DE2342331A1

DE2342331A1 - Mono- und disubstituierte hydroxyguanidine

Info

Publication number: DE2342331A1
Application number: DE19732342331
Authority: DE
Inventors: Saul Carl Cherkofsky
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1972-08-25
Filing date: 1973-08-22
Publication date: 1974-03-14
Also published as: NL7311719A; FR2196813B1; LU68298A1; JPS4956935A; AU5950573A; FR2196813A1

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖN WALD DR.-ING. TH. MEYER DR.FUES DIPL-CHEM. ALEK VON K RE IS LE R DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH DIPL.-ING. SELTING

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den J.8.1975 AvK/Äx

E.I. Du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Del./USA

Mono- und disubstituierte Hydroxyguanidine

Die Erfindung betrifft gewisse mono- und disubstituierte Hydroxyguanidine einschließlich ausgewählter Phenyl- und Benzylhydroxyguanidxne und ihre Verwendung als Metallchelatbildner und als Wirkstoffe in Antidepressiva.

J. V, Braun und E. Schwarz (Ber., 56, 5660 (1905)) beschreiben die Herstellung von Hydroxyguanidinen der Formel

NOH

in der R¹ = 0-H₁-, R² = GH₂, R¹ = R² = ir-Propyl und R¹ = R^ = C₆H₅ sind.

In einer Reihe von Veröffentlichungen beschreiben Belzecki und Mitarbeiter die·Herstellung und Eigenschaften verschiedener Arten von 1,1- und 1,3-disubstituierten Hydroxyguanidinen, jedoch werden keine Beispiele von benzylsubstituierten Verbindungen genannt, (C. Belzecki und Mitarbeiter, Bull. Acad. Pol. Sei., Ser. Sei. Chim., 19 (6-7), 567 (1971); ibid, 1.8 (8), 451 (1970); ibid,

40981 1/121 1 <

2 3 U " : 3 1

18 (7), 375, 379 (1970); J. Chem. Soc. D, 806 (1970).)

Die USA-Patentschrift 3 505 336 beschreibt Hydroxyguanidine der Formel

R R

und ihre Diacetylderivate als Antihypertonika.

Gewisse monoalkyl-substituierte Hydroxyguariidin-O-sulfonsäuresalze wurden von Hessing und Peppmöller in Z. Naturforsch., 22, 820 (1967), beschrieben. 1,3-Dialkylhydroxyguanidine wurden aus 1,3-dialkyl-substituierten Carbodiimiden hergestellt (Zinner und Gross, Chem. Ber.,

105, 1709 (1972)).

Gewisse 1-Hydroxy-2-pheny!guanidine der Formel

NHOH 1

N=C-NRR¹

und ihre Verwendung als Herbicide sind ebenfalls beschrieben worden (DT-OS 2 040 628).

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der nachstehen den Formel I als Metallchelatbildner geeignet sind. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel

E² NOH

1 \ N

E-N-C-N

1 f^ri

in der B=I Il mit insgesamt 6-12 C-Atomen oder

40981 1/12 11

ORIGINAL INSPECTED

3 31

mit insgesamt 7 - I3 C-Atomen ist,

CH₂-

worin X = F, Cl, Br, CF₅, NO₂, C^,-Cg Alkoxy, Cyj-Cg-Alkylthio oder α,-Cg-Dialkylamino, m = 1 bis 3,

k = 0 bis 3 mit der Maßgabe, daß nicht mehr als eine NOp-Gruppe vorhanden ist;

R² und R⁵ einzeln für H, Ο,-Cg-Alkyl, Cj-Cg-Alkenyl und Gruppen dieser Art, die bis zu zwei F-, Cl-, Br-, C₁-C₆-Alkoxy- oder C^-C^-Dialkylaminosubstituenten enthalten, stehen, mit der Maßgabe, daß das ungesättigte C-Atom des Alkenylrestes nicht direkt an ein Stickstoffatom gebunden ist, und mit den weiteren Maßgaben, daß v/enigstens

2 3
einer der Reste R und R^ 7/asserstoff ist und in Fällen,

3 1

in denen R kein Wasserstoffatom ist, R für

CH₂-

steht.

Der Ausdruck "Alkyl" umfaßt cyclische Alkylreste sowie geradkettige Alkylreste.

Es wurde ferner gefunden, daß Verbindungen der nächstehenden Formel II nicht nur als Metallchelatbildner, sondern auch als Antidepressiva, die auf das Zentralnervensystem von Warmblütern wirken, wertvoll sind. Sie haben die Formel

II,

worxn

mit insgesamt ^ ~ ΛΛ C-Atomen oder

40981 1/1211

INSPECTED

234^331

mit insgesamt 6-12 C-Atomen oder

mit insgesamt 6 - 12 C-Atomen oder

OTT

2~ mit insgesamt 7-13 C-Atomen ist,

steht, X auf F, Cl, Br,

worin X=F, Cl, Br, _{2 16 16}

C₁-C₆-AIkJIt]IiO oder C^-C^Dialkylamino;

k = O bis 3 mit der Maßgabe, daß nicht mehr als eine NO₂-GrUpPe vorhanden ist,

Y=F, Cl, Br oder C₁-C₆-AIkJl,

p=0 bis 3;

Ir = H, Methyl oder Äthyl mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen R^ ein Athylrest ist und R für

C₁-C₆-

Alkoxy, C^.-Cg-Alkylthio oder C₁-C₆-Dialkylamino begrenzt ist und

= H, C.-Cg-Alkyl, C₁-C,--Alkenyl und Gruppen dieser Art, die bis zu zwei F-, Cl-,Br-, C₁-C₆-AIkOXy- oder C₁-C₆-Dialkylaminosubstituenten enthalten mit der Maßgabe, daß das ungesättigte C-Atom des Alkenylrestes nicht direkt an ein Stickstoff gebunden ist, und mit den weiteren Maßgaben, das wenistens einer der Reste R^ und R Wasserstoff ist und in

₆ ^i

Fällen, in denen R° kein Wasserstoffatom ist, R für

A0981 1/1211

ORIGINAL INSPECTED

234^3

oder ' ¹^v steht.

Die Erfindung umfaßt ferner pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze der vorstehenden Verbindungen. Als solche Salze kommen beispielsweise das Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Acetat, Tartrat und Citrat infrage.

Die Hydroxyguanidine gemäß der Erfindung werden nach einer von zwei allgemeinen Verfahren hergestellt:

1) Herstellung aus den entsprechenden substituierten

1 2
Cyanamiden R R NCN durch Umsetzung mit Hydroxylamin nach Modifikationen des Verfahrens von Braun und Schwarz (Ber., ^6_, (1903) 5660), die nachstehend beschrieben werden. Die Reaktion kann allgemein wie folgt dargestellt werden:

R² R² NOH

R¹ _ N - CN + NH₂OH —* R - N - C - NH₂

Diese Reaktion führt zu Verbindungen der Formel I,

η 5

7.

in der R^ Wasserstoff ist. Bei Verwendung von L

",N-CN als Ausgangsmaterial werden natürlich Verbindungen der Formel II erhalten.

2) Herstellung aus den entsprechenden Carbodiimiden R N=C=NR durch Umsetzung mit Hydroxylamin nach dem Verfahren von C. Belzecki, K. Piotrowska und B. Hintze, Bull. Acad. Pol. Sei., Ser. Sei. Chim., 12. (6-7), 567 (1971). Dieses Verfahren ist in Fällen geeignet, in denen R^ kein Wasserstoffatom ist. Die Reaktion kann wie folgt dargestellt werden:

NOH R¹N=C=NR⁵ + NH₂OH > R¹NH-C-NHR⁵

409811/1211

ORIGINAL INSPECTED

Bei dieser Reaktion werden Verbindungen der Formel I

2
gebildet, in der E Wasserstoffatom ist. Naturlich

4 6 werden bei Verwendung der Verbindung R -N=G=N-R als

Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel I erhalten, in der iP Wasserstoff ist.

Für diese Reaktion sind substituierte Carbodiimide mit den nachstehend genannten Gruppen geeignet.

Tabelle I

Benzyl Benzyl p-Brombenzyl Benzyl p-Chlorbenzyl p-Methoxyben zy1 Benzyl p-Chlorbenzyl Benzyl Benzyl Benzyl Benzyl o-Fluorbenzyl p-Nitrobenzyl Benzyl Benzyl Benzyl Benzyl Benzyl Benzyl

tert.-Butyl 2,3-Dime thoxypropyl Isopropyl Cyclohexyl Isopropyl Cyclohexyl 2-Bromallyl Isopropyl 2-Dime thy1aminoäthyl Allyl

Crotyl Isopropyl Cyclopentyl Hexyl

2-Fluorallyl Methoxyeyelohexy1 Cyclobutyl 3-Butoxypropyl 2,3-Dichlorpropyl 2-Di-n-butylaminoäthyl

409811/121 1

ORIGINAL {NSPECTED

234^331

Tabelle I-a

Phenyl

p-ToIyI

Cyclohexyl

p-Chlorphenyl

m-Trifluormethylphenyl Phenyl

m-Nitrophenyl

Cyclohexyl

Phenyl

p-Methoxyphenyl

Phenyl

p-Dimethylaminophenyl Cyclohexyl

p-Bromphenyl

p-Äthoxyphenyl

o-Tolyl

3-Brompropyl

Äthyl

Hexyl

3-Chlorpropyl

3-Chlorpropyl 3-Chlorpropyl 3-Chlorpropyl

Methyl

Äthyl

Hexyl

2-Methoxyäthyl Äthyl Äthoxymethyl Äthyl Äthyl Methyl

Spezielle Ausführungsformen der Jürfindung werden in den folgenden Beispielen beschrieben. Alle Teile und Prozentsätze beziehen sich auf das Gewicht, falls nicht anders angegeben.

Durch Umsetzung der in Tabelle II genannten substituierten Cyanamide mit Hydroxylamin nach einem der nachstehend beschriebenen Verfahren A, B oder C werden die in Tabelle III genannten Hydroxyguanidine erhalten.

A. Zu einem Gemisch von 0,05 Mol substituiertem Cyanamid und 0,05 bis 0,1 Mol (oder gegebenenfalls mehr) Hydroxylaminhydrochlorid in etwa 100 ml Methanol werden unter Rühren 0,05.bis 0,1 Mol Kaliumhydroxyd entweder auf einmal als Peststoff oder innerhalb von 15 Minuten als Lösung in Methanol gegeben. Das Gemisch-wird'

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ORIGINAL INSPECTED

234

wenigstens 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und das Kaliumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in etwa 50 ml Wasser gelöst, das genügend konzentrierte Salzsäure enthält, um die wässrige Schicht sauer zu machen (p_H 2-3). Die wässrige saure Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert, um etwaige neutrale Verunreinigungen, z.B. das als Ausgangsmaterial eingesetzte Cyanamid und als Nebenprodukt gebildeten Harnstoff, zu entfernen. Die wässrige saure Schicht wird dann mit Natriumhydroxyd basisch gemacht (ρττ etwa 10). Wenn das Produkt kristallisiert, wird es isoliert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und umkristallisiert. Wenn das Produkt nicht kristallisiert, wird es durch Extraktion mit Methylenchlorid aus der wässrigen Schicht entfernt. Die Methylenchloridextrakte werden getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird umkristallisiert, wenn er ein Feststoff ist. Zusätzlich kann das als Produkt erhaltene Hydroxyguanidin (öl oder Feststoff) durch Behandlung der Lösung des substituierten Hydroxyguanidins mit trockenem HCl-Gas in festes HGl-SaIz umgewandelt v/erden. Diese HCl-Salze können aus Methanol-Äther-Gemischen umkristallisiert werden.

B. Bei einer Abwandlung des vorstehend beschriebenen Verfahrens wird zu einem Gemisch von 0,05 Mol des substituierten Cyanamids und 0,05 Mol (gegebenenfalls auch ein leichter Überschuß) Hydroxylaminhydrochlorid in etwa 100 ml Methanol unter Rühren auf einmal eine katalytische Menge (etwa 0,1 bis 0,5 g) festes Kaliumhydroxyd gegeben. Das Gemisch wird über Nacht am Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird in ein großes Ithervolumen (1 bis 2 1). gegossen. Die ölige Fällung wird kristallisiert. Das weiße HCl-SaIz des als Produkt gebildeten Hydroxyguanidins wird isoliert. Es kann

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ORIGINAL INSPECTED

durch Umkristallisation aus Methanol/Äther gereinigt oder isoliert und als freies Hydroxyguanidin durch Zusatz von Natriumhydroxyd auf die vorstehend in Abschnitt A beschriebene Weise gereinigt werden.

C. Bei einigen Hydroxyguanidinen führt die Anwendung der Methanolverfahren, insbesondere des vorstehend unter (A) beschriebenen Verfahrens, zur Bildung der isomeren Aminooxyformamidinprodukte. Durch Verwendung von Dioxan (am Rückfluß) anstelle des Methanols als Lösungsmittel bei dem Verfahren A wird zuweilen die Bildung der isomeren Nebenprodukte vermieden. Im übrigen sind die Abtrennung und Produktisolierung mit den vorstehend beschriebenen Verfahrensschritten identisch.

Einige der in Tabelle II genannten Cyanamide sind bekannt. Die Herstellung der übrigen Verbindungen ist dem Fachmann insbesondere 'im Hinblick der in Tabelle II genannten Literaturstellen ohne weiteres möglich.

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JNSPECTED

Tabelle II: Cyanamide R

Verwendet zur Herstellung der Verbindung von Belsple1

Siedepunkt °C/mm Hg

Literatur

	1
	2
	3
	4
CD CD OO	5 6
	7
__»	8
_X	9
	10
	12
	13
	14
	15
	16
	17
	18
	19

°6^H5

₅₂ C₆H₅CH₂

C-H,, CH₀

O 4

P-NO₂C₆H₄CH₂

₆ P-ClC₆H₄CH₂

P-ClO₆H₄

°6^H5
p-Tolyl

P-CH₃OC₆H₄

°6^H5
Cyclohexyl

CH_x 3

OH,

CH_xCH 3

CH

CH-

CH

CH_x 3

CH₅

CH_xCH₀ 3 2

CH -, 3

CH₅CH₂

CH_xCH₀ 3 2

n-Propyl

OH₅

78 (0,35) Beilstein 12., 95 (0,2) Beilstein 12., II 100-102 (0,2) W.L.Garbrecht u. R.M.Herbst,

J.Org.Chem. 1_8> IOO3 (1953) 135(0,4)

95 (0,2) V.Braun und Mitarb., Ber.,

65B, 2407 (I93O)

140(0,3) ' -

100(0,3) 180 (0,15)

133 (0,3) 115 (0,3)

V.Braun und Mitarb., Ber., 7OB, 1241 (1937)

V.Braun und Mitarb., Ber., 63B, 2407 (1930)

Schmelzp. 82-84 (0,3) 89-90 (0,2)

Schmelzp. 58-59

90 (0,3) 93 (0,25) 92-93 (0,3) 65 (0,1)

Schmelzp.44-46 Beilstein 12,

1051

Tabelle III

Beispiel Verbindung

1 1-Phenyl-1-methylhydroxyguanidin

2 1-Benzyl-1-methylhydroxyguanidin

3 i-Benzyl-1-äthylhydroxyguanidin

4 1-p-Methoxybenzy1-1-methylhydroxyguanidin

5 1-p-Fluorbenzyl-i-methylhydroxyguanidin

6 1-p-Brombenzyl-i-methylhydroxyguanidin

7 1-p-Methylbenzyl-i-methylhydroxyguanidin

8 1-p-Nitrobenzyl-i-methylhydroxyguanidin

9 3,4-Dichlorbenzy1-1-methylhydroxyguanidin

10 1-p-Chlorbenzy1-1-methylhydroxyguanidin

11 1-p-Chlorpheny1-1-methylhydroxyguanidin

12 1-Phenyl-i-äthy!hydroxyguanidin

13 1-ρ-ToIy1-1-methylhydroxyguanidin

14 1-p-Methoxypheny1-1-methylhydroxyguanidin

15 i-m-Tolyl-1-äthylhydroxyguanidin

16 i-p-Tolyl-1-äthylhydroxyguanidin

17 1-Phenyl-1-n-propy!hydroxyguanidin

18 1-Cyclohexy1-1-methylhydroxyguanidin

19 1-Benzylhydroxyguanidin

Beispiele weiterer Hydroxyguanidine, die nach den beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, sind in Tabelle IV genannt.

Tabelle IV _NQH

1 ρ I' ^ Substituierte Hydroxyguanidine, R R ITG-F*"^

1 2 3

Xl Xt Xt

Benzyl	H	H
p-ToIyI :	H -	H
p-Chlorbenzyl	H	H
Benzyl	H	tert.-Butyl
Benzyl	H	2,3-DiniethQxypropyl

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OBIGINAU INSPECTED

Tabelle IV (Fortsetzung)

p-Bromb en zy1 Benzyl p-Chlorbenzyl p-Methoxybenzyl Benzyl p-Chlorbenzyl Benzyl Benzyl Benzyl Benzyl o-Fluorbenzyl p-Nitrobenzyl Benzyl Benzyl .Benzyl Benzyl Benzyl Benzyl

3,5-Di.methylbenzyl 2,4-,6-Trime tboxybenzy o-Fluorbenzyl m-Brombenzyl p-Äthöxybenzyl

m-Äthylbenzyl

2-Chlor-4-iiiethoxyphenyl

Benzyl Benzyl p-Dimethylaminobenzyl p-n-Hexylthiobenzyl p-n-Butylthiobenzyl

H

Äthyl

Methyl

Cyclohexyl

Allyl

Hexyl

Cyclopentyl Cyclopropyl Isopropyl Cyclohexyl Isopropyl Cyclohexyl 2-Bromallyl Isobutyl 2-Dimethylamineäthyl Allyl

Crotyl

Isopropyl Cyclopenty1 Hexyl

2-Fluorallyl Methoxycyclohexyl Cyclobutyl 3-Butoxypropyl 2,3-Dichlorpropyl

2-Di-n-butylaminoäthyl

H H H H H H H

3H₂ H H H

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	IVa	r5	H	11	2342331	K
Tabelle	Substituierte Hydroxyguanidine	H	NOH	3-Broraopropyl
	R⁴	H	IX W XZ 45 Il 6	Äthyl
Phenyl	H	R⁶	Hexyl
Phenyl	H	3-Chlorpropyl
p-Tolyl	H	4-Chlorbutyl
p-Methylcyclohexyl	H	3-Chlorpropyl .
p-Chlorophenyl	H	3-Chlorpropyl.
ra-Trifluormethylphenyl	H	Methyl
Phenyl	H	Äthyl
ra- Ni t r opher, y 1	H	Hexyl
m-Chlorcyclohexyl	H	2-Methoxyethyl
Phenyl	H	Äthyl
p-Methoxyphanyl	H	. Äthoxyrnethyl
Phenyl	H	CHs=CHCH₂CH₂CH₂CH₂
p-Dimethyla.Tj.nophenyl	H	Äthyl
2, 4-Dimethyl-6-chloro- cyclohexyl	H	Methyl
p-Bromphenyl	H	i-Propyl
p--Äthoxyphe:iyl	Methyl	H
o-Tolyl	Methyl	H
ρ-n-Butylcyclohexyl	Methyl
2,4,6-Trichlorobenzyl	.Äfchyl	H
p-Isopropylphenyl	Äthyl	H
ρ-Tri fluoromethylb enzy1	Äthyl	Il
2-Methyl-4-metho:cybenzyl
2,4-D.i chlor phenyl
ρ-Tri fluoroaethylphenyl
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23Λ2331

Beispiel 20 1-Phenyl-3-methyl-2-hydroxyguanidin

Ein Gemisch von 6,6 g (0,04 Mol) i-Phenyl-3-methylthioharnstoff und 17,3 g (0,08 Mol) gelbes Quecksilber(II)-oxyd in 50 ml Äther wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten kräftig gerührt. Die dicke Aufschlämmung wurde mit zusätzlichem Äther verdünnt und filtriert. Zum Filtrat wurde auf einmal eine Lösung von Hydroxylamin gegeben, die durch Behandlung von 3,5 g (0,05 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 50 ml Methanol bei O⁰C mit 2,8 g (0,05 Mol) Kaliumhydroxyd hergestellt worden war (nach 30 Minuten zur Entfernung von Kaliumchlorid filtriert). Die Äther-Methanol-Lösung des Carbodiimids und Hydroxylamins wurde 30 Minuten gerührt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und zur Entfernung neutraler Verunreinigungen mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann mit Natriumhydroxyd basisch gestellt. Durch Extraktion mit Methylenchlorid und Entfernung des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt erhalten. Das Produkt wurde aus Methylenchlorid/ Hexan umkristallisiert, wobei 1,3 g weißes 1-Phenyl-3-methyl-2-hydroxyguanidin vom Schmelzpunkt 95 bis 96 C erhalten wurden.
NMR (CDCl₃): /2,7 (s, 3); 6,9 - 7,4 (m, 5); 4 - 7

(sehr breit, 3).
IR (Chloroformlösung): Sowohl OH als auch NH anwesend.

Beim Antitetrabenazintest ergab diese Verbindung bei der

Ptosis eine ED™ von 12,2 mg/kg und eine exploratorische ™ von y 81 mg/kg.

Beispiel 21 1-Benzyl-3-methyl-2-hydroxyguanidin

Auf die in Beispiel 20 beschriebene ',Veise wurden aus 7,2 g (0,04 Mol) i-Benzyl-3-methylthioharnstoff 0,8 g

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1-Benzyl-3-methyl-2-hydroxyguanidin als weißer kristalliner Feststoff vom Schmelzpunkt 97 bis 99° C hergestellt. NMR (CDCl₅): (^2,65 (s, 3); 4,2 (s, 2); 7,3 (s, 5);

4-6 (sehr breit, 3)· IR (Chloroformlösung): Sowohl OH als auch NH anwesend.

Diese Verbindung war beim Antitetrabenazin-Auswahltest bis 81 mg/kg unwirksam.

Alle aromatischen Hydroxyguanidine gemäß der Erfindung sind wertvoll als Komplexbildner mit Metallen. In Lösung extrahieren die Hydroxyguanidine Lüetallkationen aus der Lösung und können somit zur Abtrennung und Gewinnung wertvoller Metalle aus ihren Salzen verwendet werden. Diese Eigenschaft wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel A

Wässrige Lösungen von Kobalt(Il)-nitrat und Kupfer(II)-acetat wurden durch Auflösen von i g der Verbindung in 10 ml Wasser hergestellt. Zu je 1 ml jeder Lösung wurden einige Tropfen einer durch Auflösen von 0,2 g des Hydroxyguanidins in 10 ml Wasser hergestellten wässrigen Lösung 7gegeben. Unmittelbar wurden Farbänderungen unter Bildung von Fällungen beobachtet. Die Kobaltfällung war dunkelgrün-braun und die Kupferfällung dunkelgrün. Die wässrigen Gemische wurden mit 2-Butanol extrahiert, wobei stark gefärbte organische Schichten abgetrennt wurden, ein Zeichen für die Extraktion der Metallionen aus wässriger Lösung. 7von 1-Phenyl-1-methylhydroxyguanidin

Bei einer Wiederholung des Versuchs in Methanollösung mit Tetraisopropyltitanat wurde ein leuchtend gelber Komplex von Titan mit dem Hydroxyguanidin gebildet.

Beispiel B Der in Beispiel A beschriebene Versuch wurde mit

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1-Benzyl-i-methylhydroxyguanidin wiederholt, wobei ähnliche Kobalt-, Kupfer- und Titankomplexe erhalten wurden.

Beispiel G

Der in Beispiel A beschriebene Versuch wurde mit 1-Ben- zy 1-1-propylhydroxyguanidin wiederholt, wobei ähnliche extrahierbare Komplexe von Kobalt, Kupfer und Titan erhalten wurden.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind außerdem wertvoll als Antidepressiva. Sie können in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, die aus dem Wirkstoff, d.h. aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß der Erfindung, in Kombination mit ungiftigen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen bestehen. In den Zubereitungen der antidepressiven Mittel ist der Wirkstoff im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,5 bis 0,95 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, vorhanden.

Als Zubereitungen kommen Injektionslösungen und Zubereitungen für die orale Verabreichung, z.B. Tabletten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, infrage. Als Hilfsstoffe können in diesen Zubereitungen beispielsweise Lösungsmittel und Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Zerfallmittel, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und andere Zusatzstoffe, die allgemein üblich und bekannt sind, verwendet werden.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Behandlung von psychischen Depressionen der reaktiven und endogenen Typen auf jedem beliebigen Wege, bei dem der Wirkstoff der Wirkungsstelle im Körper von Warmblütern zugeführt wird, verabreicht werden. Beispielsweise kann die Verabreichung parenteral, d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal erfolgen. Als Alternative oder gleichzeitig kann eine orale Verabreichung

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vorgenommen werden.

Die verabreichte Dosis hängt vom Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Empfängers, der Art und Schwere der Depression, der Art einer eventuellen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab. Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis des Wirkstoffs etwa 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Gewöhnlich werden mit 0,05 bis· 40, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Gaben die gewünschten Ergebnisse erzielt. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen mit stärkerer Wirkung, z.B. bei der Verbindung von Beispiel 2, liegt die Tagesdosis bei etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 10 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 5 mg/kg.

Als pharmazeutische Träger eignen sich sterile-Flüssigkeiten, z.B. Wasser und öle, beispielsweise Erdölfraktionen, tierische öle oder Pflanzenöle, z.B. Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl und Sesamöl. Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glykole, z.B. Propylenglyko1 und Polyäthylenglykol, als flüssige Träger, insbesondere für Injektionslösungen, bevorzugt. Sterile Injektionslösungen, z.B. Kochsalzlösung, enthalten im allgemeinen etwa 0,5 bis 25 %» vorzugsweise etwa 1 bis 10 Gew.-% des aktiven Ingrediens.

Als Flüssigkeiten für die orale Verabreichung kommen Suspensionen, Sirupe und Elixiere infrage, die den Wirkstoff in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 10 %, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Gew.-% enthalten. Als pharmazeutische Träger eignen sich bei diesen Zubereitungen wässrige Träger, z.B. aromatisches Wasser, Sirupe, pharmazeutische Schleime und Elixiere auf Basis von wässrigen Alkoholen. Weitere Einzelheiten über pharmazeutische Träger, Verdünnungsmittel und Zusatzstoffe

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finden sich im bekannten Handbuch von Martin, "Remington's Pharmaceutical Sciences".

Die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben.

Beispiel D

Eine große Zahl von Einheitskapseln wird hergestellt, indem übliche zweiteilige Hartgelatinekapseln mit je 50 mg pulverf örmigem 7/irkstoff, 300 mg Laktose, 32 mg Talkum und 8 mg Magnesiumstearat gefüllt werden.

Beispiel Ξ

Weichgelatinekapeeln, die je 35 mg des Wirkstoffs enthalten, werden hergestellt, indem ein Gemisch des Wirkstoffs mit Sojabohnenöl hergestellt und mit einer Verdrängerpumpe in Gelatine gespritzt wird. Die Kapseln werden in Petroläther gewaschen und getrocknet.

Beispiel F

Eine große Zahl von Tabletten wird nach üblichen Verfahren so hergestellt, daß die Dosierungseinheit aus 3OO mg Wirkstoff, 7 mg Äthylcellulose, 0,2 mg kolloidalem Siliciumdioxyd, 7 mg Magnesiumstearat, 11 mg mikrokristalliner Cellulose, 11 mg Maisstärke und 98,8 g Laktose besteht. Um die Schmackhaftigkeit zu erhöhen oder die Resorption zu verzögern, können geeignete Überzüge aufgebracht werden.

Beispiel G

Eine für die parenterale Verabreichung durch Injektion geeignete Zubereitung wird hergestellt, indem 1,5 Gew,- % Wirkstoff und 10 Vo 1.-% Propylenglykol und Wasser

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gerührt werden. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.

Beispiel H

Eine für die orale Verabreichung geeignete wässrige Suspension wird hergestellt, wobei das Mengenverhältnis der Bestandteile so gewählt wird, daß je 5 ml 50 mg feinteiligen Wirkstoff, 500 mg Gummiarabicum, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitlösung (U.S.P.), 5 mg Natriunisaccharin
und 0,025 ml Vanillentinktur enthalten.

Beispiel I

Eine injizierbare parenterale Zubereitung wird hergestellt, indem 1 Gew.-% des Wirkstoffs als Ivialiat in
Kochsalzlösung für Injektion (U.S.P.) gelöst und der p^- Wert der Lösung auf 6 bis 7 eingestellt wird. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.

Die Wirksamkeit der Verbindungen gemäß der Erfindung als Antidepressiva wird durch Versuche an weiblichen weißen
Mäusen nachgewiesen, bei denen die Verhinderung der durch Tetrabenazin induzierten Sedierung und Depression veranschaulicht wurde. Dieser Tierversuch ermöglicht eine
Voraussage der antidepressiven Wirkung beim Menschen
(G. M. Everett, "The Dopa Eesponse Potentiation Test and Its Use in Screening for Antidepressant Drugs", Seite
164- - 167 in "Antidepressant Drugs", Proceedings of the
First International Symposium, S. Garattini und
H. N. G. Dukes, 1967).

Beispiel J

Gruppen von je 10 weiblichen Mäusen "Carworth CF^S" mit
einem Gewicht von je 18 bis 21 g erhielten 1,5 Stunden
kein Futter, worauf ihnen Hydroxyguanidin als Antagonist von Tetrabenazin in oralen Dosen von 5, 25 und 125 mg/kg

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in 0,20 ml 1%igem Methocel verabreicht wurde. Eine halbe Stunde später erhielten die Mäuse Tetrabenazin intraperitoneal in einer Dosis von 32 mg/kg (als Lösung in 0,20 ml 0,05-molarem KCl bei p_H 2,0). Eine Stunde nach der Hydroxyguanidinverbindung (30 Minten nach dem Tetrabenazin) wurden die Mäuse auf Anzeichen von Explorationstätigkeit und Ptosis (Herabhängen des Oberlides) beobachtet. Die normale Explorationstätigkeit (Ausschaltung der Sedierung) wurde notiert, wenn eine Maus, die am Schwanz aus einer Gruppe von 10 Mäusen in einem Testkasten herausgehoben und auf einen Testkastendeckel aus nicht rostendem Stahl (32 χ 20 cm, Maschenweite 8,4- mm) gestellt wurde, entweder ihren Kopf waagerecht um 30° drehte oder sich innerhalb von 10 Sekunden, nachdem sie auf das Netz gestellt worden war, zum Rande des Netzes bewegte. Die Ausschaltung der Ptosis wurde notiert, wenn genau 2 Sekunden, nachdem die Maus dem Beobachter gegenübergestellt wurde, das Augenlid um weniger als 50 % bei beiden Augen geschlossen war.

Unter Zugrundelegung der Ausschaltung der Ptosis als Kriterium verhindern das gemäß Beispiel 2 hergestellte Hydroxyguanidin und mehrere verwandte Verbindungen wirksam die durch Tetrabenazin induzierte Sedierung bei Mäusen. Die Ptosis-ED^Q, d.h. die Dosis, die die Ptosis bei 50 % der Mäuse verhinderte, betrug bei der gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung 0,18 (0,04-0,.32) mgAg.

40981 1/1211

Tabelle V Hydroxyguanidine und ihre physikalischen Eigenschaften und Wirksamkeit als Antidepreasiva

R⁴R⁵NC-NH₂

Bei- Herstel- Schmelz- H NMR (CDCl,) spiel lungs- punkt,
verfahren C

Elementaranalyse (Durchschnitt d.Bestimmungen)

Cl

Antagonist von Benazin ED₅₀, mg/kg

Explo- Ptosis ration

3 4 5 6

A
A
A; B

98-100

199-200

89-90

148-149

(2)

δ 3,1 (s,3); 5,5 (breit, 3); 7,2 (m, 5)

S3,4 (s,3);7,4 (m,5); sehr breit (3)

ί2,7 (s,3);4,3 (s,2); 5,5 (breit,3); ber.47,65 6,00 17,58
gef.46,75 5,95 17,60

(s,2); ber.60,32 7,31
7,3(s,5) gef.60,09 7,25

ber.50,12 6,54 16,44
gef.50,28 6,45 16,31

A; C 83,5-84,5

5 1,

4,3

7,2

71-72

101-102

91-92

(t.3)

7, (a,5)

5 2,7 (a,3); 3,8 (s,3); 4,2 (s,2); 4-6 (breit,3); 7,0 (A₂B₂-q,4)

δ 2,7 (s,3); 4,25 (a,2); 4-6 (breit,3); 6,8-7,4 (m,4)

6 2,7 (s,3); 4,25 (s,2); 4-6 (breit,3);

7,2 (A₂B₂q, 4) 3,2(q,2); ber.62,15 7,82
() 66

3,2(q,2); ber.62,15 7,82
(breit,3); gef.61,61 7,60

20,84 20,58

23,45 23,22

19,48 29,26

21,74 21,86

9 9

1,1 1,1 0,18

0,43 0,39

59

8,1 17,4

1x3 OJ

Tabelle V (Ports.)

Hydroxyguanidine und ihre physikalischen Eigenschaften und "Wirksamkeit als Antidepressiva

NOH

It

R⁴R⁵NC-NHo

Bei- Herstel- Schmelz- H NMR (ODOl₅) spiel lungs- punkt,
verfahren C

Elementaranalyse (Durchschnitt d.Bestimmungen)

Antagonist von Benazin

Cl

ED₅₀, mg/kg

Explo- Ptosis N ration

10

11 12 13

14

A
A
A
A

103-·
103,5

159-160

119-120

99-100

125-126

143-145 164-167 164-165

h 2,3 (s,3); 2,7 (s,3); 4,25 (s,2); 4-6 (breit, 3); 7,1 (s,4)

δ 2,7 (a,3); 4,4 (s,2);

5 (breit,3); 7,8 (A₂B₂q,

8 2,7 (s,3); 4,25 (s,2) 4,6 (breit,3); 7,0-7,5 (m,3)

6 2,7 (s,3); 4,3 (s,2); 4-6 (breit,3);

7,3 (~s,4) ber.50,59 5,66 16,59
gef.50,65 5,77

δ 3,1 (s.3); 4-6 (breit,3); 7,2 (q,4) ber.48,13 5,05 17,76
gef.48,94 5,03

δ 1,1 (t,3); 3,6 (q,2); ber.60,32 7,31 4-6 (breit,3); 7,2 (m,5) gef.60,92 7,21

δ 2,3 (s,3); 3,1 (a,3); ber.60,32 7,31 4-6 (breit,3); 7,1(s,4) gef.60,36 7,24

δ 2,9 (s.3); 3,7(s,3);4,7

(breit,2); 8,4,ibreit,1); 6,9 (A Bq, 4)(3) 19,67 19,93

21,05 21,13

23,45 23,37

81

15,6 3

23 47 4,8 · 10,8

0,82

3,0 K) CO

CO 20,5 °°

lamelle V (Forts.) Hydroxyguanidine und ihre physikalischen Eigenschaften und Wirksamkeit als Antidepressiva

⁴⁵

Beispiel

Herstel- Schmelz lungs- punkt, C

H NMR (CDOl,) Elementaranalyse (Durchschnitt d_J?Bestimmu ng en)

Antagonist
von Benazin

verfahren

Cl

ED₅₀, mg/kg

Explo- Ptosis N ration

-* 19

gef.63,30 7,74
ber.56,61 10,01

104-105 8 0,85 (t,3); 1,6 (m,2); ber.62,15 7,82

3,5 (t,2); 4-5

(breit,3); 7,2 (m,5)

90-91 S 1,0-2.0 (m,10); .

2,6(s,3); 3,4 (breit,1); gef.55,59 9,27 5,7 (breit,3)

151-153 S 4,4 (α.2); 4-8

(2) (breit,1);7,3(s,5);7,8

(breit,2);8,4(t,1) 1o,7(breit,1) 21,74 >81
21,62

24,54
24,88

ber.47,64 6,00 17,58 20,84 >81
gef.48,69 6,00 19,58

(1) J. von Braun und R. Schwarz, Ber. 3£ (19U3) 3660

(2) Hydroxyguanidin«HCl-Salz

(3) NMR bestimmt in DMSO d_ß.

20

12,5

ISJ CO

ro

CO CO

Claims

Patentansprüche

worin X=F, Cl, Br, CF,, NO₂, C^-Cg C^-Cg-Alkoxy, C^-Cg-Alkylthio oder C^-C^-Dialkylamino,
m = 1 bis 3

k = O bis 3 mit der Maßgabe, daß nicht mehr als eine NOp-Gruppe vorhanden ist,

ρ ζ
R und Br einzeln für H, C^-Cg-Alkyl, C^-C^-Alkenyl und die gleichen Gruppen, die bis zu zwei F-, Cl-, Br-, C^-Cg-Alkoxy- oder C^-Cg-Dialkylaminosubstituenten enthalten, stehen mit der Maßgabe, daß das ungesättigte C-Atom des Alkenylrestes nicht unmittelbar an ein Stickstoffatom gebunden ist, und mit den weiteren Maßgaben, daß wenigstens einer der Reste R und Br Wasserstoff ist und in Fällen, in denen R^ kein Wasserstoff ist, R für

CH₂-

steht.

40981 1/1211
2. Arzneimittelzubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel

R⁵ NOH

N _ c - NHR^D , in der
R

mit insgesamt 5 bis 11 C-Atomen oder

Γ 1 mit i

insgesamt 6 bis 12 C-Atomen oder

mit insgesamt 6 bis 12 C-Atomen oder

CH₂ - ist

mit insgesamt 7 bis 13 C-Atomen/, wobei

X=F, Cl, Br, NO₂, C^-Cg-Alkyl, G^-Gg

io oder C.-C^-Dialkylamino,

der

k = 0 bis 3 mit/Maßgabe, daß nur eine

vorhanden ist,

Y=F, Cl, Br oder C₁-C₆-AIkJl und p=0 bis 3,

r = H, Methyl oder Äthyl mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen Br ein Äthylrest und R eine Gruppe der Formel Γ^ί|Γ ist, X auf F, Cl, Br, NO₂,

Ο,-C^Alkylthio oder C^-Cg amino begrenzt ist, sind und

R=H, 0,,-C^-Alkyl, C₁-C,--Alkenyl oder diese gleichen 40981 1/1211

- 26 -.

Gruppen, die mit F, Gl, Br, C^-C^-Alkoxy oder Cy, -Cg-Di alkyl amino einfach oder zweifach substituiert sind, mit der Maßgabe, daß das ungesättigte C-Atom des Alkenylrestes nicht direkt an ein Stickstoffatom gebunden ist, und mit den weiteren Maßgaben, daß wenigstens einer der Reste Ir und R^to Wasserstoff ist und in Fällen, in denen R kein Wasserstoffatom ist, R⁴ für

y steht, P

oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz dieser Verbindungen und einen ungiftigen Träger für den Wirkstoff.
3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als 7/irkstoff 1-Pheny 1-1-methylhydr oxy guanidin enthält.
4. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als 7/irkstoff 1 -Pheny 1-1 -äthy!hydroxyguanidin enthält.
5. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als 7/irkstoff 1-Benzyl-i-methylhydroxyguanidin enthält.
6. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 1-Benzyl-i-äthylhy.droxyguanidin enthält.
7. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 1-p-Chlorphenyl-i-methylhydroxy-

■ guanidin enthält.
8. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

409811 /1211

daß es als Wirkstoff i-p-Tolyl-i-methylhydroxyguanidin enthält.
9. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 1-Cyclohexy1-1-methylhydroxyguanidin enthält.

A 0 9 8 1 1 / 1 2 11
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel R² NOH

^w - C - NHB⁵, in der

mit insgesamt 6 bis 12 C-Atomen oder

2 mit insgesamt 7 bis 13 C-Atomen sind,

worin X=F, Cl, Br, CF,, NO₂, C^-Cg O₁-C₆-AIkOXy, Oj-C^Alkylthio oder C^-^-Dialkylamino,
m = 1 bis 3

k e O bis 3 mit der Maßgabe, daß nicht mehr als eine NOp-Gruppe vorhanden ist,

R² und E^ einzeln für H, C^-Cg-Alkyl, C₁-C_&-Alkenyl und die gleichen Gruppen, die bis zu zwei F-, Cl-, Br-, Ci-Cg-Alkoxy- oder Cj-Cg-Dialkylaminosubstituenten enthalten, stehen mit der Maßgabe, daß das ungesättigte C-Atoitt des Alkenylrestes nicht unmittelbar an ein Stickstoffatom gebunden ist, und mit den weiteren Maßgaben, daß wenigstens einer der Reste E und E^ Wasserstoff ist

■Ζ Λ

und in Fällen, in denen R^ kein Wasserstoff ist, E für

CH₂-

steht.

dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Cyanamide der Formel _o R^d

N-CN
E

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1 2

in der R und R die oben genannten Bedeutungen haben,

mit Hydroxylamin oder Carbodiimide der Formel 13

R -N=C=N-R , in der R und R die oben genannten Bedeutungen haben, mit Hydroxylamin umsetzt.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

R^ NOH R

-C- NHR⁶ , in der

mit insgesamt 5 bis 11 C-Atomen oder

mit insgesamt 6 bis 12 C-Atomen oder

mit insgesamt 6 bis 12 C-Atomen oder

CH₂ -

ist

mit insgesamt 7 bis 13 C-Atomen/, wobei

X=F, Cl, Br, NO₂, C₁-C_{6 16}

CpCg-Alkylthio oder C₁-C₆-Dialkylamino,

der
k β 0 bis 3 mit/Maßgabe, daß nur eine NOg-Gruppe . vorhanden ist,

Y=F, Cl, Br oder Ο,-Cg-Alkyl und p=0 bis 3»

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Ir - H, Methyl oder Äthyl mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen Br ein Äthylrest und R eine Gruppe der Formel f^V ist, X auf F, Cl, Br, N0_P,

C^-C^Alkylthio oder amino begrenzt ist, sind und

χ» H, C^-Cg-Alkyl, C^-C^-Alkenyl oder diese gleichen Gruppen, die mit F, Cl, Br, Cj-Cg-Alkoxy oder Cj-Cg-Dialkylamino einfach oder zweifach substituiert sind, mit der Maßgabe, daß das ungesättigte C-Atom des Alkenylrestes nicht direkt an ein Stickstoffatom gebunden ist, und mit den weiteren Maßgaben, daß wenigstens einer der Reste R-^ und R Wasserstoff ist und in Fällen, in denen R kein

4 Wasserstoffatom ist, R für

y steht, P

dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Cyanamide der Formel

B?

^N - CN ,

in der R und Br die obengenannten Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel MH⁵, in der R⁶ die obengenannte Bedeutung hat, oder Carbodiimide der Formel R -N=C=N-R , in der R*~ und R⁶ die obengenannten Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel NHR^, in der Br die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt.

11/1211