CN106008621B - 一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物 - Google Patents

一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种吗啡‑6‑β‑D‑葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物。该方法包括如下步骤：(1)3‑乙酰基吗啡与酰基保护的葡萄糖醛酸酯在路易斯酸催化下在有机溶剂1中进行反应，得式(IV)所示的中间体；(2)将式(IV)所示的中间体在C1‑C4烷醇和水的混合物溶剂中，使用氢氧化锂进行水解，氢溴酸进行中和，用C1‑C4烷醇进行洗涤，干燥，即得；式(III)和(IV)中取代基的定义详见说明书。本发明的合成方法具有操作简单、条件温和、收率高且易于工业化的优点。

Description

一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化 合物
本申请是申请日为2014年3月26日、申请号为201410116005.0、发明名称为“一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种镇痛药的合成方法，属于药物化学合成领域，具体涉及一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物。
背景技术
吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷[Morphine-6-β-D-glucuronide,简称M6G]，式(I)所示，是吗啡在体内的活性代谢物。作为阿片类化合物的吗啡是目前最广泛用于治疗中重度疼痛的麻醉镇痛药，但研究表明吗啡起麻醉镇痛作用的并不是它本身。吗啡主要在肝脏内与葡萄糖醛酸苷结合并产生两种代谢产物：吗啡-3-葡萄糖醛酸苷(M3G)和吗啡-6-葡萄糖醛酸苷(M6G)。M6G能结合阿片受体，动物实验显示其镇痛作用比吗啡强，不良反应较轻微。M3G与阿片受体亲和力较低，没有镇痛作用，且动物实验表明M3G能对抗吗啡和M6G的镇痛作用，可能参与吗啡耐受的形成。
目前，有关吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(M6G)的合成方法主要有以下几种：
柯尼希斯-克诺尔(Koenigs-Knorr)苷化法，该方法是通过糖基的卤代物与吗啡在金属盐或者路易斯酸的催化下发生偶联反应得到吗啡-O-配糖，从而实现吗啡的糖苷化。这种方法首次由Yoshimura在1968年报道(Chem.Pharm.Bull.1968,16,2114.)。另外，还有一些其他小组也报道了相关的内容，其中Mertz等人申请的专利WO9305057也涉及到该合成方法。但是该方法的产率较低，溴代糖不稳定，在正常储存条件下难以长时间保存；同时也存在纯化上的困难，最终产物中少量的重金属离子难于除尽，不适合放大和工业化生产。
三氯乙酰亚胺酸酯法，该方法是通过三氯乙腈与糖的1位羟基反应得到一端连有糖的三氯乙酰亚胺酸酯，然后再和吗啡的6位羟基偶联得到带有保护基团的目标产物。这种方法由Schmidt和Grundler在1981年首次报道(Synthesis.1981,885.)。Brown小组对该方法进行了改进优化，并在1993年申请了相关专利WO9303051。虽然Brown小组报道他们利用该方法偶联反应产率可以达到50％～70％，但是其他几个小组报道该结果难于重复，并且还有产率低、立体选择性差等不足。
硫糖苷法，Gutman等人报道了利用硫糖苷法合成M6G类似物二氢吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的策略(Synthesis 2000,9,1241.)：3位羟基被保护了的二氢吗啡在NIS和TfOH的催化下和硫糖苷发生糖基化反应，合成得到带保护基的二氢吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷这种中间体。该中间体合成方法简单、高效、立体选择性好。利用这种方法合成M6G在专利WO9938876中也有涉及，但同时也存在几方面的不足：首先，在合成硫糖苷的中间体—带保护的葡萄糖醛酸甲酯时，是利用葡萄糖醛酸内酯开环生成葡萄糖醛酸甲酯后再与酰氯作用，产率较低，不易分离纯化；第二，带保护基的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷中间体和最终产物M6G都是通过柱层析的方法分离纯化，难于工业化；第三，没有给出合适的脱保护和后处理的方法。
美国专利US20030083476A1报道了如下的合成路线：
该路线有如下不足：
(1)催化剂中的高氯酸与3-特戊酰吗啡成盐而析出，导致催化剂失活。
(2)苷化反应的后处理中采用柱层析来纯化产品，后期放大及工业化的可行性不高。
此步苷化反应文献报道的收率也只有29％。可见，此反应的转化率很低，而原料与产物不易分离，要采用柱层析来纯化产品，使得收率进一步降低，且此法工业化存在问题。
综上所述，上述M6G的几种方法都是存在相同的问题：(1)关键步骤苷化反应转化率低。(2)产品的纯化均采用了柱层析的方式，工业化存在问题。(3)产品的纯度和炽灼残渣难于符合质量要求。
发明内容
本发明人经研究开发了一种操作简单、条件温和、收率高且易于工业化的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法，克服了现有技术中存在的不足。
本发明的目的是提供一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法。
本发明的另一个目的是提供用于吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成中间体化合物。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(即式I化合物)的合成方法，包括如下步骤：
(1)以式(II)所示的3-乙酰吗啡和式(III)所示的酰基保护的葡萄糖醛酸酯在路易斯酸催化下在有机溶剂1中进行反应，得式(IV)所示的中间体；
(2)式(IV)所示的中间体在C1-C4烷醇和水的混合物溶剂中，使用氢氧化锂进行水解，氢溴酸进行中和，用C1-C4烷醇进行洗涤，干燥，得式(I)所示的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷；
在上述的式II中，取代基Ac为乙酰基；
在上述的式III和式IV中，取代基R为C1-C6烷基、或苄基，优选地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；更优选地为甲基、乙基；
取代基P1为C2-C6的烷酰基或苯甲酰基，优选地选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基或苯甲酰基，更优选地为乙酰基、或异丁酰基；
取代基P2为C2-C6的烷酰基、R1-C(O)-、R1-S(O)2-、或R1-C(O)-C(O)-，R1为C1-C4烷氧基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、苯基、或取代苯基，这里，所述取代苯基是指苯环上的一个或多个氢被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷酰氧基所取代；优选地，P2选自乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，特戊酰基，CF3C(O)-，CF3S(O)2-，对甲苯磺酰基，CH2ClC(O)-，CHCl2C(O)-，CCl3C(O)-，CH3OC(O)C(O)-，CH3OC(O)-，CH3CH2OC(O)-，CH3CH2OC(O)C(O)-，苯甲酰基，间乙酰氧基苯甲酰基，更优选地为乙酰基、或异丁酰基、CF3CO-、CF3SO2-。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成方法，包括如下步骤：
(1)将3-乙酰吗啡(式(II)所示化合物)与式(III)所示的化合物用有机溶剂1溶解，在10～25℃加入路易斯酸，10～60℃反应至原料反应完毕；将反应液倒入水中，用和水不互溶的有机溶剂2萃取，浓缩至干，得式(IV)所示的中间体；
(2)将式IV所示的中间体用C1-C4烷醇和水的混合溶剂溶解，10～25℃加入氢氧化锂进行水解，25～30℃反应至原料反应完毕；用氢溴酸中和至pH4～6，40～60℃减压浓缩，用C1-C4烷醇进行洗涤，25～60℃减压干燥，得吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷；
这里，式(II)、式(III)以及式(IV)中各个取代基的定义如上，而且，P1和P2可相同或不同。
在本发明提供的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法中，其中，步骤(1)中的所述路易斯酸为溴化锌、溴化铜、三氟化硼、氯化锌、氯化铁、氯化铝、或氯化亚铜中的一种或多种的混合物，优选地，为溴化锌、或氯化锌。
在本发明提供的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法中，其中，步骤(1)的有机溶剂1为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、硝基甲烷或三氯甲烷中的一种或多种的混合物，优选地，为甲基叔丁基醚、或二氯甲烷。
在本发明提供的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法中，其中，步骤(1)的萃取用有机溶剂2为甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或多种的混合物，优选，为甲基叔丁基醚。
在本发明提供的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法中，其中，步骤(1)的反应温度为10～60℃，优选地为25～40℃。
在本发明提供的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法中，其中，步骤(2)的C1-C4烷醇和水的混合物溶剂中的C1-C4烷醇和水的重量比例为10：1～1：10，优选地为7：3～4：6。
在本发明提供的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法中，其中，步骤(2)的C1-C4烷醇和水的混合物溶剂中的C1-C4烷醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种的混合物，优选地，为甲醇或乙醇中的一种或两者的混合物。
在本发明提供的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法中，其中，步骤(2)的用于洗涤除去溴化锂的C1-C4烷醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种的混合物，优选地，为甲醇或乙醇中的一种或两者的混合物。
在本发明实施方案中，本发明提供的一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，所使用的3-乙酰吗啡和式III所示化合物的合成方法如下：
1、3-乙酰吗啡(式II所示化合物)的合成
在反应瓶中加入40g(0.14mol)吗啡和3.77L10％碳酸氢钠溶液，然后5℃滴加100mL(1mol)乙酸酐。滴加完毕后搅拌30min，TLC显示反应完毕后，加入2L二氯甲烷，分层，二氯甲烷层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得白色粘稠物41.3g，产率为90％。
2、式III所示化合物(P1和P2为相同保护基)的合成
在20L反应瓶中加入15L甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇或苄醇和6g氢氧化钠，搅拌溶解。开始分批加入2000gD-葡萄糖醛酸内酯，加料完毕后保持30℃反应8小时。45℃减压浓缩得到红褐色粘稠固体。向上步剩余物中加入2L吡啶来溶解并45℃加热溶解，然后把反应液转入到50L的反应釜中，接着向反应釜中加入10L二氯甲烷，降温冷却到0℃，开始滴加10L乙酰氯、乙酸酐、丙酰氯、异丙酰氯、丁酰氯、异丁酰氯、苯甲酸酐或特戊酰氯，滴加过程中控制温度在15℃以下。滴加完毕以后，常温搅拌过夜。然后60℃回流反应7小时，停止反应。慢慢滴加4L甲醇，控制滴加过程中反应温度在20℃以下。再加入10L水，分出有机层。有机层依次用15L 10％HCl，10L10％碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤。有机相45℃减压浓缩得到红褐色粘稠固体，用5L乙醇溶解，冷冻析晶。减压抽滤并用冷冻乙醇淋洗，60℃常压鼓风干燥，得到白色或类白色固体。收率85％左右。
或者，式III所示化合物(P1和P2为不同的保护基)可参照下列方法来合成：
例如，将P1和P2均为异丁酰基R为甲基的式III所示化合物20g溶于乙酸中，10g三氟乙酸酐，加入三氟化硼0.1ml，30～40℃反应，倒入冰水中，过滤，滤饼45～50℃减压干燥，得将P1为异丁酰基、R为甲基、P2为三氟乙酰基的式III所示化合物20.5g，收率97.6％。
另一方面，在本发明的实施方案中，本发明提供了用于吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成的式III所示中间体化合物：
这里，取代基R为C1-C6烷基、或苄基，优选地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；
取代基P1为C2-C6的烷酰基或苯甲酰基，优选地选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基或苯甲酰基。
取代基P2为R1-C(O)-、R1-S(O)2-、或R1-C(O)-C(O)-，R1为C1-C4烷氧基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、或取代苯基，这里，所述取代苯基是指苯环上的一个或多个氢被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷酰氧基所取代；优选地，P2选自CF3C(O)-，CF3S(O)2-，对甲苯磺酰基，CH2ClC(O)-，CHCl2C(O)-，CCl3C(O)-，CH3OC(O)C(O)-，CH3OC(O)-，CH3CH2OC(O)-，CH3CH2OC(O)C(O)-，间乙酰氧基苯甲酰基，更优选地为CF3CO-或CF3SO2-。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了用于吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成的式III所示中间体化合物：
这里，取代基R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；
取代基P1选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基或苯甲酰基；
取代基P2为CF3CO-或CF3SO2-。
本发明人按照文献US6737518使用氢氧化钠对中间体IV进行水解，发现脱水物杂质较大，HPLC检测达到15％左右，并且很难除去该杂质；且使用盐酸中和后生产的氯化钠很难去除干净，根据中国药典2010年版(CP2010)附录方法检测，其炽灼残渣很大，在2％左右。
按照文献US20030083476使用氢氧化钙对中间体IV进行水解，反应时间较长，反应进行三天仍未反应完全；使用硫酸中和后，其生成的硫酸钙很难彻底除去，经多次纯化后其灼烧残渣仍然在3％左右。
然而，本发明提供的一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法，灼烧残渣小于0.3％。相对于文献，本发明的合成方法缩短了反应路线，简化了操作步骤及处理工艺，提高了产品收率，具有极强的工业化操作的可行性，HPLC检测的纯度可达99.83％，且操作简单、条件温和、重现性好，使人体用药更加安全。
附图说明
图1表示的是本发明吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷产品的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
在本发明的实施例中，1H NMR检测仪器为Bruker Fourier 300核磁共振波谱仪。
实施例1
(1)中间体III(P1和P2为不同保护基)的合成
将式III所示化合物(P1和P2均为异丁酰基，R为甲基)20g溶于乙酸中，10g三氟乙酸酐，加入三氟化硼0.1ml，30～40℃反应，倒入冰水中，过滤，滤饼45～50℃减压干燥，得(P1为异丁酰基，P2为三氟乙酰基，R为甲基)式III所示化合物20.5g，收率97.6％；
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ＝5.75(d,1H),5.11～5.16(m,3H),4.17(d,1H),3.74(s,3H),2.02(s,9H)。
(2)中间体IV的合成
将乙酰吗啡(式II所示化合物)10g与式III所示化合物(P1为异丁酰基，P2为三氟乙酰基，R为甲基)20g用甲基叔丁基醚溶解，10～25℃加入溴化锌5g，55～60℃反应至完毕，过滤，用二氯甲烷萃取，水、饱和食盐水洗涤，浓缩至干，加入正己烷析晶，过滤，25～35℃减压干燥，得式(IV)所示中间体(P1为异丁酰基，R为甲基)白色固体21.4g，收率95％，熔点188～189℃；
(3)吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(式I所示化合物)的合成
将式(IV)所示中间体(P1为异丁酰基，R为甲基)7.3g用10ml水和1ml甲醇溶解，20℃以下加入氢氧化锂12g，反应完毕，用氢溴酸调pH4～5，减压浓缩至干，加入乙醇析晶，洗去溴化锂，25～35℃减压干燥，得白色固体4.2g，收率91.3％，熔点：253～255℃。
根据CP2010附录的检测方法，炽灼残渣为0.1％。
1H-NMR：(300MHz，D2O)δ＝6.65(d,1H),6.60(d,1H),5.74(d,1H),5.34(d,1H),5.18(d,1H),4.60(d,1H),4.49(m,1H),4.10(m,1H),3.60-3.65(m,1H),3.40-3.48(m,2H),3.21-3.34(m,3H),3.02-3.15(m,2H),2.89(m,4H),2.20-2.23(m,1H),2.05-2.08(m,1H)。
采用waters2695型高效液相色谱仪(HPLC)分析产品吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的纯度，其中，色谱柱为Agilent ZORBAX Eclipse XDB-phenyl，流动相为A：10mg磷酸二氢钾，磷酸调PH3.0；流动相B：乙腈相，采用梯度洗脱，梯度为
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
35 15 85
60 15 85
其分析结果如图1所示。
实施例2
1)中间体III(P1和P2为不同保护基)的合成
将式III所示化合物(P1和P2均为乙酰基，R为甲基)20g溶于苯甲酸中，12g三氯甲磺酸酐，加入三氟化硼0.05ml，30～40℃反应，倒入冰水中，过滤，滤饼50～60℃减压干燥，得式III所示化合物(P1为乙酰基，P2为三氟甲磺酰基，R为甲基)21.5g，收率97.5％；
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ＝6.42(d,1H),5.24～5.79(m,3H),4.44(d，1H)，3.73(s,3H),2.46～2.54(m,3H),1.12(d,18H)。
(2)中间体IV的合成
将乙酰吗啡(式II所示化合物)10g与式III所示化合物(P1为乙酰基，P2为三氟甲磺酰基，R甲基)18g用二氯甲烷溶解，10～25℃加入三氟化硼乙醚溶液15ml，35～40℃反应至完毕，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤，浓缩至干，加入正己烷析晶，过滤，25～35℃减压干燥，得中间体IV(P1为乙酰基，R甲基)白色固体17.5g，收率89％；
(3)吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(式I所示化合物)的合成
将中间体IV(P1为乙酰基，R甲基)6.5g用8ml水和4ml乙醇溶解，20℃以下加入氢氧化锂12g，室温反应完毕，用氢溴酸调pH4～5，减压40～45℃浓缩至干，加入异丙醇析晶，乙醇洗去溴化锂，35～45℃减压干燥，得白色固体4.1g，收率91％。
根据CP2010附录的检测方法，炽灼残渣为0.27％。
实施例3
(1)中间体III(P1和P2为不同保护基)的合成
将式III所示化合物(P1和P2均为丙酰基，R为乙基)20g溶于苯甲酸中，9g三氟甲磺酸酐，加入氯化锌3g，70～80℃反应，倒入冰水中，过滤，滤饼50～60℃减压干燥，得式III所示化合物(P1为丙酰基，P2为三氟甲磺酰基，R为乙基)20g，收率96.5％；
(2)中间体IV的合成
将乙酰吗啡(式II所示化合物)10g与式III所示化合物(P1为丙酰基，P2为三氟甲磺酰基，R为乙基)16g用三氯甲烷溶解，10～25℃加入氯化铝12g，40～45℃反应至完毕，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干，加入正己烷析晶，过滤，40～45℃减压干燥，得中间体IV(P1为丙酰基，R为乙基)白色固体15g，收率85％；
(3)吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(式I所示化合物)的合成
将中间体IV(P1为丙酰基，R为乙基)5.4g用4ml水和7ml甲醇溶解，20℃以下加入氢氧化锂12g，反应完毕，用氢溴酸调pH5～6，减压浓缩至干，加入乙醇析晶，洗去溴化锂，45～50℃减压干燥，得白色固体3.9g，收率87％。
根据CP2010附录的检测方法，炽灼残渣为0.15％。
实施例4
(1)中间体III(P1和P2为不同保护基)的合成
将式III所示化合物(P1和P2均为异丁酰基，R为甲基)20g溶于乙酸中，10g三氟乙酸酐，加入三氟化硼0.1ml，30～40℃反应，倒入冰水中，过滤，滤饼45～50℃减压干燥，得(P1为异丁酰基，P2为三氟乙酰基，R为甲基)式III所示化合物20.5g，收率97.6％；
(2)中间体IV的合成
将乙酰吗啡(式II所示化合物)10g与式III所示化合物(P1为异丁酰基，P2为三氟乙酰基，R为甲基)20g用乙腈溶解，10～25℃加入溴化锌5g，55～60℃反应至完毕，过滤，用二氯甲烷萃取，水、饱和食盐水洗涤，浓缩至干，加入正己烷析晶，过滤，25～35℃减压干燥，得式(IV)所示中间体(P1为异丁酰基，R为甲基)白色固体21.8g，收率95.2％，熔点188～189℃；
(3)吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(式I所示化合物)的合成
将式(IV)所示中间体(P1为异丁酰基，R为甲基)7.3g用10ml水和1ml甲醇溶解，20℃以下加入氢氧化锂11.5g，反应完毕，用氢溴酸调pH4～5，减压浓缩至干，加入乙醇析晶，洗去溴化锂，25～35℃减压干燥，得白色固体4.5g，收率91.5％，熔点：253～255℃。
根据CP2010附录的检测方法，炽灼残渣为0.05％。
实施例5
(1)中间体IV的合成
将乙酰吗啡(式II所示化合物)10g与式III所示化合物(P1和P2均为特戊酰基，R为乙基)25g用四氢呋喃溶解，10～25℃加入氯化铁12.5g，45～50℃反应至完毕，过滤，滤液用甲基叔丁基醚萃取，用水、饱和食盐水洗涤，浓缩至干，加入正己烷析晶，过滤，30～35℃减压干燥，得中间体IV(P1为特戊酰基，R为乙基)白色固体24g，收率92％；
(2)吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(式I所示化合物)的合成
将中间体IV(P1为特戊酰基，R为乙基)8.5g用1ml水和10ml甲醇溶解，20℃以下加入氢氧化锂15g，反应完毕，用氢溴酸调pH4～5，减压浓缩至干，加入乙醇析晶，洗去溴化锂，50～60℃减压干燥，得白色固体3.8g，收率86.3％。
根据CP2010附录的检测方法，炽灼残渣为0.2％。
实施例6：
(1)中间体IV的合成
将3-乙酰吗啡(式II所示化合物)10g与式III所示化合物(P1和P2为异丁酰基，R甲基)20g用二甲基甲酰胺溶解，10～25℃加入溴化铜13.5g，25～35℃反应至完毕，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干，加入正己烷析晶，过滤，40～45℃减压干燥，得中间体IV((P1为异丁酰基，R甲基)白色固体19.8g，收率89.8％；
(2)吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(式I所示化合物)的合成
将中间体IV((P1为异丁酰基，R甲基)7.3g用3ml水和8ml异丙醇溶解，20℃以下加入氢氧化锂12g，反应完毕，用氢溴酸调pH4～5，减压浓缩至干，加入乙醇析晶，甲醇洗去溴化锂，30～40℃减压干燥，得白色固体4.1g，收率91％。
根据CP2010附录的检测方法，炽灼残渣为0.12％。
实施例7
(1)中间体IV的合成
将乙酰吗啡(式II所示化合物)10g与式III所示化合物(P1和P2为乙酰基，R为苄基)20g用二甲基甲酰胺溶解，10～25℃加入氯化锌10.3g，25～35℃反应至完毕，过滤，滤液用三氯甲烷萃取，用水、饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干，加入正己烷析晶，过滤，35～40℃减压干燥，得中间体IV(P1为乙酰基，R为苄基)白色固体19.5g，收率89.6％；
(2)吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(式I所示化合物)的合成
将中间体IV(P1为乙酰基，R为苄基)7.3g用5ml水和6ml甲醇溶解，20℃以下加入氢氧化锂12g，反应完毕，用氢溴酸调pH4～5，减压浓缩至干，加入乙醇析晶，甲醇洗去溴化锂，28～40℃减压干燥，得白色固体3.8g，收率89％。
根据CP2010附录的检测方法，炽灼残渣为0.1％。
实施例8
(1)中间体IV的合成
将乙酰吗啡(式II所示化合物)10g与式III所示化合物(P1和P2为乙酰基，R为苄基)20g用硝基甲烷溶解，10～25℃加入溴化铜11.3g，25～35℃反应至完毕，过滤，滤液用三氯甲烷萃取，用水、饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干，加入正己烷析晶，过滤，35～40℃减压干燥，得中间体IV(P1为乙酰基，R为苄基)白色固体20.5g，收率89.8％；
(2)吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷(式I所示化合物)的合成
将中间体IV(P1为乙酰基，R为苄基)7.3g用5ml水和6ml甲醇溶解，20℃以下加入氢氧化锂12g，反应完毕，用氢溴酸调pH4～5，减压浓缩至干，加入乙醇析晶，甲醇洗去溴化锂，28～40℃减压干燥，得白色固体3.5g，收率87％。
根据CP2010附录的检测方法，炽灼残渣为0.07％。

Claims (1)

1.用于吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷合成的式III所示中间体化合物：
这里，取代基P1为异丁酰基，取代基P2为三氟乙酰基，取代基R为甲基；或
取代基P1为乙酰基，取代基P2为三氟甲磺酰基，取代基R为甲基；或
取代基P1为丙酰基，取代基P2为三氟甲磺酰基，取代基R为乙基；或
取代基P1为特戊酰基，取代基P2为特戊酰基，取代基R为乙基。
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CN106554377B (zh) * 2015-09-25 2019-04-12 宜昌人福药业有限责任公司 吗啡衍生物晶型iii及其制备方法和用途
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CN107964030B (zh) * 2017-11-07 2020-04-03 宜昌人福药业有限责任公司 一种吗啡衍生物的合成方法及应用
CN110305142B (zh) * 2019-07-12 2021-11-16 宜昌人福药业有限责任公司 一种6β-羟基吗啡衍生物的立体选择性合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103421063A (zh) * 2012-05-23 2013-12-04 宜昌人福药业有限责任公司 一种合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9116909D0 (en) * 1991-08-06 1991-09-18 Salford Ultrafine Chem & Res Morphine derivatives
JPH07206891A (ja) * 1993-12-02 1995-08-08 Seikagaku Kogyo Co Ltd イズロン酸誘導体及びその製造方法
WO1997021416A2 (es) * 1995-11-29 1997-06-19 Rolabo Sl Glicoconjugados de substancias opiaceas
HUP0100841A3 (en) * 1998-02-02 2003-03-28 Cenes Ltd Cambridge Glycosidation of 4,5-epoxymorphinan-6-ols
EP1077985A1 (en) * 1998-05-13 2001-02-28 CeNes Limited Process for preparation of 4,5-epoxymorphinan-6-oxyglucuronides
WO2013056096A1 (en) * 2011-10-13 2013-04-18 Angiochem Inc. Polypeptide-opioid conjugates and uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103421063A (zh) * 2012-05-23 2013-12-04 宜昌人福药业有限责任公司 一种合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"A Simple Synthesis of Morphine-3,6-di-β-D-glucuronide";Richard T Brown，et al.;《Tetrahedron》;20000915;第56卷(第38期);7591-7594
"Novel Efficient Routes to Heparin Monosaccharides and Disaccharides Achieved via Regio- and Stereoselective Glycosidation";Henry N. Yu，et al.;《Organic Letters》;20040211;第6卷(第5期);723 -726
"Selective synthesis of both isomers of morphine 6-β-D-glucuronide and their analogs";Igor Rukhman，et al.;《Tetrahedron》;20010204;第57卷(第6期);1083-1092

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