CN104059069A

CN104059069A - 一种替卡格雷的制备方法

Info

Publication number: CN104059069A
Application number: CN201310368672.3A
Authority: CN
Inventors: 程刚
Original assignee: 程刚
Current assignee: BEIJING KANG LISHENG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO., LTD.
Priority date: 2013-08-22
Filing date: 2013-08-22
Publication date: 2014-09-24
Anticipated expiration: 2033-08-22
Also published as: CN104059069B

Abstract

本发明提供了一种替卡格雷的制备方法，该方法比起已有的路线在步骤上有所缩短，使反应的产率得到大幅的提升，极大地降低了生产成本。本发明所提供的如路线所示的替卡格雷的合成方法在已公开的文献中均没有进行过描述。

Description

一种替卡格雷的制备方法

技术领域

本发明涉及化学领域，具体涉及一种替卡格雷的制备方法。

背景技术

替卡格雷(Ticagrelor；曾用代号：ADZ6140，ARC126532，也有翻译为替格瑞洛)，属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，英文化学名称：(1S，2S，3R，5S)-3-(7-((1R，2S)-2-(3，4-difluorophenyl)cyclopropylamino)-5-propylthio-3H-[1，2，3]triazolo[4，5-d]pyrimidin-3-y1)-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1，2-diol；分子式：C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S；分子量：522.574；CAS登记号：274693-27-5是由英国阿斯利康制药公司(AstraZeneca)研制开发的一种新的治疗急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的药物，该药于2011年7月20日被美国FDA批准上市，商品名为Brilinta。

替卡格雷通过防止血液中血小板结块的形成来预防血栓，从而有助于减少再次心血管事件的危险。替卡格雷能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(Purinoceptor2，P2)亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。而因替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。

替卡格雷的结构式如下：

阿期利康公司就替卡格雷的制备方法，提交了CN1270590A(申请号CN98809115，发明名称是三唑并[4，5-d]嘧啶类化合物、其制备、用途和含有其的药物组合物)。CN1270590A涉及一条化合物I的制备路线(Scheme1)CN1270590A中的该条路线步骤长，且其中涉及锇酸氧化，DIBAL-H还原，铁粉还原等有剧毒或者容易造成大量工业三废的反应，同时该路线总收率低，生产成本高，因此并不能作为合成首选路线。

阿期利康公司就替卡格雷的制备方法，提交了CN101143864A(申请号CN200710152807，发明名称是三唑并嘧啶化合物)。CN1270590A到了另外一条化合物I的制备路线(Scheme2)。该路线同样存在路线较长，总收率偏低的缺点，因此也不适宜作为大规模工业化生产的最优路线。

阿期利康公司就替卡格雷的制备方法，提交了CN1680340A(申请号CN200510059452，发明名称是三唑并嘧啶化合物)。

阿期利康公司就替卡格雷中间体的制备方法，提交了CN102149716A(申请号CN200980135932，发明名称是制备[1S-[1d，2d，3β(1S＊，2R＊)，5β]]-3-[7-[2-(3，4-二氟苯基)-环丙氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1，2-二醇的方法及其中间体)

上海皓元化学科技有限公司就替卡格雷的制备方法，提交了CN102675321A(申请号CN201210146500，发明名称是一种替卡格雷的制备方法)

阿期利康公司就替卡格雷的制备方法，提交了CN1334816(申请号CN99815926，发明名称是新的三唑并(4，5-D)嘧啶化合物)。公开了替卡格雷的合成途径；具体如下：

WO2010030224和WO2011017108公开了替卡格雷的合成途径；5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1，2-二醇中间体以(S)-2-(叔丁氧基甲酰胺基)丙酸为原料，经过10步反应合成得到；中间体4，6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶是以5-硝基-2-丙硫基嘧啶-4，6-二醇为原料经过3步合成得到；然后将上述两中间体经过3步合成得到5-丙硫基-3氢-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。另外一重要中间体2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺是以(E)-3-(3，4-二氟苯基)丙烯酸为原料，经过5步反应合成而得，最后将这两个片断连接得到目标化合物替卡格雷。

发明内容

一种替卡格雷的制备方法，其包含如下步骤：

步骤一

步骤二

步骤三

步骤四

步骤五

其具体过程为：

步骤一：化合物a溶在有机溶剂中，如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷，甲苯，乙醇，甲醇等，加入化合物b，b和a的摩尔比为1～5：1，所述反应温度为-5℃～30℃，反应时间为1～3小时。过滤所得固体，即为目标产物c

步骤二：化合物c溶在有机溶剂中，如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷，甲苯，乙醇，甲醇等，加入化合物d，d和c的摩尔比为1～8：1，所述反应温度为-10℃～30℃，反应时间为1～5小时。过滤所得固体，即为目标产物e

步骤三：化合物e用有机溶剂溶解，有机溶剂包括四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、甲苯、二氯甲烷、乙醇等。加入还原剂，如二氯化锡、氯化锌、氢气等反应1-5小时，温度控制在10℃-80℃，浓缩除去有机溶剂，在0℃加入KOH、NaOH等碱调节PH值为7-13，有大量固体物质析出，即为目标产物g。

步骤四：温度0℃-8℃范围内，向化合物g中加入10-30倍量的醋酸水溶液，再加入10-30倍量的NaNO2水溶液，反应时间1-4小时，后加入250-500ml乙酸乙酯和37％碳酸钾水溶液250-500ml，混合物分离，有机相用500-1000水洗，浓缩有机相得目标产物h，此步骤若不控制反应条件，会生成副产物i，将反应环境如温度、时间控制在以上条件中，可以避免副产物i的生成。

步骤五：温度10℃-25℃范围内，化合物h溶于20-30倍量的甲醇中，并向其中加入10-20倍量的3-5mol/L盐酸水溶液，搅拌时间为5-8小时，再向其中通入NaOH调节PH值为6.5-7.5。蒸出甲醇，加入10-30倍量的乙酸乙酯，分层，有机相用水洗涤蒸出四分之-至二分之一的乙酸乙酯，重新补充新的乙酸乙酯，重复操作2-5次，合并滤液，蒸出部分乙酸乙酯，向其中加入异辛烷，40℃-60℃下搅拌0.5-1小时，冷却至20-30℃，析出大量目标产物j

本发明的创新点

1、一般方法在第一步反应中，原料中的苯环取代基为-NH2，进行底物反应，反应时间较长，且温度相对较高，既不节能又操作不便，本发明用取代基为-NO2的原料进行反应，使得步骤一与步骤二的反应速率得到有效提升，且反应在比较温和的低温条件下即可进行操作安全简便，可节省生产成本

2、步骤三中采用乙醇作为反应溶剂，具有溶剂十分温和的特点，且硝基还原非常彻底，产物纯度较高

3、步骤四中有效控制反应条件，可有效避免副产物的生成，使之全部转化成目标产物，且在短时间内即可闭环完成

4.步骤五通过异辛烷可使得目标产物很快析出，适合工业生产。

具体实施方式

以下提供本发明的具体实施例，以展示可能的实施过程，但并不限制本发明。

具体实施例1

步骤一：

室温下于反应瓶中加入二氯甲烷500ml、化合物a26.7g(0.1mol)、化合物b32.6g (0.15mol)，机械搅拌溶解，冰浴冷却至10℃以下，并控温滴加三乙胺20.2g，滴毕，回温至室温继续搅拌反应2h。反应毕，有机相水洗，再用0.1mol/L的盐酸洗涤除去过量的化合物b、最后水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩干溶解得到目标产物c，烘干得到白色固体41.9g，收率93.5％，HPLC纯度98.75％。

化合物a为市售品，南京克莱森医药化工有限公司提供，化学名称为4，6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶)

化合物b为市售品，南京克莱森医药化工有限公司提供，化学名称为2-[[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇

化合物C：2-[[(3aR，4S，6R，6aS)-6-(6-氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶-4-氨基)四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇

化合物C的¹HNMR(CDCl₃，400Mhz)6：0.96-1.02(t，3H)、1.20(s，6H)、1.33-1.48(m，2H)、1.40～1.52(m，1H)、2.35-2.46(m，1H)、2.82(s，1H)、3.03-3.10(t，2H)、3.51-3.57(t，2H)、3.79～3.85(t，2H)、4.16-4.24(q，1H)、4.27-4.37(q，1H)、4.41-4.46(t，1H)、4.56～4.60(d，H)。Ms(ESI)：449.1181(M+1)。

具体实施例2

步骤二：

室温下于反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺50ml、化合物c15g(0.03mo1)、化合物d10g(0.06mol)，Na₃PO₄50g(0.3mol)，磁力搅拌至溶解，再加入1gCuI(0.005mol)，冰浴冷却至20℃以下，缓慢滴加1.8ml N，N’-二甲基乙二胺，滴毕，油浴使体系温度缓慢上升至100℃继续搅拌反应8h。反应毕，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物e，烘干得到淡黄色固体粉末8g，收率88％，HPLC纯度95.75％。

化合物d是市售，南京克莱森医药化工有限公司，化学名称(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺)扁桃酸盐

化合物e化学名称：2-[[(3aR，4S，6R，6aS)-[6-[(1R，2S)2-(3，4-二氟苯基)环丙胺]-5-硝基-2-丙硫基嘧啶-4-氨基)]四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇

化合物e的¹HNMR(CDCl₃，400Mhz)6：0.69-0.83(m，1H)、0.89-1.03(m，1H)、0.97-1.02(t， 3H)、1.21(s，6H)、1.34～1.48(m，2H)、1.71-1.78(m，1H)、1.96-2.08(q，1H)、2.06-2.14(m，1H)、2.67(s，1H)、3.00(s，1H)、3.05-3.12(t，2H)、3.06(s，1H)、3.24-3.36(q，1H)、3.54-3.57(t，2H)、3.84-3.87(t，2H)、4.20-4.24(m，1H)、4.26-4.29(q，1H)、4.40-4.44(m，1H)、4.59-4.60(d，1H)。Ms(ESI)：582.2098(M+1)。

具体实施例3

步骤三：

室温下于反应瓶中加入无水乙醇50ml、化合物e8g(0.013mol)、SnCl₂7g，磁力搅拌至溶解，油浴使体系温度缓慢上升至50℃继续搅拌反应3h。反应毕，冷却至室温，浓缩除去多余的乙醇，用1mol/L的NaOH水溶液调节PH值至9，固体析出，烘干得到白色固体粉末即得到目标产物g，3g，收率100％，HPLC纯度96.33％。

(化合物g化学名称：2-[[(3aR，4S，6R，6aS)-[6-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺]-4，5-二氨基-2-丙硫基嘧啶)]四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇

化合物g的¹HNMR(CDCl₃，400Mhz)δ：0.54(s，1H)、0.68-0.80(m，1H)、0.78-0.91(m，1H)、0.96-1.02(t，3H)、1.21(s，6H)、1.24(s，1H)、1.34～1.48(m，2H)、1.56-1.67(m，2H)、1.95-2.05(q，1H)、2.15-2.26(m，2H)、2.49(s，1H)、3.05-3.12(t，2H)、3.33-3.44(q，1H)、3.53-3.59(t，2H)、3.87(s，2H)、3.89-3.95(t，2H)、3.99-4.07(m，1H)、4.40-4.45(t，1H)、4.46-4.55(q，1H)、4.67-4.70(q，1H)。Ms(ESI)：552.2367(M+1)。

步骤三

具体实施例4

步骤四：

Eg1：5℃下，于反应瓶中加入3g化合物g，30ml醋酸与100ml水，磁力搅拌溶解，通过盐浴冷却至-10℃，控温向其中加入20gNaNO₂/100mlH₂O，加完后磁力搅拌反应3小时，加入250ml乙酸乙酯和37％碳酸钾水溶液250ml，使混合物分离，分液，有机相水洗(500mL)，浓缩、用30mL乙醇/150mL二氯甲烷重结晶得目标产物h，2g，HPLC纯度99.58％，副产物i含量0.08％。

Eg2：5℃下，于反应瓶中加入3g化合物g，30ml醋酸与100ml水，磁力搅拌溶解，冰浴冷却至0℃，控温向其中加入20gNaNaNO₂/100mlH₂O，加完后磁力搅拌反应3.5小时，加入250ml乙酸乙酯和37％碳酸钾水溶液250ml，使混合物分离，分液，有机相水洗(500mL)，浓缩、用20mL正辛烷/110mL乙酸重结晶得目标产物1.5g，HPLC纯度99.88％，副产物i含量0.03％。

Eg3：5℃下，于反应瓶中加入3g化合物g，30ml醋酸与100ml水，磁力搅拌溶解，通过冰浴冷却至10℃，控温向其中加入20gNaNO₂/100mlH₂O，加完后磁力搅拌反应4小时，加入250ml乙酸乙酯和37％碳酸钾水溶液250ml，使混合物分离，分液，有机相水洗(500mL)，浓缩、用30mL1，2-二氯乙烷/130mL甲醇重结晶得目标产物h，1.2g，HPLC纯度99.50％，副产物i含量0.09％。

Eg4：5℃下，于反应瓶中加入3g化合物g，30ml醋酸与100ml水，磁力搅拌溶解，通过盐浴冷却至-10℃，控温向其中加入10gNaNO₂/100mlH₂O，加完后磁力搅拌反应3小时，加入250ml乙酸乙酯和37％碳酸钾水溶液250ml，使混合物分离，分液，有机相水洗(500mL)，浓缩、用30mL乙醇/150mL二氯甲烷重结晶得目标产物h，2.2g，HPLC纯度99.83％，副产物i含量0.1％。

Eg5：5℃下，于反应瓶中加入3g化合物g，30ml醋酸与100ml水，磁力搅拌溶解，冰浴冷却至0℃，控温向其中加入10gNaNO₂/100mlH₂O，加完后磁力搅拌反应3.5小时，加入250ml乙酸乙酯和37％碳酸钾水溶液250ml，使混合物分离，分液，有机相水洗(500mL)，浓缩、用30mL乙醇/150mL二氯甲烷重结晶得目标产物h，1.8g，HPLC纯度99.62％，副产物i含量 0.05％。

Eg6：5℃下，于反应瓶中加入3g化合物g，30ml醋酸与100ml水，磁力搅拌溶解，通过冰浴冷却至10℃，控温向其中加入10gNaNO2/100mlH2O，加完后磁力搅拌反应4小时，加入250ml乙酸乙酯和37％碳酸钾水溶液250ml，使混合物分离，分液，有机相水洗(500mL)，浓缩、用30mL乙醇/150mL二氯甲烷重结晶得目标产物h，1.6g，HPLC纯度99.88％，副产物i含量0.1％。

化合物h化学名称：[3aR-[3aα，4α，6α，(1R，2S)，6aα]]2-[6-[[7-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基-5-(丙基硫代)-3H-1，2，3三唑并[4，5-d]-嘧啶-3-基]四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇。

化合物h的¹HNMR(CDCl₃，400Mhz)6：0.93-1.05(m，2H)、0.96-1.01(t，3H)、1.05-1.17(m，1H)、1.21(s，6H)、1.34～1.48(m，2H)、1.92-2.04(m，1H)、2.10-2.22(m，1H)、2.76(s，1H)、3.05-3.11(t，2H)、3.53-3.59(t，2H)、3.60-3.71(q，1H)、3.84-3.90(t，2H)、4.50-4.56(t，2H)、4.67-4.74(m，1H)、5.49-5.62(m，1H)、7.05-7.11(m，1H)、7.13-7.21(m，1H)。Ms(ESI)：563.2189(M+1)。

具体实施例5

步骤五：

室温下于反应瓶中加入2g化合物h，50mL甲醇，3mol/L的HCL48mL，磁力搅拌至溶解，冰浴冷却至20℃以下，搅拌反应15h。反应完毕后，向其中加入1mol/L的NaOH水溶液20mL调节PH值至7.2左右，蒸出甲醇，加入50mL乙酸乙酯。分离水层，有机层用饱和食盐水洗涤，蒸出20mL乙酸乙酯，重新补充30mL乙酸乙酯，如此重复操作两次，合并滤液，蒸出部分乙酸乙酯，向其中加入异辛烷200mL，通过油浴缓慢升温至50℃，恒温搅拌30min，冷却至20℃，目标产物j析出，过滤烘干得到淡黄色粉末1.2g，收率90％，HPLC纯度97.88％。

化合物j化学名称：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]-三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。

化合物j的¹HNMR(d6-DMSO，400M Hz)6：0.98(t，3H)、1.73-1.33(m，4H)、2.07-2.00(m，1H)、2.29-2.21and2.16-2.09(m，1H)、2.62(d，1H)、2.97-2.80(2H，m)、3.20-3.13(Hi，m)、3.54-3.46(4H，rn)、3.79-3.73(1H，m)、3.93(1H，s)、4.62-4.53(m，2H)、4.95(q，1H)、5.05(d，1H)、5.12(d，1H，7＝6.4Hz)、7.09-7.00(m，1H)、7.38-7.20(m，2H)、8.96(d，1H)。Ms(ESI)：523.1823(M+1)。

具体实施例6

体外抗凝活性的测定参照Markwardt的凝血酶滴定方法进行。于酶标板小孔中加0.5％牛血纤维蛋白原(50mmol/L Tris HCl缓冲液(p H7.4)配制)200μL，再加入100μL目标产物j(5μg/mL)，充分混匀。用微量进样器吸取标准的凝血酶溶液(100NIH单位/ml)进行滴定，每次滴定量为5μl(0.5NIH单位)，时间间隔为1min，若在1min内纤维蛋白原发生凝固，即说明已达到滴定终点。由凝血酶的消耗量可以换算出目标产物j的单位数。由于水蛭素与凝血酶是1：1结合，故每消耗一个凝血酶单位(NIHU)相当于一个抗凝血酶单位(ATU)，结果：目标产物j纯化后测得比活为9500ATU/mg。

Claims

1.一种替卡格雷的制备方法，其包含如下步骤：采用有机合成方法进行。

2.一种替卡格雷的制备方法，其包含如下步骤：

其具体过程为：

步骤一：化合物a溶在有机溶剂中，如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷，甲苯，乙醇，甲醇等，加入化合物b，b和a的摩尔比为1～5：1，所述反应温度为-5℃～30℃，反应时间为1～3小时。过滤所得固体，即为产物c；

步骤二：化合物c溶在有机溶剂中，如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷，甲苯，乙醇，甲醇等，加入化合物d，d和c的摩尔比为1～8：1，所述反应温度为-10℃～30℃，反应时间为1～5小时。过滤所得固体，即为目标产物e；

步骤三：化合物e用有机溶剂溶解，有机溶剂包括四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、二氯甲烷、乙醇等。加入还原剂，如二氯化锡、氯化锌、氢气等反应1-5小时，温度控制在10℃-80℃，浓缩除去有机溶剂，在0℃加入KOH、NaOH等碱调节PH值为7-13，有大量固体物质析出，即为产物g；

步骤四：温度0℃-8℃范围内，向化合物g中加入10-30倍量的醋酸水溶液，再加入10-30倍量的NaNO2水溶液，反应时间1-4小时，后加入250-500ml乙酸乙酯和37％碳酸钾水溶液250-500ml，混合物分离，有机相用500-1000水洗，浓缩有机相得目标产物h，此步骤若不控制反应条件，会生成副产物i，将反应环境如温度、时间控制在以上条件中，可以避免副产物i的生成；

步骤五：温度10℃-25℃范围内，化合物h溶于20-30倍量的甲醇中，并向其中加入10-20倍量的3-5mol/L盐酸水溶液，搅拌时间为5-8小时，再向其中通入NaOH调节PH值为6.5-7.5。蒸出甲醇，加入10-30倍量的乙酸乙酯，分层，有机相用水洗涤蒸出四分之一至二分之一的乙酸乙酯，重新补充新的乙酸乙酯，重复操作2-5次，合并滤液，蒸出部分乙酸乙酯，向其中加入异辛烷，40℃-60℃下搅拌0.5-1小时，冷却至20-30℃，析出大量产物j。