CN109311908B - 作为Akt抑制剂的二氢吡唑氮杂卓类化合物 - Google Patents
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Abstract
提供一种作为Akt抑制剂的二氢吡唑氮杂卓类化合物，具体公开了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
Description
技术领域
本发明涉及一类作为Akt抑制剂的二氢吡唑氮杂卓类化合物，具体公开了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术
Akt又被称为蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)，是一种分子量约为60kDa的丝/苏氨酸蛋白激酶，它处于多条信号通路的重要交叉点，可调节细胞因子、生长因子和癌基因Ras激活的细胞生存信号，在真核生物的调控网络中普遍存在。Akt信号通路与恶性肿瘤、糖尿病、类风湿关节炎等多种疾病的发生发展密切相关，也因此越来越受关注。近年来，不断深入的研究使人们不仅对Akt生物学作用有了更深的了解，对Akt信号通路调控机制的研究也有了很多重大突破，它在人类一些疾病中发挥的具体作用及其分子调节机制正逐渐被阐明。
Akt由N末端的调节区、中间酶活性区、C末端的调节区和连接PH区与激酶活性区的铰链区四部分组成。N末端调节区有一个血小板-白细胞c激酶同源区即PH区，它在信号转导过程中的确切机制还不清楚；中间酶活性区具有催化丝/苏氨酸残基磷酸化活性，其中位于可变肽环(T环)中的Thr308位点的磷酸化是Akt活化所必需的；C末端有一个富含脯氨酸的疏水结构域(HM)，其中含有Akt完全活化所必需的第2个磷酸化位点Ser473。近年来，其各个结构域相应的晶体结构陆续得以解析，对关键磷酸化位点、ATP结合位点和蛋白质底物结合位点也有了更深刻的认识，为开发Akt/PKB特异性的小分子抑制剂奠定了基础。
目前在哺乳动物中发现至少3种Akt亚型：Aktl(PKBα)、Akt2(PKBβ)和Akt3(PKBγ)，分别由位于染色体14q32、19q13和1q43上的三个不同基因编码，有85％的序列同源性，同属AGC蛋白激酶家族。小鼠胚胎成纤维细胞研究发现，不同的Akt亚型缺陷株最后导致不同的表型：Akt1缺陷表现为胎盘营养不良、生长延迟和体重下降，Akt2缺陷表现为胰岛素和血糖的异常，Akt3缺陷呈现出大脑体积的缩小。在人类疾病中，Akt三种亚型的表达和作用也显著不同。
Akt能被细胞内多种物质如激素、生长因子、细胞因子、细胞间基质等刺激活化.Akt处于PI3K/Akt通路的中心环节，是PI3K的直接靶基因。许多细胞因子、生长因子和物理刺激等都可通过激活PI3K而使Akt磷酸化。通常情况下Akt磷酸化可作为衡量PI3K活性的指标。
对Akt生理功能的研究离不开对其底物的发现。到目前为止，已发现了100多种Akt的底物。Akt的三种亚型以及多样化的底物，是其发挥多种功能的结构基础。活化的Akt通过多种信号途径影响下游一系列效应分子的活化状态，在细胞内发挥着抑制凋亡、促进增殖等生物学效应。
Akt通路与许多信号途径相互交叉，形成复杂的信号网络。在特定情况下，Akt通路能激活NF-κB促生存信号或抑制JNK/p38凋亡信号，但关于p38与Akt之间的作用方式尚没有定论。无论是在不同的细胞类型、不同的细胞分化时期、不同的实验条件下，PI3K/Akt通路和Ras/MAPK通路之间的相互作用都会十分明显地表现在这两条通路的不同阶段，但Akt通路究竟对Ras/MAPK通路是正性调节还是负性调节作用以及在某种细胞中何种调节方式占优势至今仍未完全地揭示出来。Akt信号通路与肿瘤、类风湿关节炎等疾病的发生发展密切相关，各通路间的相互联系和影响，可能共同对疾病的发生起重要作用。
Afuresertib(GSK2110183)为葛兰素史克公司于2008年发表的一个AKT抑制剂(WO/2008/098104)，它对Akt各亚型以及Akt1-E17K抑制能力强(Ki Akt1/2/3＝0.08nM/2nM/2.6nM；Akt1-E17K＝0.2nM)。该化合物目前处于临床二期的研究阶段，MTD为125mg。该化合物尚存在一些不良反应，主要表现为恶心(35.6％)，腹泻(32.9％)，消化不良(24.7％)。因此，市场仍然需要新的抑制能力强、毒副反应小的Akt抑制剂。
参考文献：WO/2008/098104，WO2009/158371A1。
发明内容
本发明提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自H、卤素、CN、CH3、CH2CH3、CF3、环丙基、苯基和吡啶基；
X选自C和N；
Y选自S、O、N和N(CH3)；
Z选自C(R21)(R22)、C(＝O)、O和S；
W选自C(R61)(R62)和C(＝O)；
R21、R22、R61和R62分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、甲氧基；
m为0、1或2；
R3选自任选被1、2或3个R取代的苯基和吡啶基；
R4和R5分别独立地选自H和CH3；
R选自F、Cl、CN或CF3。
在本发明的一些方案中，上述R1选自F、Cl、Br、I、CN、CH3、CH2CH3、CF3、
在本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
在本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
在本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
在本发明的一些方案中，上述R3选自
在本发明的一些方案中，上述R1选自F、Cl、Br、I、CN、CH3、CH2CH3、CF3、
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，选自
其中，R、R1、R4、R5如上述所定义。
本发明还提供化合物或其药学上可接受的盐，选自
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，选自
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还提供上述的化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗肿瘤、糖尿病、类风湿关节炎药物中的应用。
本发明还有一些技术方案是由上述各变量自由组合而来。
技术效果
本发明化合物作为Akt抑制剂的二氢吡唑氮杂卓类化合物在治疗肿瘤、糖尿病、类风湿关节炎药物中具有较大的应用前景。特别是在治疗癌症上，对Akt1E17K突变的肿瘤具有精准的治疗作用。与现有技术相比，本发明化合物活性优异，对Akt1、Akt2、Akt3激酶，LNCaP细胞抑制活性尤佳。其作为AKT抑制剂的二氢吡唑氮杂卓类化合物，有望成为一类比同类产品治疗效果好，毒副作用低的新药。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.，″PharmaceuticalSalts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott，Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
表示取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、4H-1，2，4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C12表示1至12个碳，C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基，可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，环烯基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，环炔基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；Fmoc代表芴甲氧羰基，是一种胺保护基；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂。
化合物经手工或者
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
中间体1A：5-(3-羟丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯
20℃氮气保护下，将5-溴噻吩-2-甲酸乙酯(30.00克，127.61毫摩尔)，Pd(PPh3)2Cl2(4.48克，6.38毫摩尔)和碘化亚铜(1.22克，6.38毫摩尔)悬浮于三乙胺(109.50克，1.08摩尔，150.00毫升)中.然后将丙炔醇(15.74克，280.74毫摩尔，16.57毫升)滴加到上述混合物中.反应液在120℃下反应3小时，薄层色谱检测反应完毕。将反应液冷却到室温，用二氯甲烷(350毫升)稀释，过滤，滤液用2摩尔每升盐酸洗涤(80毫升*2)，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发仪浓缩干，残余物通过柱色谱纯化得到中间体1A(黄色油状液体，23.20克，85.72％收率)。LCMS(ESI)m/z：211(M+1).1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.39(t，J＝7.15Hz，3H)1.78-1.88(m，1H)4.30-4.42(m，2H)4.50-4.59(m，2H)7.13-7.20(m，1H)7.61-7.70(m，1H)
中间体1B：5-(3-羟丙基)噻吩-2-甲酸乙酯
氮气保护下，往实施例1A(25.82克，121.76毫摩尔)的甲醇(250毫升)溶液中，加入干钯碳(3克，10％)。悬浮物用氢气置换三次，然后在25℃，50psi下氢化4小时。过滤滤去钯碳，有机液浓缩，得到中间体1B(黄色油状液体，23.10克)直接用于下一步骤无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z：215(M+1).1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.38(t，J＝7.15Hz，3H)1.90-2.06(m，2H)2.97(t，J＝7.59Hz，2H)3.73(s，2H)4.34(d，J＝7.03Hz，2H)6.81-6.89(m，1H)7.61-7.70(m，1H)
中间体1C：4-溴5-(3-羟丙基)噻吩-2-甲酸乙酯
0℃氮气保护，搅拌下，向实施例1B(23克，88.40毫摩尔)和三氯化铝(35.36克，265.21毫摩尔)的二氯甲烷(150毫升)悬浮液中滴加液溴(14.13克，88.40毫摩尔)。滴加完毕后在25℃下搅拌2小时后，加入水(100毫升)淬灭，用乙酸乙酯(800毫升)萃取，有机相用饱和硫代硫酸钠(100毫升*2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物通过柱色谱纯化得到中间体1C(黄色油状液体，26.01克，97.54％收率)。LCMS(ESI)m/z：295(M+1).1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.36(t，J＝7.15Hz，3H)1.88-2.00(m，2H)2.93(t，J＝7.59Hz，2H)3.66-3.79(m，2H)4.33(d，J＝7.03Hz，2H)7.57-7.66(s，1H)
中间体1D：5-(3-羟丙基)-4-(1氢-吡唑-3-基)噻吩-2-甲酸乙酯
中间体1C(18.52克，61.40毫摩尔)，3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1氢-吡唑(16.98克，73.68毫摩尔，盐酸盐)，Pd(dppf)Cl2(4.49克，6.14毫摩尔)和碳酸铯(40.01克，122.80毫摩尔)在DMF(100.00毫升)和水(20.00毫升)的混合溶液中，105℃搅拌反应4小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调节至pH＝5，乙酸乙酯(150毫升*2)萃取，合并有机层，饱和食盐水(60毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物通过柱色谱纯化得到中间体1D(黄色固体，14.30克，67.54％收率)。LCMS(ESI)m/z：281(M+1).1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.24-1.40(m，3H)1.84-1.97(m，2H)2.78-2.93(m，2H)3.22-3.26(m，1H)3.53-3.68(m，2H)4.19-4.34(m，2H)6.27-6.41(m，1H)7.49-7.60(m，2H)7.72-7.98(m，1H)
中间体1E：5-(3-溴丙基)-4-(1氢-吡唑-3-基)噻吩-2-甲酸乙酯
0℃氮气保护下，往中间体1D(14.3克，44.31毫摩尔)和四溴化碳(17.63克，44.31毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液中滴加三苯基磷(15.11克，57.60毫摩尔)的二氯甲烷(100mL)溶液。反应物在0-8℃搅拌3小时，然后在20℃搅拌9小时。将反应物浓缩干，残余物通过柱色谱纯化得到中间体1E(黄色固体，15.00克，98.62％收率)。LCMS(ESI)m/z：343(M+1).1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.41(t，J＝7.09Hz，3H)2.24-2.37(m，2H)3.23-3.33(m，2H)3.49(s，2H)4.33-4.58(m，2H)6.49-6.58(m，1H)7.45-7.71(m，1H)7.87-7.97(m，1H)
中间体1F：6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸乙酯
往中间体1E的(14.42克，42.01毫摩尔)的DMF(100.00毫升)溶液中加入碳酸铯(27.38克，84.02毫摩尔)和碘化钾(10.46克，63.02毫摩尔)，混合物在10-20℃下搅拌12小时。加入水(50毫升)淬灭，用乙酸乙酯(200毫升*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到中间体1F(黄色固体，6.10克，53.32％收率)。LCMS(ESI)m/z：263(M+1).1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.39(t，J＝7.09Hz，3H)2.22-2.44(m，2H)3.16-3.31(m，2H)4.36(d，J＝7.15Hz，2H)4.46-4.61(m，2H)6.44-6.55(m，1H)7.39-7.50(m，1H)7.82-7.93(s，1H)
中间体1G：1-氯-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸乙酯
20℃下，往中间体1F(3.37克，12.85毫摩尔)的四氢呋喃(50毫升)溶液中加入NCS(1.95克，14.60毫摩尔)。反应物在20℃搅拌4小时，加入水(10毫升)淬灭，乙酸乙酯(80毫升*2)萃取，有机相用饱和食盐水(10毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到中间体1G(黄色固体，3.2克，76.16％收率)。LCMS(ESI)m/z：297(M+1).1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.41(t，J＝7.15Hz，3H)2.39(d，J＝5.77Hz，2H)3.17(t，J＝6.96Hz，2H)4.32-4.43(m，4H)7.46(s，1H)8.27(s，1H)
中间体1H：1-氯-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸
往中间体1G(2.65克，8.10毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)和水(10毫升)混合溶液中加入一水合氢氧化锂(3.4克，81.04毫摩尔)，然后该混合物在20-60℃反应2小时。冷却至室温，用2N盐酸酸化至pH＝5，用乙酸乙酯(80毫升*2)萃取，有机相用饱和食盐水(10毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到中间体1H(黄色固体，2.13克，96.98％收率)直接用于下一步骤无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z：269(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.29-2.42(m，1H)3.23(s，1H)4.34-4.43(m，1H)7.48-7.55(s，1H)8.22-8.26(s，1H)
中间体1I：1-氯-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
0℃氮气保护下，往中间体1H(1.7克，5.06毫摩尔)和2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1，3-邻苯二甲酰亚胺(2.03克，6.07毫摩尔，盐酸盐)的DMF(50毫升)溶液中加入二异丙基乙基胺(3.92克，30.37毫摩尔，5.3毫升)和T3P(6.44克，10.12毫摩尔，6.02毫升，50％purity乙酸乙酯溶液)。混合物在25℃反应2小时，加入2N盐酸(80毫升)，用乙酸乙酯(150毫升*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物通过柱色谱纯化得到中间体1I(白色固体，2.2克，74.88％收率)。LCMS(ESI)m/z：549(M+1).1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.30-2.40(m，2H)2.93-3.03(m，1H)3.17(t，J＝6.96Hz，3H)3.80-3.88(m，1H)3.89-3.96(m，1H)4.33-4.42(m，2H)4.54-4.64(m，1H)6.86-6.91(m，1H)6.94-7.01(m，1H)7.01-7.07(m，1H)7.09-7.14(m，1H)7.30-7.35(m，1H)7.46-7.50(m，1H)7.72-7.76(m，2H)7.83-7.89(m，2H)7.97-8.00(m，1H)
实施例1的制备：
将中间体1I(4.60克，7.96毫摩尔)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入水合肼(11.95克，238.79毫摩尔)，混合溶液在20-60℃搅拌3小时，真空除去溶液，残余物通过制备型HPLC纯化得到实施例1(2.8克，75.25％收率，100％ee值，甲酸盐)。LCMS(ESI)m/z：419(M+1).1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.30-2.38(m，2H)2.94-3.07(m，1H)3.09-3.24(m，3H)4.28-4.40(m，1H)4.48-4.57(m，1H)6.94-7.00(m，1H)7.07(d，J＝9.91Hz，1H)7.10-7.16(m，1H)7.27-7.39(m，1H)7.51(s，1H)8.14(s，1H)8.48-8.60(s，1H)
实施例2
中间体2A：1-氯-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(吡啶-3-基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
中间体2A如中间体1I描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：532(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.16(d，J＝4.64Hz，2H)2.83-3.01(m，2H)3.08(t，J＝6.84Hz，2H)3.79-3.89(m，2H)4.28-4.33(m，2H)4.41-4.49(m，1H)7.26(dd，J＝7.84，4.83Hz，1H)7.61(s，1H)7.67-7.73(m，1H)7.85(d，J＝3.01Hz，3H)8.00(s，1H)8.31-8.40(m，1H)8.48(s，1H)8.55-8.58(m，1H)8.61-8.65(m，1H)
实施例2的制备：
如实施例1描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：402(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.24-2.39(m，2H)2.95-3.03(m，1H)3.09(d，J＝4.89Hz，1H)3.17(t，J＝6.96Hz，3H)3.25-3.31(m，1H)4.27-4.40(m，2H)4.56(br.s.，1H)7.39(dd，J＝7.72，4.96Hz，1H)7.51(s，1H)7.81(d，J＝7.78Hz，1H)8.13(s，1H)8.41(d，J＝4.64Hz，3H)8.49(s，1H)
实施例3
中间体3A：1-氯-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(吡啶-4-基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩]3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体1I描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：532.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.17(d，J＝4.39Hz，2H)2.82-3.04(m，2H)3.09(t，J＝6.84Hz，2H)3.71-4.04(m，2H)4.18-4.40(m，2H)4.41-4.67(m，1H)7.29(d，J＝5.52Hz，2H)7.61(s，1H)7.85(d，J＝2.64Hz，4H)7.98(s，1H)8.41(d，J＝5.40Hz，2H)8.53(d，J＝9.03Hz，1H)
实施例3的制备：
如实施例1描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：402(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.27-2.38(m，2H)2.88-3.29(m，6H)4.33(t，J＝5.40Hz，2H)4.57-4.69(m，1H)7.40(d，J＝5.14Hz，2H)7.51(s，1H)8.12(s，1H)8.40(br.s.，1H)8.43-8.48(m，2H)
实施例4
中间体4A：1-氯-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(3-氯苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体1I描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：565.
实施例4的制备：
将中间体4A(60毫克粗品)的四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)溶液中加入水合肼(108毫克，2.12毫摩尔)，混合溶液在15℃搅拌12小时，真空除去溶液，残余物通过制备型HPLC纯化得到实施例4(30毫克，64.16％收率)。LCMS(ESI)m/z：435(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.20(d，J＝4.52Hz，2H)2.91(br.s.，4H)3.11(t，J＝6.78Hz，2H)4.29(d，J＝4.39Hz，1H)4.42-4.51(m，2H)7.13-7.34(m，3H)7.36(s，1H)7.61(s，1H)8.15(s，1H)8.40(br.s.，1H)9.07(d，J＝7.15Hz，1H)
实施例5
中间体5A：1-氯-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(2，4-二氟苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体1I描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：567.
实施例5的制备：
如实施例4描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：437(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.21(t，J＝6.46Hz，2H)2.68-3.06(m，5H)3.11(t，J＝6.90Hz，2H)4.27-4.31(m，2H)6.99(td，J＝8.44，2.32Hz，1H)7.17(td，J＝9.88，2.45Hz，1H)7.31-7.40(m，1H)7.61(s，1H)8.10(s，1H)8.37(br.s.，1H)8.79(d，J＝8.28Hz，1H)
实施例6
中间体6A：1-氯-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体1I描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：549.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.11-2.23(m，2H)2.82-2.97(m，1H)3.00-3.16(m，3H)3.82(d，J＝6.11Hz，2H)4.29(t，J＝5.44Hz，2H)4.43-4.69(m，1H)7.01-7.17(m，2H)7.18-7.27(m，1H)7.37(t，J＝7.09Hz，1H)7.60(s，1H)7.84(d，J＝1.59Hz，4H)7.99(s，1H)8.55(d，J＝9.17Hz，1H)
实施例6的制备：
如实施例4描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：419(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.33(t，J＝6.46Hz，2H)3.02(d，J＝9.03Hz，1H)3.09(d，J＝5.40Hz，1H)3.14-3.23(m，3H)3.24(d，J＝3.39Hz，1H)4.18-4.44(m，2H)4.50-4.69(m，1H)6.97-7.17(m，2H)7.20-7.40(m，2H)7.51(s，1H)8.15(s，1H)8.49(br.s.，1H)
实施例7
中间体7A：1-氯-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(3，4-二氟苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体1I描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：567.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.12-2.27(m，2H)2.88(d，J＝10.79Hz，1H)3.00(dd，J＝13.36，3.95Hz，1H)3.10(t，J＝6.78Hz，2H)3.77-3.87(m，2H)4.31(t，J＝5.40Hz，2H)4.40-4.47(m，1H)7.13(br.s.，1H)7.26-7.38(m，2H)7.61(s，1H)7.85(d，J＝2.38Hz，4H)7.99(s，1H)8.48(d，J＝8.91Hz，1H)
实施例7的制备：
如实施例4描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：437(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.27-2.41(m，2H)2.87-3.06(m，2H)3.19(s，4H)4.34(dd，J＝4.45，1.82Hz，2H)4.44-4.63(m，1H)7.07-7.28(m，3H)7.51(s，1H)8.14(s，1H)8.52(br.s.，1H)
实施例8
中间体8A：1-氯-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体1I描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：565.
实施例8的制备：
如实施例4描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：435(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.34(t，J＝6.34Hz，2H)2.89-3.05(m，2H)3.19(t，J＝7.03Hz，4H)4.34(dt，J＝6.21，3.92Hz，2H)4.45-4.56(m，1H)7.11-7.43(m，4H)7.51(s，1H)8.13(s，1H)8.43-8.63(m，1H)
实施例9
中间体9A：1-氯-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体1I描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：599.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.13-2.21(m，2H)2.83-2.90(m，1H)3.00(d，J＝4.16Hz，1H)3.06-3.14(m，2H)3.75-3.88(m，2H)4.31(t，J＝5.56Hz，2H)4.44(d，J＝3.79Hz，1H)7.25-7.30(m，1H)7.48(d，J＝8.19Hz，1H)7.57(d，J＝1.83Hz，1H)7.61(s，1H)7.84(d，J＝2.57Hz，4H)7.99(s，1H)8.50(d，J＝9.05Hz，1H)
实施例9的制备：
如实施例4描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：469(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.29-2.39(m，2H)2.94(d，J＝9.54Hz，1H)2.98-3.06(m，1H)3.11-3.28(m，4H)4.34(ddd，J＝7.53，3.58，2.45Hz，2H)4.46-4.56(m，1H)7.23(dd，J＝8.16，1.63Hz，1H)7.44(d，J＝8.28Hz，1H)7.49(d，J＝1.63Hz，1H)7.51(s，1H)8.14(s，1H)8.53(s，1H)
实施例10
中间体10A：1-氯-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体1I描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：599.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.17(d，J＝6.15Hz，2H)3.04-3.19(m，4H)3.77-3.86(m，2H)4.31(t，J＝5.40Hz，2H)4.51(d，J＝3.26Hz，1H)7.40(s，1H)7.53(d，J＝10.92Hz，2H)7.62(s，1H)7.66-7.70(m，1H)7.82-7.88(m，4H)8.06(s，1H)8.62(d，J＝9.29Hz，1H)
实施例10的制备：
如实施例1描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：469(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.21-2.52(m，2H)3.06-3.29(m，6H)4.34(d，J＝5.75Hz，2H)4.64(br.s.，1H)7.35-7.47(m，1H)7.47-7.65(m，3H)7.66-7.77(m，1H)8.19(s，1H)8.52(br.s.，1H)
实施例11
中间体11A：1-氯-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体1I描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：599.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.10-2.23(m，2H)2.92-3.03(m，1H)3.09(t，J＝6.84Hz，3H)3.72-3.96(m，2H)4.30(t，J＝5.52Hz，2H)4.48(d，J＝4.39Hz，1H)7.42-7.54(m，2H)7.54-7.64(m，2H)7.66(s，1H)7.80-7.91(m，4H)7.99(s，1H)8.47-8.61(m，1H)
实施例11的制备：
如实施例1描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：469(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.15-2.54(m，2H)2.99-3.30(m，6H)4.20-4.41(m，2H)4.49-4.62(m，1H)7.29-7.80(m，5H)8.13(s，1H)8.44-8.60(m，1H)
实施例12
实施例12的制备：
如实施例1描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：447(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.34(t，J＝6.59Hz，2H)2.40(s，6H)2.57(br.s.，1H)2.76(d，J＝10.42Hz，1H)2.85(dd，J＝13.80，8.66Hz，1H)2.96-3.03(m，1H)3.18(t，J＝6.96Hz，2H)4.25-4.40(m，2H)4.46-4.56(m，1H)6.89-6.96(m，1H)7.03(d，J＝10.04Hz，1H)7.09(d，J＝7.78Hz，1H)7.28(td，J＝7.87，6.21Hz，1H)7.50(s，1H)8.11(s，1H)
实施例13
中间体13A：1-氯-N-((S)-2-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-1-苯基乙基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体1I描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：517.1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm2.22-2.46(m，2H)3.16(t，J＝6.90Hz，2H)4.07-4.20(m，2H)4.37(dd，J＝12.55，6.27Hz，2H)5.33-5.49(m，1H)7.30-7.61(m，7H)7.72-7.81(m，2H)7.88(dd，J＝5.27，3.01Hz，2H)8.12(s，1H)
实施例13的制备：
如实施例1描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：371(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.26-2.44(m，2H)3.19(t，J＝6.96Hz，2H)3.36-3.46(m，2H)4.24-4.43(m，2H)5.38(dd，J＝9.47，5.21Hz，1H)7.34-7.49(m，5H)7.51(s，1H)8.28(s，1H)8.54(br.s.，1H)
实施例14
中间体14A：1-溴-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸乙酯
往中间体1F(50毫克，190.65微摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中加入NBS(36毫克，200.13微摩尔)。反应物在15℃搅拌16小时后加入乙酸乙酯(15毫升)，有机相用饱和食盐水(20毫升*3)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(白色固体粗品，63毫克)。LCMS(ESI)m/z：341(M+1).1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.40(t，J＝7.09Hz，3H)2.34-2.46(m，2H)3.10(s，2H)4.30-4.35(m，2H)4.35-4.42(m，2H)7.49(s，1H)8.24(s，1H)
中间体14B：1-溴-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸
往中间体14A(66毫克，184.63微摩尔)的甲醇(3毫升)和水(1毫升)混合溶液中加入氢氧化钠(30毫克，738.52微摩尔)，然后该混合物在50℃反应16小时。减压蒸除甲醇，残物用1N盐酸酸化至pH＝4-5，然后用乙酸乙酯(20毫升*2)萃取，有机相用饱和食盐水(10毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(黄色固体，80毫克)直接用于下一步骤无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z：313(M+1).
中间体14C：1-溴-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
-20℃氮气保护下，往中间体14B(80毫克，255.45微摩尔〕的DMF(5毫升)溶液中加入二异丙基乙基胺(99毫克，766.35微摩尔)，TBTU(123毫克，383.18微摩尔)和2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1，3-邻苯二甲酰亚胺(94毫克，281微摩尔)。混合物在-20-15℃反应2小时，加入乙酸乙酯(20毫升)，用饱和氯化铵(50毫升*3)，食盐水(50毫升*3)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(白色固体，131毫克)。LCMS(ESI)m/z：593(M+1).
实施例14的制备：
将中间体14C(131毫克粗品)的四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)混合溶液中加入水合肼(226毫克，4.41毫摩尔)，混合溶液在15℃搅拌16小时，真空除去溶液，残余物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(44毫克，39.1％收率，100％ee值)。LCMS(ESI)m/z：463(M+1).1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.30-2.44(m，2H)2.93-3.07(m，2H)3.08-3.27(m，4H)4.23-4.41(m，2H)4.47-4.60(m，1H)6.92-7.02(m，1H)7.04-7.17(m，2H)7.27-7.39(m，1H)7.54(s，1H)8.09-8.17(m，1H)8.48-8.52(m，1H)
实施例15
中间体15A：1-溴-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(2，3，4-三氟苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体1I描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：629(M+1).
实施例15的制备：
往中间体15A(210毫克粗品)的甲醇(10mL)溶液中加入水合肼(210毫克，219.41微摩尔)，混合溶液在25-60℃搅拌15分钟，真空除去溶液，残余物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(44.1毫克，39.1％收率，100％ee值)。LCMS(ESI)m/z：463(M+1).1H NMR(METHANOL-d4)δppm 8.52(s，1H)，8.13(s，1H)，7.54(s，1H)，6.99-7.19(m，2H)，4.51-4.81(m，1H)，4.23-4.39(m，2H)，3.12-3.32(m，3H)，2.92-3.04(m，1H)，2.31-2.43(m，2H)
实施例16
中间体16A：1-溴-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(2，3-二氟苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体1I描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：611(M+1).
实施例16的制备：
如实施例15描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：481(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.31-2.45(m，2H)2.97-3.31(m，6H)4.23-4.36(m，2H)4.52-4.73(m，1H)7.02-7.25(m，3H)7.54(s，1H)8.06-8.19(m，1H)8.41-8.61(m，1H)
实施例17
中间体17A：1-溴-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(2，5-二氟苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体1I描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：611(M+1).
实施例17的制备：
如实施例15描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：481(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.26-2.46(m，2H)2.92-3.03(m，1H)3.12(s，3H)3.15-3.31(m，2H)4.23-4.38(m，2H)4.52-4.71(m，1H)6.95-7.05(m，1H)7.05-7.17(m，2H)7.54(s，1H)8.13(s，1H)8.36-8.64(m，1H)
实施例18
中间体18A：1-溴-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(3，4-二氟苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体1I描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：611(M+1).
实施例18的制备：
如实施例15描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：481(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.32-2.43(m，2H)2.88-3.06(m，2H)3.09-3.16(m，3H)3.20-3.31(m，1H)4.25-4.37(m，2H)4.46-4.56(m，1H)7.07-7.28(m，3H)7.54(s，1H)8.12(s，1H)8.51(s，1H)
实施例19
中间体19A：1-溴-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(3，5-二氟苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体14C描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：611(M+1).
实施例19的制备：
如实施例14描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：481(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.23-2.25(m，7.07Hz，2H)2.88-2.96(m，4H)3.04-3.07(t，J＝7.09Hz，2H)4.23-4.29(m，3H)7.70-7.07(m，3H)7.63(s，1H)8.13(s，1H)8.36(s，1H)8.84-8.36(brd，J＝8.19Hz，1H)
实施例20
中间体20A：1-溴-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体14C描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：576(M+1).
实施例20的制备：
如实施例14描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：446(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.25(q，J＝6.79Hz，2H)2.88(br d，J＝5.99Hz，2H)3.02-3.07(m，4H)4.23-4.32(m，2H)4.36-4.50(m，1H)7.22(dd，J＝6.85，5.14Hz，1H)7.30(d，J＝7.70Hz，1H)7.62(s，1H)7.70(td，J＝7.58，1.59Hz，1H)8.09(s，1H)8.36(s，1H)8.49(d，J＝4.03Hz，1H)8.79(br d，J＝7.82Hz，1H)
实施例21
中间体21A：5-溴呋喃-2甲酸甲酯
往5-溴呋喃-2-甲酸(8.00克，41.89毫摩尔)的甲醇溶液中加入浓硫酸(14.72克，150.08毫摩尔，8毫升)。然后在90℃回流24小时，冷却至室温，减压蒸出溶剂甲醇，用乙酸乙酯(150毫升)稀释，饱和碳酸氢钠溶液(50毫升*3)，饱和食盐水(20毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发仪浓缩干得到标题化合物(白色固体，8.12克，94.55％收率)无需纯化直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.90(s，3H)6.43-6.49(m，1H)7.10-7.16(m，1H)
中间体21B：5-(3-羟丙-1-炔-1-基)呋喃-2-甲酸甲酯
20℃氮气保护搅拌下，将中间体21A(3.8克，18.54毫摩尔)，Pd(PPh3)2Cl2(650.51毫克，926.78微摩尔)和碘化亚铜(176.51毫克，926.78微摩尔)悬浮于三乙胺(18.83克，186.10毫摩尔，25.80毫升)和乙腈(12.50毫升)中，然后将丙炔醇(2.08克，37.07毫摩尔，2.19毫升)滴加到上述混合物中.反应液在100℃下反应3小时，薄层色谱检测反应完毕。将反应液冷却到室温，用二氯甲烷(150毫升)稀释，过滤，滤液用2N盐酸洗涤(100毫升*2)，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发仪浓缩干，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(黄色油状液体，2.2克，63.18％收率)。LCMS(ESI)m/z：181(M+1).1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.69-1.79(m，1H)3.93(s，3H)4.53(d，J＝6.27Hz，2H)6.62-6.72(m，1H)7.13-7.21(m，1H)
中间体21C：5-(3-羟丙基)呋喃-2-甲酸甲酯
氮气保护下，往中间体21B(2.2克，10.94毫摩尔)的甲醇(100毫升)溶液中，加入干钯碳(0.3克，10％)。悬浮物用氢气置换三次，然后在25℃，50psi下氢化4小时。过滤滤去钯碳，有机液浓缩，提供标题化合物(黄色油状液体，2.0克，84.30％收率)直接用于下一步骤无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z：185(M+1).1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.91-2.04(m，2H)2.78-2.88(m，2H)3.67-3.77(m，2H)3.89(s，3H)6.15-6.21(m，1H)7.08-7.16(m，1H)
中间体21D：4-溴5-(3-羟丙基)呋喃-2-甲酸甲酯
0℃氮气保护下，向中间体21C(2.0克，9.22毫摩尔)，三氯化铝(3.69克，27.67毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)混合物中滴加液溴(2.21克，13.83毫摩尔)。滴加完毕后在25℃下搅拌2小时后，加入水(30毫升)淬灭，用乙酸乙酯(80毫升)萃取，有机相用饱和硫代硫酸钠(30毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(黄色油状液体，2.10克，85.22％收率)。LCMS(ESI)m/z：263(M+1).1H NMR 1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.95(t，J＝7.15Hz，2H)2.85(s，2H)3.68(s，2H)3.88(s，3H)7.08-7.17(s，1H)
中间体21E：5-(3-羟丙基)-4-(1氢-吡唑-3-基)呋喃-2-甲酸甲酯
中间体21D(700毫克，2.62毫摩尔)，1氢-吡唑-3-基硼酸(586.19毫克，5.24毫摩尔，盐酸盐)，Pd(dppf)Cl2(191.67毫克，261.95微摩尔)和碳酸氢钠(1.32克，15.72毫摩尔)在DMF(5毫升)和水(1毫升)的混合液中，105℃，氮气保护下搅拌反应4小时。冷却至室温，用2N盐酸调节pH＝5，水层用乙酸乙酯(50毫升*2)萃取，合并有机层用饱和食盐水(10毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(黄色固体，142毫克，19.46％收率)。LCMS(ESI)m/z：251(M+1).1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm1.92-2.12(m，2H)2.78-3.24(m，2H)3.58-3.77(m，2H)3.85-4.00(m，3H)6.16-6.51(m，1H)7.10-7.16(m，1H)7.29-7.45(m，1H)7.12-7.66(m，1H)
中间体21F：6，7-二氢-5氢-呋喃[3，2-c]吡唑[1，5-a]氮杂卓-9-甲酸甲酯
0℃氮气保护下，往中间体19E(133.55毫克，479.52微摩尔)和四溴化碳(17.63克，44.31毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)溶液中加入三苯基磷(125.77毫克，479.52微摩尔)。反应物在60℃搅拌2小时，然后浓缩干。碳酸铯(156.24毫克，479.52微摩尔)和碘化钾(79.60毫克，479.52微摩尔)和DMF(3毫升)加入上述混合物中，继续在20℃下搅拌2小时。减压浓缩至干，残余物通过制备薄层色谱纯化得到标题化合物(黄色固体，101毫克，85.79％收率)。LCMS(ESI)m/z：233(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.22-2.31(m，2H)3.15-3.22(m，2H)3.90(s，3H)4.43-4.51(m，2H)6.56-6.61(m，1H)7.43(d，J＝1.76Hz，1H)7.51(s，1H)
中间体21G：1-氯-6，7-二氢-5氢-呋喃[3，2-c]吡唑[1，5-a]氮杂卓-9-甲酸甲酯
20℃下，往中间体21F(98毫克，399.16微摩尔)的四氢呋喃(8毫升)溶液中加入NCS(63.96毫克，478.99微摩尔)。反应物在20℃搅拌4小时后加入水(10毫升)淬灭，用乙酸乙酯(80毫升*2)萃取，有机相用饱和食盐水(10毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过制备薄层色谱纯化得到标题化合物(黄色固体，72毫克，51.71％收率)。LCMS(ESI)m/z：267(M+1).1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.08-2.27(m，2H)3.11(s，2H)3.86(s，3H)4.35(d，J＝9.66Hz，2H)7.32(s，1H)7.82(s，1H)
中间体21H：1-氯-6，7-二氢-5氢-呋喃[3，2-c]吡唑[1，5-a]氮杂卓-9-甲酸
往中间体21G(72毫克，206.27微摩尔)的四氢呋喃(3毫升)和水(3毫升)混合溶液中加入一水合氢氧化锂(87毫克，2.06毫摩尔)，然后该混合物在10-20℃反应12小时。反应结束后用2N盐酸酸化至pH＝5，用乙酸乙酯(80毫升*2)萃取，有机相用饱和食盐水(10毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(黄色固体，78毫克，89.21％收率)直接用于下一步骤无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z：253(M+1).
中间体21I：1-氯-N-((S)-1-(3，4-二氟苯基)-3-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-6，7-二氢-5氢-呋喃[3，2-c]吡唑[1，5-a]氮杂卓-9-甲酰胺
0℃氮气保护下，往中间体21H(78毫克，184.02微摩尔)和2-[(2S)-2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙基]-1，3-邻苯二甲酰亚胺(116毫克，368.03微摩尔，盐酸盐)的DMF(2毫升)溶液中，加入二异丙基乙基胺(143毫克，1.1毫摩尔)和T3P(234毫克，368.03微摩尔，218.88微升，50％purity乙酸乙酯溶液)。混合物在25℃反应2小时，加入2N盐酸(10毫升)，用乙酸乙酯(50毫升*2)萃取，有机相用饱和食盐水(10毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物(白色固体，98毫克，73.57％收率)。LCMS(ESI)m/z：551(M+1).
实施例21的制备：
20℃下，往中间体21I(98毫克，135.38微摩尔)的甲醇(5mL)溶液中加入水合肼(203毫克，4.06毫摩尔)，混合溶液在60℃搅拌0.5小时，真空除去溶液，残余物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(19.38毫克，33.93％收率，100％ee值)。LCMS(ESI)m/z：421(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.16-2.32(m，2H)2.86-3.06(m，2H)3.07-3.29(m，4H)4.37-4.48(m，2H)4.49-4.62(m，1H)7.04-7.13(m，1H)7.13-7.29(m，2H)7.44(s，1H)7.82(s，1H)8.51(s，1H)
实施例22
中间体22A：1-甲基-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸乙酯
往中间体14A(100毫克，289.35微摩尔)和甲基硼酸(139毫克，2.31毫摩尔)的DMF(12毫升)溶液中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(47毫克，57.87微摩尔)和碳酸钾(240毫克，1.74毫摩尔)。反应液在氮气保护110℃下搅拌反应7小时。然后用乙酸乙酯(25毫升)稀释，饱和食盐水(40毫升*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(红色固体，100毫克粗品)，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：277(M+1).
中间体22B：1-甲基-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸
如中间体14B中描述的方法制备，得到中间体20B直接用于下一步骤无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z：249(M+1).
中间体22C：1-甲基-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体14C中描述的方法制备，通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物。LCMS(ESI)m/z：529(M+1).1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.31(s，5H)2.92-3.23(m，4H)3.77-4.00(m，2H)4.22-4.42(m，2H)4.55-4.63(m，1H)6.87-6.92(m，1H)6.95-7.06(m，2H)7.09-7.14(m，1H)7.29-7.38(m，2H)7.59(s，1H)7.70-7.79(m，2H)7.81-7.90(m，2H)
实施例22的制备：
如实施例14中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：399(M+1).1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.24(s，3H)2.28-2.38(m，2H)2.95-3.17(m，5H)3.18-3.26(m，1H)4.17-4.34(m，2H)4.45-4.61(m，1H)6.97(d，J＝2.20Hz，1H)7.04-7.17(m，2H)7.26-7.36(m，2H)7.81(s，1H)8.53(s，1H)
实施例23
中间体23A：1-苯基-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸乙酯
往中间体14A(80毫克，234.45微摩尔)和苯基硼酸(34毫克，281.34微摩尔)的1，4-二氧六环(4毫升)和水(0.8毫升)溶液中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28.72毫克，35.17微摩尔)和碳酸氢钠(30毫克，351.67微摩尔)。反应液在氮气保护110℃下搅拌反应16小时。反应完毕，先将反应液过滤，滤液然后用乙酸乙酯(10毫升)稀释，饱和食盐水(10毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残物通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物(透明油状液体，61毫克，73.96％收率)。LCMS(ESI)m/z：339(M+1)
中间体23B：1-苯基-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸
如中间体14B中描述的方法制备，得到标题化合物直接用于下一步骤无需进一步纯化。
中间体23C：1-苯基-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体14C中描述的方法制备，通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物。LCMS(ESI)m/z：591(M+1).1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.35-2.49(m，2H)2.79-2.90(m，1H)2.95-3.09(m，3H)3.77-3.89(m，2H)4.16-4.30(m，2H)4.59-4.70(m，1H)6.86-7.07(m，3H)7.20-7.40(m，7H)7.64-7.70(m，1H)7.74-7.85(m，1H)
实施例23的制备：
如实施例14中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：461(M+1).1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.39-2.54(m，2H)2.78-3.03(m，3H)3.06-3.17(m，3H)4.13-4.35(m，2H)4.38-4.50(m，1H)6.91-7.09(m，3H)7.37(d，J＝4.14Hz，7H)7.68(s，1H)8.52(s，1H).
实施例24
中间体24A：1-(吡啶-3-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸乙酯
往中间体14A(80毫克，234.45微摩尔)和3-吡啶硼酸(35毫克，281.34微摩尔)的1，4-二氧六环(4毫升)和水(0.8毫升)溶液中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(29毫克，35.17微摩尔)和碳酸氢钠(30毫克，351.67微摩尔)。反应液在氮气保护100℃下搅拌反应16小时。反应液先过滤，然后用乙酸乙酯(10毫升)稀释，饱和食盐水(10毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残物通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物(透明油状液体，56毫克，69.46％收率)。LCMS(ESI)m/z：340(M+1).
中间体24B：1-(吡啶-3-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸
如中间体14B中描述的方法制备，得到标题化合物粗品直接用于下一步骤无需进一步纯化。
中间体224：1-(吡啶-3-基)-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体14C中描述的方法制备，通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物。LCMS(ESI)m/z：592(M+1).1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.38-2.52(m，2H)2.84-2.89(m，1H)2.97-3.11(m，3H)3.79-3.89(m，2H)4.19-4.35(m，2H)4.56-4.69(m，1H)6.86-7.08(m，3H)7.30(s，2H)7.44-7.52(m，1H)7.72-7.89(m，6H)8.46-8.51(m，1H)8.58-8.63(m，1H)
实施例24的制备：
如实施例14中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：462(M+1).1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.42-2.55(m，2H)2.82-3.08(m，3H)3.14(s，3H)4.19-4.36(m，2H)4.42-4.55(m，1H)6.93-7.07(m，3H)7.25-7.35(m，1H)7.41(s，2H)7.80(s，2H)8.41-8.59(m，3H)
实施例25
中间体25A：1-乙烯基-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸乙酯
往中间体14A(80毫克，289.35微摩尔)和中间体23-1(72毫克，468.9微摩尔)的1，4二氧六环(4毫升)和水(1毫升)溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(29毫克，35.17微摩尔)和碳酸氢钠(30毫克，351.67微摩尔)。反应液在氮气保护100℃下搅拌反应16小时。将反应液先过滤，然后用乙酸乙酯(10毫升)稀释，饱和食盐水(10毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残物通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物(透明油状液体，50毫克，69.06％收率)。LCMS(ESI)m/z：289(M+1).
中间体25B：1-乙基-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸乙酯
氮气保护下，往中间体25A(50毫克，161.91微摩尔)的乙醇(10毫升)溶液中，加入干钯碳(50毫克，10％)。悬浮物用氢气置换三次，然后在15℃，1atm下氢化1小时。过滤滤去钯碳，有机液浓缩，提供标题化合物(黄色油状液体，50毫克，97.41％收率)直接用于下一步骤无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z：291(M+1).1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.18-1.21(m，3H)1.28-1.36(m，4H)2.26-2.36(m，2H)2.49-2.59(m，2H)2.90-3.00(m，2H)4.15-4.22(m，2H)4.30(d，J＝7.21Hz，2H)7.30(s，1H)7.71-7.77(m，1H)
中间体25C：1-乙基-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸
如中间体14B中描述的方法制备，得到标题化合物粗品直接用于下一步骤无需进一步纯化。
中间体25D：1-乙基-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体14C中描述的方法制备，通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物。LCMS(ESI)m/z：543(M+1).1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.23(s，3H)2.23-2.33(m，2H)2.55-2.66(m，2H)2.82-2.99(m，3H)3.02-3.12(m，1H)3.66-3.89(m，2H)4.13-4.27(m，2H)4.41-4.58(m，1H)6.75-6.83(m，1H)6.84-6.91(m，1H)6.92-6.98(m，1H)7.00-7.06(m，1H)7.20-7.26(m，1H)7.32(s，1H)7.45(s，1H)7.67(s，2H)7.72-7.80(m，2H)
实施例25的制备：
如实施例14中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：413(M+1).1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 1.140(t，J＝7.58Hz，3H)2.186-2.303(m，2H)2.460-2.590(m，2H)2.918(s，6H)4.010-4.186(m，2H)4.315-4.478(m，1H)6.813-6.891(m，1H)6.916-7.032(m，2H)7.152-7.239(m，1H)7.284(s，1H)7.618-7.672(m，1H)8.373-8.442(m，1H)
实施例26
中间体26A：1-甲基-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸乙酯
往中间体14A(80毫克，234.45微摩尔)的DMF(5毫升)溶液中加入Pd2(dba)3(32毫克，35.17微摩尔)，DPPF(26毫克，46.89微摩尔)，氰化锌(55毫克，468.90微摩尔)，和Zn(31毫克，468.90微摩尔)。反应液在氮气保护130℃下搅拌反应16小时。反应液先过滤，滤液用乙酸乙酯(10毫升)稀释，饱和食盐水(15毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物(无色透明油状液体，61毫克，89.24％收率)。LCMS(ESI)m/z：288(M+1).1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 1.39(t，J＝7.15Hz，3H)2.29-2.40(m，2H)3.34-3.38(m，2H)4.33-4.41(m，2H)4.49-4.57(m，2H)7.90(s，1H)8.29-8.41(m，1H)
中间体26B：1-氰基-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸
如中间体14B中描述的方法制备，得到标题化合物直接用于下一步骤无需进一步纯化。
中间体26C：1-氰基-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体14C中描述的方法制备，通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物。LCMS(ESI)m/z：540(M+1).1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.22-2.40(m，2H)2.92-3.12(m，4H)3.87-3.97(m，2H)4.39-4.55(m，2H)4.61-4.67(m，1H)6.85-6.94(m，1H)7.05-7.10(m，1H)7.13-7.19(m，1H)7.25-7.34(m，1H)7.75-7.87(m，4H)7.88-7.93(m，1H)7.98-8.04(m，1H)
实施例26的制备：
如实施例14中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：399(M+1).1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.28-2.41(m，2H)2.91-3.07(m，2H)3.09-3.18(m，1H)3.20-3.31(m，3H)4.41-4.60(m，3H)6.91-7.00(m，1H)7.02-7.19(m，2H)7.33(d，J＝6.27Hz，1H)7.87-7.95(m，1H)8.15(s，1H)8.42-8.54(m，1H)
实施例27
中间体27A：1-碘-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸乙酯
往中间体1F(200毫克，762.40微摩尔)的THF(5毫升)溶液中加入NIS(180毫克，800微摩尔)。反应液在15-50℃下搅拌反应32小时。反应液直接浓缩得到标题化合物(红色固体粗品，500毫克)。
中间体27B：1-三氟甲基-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸乙酯
往中间体27A(110毫克，283.34微摩尔)的DMF(5毫升)溶液中加入碘化亚铜(108毫克，566.68微摩尔)，2，2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸甲酯(272.16毫克，1.42毫摩尔)。反应液在70℃下搅拌反应16小时。反应液先过滤，滤液用乙酸乙酯(15毫升)稀释，饱和食盐水(10毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物(白色固体，70毫克，72.42％收率)。LCMS(ESI)m/z：331(M+1).
中间体27C：1-三氟甲基-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸
如中间体14B中描述的方法制备，得到标题化合物直接用于下一步骤无需进一步纯化。
中间体27D：1-三氟甲基-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体14C中描述的方法制备，通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物。LCMS(ESI)m/z：583(M+1).
实施例27的制备：
如实施例14中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：453(M+1).1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.43-2.53(m，2H)2.94-3.07(m，4H)3.10-3.25(m，2H)4.19-4.34(m，2H)4.48-4.59(m，1H)6.92-7.01(m，1H)7.03-7.17(m，2H)7.25-7.38(m，1H)7.77-7.81(m，1H)7.81-7.86(m，1H)8.41-8.56(m，1H)
实施例28
中间体28A：1-氟-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸乙酯
往中间体1F(60毫克，228.72微摩尔)的THF(5毫升)和水(0.35毫升)溶液中加入Select F(243毫克，686.16微摩尔).反应液在70℃下搅拌反应40小时。反应液直接浓缩，残物通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物(白色品，45毫克，68.07％收率)。LCMS(ESI)m/z：281(M+1).
中间体28B：1-氟-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸
如中间体14B中描述的方法制备，得到标题化合物直接用于下一步骤无需进一步纯化。
中间体28C：1-氟-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体14C中描述的方法制备，通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物。LCMS(ESI)m/z：533(M+1).
实施例28的制备：
如实施例14中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：403(M+1).1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.22-2.34(m，2H)2.93-3.05(m，2H)3.08-3.29(m，4H)4.40-4.57(m，3H)6.93-7.01(m，1H)7.03-7.15(m，2H)7.28-7.36(m，1H)7.43(d，J＝4.02Hz，1H)8.00(s，1H)8.41-8.58(m，1H).
实施例29
中间体29A：1-氯-N-(1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-4-苯基丁基-2-基)-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体1I中描述的方法制备，通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物。LCMS(ESI)m/z：545(M+1).
实施例29的制备：
如实施例14中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：415(M+1).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.87(d，J＝6.90Hz，2H)2.19-2.27(m，2H)2.54-2.69(m，2H)2.91(br.s.，2H)3.11-3.17(m，2H)4.09(d，J＝5.27Hz，1H)4.28-4.32(m，2H)7.16-7.31(m，5H)7.61(s，1H)8.22(s，1H)8.40(s，1H)8.96(d，J＝7.91Hz，1H).
实施例30
中间体30A：1-氯-7-酮-6，7-二氢-5H-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸乙酯
往中间体1G(700毫克，2.14毫摩尔)的水(10mL)和冰乙酸(10mL)的混合溶液中加入CAN(4.69克，8.56毫摩尔)。反应液在15℃下搅拌反应1小时。反应液用乙酸乙酯(30毫升)稀释，饱和碳酸氢钠溶液(50毫升*3)，食盐水(30毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到标题化合物粗品(630毫克)，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：311(M+1).
中间体30B：1-氯-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸乙酯
0℃下，往中间体30A(350毫克，1.13毫摩尔)的甲醇(20毫升)溶液中加入硼氢化钠(85.5毫克，2.26毫摩尔).反应液在0℃下搅拌反应5分钟。反应液加入水(20毫升)淬灭，然后减压蒸出甲醇，乙酸乙酯(20毫升*2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过柱色谱纯化得到标题化合物(白色固体，245毫克，69.32％收率)。LCMS(ESI)m/z：313(M+1).
中间体30C：1-氯-7-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸乙酯
0℃下，往中间体30B(75毫克，239.79微摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中加入氢化钠(10毫克，239.79微摩尔)和碘甲烷(41毫克，287.75微摩尔)。反应液在0℃下搅拌反应1小时。反应完毕，加入饱和氯化铵(20毫升)淬灭，乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，饱和食盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过薄层色谱纯化得到标题化合物(白色固体，40毫克，46.80％收率)。LCMS(ESI)m/z：327(M+1).
中间体30D：1-氯-7-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸
如中间体14B中描述的方法制备，得到标题化合物粗品直接用于下一步骤无需进一步纯化。
中间体30E：1-氯-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-2-基)-7-甲氧基-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体14C中描述的方法制备，通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物。LCMS(ESI)m/z：579(M+1).
实施例30的制备：
如实施例14中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：449(M+1).1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.36-2.67(m，2H)2.93-3.20(m，4H)3.45(d，J＝1.63Hz，3H)4.28-4.44(m，2H)4.47-4.61(m，1H)4.72-4.77(m，1H)6.94-7.02(m，1H)7.04-7.18(m，2H)7.28-7.37(m，1H)7.49-7.55(m，1H)8.17-8.23(m，1H)8.48-8.57(m，1H)
实施例31
中间体31A：1-氯-7-酮-6，7-二氢-5H-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸
如中间体14B中描述的方法制备，得到标题化合物粗品直接用于下一步骤无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z：283(M+1).
中间体31B：1-氯-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-2-基)-7-酮-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体14C中描述的方法制备，通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物。LCMS(ESI)m/z：563(M+1).
实施例31的制备：
如实施例14中描述的方法制备同时得到实施例31。LCMS(ESI)m/z：433(M+1).1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.91-3.01(m，1H)3.14(d，J＝10.54Hz，5H)4.48-4.58(m，1H)4.63-4.68(m，2H)6.94-7.01(m，1H)7.05-7.15(m，2H)7.27-7.38(m，1H)7.61(s，1H)8.31-8.37(m，1H)8.52-8.54(m，1H)
实施例32
实施例32参照实施例31的制备方法制得。LCMS(ESI)m/z：435(M+1).1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.24-2.40(m，1H)2.46-2.61(m，1H)2.90-2.98(m，1H)3.05-3.13(m，1H)3.14-3.29(m，2H)4.38-4.42(m，2H)4.55-4.58(m，1H)5.14-5.17(m，1H)6.92-7.01(m，1H)7.05-7.16(m，2H)7.26-7.36(m，1H)7.54(s，1H)8.13-8.23(m，1H)8.50-8.51(m，1H)
实施例33
中间体33A：1′-氯-5′，6′-二氢螺[[1，3]二硫戊环-2，7′-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓]-9′-甲酸乙酯
往中间体30A(60毫克，188.05微摩尔)的甲苯(3毫升)中加入乙二硫醇(27毫克，282.08微摩尔)和对甲苯磺酸(32毫克，188.05微摩尔)。反应液中100℃反应1小时后，将反应液浓缩，残物用制备薄层色谱纯化得到白色标题化合物固体。LCMS(ESI)m/z：387(M+1).
中间体33B：1-氯-7，7-二氟-6，7-二氢-5H-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸乙酯
-78℃氮气保护下，往碘代丁二酰亚胺(260毫克，1.16毫摩尔)的二氯甲烷(8毫升)溶液中加入氟化氢吡啶(287毫克，2.89毫摩尔)和中间体33A(59毫克，144.73微摩尔).反应液在-78℃到15℃下反应3小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷(20毫升*2)萃取，2M的盐酸，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，残物残物用制备薄层色谱纯化得到白色标题化合物固体(35毫克，72.68％收率)。LCMS(ESI)m/z：533(M+1).
中间体33C：1-氯-7，7-二氟-6，7-二氢-5H-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸
如中间体14B中描述的方法制备，得到标题化合物粗品直接用于下一步骤无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z：305(M+1).
中间体33D：1-氯-7，7-二氟-6，7-二氢-5H-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酸乙酯
如中间体14C中描述的方法制备，通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物。LCMS(ESI)m/z：585(M+1).
实施例33的制备：
如实施例14中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：455(M+1).1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.78-2.92(m，2H)2.94-3.09(m，2H)3.12-3.20(m，1H)3.21-3.28(m，1H)4.48-4.62(m，3H)6.92-7.03(m，1H)7.04-7.17(m，2H)7.27-7.39(m，1H)7.57(s，1H)8.26-8.37(m，1H)8.44-8.60(m，1H)
实施例34
中间体34A：(9H-芴-9-基)甲基((2S)-2-(1-氯-6，7-二氢-5H-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺)-3-(3-氟苯基)丙基)甲基)氨基甲酸酯
如中间体1I中描述的方法制备，得到标题化合物粗品直接用于下一步骤无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z：655(M+1).
实施例34的制备：
中间体34A(50毫克，65.02微摩尔)和二乙胺(24毫克，325.10微摩尔)在DMF(2毫升)溶液中室温搅拌12小时。反应完毕，加入乙酸乙酯(20毫升)稀释，饱和氯化铵溶液(10毫升*2)，饱和食盐水(10毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残物用制备高效液相色谱(甲酸体系)纯化得到实施例32(5毫克，16.87％收率)。LCMS(ESI)m/z：433(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.34(br.s.，2H)2.75(s，3H)2.93-3.07(m，2H)3.19(t，J＝6.91Hz，2H)3.22-3.30(m，2H)4.25-4.38(m，2H)4.58-4.63(m，1H)6.89-7.01(m，1H)7.01-7.21(m，2H)7.22-7.37(m，1H)7.51(s，1H)8.13(s，1H)8.42-8.91(m，1H)
实施例35
中间体35A：N-((S)-1-(3，4-二氟苯基)-3-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)丙基-2-基)-1-甲基-6，7-二氢-5氢-吡唑[1，5-a]噻吩[3，2-c]氮杂卓-9-甲酰胺
如中间体14C中描述的方法制备，通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物。LCMS(ESI)m/z：547(M+1).
实施例35的制备：
如实施例14中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：417(M+1).1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.24(s，3H)2.29-2.39(m，2H)2.88-3.05(m，2H)3.09(s，3H)3.19-3.27(m，1H)4.19-4.30(m，2H)4.45-4.57(m，1H)7.05-7.13(m，1H)7.14-7.28(m，2H)7.32-7.37(m，1H)7.79-7.84(m，1H)8.47-8.53(m，1H)
实施例36
中间体36A：2，4-二酮-4-(1-((2(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丁酸乙酯
将钠块(571毫克，24.84毫摩尔)悬浮于乙醇(30.00mL)中，然后将草酸二乙酯(3.63克，24.84毫摩尔)和1-[2-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)吡唑-3-基]乙酮(3.00克，12.42毫摩尔)加入其中。反应液在15℃下搅拌1小时。饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得到标题化合物粗品(4.2克)直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：341(M+1).1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.04-0.03(m，9H)1.37-1.41(m，5H)3.55-3.68(m，2H)4.36-4.43(m，4H)5.52(s，2H)6.93-7.00(m，1H)7.27-7.28(m，1H)7.57-7.70(m，1H)
中间体36B：2-(3-羟丙基)-2′-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-2H，2′H-[3，3′-联吡唑]-5-甲酸乙酯
往中间体36A(3.60克，8.72毫摩尔)和3-肼基丙烷-1-醇(3.31克，26.16毫摩尔)的乙醇(50.00毫升)溶液中加入三乙胺(4.41克，43.60毫摩尔).然后该混合物在78℃下搅拌反应0.5小时。减压蒸出乙醇，残物加入饱和氯化铵(200毫升)，乙酸乙酯萃取(50毫升*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得到黄色油状标题化合物粗品(3.32克)直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：395(M+1).
中间体36C：2-(3-溴丙基)-2′-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-2H，2′H-[3，3′-联吡唑]-5-甲酸乙酯
如中间体1E中描述的方法制备，通过柱层析色谱纯化得到标题化合物。LCMS(ESI)m/z：459(M+1).
中间体36D：2-(3-溴丙基)-2H，2′H-[3，3′-联吡唑]-5-甲酸乙酯
往中间体36C(2.48克，4.71毫摩尔)的二氯甲烷(8毫升)溶液中加入三氟乙酸(7毫升，94.19毫摩尔).反应液在15℃下搅拌16小时，浓缩直接得到标题化合物粗品(1.54克)。LCMS(ESI)m/z：327(M+1).
中间体36E：6，7-二氢-5H-联吡唑[1，5-a：5′，1′-c][1，4]二氮杂卓-2-甲酸乙酯
往中间体36D(1.54克，4.71毫摩尔)的乙醇(20毫升)溶液中加入碳酸铯(4.60克，14.13毫摩尔).反应液在15℃下搅拌0.5小时.减压蒸出乙醇，残物加入乙酸乙酯(30毫升)稀释，水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得到黄色油状标题化合物粗品，粗品通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物(168毫克，13.21％收率)。LCMS(ESI)m/z：247(M+1).1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.43(s，3H)2.47-2.58(m，2H)4.38-4.49(m，2H)4.54-4.70(m，4H)6.52-6.64(m，1H)7.07(s，1H)7.47-7.57(m，1H)
中间体36F：11-氯-6，7-二氢-5H-联吡唑[1，5-a：5′，1′-c][1，4]二氮杂卓-2-甲酸乙酯
往中间体36E(156毫克，577.86微摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中加入NCS(77毫克，577.86微摩尔)和冰乙酸HOAc(35毫克，577.86微摩尔).反应液在60℃下搅拌24小时.减压浓缩，残物加入乙酸乙酯(10毫升)稀释，饱和食盐水(20毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状标题化合物粗品(130毫克)，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：281(M+1).1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.33-1.38(m，3H)2.39-2.51(m，2H)4.34-4.41(m，2H)4.41-4.46(m，2H)4.51-4.57(m，2H)7.43(s，1H)7.45-7.47(m，1H)
中间体36G：11-氯-6，7-二氢-5H-联吡唑[1，5-a：5′，1′-c][1，4]二氮杂卓-2-甲酸
往中间体36F(130毫克，463.11微摩尔)的甲醇(2毫升)，四氢呋喃(2毫升)和水(2毫升)的混合溶液中加入氢氧化钠(74毫克，1.85毫摩尔)。反应液在15℃下搅拌0.5小时.减压蒸出甲醇和四氢呋喃，残物用稀盐酸(1N)调节pH至3-4，加入乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，饱和食盐水(20毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状标题化合物粗品(130毫克)，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：253(M+1)
中间体36H：11-氯-N-((S)-1-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-2-基)-6，7-二氢-5H-联吡唑[1，5-a：5′，1′-c][1，4]二氮杂卓-2-甲酰胺
如中间体14C中描述的方法制备，通过薄层制备色谱纯化得到标题化合物。LCMS(ESI)m/z：533(M+1).1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.45-2.59(m，2H)2.93-3.12(m，2H)3.83-3.90(m，2H)4.47-4.57(m，4H)4.71-4.85(m，1H)6.89-6.97(m，1H)6.99-7.05(m，1H)7.07-7.15(m，2H)7.27-7.31(m，1H)7.36-7.40(m，1H)7.47-7.51(m，1H)7.66-7.74(m，2H)7.78-7.86(m，2H)
实施例36的制备：
如实施例14中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：403(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.45-2.58(m，2H)2.98-3.05(m，2H)3.11-3.25(m，2H)4.55-4.66(m，5H)6.93-7.01(m，1H)7.05-7.16(m，2H)7.28-7.36(m，1H)7.48-7.52(m，1H)7.57-7.62(m，1H)8.41-8.57(m，1H)
实施例37
中间体37A：5-氯-噻吩-2-甲酸2-(叔丁氧基)乙基酯
0℃下往5-氯噻吩-2-甲酸(5.80克，35.67毫摩尔)的二氯乙烷(60.00毫升)溶液中滴加草酰氯(5.43克，42.80毫摩尔，3.74毫升)，然后加入DMF(100.00微升)反应液在20℃搅拌2小时。将反应液浓缩干。残物再溶解在四氢呋喃(30毫升)中，然后在0℃滴加2-叔丁基氧乙基醇(4.22克，35.67毫摩尔，4.68毫升)和三乙胺(10.83克，107.01毫摩尔，14.83毫升)的四氢呋喃(50.00毫升)，反应液在20℃搅拌2小时。薄层色谱检测反应完毕，将反应液浓缩，，残物再溶解在乙酸乙酯(50毫升)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残物通过柱色谱纯化得到无色油状标题化合物(9.16克，95.56％收率)。LCMS(ESI)m/z：263(M+1).1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.24(s，9H)3.56-3.71(m，2H)4.29-4.43(m，2H)6.95(d，J＝4.02Hz，1H)7.62(d，J＝4.14Hz，1H)
中间体37B：5-(2-叔-丁氧乙基氧)噻吩-2-甲酸2-叔-丁氧乙基酯
20℃下，往2-叔丁基氧乙基醇(660毫克，5.58毫摩尔)的DMF(10.00毫升)溶液中加入氢化钠(223毫克，5.58毫摩尔，60％纯度)。然后加入中间体37B(1.00克，3.72毫摩尔)。反应液在20-65℃，氮气保护下搅拌反应1.5小时。薄层色谱检测反应完毕，反应液用冰乙酸(1毫升)淬灭，乙酸乙酯(30毫升)萃取，饱和碳酸氢钠溶液(30毫升)，饱和食盐水(30毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残物用柱色谱纯化得白色固体标题化合物(813毫克，62.27％收率)。LCMS(ESI)m/z：345(M+1).1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.2-1.3(m，18H)3.6-3.7(m，2H)3.71-3.76(m，2H)4.17-4.26(m，2H)4.30-4.39(m，2H)6.27(d，J＝4.14Hz，1H)7.55(d，J＝4.14Hz，1H)
中间体37C：5-(2-叔-丁氧乙氧基)噻吩-2-甲酸甲酯
往中间体37B(813毫克，2.32毫摩尔)的甲醇(10.00毫升)溶液中加入甲醇钠(138毫克，2.55毫摩尔)。反应液在65℃，氮气保护下搅拌反应1小时。薄层色谱检测反应完毕，反应液用冰乙酸(0.2毫升)淬灭，将甲醇浓缩出，残物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)，饱和食盐水(30毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体标题化合物(600毫克，粗品)。LCMS(ESI)m/z：259(M+1).1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm1.25(s，9H)3.72-3.76(m，2H)3.86(s，3H)4.18-4.25(m，2H)6.27(d，J＝4.27Hz，1H)7.54(d，J＝4.27Hz，1H)
中间体37D：4-溴-5-(2-叔-丁氧乙氧基)噻吩-2-甲酸甲酯
往中间体37C(600毫克，2.32毫摩尔)的四氢呋喃(10.00毫升)溶液中加入NBS(496毫克，2.79毫摩尔)。反应液在20℃，氮气保护下搅拌反应1小时。薄层色谱检测反应完毕，将反应液浓缩，残物用柱色谱纯化得无色透明油状标题化合物(700毫克，88.69收率)。LCMS(ESI)m/z：337(M+1).1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.16(s，9H)3.68(t，J＝5.01Hz，2H)3.78(s，3H)4.10-4.27(m，2H)7.47(s，1H)
中间体37E：5-(2-叔-丁氧乙氧基)-4-(1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸甲酯
往中间体37D(500毫克，1.47毫摩尔)和中间体1-2(378毫克，1.62毫摩尔，盐酸盐)的1，4-二氧六环(3毫升)和水(0.7毫升)的混合溶液中加入碳酸氢钠(310毫克，3.69毫摩尔)和二(三叔丁基膦)钯(113毫克，221.10微摩尔)。应应液在110℃，氮气保护下反应0.5小时。薄层色谱检测反应完毕，将反应液浓缩，残物用乙酸乙酯(15毫升)稀释，水(10毫升)，饱和食盐水(10毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，残物用柱色谱纯化得无色透明油状标题化合物(610毫克，91.37收率)。
中间体37F：5-(2-羟基乙氧基)-4-(1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸甲酯
往中间体37E(610毫克，1.88毫摩尔)甲醇(5毫升)的溶液中加入盐酸-甲醇溶液(5毫升，4摩尔每升)。反应液在50℃下反应0.5小时。薄层色谱检测反应完毕，将反应液浓缩，残物用二氯甲烷(10毫升)洗涤得白色标题化合物固体(396毫克，74.14收率)。LCMS(ESI)m/z：269(M+1).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.87(s，5H)4.33(br s，2H)5.03-5.36(m，1H)6.76(s，1H)7.58(br s，1H)7.93-8.32(m，1H)12.64-13.17(m，1H)
中间体37G：5-(2-氯乙氧基)-4-(1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸甲酯
-40℃下，往中间体37F(50毫克，175.98微摩尔)的氯仿(5毫升)溶液中加入吡啶(14毫克，175.98微摩尔)和二氯亚砜(23毫克，193.58微摩尔)。反应液在-40-60℃下反应1小时。反应完毕，将反应液用二氯甲烷(10毫升)稀释，水(10毫升)，1N盐酸(10毫升)，饱和食盐水(10毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色标题化合物固体(50毫克，粗品)。
中间体37H：5，6-二氢吡唑[1，5-d]噻吩[3，2，-f][1，4]氧杂吖庚因-2-甲酸甲酯
如实施例1F描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：251(M+1).1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.90(s，3H)4.59-4.65(m，2H)4.71-4.78(m，2H)6.44(d，J＝2.01Hz，1H)7.48(d，J＝2.01Hz，1H)7.74(s，1H)
中间体37I：10-溴-5，6-二氢吡唑[1，5-d]噻吩[3，2，-f][1，4]氧杂吖庚因-2-甲酸甲酯
如实施例14A描述的方法制备。1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.81(s，3H)4.49-4.54(m，2H)4.59-4.64(m，2H)7.39(s，1H)8.38(s，1H)
中间体37J：10-溴-5，6-二氢吡唑[1，5-d]噻吩[3，2，-f][1，4]氧杂吖庚因-2-甲酸
如实施例36G描述的方法制备。
中间体37K：10-溴-N-((S)-1-(3，4-二氟苯基)-3-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)丙烷-2-基)-5，6-二氢吡唑[1，5-d]噻吩[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-2-甲酰胺
如实施例14C描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：613(M+1).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.92-3.02(m，2H)3.83-3.91(m，2H)4.39-4.81(m，5H)7.19(br d，J＝4.65Hz，1H)7.29-7.49(m，2H)7.68(s，1H)7.85-7.98(m，4H)8.09(s，1H)8.49(d，J＝9.05Hz，1H).
实施例37的制备：
如实施例14中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：483(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.86-2.96(m，1H)2.96-3.05(m，1H)3.06-3.15(m，1H)3.17-3.25(m，1H)4.42-4.53(m，1H)4.56-4.66(m，2H)4.66-4.73(m，2H)7.10(br d，J＝2.13Hz，1H)7.14-7.29(m，2H)7.52(s，1H)8.25(s，1H)8.54(br s，1H)
实施例38
中间体38A：10-氯-5，6-二氢吡唑[1，5-d]噻吩[3，2，-f][1，4]氧杂吖庚因-2-甲酸甲酯
往中间体37H(60毫克，239.74微摩尔，粗品)的四氢呋喃(3毫升)溶液中加入NCS(35毫克，263.71微摩尔)，然后该混合物在40℃搅拌反应1小时。薄层色谱检测，显示反应已经完成，浓缩反应液，残物用乙酸乙酯(10毫升)稀释，饱和食盐水(10毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色标题化合物固体(70毫克，粗品)，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：285(M+1).
中间体38B：10-氯-5，6-二氢吡唑[1，5-d]噻吩[3，2，-f][1，4]氧杂吖庚因-2-甲酸
如实施例14B描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：271(M+1).
中间体38C：10-氯-N-((S)-1-(3，4-二氟苯基)-3-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)丙烷-2-基)-5，6-二氢吡唑[1，5-d]噻吩[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-2-甲酰胺
如实施例14C描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：569(M+1).
实施例38的制备：
如实施例14中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：439(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.85-2.95(m，1H)2.96-3.03(m，1H)3.05-3.14(m，1H)3.16-3.25(m，1H)4.42-4.51(m，1H)4.61-4.64(m，2H)4.67-4.72(m，2H)7.08(ddd，J＝6.12，4.11，2.32Hz，1H)7.13-7.28(m，2H)7.51(s，1H)8.20(s，1H)8.53(br s，1H)
实施例39
中间体39A：10-甲基-5，6-二氢吡唑[1，5-d]噻吩[3，2，-f][1，4]氧杂吖庚因-2-甲酸甲酯
20℃氮气保护下，往中间体37I(339毫克，1.03毫摩尔)的DMF(6.00毫升)溶液中加入甲基硼酸(493毫克，8.24毫摩尔)，碳酸钾(854毫克，6.18毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(168毫克，206.00微摩尔).反应液在100℃反应12小时。薄层色谱检测，显示反应完成。过滤反应液，滤液加水(50毫升)，用乙酸乙酯(30毫升*3)萃取，饱和食盐水(25毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残物用薄层制备得到黄色标题化合物固体(180毫克)。LCMS(ESI)m/z：265(M+1).
中间体39B：10-甲基-5，6-二氢吡唑[1，5-d]噻吩[3，2，-f][1，4]氧杂吖庚因-2-甲酸
如实施例36G描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：251(M+1).
中间体39C：10-甲基-N-((S)-1-(3，4-二氟苯基)-3-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)丙烷-2-基)-5，6-二氢吡唑[1，5-d]噻吩[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-2-甲酰胺
如实施例14C描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：549(M+1).
实施例39的制备：
如实施例14中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：419(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.31(s，3H)2.88-3.04(m，2H)3.12(br d，J＝9.90Hz，1H)3.19(br d，J＝3.79Hz，1H)4.45(br s，1H)4.56-4.67(m，4H)7.09(br d，J＝1.59Hz，1H)7.15-7.26(m，2H)7.32(s，1H)7.76(s，1H)8.49-8.60(m，1H)
实施例40
中间体40A：10-甲基-N-((S)-1-(3，5-二氟苯基)-3-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)丙烷-2-基)-5，6-二氢吡唑[1，5-d]噻吩[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-2-甲酰胺
20℃氮气保护下，往中间体39B(90毫克，251.73微摩尔)的DMF(5毫升)溶液中加入二异丙基乙基胺(99毫克，766.35微摩尔)，TBTU(121毫克，377.59微摩尔)和2-[(2S)-2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙基]-1，3-邻苯二甲酰亚胺(100毫克，276.9微摩尔)。混合物在20℃反应20分钟。LC-MS检测反应完成，加入乙酸乙酯(100毫升)，用饱和食盐水(50毫升*3)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残物用甲醇(30毫升)洗涤得到白色标题化合物固体(50毫克)。LCMS(ESI)m/z：549(M+1).
实施例40的制备：
如实施例4中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：419(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.31(s，3H)2.96(br d，J＝9.41Hz，1H)3.01-3.13(m，2H)3.17-3.24(m，1H)4.44-4.52(m，1H)4.56-4.66(m，4H)6.83(s，1H)6.93(br d，J＝6.24Hz，2H)7.32(s，1H)7.76(s，1H)8.54(br s，1H)
实施例41
中间体41A：10-溴-N-((S)-1-(3，5-二氟苯基)-3-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)丙烷-2-基)-5，6-二氢吡唑[1，5-d]噻吩[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-2-甲酰胺
0℃氮气保护下，往中间体37J(50毫克，158.66微摩尔)和2-[(2S)-2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙基]-1，3-邻苯二甲酰亚胺(62毫克，174.53微摩尔)的DMF(2毫升)溶液中加入二异丙基乙基胺(103毫克，766.35微摩尔)和TBTU(76毫克，237.99微摩尔)。混合物在25℃反应2小时。LC-MS检测反应完成，加入水(10毫升)淬灭，乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，用饱和食盐水(10毫升*2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到白色标题化合物固体(90毫克，粗品)。LCMS(ESI)m/z：613(M+1).
实施例41的制备：
将中间体41A(90毫克粗品)的甲醇(5mL)溶液中加入水合肼(147毫克，2.93毫摩尔)，混合溶液在25℃搅拌2小时，LC-MS检测反应完成，真空除去溶液，残余物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(36毫克，46.35％收率)。LCMS(ESI)m/z：483(M+1).1H NMR(METHANOL-d4)δppm 2.88-2.97(m，1H)3.00-3.12(m，2H)3.16-3.24(m，1H)4.61(s，3H)4.68-4.74(m，2H)6.79-6.86(m，1H)6.93(br d，J＝6.15Hz，2H)7.52(s，1H)8.25(s，1H)8.53(s，1H)
实施例42
中间体42A：10-氰基-5，6-二氢吡唑[1，5-d]噻吩[3，2，-f][1，4]氧杂吖庚因-2-甲酸甲酯
如实施例26A中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：276(M+1).
中间体42B：10-氰基-5，6-二氢吡唑[1，5-d]噻吩[3，2，-f][1，4]氧杂吖庚因-2-甲酸
如实施例14B描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：262(M+1).
中间体42C：10-氰基-N-((S)-1-(3，4-二氟苯基)-3-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)丙烷-2-基)-5，6-二氢吡唑[1，5-d]噻吩[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-2-甲酰胺
如实施例41A描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：560(M+1).
实施例42的制备：
如实施例15中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：430(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.89-2.97(m，1H)3.00-3.12(m，2H)3.16-3.22(m，1H)4.43-4.52(m，1H)4.68(dd，J＝5.08，2.20Hz，2H)4.79(dd，J＝5.08，1.94Hz，2H)6.77-6.85(m，1H)6.93(dd，J＝8.22，2.20Hz，2H)7.92(s，1H)8.07(s，1H)8.54(br s，1H)
实施例43
中间体43A：10-氰基-N-((S)-1-(3，5-二氟苯基)-3-(1，3-邻苯二甲酰亚胺-2-基)丙烷-2-基)-5，6-二氢吡唑[1，5-d]噻吩[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-2-甲酰胺
如实施例41A描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：560(M+1).
实施例43的制备：
如实施例15中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：430(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.83-2.92(m，1H)2.98-3.10(m，2H)3.16-3.23(m，1H)4.43(br dd，J＝5.52，4.27Hz，1H)4.65-4.72(m，2H)4.75-4.82(m，2H)7.09-7.14(m，1H)7.16-7.25(m，2H)7.92(s，1H)8.05(s，1H)8.54(br s，1H)
生物活性测试：
研究内容一：检测化合物对Akt1，Akt2，Akt3酶活性的抑制效应
试剂和耗材：
ULight-CREBtide(PerkinElmer#TRF0107-M，lot2035700)
Europium-Anti-P-CREB(Ser-133)(PerkinElmer#TRF0200-M，lot2002391)
LANCE Detection Buffer，10*(PerkinElmer#CR97-100)
ATP(Invitrogen#PV3227)
Akt1 protein(life technology#lot11629928C)
Akt2 protein(life technology#lot 28870GG)
Akt3 protein(life technology#lot 1715050B)
384孔板_检测板(PerkinElmer#6007299)
实验原理：
本实验利用均相时间分辨的荧光共轭能量转移(LANCE
)方法，在检测板中，将酶、生物素标记的多肽底物及检测化合物混合，加入ATP启动反应并孵育。反应后，加入EDTA终止反应，并同时加入Eu标记的抗体进行反应并检测。检测板使用PE公司的Envision进行分析，分析模式为TR-FRET，数据分别用荧光信号665nm和615nm的读数来表示。其中665nm/615nm的高比值表示活性较高，而665nm/615nm的低比值则表示活性受到抑制。
实验方法：
化合物配制：将受试化合物及参考化合物用100％DMSO稀释，化合物起始浓度为10uM，3倍梯度稀释10个浓度。将化合物转移到细胞板中，设置双复孔实验。
激酶检测：将酶和底物与预先稀释配制的不同浓度化合物混合，Akt1、Akt2、Akt3激酶终浓度分别为1.25nM、2nM及2nM。室温放置15分钟，每个浓度双复孔。加入ATP，在Akt1、Akt2、Akt3激酶反应中，终浓度分别为36uM、360uM及160uM，室温反应90分钟(其中设置阴阳性对照)。反应完毕加入抗体检测，室温孵育60分钟后Evnvision检测，采集数据。根据*Lfit5软件进行数据分析及拟图。
实验结果：见表1。
结论：实施例化合物对Akt1、Akt2、Akt3有较强的抑制活性。
表1
研究内容二：检测化合物对LNCaP细胞活性的抑制效应
试剂和耗材：
1.细胞培养：RPMI-1640培养基、胎牛血清、Accutase、DPBS
2.细胞系：LNCaP
3.检测试剂：活细胞检测试剂盒CellTiter-Glo
4.其他主要耗材及试剂：化合物稀释板，中间板，检测板，DMSO
实验原理：
ATP的含量直接反应了细胞的数量及细胞状态，通过对ATP进行定量测定可以检测活细胞的数目。活细胞检测试剂盒含有萤光素酶及其底物，通过ATP的参与，荧光素酶可以催化底物，发出稳定的光学信号，通过检测信号的强度来测定细胞中ATP的数量。其中光信号和细胞中ATP量成正比，而ATP又和活细胞数正相关，从而可以检测出细胞的增殖情况。检测板使用PE公司的Envision进行分析。
实验方法：
1.制备细胞板
将LNCaP细胞分别种于384孔板中，每孔包含1000个细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
2.准备化合物
用Bravo进行3倍稀释，10个化合物浓度，设置双复孔实验。
3.化合物处理细胞
将化合物转移到细胞板中，化合物起始浓度为10uM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养3天。
4.检测
向细胞板中加入Promega CellTiter-Glo试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。
实验结果：见表2。
结论：实施例化合物对LNCaP细胞的显示出较好的抑制活性。
表2
| 待测化合物 | LNcap cell IC<sub>50</sub>(nM) | 待测化合物 | LNcap cell IC<sub>50</sub>(nM) |
| 实施例1 | 58 | 实施例23 | 1339 |
| 实施例2 | 666 | 实施例24 | 3556 |
| 实施例3 | 2010 | 实施例25 | 389 |
| 实施例4 | 182 | 实施例26 | 613 |
| 实施例5 | 199 | 实施例27 | 971 |
| 实施例6 | 297 | 实施例28 | 1422 |
| 实施例7 | 59 | 实施例29 | 2615 |
| 实施例8 | 534 | 实施例30 | 654 |
| 实施例9 | 236 | 实施例31 | 5711 |
| 实施例10 | 159 | 实施例32 | ＞10000 |
| 实施例11 | 287 | 实施例33 | 1748 |
| 实施例12 | 4890 | 实施例34 | 2356 |
| 实施例13 | 514 | 实施例35 | 150 |
| 实施例14 | 36 | 实施例36 | 902 |
| 实施例15 | 85 | 实施例37 | 98 |
| 实施例16 | 233 | 实施例38 | 118 |
| 实施例17 | 230 | 实施例39 | 144 |
| 实施例18 | 77 | 实施例40 | 87 |
| 实施例19 | 23 | 实施例41 | 62 |
| 实施例20 | 487 | 实施例42 | 663 |
| 实施例21 | 615 | 实施例43 | 792 |
| 实施例22 | 61 |
Claims (11)
1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自H、卤素、CN、CH3、CH2CH3、CF3、苯基和吡啶基；
X选自C和N；
Y选自S、O和N；
Z选自C(R21)(R22)、C(＝O)、O和S；
W选自C(R61)(R62)；
R21、R22、R61和R62分别独立地选自H、卤素、羟基、甲氧基；
m为0、1或2；
R3选自任选被1、2或3个R取代的苯基和吡啶基；
R4和R5分别独立地选自H和CH3；
R选自F、Cl、CN或CF3。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自F、Cl、Br、I、CN、CH3、CH2CH3、CF3、
3.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
4.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
5.根据权利要求4所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
6.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自
7.根据权利要求1～6任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，选自
其中，R、R1、R4、R5如权利要求1～6所定义。
8.化合物或其药学上可接受的盐，选自
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自
10.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～9任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
11.根据权利要求1～9任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求10所述的药物组合物在制备治疗肿瘤、糖尿病、类风湿关节炎药物中的应用；所述的肿瘤为与Aktl、Akt2、Akt3激酶、LNCaP细胞相关的肿瘤。
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