CN110759917A

CN110759917A - 一种替格瑞洛杂质的制备方法

Info

Publication number: CN110759917A
Application number: CN201911038600.6A
Authority: CN
Inventors: 王雪姣; 杨丽芳; 袁红波; 侯岳华; 文峰球
Original assignee: HUNAN QIANJIN XIANGJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd; Zhuzhou Qianjin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: HUNAN QIANJIN XIANGJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd; Zhuzhou Qianjin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-10-29
Filing date: 2019-10-29
Publication date: 2020-02-07
Anticipated expiration: 2039-10-29
Also published as: CN110759917B

Abstract

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种替格瑞洛杂质的制备方法。所述制备方法为全新的合成路线，主要有缩合成环、取代、脱异丙叉基等5个步骤，采用较为便宜易得的尿素作为原料，结合缩合剂组合物、碱性试剂等，在温和的条件下进行反应，产物转化率、收率较高，不需要采用柱层析纯化也能达到98％的纯度，操作简单，适合大规模产业化生产替格瑞洛杂质化合物VIII，有利于合成替格瑞洛过程中对该杂质的检测监控。

Description

一种替格瑞洛杂质的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种替格瑞洛杂质的制备方法。

背景技术

替格瑞洛是由美国阿斯利康公司研发的一种新型的具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的P2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有显著的抑制作用，口服使用后起效迅速，能有效改善极性冠心病患者的症状。并且，替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再进行手术治疗的患者尤为适用。与类似药物氯吡格雷相比，替格瑞洛可以显著降低血管原因导致的死亡、心肌梗死或脑卒中的发生率，从而降低血栓性心血管事件的发生。

目前，替格瑞洛的主流合成路线为：

在上述合成过程中，由于TG-SM-1、TG-SM-2、TG-SM-3等底物未反应完全，在后续一系列反应后会形成各类杂质，杂质存在于终产品中，影响替格瑞洛原料药的纯度，需要在合成替格瑞洛过程中对该杂质进行检测监控，从而控制替格瑞洛原料药的质量。杂质化合物VIII是替格瑞洛合成过程中产生的诸多杂质中的一种，在替格瑞洛的合成过程中含量非常低，难以分离，且现有技术尚无针对杂质化合物VIII的合成方法，难以获得大量的、高纯度的化合物VIII，缺少相应的对照品，在替格瑞洛合成过程中难以对该杂质的检测进行监控。

因此，迫切需要提供一种收率高、纯度好的替格瑞洛杂质化合物VIII的制备方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术缺少化合物VIII合成方法，缺少高纯度化合物VIII对照品的不足，提供一种收率高、纯度好的替格瑞洛杂质化合物VIII的制备方法。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种替格瑞洛杂质的制备方法，其特征在于，反应路线如下：

具体包括以下步骤：

S1.将化合物I和缩合剂组合物溶于非质子类有机溶剂中，0～10℃搅拌15～25min，加入尿素，混合反应5～8h，后处理、分离，得化合物II；

S2.将步骤S1.所得化合物II、1-巯基丙烷溶于非质子类有机溶剂中，分2次加入碱性试剂，每次加入一半，40～50℃混合反应10～14h，后处理、分离，得化合物III；

S3.将步骤S2.所得化合物III、化合物IV、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶溶于非质子类有机溶剂中，30～35℃混合反应6～10h，后处理、分离，得化合物V；

S4.将步骤S3.所得化合物V、化合物VI、三乙胺溶于正丁醇中，100～120℃回流反应8～12h，后处理、分离，得化合物VII；

S5.将步骤S4.所得化合物VII溶于无水乙醇中，加入浓盐酸，23～27℃反应4～6h，后处理、分离，得化合物VIII；

其中，所述缩合剂组合物选自1-羟基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺、2,2-二羟甲基丙酸、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种或多种。

申请人在实践中意外的发现了一条全新的替格瑞洛杂质VIII的制备方法，采用较为易得的尿素作为原料，与化合物I在缩合剂组合物存在下进行反应，可以引入带有羟基的嘧啶环，其带有的羟基有利于后续1-巯基丙烷、化合物IV的取代，再进一步优化反应条件，可以高收率制备得到高纯度的目标产物。

进一步地，步骤S1.中，所述缩合剂组合物由1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)和N-甲基吗啡啉(NMM)组成。EDCI/HOBT/NMM的缩合剂组合物反应后的副产物是水溶性的，易于除去，有利于提高反应的纯度。

更进一步地，步骤S1.中，所述化合物I、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)和N-甲基吗啡啉(NMM)的物质的量比为1:(2～6):(2～6):(0.01～0.05)。

优选的，步骤S1.中，所述化合物I、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)和N-甲基吗啡啉(NMM)的物质的量比为1:(3～6):(3～6):(0.03～0.05)。

更优选的，步骤S1.中，所述化合物I、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)和N-甲基吗啡啉(NMM)的物质的量比为1:3:3:0.03。申请人在实践中发现，当所述催化剂组合物物质的量比为1:3:3:0.03时，该缩合剂组合物制备的化合物II的收率高达80.63％，纯度高达98.13％，制备的目标产物Ⅷ的收率高达74.13％，纯度高达98.13％，达到了意料不到的技术效果。

进一步地，步骤S1.中，所述缩合剂组合物由二环己基碳二亚胺(DCC)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)组成。

更进一步地，步骤S1.中，所述化合物I、二环己基碳二亚胺(DCC)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的物质的量比为1:(1～5):(1～5)。

优选的，步骤S1.中，所述化合物I、二环己基碳二亚胺(DCC)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的物质的量比为1:(3～5):(3～5)。

更优选的，步骤S1.中，所述化合物I、二环己基碳二亚胺(DCC)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的物质的量比为1:3:3。

进一步地，步骤S1.中，所述缩合剂组合物由二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)组成。

更进一步地，步骤S1.中，所述化合物I、二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的物质的量比为1:(1～5):(0.01～0.05)。

优选的，步骤S1.中，所述化合物I、二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的物质的量比为1:(3～5):(0.01～0.03)。

更优选的，步骤S1.中，所述化合物I、二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的物质的量比为1:3:0.01。

进一步地，步骤S1.中，所述缩合剂组合物为O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯。

更进一步地，步骤S1.中，所述化合物I和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯的物质的量比为1:(1～5)。

优选的，步骤S1.中，所述化合物I和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯的物质的量比为1:(3～5)。

更优选的，步骤S1.中，所述化合物I和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯的物质的量比为1:3。

进一步地，步骤S1.中，所述混合反应的温度为30～35℃。

优选的，步骤S1.中，所述混合反应的温度为32～35℃。

更优选的，步骤S1.中，所述混合反应的温度为35℃。

更进一步地，步骤S2.中，所述碱性试剂为碳酸钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。

优选的，步骤S2.中，所述碱性试剂为碳酸钾或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。申请人在实践中发现，当碱性试剂为碳酸钾或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)时，化合物III的收率和纯度均较高。

进一步地，步骤S2.中，所述化合物II与碱性试剂的物质的量比为1:(1～3)。

优选的，步骤S2.中，所述化合物II与碱性试剂的物质的量比为1:(2～3)。

更优选的，步骤S2.中，所述化合物II与碱性试剂的物质的量比为1:2。

优选的，步骤S2.中，所述混合反应的温度为40～45℃。

更优选的，步骤S2.中，所述混合反应的温度为45℃。

更进一步地，步骤S1.、S2.、S3.中，所述非质子类有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈或六甲基磷酰三胺。

优选的，步骤S1.中，所述非质子类有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

优选的，步骤S2.中，所述非质子类有机溶剂为二甲亚砜。

优选的，步骤S3.中，所述非质子类有机溶剂为四氢呋喃。

进一步地，步骤S3.中，所述化合物III、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶的物质的量比为1:(1～3):(0.1～0.5)。

优选的，步骤S3.中，所述化合物III、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶的物质的量比为1:(1～2):(0.1～0.3)。

更优选的，步骤S3.中，所述化合物III、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶的物质的量比为1:2:0.1。

更进一步地，步骤S4.中，所述化合物V、三乙胺的物质的量比为1:(3～6)。

优选的，步骤S4.中，所述化合物V、三乙胺的物质的量比为1:(4～6)。

更优选的，步骤S4.中，所述化合物V、三乙胺的物质的量比为1:5。

优选的，步骤S5.中，所述反应的温度为25～27℃。

更优选的，步骤S5.中，所述反应的温度为25℃。

本发明具有以下有益效果：

本发明提供了一种全新的替格瑞洛杂质化合物VIII的制备方法，采用较为便宜易得的尿素作为原料，结合缩合剂组合物、碱性试剂等，在温和的条件下进行反应，产物转化率、收率较高，不需要采用柱层析纯化也能达到98％的纯度，操作简单，适合大规模产业化生产替格瑞洛杂质化合物VIII，有利于合成替格瑞洛过程中对该杂质的检测监控。

附图说明

图1为本发明替格瑞洛杂质制备方法的合成路线图。

图2为本发明实施例1制备的替格瑞洛杂质VIII的氢谱图。

图3为本发明实施例1制备的替格瑞洛杂质VIII的质谱图。

图4为本发明实施例1制备的替格瑞洛杂质VIII的高效液相色谱图。

具体实施方式

以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。

除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。

本发明替格瑞洛杂质制备方法的合成路线如下所示：

实施例1替格瑞洛杂质的制备

采用如下方法制备分离得到所述替格瑞洛杂质：

S1.将10.00g化合物I和21.12g 1-羟基苯并三唑(HOBT)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，4℃搅拌10min，加入29.96g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，继续搅拌10min，再加入3.28g尿素和15μl催化剂N-甲基吗啡啉(NMM)，35℃混合反应7h，反应结束后，加入500mL冰盐水中冷却，静置0.5h，过滤，35℃真空干燥，得6.43g化合物II，收率80.63％，纯度96.54％，ESI(m/z)[M+H]⁺：154.0478；

S2.将步骤S1.所得6.43g化合物II、3.36g 1-巯基丙烷溶于30mL二甲亚砜中，分2次加入11.61g碳酸钾，每次加入一半，45℃混合反应12h，反应结束后，加入200mL 0℃冰水中冷却，静置2h，过滤，35℃真空干燥，得8.05g化合物III，收率90.74％，纯度98.30％，ESI(m/z)[M+H]⁺：212.0531；

S3.将步骤S2.所得8.05g化合物III、8.28g化合物IV、15.73g二环己基碳二亚胺、0.47g 4-二甲氨基吡啶溶于30mL四氢呋喃中，35℃混合反应8h，加入50mL去离子水，用100mL乙酸乙酯分2次萃取，合并有机层，室温下静置至有白色固体析出，过滤除去白色固体杂质，滤液旋蒸至20mL左右，加热至55℃，加入60mL正己烷，于2℃下静置2h，过滤，35℃真空干燥，得11.74g化合物V，收率75.05％，纯度94.39％，ESI(m/z)[M+H]⁺：411.1732；

S4.将步骤S3.所得11.74g化合物V、5.39g化合物VI、14.47g三乙胺溶于80mL正丁醇中，110℃回流反应10h，加入200mL去离子水，250mL乙酸乙酯分两次萃取，合并有机层，旋蒸至约20mL乙酸乙酯，滴加至100mL正己烷中，精制得12.97g化合物VII，收率80.63％，纯度95.98％，ESI(m/z)[M+H]⁺：563.2278；

S5.将步骤S4.所得12.97g化合物VII溶于50mL无水乙醇中，加入25mL浓盐酸，25℃反应4h，用碳酸氢钠调节pH至中性，再用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩、干燥，得8.94g化合物VIII，收率74.13％，纯度98.13％，ESI(m/z)[M+H]⁺：523.1960。

实施例2不同缩合剂组合物、物质的量比制备化合物II

参考实施例1替格瑞洛杂质的制备，不同之处在于，在步骤S1.中，采用不同的缩合剂组合物、物质的量比制备化合物II，其余参数或操作参考实施例1。计算、检测所得化合物II的收率、纯度。具体缩合剂组合物、物质的量比和实验结果参见表1。

表1不同缩合剂、物质的量比制备化合物II

由表1可见，本发明步骤S1.采用的不同的缩合剂组合物及配比均能达到70％以上的收率和85％以上的纯度。其中，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)和N-甲基吗啡啉(NMM)组合的缩合剂比O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯实惠，节约成本，更适合用于制备目标产物。

实施例3不同非质子类有机溶剂制备化合物III

参考实施例1替格瑞洛杂质的制备，不同之处在于，在步骤S2.中，采用不同非质子类有机溶剂制备化合物III，其余参数或操作参考实施例1。计算、检测所得化合物III的收率、纯度。具体非质子类有机溶剂和实验结果参见表2。

表2不同非质子类有机溶剂制备化合物III

序号	非质子类有机溶剂	收率(％)	纯度(％)
				1	N,N-二甲基甲酰胺	81.27	98.39
2	乙腈	85.31	97.96
				3	六甲基膦酰三胺	79.27	96.12
实施例1	二甲亚砜	90.74	98.30

由表2可见，本发明步骤S2.采用的非质子类有机溶剂均能达到79％以上的收率和95％以上的纯度，其中，实施例1采用二甲亚砜的收率显著较高。

实施例4不同碱性试剂或添加方法制备化合物III

与实施例1不同之处在于，在步骤S2.中，采用不同碱性试剂或添加方法制备化合物III，其余参数或操作参考实施例1。计算、检测所得化合物III的收率。具体碱性试剂、添加方法和实验结果参见表3。

表3不同碱性试剂或添加方法制备化合物III

序号	碱性试剂	添加方法	收率(％)	纯度(％)
					1	碳酸钠	分两次加入，每次加入一半	微量	/
2	氢氧化钠	分两次加入，每次加入一半	微量	/
					3	氢氧化钾	分两次加入，每次加入一半	微量	/
4	三乙胺	分两次加入，每次加一半	25.57	95.37
					5	DIEA	分两次加入，每次加一半	89.25	97.25
6	碳酸钾	一次全部加入	78.42	98.23
					实施例1	碳酸钾	分两次加入，每次加入一半	90.74	98.30

由表3可见，步骤S2.中采用碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺作为碱性试剂时，制备得到的化合物III仅有微量或收率低；当采用N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾作为碱性试剂，分两次加入时，制备得到的化合物III的收率高达到90％左右，且纯度都在95％以上，而将碱性试剂一次全部加入时，反应剧烈，容易使自身反应生成硫醚，造成收率显著降低。

实验例5替格瑞洛杂质VIII的氢谱、质谱和高效液相色谱检测

对实施例1制备的替格瑞洛杂质VIII进行氢谱、质谱和高效液相色谱检测，得图2～4。

其中，高效液相色谱的检测方法为：

取实施例1制备的替格瑞洛杂质VIII适量，精密称定，参考《中国药典》(2015年版)第四部通则0512高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，设置检测波长为242nm，流速为1.0mL/min，进样量10μl，以0.01mol/L磷酸二氢钠溶液(pH＝4.2)为流动相A，以乙腈为流动相B，按表4条件进行梯度洗脱，记录色谱图。

表4高效液相色谱梯度洗脱条件

由图2可知，替格瑞洛中间体氧化物杂质VII的出峰时间在38.161min。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种替格瑞洛杂质的制备方法，其特征在于，反应路线如下：

具体包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.中，所述缩合剂组合物由1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N-甲基吗啡啉组成。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.中，所述化合物I、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N-甲基吗啡啉的物质的量比为1:(2～6):(2～6):(0.01～0.05)。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.中，所述缩合剂组合物由二环己基碳二亚胺和N,N-二异丙基乙胺组成。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.中，所述化合物I、二环己基碳二亚胺和N,N-二异丙基乙胺的物质的量比为1:(1～5):(1～5)。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.中，所述缩合剂组合物由二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶组成。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.中，所述化合物I、二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的物质的量比为1:(1～5):(0.01～0.05)。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.中，所述混合反应的温度为30～35℃。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2.中，所述碱性试剂为碳酸钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.、S2.、S3.中，所述非质子类有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈或六甲基磷酰三胺。