CN112472727B - 一种联产银杏叶提取物、萜内酯及莽草酸的方法 - Google Patents

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Abstract

一种联产银杏叶提取物、萜内酯及莽草酸的方法，以银杏叶为原料；以水溶性≥5%、银杏总内酯纯度≥8%、黄酮含量30%～40%、银杏酸含量≤0.5ppm、指纹图相似度≥0.96的银杏叶提取物为第一产品，以纯度98%的萜内酯为第二产品，以纯度≥98%的莽草酸为第三产品的联产方案；具体方法为：⑴银杏叶的提取；⑵大孔树脂柱分离；⑶萜内酯分离提纯；⑷水溶性银杏叶提取物制备；⑸莽草酸分离提纯。本方法采用连续提取分离从银杏叶中得到3种产品，降低单个产品的成本，生产效率提升；减少溶剂用量，降低能耗，效益最大化；工艺操作便捷、快速有效，充分利用资源，缓解莽草酸来源短缺问题。适用于中药材原料银杏叶资源的开发利用。

Description

一种联产银杏叶提取物、萜内酯及莽草酸的方法
技术领域
本发明涉及含有医药配制品的原料，具体来说，涉及银杏叶提取物、萜内酯及莽草酸，属于中药综合利用提取分离技术领域。
背景技术
银杏(Ginkgo bilobaL.)为银杏属裸子植物。银杏叶提取物具有活血化瘀，通络止痛，敛肺平喘，化浊降脂的功效，用于瘀血阻络、胸痹心痛、中风偏瘫、肺虚咳喘、高脂血症。银杏叶制剂在临床上主要用于冠心病、心绞痛、心肌梗塞、中风、脑循环障碍及大脑功能退化引起的中老年脑功能不全、老年痴呆症。银杏叶提取物的治疗作用主要是因为含有银杏黄酮和银杏内酯活性成分，其所含莽草酸还能抗炎、镇痛，可用作抗病毒和抗癌药物的中间体。
中国专利数据库中，涉及银杏叶提取物的申请件有近280件之多，涉及银杏叶提取物及银杏内酯的申请件有19件，涉及银杏叶提取物及莽草酸的申请件仅有3件。比较典型的申请件有：
吴双美申请的CN111214502A号《一种银杏叶提取银杏内酯的方法》，通过超声波提取、大孔树脂处理得到银杏黄酮的含量为25％～30％，比传统的热提取提高5％～10％，同时提取物中的银杏内酯也提高到 8％～12％。该方法是提取一般口服型制剂用银杏叶提取物，产品银杏酸没有说明含量，且产品水溶性不好。
上海信谊百路达药业有限公司申请的CN106727743B号《一种利用萃取废液制备高含量银杏总黄酮的方法》，银杏总黄酮含量≥80％，有机溶剂乙酸乙酯和正丁醇残留均≤10ppm，银杏总黄酮回收率≥65％。
陕西嘉禾生物科技股份有限公司申请的CN105412167B号《从银杏叶中提取分离银杏黄酮和银杏内酯的方法》，采用碱水蒸煮灭酶，醇提，聚酰胺和氧化铝混合填料装柱，石油醚和乙酸乙酯混合溶剂洗脱得到大于70％银杏黄酮和大于70％银杏内酯的产品。上述方法有机溶剂使用较多，对环境有所污染，而且操作繁琐，不适合大生产。
陕西嘉禾生物科技股份有限公司申请的CN111233658A号《一种提取银杏叶中莽草酸和奎宁酸的方法》，选用二氧化碳超临界萃取—提取—膜过滤—电渗析—结晶方法联用分离得到莽草酸和奎宁酸产品，含量分别大于98％。该工艺提取中采用的超临界萃取设备设备投料量小，生产成本高，且生产路线较长不适合工业化生产。
万邦德制药集团股份有限公司申请的CN108191639A号《一种从银杏叶提取物层析废液中制备莽草酸提取物的方法》，以银杏提取物时产生的废液为原料制备莽草酸提取物，银杏提取物层析废液再经层析柱富集纯化，得到质量分数为35％以上的莽草酸提取物。此方法得到的莽草酸产品纯度低。
长江师范学院申请的CN110511135A号《一种从银杏叶提取物层析废液中制备莽草酸提取物的方法》，以银杏提取物时产生的废液为原料，用氯仿、苯和石油醚依次萃取，用水稀释后加入改性蛭石吸附剂，然后搅拌、静置、过滤，滤渣加水超声过滤，滤液减压浓缩后丙酮重结晶得到高纯度莽草酸。此方法需要用到氯仿、苯等有毒试剂，对生产者、操作及环境安全有很大影响，不适合工业化生产。
目前尚无联产银杏叶中银杏黄酮、银杏内酯和莽草酸的申请件。
发明内容
本发明旨在提供一种联产银杏叶提取物、萜内酯及莽草酸的方法，实现从银杏叶中连续提取水溶性银杏叶提取物、高纯度萜内酯及高纯度莽草酸产品。
发明人提供的方法，是以银杏叶为原料，以水溶性高于5％、银杏总内酯纯度高于8％、黄酮含量30％～40％、银杏酸含量小于0.5ppm、指纹图相似度大于0.96的银杏叶提取物为第一产品，以纯度的达到 98％萜内酯为第二产品，以纯度大于98％的莽草酸为第三产品的联产方案。联产的具体方法包括以下步骤：
(1)银杏叶的提取：
取干银杏叶作原料，粗粉后备用；加入乙醇水，于回流提取2～3 次，合并提取液，浓缩后加水搅拌，然后静置冷却，再进行过滤后得清亮提取液备用；
(2)大孔树脂柱分离：
提取上清液上D101、AB-8或DM130等相同性质的大孔树脂柱，用去离子水洗去极性杂质，收集上柱流出液及水洗液为莽草酸上柱原料液；大孔树脂柱先用低浓度乙醇洗脱除杂，再用高浓度乙醇溶剂洗脱，洗脱液通过LX-60或HPD5000树脂脱酸后，收集备用；
(3)萜内酯分离提纯：
脱酸料液浓缩除去乙醇，补水加热煮沸赶除残留乙醇后，低温冷藏，至料液温度为3℃～10℃；取上清液过滤，滤液真空浓缩至料液体积约1/10，低温冷藏12～18h，抽滤，滤渣为萜内酯粗晶体，再用乙醇重结晶即得到白色的高纯度萜内酯晶体；
(4)水溶性银杏叶提取物制备：
第(3)步的滤液过微孔滤膜后过超滤膜，透过液真空浓缩成浸膏，再转入真空干燥箱烘干，得到水溶性银杏叶提取物；
(5)莽草酸分离提纯：
将第(2)步中收集的莽草酸上柱原料液过阴离子树脂柱，用水洗涤，再采用甲酸水溶液进行洗脱，洗脱液浓缩，放置结晶得到莽草酸粗晶，粗晶加入乙醇，再加入活性炭，按照常规方法搅拌下加热溶解，抽滤去除不溶性渣，再放置进行重结晶，得白色莽草酸晶体。
上述方法的第(1)步中，所述加入乙醇的质量分数为65％～85％，加入的乙醇质量为银杏叶质量的5～8倍；所述回流提取的温度控制在 70℃～80℃，每次提取1～2h；所述浓缩控制在原体积的1/6～1/10，浓缩后加水的量是物料总量的2～5倍；所述冷却时间为8～15h。
上述方法的第(2)步中，所述用去离子水的量为2BV(BV为倍体积)；所述先用来洗脱去杂的乙醇质量分数为10％～20％，用量为1～1.5BV；所述再用的洗脱的乙醇质量分数为60％～70％，用量为3～5BV。
上述方法的第(3)步中，所述除去乙醇后的物料低温冷藏的温度控制在3℃～10℃，冷藏时间12～18h；所述真空浓缩后的物料低温冷藏的温度控制在0℃～5℃，冷藏时间12～18h；所述用于重结晶的乙醇质量分数为80％以上。
上述方法的第(4)步中，所述微孔滤膜的孔径为0.45μm；所述超滤膜的分子量为30000～60000道尔顿。
上述方法的第(5)步中，所述阴离子树脂柱的型号为D001、D113、 D201、D204、D301中的一种；所述洗水用量为2～6BV；所述洗脱用的甲酸质量分数为3％～5％，甲酸用量为3BV；所述洗脱液浓缩控制在相对密度1.05～1.35；所述加入乙醇的质量分数为80％～95％，加入乙醇量按料液比为1∶5～8；所述加入的活性炭与莽草酸粗晶的比例控制在0.2∶1。
本发明的优点有：①从中药材原料银杏叶中采用连续提取分离得到3种产品，大大降低单个产品的成本，生产效率大幅提升，减少溶剂用量，降低能耗，效益最大化；工艺操作便捷、快速有效，充分利用银杏叶资源，缓解莽草酸来源短缺问题；②生产的产品纯度高，即得纯度大于98％的莽草酸、98％纯度的银杏总内酯，均能满足两种原料药纯度要求；③所得银杏提取物水溶性≥5％，水溶液清亮透明，产品中黄酮含量30％～40％，萜内酯≥8％，指纹图谱相似度大于0.96，且产品银杏酸小于0.5ppm，远远低于2020年药典对银杏叶提取物中银杏酸小于5ppm的要求，产品品质稳定且安全性高，满足该产品在药品、食品及化妆品原料市场要求。适用于银杏叶资源的开发利用。
附图说明
图1为第20201113批98％纯度萜内酯的含量HPLC测定图谱；
图2为水溶性银杏叶提取物第200802批黄酮HPLC图谱；
图3为水溶性银杏叶提取物第200802批银杏酸HPLC图谱；
图4为水溶性银杏叶提取物第200802批指纹图谱相似度HPLC图谱；(S1为对照银杏叶提取物样，S2为水溶性银杏叶提取物200802样)
图5为水溶性银杏叶提取物第200802批萜内酯测定HPLC图谱；
图6为98％莽草酸产品HPLC图谱。
图7为水溶性银杏叶提取物质量分析报告；
图8为银杏萜内酯质量分析报告；
图9为莽草酸质量表。
具体实施方式
实施例1：取干银杏叶400kg，加入4000L70％乙醇水，70℃保温回流提取2h，放出提取液；银杏叶渣加3200L70％乙醇水重复提取1h，合并提取液浓缩回收醇至约700L，加入2100L水搅拌，于冷沉罐冷沉12h，过滤，滤液过400LDM130柱层析(径高比约为1∶7)，2BV 水洗，收集流出液及水洗液上400LD201阴离子树脂，用800L水洗，再采用1200L3％甲酸水溶液进行洗脱，洗脱液浓缩至相对密度1.23 (50℃)，放置结晶得到7.2kg86.2％莽草酸粗晶，粗晶加入80kg95％乙醇和1.5kg活性炭加热搅拌溶解，溶液过滤，滤液收集进行重结晶，约3天后抽滤重结晶晶体烘干，得98％纯度的莽草酸晶体5kg；水洗后的DM130柱用600L15％乙醇水洗去杂，1200L65％乙醇水洗脱，洗脱液过LX-60树脂柱脱酸，脱酸的料液进行真空浓缩去除乙醇，加水至约150L煮沸去除乙醇，料液放入冷沉罐冷沉24h以上，至料液温度为5℃，取上清液过浓缩至约50L，低温(5℃)冷藏12～18h，抽滤，滤渣为萜内酯粗晶体，再用80％以上浓度的乙醇加热溶解，放置重结晶，即得到0.4kg白色的高纯度萜内酯晶体；滤液过0.45μm微孔滤膜后过50000分子量的超滤膜，透过液真空浓缩成浸膏，再转入真空干燥箱烘干，得到水溶性银杏叶提取物4.6kg。
实施例2：取干银杏叶500kg，加入4000L70％乙醇水，70℃保温回流提取2h，放出提取液；银杏叶渣加3000L70％乙醇水重复提取 1h，合并提取液浓缩回收醇至约500L，加入1000L水搅拌，于冷沉罐冷沉12h，过滤，滤液过400LD101树脂柱层析，800L水洗，收集流出液及水洗液上400LD204阴离子树脂，用800L水洗，再采用 1200L3％甲酸水溶液进行洗脱，洗脱液真空浓缩成至相对密度1.20 (50℃)浸膏，放置结晶得到9.6kg85.60％莽草酸粗晶，粗晶加入 100kg95％乙醇和2kg活性炭加热搅拌溶解，溶液过滤，滤液收集进行重结晶，约3天后抽滤重结晶的晶体烘干，得98％纯度的莽草酸晶体6.3kg；水洗后的D101柱用600L15％乙醇水洗去杂，1200L65％乙醇水洗脱，洗脱液过LX-60树脂柱脱酸，脱酸的料液进行真空浓缩去除乙醇至120L，加水至约150L煮沸30min，料液放入冷沉罐冷沉 24h以上，至料液温度为4℃，取上清液过滤，浓缩至约50L，低温 (3℃)冷藏16h，抽滤，滤渣为萜内酯粗晶体，再用95％乙醇加热溶解，放置重结晶，即得到0.5kg白色的高纯度萜内酯晶体；滤液过 0.45μm微孔滤膜后过30000道尔顿的超滤膜，透过液真空浓缩成至相对密度1.25(50℃)浸膏，再转入真空干燥箱烘干，得到水溶性银杏叶提取物6.5kg。
实施例3：取已粉碎好的干银杏叶800kg，加入4800L 70％乙醇水， 70℃保温回流提取2h，放出提取液；银杏叶渣加4000L 70％乙醇水重复 提取1h，合并提取液浓缩回收醇至约800L，加入1600L水搅拌，于冷 沉罐冷沉12h，过滤，滤液过800L AB-8树脂柱层析，1200L水洗，收 集流出液及水洗液上800L D204阴离子树脂，用1600L水洗，再采用 2400L4％甲酸水溶液进行洗脱，洗脱液真空浓缩成至相对密度1.20 (50℃)浸膏，放置结晶得到14.86kg85.08％莽草酸粗晶，粗晶加入150L 95％乙醇和3kg活性炭加热搅拌溶解，溶液过滤，滤液收集进行真空浓 缩成至相对密度1.10(50℃)浸膏，放置重结晶，约5天后抽滤重结晶 的晶体烘干，得98％纯度的莽草酸晶体12.8kg；水洗后的AB-8柱用1200L 15％乙醇水洗去杂，2400L 68％乙醇水洗脱，洗脱液过HPD－4000树脂柱 脱酸，脱酸的料液进行真空浓缩去除乙醇至250L，加水至约500L煮沸 30min，料液放入冷沉罐冷沉24h以上，至料液温度为4℃，取上清液过 滤，浓缩至约100L，低温(5℃)冷藏18h，抽滤，滤渣为萜内酯粗晶 体，再用适量的95％乙醇加热溶解，过滤后放置重结晶，即得到1.05kg 白色的高纯度萜内酯晶体；滤液过0.45μm微孔滤膜后过50000道尔顿 的超滤膜，透过液真空浓缩成至相对密度1.25(50℃)浸膏，再转入真 空干燥箱烘干，得到水溶性银杏叶提取物10.63kg。

Claims (6)

1.一种联产银杏叶提取物、萜内酯及莽草酸的方法，其特征是以银杏叶为原料，以水溶性高于5％、银杏总内酯高于8％、黄酮含量30％～40％、银杏酸含量小于0.5ppm、指纹图相似度大于0.96的银杏叶提取物为第一产品，以纯度达到98％萜内酯为第二产品，以纯度大于98％的莽草酸为第三产品的联产方案；具体方法包括以下步骤：
(1)银杏叶的提取：
取干银杏叶作原料，粗粉后备用；加入乙醇水，于回流提取2～3次，合并提取液，浓缩后加水搅拌，然后静置冷却，再进行过滤后得清亮提取液备用；
(2)大孔树脂柱分离：
提取上清液上D101、AB-8或DM130大孔树脂柱，用去离子水洗去极性杂质，收集流出水液和水洗液为莽草酸上柱原料液；D101、AB-8或DM130大孔树脂柱先用低浓度乙醇洗脱除杂，再用乙醇溶剂洗脱，高浓度乙醇洗脱液通过LX-60或HPD5000脱酸树脂后，收集备用；
所述先用来洗脱的低浓度乙醇质量分数为10％～20％，用量为1～1.5BV；所述再用的高浓度乙醇质量分数为65％～70％，用量为3～5BV；
(3)萜内酯分离提纯：
脱酸料液浓缩除去乙醇，补水加热煮沸赶除残留乙醇后，低温冷藏，至料液温度为0℃～5℃；取上清液过滤，滤液真空浓缩至料液体积1/10，低温冷藏12～18h，抽滤，滤渣为萜内酯粗晶体，再用乙醇重结晶即得到白色的高纯度萜内酯晶体；
(4)水溶性银杏叶提取物制备：
第(3)步的滤液过微孔滤膜后过超滤膜，透过液真空浓缩成浸膏，再转入真空干燥箱烘干，得到水溶性银杏叶提取物；
(5)莽草酸分离提纯：
将第(2)步中收集的莽草酸上柱原料液过阴离子树脂柱，用水洗涤，再采用甲酸水溶液进行洗脱，洗脱液浓缩，放置结晶得到莽草酸粗晶，粗晶加入乙醇，再加入活性碳，按照常规方法搅拌下加热溶解，抽滤去除不溶性渣，再放置进行重结晶，得白色莽草酸晶体；
所述洗脱用的甲酸质量分数为3％～5％，甲酸用量为3BV。
2.根据权利要求1所述的联产银杏叶提取物、萜内酯及莽草酸的方法，其特征在于第(1)步中，所述加入乙醇水的质量分数为65％～85％，加入的乙醇水质量为银杏叶质量的5～8倍；所述回流提取的温度控制在70℃～80℃，每次提取1～2h；所述浓缩控制在原体积的1/6～1/10，所述浓缩后加水的量是物料总量的2～5倍；所述冷却时间为8～15h。
3.根据权利要求1所述的联产银杏叶提取物、萜内酯及莽草酸的方法，其特征在于第(2)步中，所述用去离子水的量为2BV。
4.根据权利要求1所述的联产银杏叶提取物、萜内酯及莽草酸的方法，其特征在于第(3)步中，所述除去乙醇后的物料低温冷藏的温度控制在3℃～10℃，冷藏时间12～18h；所述真空浓缩后的物料低温冷藏的温度控制在0℃～5℃，冷藏时间12～18h；所述用于重结晶的乙醇质量分数为80％以上。
5.根据权利要求1所述的联产银杏叶提取物、萜内酯及莽草酸的方法，其特征在于第(4)步中，所述微孔滤膜的孔径为0.45μm；所述超滤膜的分子量为30000～60000。
6.根据权利要求1所述的联产银杏叶提取物、萜内酯及莽草酸的方法，其特征在于第(5)步中，所述阴离子树脂柱的型号为D001、D113、D201、D204、D301中的一种；所述洗涤水用量为2～6BV；所述洗脱液浓缩控制在相对密度1.05～1.35；所述加入乙醇的质量分数为80％～95％，加入乙醇量按料液比为1∶5～8；所述加入的活性炭与莽草酸粗晶的比例控制在0.2∶1。
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