JP2001139565A - Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体の製造中間体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 インスリン抵抗性を改善し、強力な血糖低下
作用と脂質低下作用を有する新規なＮ−ベンジルジオキ
ソチアゾリジルベンズアミド誘導体の製造中間体及びそ
の製造方法を提供する。 【構成】 一般式（１） で表されるＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズア
ミド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩を製造する
ための、一般式（２） ［式中、Ｒ³ は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
基、ハロゲン原子を、点線は実線との組み合せで二重結
合又は単結合を示す］で表される製造中間体及びその製
造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、糖尿病及び高脂血
症を改善する新規なＮ−ベンジルジオキソチアゾリジル
ベンズアミド誘導体の製造中間体及びその製造法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】従来より経口糖尿病治療薬としては、ビ
グアナイド系及びスルホニルウレア系化合物が用いられ
ている。しかしながらビグアナイド系化合物では、乳酸
アシドーシスあるいは低血糖を、スルホニルウレア系化
合物では重篤かつ遷延性の低血糖を引き起こし、その副
作用が問題となっており、このような欠点のない新しい
糖尿病治療剤の出現が望まれている。またチアゾリジン
−２，４−ジオン誘導体のあるものが血糖低下及び血中
脂質低下作用を示すことが知られているが（Journal of
Medicinal Chemistry, 第35巻.P.1853 (1992), 特開平
1-272573号公報）、これらの化合物はいずれも、チアゾ
リジン−２，４−ジオン環と芳香環を結ぶ中間のベンゼ
ン環の置換位置がパラ位であり、中間のベンゼン環に置
換基がなく、更に前者は芳香環がオキサゾール環であ
り、後者は結合がスルホンアミドである等、本発明化合
物の製造目的物Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベン
ズアミド誘導体とは構造的に異なるものであり、その製
造中間体も新規化合物である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】糖尿病患者の大多数を
占めるインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）におい
てはインスリン抵抗性を改善し、安全性の高い有効な血
糖低下薬が強く望まれる。このような有効な血糖低下薬
の製造中間体を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、インスリ
ン抵抗性を改善し、強力な血糖低下作用を有する安全性
の高い薬物に関して鋭意研究を重ねた結果、下記一般式
（１）で表される新規Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジ
ルベンズアミド誘導体が優れた血糖低下作用、脂質低下
作用を有することを見出し、その製造中間体及びその製
造方法を見出し本発明を完成した。

【０００５】即ち本発明は一般式（１） ［式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一又は異なって、水素、炭素数
１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキ
シ基、炭素数１〜３の低級ハロアルキル基、炭素数１〜
３の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニ
トロ基、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されても
良いアミノ基、及びヘテロ環を、あるいはＲ¹ とＲ² が
結合しメチレンジオキシ基を、Ｒ³ は炭素数１〜３の低
級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、点線は実線
との組み合せで二重結合又は単結合を示す］で表される
Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体
及びその薬理学的に許容しうる塩を製造するにあたり、
一般式（２） ［式中、Ｒ³ は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
基、ハロゲン原子を、点線は実線との組み合せで二重結
合又は単結合を示す］で表される製造中間体及びその製
造方法に関するものである。

【０００６】本発明における一般式（１）で表される化
合物の塩類は慣用のものであって、金属塩例えばアルカ
リ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、ア
ルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム
塩など）、アルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩が
挙げられる。

【０００７】また、本発明における一般式（１）には、
二重結合に基づく立体異性体及びチアゾリジン部分に基
づく光学異性体が含まれることがあるが、そのような異
性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に包
含されるものとする。

【０００８】本発明の一般式（１）において、「低級ア
ルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル
等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４のものが挙げら
れる。

【０００９】「低級アルコキシ基」とは、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ等、直鎖もしくは分岐した炭素数１
〜３のものが挙げられる。

【００１０】「低級ハロアルキル基」とは、トリフルオ
ロメチル等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜３のもの
が挙げられる。

【００１１】「低級ハロアルコキシ基」とは、トリフル
オロメトキシ等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜３の
ものが挙げられる。

【００１２】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

【００１３】「低級アルキル基で置換されても良いアミ
ノ基」とは、アミノ基又は、メチル、エチル、プロピル
等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜３の低級アルキル
基で１又は２置換されたメチルアミノ基、エチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられ
る。

【００１４】本発明によれば上記一般式（１）である化
合物は以下の方法により製造することができる。

【００１５】一般式（１）である化合物は一般式（２）
の化合物に一般式（11）の化合物を作用させることによ
り製造することができる。 ［式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一又は異なって、水素、炭素数
１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキ
シ基、炭素数１〜３の低級ハロアルキル基、炭素数１〜
３の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニ
トロ基、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されても
良いアミノ基、及びヘテロ環を、あるいはＲ¹ とＲ² が
結合しメチレンジオキシ基を、Ｒ³ は炭素数１〜３の低
級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、点線は実線
との組み合せで二重結合又は単結合を示す］ ［式中、Ｒ³ は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
基、ハロゲン原子を、点線は実線との組み合せで二重結
合又は単結合を示す］ ［式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は前述の通り］

【００１６】反応は有機溶媒、例えばジメチルスルホキ
シド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中で、縮合剤、
例えば１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル等で処理す
ることにより行うことができる。また必要ならば有機塩
基、例えばトリエチルアミン等を添加しても良い。反応
温度としては氷冷〜室温で行うことができる。

【００１７】一般式（２）の化合物は、下記一般式
（３）の化合物に式（４）の化合物を作用させることに
より一般式（５）を得、必要に応じて必要に応じ（Ｒ^４
が低級アルキル基である場合）加水分解することで製造
することができる。 ［式中、Ｒ³ は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
基、ハロゲン原子を、Ｒ ⁴ は水素、炭素数１〜３の低級
アルキル基を示す］ ［式中、Ｒ³ ，Ｒ⁴ は前述の通り］

【００１８】反応は有機溶媒、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等中で、反応温度としては室温〜溶媒還流
温度で行うことができるが、溶媒還流温度が好ましい。
また触媒として、二級アミン（ピペリジン等）あるいは
酢酸塩類（酢酸アンモニウム等）と酢酸の添加も好適で
ある。また無溶媒で塩基（酢酸ナトリウム、ピペリジン
等）と共に加熱することによっても行うことができる。
加水分解は酸性又はアルカリ性条件下で、反応温度とし
ては冷却下〜溶媒還流で行うことができ、例えば、酢酸
と濃硫酸の混合溶媒中で加熱還流することが好ましい。

【００１９】一般式（２）の化合物は、又一般式（４）
の化合物を還元することにより一般式（５）である化合
物を得、必要に応じ、加水分解して製造することができ
る。 ［式中、Ｒ³ は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
基、ハロゲン原子を、Ｒ ⁴ は水素、炭素数１〜３の低級
アルキル基を示す］ ［式中、Ｒ³ ，Ｒ⁴ は前述の通り］

【００２０】反応は有機溶媒、例えばエタノール、酢酸
エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中、あるいは
それらの混合溶媒中で、室温〜加熱下、パラジウム／炭
素等の触媒存在下に常圧〜４kg／cm² で水素添加するこ
とにより行うことができる。あるいは有機溶媒、例えば
エタノール等のアルコール中、又は水との混合溶媒中
で、室温〜加熱下にナトリウムアマルガムと処理するこ
とにより行うことができる。加水分解は酸性又はアルカ
リ性条件下で、反応温度としては冷却下〜溶媒還流で行
うことができ、例えば、酢酸と濃硫酸の混合溶媒中で加
熱還流することが好ましい。

【００２１】また、一般式（２）の化合物のうち、一般
式（１０）である化合物は下記一般式（９）の化合物に
チオ尿素を作用させた後、加水分解することによっても
製造できる。 ［式中、Ｒ³ は前述の通り］ ［式中、Ｒ³ 、Ｒ⁵ は前述の通りであり、Ｒ⁶ は炭素数
１〜３の低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示す］

【００２２】一般式（９）の化合物とチオ尿素との反応
は有機溶媒、例えばエタノール等のアルコール中で室温
〜溶媒還流温度で行うことができるが、溶媒還流温度が
好ましい。必要ならば塩基（酢酸ナトリウム等）を添加
しても良い。次の加水分解反応は酸性条件下で行うこと
ができ、例えば塩酸、あるいは塩酸と有機溶媒（スルホ
ラン等）の混合溶媒中で加熱還流することが好ましい。

【００２３】一般式（９）である化合物は一般式（７）
の化合物をジアゾニウム塩とした後に一般式（８）の化
合物とメイルバイン アリレイション（Meerwein Aryla
tion）を行うことにより製造できる。 ［式中、Ｒ³ は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
基、ハロゲン原子を、Ｒ ⁵ は炭素数１〜３の低級アルキ
ル基を示す］ ［式中、Ｒ⁶ は炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］

【００２４】反応は有機溶媒、例えばメタノール、エタ
ノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類、水及びこれらの混合溶媒中、塩酸、臭
化水素酸等のハロゲン化水素存在下、一般式（７）であ
る化合物を亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩類によりジア
ゾ化した後、一般式（８）である化合物の存在下に触媒
量の酸化第一銅、塩化第一銅等の第一銅塩類を作用させ
ることにより行うことができる。

【００２５】

【実施例】次に本発明を具体例によって説明するがこれ
らの例によって本発明が限定されるものではない。実施
例で使用する略号は以下の意味を表す。¹ Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴スペクトル ＭＳ 質量スペクトル ＣＤＣｌ₃ 重水素化クロロホルム ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｄ₆ −ＤＭＳＯ 重水素化ジメチルスルホキシド

【００２６】実施例１ ５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）
メチル−２−メトキシ安息香酸メチル

【００２７】５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチ
ル（490mg)、チアゾリジン−２，４−ジオン（358mg)、
酢酸アンモニウム（401mg)、酢酸（0.8ml)、ベンゼン
（10ml）の混合物をディーンスターク脱水装置を付して
４時間加熱還流した。冷後、析出した結晶を濾取し、ベ
ンゼン、20％アセトン水溶液で洗浄した後、乾燥し、目
的化合物を結晶として 634mg（86％）得た。

【００２８】¹Ｈ ＮＭＲ （ｄ₆ −ＤＭＳＯ）、δ：
3.83（３Ｈ，ｓ），3.90（３Ｈ，ｓ），7.34（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.79（１Ｈ，ｓ），7.76−7.83（１
Ｈ，ｍ），7.87−7.92（１Ｈ，ｍ）， 12.59（１Ｈ，
ｓ）

【００２９】実施例２〜３ 実施例１と同様にして表１の化合物を得た。

【００３０】

【表１】

【００３１】実施例４ ５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル−２−メトキシ安息香酸メチル

【００３２】５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イリデン）メチル−２−メトキシ安息香酸メチル（9.
52ｇ）をＤＭＦ（250ml)に懸濁し、室温、 3.5kg／cm²
に水素加圧下10％パラジウム／炭素（10.0ｇ）で水素化
した。反応後、溶液を濾過、濃縮し、残留物に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
塩化メチレン：アセトン＝50：１）で精製し、目的化
合物をアモルファスとして5.88ｇ（61％）得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）： 295（Ｍ⁺ ）

【００３３】実施例５ ５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）
メチル−２−メトキシ安息香酸

【００３４】５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イリデン）メチル−２−メトキシ安息香酸メチル（62
9mg)の酢酸−濃塩酸（１：１，18.0ml）懸濁液を６時間
加熱還流した。冷後、水（36ml）を加え、結晶を濾取
し、水洗後、乾燥し、目的化合物を結晶として 599mg(1
00％）得た。

【００３５】¹Ｈ ＮＭＲ （ｄ₆ −ＤＭＳＯ）、δ：
3.89（３Ｈ，ｓ），7.31（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8 Hz），7.
76（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.4, 8.8Hz），7.79（１Ｈ，
ｓ），7.89（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.4Hz)， 12.58（１Ｈ，
ｓ）， 12.91（１Ｈ，ｂｒ）

【００３６】実施例６〜７ 実施例５と同様にして表２の化合物を得た。

【００３７】

【表２】

【００３８】実施例８ ２−ブロモ−３−（３−メトキシカルボニル−４−フル
オロフェニル）プロピオン酸メチル

【００３９】５−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチル
（4.12ｇ）の47％臭化水素酸（11.4ml）、メタノール
（20ml）、アセトン（50ml）溶液に塩−氷冷却攪拌下、
亜硝酸ナトリウム（1.88ｇ）を水（３ml）に溶解して、
内温−５℃以下を保つようにゆっくり滴下した。そのま
ま30分間攪拌した後、氷浴をはずし、アクリル酸メチル
（13.3ml）を加え、激しく攪拌しながら酸化第一銅（22
5mg)を少量ずつ加えた。窒素が発生しなくなった後、反
応液を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製し、目的化合物
を油状物として3.48ｇ（45％）得た。

【００４０】¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃ ）、δ：3.25
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.3, 14.6Hz)，3.46（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝7.8, 14.2Hz)，3.75（３Ｈ，ｓ），3.93（３Ｈ，
ｓ），4.38（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz)，7.09（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝8.8, 10.8Hz)，7.38（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝2.4,
4.4, 8.8Hz)，7.80（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.4, 6.3Hz） ＭＳ（ｍ／ｚ）：318, 320（Ｍ⁺ ）

【００４１】実施例９〜10 実施例８と同様にして表３の化合物を得た。

【００４２】

【表３】

【００４３】実施例11 ５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル−２−フルオロ安息香酸

【００４４】２−ブロモ−３−（３−メトキシカルボニ
ル−４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル（1.22
ｇ）のエタノール（40ml）溶液にチオ尿素（356mg)を加
え、11時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、残留物
に水（50ml）を加え、攪拌下飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でｐＨ８程度とした後、エーテル（20ml）、ｎ−ヘ
キサン（40ml）を加えてそのまま10分間攪拌した。結晶
を濾取し、水洗後乾燥した。得られた固体をスルホラン
（10ml）に溶解し、６Ｎ塩酸（20ml）を加えて８時間加
熱還流した。冷後、氷水に注ぎ析出した結晶を濾取、水
洗後乾燥し、目的化合物を結晶として 403mg（39％）を
得た。

【００４５】¹Ｈ ＮＭＲ （ｄ₆ −ＤＭＳＯ）、δ：
3.22（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.3, 14.2Hz)，3.51（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝4.4, 14.2Hz)，4.95（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.4,
8.3Hz），7.27（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.3, 10.8Hz)，7.51
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝2.5, 4.9,8.3Hz)，7.74（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝2.5, 6.8Hz）， 12.05（１Ｈ，ｓ）， 13.28
（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｚ）： 269（Ｍ⁺ ）

【００４６】実施例12〜13 実施例11と同様にして表４の化合物を得た。

【００４７】

【表４】

【００４８】実施例14 Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５−（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル−２
−メトキシベンズアミド

【００４９】５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イリデン）メチル−２−メトキシ安息香酸（1.00
ｇ）、４−トリフルオロメチルベンジルアミン（627mg)
のＤＭＦ（10ml）溶液にアルゴン雰囲気、室温攪拌下シ
アノリン酸ジエチル（615mg)、トリエチルアミン（370m
g)を加え、そのまま５時間攪拌した。反応液を氷水に注
ぎ、析出する結晶を濾取、水洗後乾燥し目的化合物を結
晶として1.31ｇ（84％）得た。更にこのものをエタノー
ルから再結晶し、黄色プリズム晶として精製した目的化
合物を得た。 融点 210.0〜211.5 ℃

【００５０】元素分析値（％）：Ｃ₂₀Ｈ₁₅Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₄
Ｓとして

【００５１】実施例15〜38 実施例14と同様にして表５及び表６の化合物を得た。

【００５２】

【表５】

【００５３】

【表６】 ＊ ¹Ｈ ＮＭＲ （ｄ₆ −ＤＭＳＯ）、δ：2.86（６
Ｈ，ｓ），3.94（３Ｈ，ｓ），4.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.
9Hz)，6.69（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.18（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝8.8Hz)，7.28（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.9Hz)，7.74（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.2,7.9Hz)，7.78（１Ｈ，ｓ），7.95
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.2Hz)，8.59（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9H
z)， 12.30（１Ｈ，ｂｒ）

【００５４】実施例39 Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５−（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メ
トキシベンズアミド

【００５５】Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）
−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデ
ン）メチル−２−メトキシベンズアミド（500mg)をエタ
ノール（70ml）に懸濁し、室温、 3.0kg／cm² に水素加
圧下10％パラジウム／炭素(500mg）で水素化した。反応
液を濾過、濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒 塩化メチレン：メタノール＝50：
１）で精製し、目的化合物を結晶として 403mg（80％）
得た。更にこのものを酢酸エチルから再結晶し、無色粉
末晶として精製した目的化合物を得た。 融点 176.0〜177.5 ℃

【００５６】元素分析値（％）：Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₄
Ｓとして

【００５７】実施例40〜48 実施例39と同様にして表７の化合物を得た。

【００５８】

【表７】

【００５９】実施例49 Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５−（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−ヒ
ドロキシベンズアミド

【００６０】Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）
−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル−２−メトキシベンズアミド（800mg)の無水塩化メ
チレン（30ml）懸濁液にアルゴン雰囲気、ドライアイス
−アセトン冷却攪拌下、 1.0Ｎ三臭化ホウ素−塩化メチ
レン溶液（2.20ml）をゆっくり滴下した。室温で６時間
攪拌した後、３日間放置した。水を加え、30分間攪拌し
た後、減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、水
洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
塩化メチレン：メタノール＝40：１）で精製し、目的化
合物を結晶として 618mg（80％）得た。このものをエタ
ノール−水から再結晶し、淡褐色粉末晶として精製した
目的化合物を得た。 融点 146.0〜148.0 ℃

【００６１】元素分析値（％）：Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₄
Ｓとして

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐藤 浩也 栃木県下都賀郡野木町友沼4660−４ (72)発明者 村上 浩二 栃木県下都賀郡野木町丸林386−２ プレ シーン野木ハイランズ704 (72)発明者 角田 雅樹 栃木県下都賀郡野木町友沼5932

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（２） ［式中、Ｒ³ は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
   基、ハロゲン原子を、点線は実線との組み合せで二重結
   合又は単結合を示す］で表される製造中間体。
2. 【請求項２】 一般式（１） ［式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一又は異なって、水素、炭素数
   １〜４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキ
   シ基、炭素数１〜３の低級ハロアルキル基、炭素数１〜
   ３の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニ
   トロ基、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されても
   良いアミノ基、及びヘテロ環を、あるいはＲ¹ とＲ² が
   結合しメチレンジオキシ基を、Ｒ³ は炭素数１〜３の低
   級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、点線は実線
   との組み合せで二重結合又は単結合を示す］で表される
   Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体
   及びその薬理学的に許容しうる塩を製造するための、一
   般式（２） ［式中、Ｒ³ は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
   基、ハロゲン原子を、点線は実線との組み合せで二重結
   合又は単結合を示す］で表される製造中間体。
3. 【請求項３】 一般式（３） ［式中、Ｒ³ は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
   基、ハロゲン原子を、Ｒ ⁴ は水素、炭素数１〜３の低級
   アルキル基を示す］で表される化合物に式（４） で表される化合物を作用させることを特徴とする一般式
   （５） ［式中、Ｒ³ ，Ｒ⁴ は前述の通り］で表される化合物を
   得、必要に応じ（Ｒ^４が低級アルキル基である場合）加
   水分解することを特徴とする請求項１記載の製造中間体
   の製造法。
4. 【請求項４】 一般式（５） ［式中、Ｒ³ は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
   基、ハロゲン原子を、Ｒ ⁴ は水素、炭素数１〜３の低級
   アルキル基を示す］で表される化合物を還元することを
   特徴とする一般式（６） ［式中、Ｒ³ ，Ｒ⁴ は前述の通り］で表される化合物を
   得、必要に応じ（Ｒ^４が低級アルキル基である場合）加
   水分解することを特徴とする請求項１記載の製造中間体
   の製造法。
5. 【請求項５】 一般式（７） ［式中、Ｒ³ は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
   基、ハロゲン原子を、Ｒ ⁵ は炭素数１〜３の低級アルキ
   ル基を示す］で表される化合物をハロゲン化水素の存在
   下にジアゾニウム塩とした後に一般式（８） ［式中、Ｒ⁶ は炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］
   で表される化合物を作用させて一般式（９） ［式中、Ｒ³ ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ は前述の通りであり、Ｘはハ
   ロゲン原子を示す］で表される化合物を得、ついでチオ
   尿素を作用させた後、加水分解することを特徴とする一
   般式（１０） ［式中、Ｒ³ は前述の通り］で表される請求項１記載の
   製造中間体の製造法。