DE1695294A1 - Pyridinderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Pyridinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1695294A1
DE1695294A1 DE19671695294 DE1695294A DE1695294A1 DE 1695294 A1 DE1695294 A1 DE 1695294A1 DE 19671695294 DE19671695294 DE 19671695294 DE 1695294 A DE1695294 A DE 1695294A DE 1695294 A1 DE1695294 A1 DE 1695294A1
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radical
formula
solution
chlorophenyl
carbon atoms
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DE19671695294
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Peter Doyle
Stacey Gilbert Joseph
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Imperial Chemical Industries Ltd
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Description

Die Priorität der Anmeldung in Großbritannien vom 2„Dezember 1966 ist in Anspruch genommen.
Die Erfindung betrifft heterocyclische Yerbindungen, insbesondere neue Pyridinderiate, die entzündungsmildernde schmerzstillende und antipyretische Eigenschaften haben und die Konzentration von Fibrinogen sowie von Cholesterin und/oder Triglyceriden im Blut herabzusetzen vermögen und somit für die Behandlung oder Prophylaxe von Koronararterienkrankheit und Atherosklerose geeignet sind.
Gemäß der Erfindung werden Pyridinderivate der Formelι
CR1R2R3
und Salze davon geschaffen, wobei X ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit höchstens 3 C-Atomen oder ein Halogenatora darstellt, ϊ ein gegebenenfalls mit einem oder
,,-* , 1 09 8 8-4 / 1 924
Unterlagen iArt(7§iAb8.2Nr.lSate3deeÄnderuniaäe3.v.41aiaß2i
ORfGiNAL
1895294
zwei Halogenatomen substituiertes Phenylraclikal darstellt, R ein Wasserstoff atom oder ein Alky !radikal mit höchstens
2
3 C-Atomen darstellt, It ein Wasserstoff atom, ein Alkylradi-
kal mit höchstens 3 C-Atomen oder ein Alkoxyearbonylraäikal mit höchstens 6 C-Atomen darstellt und R* ein Radikal der Formel: -CONH2 oder -CO2Ip darstellt, wobei R^ ein Wasser-* stoffatom oder ein Alkylradikal mit höchstens 5 C-Atomen darstellt und wobei das Y- und -CR1R2R^-Radikal nicht an benachbarten C-Atomen des Pyridinkerns angebunden sind«
Im Sinne der Erfindung umfaßt die obige Definition ^ gen Verbindungen nicht» bei denen das T- und -CR R $r-RadI lcal an benachbarten C-Atomen des Pyridinkerns angebunden sind. Sie weiter unten angegebenen !Definitionen von verschiedenen Zwischenprodukten umfassen ebenfalls diejenigen Yerfelnäimgen nicht, bei denen das X- und -CR R R -Radikal an benachbarten C-Atomen des Pyridinkerns liegen»
Zweckmäßig kann X Z0B, ein Wasserstoff atom, ein Methyl« oder Methoxyradikal oder ein Chlor·?· oder Bromatom darstellen,
Als Beispiele für das oder die Halogenatome, die gegebenenfalle im Y-Radikal vorhanden sind, kann man. Fluor-, Chlor- und Bromatome erwähnen. Die Verbindungen, bei denen das Y-Radikal einen oder sswei Halogensub&tituenten enthält, stellen eine bevorzugte Äusführungsform der Erfindung dar, weil sie im allgemeinen aktiver sind, als die entsprechenden unsiübstituierten Phenylderivate»
' t 2
Stellt R oder R ein Alkylradikal dar, so kann dieses z.B.
2
ein Methylradijcal sein. Stellt R ein Alkoxycarbonylradikal dar, so kann dieses z.B. das Methoxycarbonyl- oder Ithoxycarbonylradikal sein.
Stellt R ein Alkylradikal dar, so kann dieses zQB. das Methyl- oder Äthylradikal sein. .
109884/1924
BAD ORIGINAL
Stellt die CR R R -Gruppe eine Ester- oder Amidgruppe dar, so sind als Salze der Pyridinderivate die pharmazeutisch zu-* lässigen Säureadditionssalze, wie z.B. Hydrochloride, Hydro» bromide, Sulfate oder Phosphate, geeignete Stellt R^ das Carboxyradikal (-CO2H) dar» so sind als Salze die Salze mit Alkalimetallen oder erdaUcalischen Metallen, AXuräiniumsalze und Salze mit pharmazeutisch zulässigen organischen Basen geeignet.
Die bevorzugten Pyridinderivate nach der Erfindung sind: 6-(4—Chlorpheny^rZ-rmethylpyrid-S^ylössigsäuret oC-^5-(4-
Chlorphenyl)-2«-aiethylpyrid-3-yl7ProPionsälire» Dimethyl-5-(4-chlorphenyl}pyrid«2-ylmalonat, Uatrium-5-*(4-chlorphenyl)-pyrid-2rylacetat, Natrium-?·» (4-chlörphenyl) -2-metho:xypyrid-6-ylacetat und Natrlum-2-(3-chlorphenyl)pyrid-4-yiacetat, wovon die ersten beiden Verbindungen besondere vorzuziehen sind,
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Pyridinderivate nach der Erfindung mit der Formel:
CR1R2.COKH2
1 ■ 2
wobei X, Y, R und R die o.a. Bedeutungen haben, und deren Salze, vorgeschlagen, das darin besteht, daß. ein Pyridinderivat der Formel:
I 4-CR1R2. CN
1 2
wobei. X, Y1R und R die o.a. Bedeutungen haben, ,hydrolysiert wird.
10 9884/1924
*AD Original
Die Hydrolyse wird in Gegenwart von Wasser durchgeführt, und ale ein geeignetes Hydrolysierungsmittel kann man z.B. eine Säure» z.B. eine anorganische Säure', beispielsweise Schwefelsäure, oder eine anorganische Base, Z0B. ein Alkalimetallhydroxyd, "beispielsweise Kaliumhydroxyd,erwähnen. Gegebenenfalls kann ein Verdünnungsmittel, Z0B. Äthanol, auch vorhanden sein, Die Hydrolyse kann durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Pyridinderivate der Formel:
ff i-CR1
ff iCR1R2.CO2H
12
wobei X, Y, R und R die o.a. Bedeutungen haben, und. deren Salze vorgeschlagen, das darin besteht, daß ein Pyridinderivat der Formel:
12 1S
wobei X, Y,-R und R die o*a. Bedeutungen haben und RJ das Cyanoradikal (-CN) oder Carbamoylradikal (-CONH^) darstellt, hydrolysiert wird.
Die Hydrolyse wird in Gegenwart von Wasser durchgeführt, und ein organisches Lösungsmittel, wie zoB«, Äthanol, kann gegebenenfalls auch vorhanden seino Als Beispiele für ein geeignetes Hydrolysierungsmittel kann man eine organische Base. z.B0 ein Alkalimetallhydroxyd, beispielsweise Natrium- odrr Kaliumhydroxyd, oder eine Säure, κ,B. eine anorganische Säure, ■beispielsweise Salzsäure, er\d.ihnen0
. 109884/192 4
' - Λ; BAD O&fGlNAL
T695294
Gemäß einem v/eiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Pyridinderivate der Formel:
CR1E2.CO2R4 .
wobei X, Y, R und R" die o,a. Bedeutungen haben und R4 ein Alkylradikal mit höchstens 5 C-Atomen darstellt, und deren Salze vorgeschlagenj das aarin besteht, daß ein Pyridinderivat der Formel;
1 2
wobei.X, Y, R und R die o„ao Bedeutungen haben, verestert
Die- Veresterung kann durch Reaktion der Carbonsäure mit einer Verbindung der Formel: R4OH, wobei R- ein Alkylradikal mit' höchstens 5 C-Atomen darstellt,-und einer anorganischen Säure, ζοB. Schwefelsäure, oder Dleyclohexylcarbodiimid bewirkt werden. Pie Reaktion· kann gegebenenfalls in einem organischen " Lösungsmittel, z.B. Chloroform, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden. Andererseits kann die Veresterung durch Reaktion der Carbonsäure mit dem entsprechenden Diazoalkan, Z0B. Diazomethan, in einem orgiiiilschen lösungsmittel, aoB» einem Öemiseh aus Methanol und ilther, bewirkt werden. Oder aber die Veresterung kann durch Reaktion eines Metallsalzes der ent spree chenden Carbonsäure, 2,B. einet! Alkallmetallsalzes, ralt einer Verbindung der Formel: K Hai, wobei R ein Alkylradlkal mit höchstens 5 C-*Atomen dar-3'tellt und Hai ein Halogenatom, 3*B. ein Chlor- oder Bromatom, uöi-'tiillt, bewirkt- worden» Diese Reaktion kann gegebenenfalls .
109884/1924
SAD ORfGINAL
in einem organischen lösungsmittel» z.B. Birnethylformaald, durchgeführt und gegebenenfalls durch. Wärmeanfuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht v/erden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Pyridinderivate der Formel:
wobei X, Y, H und R die oaa. Bedeutungen haben und R ein Älky!radikal mit höchstens 5 C-Atomen darstellt, and deren Salze vorgeschlagen, das darin besteht» daß eine Verbindung der Formel:
X
Y f 4-CR1R2.CH
12
wobei X, Y, R und R die o.a. Be&eutimgea. haben, mit einer Verbindung dar Eormel: R OH, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Schwefelsäure, zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktion kann durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebrächt werden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Pyridinderivate der !Formel:
CR1R2.CO2H
1 ?
woo3i X, Υ» R und R die ota3 Bedeutungen. fcabenf mal α&ΐ:ώ;:
109884/1924
BAD ORIGINAL
- T.Salze vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Verbindung der formel:
1 2 '' 6
wobei X, Y, R und R die o.a» Bedeutungen haben und R ein Alkyl-, Aralkyl- oder Arylradikal darstellt, hydrolysiert wird.
Als Beispiel für ein geeignetes Hydrolysierungsmittel kann man ein Alkalimetallhydroxid,, ε,B, Natriumhydroxyd, erwähnen, Die Hydrolyse wird in Gegenwart" von Wasser durchgeführt, wobei ein oder mehrere organische Lösungsmittel, z.B. Äthanol, gegebenenfalls auch vorhanden sein können»
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Pyridinderivate der formel:
GR1CCO2R4),
wobei X und Y die o.a. Bedeutungen haben, R Wasserstoff und R4" ein Alkylradikal mit höchstens 5 C-Atomen darstellt, und deren Salze vorgeschlagen, das darin besteht, daß Natrium oder Kalium oder ein Hydrid, Amid oder Alkoxyd davon mit einem Cerbonat der Formelj GO«(OR )2, wobei VC die o.a. Bedeutung hat, und einer Verbindung der Formel:
wobei X, Y und R die o.a. Bedeutungen haben, zur Reaktion gebracht wird. 109884/1924
8AD
Die Reaktion kann in einem Überschuß des entsprechenden Carbonate durchgeführt, und das entsprechende Alkanol, z.B. Methanol, kann gegebenenfalls beigemischt werden. Die Reaktion kann durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden» Es wird darauf hingewiesen, daß bei einem „ Ausgangsstoff, bei dem X ein Halogenatom, z.Be ein Bromatom, darstellt, das letztgenannte Verfahren zur Herstellung der entsprechenden Verbindung führen kann, bei der X das Alköacyradikal darstellt, das dem verwendeten Carbonat entspricht. '
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren eur Herstellung der Pyridinderivate der Formel:
wobei X, Y und R die o.ao Bedeutungen haben9 vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Verbindung der Formel;
wobei X, Y und R die o.a. Bedeutungen haben, R* ein Alkylradikal mit höchstens 5 C-Atomen darstellt und R' das Cyanoradlkal (-CN) oder ein Alkoxycarbonylradikal mit höchstens 6 C-Atomen darstellt, mit einer anorganischen Base oder anorganischen Säure in Gegenwart von Wasser in der V/ärrae aur Reaktion gebracht wird.
Als geeignete anorganische Base kann man z.B. ein Alkaliraetallhydroxyd, und als geeignete anorganische Säure z.B.
.„^· 109884/1924. bad orIG1nal
ι*
■ - 9 -
Salzsäure erwähnen. Die Reaktion kanu in Gegenwart von einem organischen Lösungsmittel, z.B.»Methanol, durchgeführt werden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Pyridinderivate der formel;
' X
Γ
wobei X, Y, R und R4 die o,a. Bedeutungen haben und Alk ein Alkylradikal mit höchstens 5 C-Atomen darstellt* vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Verbindung der IOrmel;
wobei X, Y, R und HT die o.a. Bedeutungen haben, alkyliert wird.
Die Alkylierung kann zur Einführung von einem Alkylradikal (z.B. !ta Produkt R stellt ein Alkylradikal und R ein Alkoxyearbonylradikal dar) oder von zwei Alkylradikalen (d.h. im Produkt sowohl R als auch R ein Alkylradikal darstellt) führen. Die Alkylierung kann durch Reaktion eines Alkalimetallderivats, z.B. des Natriumderivats des entsprechenden Pyridinderivats,mit einem Alkylhalogenid mit höchstens 3 C-Atomen, z.B. MethylJodid., bewirkt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart von einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, durchgeführt werden*
BAD ORJGfNAL 109884/1924 L
- ίο -
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung .wird ein Verfah ren zur Herstellung der Pyridinderivate der Formel:
12 3
wobei Χ, R , R und R"^ die o.a. Bedeutungen haben, vorgeschlagen» das darin besteht, daß eine Verbindung der Formel:
CR1R2R3
1 2 ^ '
wobei X, 1 % E und R die o.a. Bedeutungen haben im& T ein mit einem oder zwei Halogenatomen substituiertes Thenylradikal darstellte mit Wasserstoff in Gegenwart von einem Hydrierungskatalysator zur Reaktion gebracht wird.
Als Beispiel für einen geeigneten Hydrierungskatalysator kann man einen Palladium-auf-Kohle-Katalysator erwähnen. Me Reaktion kann in Gegenwart von einem organischen lösungsmittel, ζ.3.-.Äthanol, durchgeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe in den oben beschriebenen Verfahren können jeweils in an sich bekannter Weise hergestellt werden, wie aus den Beispielen ersichtlich.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische Hassen geschaffen, die mindestens ein. Pyridinderivät der formel!
GR1R2R3
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- ii -
wobei Xt X» R , R und R-. die o.a. Bedeutungen haben, oder ein Salz davon, in Mischung mit einem nichtgiftigen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Die pharmazeutischen Masaen können z.B. in 3?orra von Table ttenF Pillen, Kapseln, Zäpfchen, nicht sterilen wässerigen oder niehtwässerigen Lösungen oder Suspensionen, eterilen injizierbaren wässerigen oder hichtwässerigen lösungen oder Suspensionen, Kremen, Lotionen oder Salben haben, Diese Massen lassen sich mit herkömmlichen Arzneimittelträgern in bekannter Weise- herstellen. Die Massen können außer einem oder mehreren Pyridinderivaten nach der Erfindung auch mindestens ein bekanntes Mittel mit entzündungshemmenden und/oder schmerzstillenden Eigenschaften, wie z.B. Aeetylsalieylsäure, Paracetamol, Kodein, Chloroquine, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Indomethacin, Mefenarainsäure, Flufenaminsäure, Ibufenae oder ein entzündungshemmendes Steroid, wie z.B, Prednisolon, enthalten· Diejenigen Massen, die zur oralen Verabreichung bestimmt sind, können außerdem gegebenenfalls mindestens ein anticholinergisches Mittel, wie z«B. Homatropinmethylbrdmid, und/oder ein säurewidriges Mittel, wie z.B. Aluminiumhydroxyd, enthalten. Diejenigen Massen, die zur lokalen Aufträgung bestimmt sind, können außerdem gegebenenfalls einen Vasodilator, wie z.B. Tolazolin, oder einen Vasoconstrictor, wie z.B· Andrenalin, enthalten; auch können solche Massen ein örtliches Betäubungsmittel, wie z.B. Amethocain, oder Gegenreizmittel» wie z.B. Capsicum, und/oder mindestens ein von den folgenden gewähltes Mittel enthalten: bakterienverhindernde Mittel einschließlich Sulfonamide und Antibiotica mit bakterienverhindernder Wirkung, ζ,B. Neomycin; pilzbefallyerhindernde Mittel, z.B. Hydroxychinolin; Antihistarainmittel, z.B. Promethazin; und Hautreizmittel, z„Bc Methylnicotinat.
Die 3Erfindung ist im folgenden anhand von AuBführungsbeispielen rein beispielsweise näher erläuterte
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Beispiel 1
Es'wurden 0,25 g 6-(4-Ghlorphenyl)-3-cyaiioaethyl-2-methylpyridin in 3,6 g 96£-iger Schwefelsäure gelöst, und die klare Xusung wurde 4. Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Sie lösung wurde darm zu einem Gemisch auf 4,4 β konzentrierter AramoniwnhydrozydlöBuiig (epee. GeV. 0,83) und 15 g Eiswasser sugegeben« Das Gemisch wurde gefiltert, und der feste Rücketand wurde aus einem Iaopropanol/Methanol-Gemlach umkristajlieiefft. Somit erhielt man 6«*(4-Chlorphenyl)-2-methylpyrid-3-y!acetamid. Snip· -213 - 2150C.
Die ale Ausgangs stoff verwendete Cyanome thy !verbindung wurde wie folgt dargestellt:
Eine lÖBung von Xthyl-s6r(4-ohlorphenyl)-2-methylpyridin-3-carbexylat (20g) in 500 ml wasserfreien Äthers wurde «u einer .gerührten. Suspension von 4»9 g Lithiumaluminiumhydrid in Ithtr so schnell augegeben, daß die Mischung unter Rückfluß gelinde erhitzt wurde. Nach zwei Stunden wurde die ätherische Suspension abgekühlt, worauf 5 ml Wasser vorsichtig hinzugegeben wurden und anschließend 3 ml einer SO^igen wässerigen Natriumhydroxydlöaung vorsichtig beigemischt wurden. Schließlich wurden 17 ml Wasser hinssugegeben, und die Suspension wurde 0,5 Stunden gerührt, an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Tom Filtrat wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft· Somit erhielt man 6-(4-Ohlo£pheny>l)-3-hydroxymethyl«2HB0thylpyridinv das für die nächste Stufe ausreichend rein war. Eine aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisierte Probe davon hatte einen Schmelepunkt von 113 * 1150O,
Es wurden 1,6 ml Thionylchlorid tropfenweise au einer ge» rührten Lösung von 2,58 g 6-(4-0hlorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-me thy Ipy rid in in 50 ml wasserfreien Xthylendiohlorids au» gegeben, und die entstehende Mischung wurde kräftig gerührt, um den nach 15 Minuten entstehenden Niederschlag wieder zn
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lösen« Nach 90 Minuten wurde die entstehende klare. Lösung zur Irockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit 50 ml wasserfreien Benzols verrührt. Die Mischung wurde gefiltert, mit Benzol gründlich gewaschen und auf dem Pilter getrocknet* Somit erhielt man 3-0hlormethyl-6-(4-öhlorphenyl)-2· methylpyridin-hydroChlorid, das für die nächste Stufe ausreichend rein war. Eine aus Isopropanol umkristallisierte Probe dieser Chlormethylverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 171 - 1720C.
Eine lösung von 27 g 5-Chlormethyl-6-(4-chlorphenyl)»2-methylpyridin-hydrochlprid und 16»2 g Natriumcyanid in 140 ml Methanol wurde Z- Stunden in eitler Stickstoffatmos· phäre unter Rückfluß erhitzt. Sie entstehende Suspension wurde abgekühlt und dann in Vakuum eingedickt· Der Rückstand wurde mit 800 ml Äther und 100 ml Wasser,gründlich vermischt. Die organische Schicht wurde von der Mischung abgetrennt und unter vermindertem Druck auf 150 ml eingedickt« Die Mischung wurde dann durch eine Kolonne aus neutraler Tonerde (Woelm1-3ehe Korngröße 1) (500 g) durchgeleitet, wobei die Kolonne kontinuierlich mit Äther elulert wurde, bis 500 ml Eluat geBammelt wurden. Das !Lösungsmittel wurde abgedampft. Der feste Rückstand wurde aus.einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (Sdp. 60 - 800C) umkristallisiert· Somit erhielt man 6-(4-Chlorphenyl)-3^cyanömethyl-2-methylpyiiÄinf" Smp> 102 - 1040C
Beispiel 2
Eine Mischung aus 19 g 6-(4-Chlorphenyl)»5-eyanomethyl-2· methylpyridin, 22,4 g Natriumhydroxyd und 220 ml eines 7:3-6emisohes aus Äthanol und Wasser wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die lösungsmittel wurden in Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in 300 ml Wasser gelöst, worauf die Lösung mit 530 ml Äther gewaschen wurde, pie wässerige Lösung wurde durch vorsichtige Zugabe von konzen-
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trierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 gebracht, und die entstehende Mischung wurde gefiltert. Der feste Rückstand wurde aus Äthylaoetat umkristallisiert. Somit erhielt man 6~(4-Chlörphenyl)-2-methylpyrid-3-ylessigsäure, Smp. 180 1820C,
Beispiel 3
Es wurden 7 g 6-(4-Chlorphenyl)-2-methylpyrid-3~ylessigsäure in 23Q ml Methanol gelöst, und die Lösung wurde langsam zu einer lösung von 1,1g Diazomethan in 700 ml Äther augesetzt, wobei die lösung auf 50C während der Zugabe gehalten wurde. Die lösungsmittel wurden unter vermindertem Druok abgedampft, und der feste Rückstand wurde in 100 ml Äther gelöst, und die lösung wurde mit 80 ml einer 55*-igen wässerigen Natriumcarbonatlösung und dann mit 80 ml Wasser gewaschen« Die ätherische Lösung wurde an wasserfreiem Natriumsulfat ge* trocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde aus Petroläther (Sdp· 60-800C) umkristallisiert. Somit erhielt man Hθthyl-6-(4-chlorpheIϊyl)-2-methyl-Smp. 75 - 76°0.
Beispiel 4
Eine Suspension von 6 g 6-(4~Chlorphenyl)-2-eyanomethylpyridin in 26 ml trockenen Methanols wurde in einem Eisbad auf O0C gebracht. Dann wurden 17 g konzentrierter Schwefelsäure langsam hinzugegeben, und die entstehende blaßgelbe Lösung wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 150 g Eis zugegeben, und der pH-Wert der Lösung wurde mit einer konzentrierten Ammoniumhydroacydlösung(apez. Gew. 0,88) auf 8 gebracht. Die Lösung wurde 3mal/ mit 100 ml Ither extrahiert, und von den zusammengefaßten ätherischen Extrakten wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der feste Rückstand wurde aus Petroläther (Sdp· 60-800C) umkristallisiert. Somit erhielt man- Methyl-6-(4«-chlorphenyl)-pyrid-2-ylacetat, Smp. 45 - 46°C,
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Die als Ausgangsstoff verwendete Cyanomethy1verbindung wurde wie folgt erzeugt:
Eine Lösung von 21 g 6-(4-Ohlorphenyl)-2-methylpyridin in 400 ml Chloroform wurde in einem Eisbad auf O0C gebracht. Dann wurden 30,9 g ra-Ohlorperbenzoesäure der Lösung langsam, anteilweiee zugegeben, und die Lösung wurde 24 Stünden auf 0 - 40C gehalten, Die Chloroformlösung wurde mit 150 ml einer 15#-igen wässerigen Kariumcarbonatlösung geschüttelt, und festes Kaliumcarbonat wurde hinzugegeben, bis der pH-Wert der wässerigen Schicht auf 9 gebracht wurde. Die Chloroformschicht wurde vom Gemisch abgetrennt und dann getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde. Somit erhielt man unreines 6-(4-Cfolorphenyl)-2-methylpyridin-N-oxyd. Dieses kann durch Urakristallisierung aus Petroläther (sdp. 60-800C) gereinigt werden und hat dann einen Schmelzpunkt von 92 - 940C
Es wurden 25 g des' unreinen IT-Oxyds in 112 ml Acetylehlorid gelöst, und die Mischung wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfung des Überschüssigen Acety!chlorids wurde der. braune ölige Rückstand, der hauptsächlich aus 2-Acetöxymethyl-6-(4-chlorphenyl)pyriäin-hydrochlorid und 2-Chlormethyl-6-(4-chlorphenyl)pyridin-hydröchlorid bestand, in 350 ml Methanol gelöst. Eine Lösung von 20 g Natriumhydroxyd in. 20 g Wasser wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden auf Umgebungstemperatur, gehalten. Das Methanol wurde in Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mit Äther und Wasser gemischt. Die ätherische Schicht wurde vom Gemisch abgetrennt, und der Äther wurde abgedampft. Somit erhielt man eine Mischung aus 6-(4*-Chlorphenyl)-2-hydroxymethylpyridin und 2-Chlorraethy1-6-(4-chlorphenyl)-pyridin, die für die nächste Stufe ausreichend rein war. Zu einer Lösung von 22 g dieser Mischung in 300 ml trockenen Ä'thylendichlorids wurden langsam 11 ml Thionylchlorid zügegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisehes nicht *
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über 35 - 4-O0C steigen durfte. Die Suspension wurde 1,5 Stunden gerührt und dann gefiltert. Somit erhielt man 2-Chlormethyl-6-(4-chlorphenyl)pyridin-hydrochlorid. Durch Uinlcriställisierung dieses Salzes aus Isopropanol erhielt man die entsprechende Base, Smp. 11On- 111oC.
Es wurden 15 g 2-Chlormethyl-6-(4-chlorphenyl)pyridinhydrochlorid in 150 ml Wasser: gelöst. Der Lösung wurden 4 g einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung (spez. 0,88) zugesetzt, und die Mischung wurde Jmal mit Chloroform extrahiert. Die zusammengefaßten Chloroformextrakte wurden getrocknet und das lösungsmittel wurde abgedampft. Somit erhielt man kristallförmiges 2-Chlormethyl-6-(4-chlorphenyl )pyridin. Dieser Peststoff wurde in 230 ml trockenen Methanols gelöst, worauf.6,6 g Uatriumcyanigl hinzugegeben wurden und die Mischung 10 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand mit Äther und V/asser gemischt wurde« Die organische Schicht wurde vom Gemisch abgetrennt, und das lösungsmittel wurde abgedampft. Der feste Rückstand wurde in 200 ml Äther gelöst, und die lösung wurde durch 250 g neutraler Tonerde (Woelm'sehe Konrgröße 1) durchgeleitet* Vom Eluat wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (sdp. 60-800C) umkriBtallisiert. Somit erhielt man 6-(4-Chlorphenyl)-2~cyanomethylpyridin, Smp. 80 - 820C. '
Beispiel 5
Es wurden 0,15 g Methyl-6-(4-Chlorphenyl)pyrid-2-ylacetat in einem Gemisch aus 1 ml Methanol und 1 ml einer wässerigen In-Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Mischung wurde 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. WachAbdampfung des Methanols wurde die wässerige Lösung mit 1 ml Wasaer verdünnt und in Eis gekühlt, worauf Bisessigeäure tropfenv/eiae
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hinzugegeben wurde, bis Icein !Feststoff mehr gefällt wurde. Dar kristallförniige Niederschlag wurde abgäclltert, mit destilliertem Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus Aceton und Petroläther (Sdp. 60 - 80°C) bei oder unter Umge bungs tempera tür umkristallisiert. Somit erhielt man 6-(4-Chlorphenyl)pyrid-2-y!essigsäure, Smp, 98 - TOO0O mit Zerfall« ·
Beispiel 6
Es wurden 6*05 g 5~(4-Cfolorphenyl)~3-cyaj3iQmethyl-2-methylpyridin zusammen mit 50 ml einer 10^-igen Lösung von Kaliumhydroxyd in einem 2:1-Äthanol/Wasser-Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Fach Abkühlung wurde die Lösung mit etwa 120 ml Wasser verdünnt, und das Äthanol wurde zum größten Teil abdestilliert, und zwar unter vermindertem Druck., Die wässerige Lösung wurde mit Äther gewaschen, mit Entfärbungskohle behandelt, gefiltert und auf einen pH-Wert von 6 durch Zugabe von Essigsäure gebrächt. Die gefällte 5„(4-Chlorphenyl)-2-methylpyrid-3-ylessigsäure wurde aus Methanol urakristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 207 - .2090O mit Zerfall.
Das als Ausgangsstoff verwendete 5-(4?-Chlorphenyl)*-3-cyanoraethyl~2-methylpyridin wurde wie folgt dargestellt: Ea wurden 110 ml Phosphoroxychlorid tropfenweise zu 146 g trockenen Dimethylformaraids zugegeben, das gerührt und in einem Eisbad unter 300C gehalten wurde. Dann wurden 68,2 g 4-Chlorphenylesaigsäure hinzugegeben, und die lösung wurde 6 Stunden bei 700O gerührt. Sie wurde dann abgekühlt und vorsichtig auf etwa 400 g Eisstücke gegossen. Die entstehende; wässerige Lösung wurde in einem Eis/Salz-Bad unter 100C gehalten, während der pH-Wert durch Zugabe von einer 40?·>i£',en wässerigen Natriumhydroxydlösung auf 7 gebracht wurde. Dann wurden 600 g festen Kaliumcarbonat© zusammen mit etwa 2c,-0 m! Benzol und mohr Wasser sur Lösungserleichterung hin-
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zugegeben, und das Ganze wurde 2 Stunden bei 7O0C gerührt.. Die Mischung wurde abgekühlt, und das Benzol wurde dann abgetrennt und mit zwei weiteren Benzolextrakten der wässerigen Schicht gemischt. Die Benzolextrakte wurden mit Wasser gewaschen» an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Als Rückstand erhielt man ein braunes Öl, das beim Stehenlassen fest wurde, und das aus Tetrachlorkohlenstoff urakristallisiert wurde. Somit erhielt manot-(4-Chlorphenyl)~ß<-dimethylaminopro|>enalt Srap. 119 - 121 C.
Es wurden 62,7 g a-(4-Chlorphenyl)-ß-dimethylaminopropenal in 100; ml alkoholfreien Chloroform gelöst, und die lösung wurde tropfenweise zu einer auf unter 100C gehaltenen, gerührten lösung von 50 g Phosgen in 80 ml Chloroform zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck abgedampft wurden. Der ölige Rückstand wurde mit etwa 250 ml- Äther und etwa 300 ml Wasser gemischt, und die ätherische Schicht wurde abgetrennt und mit zv/ei weiteren ätherischen Extrakten der wässerigen Schicht gemischt. Die ätherische lösung wurde mit Wasser, verdünnter wässeriger NatriumcarbonatlöBung und Wasser nacheinander gewaschen, an wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Somit erhielt man ß-Chlor-0l-(4»chlorpheny!)propenal als ein Öl, das beim Abkühlen fest v/urde und dann einen Schmelzpunkt von 38 - 420C hatte. Dieses Produkt war beim lagern, unstabil und wurde deshalb sogleich für die nächste Stufe der Synthese ohne weitere Reinigung verwendet.
Es wurden 44#O g ß-Chlor-ct-(4-chlorphenyl)propenal, 68,5 g Äthyl-ß-aminocrotonat und 600 ml Cyclohexan zusammen 9 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde abgekühlt, worauf, eine geringe Menge Peststoff abgefiltert wurde und die lösung dann unter vermindertem Druck zur Srockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in trockenem Äther gelöst, und
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eine äthanolische Chlorwasserstofflösung wurde langsam hinzubegeben, Ms kein* Peststoff mehr gefällt wurde. Das so erlialtene Hydrochlorid. wurde abgefiltert und mit VJasscr vermischt, das so viel. Kaliumhydroxyd enthielt, daß die Mischung alkalisch war. Die Base wurde mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, an Natriumsulfat getrocknet und durch Abdampfung des Lösungsmittels gewonnen. Das Produkt wurde aus einem 2:l~Äthanol/Wasser~Gremiseh umkristallisert» Somit erhielt man Äthyl-5-(4-chlorphenyl)-2-methylpyridin-3-carboxylat, Smp. 72 - 750OY
Es wurden 22,0 g Äthyl«5-(4--chlorphenyl)-2-methylpyridin-3-carboxylat in 200 ml trockenen Äthers gelöst, und die Lösung wurde langsam zu 3f8 ff. Mthiumaluminiumhydrid in 120 ml trockenen Äthers unter Rühren bei 5 -= 100G zugegeben. Das Gänse wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in einem Eisbad gekühlt, während 200 ml Wasser vorsichtig hinzugegeben wurden. Der Äther wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und die wässerige Suspension wurde gefiltert. Der abgefilterte Feststoff-wurde, mit Äthylacetat tri~ tuiart, bis kein Peststoff mehl? gelöst wurde. Die Äthylacetatlösung wurde an Natriumsulfat getrocknet, und eingedampft, Der feste Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert. Somit erhielt man 5-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxymethyl«-2-methylpyridin, Smp., 135 - 1360C.
Es vmrden 7,2 ml Thionylchlorid in 20 ml Methylendichlorid tropfenweise zu einer auf 20 - 250C gehaltenen gerührten Suspension von 15,4 g 5-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-metliylpyridin in 135 ml I-letliylendichlorid zugegeben,, Nach erfolgter Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und dann unter vermindertem Drück zur !Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Eiswasser und so viel KalJumhydroxyd behandelt, daß ein pH-V/ert von 10 erreicht wurccj. Der Pestsfcoff wurde mit .Hethyiendichlorid herausgelöst,'
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mit Wasser, gewaschen, an Natriumsulfat getrocknet und durch Abdampfung des Lösungsmittels gewonnen. Nach Umkristallisierung aus Cyclohexan entstand 3-Chlormethyl-5~(4-chlorphenyl)~2-inethylpyridin, Srap. 128 - 129,50C.
Eine Mischung aus 14,7 g 3-Chlorraethyl~5-(4-chlorphenyl)~ 2-methylpyridin und 4,55 g Kaliumcyanid in 60 ml 2-Äthöxyäthanol und 30 ml Wasser wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Ein Peststoff schied "beim Abkühlen aus, und 100 ml Wasser, wurden zur Vollendung der Fällung hinzugegeben. Der Feststoff wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen, in Benzol (150 ral) wieder gelöst, an Natriumsulfat getrocknet, mit Intfärbungskohle behandelt und durch Abdampfung des Lösungs~ mittels gewonnen. Nach Umkristallisierung aus Tetrachlor-^ kohlenstoff entstand 5~(4-Ghlorphenyl)~3-cyanomethyl-2«- methylpyridin, Srap. 127 - 128°C.
Beispiel 7
Es wurden 22,5 g 2-Brom-3-(4-chlorphenyl)-6-raethylpyridin zu einer Suspension von 23 g einer vor Anwendung mit Petroläther gewaschenen 50$-igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl in 120 ml Dimethyloarbonat zugegeben» Das Ganze wurde 20 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde abgekühlt, und Methanol wurde hinzugegeben, um das restliche Natriumhydrid zu zersetzen; dann wurden 200 ml Wasser hinzugegeben. Die wässerige Suspension wurde mit Äther gründlich extrahiert, und der ätherische Extrakt wurde mehrmals ^it 5n-Salssäure gewaschen, bis das 3-(4~Chlorphenyl)-2-methoxy~6-methylpyridin entfernt wurde, wie anhand von Dünnschichtchromatographie festgestellt werden konnte. Schließlich wurde der Extrakt mit einer verdünnten wässerigen Natriumcarbonatlösung und dann mit WaBser gewaschen, an Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und r.ur Tr ο ölen e eingedampft«. Der feste Rückstand wurde aus Petroläther -(SiIp. 60 - 8O0C) -um-
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kristallisiert. Somit erhielt man Dirnethyl-S-^-chlorphenyl)-2~methoxypyrid-6-ylmalonat, Srap. 82 - 850O.
Das dabei verwendete 2-Brom-3*(4-chlorphenyl)-6-mcthylpyridin wurde wie folgt hergestellt:
Es wurden 120 g cu-(4-Chlorphenyl)-GC-hydroxymethylenacetonltril und 80 g Aceton mit 1000 g Polyphosphoreäure gründlich vermengt und gleichmäßig bis auf etwa 13O0C erhitzt, bei welcher Temperatur eine stürmische exotherme Reaktion eingeleitet wurde. Zunächst durfte die Reaktion von alleine vonstatten gehen, und später wurde so viel Wärme zugeführt,, daß die Reaktionstemperatur 30 Minuten zwischen 130 und 140°0 lag. Die abgekühlte Mischung wurde auf Bis gegossen, und die wässerige Suspension wurde 18 Stunden gerührt und dann gefiltert. Das rohe Material wurde mit Äthylacetat und so viel wässeriger Kaliumhydroxydlösung verrührt, daß die Mischung alkalisch blieb* Der Feststoff wurde abgefiltert und mit Wasser, Äthylacetat und Äther nacheinander gewaschen. Somit erhielt man 3~(4-Chlorphönyl)—l,2->dihydro-6-methyl-2«- oxypyridin, Sinp. 232 - 2400C, das für weitere Anwendung genügend rein war. Nach Umkristallisierung aus Propanol hatte dieses Produkt einen Schmelzpunkt von 242 - 2450C.
Es wurden 69 ml frisch destillierten Phosphortribromids vorsichtig zu einer Suspension von 30 g 3-(4~Chlorphenyl)-l,2-dihydro-6-methyl-.2-oxopyridin in 150 ml Dirnethylforäamid zugegeben. Zunächst bildete sich eine Lösung, jedooh später schied viel Feststoff aus, so daß es schwierig wurde, das Rühren aufrechtzuerhalten, als das G-efäß zur Aufwärmung in ein Bad mit 1800C gestellt wurde. Bei etwa 1300C begann eine nbürmiache exotherme Reaktion, und das Gefäß wurde aus dem Heizbad herausgenommen, nachdem die Reaktion nächgelassen hatte, ließ man das Gemisch etwas abkühlen. Dann wurde das Gemisch in 1000 ml Wasser eingegossen,'wobei das Wasser genügend Ammoniak enthielt, um die Mischung alkalisch zu halten.
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Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Entfärbungskohle geschüttelt, gefiltert, nacheinander mit Xiasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und V/asser gewaschen. Die Chloroformlöaung wurde an Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wobei sich ein Peststoff mit niedrigem Schmelzpunkt als Rückstand ergab. Dieser Feststoff wurde in Äther wieder aufgelöst und durch eine Tonerdekolonne hinduBhgeleitet, so daß die meiste Farbe entfernt wurde. Das ätherische Eluat wurde eingedampft, und es. entstand 2-Brom~3-(4-chlorphenyl)-6-methylpyridin, Snip„94 950C. Dieses war für v/eitere Anwendung genügend rein, jedoch erhöhte sich der Schmelzpunkt nach Umkristallisierung aus Petroläther (Sdp. 60-800C) auf 96 - 97°C.
Beispiel 8
Es wurden 3>5 g Dimethyl-3-(4'-chlorphenyl)~2-methoxypyrid-6-ylmalonat zusammen mit 35 ml einer methanolisehen 2n-Kaliumhydroxydlösung 1 Stunde unter Rückfluß gekochto Dann wurden etwa 50 ml Wasser hinzugegeben, und das Methanol wurde unter vermindertem Druck zum größten Teil abgedampft. Die verbleibende wäsoerige lösung wurde 2mal mit Äther gewaschen, mit Entfärbungskohle geschüttelt, gefiltert und bei einer unter 150C liegenden Temperatur mit Essigsäure angesäuert. Die niedergeschlagene 3-(4-Chlorphenyl)-2-methoxypyrid-6-ylessigsäure zersetzte bei 97 - 980C.
Diese Säure wurde durch genaue Neutralisierung mit iJatriumbicärbonat in wässerigem Medium in das Natriumsalz umgewandelt. Die wässerige Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt, gefiltert und zur Trockne eingedampft. Das rohe Salz wurde in möglichst wenig Äthanol gelöst, gefiltert und sorgfältig mit trockenem Äther verdünnt, so daß ifatriura-3-(4-chlorphenyl)-2-methoxypyrid-6-ylacetatv das bei 236 2380C zersetzte, langsam gefällt wurde,
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Beispiel 9
Es wurden 3,0 g Dimethyl-:5-(4-chlorphenyl)~2-i]iethoxypyrid-6-ylraalonat 1 Stunde mit Natriurahydrid (0,41 g; 50^-ige Dispersion, die vor Gebrauch zur Ölentfernung gewaschen wurde) in 25 ml trockenen Dimethylforraaraids verrührt* Dann wurden.2,5 ml Methyliodid hinzugegeben, so daß eine milde exotherme Reaktion stattfand. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 35 - 400C gerührt, dann mit etwa 30 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck erwärmt, um das überschüssige Methyliodid abzudampfen. Der vorhandene Peststoff wurde mit Äther herausgelöst, der dann 3mal mit .Wasser gewaschen, an Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft wurde« Der Rückstand wurde aus Methanol in Gegenwart von Kohle umkristallisiert. Somit erhielt man farblose Prismen aus Dirne thyl-Cü- ^3- ( 4-chlorphöny 1) -2-me thoxypyr id-6-yl7-ec-me thy 1-malonat, Smp. 106 - 1070C.
Beispiel 10
Eine Mischung aus Natriumhydrid (16,8 g; 50^-ige Dispersion in Öl - vor Gebrauch gewaschen), Dimethyl©arbonat (90 ml) und 5-(4-Chlorphenyl)-2-methylpyridin (14,25 g) wurde 18 Stunden in einem Ölbad mit 105 - 1150C unter einer Stickstoff atmosphäre gerührt. Die Reaktionsmasse wurde abgekühlt, mit, Methanol behandelt, um überschüssiges Natriurahydrid zu zersetzen, und dann mit Wasser behandelt. Der vorhandene Feststoff wurde mit Äther herausgelöst» und die ätherische Lösung wurde mehrmals mit wässeriger In-Salzsäurelösungs gewaschen, bis der verbleibende Ausgangsstoff sämtlich entfernt wurde.
Die Lösung wurde weiter mit einer wässerigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann an Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der rüokständlich rolie Feststoff wurde In trockenem Äther (etwa 35 ml) wieder
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aufgelöst, und eine äthanolische Chlorwasserstofflösung wurde hinzugegeben, bis kein Feststoff mehr gefällt wurde. Das Hydrochlorid wurde abgefiltert und durch Behandlung mit einer verdünnten wässerigen Kaliumhydroxydlösung in Gegenwart von Äther in die Base- zurüökgewandelt„ Der getrocknete ätherische Extrakt wurde zur Trockne eingedampft. Somit erhielt man Dimethyl-5-T(4~chlorphenyl)pyrid~2~ylmalonat, das nach Umkristallisierung aus Methanol einen Schmelzpunkt von 85 - 860C hatte.
Diäthyl-r$-(4-chlorphenyl)pyrid-2-ylmalonat wurde nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt, bei dem anstelle von Dimethylcarbonat Diäthylcarbonat verwendet wurde und die Reaktion 5, Stunden bei 1350C durchgeführt wurde. Das Produkt hatte nach Ümkristallisierung aus Petroläther (Sdp.4O-6O°C) einen. Schmelzpunkt von 44 - 45°C.
Das be.i diesen Verfahren verwendete 5~(4~Chlorphenyl)-2-methylpyridin wurde dadurch erzeugt, daß 2-Brom~3-(4~chlorphenyl)-6~inethylpyridin in Essigeäurelösung mit Zinkpulver behandelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert und mit einer wässerigen Natriumhydroxydlösung neutralisiert, bis die lösung etv/as trübe wurde. Die Lösung wurde dann mit Äther extrahiert, wodurch 5-(4-Chlorphenyl)-2-methylpyridin isoliert wurde, das dann aus Petroläther (Sdpe 60-800C) umkristallisiert wurde und einen Schmelzpunkt von 87 - 880C hatte.
Beispiel 11
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 8, mit der Abweichung, daß 5-(4-Chlorplienyl)pyrid-2-pylraalonat anstelle von 3~(4~ Chlorphenyl)~2-methoxypyrid-6-y.lmaloTiat verwendet wurde, erhielt man 5-(4-Clilorphenyl)pyrid~.0-ryle?ßsigsäurß iün ein Haxbhydrat, das bei 102*- 1030C mit Zerfall sohmoln, soivtii deren Natriumsalz, das durch Fällung aus einer methanol!«»
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sehen Lösung durch Zugabe von Äther gereinigt wurde und bei 260 - 2620C zersetzte,
Beispiel 12
llaoh dem Verfahren gemäß Beispiel 9, mit der Abweichung, daß Dimethyl-5~( 4-chlorphenyl )pyrid-2-ylmalona,t anstelle von Dimethy1-3-(4-chlorphenyl)-2-methöxypy:eid~6-ylmalonat verwendet wurde, erhielt man Dimethyl-ct~/5-(4-chlorphenyl)-pyrid-2-yl7-0(-inethylmalonat. Dieses wurde über sein Hydrochlorid gereinigt, das aus einer ätherischen lösung der rohen Base isoliert, in die Base zurückgewandelt und aus Pe&roläther (Sdp. 60 - 800C).umkristallisiert wurde, Die gereinigte.Base hatte einen Schmelzpunkt von 58,5 - 60°C.
Be5.spiel 13
Nach dem Verfahren geatiäß Beispiel 8, mit der Abweichung, daß Dimethyl-a-^B-( 4-chlorphonyl )pyrid-2-yl7-fl(-methylmalonat ano teile von Dime thy1-3-(4-chlorphenyl)-2-methoxypyrid-6-ylraalonat verwendet wurd, erhielt man Uatrium«-.^-2!3-(4-chlorphfmyl) pyrid-2-yl/propionat, das durch Eällung aus einer methanolischen Lösung durch Zugabe von Äther gereinigt wurde. Es zersetzte bei etwa 3000C,
liach einer ähnlichen Verfahrensweise unter Anwendung von Dimethyl-#-/3~( 4-chlorphenyl )-2-methoxypy3Cid-6-yl7-o(-methylmalonat (s. Beispiel 9) als Ausgangsstoff erhielt man Natrlum-ot-^3-(4~chlorphenyl) ~2-me thoxypyrid-6-yJL7piOpionat, das bei 276 - 2770O zersetzte.
Beiapiel 14 "
Ί23 vmrden 4,0 g 6~(4-Bromphenyl)-3-oyaiaomethyl«2~methylpyridin isuaarnmen mit 40 ml. einer wässerigen 5n-Sal2Säurelöaurg 4 Stunden, unter Rückfluß gekocht« Der dabei ausgeschio- -lere PestüvoPf vmx'de abgefiltert aus der abgekühlten Sus~
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pension und dann rait einer wässerigen 2n-Kaliumhydroxyd^ ? ^ lösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 gebracht. Der entstehende Niederschlag wurde abgefiltert und mit Wasser gewaschen. Der Peststoff wurde dann aus Äthylacetat umkristallisiert. Somit erhielt man 6-(4-Bromphenyl)-2-iiiethylpy.rid-3-y !essigsäure, Snip. 188 - 1890G mit Zerfall.
In ähnlicher Weise unter Anwendung von 3~Cyanoraethyl-6-(2,4-dichlorphenyl)-2-methylpyridin anstelle von 6-(4- y Bromphenyl)-3-cyanomethyl~2-methylpyridin erhielt man 6-(2,4-Dichlorphenyl)-2-niethylpyrid-3-ylösslgsäure, Smp» 192 - 1930C (mit Zerfall) nach Uinkristallisierung aus Äthylacetat.
Das 6-(4-Bromphenyl)-3-cyanomethyl~2-methylpyridin (Smp. 115 - 1180C nach Urakristalllsierung aus Tetrachlorkohlenstoff), das als Ausgangsstoff verwendet wurde, wurde gemäß Beispiel 6 hergestellt, mit der Abweichung, daß 6-(4-Bromphenyl)-3*3>chlormethyl-2-methylpyridin anstelle von 3-Chlormethyl-5-(4-chlorphenyl)-2-methylpyridin verwendet X'mrde. Auf ähnliche Weise wurde aus der entsprechenden Chlormethylverbindung 3-Cyanomethyl-6-(2,4-dichlorphenyl)~2-methyl- ^ pyridin hergestellt, das aus Petroläther (Sdp. 80-1000C) umkristallisiert wurde und einen Smp, von 104 » 1060C hatte. .
Die dabei verwendeten Chlormethylderivate wurden analog den Beispielen 1 und 6 hergestellt, Bei diesen Synthesen wurden dia folgenden neuen Zwischenprodukte dargestellt:
Λthyl-6-(4-bromphenyl)«2-mebhylpyridinr3-carboxylat, Smp. 54«56°d nach Ümkristallisierung aus Petroläther (Sdp. 40 600C);
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)> thy 1-6- ( 2■» 4~dichlorphenyl) -2-me thylpyr idin-3-carboxylat, Sinp. 73 · 7Ar0C nach Umfcriatallisisrung aus einem Äthanol/ Wasser-Gemisch; .
6-(4-Broraphenyl)-3~hyärqxyraethyl-2-methylpyridin, Smp. 130 1310C nach UMkristallisierung aus Tetrachlorkohlenstoff;
6-(2,4-Mchlorphenyl)-3-hydroxymethyl«2-methylpyridin, Smp. 114 - 1150G nach Umkristallisierung aus Tetrachlorkohlenstoff;
6-(4-Bromphenyl)-3-clilormehtyl-2-methylpyridint Smp. 99 1000C nach umkristallisierung aus Cyclohexan;
3"Chlormethyl-6-(2,4~Dichlorphenyl)-2-methylpyridin, Smp. 86 - 37°C nach umkristallisierung aus Petroläther (Sdp. 60 - 800C).
Beispiel 1$ - ,
Es wurden 0,5 g 6-(4-Bromphenyl)~3-cyanomethyl-2-methylpyridin zusammen mit 5 ml einer 10£-igen Lösung von Kaliumhydroxyd in einem 4i1-iithanol/T.iasser-Cre.niisch 10 Minuten unter Rückfluß gekocht» Die dabei gebildeten Kristalle wurden nach Abkühlung abgefiltert, mit'Wasser gründlich gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Somit erhielt man 6~(4-Bromphenyl)-2-methylpyrid-3-ylacetamid, Smp,225-2260C.
Beispiel 16
Eine lösung von 2-(4-Ghlorphenyl)-5-cyanomethylpyridin (0,75 g) ir 5n-Salzsäure (15 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann in Eis abgekühlt und mit einer wässerigen 18nriatriumhydroxydlösung auf einen pH-ifert von 9 - 10 gebracht,. Die alkalische Lösung wurde mit 2 Anteilen Äther gewaschen urd dann mit Eisessigsäure auf einen pH-Wert iron 4 - 5 go-
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bracht. Der weiiSe kristallinische Feststoff wurde abgefiltert, mit destilliertem Wasser gründlich gewaschen "und in, Vakuum getrocknet. Somit erhielt man 2«(4-0hlorphenyl)pyrid-5-ylesaigsäure, die nach Umkristall'isierung aus Isopröpanoi einen Schmelzpunkt von "158 - 1600O hatte«
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-(4-Chlorplienyl)~5~cyanomethylpyridin wurde wie folgt hergestellt: Eine lösung von 60 g Äthylformat und 124 g 4~Chloracetophenon in 200 ml wasserfreiem Toluols wurde tropfenweise zu einer kräftigen gerührten Suspension von Natriumhydrid (50$S-ige Dispersion; 39,2 g) in 800 ml Toluol, das 20 ml Methanol enthielt, zugegeben, so daß eine Temperatur von 15 - 200C aufrechterhalten wurde, iiach 4 Stunden wurde die dickflüssige gelbe Suspension mit einer tropfenweise zugegebenen Lösung von 80 g Cyanoacetamid in 700 ml Wasser behandelt, so daß die Temperatur auf 300C gebracht wurde. Die tiefrote wässerige Schicht wurde abgetrennt,.einmal mit Petroliäther gewaschen und dann unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Bei Erreichung einer Temperatur von 95°C wurden 'noch.20 g Cyanoacetamid hinzugegeben, und das Gänse wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hach Ansäuervin^ mit 60 ml Eisessigöäasfe wurde der gelbe Feststoff abgefiltert, mit destilliertem Wasser gründlich gewaschen und dann mit Anteilen von Aceton verrührt, um.färbige Verunreinigungen su entfernen« Somit erhielt man 6-(4-Chlorphenyl)-3-cyano-2~pyrid±nf das für veitere Anwendung genügend rein war. Eine analytische Probe hatte nach ümkristallisierung aus Essigsäure/ Dimethylformamid einen Schmelzpunkt von 325 - 3290C.
Es wurden 50 ml Methanol vorsichtig zu einer Lösung von 5 g , 6~(4-Chlorphenyl)~3-eyano-2-pyridin in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure zugegeben, so daß die Mischung unter Rückflul3 gelinde kochte, und die klare gelbe Lösung wurde 18 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde auf 500 g Eis
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unter Rühren abgegossen, und der blaßgelbe. Feststoff wurde abgefiltert und mit destilliertem Wasser gewaschen. Somit erhielt man 3-Carbomethoxy-6'~(4-ohlorphenyl)-2-pyridon, das für weitere Amirendung ohne weitere Reinigung geeignet war. Eine analytische Probe hatte nach Umkristallisierung aus Methanol/Dimethylformamid einen Schmelzpunkt von 242 -2440C.
Zu 6 g geschmolzenen Phosphoroxybromide wurde 1 g feinvertellten 3-Carbomethoxy-6-(4-chlorphenyl)-2-pyridons unter Rühren zugegeben, und die entstehende Lösung wurde 15 Minuten in einem Ölbad rait 1200C erhitzt, wobei Bromwasserstoff stürmisch entwickelt wurde. Die entstehende dunkle viscose Mischung wurde mit Eis unter'kräftigem Rühren vermengt, und der entstehende gelbe Feststoff wurde abgefiltert und mit Wasser gründlich gewaschen. Die Mischung wurde mit 5 ml Methanol verrührt, bis eine milde exotherme Reaktion nachgelassen hatte, worauf die Suspension in Eiswasser gekühlt wurde und das feste Produkt abgefiltert und mit eiskaltem Methanol gewaschen wurde. Das rohe Produkt wurde in Benzol gelöst und durch 10 g Tonerde (Spence-Korngröße "0") gefiltert. Somit erhielt man weiße homogene Kristalle aus 2-Brom-3-oarboraethoxy-6-(4-chlorphenyl)pyridin. Eine analytische Probe hatte nach Umkristallisierung aus Benzol/Petroläther einen Schmelzpunkt von 145 - 1470C
Die Reduktion von 2-Brom~3-earbomethoxy-6-(4-c!Uorphenyl)~ pyridin wurde dadurch erzielt, daß 0,58 g Katriumborhydrid zu einer bei Raumtemperatur gerührten Suspension von 2,5 g des. Esters in 50 ml einen 1 ;1-Äthanol/Dirnethoxyäthan-Gemi-3ches zugegeben wurden. Wach 4 Stunden wurden noch 0,6 g ITatriumborhydrid und nach 8 Stunden wurden wieder 0,6 g llatriumborhydrid hinzugegeben, wobei das Reaktionsgemisch 18 Stunden gerührt wurde» Die klare lösung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt, und das Ganze wurde gründlich mit Äthylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Extrakte wurden zur
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Trockne' eingedampft. Somit erhielt man 2«ä-Broni-6«( 4-ChIOrphenyl )-3-hydroxymethylpyridin, das für weitere Anwendung ohne weitere Reinigung geeignet war. Eine analytische Probe hatte nach TJmkristallisierung aus Benz öl/Pe tr ο lather einen Schmelzpunkt von 140 - 1410C.
Es wurden 0,75 g Zinkpulver zu einer Lösung von 0,75 g 2-Brom-3i-hydroxymethyl-6-(4-chlorphenyl)pyridin in 10 ml Ei 3-essigsäure zugegeben, und die entstehende Suspension wurde ingesamt 2 Stunden gerührt, wobei weitere 0,75 g Anteile von Zink nach 1 Stunde und 1,5 Stunden hinzugegeben wurden. Die Suspension wurde zur Entfernung von ungeändertem Zink gefilter,t, und letztere wurde mit geringen Mengen von Eisessigsäure. gründlich, gewaschen. Die zusammengefaßten Säureschichten wurden mit Eis verdünnt und mit einer 18n-Ammoniaklösung, neutralisiert. Der entstehende weiße niederschlag wurde durch Extraktion mit Äthylacetat gewonnen und durch Filtration durch 10 g Tonerde in Ätherlösung gereinigt. Somit erhielt man 2-(4-Ghlorphenyl)-5-hydroxymethylpyridin, das durch Umkristäilisierung aus Benzol/Petroläther (Sdp. 60 800C) in zwei Kristallforman erhalten werden kann, d.h. als Plättchen mit Smp; 85 - 870C (mit Wiederfestwerden und nachträglichem Schmelzen bei 950C) oder als Nadeln mit Smp.95°C.
Es wurden 1,1 ml Thionylchlorid zu einer Lösung von 2,2 g 2-(4-Chlorphenyl)*5-hydroxymethy.lpyridin in 44 ml Äthyldichlorid zugegeben, und die. Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abdampfung des Lösungsmittels und des Überschussigen Thlonylchlorids verbleibende Feststoff wurde in. Wasser gelöst, und die gekühlte Lösung wurde mit einer 18n-Ammoniaklösung alkalisiert. Der dabei gefällte Feststoff wurde mit Äthylacetat herausgelöst, aus dem 2- (4-Chlorphenyl)-5-chlorme thy lpyridin gewonnen vnirde. Dieses Produkt war für Anwendung in der nächsten Stufe geeignet. Eine analytische Probe hatte nach umkristäilisierung
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aus Petroläther (Sdp. 60 - 8P0G) einen Schmelzpunkt von 82 - 840G.
Eine Lösung von 2,25 g 2-(4-Chlorplienyl)-5~cJilormethyl~ pyr.idin in wasserfreiem Methanol (22„5 ml) wurde zusammen mit 1,4 g !Jatriumcyanid 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann mit 150 ml Wasser vermengt. Das Ganze wurde dann 5mal mit Äthylacetat extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte wurden mit einer Natriumchloridlösung.gewaschen, an Magnesiumsulfat getrocknet und dann in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der braune feste Rückstand wurde in Äther wieder aufgelöst und durch 42 g Tonerde (Spence-Korngröße "0") gefiltert. Somit erhielt man 2-(4-0hlorphenyl)-5-eyanomethyl~ pyridin als einen weißen kristallinischen Feststoff. Eine analytische Probe hatte nach ümkristallisierung auf Benzol/ Pötroläther. (Säp» 60 - 800G) einen Smp. von 119 > 1200C.
Beispiel 17
Eine Lösung von .2,8 g 4-p-Chlorphenyl~2-cyanomethylpyridin in 55 ml 5n-Salzsäm:e wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in Eis abgekühlt und mit einer wässerigen 18n-liatriumhydroxydlösung alkalisiert. Die Lösung wurde 2mal mit Äther gewaschen und dann auf 0 - 5°C gebracht und mit Eisessigsäure angesäuert« Der feste Niederschlag wurde abgefiltert, mit Wasser gründlich gewaschen und in Vakuum getrocknet. Somit erhielt man 4-(4-Chlorphenyl)pyrid-2-ylessigsäure, Smp. 101 - 1030C (mit Zerfall).
Dxeee Produkt wurde in das latriurasals durch Zugabe einer L(5süng von 0,51 g Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser umgewandelt „ !lach 1 Stunde entstand eine kla3?e Lösung, die dann zur Trockne eingedampft wurde» Somit erhielt man hydrierte Natrium-4-(4-chlorphenyl)pyrid-2-y!acetate.
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Das als Ausgangsstoff verwendete 4-p~öhlorphenyl-2«eyanomethylpyridin wurde wie folgt dargestellt: Es wurden 22 1 8 ml Aceton und 51 9% 4-Chlor-«-cyanoaeet,ophenoii zu 588 g Polyphosphoreäure zugegeben. und die Mischung wurde zunächst 5 Minuten bei Umgebungstemperatur und dann. 30 Minuten auf einem Dampfbad gerührt, H^ch Zugabe einer weiteten Aeetonmenge (22,8 ml) wurde die Mischung auf 135 - 1400C gebracht, und zwar in einem vorgewärmten Ölbad, Each 30~minu~ tigern Rühren bei dieser Temperatur wurde die braune dickflüssige Mischung langsam in eine gründlich gerührte Mischung aus 2 1 Wasser, 80 ml lSn-Ammoniaklösung und 80 ml 18n~Natriumhydroxydlösung (in Wasser) eingegossen^ wobei durch Außenkühlung die Temperatur der Mischung auf 50 - 600C gehalten wurde. Nach erfolgter Zugabe wurde die Lösung auf Raumtemperatur gebrachtr und der dabei nidergeschlagene Feststoff wurde abgefiltert, mit Wasser gründlich gewaschen und dann in Chloroform (2,4 1) aufgelöste Die organische Lösung wurde mit V/asser, gewaschen, an Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit eiskalten Äther (360 ml) trituriert, und der entstehende Feststoff"'wurde abgefiltert» Somit erhielt man 4«(4-Chlorphenyl)-6-methyl~2-pyridonr das ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet wurde« Eine analytische Probe hatte nach Umkristallisierung aus Methanol einen Schmelzpunkt von 219 - 2200C.
Es wurden 92 ml wiederholt destillierten Phosphortr-.'ibromids während 20 Minuten zu einer kräftig gerührten Suspension von 20 g 4-(4"-0hlorphenyl)-6-methyl-2-pyridon in 126 ml Wasserfreien DimethyIformamids zugegeben0 Wach Aufhören clor entstehenden exothermen Reaktion wurde die Mischung in ein Ölbad mit 1800C gestellt und so lange dort erhitzt, bis eine stürmische Reaktion anfing, bei .der sich Bromwasserstoff entwickelte« Nach Aufhören dieser stürmißchen Reaktion wurde die Mischung noch 30 Minuten erhitzt, und die heiße dunkelfarbige
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Mischung wurde schnell in eine gut' gerührte lösung von einer 18x1 «-Ammoniaklösung in I98 1 Biswasser eingegossen. Die Mificliang" wurde 6mal mit Chloroform gründlich- ex.'rraiiier'..., und die zusammengefaßten Extrakte wurden simäehst 3rae.l mit je 300 ml 1n-Sal3säure, dann mit Wasser und'schließlieh mit einsr gesättigten Uatriumbiearbonatlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wurde dann, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde in 100 ml.Äther aufgelöst und durch eine Kolonne aus 300 g Tonerde (Spence-. Korngröße "0") gefiltert, Die Kolonne wurde mit Äther eluiert, und vom Eluat v/urde das Lösungsmittel abgedampft. Somit erhielt man 2~Brom-4-(4-chlorphenyl)-6~methylpyridino Eine analytische Probe hatte nach umkristallisiermig aus Xsoprooa'flol:Petroläther (Sdp, 60-800C) einen Smp, von 88-9O0C.
Eins; lösung von 10 g 2-Brom-4*~C4-chlorphenyl)~6~aiethylpyridin in ;>0 ml Bisessig wurde in einem Eisbad auf 15 - 160C gekühlt und gerührt, während 10 g Zinkpulver anteilweise hinzugegeben wurden. Die Semperatur de?: gerührten lösung wurde auf 18 - 200C während der Zugabe gehalten und dann naoU Steigen auf 250C 30 Minuten auf diesem Wert gehalten, wobei Eiskühlung nach Bedarf verwendet wurde, Dann wurden xiocu 10 g Zink hinzugegeben, und die Suspension wurde noch 30 ϊLimiten bei 250C gerührt, Dann wurdo das ungeänderte Zink abgf.filtei't und mit Chloroform gründlich gewaschen» Die zusammengefaßten Filtrate wurde mit Wasser verdünnt und mit •iin- r v/äs a er igen 18n-Amraoniaklösung alkalislert. Die ent-3 ter ende 8u-3pension v/urde mit Chloroform gründlich extrahiert. Ϊ)-\ώ Xfösungaraittel ivurde unter vermindertem Druck abgedampft, iL.id der Rückstand v/urde au3 einer ätherischen Lösung auf Tonürdf. {Speijce-Korngrößa M0w? 150 g) adaorbiert und einer Chrcmatographie unterworfen«, Ea wurde Kun&ofrsrli mit Zither und ijpäfer mit einem 1:20-iithylacot;at/lther-"Geraisch eluiert, wobei 2»Iiathyl-4'-(-l--*chlorphenyl);vyridin u'enronnen ■ v/urdeβ Eine --ta';-/titiche Probe hatte nnch ümkristaljisierung aus Pntroläfclio; (ödp. 60--8O0C) einen Smp. von 69-- 720C.
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Es wurden 1,76 g 3~Chlorperbenaossäurf3 zu einer mit Eis gekühlten "Lösung von 1,2 g"2~föef&yl-4--(4»chlorpheiiyl)pyridi:a in 12 ml Chloroform zugegeben9 und die entstellende lösung wui.'de 3 Tage auf O =· 40C gehalten„ Eb wurden 15 ml einer in-'iTatriumhydroxydlösung in V/asser hinsugegebsn, und die entstehende zweiphasige Mischung wurde 15 Minuten kräftig gerührt, worauf die Chloroformschicht. abgetrennt und mit v/eiteren Mengen der wässerigen Natritimhydroxydlösung gewä=· sehen wurde,, Die Chloroformlcsung wurde getrocknet und eingedampft c Somit erhielt man 2-=Methyl-4«>(4-chlorphenyl)pyridin N-oxyd, das für die nächste Stufe bereits geeignet wax1. Eine analytische Probe hatte nach Umkrist?,Ili3ierung aus einem Geraisch aus Benzol und Petroläther (Sdp. 50 - 80°0) einen von 106 - 1120C.
Es wurden 73 ml Essigsäureanhydrid 'zu- einer Lösung von 24 g 2-Hethyl-4-(4-=chlorphenyl)pyridin-N-o:iyd in 240 ml Benzol zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssige Essigsäurean«· hydrid wurden abgedampft in Vakuum, und das rückständ2Lioj4e ölige Rohgemisch wurde in 240 ml Methanol, das 19g Zaliumhydroxyd enthielt, gelöst„ Die entstehende braune Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser und Äther gemischt. Somit erhielt man einen dunkelbraunen Feststoff, aus dem man 4~(4-Chlorphenyl)~ 2-hydroxymethylpyridin durch Umkrista-llisierung aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther (Sdp. 60-800C) gewaniu Das Produkt hatte die Form von grauweißen Prismen, die für" din nächste Stufe geeignet waren. Eine analytische Probe hatte einen Smp. von 108 - 1090C.
Eine Suspension von 3,0 g 4-(4-Chlorphenyl)-2=hydroxymethyl» pyrldin in 29 ml Äthyldichlorid wurde gerührt, während 1,24 ml Thionylchlorid tropfenweise hinzugegeben wurden. Während
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der nachfolgenden etwas exothermen Reaktion tritt eine vollständige Auflösung ein. Die Lösung wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt» währenddessen die Fällung eines weißen Feststoffs vollendet war» Me Mischung wurde gefiltert, und der feste Rückstand wurde in Wasser suspendiert. Der pH-Wert der Suspension wurde mit einer verdünnten Ammoniaklösung auf 8 gebracht.und das Ganze wurde 5mal mit je 50 ml Chloroform extrahiert, Die zusammengefaßten Extrakte wurden an Magnesiumsulfat getrocknet und sur Trockne eingedampft. Der grauweiße feste Rückstand (2,6 g) wurde in Äther gelöst und durch eine Kolonne aus 60 g Tonerde (Spencer-Korngröße "0") gefiltert. Aus dem klaren Piltrat gewann man 2-Chlormethyl-4(4-chlorphenyl)pyrid.in, das nach Umkristallisierung aus Petroläther (Sdp. 40-6O0C) einen Sap» von 74 760C hatte«
Es wurden 3»4 S feingemahlenen Natriumcyanids anteilweise zu einer gerührten Lösung von 5»5 g 2-Chlormethyl-4-'(4-chlorphenyl)pyridin in 55 ml wasserfreien DimethyIsulfoxyd zugegeben, wobei die Temperatur mit einem Eisbad auf 23-250O gehalten wurde. Haeh der anfänglichen exothermen Phase wurde die Mischung 1 tStunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser eingegossen und 3mal mit Äther gründlich extrahiert. Die zusammengefaßten ätherischen Schichten wurden 3mal mit Wasser gewaschen und dann an Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Eine Probe dee festen Rückstands wurde aus einem ©emisch aus Benaol und Petroläther (Sdp. 60-800C) umkristallisiert. Somit erhielt man 4-(4-Chlorphenyl)-2-cyanomethylpyridin, Smp. 68 - 710C.
Beispiel 18 , ·
Es wurden 12,0g Hatriumhydrid (50f>-ige Dispersion in öl) zu οiner Lösung von 14,1 g 2-Brom-4-(4-chlorphenyl)-6-methyI- *
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pyridin in 100 ml wiederholt destillierten Dimethylearbonatss das 0,5 ml Methanol enthält, augegeben. Die entstehende Suspension wurde 4 Stunden unter einer Quecksilberabdichtung unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Dann wurden noch 50 ml Dlmethylcarbonät hinzugegeben, und die Mischung wurde noch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzi;. Die entstehende rosafarbene dickflüßige Suspension wurde mit 1 1 Eiswasser, das 20 ml Essigsäure enthielt, gemischt, und das Gänse wurde 4mal siit je 100 ml Äther extrahiert. Die ssueammengefaß-» ten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, an Magnesiumsulfat getrocknet und dann in Vakuum auf ein Volumen von 200 ml eingedampft«, Die entstehende ätherische Lösung wurde gerührt und tropfenweise mit einer gesättigten ätherischen Chlorwasserstofflösung (10 ml) behandelt, und das gefällte 2-Ms.tho3cy-4-(4-chlorphenyl)-6-methylpyridinhydroohlorid wurde abgefiltert und mehrmals mit Ither gewaschen. Daß ätherische Filtrat und die Waeehabgänge wurden zusammengefaßt und mit Viaseer gewaschen, und das !Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft■ Der Ölige Rückstand wurde in 100 ml Benzol gelöst, und die dunkelfarbige Lösung wurde 4mal pit 20 ml einer 7,Sn-SaIssäurelösung extrahiert, und die Extrakte wurden behalten (s.unten). Die extrahierte lösung wurde mit Wasser gewaschen, an Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der blaßgelbe feste Rückstand wurde.aus Methanol umkristallisiert» Somit erhielt man Dimethyl-6-brom-4-(4-ohiorpnenyl}-pyriä~2«-ylmalonat, Smp. 118 - 1200C.
Die zusammengefaßten Salzsäureextrakte wurden unter starker Kühlung ait einer wässerigen 18n~Ammoniaklösung alkalisiert, und das Granze wurde mehrmals mit Äther extrahiert. Von den zusammengefaßten ätherischen Extrakten wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde auf 155 g Florisil aus Benzol adsorbiert und dann einer Chromatographie unterworfen. Es wurde eunÄehet mit Bensol «luiert, um Spuren von Nebenprodukten zu entfernen, Ee wurde dann mit
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eine*? ifS-igen Ithylacetat/Eenzol-Geiaisch und. anschließend ujd/t •mit einem lijS-igen Äthylacetat/Benzol-Gemisch eluiert, wobei man. Dirnethyl-e-methoxy-^-C^chlorph'enylJpyrid-S-yl-» malonat, Snip. 112 ~ 1130C (naQh.Uiakristallisierung aus Petroläther (Sdp. 60 -. QQ0Q)) gewann, ,
Beispiel 19
Ea wurden 0,247 g ITatriurahydrid zu einer lösung von 1,5 g Dimethyl-4«(4-chlorphenyl)-6"inethoxypyrid«-2-ylraalönat (a. Beispiel 18) in 15 ml wasserfreien Dimethylformamids zugegeben» Die Mischung wurde in einer Stickstöffatmösphäre gerührt» bis Icein Wasserstoff mehr entwickelt wurde und die Auflösung vollendet war. Die klare lösung wurde dann mit MethyliJodid (0,915 g) behandelt und noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührte Die gelbe Suspension wurde in 150 ml Wasser eingegossen und 3mal mit Äthylacetat extrahiert. Die zusammengebrachten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen* an Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem gelben Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde so weit wie möglich in Äther gelöst, und die Mischung wurde durch eine Kolonne aus Tonerde (Spence-Korn-, größe n0«i 30 g) gefiltert, Yom Piltrat wurde das lösungsmittel abgedampft« Somit erhielt man Dimethyl-a*raethyl-Ä-/4-(4-chlorpheny 1)-6-methoxypyrid-2-yijnmlonat, Smp* 118-1200C nach Umkristallisieruag aus Petr|läther (Sdp,80-1OO0C).
Beispiel 20
Eine T»Ssrni$ von 1,2 g Dimethyl«ei-methylH!l.-/4-(4-ehlorphenyl)-6-matho:xgrpyrld«2~yl,7malonat in 12 ml einer methanolischen 2n-lfatriuinhydroxydlö sung wurde 1 Stunda unter Rliekluß erhitzt und.dann in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 12 ml W&sser gelöst«Die klara Iosung wurde mit Eiaeasigsäure au.t einen pH-Wert το» 5 gebracht, und das Ganze wurde mit Äthylacetat extrahiöyt, Der Extrakt wurde getrocknet
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und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther (»dp. 40-600C) schnell tr.ituriert, und die entstehende Mischung wurde gefiltert. Somit erhielt man oC~/4-(4-Chlorphenyl)^6^ methoxypyrid-2-y !^propionsäure, Smp. 84 - 870C mit Zerfall.
Eine kleine Probe dieser Säure wurde mit Diazomethan verestert. Somit erhielt man den Methylester, Smp. 65 - 670C (nach Ümkristallislerung aus Petroläther (Sdp.4O-6Q°C)),
Beispiel 21
Dimethyl-Pt-^6-l)rom-4~p-ehlorphenylpyrid~2-yl7iaalqnat wurde nach der Verfahrensweise gemäß Beispiel 20 mit einer methanollschen Hatriumhydroxydlösung hydrolysiert. Somit erhielt man 6rBrora-4»(4-öhlorphenyl}pyrid-»2~yles8igsäure, Smp. 142 bis 143 mit Zerfall (nach Ümkristallisierung aus einem Gemisch aus Aceton und Petroläther (Sdpe 40-6O0C)). Das. Natriumsalz wurde dadurch erhalten, daß 2,264 g der Säure anteilweise zu einer gut gerührten lösung von 0,584 g Hatriumbicarbonat in 20 ml Wasser zugegeben wurde. ITach Erreichung einer klaren Lösung wurde das Wasser unter vermindertem Druck abgedampft. Der rückständliche weiße Feststoff wurde aus wässerigem Aceton umkristaXXisieart;. Somit erhielt man hydriertes flatrium-6-brom«*4-(4-chJorphenyl5-pyrid-2-ylacetat. -
Beispiel 22
Eine Lösung von β g Methyi-0t->/2-(4-chlorphenyl)-6-methylpyrid-5«yl7«Ä-byahopropionat in 60 ml §n~Salzsäure wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitat. Die lösung wurde abgekühlt, mit einer wässerigen Katritimhydxoxydlö$ung alkaligiert, mit 2 Anteilen ¥8&4Äther gewaschen und dann mit EiseasigsüsOSß angesäuert. Bit niedergeschlagene Säure wurde abgefiltert, mit destilliertem Wasser grtihdlis& gewaschen und in TTakuura · getrockaet» H$v Ssatstoff wurde aus Benzol umkristallisiert. Somit erhielt man Qi-£S-(4«öhloEphenyl)-2-methylpy3?id-5-yl7«- propionsäure als groß© Prismen, die dann 4 Stundteil auf HO0C
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erhitzt wurden, um das Kristalllnisationsbenzol zu entfernen. Es verblieb die unsolvatisierte Säure 'mit Smp. 164 166°O.
Das als Ausgangsstoff verwendete Methyl-eC~^2-(4-ohlorphenyl)-ö-methylpyrid-S-ylJ-eC-cyanopropionat wurde wie folgt hergestellt:
Es wurden 1,4 g Natriumhydrid (50^-ige Dispersion) zu einer Lösung von 2-(4-Ghlorphenyl)-5-cyanomethyl-6-methylpyridin (6,06 g) in 60 ml Dimethylearbönat, das 0,1 ml Methanol enthielt, zugegeben, und die entstehende Suspension wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die anstehende dickflüssige Suspension wurde mit wasserfreiem Ither (60 ml) verdünnt, und die Mischung wurde gefiltert. Der feste Rückstand würde mehrmals mit Ither gewaschen. Der !feststoff bestand aus dem rohen ot-Natriumderivat von MethylMBfc-/!-^- chlorphenyl)--6-methylpyrid-5*yl7-^!»cyanoace tat ·
Eine Probe des Feststoffs wurde mit Biseaeig*ä»sre angesäuert. Somit erhielt man Methyl«c^-£i~(4-Ohlorphenyl)«-6«-methylpyrid« S-ylZ-ct-cyanoaeetat, gmpe @f « B5°Q als fein® Nadeln und nach Umkristallisierung aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther (Sdp. 6Q~80°C) ale große Prismen, Smp, 87 bis 900G.
Es wurde etwa 6 g des rohen Hatriumderivats in 60 ml Dime th oxy ä than gelöst, und 2,5 lal Hethyljjodiä wurden hinzugegeben. Die Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser und Äther geisiseht«, Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässerige Lösung wurde noch 2mal mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung und die ätherischen Extrakte wurden zusammengefaßt und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedämpft wurde. Somit erhielt man Methyl-51-/[2-(4-chlorphenyl)-6-methylpyrid- ,
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5~yl7-tt-oyanopropionat, datf für weitere Anwendung ohne Reinigung geeignet war. Eine analytische Probe wurde aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther (Sdp. 60-800C) umkristallisiert und hatte einen Smpo von 100 - 1010C.
Beispiel 23
Eine Lösung von 2,07 g Triäthylamin und 5,3 g 6-(4-Chlorr phenyl)-2-methylpyrid-3-ylessigsäure (s. Beispiel 2) in 125 ml Äthanol (94$ Alkoholgehalt) wurde mit einem 5#~igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (0,5 g) in einer Wasserstoff atmosphäre geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde (nach etwa 1,5 Stunden). Die Mischung wurde gefiltert, um des Katalysator zu entfernen, und das Eiltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit destilliertem Wasser verrührt, und der entstehende Niederschlag wurde abgefiltert und mit destilliertem Wasser gründlich gewaschen. Somit erhielt man 2»Methyl-6-phenylpyricL-3-ylesBigsäure, Smp. 138 - 1390C (nach Umkristallisierung aus Benzol).
Beispiel, 24
Es wurden 7»05 g 2-(4-Chlorphenyl)-4-cyanomethylpyridin in 70 ml heißer 5n-Salsssäure gelöst, und die entstehende Lösung wurde 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann gut abgekühlt und mit einer 18n-Hatriumhydro3sydlösung auf einen pH-Wert von 10 bis 11 gebracht. Die entstehende wässerige.Lösung wurde 1mal mit 5Q ml Äther extrahiert und dann mit Eisessigsäure auf einen pH-Wert von 4 gebracht. Der entstehende weiße Niederschlag wurde abgefiltert, mit destilliertem Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Der Feststoff (0,1 g) wurde so weit wie möglich in 0,5 ml Aceton gelöst, und die Mischung wurde gefiltert. Dem Eiltrat wurden 2,5 ml Petroläther (Sdp. 60-800C) zugegeben, während. die Mischung auf -200C gekühlt wurde. Die entstehende Mischung
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wurde-gefiltert. Somit erhielt man 2-(4-ßhlo-rphenyl)pyrid-.4-y!essigsäure, Smp. 100 - 1020C (mit Zerfall). Es wurden 4»08 g dieser Säure, anteilweise "bei Raumtemperatur zu einer kräftig gerührten. Lösung von 1,574 g Natriumbiearbonat in 40 ml Wasser und 10 ml Aceton zugegeben, und die klare Lösung, die so erhalten wurde, wurde in Vakuum eingedampft. Semit erhielt man Natrium~2-(4»chlorphenyl)pyrid-»4--ylacetatmonohydrat, Smp. über 3000C nach Umkristallisierung aU3 einem A^seton/Wasser~ßemiseh.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2~p-Ch!orphenyl-4->cyano~ methylpyridln wurde wie folgt dargestellt: Eine Lösung von 192 g 4~Chlorbrombenzol in 500 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer kräftig gerührten Suspension von 24 g Magnesiumdrehspäne in 150 BiI Tetrahydrofuran zugegeben, so daß die Temperatur auf 35 - 4O0C gehalten wurde (Eiswasserkühlung notwendig).« Nach erfolgter Bildung von 4-Chlorphenylmagnfesiumbromid wurden 109 g feingemahlenen 4-Bioolin-N<-oxyds anteilweise derart hinzugegeben, daß die Temperatur auf 40 -» 450C gehalten wurde. Kach erfolgter ,Zugabe wurde die entstehende dunkelrote Lösung noch 1,5 Stunden bei dieser Temperatur erwärmt. Die Lösung wurde dann auf 15 - 200G gebracht und kräftig gerührt, während eine kalte Lösung von 100 g Ammoniumchlorid iß 45Q *& Wasser und 250 ml einer gesättigten wässerigen ITatriumchloridlÖsung so schnell hinzugegeben wurden, daß die Temperatur nicht über 25°C hinaus stieg« Dann wurden 500 ml Xther und 250 ml Ithylacetat hinzugegebenν Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde 2mal mit 250 ml eines 4:1-Ither/Äthylaßötat-Geaisches extrahierte Die zusammengefaßten organischen Extrakte wurden eingedampft, und der feste Rückstand wurde in i 1 Benzol und 96 ml E^sigsäureanhydrid gelöst, worauf die Lösung 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Die dunkelfarbige Lösung wurde abgekühlt und mit 2n--Salzsäure gründlich extrahiert. Die säuren Extrakte wurden
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mit Äther gewaschen und mit einer 1Sn-Ammoniumhydroxydlösung neutralisiert. Der somit freigegebene ölige Feststoff wurde mit Äther extrahiert, und die ätherischen Extrakte wurden eingedickt und durch 1 kg (Eonerde (Spence-Romgröße "0") gefiltert. Vom Filtrat wurde das lösungsmittel abgedampft* Somit erhielt man 2-»(4-Chlorphenyl)-4-methylpyridin, Smp. 62-64°C nach Bmkristallisierung aus Petroläther (Sdp. 40 - 600O).
Bs wurden 0,40 g Natriumhydrid (50^-ige Dispersion in Mineralöl) zu einer lösung von 5,88 ml Äthyloxalat und 5,075 g 2~(4-Cfclocphenyl)-4-methylpyridin in 50 ml wasserfreien Dimethylformamids, die auf 105°0 gehalten wurde, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, und die Mischung wurde kräftig gerührt, bis die Reaktion eingeleitet wurde (nach etwa 5 Minuten). Die braune Suspension wurde möglichst schnell auf 700C abgekühlt, worauf 1,70 g Natriumnydrid anteilweise während 10 Minuten hinzugegeben wurde, um ein gleichmäßiges Brausen aufrechtzuerhalten. Die !lischung wurde weiter gerührtr bis kein Wasserstoff mehr entwickelt . wurde (nach 10 Minuten), und die braune lösung wurde dann auf liswässer (250 ml), das 1,5 al Essigsäure enthielt, unter Rühren abgegossen« Somit erhielt man Äthyl-3~Z2°-(4-ohlorphenyl)pyrid-4~yl7pyruvat als einen gelben Feststoff, der abgefiltert, mit Wasser gründlich gewaschen und ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde« Eine analytische Probe wurde aus einem CJemisoh aus Benzol und Petroläther (Sdpe60-8O0O) umkristallisiert und hatte einen Smp· von 130 - 1320O, ^o wurden etwa 7 g rohen Ithy1-5-/2-(4-ehiorphenyl)pyrid-4«yl7pyruvats susammen mit 3 g Katriumacetat itnd 1,45 g I^^o^laiQAn-hyärochlorid in 50 ml Äthanol 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 5 g Ealiumhydroxydtabletten und 10 ml Wasser vorsichtigt hinzugegeben, und die Mischung wurde noch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die tiefrote !lösung wurde in Vakuum eingedickt, und
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das rückständige Öl wurde in 100 ml Wasser gelöst und dann abgekühlt und mit Eisessigaättr©- auf einen pH-Wert von 4 5 gebracht. Die Mischung wurde gefiltert» und der klebrige feste Rückstand wurde mit einem G-eraisoh aus 5 ml Methanol und 50 ml Benzol verrührt, wobei sich das Gxim von 3-£2-(4-0hlorphenyl)pyrid-4-yl7pyruvinsäure (5 g) als ein grauweißer Feststoff ergab. Dieses Oxim wurde während 5 Hinuten zu 35 ml gerührtem E3Bigsäureanhydrid„ das auf einen Dampfbad erhitzt wurde, ssugegeben» Die tief rote Itö sung wurde noch 10 Minuten erhitzt, bis kein Kohlendioxid mehr entwickelt wurde· Dann wurde die Lösung in Vakuum eingedickt. Das rückständliche Öl wurde in Äther gelöst und mit einer gesättigten wässerigen Natriumhioarbonatlösung gewaeöhen. Die ätherische Lösung wurde in Vakuum eingedickt» und die tiefrote Lösung wurde durch 100 g Tonerde (Spence-lCorngröße n0n) gefiltert. Es wurde weiter mit Äther eluieri, woraus man reines 2-(4-Chlorphenyl)-4-cyanomethylpyridinj Smpe 85 870C gewann, nach Umkristalllsierung aus.einem Bezusol/Petroläther (Sdp. 60-800O)-Gemisch. .·
Beispiel 25
Bs wurden'6 g 2-(4-Ghlorphenyl5-4-eyaiiomsthyIpirjpidin in 30 ml Methanol, das 9»3 ml konzentrierter Sohvefelsgure enthielt, gelöst, und die Blaßgelbe Lösung wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit 150 g EIo vermengt, und der pH-Wert wurde mit 19 ml einer wässerigen 18n-AmmoniaklBimng auf 8 gebracht, worauf der gewünscht« Ester durch Extraktion mit Äther isoliert wurde« Das.Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde aus Petroläther (Sdp. 40-600C) umkristallisiert. Somit erhielt man Methyl-2-(4-chlorphenyl)pyrid-4-ylacetat, Smp. 48 - 490O.
Beispiel 26 .
Es wurden 1,4 g 2-(4-Chlorphenyl)-4-(«.-cyanoisopropyl)-
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pyridin dadurch hydrolysiert, daß es nach der Verfahrensweise gemäß Beispiel 24 mit 5n-Salssäure behandelt wurde· Somit erhielt isan ^-^M4-Chlorphenyl)pyrid^^Jiaobuttersäure, Eine Probe dieser Säure (0,38 g) wurde langsan isu einer gut gerührten Lösung iron überschüssiges Diftsensthaa in 50 ml Ither während 10 Minuten unter JSiakühluag sugegeben· Nach Aufhören der Stickstoffentwicklung wurde dme Lötuagemittel in Vakuum abgedampft· Somit erhielt sea Hethyl«Ä«»££- (4-eläorpheByl)pyrid-4~3rl7isobutyrÄt, Srap. 71 - 7£e0f aach Ümkristallisierung aus Petroläther (Sdp. 4O~6O°0).
Das als Auegangsstoff -rerwendete 2~(4-0&iörpfaenyi)«4-(cicyanoi8opropyl)pyridin wurde wie folgt dargestellts Bs vmrdftn 5 »7 g 2«{4-Clilorphenyl)-4-cyanoe»tliylpyridin su. einer Hatriuawaidlusung, die durch Auflösung ?dft 0^595 g Satriua in 240 ml flüssigen Ammoniaks erstugt wurde 9 auge* geben, und di« Suspension wurde gerührt, bis eioh eise klare grüne 2#euag csgab. Bann wurden 4,7 ml Methyl j oäld ait siaeis Hal hi&8Ug£ge1»6n, und die Lösung wurde 30 Nisutea gerührt. Nach Afe&itiipfung des ganasen Ammoniftke wurde dtr f^ete Rüok» etand nit Xther und einer gesättigten waseevlg·» Irtaeiumohloridlöeung gemischt· Sie organische Phase wosd« abgetrennt, und dit wässerige Plmss wurde nooh Smal sit Itb«r »strahiert. Die Bu»jMfflaengsfaat8n ätherischen Extrakte und die organische Phase wurden eingedampft, wobei sieh eine Ki Nitrilen ( 5 g) ergab, die duroh CÜiromatographie m£ neutraler Tonerde (WOaIm1SOhS Korngröße 1$ 200g) getve&ät wurde. Durch Blution sit Beneol erhielt man eine feste Traktion (1,7 g), die aus einem Semis oh aus Bensol und fetvelttther (Sdp. 60-SO0O) umkristallisiert wurde. Soait esMelt nan 2-(4-Ohlorphenyl)-4«(%-Gyanoisopropyl)pyridiH| Smp» 0
Beispiel 27
Es wurden 1,42 g
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cyanopropionat nach der Verfahrensweise gemäß Beispiel 22 durch Anwendung von 5n-Sal2ssäurö hydrolysiert»"worauf das ■Produkt duroh Behandlung mit ITatriumbicarbonat in das Natriurasalz umgewandelt wurde« Somit erhielt sum Natrium-dr 5-(4-ohlo3fphenyl )pyrid«-4-yl7P3popio3ia* Caue Isopropanol umkristallisiert).
Die als Ausgangsstoff verwendete efe-Cyanoverbindiang wurde wie folgt dargestellt:
Eine Suspension von O9 55 g N&triumhydrid (50g£~lge Biepe?-» sion) in 23 asl Dimethylcarboaat, das 2,285 g 2-(4«ßhlor« phenyl)-4-cyanoffiethyIpyriöin und 0,1 ml Mstht&ol enthielt» wurde bei Raumtemperatur gerührt. lach 10 Miauten tritt min* 8türmische exotherme Reaktion ein, und die Mischung wurde sehr dickflüssig und nahm eine rosa Farbe ane Me wurde noob 40 Minuten gerührt, worauf sie gefiltert Der feste Rückstand, der aus dem Hatriumderiwl von Methyl-Oi->/?-(4-chlorphenyl)pyrid-»4«yl7»ei«cya!ioaeet*t# beetaad, wirde mehrmals mit wasserfreiem Äther ge waschen us£ dssua sofort in 20 ml Dimethoxyäthan geltet umd enechli@S«iiä 18 Stunden mit 1 ml Methyl3odid bei R&umteiaperfttur behendeste Hßch Abdampfung des Lösungsmittel8 in Vakuum wurde des Rtteketaiid mit Benzol und Wasser gemischt f voreiii die Mieohtua^ was Bntfemung von unlöslichem Material gefiltert wurde»* Die organische Schicht wurde abgetrennt und 2mal mit $» 10 al einer 2n-Sal&säurelusung und dann nacheinander Qit 30 eb19 10 bI und 10 ml einer Sn-Salseäurelösutig extrahiert. Bi* letateren Extrakte wurden znsamntengefa£tt mit ISn-jIsiffioalak ntatralieieri und mit 50 ml Bessol extrahiert. Der B«n«oleztralct wurde eingedampft, so daß man Htthyl-^^ pyrid-4«yl7-»^-cyanopropioitat erhieit» dae sierung aus eine» Gemiseh aus Benijol und ?etro3Jlth#i? (Sdp. 60-8O0C) einen Smp, von 98 -» 990O Isatto.
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Bad°*'ginal
Beispiel 28
Bin© Suspension von 1,55 g 6-(4«Ciilorplienyl)-2-iBethylpyrid-3-yl®0sigsM.ure und. 0*498 g Hataüumbiearbonat 1» einem 1i1»Wase@r/M@thanel»S#misch (15 al) wurde kr&ftig gerührt» bis das Brausen aufgehört hatte und eine klare Lösung ersielt wurde* Die Iiösuagsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft, und das Natrlumsal» wurde durok Zugabe und nachträgliche Abdampfung iron 25 ml Benzol getrocknet, wobei der letster® Torgang 3mal wiederholt wurde· Der wasserfreie weiße Feststoff wurde in 15 ml von wasserf r©iem Dimethylformamid suspendiert, worauf 1 al Xthylbroaid hinzugegeben wurde und die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde· Der klaren lösung wurden 75 ml Wasser etsgesetst, und das Gänse wurde 5mal mit Je .25 al ε ine a 1 simeatisches aus Xther und fetvolüther (Sdp. 40-6O0O) extrahiert. Die meammengefaS^en organischen Suhiehten wurden 2mal mit je 25 ml Waeeer gewasuh@n9 an Hagneaiumsulf*t getsooimet und in Vakuum eingedampft« Somit *:*iiielt. m&n 1e64 g Xthyl-6-(4~o!ilorphenyl)<-2»methylpyrid<»5*ylaoetat» Dieses wurde aus umkrißtallisiert (Sdp. 40-6Q0O)» wob«i aIoh.
feine wei@© Nadeln ffiit Smp. 54 *· 550O ergaben,
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Sb worden 2,0$ g 6-(4»GhlGrphenyl}*2-metIiylpyrid**3«ylaesigsäur# au eiaer Lösung von 0,6? g Hatrlumhydrogendarbonat in 3Q ml Wasser »ugegebext, und die Hieehung wurde auf 4O0O erwärmt und so lange gerührt, bie der feststoff aufgelöst war. Die flüssigkeit wurde durch Filtration in Gegenwart von filteroel geklärtf und daa flltsat wurde bei !fogebungatempe-« ratur gerührt^ während eine lösung von 0,85 g waeserhaltigen AluiainiUK^itrats in 7 ml Wasser hinzugegeben wurde. Die Mischung wurdf aοoh. 1 Stunde gerührt, und der entstehende Niedersohlag wurde abgefiltert» mit Wasse» göt gewaschenund
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j .i.V.
SAD ORIGINAL
1895294
in Vakuum an Phosphorpentoxyd getrocknet» Somit erhielt man Äluminium-6-(4-ohlorphenyl)-2-methylpyrid-3-^lacetat, 292 - 2970G (miib Zerfall),
Beispiel 30
Eine Mischung aus 100 g 6-(4~0hlorphenyl)-2«ffiethylpyrid-3-ylessigsäure und 300 g Maisstärke wurde mit a.inem ausreichenden ZusatB an 10#«-iger Starkepaste (Sew/Yol) granuliert. Die Körnchen wurden durch ein 20er Masoherigitter hindurchgeleitet und bei einer nicht über 500O liegenden Temperatur getrocknet. Die getrockneten Körnchen wurden mit 4 g Magnesiumstearat vermischt und dann au Tabletten mit je 50 bis 250 mg Wirkstoff komprimierts Somit erhielt man . Tabletten, die zu therapeutischen Zwecken durch den Mund eingenommen werden können·
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Claims (1)

  1. Patentansprüohe
    1.) Pyridinderivate sowie deren Salze, dadurch gekenneeiohnetg daß die Pyridinderivate die Formels
    aufweisen, wobei X ein Wasserstoffatom, ein Alkyl« oder Alkoiyradik&l mit höchstens 3 C-Atomen oder ein Halogenatom darstellt * T ein gegebenenfalls mit einem oder zwei Halogenatomen substituiertes Pheny!radikal darstellt, R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit höchstens 3 Ö-Atomen darstellt» R ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit höchsten· 3 C-Atomen oder ein Alkoxycarbonylr&dikal mit höchstens 6 C-Atomen darstellt und R* ein Radikal der Formell -GOiHg oder -COgR* darstellt, wobei R* ein Wasserstoffatom oder «in Alkylradikal mit höchstens 5 C-Atomen darstellt und wobei das Ϊ- und -CR1R2R5-Radikal nicht an benachbarten C-Atomen des Pyridinkerns angebunden sind,
    2.) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenneeiohnet, daß I eitt Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit höchstens 3 C-Atomen darstellt, Y ein gegebenenfalls mit einem oder swei Halogenatomen substituiertes Phenylradikal darstellt, und R und R , die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit höchstens 5 C-Atomen darstellen und R* ein Hadikal der Formeis -CONHg oder -COgR* darstellt, wobei R^ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit höchstens 5 C-Atomen darstellt.
    Neue Unterlagen i*t/ ιϊμλϊmt.i s»u3
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    3.) Verbindungen nach ■ Anspruch 1, dadurch "gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoff atom, ein Methyl- oder Methoxyradikal oder ein Chlor- oder Bromatom darstellt, X ein Phenylradikal darstellt, das gegebenenfalls mit einem oder zwei aus Fluor-, Ohlor- oder Bromatomen gewählten Halogenatomen substituiert ist, R ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal darstellt, R ein Wasserstoff atom oder ein Methyl-, Methoxycarbonyl- oder Xthoxyearbonylradikal darstellt, und R- ein Radikal der Formel: -COM2 oder -COgR^ darstellt, wobei R^ ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Ithylradikal darstellt.
    4o) SaIs nach Anspruch 1, 2 oder 3» wenn die -OR R2R-V Gruppe eine .Beter- oder Amidgruppe darstellt, dadurch gekennaseichnetg daß das Salz ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionsalz ist«
    5«) Salz xiach Anspruöh 1, 2 oder 3, wenn R^ das Garboaty» radikal dare teilt, dadurch gekeaniseiclinet, daß das SaIs ein AlkalimatallsalEf ein eräalkalisohes Hftailsals oder AIurainityasal2S9 oder ein SaIs"mit einer pfoaraaseutiash zullssi« gen organiaohtn Ease ist.
    6.) Die Verbindung: 6-(4~0hlorphenyX}«2~m@tfeylpyrid-3-'
    7.) Die Verbindung? ^-
    8.) Die Verbindung; Blm©thyl»5-C4-clilorph©nyl)pyrid-»2-ylmalonat.
    9ο) Die fesbindungi
    aoetat.
    16952S4
    10.) Di© Verbindung?
    0x^pyrid-6»ylac©tat.
    11 β) Die Verbindung iNatrium»2^4-chlarphenyl)pyrid-4-ylacetat.
    12.) Verfahren zur Herstellung eines Pyridinderivate der Formeis
    jf J-GE1R2. COHH2. wobei Xf Y8 E und R die iß Aneprueh 1 angegebenen Bed autungtn tmt'oQiij. oder eineo Salses davort, dadurch gekennzeich net ? äafi eis iyridinderivat ä@r Formel;
    OR1R2.OK
    ' 1 P
    wobei, I» T9 R und R die o»a« Bedeutungen haben, hydrolysiert vird.
    15») Yevt&YiT$n mv Herstellung ©ines Fyridinderiyats der
    1 H
    wobei X» T ι E und R die in An^psueh 1 angegebenes Bedeutungen hstftegi, oder eines Salsee davons dadurch gekenniieich-
    BAD ORIGINAL
    -■5.1""-
    net, daß ein Pyridinderivat der Formeis . .
    GR1R2.R5
    wobei X, Y, R und R die o.a. Bedeutungen haben und R*
    das Cyano- oder Garbamoylradikal darstellt, hydrolysiert
    wird.
    14.) Verfahren zur Herstellung eines Pyridinderivate der Formel!
    1 P ■' ·
    wobei Xj Y, R und E die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R ein Alfeylradikal mit hdohstene 5 C-Atomen darstellt, oder eines Salsee davon, dadureh gak*ütiRelehnet, daß ein Pyridinderivat der Formelι
    OR1R2.COgH
    wobei X, Y9 R und R die p«a. Bedeutungen haben» ferestert wird.
    15.) Verfahren zur Herstellung eines Pyridinderivate der Formel:
    109884/1924
    1 2 '
    wobei X» Y, R und R die in. Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R^ ein Alkylradikal mit höchstens 5 C-Atomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:
    OR1R2.CN
    1 2
    wobei X, Y» R und R die 0oao Bedeutungen haben, mit einer
    Verbindung der Formel; R^OH, wobei R^ die ooao Bedeutung hat, unter sauren Bedingungen zur Reaktion gebracht wird.
    16o) Verfahren zur Herstellung eines Pyridinderivate der Formel:
    CR1R2.CO2H
    1 2
    wobei X, Y, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen, haben, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:
    10988WTS24
    1 '2 ' 6
    wobei X, X, R und R die o. a »Bedeutungen haben und R
    ein Alkyl-, Aralkyl- oder Arylradikal darstellt,, hydrolysiert wird.
    17.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel*
    wobei X, X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben» R5 Wasserstoff und R^ ein Alky!radikal mit höchstens 5 C-Atoraen darstellt, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß Natrium oder Kalium oder ein Hydrid, Amid oder Alkoxyd davon mit einem Carbonat der Formel 00.(OR^)2, wobei R^ die o,a, Bedeutung hat, und einer Verbindung der Formel: !
    wobei X, X und R1 die o„a„ Bedeutungen haben8 siir Reaktion gebracht wiräo
    18.) Terfahren zur Herstellung eines Pyridindörivats der formels
    ÖHR1.GO2H
    wobei X9 X und R die in / -ismnoh % angegebenen
    .- 54 -
    haben, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:
    wobei Xf T und R1 die o.a. Bedeutungen haben, R* ein Alkylradikal mit höchstens 5 C-Atomen darstellt und R' das Cyanoradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit höchstens 6 C-Atomen darstellt, mit einer anorganischen Base oder anorganischen Säure in (legenwart von Wasser in der Wärme zur Reaktion gebsacht wird»
    19.) Verfahren zur Herstellung eines !Pyridinderivate der Formel s
    Ö«CO«R^
    wobei X, 7, H und B* die in .Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben uad Alk ein Alkylraöikal mit höchstens 3 C-Atomen darstellt» dadurch gekennzeichnet» daS eise Verbindung der Formel«
    ooaa
    wobei X9 I9
    wirfi.
    und
    o.a»
    liaiö©a? alkyliart
    1008 84/1024
    BAD ORIGINAL
    20.) Verfahren zur Herstellung eines Pyridinderivate der Formel:
    CR1R2R5
    wobei X, R , R und R·* die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch.gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:
    OR1R2R3
    wobei X, R , R und R^ die o*a« Bedeutungen haben, und Y ein Phenylradikal mit einem oder zwei Halogensubstituenten darstellt, mit Wasserstoff in Gegenwart von einem Hydrierungskatalysator zur Reaktion gebracht wird»
    21.) Pharmazeutische Masse,dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Pyridinderivat der Formel:
    CR1R2R3
    wobei X, Y9 R, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen BeT deutungen haben, oder ein Salz davon in Mischung mit einem nichtgiftigen, pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalte
    109884/192A
    5-40
    22o) Masse nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein bekanntes Mittel enthält, das eine entzündungshemmende und/oder schmerzstillende Wirkung hat.
    23.) Masse nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein anticholinergisches Mittel und/oder säurewidriges Mittel enthält. . » _
    24-,) Masse nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Vasodilator, einen Vasoconstrictor, ein örtliches Betäubungsmittel oder ein G-egenreizmittel, und/oder mindestens ein aus den folgenden Mitteln gewähltes Mittel enthält: bakterienverhindernde Mittel, pilzbefallverhindernde Mittel, Antihietaminmittel und Hautreizmittel.
    PATENTANWÄLTE
    •JMNG.H.FINCICL, DIPL.-ING.H.BOHft BiPL-ING S. STAEGEl)
    109884/1924
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