DE1816335A1

DE1816335A1 - Verfahren zur Herstellung von [2-Methyl-5-alkoxy-3-acyl-indol-1]-essigsaeuren und deren Estern

Info

Publication number: DE1816335A1
Application number: DE19681816335
Authority: DE
Inventors: Dr Fritz Eiden; Uwe Kucklaender
Original assignee: Thiemann Chem Pharm Fabri GmbH
Current assignee: Thiemann Chem Pharm Fabri GmbH
Priority date: 1968-12-21
Filing date: 1968-12-21
Publication date: 1970-07-09

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-5-alkoxy-3-acylindol-13 -essigsäuren und deren Estern Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von[2-Methyl-5-alkoxy-3-acyl-indol-12 -essigsäuren, denen antiphlogistische und hypotensive Wirkung zuzusprechen ist, sowie deren Estern, die ebenfalls pharmazeutisch wertvolle Verbindungen darstellen.
Das Verfahren der Erfindung ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Methyl-5-methoxy-indol-3-carbonsäureester, vorzugsweise der leicht erhältliche Methylester (I) verseift und decarboxyliert und das gebildete 2-Methyl-5-hydroxyindol (II) durch Alkylierung in ein 2-Methyl-5-alkoxy-indol, vorzugsweise durch Bzw Methylierung in das 2-Methyl-5-methoxy-indol (III) überführt wird, dieses Alkoxyindol-Derivat durch Einwir oder eines entsprechenden Anhydrids eines Halogenbenzoylchloridsv, vorzugsweise des p-Chlorbenzoylchlorids in )-Stellung acyliert wird und das gebildete 2-Methyl-3-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-indol (IV) durch Behandlung mit Alkali- oder Erdalkalimetall, Alkalihydrid oder eine Grignard-Verbindung in das entsprechende Salz Uberrührt wird und dieses durch Reaktion mit einem α-Halogen-essigsäureester, vorzugsweise dem Brom-essigsäure-äthylester am Stickstoff unter Bildung des [2-methyl-3-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxyindol-11 essigsäure-äthylesters (V) substitulert wird.
Dieser und analoge [2 thyl-3-halogenbenzoyl-5-alkoxyindol] essigsäureester werden in bekannter Weise zu den N-Essigsäurederivaten der folgenden Formel (VI) verseift: Ein wesentlicher Vorteil des neuen Verfahrens besteht darin, daß die 2-Methyl-5-hydroxy-indol-3-carbonsäuremethyl- und Ethylester, insbesondere der Methylester ein sehr leicht erhätliches Ausgangsmaterial darstellen, so daß die Herstellung größerer Mengen an gewünschten Essigsäuren und deren Estern ohne weiteres möglich ist.
Die Decarboxylierung der Verbindung (1) verläuft ohne Schwierigkeiten in bekannter Weise, z. B. duroh Verseifen mittels v"rdUnnter Mineralsäuren. Auch die anschließende Alkylierung verläuft nahezu quantitativ, z. B. durch Einwirkung eines Alkylierungsmittels wie Dimethylsulfat und wässerige Alkalihydroxid-Lösung oder eines Aikylhalogenids in Aceton-kaliumcarbonat-Lösung.
Die Acylierung des Indol-Derivates (III) in 3-Stellung bringt ebenfalls keine bedondere Schwierigkeiten. Sie läßt sich z. B.
durch Einwirkung eines Benzolcarbonsäurehalogenids oder eines entsprechenden Anhydrids in der Hitze in einem geeigneten Lösungsmittel und unter Durchleiten von Stickstoff in guten Ausbeuten durchführen. Möglich ist auch die Verwendung von Benzonitril-Derivaten und Chlorwasserstoff anstelle des Benzolcarbonsäurehalogenids. Insbesondere verwendet man für die Acylierung das p-Chlorbenzoyl-chlorid oder stattdessen derivate die entsprechende o- oder m-Verbindung. Anstelle der ChlorCeeR sind auch die mit den entsprechenden Brom- FluorbenzoylhaJoReniden * gebllaeten Acylierungaprodukte von Interesse.
Die Überführung der 2-Methyl-3-acyl-5-alkoxy-indol-Derivate (IV) in ihre Salze erfolgt z. B. durch Behandlung mit Alkalimetall, Erdalkalimetall, Alkalihydrid oder einer Grignard-Verbindung in einem inerten Lösungsmittel. Die Salze werden sodann durch Reaktion mit einemlC-Halogen-essigsäureester, vorzugsweise dem Methyl- und Ethylester am Stickstoff substituiert.
Die Verseifung des erhaltenen Indolessigsäureesters (V) verläuft z. B. unter Erhitzen in alkoholisch-wässeriger Alkalihydroxid-Lösung nahezu quantitativ zu den entsprechenden N-Essigsäure-Derivaten.
Die nachfolgenden Arbeitsvorschriften zeigen beispielsweise Ausführungsformen der einzelnen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens: 2-Methyl-5-hydroxyindol (II) 41 g 2-Methyl-5-hydroxy-indol-3-carbonsäuremethylester (I) werden in 1500 ml 2oproz. wässriger Salzsäure suspendiert und unter Stickstoffatmosphäre und mechanischem Rühren zwei Std. lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Produkt ist gegen Ende der Reaktion vollständig in Lösung gegangen. Nach dem Abkühlen wird unter Kühlen mit Wasser mit einer konzentrierten wässrigen Lösung von Alkalihydroxid neutralisiert und schließlich mit Essigsäure schwach angesäuert. Die Lösung wird kaltgestellt, wobei das Produkt auskristallisiert oder es wird mit einem Lösungsmittel (z. B. Essigester) extrahiert und der Extrakt i, V. eingeengt, wobei das Produkt zunächst als O1 anfällt. das nach Behandlung aus mit Benzol fest und Benzol umkristallisiert wird (Schmp. 1320C); Ausbeute 71 % d. Th.
2-Methyl-5-methoxy-indol (III) In 360 ml 2 n wässrige Natronlauge werden unter Stickstoffatmosphäre 35 g 2-Methyl-5-hydroxy-indol eingetragen und bis zur Lösung bei Zimmertemperatur gerührt. Dann läßt man unter Kühlung mit. Wasser 66 g Dimethylsulfat zutropfen. Schließlich rührt man noch 3 Std. bei Zimmertemperatur und fügt 150 ml 2 n Natronlauge hinzu. Nach einer Stunde wird der Niederschlag abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen auf einem Tonteller wird aus Ligroin umkristallisiert. Man erhält weiße Schuppen, die sich an Licht und Luft schnell gelbbraun färben (Schmp. 890C); Ausbeute 87 ffi d. Th.
I. 2-Methyl-3-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-indol (IV) a) 1.6 g 2-Methyl-5-methoxyindol werden in 25 ml abs, Dioxan gelöst und 1.75 g p-Chlorbenzoylchlorid zugefügt. Diese.
Lösung erhitzt man etwa 12 Std. unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre, bis kein Chlorwasserstoff mehr entwickelt wird. Die Lösung wird etwas eingeengt, mit Kohle und etwas Aluminiumoxid kurz gekocht und filtriert. Nach dem Erkalten kristallisiert das Produkt aus. Durch Umkristallisieren aus Toluol erhält man farblose Schuppen (Schmp. 187°C); Ausbeute 60 % d. Th.
b) 1.6 g 2-Methyl-5-methoxyindol werden in 20 ml abs. äther gelöst und eine ätherische Lösung von 2.8 g p-Chlorbenzonitril zugefügt. Man leitet dann 4 - 5 Std. lang trocknen Chlorwasserstoff ein. Nach Ablauf dieser Zeit wird zur vollständigen Kristallisation kaltgestellt. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und durch wässrige Ammoniaklösung oder wässrig-alkoholische Schwefelsäure hydrolysiert.
Das ausgefallene Keton wird aus Toluol umkristallisiert.
[2-Methyl-3-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxyindol-1]-essigsäureäthylester (v) 3 g I werden in 50 ml abs. Dioxan gelöst und unter Rühren zu einer Suspension von 3oo mg. Natriumhydrid in lo ml abs.
Dioxan getropft. Diese Mischung wird 1/2 Std. zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten tropft man unter Rühren 1.7 g Bromessigsäure-Athylester hinzu, es wird noch eine Stunde bei Zimmertemperatur und schließlich 1/2 Std. unter Rückfluß gerührt. Die Mischung kann in Eis gegossen und mit Essigsäure angesäuert werden oder heiß filtriert und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit werden. Das Jeweils erhaltene Produkt wird aus Xthanol umkristallisiert (Schmp. 1470C); Ausbeute 72 % d. Th.
[2-Methyl-3-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-indol-1]-essigsäure (VI) 3.86 g II werden in 1oo ml o.5 n alkoholisch-wässriger (1:1) Natronlauge sechs Std. unter Rückfluß gekocht.
Dann engt man die Lösung auffdie Hälfte ein, kocht noch 1/2 Std., versetzt mit 50 ml Wasser und säuert mit Eisessig an. Die freie Säure III fällt aus und kann nach dem Erkalten abfiltriert werden. Umkristallisation aus Tetrahydrofuran/Wasser oder Alkohol (Schmp. 2460C); Ausbeute 83 ß d. Th.
+) heißem

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e : 1) Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-5-alkoxy-3-acyl-indol-1-essigsSuren und deren Estern gekennzeichnet durch folgende Maßnahmen: a) 2-Methyl-5-methoxy-indol-3-carbonsäureester, vorzugsweise Methylester wirdvdecarboxyliert, b) das gebildete 2-Methyl-5-hydroxy-indol wird durch Alkylierung in ein 2-Methyl-5-alkoxy-indol überführt, c) das Alkoxyindol-Derivat wird durch Einwirkung eines Halogenhalogenids benzoyl in 3-Stellung acyliert, d) das gebildete 2-Methyl-3-(halogenbenzoyl)-5-alkoxy-indol wird in bekannter Weise in ein Alkali- oder Erdalkalisalz oder eine Grignard-Verbindung überführt und diese metallorganische Verbindung durch Umsetzung mit einem.c-Halogenessigsäureester, vorzugsweise dem Brom-essigsäure-äthylester am Stickstoff unter Bildung des [2-Methyl-3-(halogenbenzoyl)-5-alkoxyindol-1] essigsäureesters substituiert, e) und ggf. wird dieser Essigsäureester in bekannter Weise zur freien Säure verseift.
2) 2-Methyl-3-(halogenbenzoyl)-5-alkoxyindol der folgenden Formel: worin Rl eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder thylgruppe und Hal einen o-, m-, oder p-, Cl-,-Br- oder-F-Substituenten darstellen.
3) [2-Methyl-3-(halogenbenzoyl)-5-alkoxyindol-1]essigsäureester der folgenden Formel: worin R' eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe und Hal einen o-, m- oder p- C1-, -Br- oder -F-Substituenten und R" ebenfalls eine Alkylgruppe darstellen.
4) [2-Methyl-3-(halogenbenzoyl)-5-alkoxyindol-1]essigsäure der folgenden Formel: worin R' eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe und Hal-einen o-, m- oder p- C1-, -Br- oder -F-Substituenten darstellen.
5) [2-Methyl-3-(halogenbenzoyl)-5-methoxyindol-1]essigsäure der folgenden Formel: