<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von Thiophencarbonsäuren und deren Derivaten
Es wurde gefunden, dass man in einfacher Weise Thiophencarbonsäuren oder deren Derivate der allgemeinen Formel (I) :
EMI1.1
worin Ri für einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Arylrest, eine Carboxy- oder Carbalkoxygruppe, R2 für einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Arylrest und X für die Hydroxygruppe oder für die Gruppierung - 0-R3 oder-NH-R4 steht, worin R3 einen niedrigmolekularen Alkylrest und R4 einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest bedeuten, er-
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
rest, einen Arylrest oder eine Carbalkoxygruppe steht, R2 die angegebene Bedeutung besitzt und Y für ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, steht,
mit reaktionsfähigen Derivaten der Thioglykolsäure in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltenen Ester verseift.
Thiophencarbonsäuren sind bis jetzt fast nur durch Umwandlung anderer, schwer zugänglicher Thiophenverbindungen dargestellt worden. In brauchbaren Ausbeuten lassen sie sich lediglich durch Metallierung von Thiophen und seinen Homologen und anschliessende Behandlung mit Kohlendioxyd oder durch Oxydation von Acylund Alkylthiophenen gewinnen. Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung gelingt es, Thiophen-2-carbonsäuren sowie deren Derivate, insbesondere Ester und Anilide, durch direkte Ringsynthese aus bequem zugänglichen Ausgangsstoffen mit guten Ausbeuten in technisch leicht durchführbarer Weise herzustellen. Das Gelingen der an sich eigenartigen Reaktion war nicht zu erwarten.
Die Umsetzung ist offenbar nur dadurch möglich, dass sich das Thioglykolsäure-Derivat zunächst an die Doppelbindung des Halogenketons anlagert, anschliessend der Ring geschlossen und erst dann Halogenwasserstoff abgespalten wird. Dagegen wäre ein Thiophenringschluss in dem Falle, wo durch Halogenwasserstoffabspaltung schon vorher ein ungesättigtes Ketosulfid entsteht, aus sterischen Gründen nicht mehr zu erwarten.
Als Ausgangsprodukte kommen für das neue Verfahren beispielsweise folgende ungesättigte Halogenketone oder ungesättigte Halogen-ketocarbonsäureester in Betracht : K-Brom-benzal-
EMI1.5
säuremethylester, ss-Brom-ss-acetyl-acrylsäure- äthylester.
Diese Verbindungen können in bekannter Weise durch Halogenierung der entsprechenden ss-ungesättigten Ketoverbindungen und anschliessende Abspaltung von Halogenwasserstoff erhalten werden. Für die Umsetzung geeignete reaktionsfähige Thioglykolsäurederivate sind beispielsweise Thioglykolsäuremethylester, Thioglykolsäureäthylester, Thioglykolsäurepropylester, Thioglykolsäureanilid und Thioglykolsäure-ptoluidid. Nach dem Verfahren gemäss der Er-
EMI1.6
ketocarbonsäureester mit einem reaktionsfähigen Derivat der Thioglykolsäure, vorzugsweise einem Ester oder einem Amid, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels umgesetzt. Als solche sind besonders geeignet niedrigmolekulare Alkoholate der Alkalimetalle. Es ist von Vorteil, ein Lösungsmittel, beispielsweise einen niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol, zu verwenden.
Die Reaktion kann bei schwach erniedrigter oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise aber zwischen - 10 und +80 C, durchgeführt werden. Zweckmässig verfährt man so, dass man den Thioglykolsäureester bzw. das Thioglykolsäureanilid in der Lösung eines Alkalimetalls in einem niedrigen aliphatischen Alkohol auflöst und dann die
<Desc/Clms Page number 2>
ungesättigte Halogencarbonylverbindung unter Kühlen oder leichtem Erwärmen zusetzt.
Die erhaltenen Ester können, gegebenenfalls ohne ihre Isolierung, in üblicher Weise, z. B. durch Erhitzen mit wässerigen Laugen, zu den freien Thiophencarbonsäuren verseift werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verfahrensprodukte sind wertvolle Zwischenprodukte, z. B. für die Synthese von Arzneimitteln oder Farbstoffen.
Beispiel l : 3-Methyl-5-phenyl-thiophen-2carbonsäure.
Zu 50 cm3 einer 2n-Natriummethylatlösung in Methylalkohol gibt man 5, 3 g Thioglykolsäuremethylester. Unter Kühlung mit Eiswasser lässt man eine Lösung von 11, 3 g cc-Brombenzal- aceton in 25 cm3 Methanol zutropfen und rührt nach Entfernung der Kühlung noch eine Stunde nach. Dann versetzt man die Reaktionslösung gleich mit 100 cm3 2n-wässeriger Natronlauge und kocht etwa zwei Stunden unter Rückfluss.
Nach dem Erkalten wird filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Dabei erhält man 8, 5 g 3-Methyl-5-phenyl-thiophen-2-carbonsäure, die nach dem Umkristallisieren aus Eisessig einen Schmelzpunkt von 185 C besitzt.
Beispiel 2 : 3-Methyl-5-phenyl-thiophen-2- carbonsäureanilid.
Man löst 8, 4 g Thioglykolsäureanilid in 50 cm 3 einer 2n-methanolischen Natriummethylatlösung und lässt, unter Kühlung mit Eiswasser, eine Lösung von 11, 3 g a-Brombenzalaceton in 50 cm Methanol langsam zutropfen. Man rührt dann noch eine Stunde nach und giesst das Reaktionsgemisch in viel mit Salzsäure angesäuertes Wasser, wobei ein gelber Niederschlag ausfällt, den man absaugt, mit viel Wasser wäscht, trocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 9 g 3-Methyl-5-phenyl-thiophen-2-carbonsäure-anilid in Form farbloser Blättchen vom Schmelzpunkt 174 C.
Beispiel 3 : 3-Methyl-5-phenyl-thiophen-2carbonsäure-p-toluidid.
9, 1 g Thioglykolsäure-p-toluidid versetzt man unter Rühren mit 50 cm 2n-methanolischer Natriummethylatlösung, kühlt das Reaktionsgefäss mit Wasser und tropft langsam eine Lösung von 11, 3 g cc-Brombenzalaceton in 50 cm3 Methanol ein. Dann rührt man noch etwa eine Stunde und giesst das Reaktionsgemisch in sehr verdünnte Salzsäure ein. Der dabei ausfallende gelbe Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 9 g 3-Methyl-5-phenyl-thiophen-2-carbonsäure-p- toluidid in Form farbloser Blättchen vom Schmelzpunkt 156 C.
Beispiel 4 : 3, 5-Diphenyl-thiophen-2-carbon- säure.
Einer Lösung von 5, 3 g Thioglykolsäuremethylester in 50 cm3 2n-methanolischer Natriummethylatlösung lässt man unter Kühlung mit Eiswasser eine Lösung von 14, 4 g cc-Brombenzalacetophenon in 50 cm3 Methanol zutropfen. Nach kurzer Zeit scheidet sich ein Niederschlag aus. Daraufhin entfernt man die Kühlung und rührt noch weitere drei Stunden, wobei wieder eine klare Lösung entsteht. Nun gibt man 100 cm3 2n-wässerige Natronlauge zu und kocht etwa drei Stunden unter Rückfluss. Nach dem Erkalten wird filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält die 3, 5-Diphenyl-thiophen- 2-carbonsäure in Form farbloser Nadeln, die nach dem Umkristallisieren aus Eisessig bei 2250 C schmelzen ; die Ausbeute beträgt 10 g.
Beispiel 5 : a) 3-Phenyl-thiophen-2, 5-di- carbonsäuredimethylester.
Unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit und unter Rühren gibt man zu 50 cm3 einer 2nNatriummethylatlösung in Methanol 5, 3 g Thioglykolsäuremethylester. Dann kühlt man mit Eiswasser und versetzt das Reaktionsgemisch langsam mit einer Lösung von 13, 5 g ss-Brom-ss- benzoyl-acrylsäuremethylester in 75 cm 3 Methanol.
Die Lösung färbt sich rasch braun, und nach etwa 30 Minuten fällt ein gelber Niederschlag aus. Man rührt noch etwa eine Stunde, giesst das Reaktionsgemisch in viel sehr verdünnte Salzsäure ein, saugt den dabei entstehenden Niederschlag ab und trocknet ihn an der Luft. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 10, 5 g 3-Phenyl-thiophen-2, 5-dicarbonsäure- diethylester in Form farbloser Prismen, die bei 110 C schmelzen.
EMI2.1
methylester kocht man mit 50 cm3 2n-wässeriger Natronlauge etwa drei Stunden. Man lässt abkühlen und säuert das Reaktionsgemisch mit Salzsäure an. Der farblose Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und aus Ameisensäure umkristallisiert. Man erhält 2, 4 g 3-Phenylthiophen-2, 5-dicarbonsäure vom Schmelzpunkt 295 C.
Beispiel 6 : a) 3-Phenyl-thiophen-2- (carbon- säure-p-toluidid)-5-carbonsäuremethylester.
Man gibt zu 100 cm3 2n-methanolischer Natriummethylatlösung 18, 1 g Thioglykolsäurep-toluidid, erwärmt das Reaktionsgemisch auf ungefähr 30-40 C und tropft langsam eine Lösung von 26, 8 g ss-Brom-ss-benzoyI-acrylsäure- methylester zu. Dann erwärmt man noch etwa eine Stunde auf 50-60 C und lässt über Nacht stehen. In dieser Zeit scheidet sich aus der Lösung ein brauner Niederschlag ab, den man : absaugt, mit Methanol wäscht und aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert.
So erhält man 8 g 3-Phenyl-thiophen-2- (carbonsäure-p- toluidid)-5-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 156 C. ] b) 3-Phenyl-thiophen-2-carbonsäure-p-toluidid- 5-carbonsäure.
EMI2.2
etwa drei Stunden unter Rückfluss mit 50 cm3] 2n-wässeriger Natronlauge. Nach dem Erkalten filtriert man die Lösung und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Es fällt ein farbloser
<Desc/Clms Page number 3>
Niederschlag aus, den man absaugt, mit Wasser wäscht und aus Eisessig umkristallisiert. Die 3-Phenyl-thiophen-2- (carbonsäure-p-toluidid)-5carbonsäure bildet farblose Nadeln, die bei 2190 C schmelzen ; die Ausbeute beträgt 5, 9 g.
Beispiel 7 : a) 3- (p-Tolyl)-thiophen-2, 5-di- carbonsäuredimethylester.
Unter Kühlung mit Eiswasser gibt man zu einer Lösung von 10, 6 g Thioglykolsäuremethylester in 100 cm3 2n-methanolischer Natriummethylatlösung eine Suspension von 28, 3 g ss-Brom-ss- (p-tolyl)-acrylsäuremethylesterin50cm3 Methanol. Zunächst tritt Braunfärbung ein, der nach kurzer Zeit ein dicker gelber Niederschlag folgt. Man rührt etwa eine Stunde nach, giesst das Reaktionsgemisch in verdünnte Salzsäure, saugt ab und kristallisiert den Niederschlag, nach dem Auswaschen mit Wasser und Trocknen, aus Methanol um. Man erhält 22 g 3- (p-Tolyl)-
EMI3.1
dicarbonsäuredimethylester 200 cm3 2n-wässerige Natronlauge und kocht das Reaktionsgemisch etwa drei Stunden. Die erkaltete Lösung wird filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Die dabei ausfallende 3- (p-Tolyl)-thiophen-2, 5- dicarbonsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Ameisensäure umkristallisiert.
Man erhält 9, 2 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 279 C.
Beispiel 8 : a) 3- (Q ; -Naphthyl) -thiophen-2, 5- carbonsäuredimethylester.
Man löst 10, 6 g Thioglykolsäuremethylester in 100 cm3 2n-methanolischer Natriummethylatlösung, kühlt mit Eiswasser und versetzt die Lösung portionsweise mit einer Suspension von 31, 9 g ss-Brom-ss- (α-naphthyl)-acrylsäuremethyl- ester in 60 cm3 Methanol. Schon während der Zugabe scheidet sich eine gelbe Kristallmasse aus. Nach Beendigung der Zugabe rührt man noch etwa eine Stunde nach, giesst das Reaktionsgemisch in verdünnte Salzsäure ein, saugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert nach dem Trocknen aus Methanol um.
Man erhält 21, 8 g 3- (IX-Naph- thyl) -thiophen-2,5-dicarbonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 151 C.
EMI3.2
(oc-Naphthyl)-thiophen-2, 5-dicarbonsäure.säuredimethylester werden mit 100 cm3 2nwässeriger Natronlauge etwa drei Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Man lässt die entstehende Lösung erkalten, filtriert und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Dabei fällt ein gelbgrüner Niederschlag aus, den man absaugt, mit viel Wasser wäscht und aus Ameisensäure umkristallisiert. Man erhält 4, 5 g 3- (Q ; -Naphthyl) -thiophen- 2, 5-dicarbonsäure in Form gelber Kristalle, die bei 300 C schmelzen.
Beispiel 9 : a) 3-Methyl-thiophen-2, 5-di- carbonsäuredimethylester.
Unter Ausschluss von Feuchtigkeit löst man 10,6 g Thioglykolsäure-methylester in 100 cm3 Üsterreichische : 2n-methanolischer Natriummethylatlösung und versetzt die Lösung langsam unter Rühren und Kühlen mit einer Lösung von 20, 7 g ss-Brom-ss- acetyl-acrylsäuremethylester in Methanol. Nach etwa 30 Minuten entsteht ein gelb gefärbter Niederschlag. Man rührt etwa eine Stunde nach und giesst dann das Reaktionsgemisch in kalte verdünnte Salzsäure. Den ausgeschiedenen Niederschlag kristallisiert man aus Methanol um und erhält 17 g 3-Methyl-thiophen-2, 5-dicarbonsäuredimethylester in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 84 C. b) 3-Methyl-thiophen-2, 5-dicarbonsäure.
Man übergiesst 4, 28 g 3-Methyl-thiophen-2, 5- dicarbonsäuredimethylester mit 100 cm3 2nwässeriger Natronlauge und erhitzt das Reaktionsgemisch etwa 3-4 Stunden unter Rückfluss.
Die entstandene Lösung wird nach dem Erkalten filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Den dabei entstandenen farblosen Niederschlag saugt man ab, wäscht ihn mit Wasser und kristallisiert ihn nach dem Trocknen aus Ameisensäure um. Man erhält 3, 1 g 3-Methyl-thiophen-2, 5- dicarbonsäure in Form farbloser Kristalle, die bei 266 C schmelzen.