HRP20000552A2 - Inhibitors of phospholipase enzymes - Google Patents
Inhibitors of phospholipase enzymes Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000552A2 HRP20000552A2 HR20000552A HRP20000552A HRP20000552A2 HR P20000552 A2 HRP20000552 A2 HR P20000552A2 HR 20000552 A HR20000552 A HR 20000552A HR P20000552 A HRP20000552 A HR P20000552A HR P20000552 A2 HRP20000552 A2 HR P20000552A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- phenyl
- cooh
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 title claims description 16
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 title claims description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 198
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 189
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 178
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 137
- -1 -O-phenyl Chemical group 0.000 claims description 123
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 107
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 106
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 103
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 100
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 79
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 77
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 72
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 65
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 58
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 48
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 31
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 23
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 23
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 21
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 8
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims description 7
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NZCFTJZVKYXWNR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-benzoyl-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]butanoylamino]propanoic acid Chemical compound C12=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2N(CCCC(=O)NCCC(=O)O)C(COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NZCFTJZVKYXWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SMGCYQDSONQOAB-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(butylcarbamoylamino)-3-chloro-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1SCC1=C(Cl)C2=CC(NC(=O)NCCCC)=CC=C2N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SMGCYQDSONQOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- UTKOISXFZCRTMM-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-chloro-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)-5-(thiophene-3-carbonylamino)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(NC(=O)C3=CSC=C3)C=C2C(Cl)=C1CSC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 UTKOISXFZCRTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 4
- OEXARBJNOQARFV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-(naphthalene-1-carbonyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C(C(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 OEXARBJNOQARFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHRWSJSYNRPCDJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-3-chloro-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)indol-5-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(NC(=O)C=3C=C(C=CC=3)C(O)=O)C=C2C(Cl)=C1CSC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 VHRWSJSYNRPCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 claims description 3
- DWJDTJAHMKFBOY-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-acetamido-3-chloro-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1SCC1=C(Cl)C2=CC(NC(=O)C)=CC=C2N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DWJDTJAHMKFBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- SODNQSQGAIFUJN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-methylpropanoyl)-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=C2C(C(=O)C(C)C)=C(CSC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)N(CC(O)=O)C2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SODNQSQGAIFUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BAEMDODKDIQWKC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[3-acetyl-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]methyl]benzoyl]-1,3-benzothiazole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(C(=O)C)=C(CSC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)N(CC=3C=C(C=CC=3)C(=O)C=3SC4=CC(=CC=C4N=3)C(O)=O)C2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BAEMDODKDIQWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLJCHEFJWIQVNJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-acetyl-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=C2C(C(=O)C)=C(CSC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)N(CC(O)=O)C2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PLJCHEFJWIQVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXWGBEVVBHLZAD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-benzoyl-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2N(CC(=O)O)C(COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 PXWGBEVVBHLZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEMVESKVBNFDCE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-(naphthalene-2-carbonyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C(C(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 AEMVESKVBNFDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NRNLBPVRUUVAMS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-benzoyl-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]butanoylamino]-n-(trifluoromethylsulfonyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CCCN2C3=CC=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3C(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=C2COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 NRNLBPVRUUVAMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DINYDBMUCYPEFQ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[3-benzoyl-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]pentanoylamino]-n-(trifluoromethylsulfonyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CCCCN2C3=CC=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3C(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=C2COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 DINYDBMUCYPEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWJSPFAVMDKSJP-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[3-benzoyl-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]pentanoylamino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CCCCN2C3=CC=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3C(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=C2COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 TWJSPFAVMDKSJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TXVCEJJUAUTMAW-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-benzoyl-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(CN2C3=CC=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3C(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=C2COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 TXVCEJJUAUTMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiazole Chemical compound N1SOC=C1 KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUZNJJRTTUBGFY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-benzoyl-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]-n-(2-methylphenyl)sulfonylbutanamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)CCCN1C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1COC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 IUZNJJRTTUBGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DEXNZZBGNNYILT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-benzoyl-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]butanoic acid Chemical compound C12=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2N(CCCC(=O)O)C(COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DEXNZZBGNNYILT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ICFWZFLWNXUVIM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-benzoyl-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]butanoylamino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)CCCN1C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1COC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ICFWZFLWNXUVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHSFVKTMDUFAW-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(cyclopentanecarbonylamino)-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)indol-1-yl]butanoic acid Chemical compound C12=CC(NC(=O)C3CCCC3)=CC=C2N(CCCC(=O)O)C(COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1C(=O)N1CCCC1 HCHSFVKTMDUFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JRPGINQCHXBODX-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)-5-phenylmethoxy-3-(2,2,2-trifluoroacetyl)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C1CSC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 JRPGINQCHXBODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPAKXIZEBPINMX-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(2-methylpropanoyl)-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C12=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C(C(=O)C(C)C)=C(CSC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 UPAKXIZEBPINMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYQUWARGMDCPDH-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-acetyl-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C12=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C(C(=O)C)=C(CSC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KYQUWARGMDCPDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKQJELDRSIXSBZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-chloro-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)-5-(3-phenylpropanoylamino)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(NC(=O)CCC=3C=CC=CC=3)C=C2C(Cl)=C1CSC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 JKQJELDRSIXSBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBOTTWFEEVYQLG-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-chloro-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)-5-(oxolane-3-carbonylamino)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(NC(=O)C3COCC3)C=C2C(Cl)=C1CSC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HBOTTWFEEVYQLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XRRBNPCLUPEJCB-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-chloro-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)-5-(quinoxaline-2-carbonylamino)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(NC(=O)C=3N=C4C=CC=CC4=NC=3)C=C2C(Cl)=C1CSC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 XRRBNPCLUPEJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUULVKDNGIGWNY-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-chloro-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)-5-[(3-phenoxyphenyl)methylamino]indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(NCC=3C=C(OC=4C=CC=CC=4)C=CC=3)C=C2C(Cl)=C1CSC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 JUULVKDNGIGWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHXOREPUXYMIJZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-chloro-5-(2,2-dimethylpropanoylamino)-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1SCC1=C(Cl)C2=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC=C2N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CHXOREPUXYMIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPIABDIOCBNDTD-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-chloro-5-(cyclopentanecarbonylamino)-2-(2-phenylethylsulfanylmethyl)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(NC(=O)C3CCCC3)C=C2C(Cl)=C1CSCCC1=CC=CC=C1 RPIABDIOCBNDTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QWBURGQFHRUUQV-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-chloro-5-(cyclopentanecarbonylamino)-2-(cyclopropylmethylsulfanylmethyl)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(NC(=O)C3CCCC3)C=C2C(Cl)=C1CSCC1CC1 QWBURGQFHRUUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YYMOBKXGAGDUTL-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-chloro-5-(cyclopentanecarbonylamino)-2-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(NC(=O)C3CCCC3)C=C2C(Cl)=C1CSCC1=CC=CO1 YYMOBKXGAGDUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFCCKBCEUADLMV-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-chloro-5-(cyclopentanecarbonylamino)-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(NC(=O)C3CCCC3)C=C2C(Cl)=C1CSC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 UFCCKBCEUADLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHCBVYFJHYGYEX-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-chloro-5-(morpholine-4-carbonylamino)-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(NC(=O)N3CCOCC3)C=C2C(Cl)=C1CSC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 AHCBVYFJHYGYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHNWHHQXUGAWIV-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-chloro-5-[cyclopentanecarbonyl(methyl)amino]-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C2N(CC=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)C(CSC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)=C(Cl)C2=CC=1N(C)C(=O)C1CCCC1 UHNWHHQXUGAWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BNQXRJQFFYOBJZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-carboxypropanoylamino)-3-chloro-2-(2-phenylethylsulfanylmethyl)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCSCC1=C(Cl)C2=CC(NC(=O)CCC(=O)O)=CC=C2N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BNQXRJQFFYOBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPCXCEXSMLDLPM-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(adamantane-1-carbonylamino)-3-chloro-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(NC(=O)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C=C2C(Cl)=C1CSC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 WPCXCEXSMLDLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZMKSOWTKNRKDO-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(benzylcarbamoylamino)-3-chloro-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(NC(=O)NCC=3C=CC=CC=3)C=C2C(Cl)=C1CSC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 YZMKSOWTKNRKDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YPIFVHRLONGTRD-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-[3-benzoyl-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]-2-oxopentanoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C(=O)CCCN1C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1COC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 YPIFVHRLONGTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVYRNGXSUBDSQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-[acetyl(benzyl)amino]-3-chloro-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C2N(CC=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)C(CSC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)=C(Cl)C2=CC=1N(C(=O)C)CC1=CC=CC=C1 SVYRNGXSUBDSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GMMSBVMFOMBAGX-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-amino-3-chloro-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1SCC1=C(Cl)C2=CC(N)=CC=C2N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GMMSBVMFOMBAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWHPXRNTAXLBNJ-UHFFFAOYSA-N 5-[3-benzoyl-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]-2-oxopentanoic acid Chemical compound C12=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2N(CCCC(=O)C(=O)O)C(COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZWHPXRNTAXLBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- OJEYDZBIAYMFFD-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1C[CH]CC1 OJEYDZBIAYMFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- KEMQOAIWRNVXJW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-benzoyl-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]butanoylamino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)CCCN1C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1COC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 KEMQOAIWRNVXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LDJLFSJXHNWFQH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-benzoyl-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]butanoylamino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CCCN2C3=CC=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3C(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=C2COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 LDJLFSJXHNWFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CRUDIMLKIYWDJS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-(cyclopentanecarbonylamino)-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)indol-1-yl]butanoylamino]-n-(trifluoromethylsulfonyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CCCN2C3=CC=C(NC(=O)C4CCCC4)C=C3C(C(=O)N3CCCC3)=C2COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 CRUDIMLKIYWDJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNICRNVRAZXLQL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-(cyclopentanecarbonylamino)-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)indol-1-yl]butanoylamino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CCCN2C3=CC=C(NC(=O)C4CCCC4)C=C3C(C(=O)N3CCCC3)=C2COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 SNICRNVRAZXLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XIIYSNVZFLXSSX-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(cyclopentanecarbonylamino)-3-(morpholine-4-carbonyl)-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)indol-1-yl]butanoic acid Chemical compound C12=CC(NC(=O)C3CCCC3)=CC=C2N(CCCC(=O)O)C(COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1C(=O)N1CCOCC1 XIIYSNVZFLXSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SISKVFRJPZIUDW-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(benzhydrylsulfanylmethyl)-3-chloro-5-(cyclopentanecarbonylamino)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(NC(=O)C3CCCC3)C=C2C(Cl)=C1CSC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SISKVFRJPZIUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XXUYSZPNXQTDOT-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[(4-tert-butylphenyl)methylsulfanylmethyl]-5-(3-carboxypropanoylamino)-3-chloroindol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CSCC1=C(Cl)C2=CC(NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C2N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XXUYSZPNXQTDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LDVNFAGFIFYWNO-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-chloro-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)-5-(phenylmethoxycarbonylamino)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(NC(=O)OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C(Cl)=C1CSC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 LDVNFAGFIFYWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- URHYVWOKVPLPJU-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-chloro-5-(cyclopentanecarbonylamino)-2-[(4-oxo-6-phenyl-1h-pyrimidin-2-yl)sulfanylmethyl]indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(NC(=O)C3CCCC3)C=C2C(Cl)=C1CSC1=NC(O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 URHYVWOKVPLPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QMEMRLRXPRRNMQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-chloro-5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(NC(=O)OC3CCCC3)C=C2C(Cl)=C1CSC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 QMEMRLRXPRRNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QRBHVABNHJAGGB-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-chloro-5-(furan-3-carbonylamino)-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(NC(=O)C3=COC=C3)C=C2C(Cl)=C1CSC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 QRBHVABNHJAGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XIWKERQRPZBOTP-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(benzylamino)-3-chloro-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C2=CC=C(NCC=3C=CC=CC=3)C=C2C(Cl)=C1CSC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 XIWKERQRPZBOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZGCDUZPZBKIQB-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopentanecarbonylamino)-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-1-[4-oxo-4-(trifluoromethylsulfonylamino)butyl]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(C(=O)O)=C(COC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)N(CCCC(=O)NS(=O)(=O)C(F)(F)F)C2=CC=C1NC(=O)C1CCCC1 CZGCDUZPZBKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AQVDIHXVAOTXPO-UHFFFAOYSA-N 5-[3-benzoyl-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]pentanoic acid Chemical compound C12=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2N(CCCCC(=O)O)C(COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 AQVDIHXVAOTXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- RSLHAOHUFVWAJP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-1-[4-oxo-4-(trifluoromethylsulfonylamino)butyl]-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)indol-5-yl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C12=CC(NC(=O)C3CCCC3)=CC=C2N(CCCC(=O)NS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1C(=O)N1CCCC1 RSLHAOHUFVWAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WARLBQLHVRYWHC-UHFFFAOYSA-N n-[3-(morpholine-4-carbonyl)-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-1-[4-oxo-4-(trifluoromethylsulfonylamino)butyl]indol-5-yl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C12=CC(NC(=O)C3CCCC3)=CC=C2N(CCCC(=O)NS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1C(=O)N1CCOCC1 WARLBQLHVRYWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 348
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 127
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 47
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 34
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 34
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 29
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 20
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100026918 Phospholipase A2 Human genes 0.000 description 12
- 101710096328 Phospholipase A2 Proteins 0.000 description 12
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 12
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 10
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 10
- 108020002496 Lysophospholipase Proteins 0.000 description 10
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 9
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 7
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 7
- XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCC1 XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-O PAF Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-O 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 5
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AKVJDXBLRZFJFZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-1,3-diphenylpropan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 AKVJDXBLRZFJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 4
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- QPRFAFKPBOLMDI-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C QPRFAFKPBOLMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUVDQMYRPUHXPB-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)O)=NC2=C1 UUVDQMYRPUHXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- LJQOTKFLOZZVML-UHFFFAOYSA-N chloryl chlorate Chemical compound O=[Cl](=O)O[Cl](=O)=O LJQOTKFLOZZVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 3
- DVFJMQCNICEPAI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-nitro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 DVFJMQCNICEPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZDNXXPBYLGWOS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 VZDNXXPBYLGWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- VKOBVWXKNCXXDE-ZWXVIAAOSA-N (114C)icosanoic acid Chemical compound [14C](CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O VKOBVWXKNCXXDE-ZWXVIAAOSA-N 0.000 description 2
- GJDYHVHELZENAO-UHFFFAOYSA-N (7-hydroxy-2-oxochromen-3-yl) hept-6-enoate Chemical compound C1=C(OC(=O)CCCCC=C)C(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 GJDYHVHELZENAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 2-Naphthalenethiol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S)=CC=C21 RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNDRXXPPMPBNRC-UHFFFAOYSA-N [C].N1CCC2=CC=CC=C12 Chemical group [C].N1CCC2=CC=CC=C12 QNDRXXPPMPBNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- DCIFXYFKVKDOLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-phenylmethoxy-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 DCIFXYFKVKDOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 238000002642 intravenous therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- PWBJWDKDPAPGED-UHFFFAOYSA-N n'-chlorobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NCl PWBJWDKDPAPGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- TWRVYXVQOJCHIF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-methylsilane Chemical compound C[SiH](Cl)C(C)(C)C TWRVYXVQOJCHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AFSHUZFNMVJNKX-CLFAGFIQSA-N 1,2-dioleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXQJQZOSVMJABL-UHFFFAOYSA-N 1-bromoindole Chemical compound C1=CC=C2N(Br)C=CC2=C1 MXQJQZOSVMJABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFOYQZYQTQDRIY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-iodopropane Chemical compound ClCCCI SFOYQZYQTQDRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAXNXOMKCGKNCI-UHFFFAOYSA-N 1-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UAXNXOMKCGKNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCGIBLQQUMPSMK-UHFFFAOYSA-N 1-ethylnaphthalene-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=C(S)C=CC2=C1 PCGIBLQQUMPSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIGAGZWJPRGWLQ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-phenylmethoxybenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1COC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 VIGAGZWJPRGWLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3-pentanone Chemical compound CC(C)C(=O)C(C)C HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical class ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNMCJQCYVPCCOZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,3-dithiane-2-carboxylic acid Chemical compound CCC1(C(O)=O)SCCCS1 QNMCJQCYVPCCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethiol Chemical compound SCCC1=CC=CC=C1 ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSWGRQOMWFXMF-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-[3-benzoyl-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-5-phenylmethoxyindol-1-yl]-2-oxopentanoyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C(=O)CCCN2C3=CC=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3C(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=C2COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 HQSWGRQOMWFXMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 4-Bromophenyl acetate Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKOUEIIJNGFYMK-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-chloro-5-[3-(diethylamino)propanoylamino]-2-(naphthalen-2-ylsulfanylmethyl)indol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1SCC1=C(Cl)C2=CC(NC(=O)CCN(CC)CC)=CC=C2N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZKOUEIIJNGFYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJFVSIDBFJPKLD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-1h-indole Chemical compound C=1C=CC=2NC=CC=2C=1OCC1=CC=CC=C1 LJFVSIDBFJPKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100496968 Caenorhabditis elegans ctc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 1
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229910013596 LiOH—H2O Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100221647 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cox-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 101150062589 PTGS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMVPXMIHGPRR-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Cu++].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O Chemical compound [Na+].[Cu++].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O XDTMVPXMIHGPRR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004097 arachidonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003659 bee venom Substances 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000008356 dextrose and sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 108010067755 dinitrophenyl-bovine serum albumin Proteins 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHVNHKWMQOUSLJ-UHFFFAOYSA-N methoxymethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COCN RHVNHKWMQOUSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWFLJGZSZIZHO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCBr QAWFLJGZSZIZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBUAUGJXOKGSGY-UHFFFAOYSA-N n-[3-formyl-2-(naphthalen-2-yloxymethyl)-1-[4-oxo-4-(trifluoromethylsulfonylamino)butyl]indol-5-yl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C=1C=C2N(CCCC(=O)NS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(COC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)=C(C=O)C2=CC=1NC(=O)C1CCCC1 IBUAUGJXOKGSGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- ZCEORUDBPJWJEK-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC(C)O.OC(=O)C(F)(F)F ZCEORUDBPJWJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940048181 sodium sulfide nonahydrate Drugs 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfanide;nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[SH-] WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Poznato stanje tehnike
Ovaj se izum odnosi na kemijske inhibitore djelovanja raznih enzima fosfolipaze, posebno A2 enzima fosfolipaze.
Leukotrieni i prostaglandini su važni posrednici kod izazivanja upala, pri čemu svaka od ove dvije klase doprinosi razvoju upalnog reagiranja na poseban način. Leukotrieni povlače upalne stanice kao što su neutrofili do mjesta upale, potiču izlijevanje tih stanica i stimuliraju oslobađanje superoksida i proteaza koje oštećuju tkivo. Leukotrieni također igraju patofiziološku ulogu kod pretjerane osjetljivosti od koje pate astmatičaR1 [vidjeti, na primjer, B. Samuelson i dr., Science. 237 : 1171 - 76 (1987) ]. Prostaglandini pojačavaju upalu povećanjem protoka krvi a time i infiltraciju leukocita do upalnog mjesta. Prostaglandini također pojačavaju bolno reagiranje izazvano stimulansima.
Prostaglandini i leukotrieni su nestabilni i nisu pohranjeni u stanicama već se sintetiziraju [W.L. Smith, Biochem. J., 259:315 - 324 (1989)] iz arašidne kiseline kao reakcija na stimulatore. Protaglandini se proizvode od arašidne kiseline djelovanjem enzima COX - 1 i COX - 2. Arašidna je kiselina isto tako podloga za određenu putanju enzima koja vodi do proizvodnje leukotriena.
Arašidna kiselina koja se uvodi u te dvije različite upalne putanje ispušta se sa sn-2 položaja membranskih fosfolipida A2 enzima fosfolipaze (nadalje PLA2). Smatra se da reakcija katalizirana pomoću PLA2 predstavlja stupanj ograničavanja brzine u procesu biosinteze posredovane lipidima i proizvodnje upalnih prostaglandina i leukotriena. Kada je fosfolipidna podloga od PLA2 klase fosfotidil holina sa jednom eterskom vezom u sn-1 položaju, proizvedeni je lizofosfolipid neposredna preteča faktora aktiviranja trombocita (nadalje PAF), još jednog velikog posrednika upale [S.I. VVasserman, Hospital Practice, 15:49-58(1988)].
Najveći dio protuupalnih terapija usredotočio se na sprječavanje proizvodnje ili prostaglandina, ili leukotriena sa ovih slobodnih putanja, ali ne svih od njih. Tako, na primjer, ibuprofen, aspirin i indometacin su svi NSAID-i (nesteroidni protuupalni lijekovi) koji suzbijaju proizvodnju prostaglandina COC-1/COX-2, ali ne djeluju na upalnu proizvodnju leukotriena od arašidne kiseline u drugoj putanji. Nasuprot tome, zileuton sprječava samo putanju pretvaranja arašidne kiseline u leukotriene, a da ne utječe na proizvodnju prostaglandina. Nijedno od ovih masovno korištenih protuupalnih sredstava ne utječe na suzbijanju proizvodnje PAF.
Na osnovu svega što je rečeno, smatra se da je neposredno suzbijanje djelovanja PLA2 koristan mehanizam za jedno terapeutsko sredstvo, tj. za ometanje upalne reakcije. [Vidjeti, na primjer, J. Chang i dr., Biochem. PharmacoL 36:2429-2436 (1987). ]
Jedna porodica PLA2 enzima karakteristična po prisustvu jednog signala lučenja, sekvenciranog i na kraju izlučenog iz stanice, bila je sekvencirana i strukturno definirana. Ovi izlučeni PLA2 imaju molekulsku masu od oko 14 kD i sadrže sedam disulfidnih veza koje su neophodne za djelovanje. Ovi PLA2 nađeni su u velikim količinama u pankreasu kod sisavaca, pčelinjem otrovu i u raznim zmijskim otrovima. [Vidjeti, na primjer, literaturu pod 13-15 kod Chang-a i dr., ranije navedeno, i E.A. Dennis, Drug Devel. Res., 10:205-220 (1987). ] Smatra se, međutim, da enzim pankreasa vrši funkciju probave pa, kao takav, ne može biti od značenja u proizvodnji upalnih posrednika čija se proizvodnja mora striktno regulirati.
Primarna struktura prvog humanog nepankreasnog PLA2 je određena. Taj nepankreasni PLA2 nađen je u trombocitima, fluidu u zglobovima i u slezeni i također je jedan izlučen enzim. Taj je enzim jedan član ranije spomenute porodice. [Vidjeti J. J. Seikhamer i dr., J. Bio. Chem., 264:5335-5338 (1989); R. M. Kramer i dr, J. Bio. Chem., 264:5768-5775 (1989); i Kando i dr., Biochem. Biophvs. Res. Comm., 163:42-48 (1989).] Sumnja se, međutim, da je taj enzim od značenja u sintezi prostaglandina, leukotriena i PAF, pošto je nepankreasni PLA2 jedan izvanstanični protein kojeg bi bilo teško regulirati, a slijedeći enzimi u biosintetičkoj putanji za ta spajanja su unutarstanični proteini. Osim toga, postoje dokazi da je PLA2 reguliran C i G proteinima proteinske kinaze [R. Burch i J. Axelrod, Proc, Natl. Acad. Sci. U.S.A., 84:6374-6378 (1989)] koji su citozolni proteini koji moraju djelovati na unutarstanične proteine. Za nepankreasne PLA2 bilo bi nemoguće da djeluju u citozolu budući da veliki potencijal redukcije reducirao disulfidne veze i deaktivirao enzim.
Identificiran je mišji PLA2 u liniji mišjih makrofagnih stanica, a označen je sa RAW 264.7. U izvještajima se navodi da ima specifičnu aktivnost od 2 mol/min/mg, otpornost na redukciju i molekulu od oko 60 kD. Taj protein, međutim, nije pročišćen od homogenosti. [Vidjeti C.C. Leslie i dr., Biochem. Biophys. Acta., 963:963:476-492 (1988).] Ranije spomenuti radovi uključeni su kao literatura za informacije koje se odnose na funkciju enzima fosfolipaze, posebno PLA2.
Također je identificirana i klonirana jedna citozolna fosfolipaza A2 (nadalje "cPUV"). Vidjeti američke patente br. 5, 322, 556 i 5, 354, 677, koji su ovdje u cijelosti uključeni kao literatura. Enzim prema ovim patentima je jedan unutarstanični PLA2 enzim očišćen od svog prirodnog izvora ili inače proizveden u pročišćenom obliku, koji djeluje unutarstanično proizvodeći arašidnu kiselinu kao reakciju na upalne stimulatore.
Sad kada je identificirano nekoliko enzima fosfolipaze, bilo bi poželjno da se identificiraju kemijski inhibitoR1 djelovanja enzima, koji bi se mogli koristiti za liječenje upalnog stanja, posebno kada su suzbijanje proizvodnje prostaglandina, leukotriena i PAF željeni rezultati. Ostaje potreba za identificiranjem takvih protuupalnih sredstava za terapeutsku primjenu u širokom opsegu bolesnih stanja.
Pregled izuma
Spojevi ovog izuma imaju slijedeće formule:
[image]
pri čemu
R1 i R1, su nezavisno birani od H, halogena, -CF3, -OH, -C1-C10 alkila, poželjno -C1-C6 alkila, -S-C1-C10 alkila, poželjno -S-C1-C6 alkila, C1-C10 alkoksi, poželjno C1-C6 alkoksi, -CN, -NO2, -NH2, -HN(C1-C6), -N(C1-C6)2, fenila, -O-fenila, -S-fenila, benzila, -O-benzila, -S-benzila, ili jedne grupe formula:
[image]
R6 je biran od H, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, pri čemu su fenilni i benzilski prstenovi tih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -NH2, -CN, -CF3, ili -OH,
R7 je biran od -OH, -CF3, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NH-(C1-C6 aikil), -N-(C1-C6 alkil)2, piridinila, tienila, furila, piropila, feniia, -O-fenila, benzila, -O-benzil, pri čemu su prstenovi tih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, -CN, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -NH2, -CF3, ili -OH,
R2 je biran od -CF3, -OH, -C1-C10 alkila poželjno -C1-C6 alkila, C1-C10 alkoksi. poželjno C1-C6 alkoksi, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-(C1-C6-alkil). -N-(C1-C6 alkil)2, -N-SO2-( C1-C6 alkii) ili -SO2-(C1-C6 alkil),
R3 je biran od H, -CF3, C1-C6 nižeg alkila, C1-C6 nižeg alkoksi, C3-C10 cikloalkila, -C1-C6 alkil-C3-C10 cikloalkila, 1CHO, halogena, ili jedne grupe formula-L2-M2,
pri čemu L2 je grupa za premošćenje ili za vezivanje formule -(CH2)n-, -S-. -O-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O) -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, ili -(CH2)n-S-(CH2)n-. -C(O)C(O)X.
gdje
X je O ili N
M2 se bira od grupe koju sačinjavaju C1-C6 niži alkil, C1-C6 niži alkosi, C1-C6 cikloalkil, fenil lli benzil, gdje su cikloalkini, fenilni ili benzilski prstenovi eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C10 alkila poželjno -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, poželjno C1-C6 alkoksi, -NO2, -NH2, -CN, ili -CF3. ili
a) peteročlanog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan ili dva prstenska heteroatoma birana od N, S ili O, uključujući, ali ne i ograničujući se na njih. furan, pirol, tiofen, imidazol, pirazol, izotiazol, izoksazol, pirolidin, pirolin, imidazolin. pirazolidin, pirazol, pirazolin, imidazol, tetrazol, oksatiazol, pri čemu je peteročlani heterociklični prsten eventualno supstituiran sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-10 alkila, poželjno C1-6 alkila. C1-10 alkoksi, poželjno C1-6 alkoksi, -NO2,-NH2,-CN, ili -CF3, ili
b) Šesteročlanog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan, dva ili tri prstenska heteroatoma birana od N, S ili O, uključujući, ali ne i ograničavajući se na njih, piran, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, piperidin, piperazin, tetrazin, tiazin, tiadizin. oksazin, ili morfolin, pri čemu je šesteročlani heterociklični prsten eventualno supstituiran sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-10 alkila, poželjno C1-6 alkila, C1-10 aikoksi, poželjno C1-6 alkoksi, -CHO, -NO2,-NH2, -CN, -CF3, ili -OH, ili
c) jedne biciklične prstenaste grupe koja eventualno sadrži od 8 do 10 prstenskih heteroatoma birana od N, S ili O, uključujući, ali ne i ograničavajući se na njih, benzofuran, indol, indolin, naftalin, purin ili izohinolin, pri čemu je biciklična prstenasta grupa eventualno supstituirana sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-10 alkila, poželjno C1-6 alkila, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6 alkoksi, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3. ili -OH,
n je cijeli broj od 0 do 3
R4 se bira od h, -CF3, C1-6 nižeg alkila, C1-6 nižeg alkoksi, C1-6 cikloalkila, C1-6 niži alkil-C1-6 cikloalkiia, -COOH, halogena, ili grupe formula:
a) -(CH2)n-fenil-O-fenil, -(CH2)n-tenil-CH2-fenil, -(CH2)n-O-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-fenil-(O-CH2-fenil)2, -CH2-fenil-C(O)-benzotiazol ili jedan spoj od formula:
[image]
gdje je n jedan cijeli broj od 0 do 3, poželjno 1 do 3, najbolje 1 do 2, Y je C3-C6 cikloalkil, fenil, benzil, naftil, piridinil, hinolil, furil, tienil ili pirolil, a prsteni ovih grupa eventualno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birane od H, halogena, -CF3, -OH, C1-6 alkila, C1-6 alkoksi, -NH2, -NO2, ili jedan peteročlani heterociklični prsten koji sadrži jedan heteroatom biran od N, S ili O, poželjno S ili O, ili
b) grupa formule -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A ili -(CH2)n-O-A, pri čemu je A grupa :
[image]
pri čemu
D je H, C1-C6 niži alkil, C1-C6 niži alkoksi, ili -CF3,
B i C se nezavisno biraju od grupa koje čine fenil, piridinil, furil, tienil ili pirolil, od kojih je svaka eventualno supstituirana sa 1 do 3, poželjno 1 do 2, supstituenata birana od H, halogena, -CF3, -OH. -C1-6 alkila, C1-C6 alkoksi, ili -NO2, ili
c) grupom formula:
[image]
[image]
pri čemu Z je O ili S fenilski i pirimidinilski prstenovi svake od grupa su eventualno i nezavisno supstituirane sa 1 do 3 supstituenata birana od H, halogena.-CF3,-OH,-C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, ili-NO2,
R5 se bira od -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(C1-12)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-tetrazola,
[image]
ili od grupa birane od formule –L1M1,
pri čemu
L1 je grupa za premošćenje ili za vezanje birana od jedne kemijske veze, -(CH2)n-, -S-, -O-, -C(O)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O -(CH2)n-, -(CH2)n-S -(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6) -(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2 ili -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-,
M1 bira se iz grupe koju sačinjavaju -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
[image]
gdje se R8, R9 ili R10 može vezati bilo gdje u cikličnom ili bicikličnom sustavu,
R8 je svaki put nezavisno biran od H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazola,
[image]
R9 se bira od H, halogena, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6 alkiia, -O-C1-C6 alkila, -NH(C1-C6 alkil), -N(C1-C6 alkil)2,
R10 se bira od H, halogena, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH. -C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila, -NH(C1-C6 alkil), -N-(C1-C6 alkil)2,
[image]
[image]
R11se bira od H, C1-C6 nižeg alkila. C1-C6 cikloalkila, CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
[image]
pod uvjetom da kompletna grupa na indolskom ili indolinskom položaju 1, formirana bilo kojom kombinacijom R5, R8, R9, R10 i/ili R11 treba sadržavati barem jednu kiselinsku grupu odabranu od neke karboksilne kiseline, ili koja sadrži jednu karboskilnu kiselinu, jedan tetrazol, ili neku grupu formula:
[image]
n je cijeli broj od 0 do 3,
ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
Podrazumijeva se da su kod ranije navedene grupe supstituenti R3 i R4 vezani u položaju 2 ili 3 indolskog ili indolinskog prstena, a da su grupe R1 , R1’ i R2 vezane za jedan od indolskih ili indolinskih ugljikovih atoma u položaju 4, 5, 6 ili 7.
Jedna grupa spojeva u okviru ovog izuma jesu ona kod kojih su R1 i R2 grupe vodika. a supstituenti na drugim položajima indola ili indolina su kako su ranije opisani.
Druga grupa ovog izuma obuhvaća spojeve kod kojih su R2 i R4 vodik, a grupe R1, R4 i R5 su kako su ranije definirane. Unutar tih grupa su slijedeće dvije preporučljive grupe. U prvoj R1 je u položaju 5 indola ili indolina, a u drugoj R1 je u položaju 6 indola ili indolina.
Kod jedne slijedeće preporučljive grupe, R1 je u položaju 5 indola ili indolina i benziloksi je, R2 i R4 su vodik a R3 i R5 su kako su ranije definirani.
Kod jedne druge preporučljive grupe prema ovome izumu R1 je u položaju 5 ili 6 indola ili indolina i predstavlja ciklopentilkarboksamid ili ciklopentiloksikarbonilamino, R2 i R4 su vodik, a R3 i R4 su kako su ranije definirani.
Slijedeća preporučljiva grupa prema ovom izumu sastoji se od R1 i R2 na položaju 5 i/ili položaju 6 indola ili indlina, a svaka od njih birana je iz grupe koju sačinjavaju C1-C6 alkoksi, cijano, sulfonil i halo, R2 i R4 su vodik, a R3 i R4 su kako su ranije definirani.
Također se podrazumijeva da postoji slijedeća preporučljiva podgrupa unutar svake prikazane grupe kod koje je molekula jezgre jedna indolska grupa umjesto indolina. Također podrazumijeva da postoji druga grupa kod koje je molekula jezgre jedna indolinska grupa.
Preporučljivi spojevi prema ovom izumu obuhvaćaju spojeve slijedećih formula:
[image]
pri čemu:
R1 je biran od H, halogena, -CF3, -OH. -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -NH2, -HN(C1-C6), -N(C1-C6), fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, ili jedne od grupa slijedećih formula:
[image]
R6 je biran od H., C1-C6 alkila. C1-C6 alkoksi, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, pri čemu su fenilski i benzilski prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 ili -OH.
R7 je biran od -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(C1-C6 alkil)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6 alkil), -CF3, C1-C6 alkila, C3C6 cikloalkila, C1-C6 alkoksi, -NH-(C1-C6 alkila), N-(C1-C6 alkila)2, piridinila, tienila, furila. pirolila, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, adamantila ili morfolinila, pri čemu su prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C6 alkila, C1C6 alkoksi, -NH2, -NO2, -CF3 ili -OH,
R2 je biran od H, halogena, -CF3, -OH, -C1-C10 alkila, poželjno –C1-C6 alkila, C1-C10 alkoksi, poželjno C1-C6 alkoksi, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6 alkila, N(C1-C6 alkila)2, -N-SO2-C1-C6 alkila ili -SO2-C1-C6 aikila,
R3 se bira od C1-C6 nižeg alkila, C1-C6 nižeg alkoksi, -(CH2)n-C1-C6 cikloalkila, -(CH2)n-S-(CH2)n-C1-C6 cikloalkila, ili od grupa:
a) -(CH2)n-fenil-O-fenil, -(CH2)n-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-O-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-fenil-(O-CH2-fenil)2, -CH2-fenil-C(O)-benzotiazol ili jedan spoj od formula:
[image]
gdje je n cijeli broj od 0 do 3, poželjno 1 do 3, najbolje 1 do 2, Y je C3-C6 cikloalkil, fenil, benzil, naftil, piridinil, hinolil, furil, tienil ili pirolil, pri čemu su prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od H. halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NH2, -NO2, ili peteročlanog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan heteroatom biran od N, S ili O, poželjno S ili O, ili
b) jedne grupe formule -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A ili -(CH2)n-O-A, pri čemu je A grupa:
[image]
pri čemu
D je H, C1-C6 niži alkil, C1-C6 niži alkoksi, ili -CF3.
B i C se nezavisno biraju od grupa koje čine fenil, piridinil, furil, tienil ili pirolil, od kojih je svaka eventualno supstituirana sa 1 do 3, poželjno 1 do 2, supstituenata birana od H, halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, ili-NO2., ili
c) jedne od grupa formula :
[image]
pri čemu su fenilski i pirimidinilski prstenovi svake od ovih grupa eventualno i nezavisno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi ili -NO2,
R4 se bira iz grupe koju sačinjavaju H, halogen -CF3, -OH, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, benzil, benziloksi, fenil, feniloksi, -C(O)-fenil, -C(O)-benzil, -CH2-(C3-C6 cikloalkil), -C(O)-OH, -CH=O, -C(O)-C1-C6 alkil, -C(O)-O-C1-C6 alkil, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C6 cikloalkil).
[image]
pri čemu su fenilski i benzilski prstenovi relevantnih R3 grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 grupe birane od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -CF3, -C(O)-OH, ili -OH.
n je cijeli broj od 0 do 3
R5 je biran od -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH,
[image]
[image]
R8 je biran od H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazola,
[image]
R9 se bira od H, halogena, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila, -NH(C1-C6 alkil) ili -N(C1-C6 alkil)2,
R10 se bira iz grupe koja se sastoji od H, halogena, CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila. -NH(C1-C6 alkil), -N-(C1-C6 alkil)2
[image]
[image]
R11 se bira od H, C1-C6 nižeg alkila, CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH. -(CH2)n-C(O)-COOH, ili
[image]
pod uvjetom da kompletna grupa na indolskom ili indolinskom položaju 1, formirana bilo kojom kombinacijom R5, R8, R9, R10 i/ili R11 treba sadržavati barem jednu kiselinsku grupu odabranu od neke karboksilne kiseline, ili koja sadrži jednu karboksilnu kiselinu, jedan tetrazol, ili neku grupu formula:
[image]
ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
Jedna druga grupa spojeva prema ovom izumu ima slijedeće formule:
[image]
pri čemu:
R1 je biran od H, halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -NH2, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, -S-benzila, ili jedne od grupa slijedećih formula:
[image]
R6 je biran od H, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, pri čemu su fenilski i benzilski prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi. –NO2, -CF3 ili -OH,
R7 je biran od -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(C1-C6 alkil)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6 alkil), CF3, C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C6 alkoksi, -NH-(C1-C6 alkila). N-(C1-C6 alkila)2, piridinila, tienila, furila, pirolila, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, adamantila ili morfolinila, pri čemu su prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C6 alkiia, C1-C6 alkoksi, -NO2, -CF3 ili -OH,
R2 je biran od H, halogena, -CF3, -OH, C1-C10 alkila, poželjno C1-C6 alkila, C1-C10 alkoksi, poželjno C1-C6 alkoksi, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6 alkila, -N(C1-C6 alkila)2, -N-SO2-C1-C6 alkila ili -SO2-C1-C6 alkila,
R3 se bira iz grupe koju sačinjavaju H, halogen -CF3, -OH, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, benzil, benziloksi, fenil, feniloksi, -C(O)-fenil, -C(O)-benzil, CH2-(C3-C6 cikloalkil), -C(O)-OH. -CH=O, -C(O)-C1-C6 alkil, -C(O)-O-C1-C6 alkil, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C6 cikloalkil),
[image]
pri čemu su fenilski i benzilski prstenovi relevantnih R3 grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 grupe birane od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -CF3, -C(O)-OH, ili -OH. n je cijeli broj od 0 do 3
R4 se bira od C1-C6 nižeg alkila, C1-C6 nižeg alkoksi, -(CH2)n-C1-C6 cikloalkila, -(CH2)n-S-(CH2)n-C1-C6 cikloalkila, -(CH2)n-O-(CH2)n-C1-C6 cikloalkila ili od grupa:
a) -(CH2)n-fenil-O-fenil. -(CH2)n-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-O-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-fenil-(O-CH2-fenil)2, -CH2-fenil-C(O)-benzotiazol ili jedan spoj od formula:
[image]
gdje je n cijeli broj od 0 do 3, poželjno 1 do 3, najbolje 1 do 2, Y je C3-C6 cikloalkil, fenil, benzil, naftil, piridinil, hinolil, furil, tienil ili pirolil, pri čemu su prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od H, halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NH2, -NO2, ili peteročlanog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan heteroatom biran od N, S ili O, poželjno S ili O, ili
b) jedne grupe formule -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A ili -(CH2)n-O-A, pri čemu je A grupa:
[image]
pri čemu
D je H, C1-C6 niži alkil, C1-C6 niži alkoksi, ili -CF3,
B i C se nezavisno biraju od grupa koje čine fenil, piridinil, furil. tienil iii pirolil, od kojih je svaka eventualno supstituirana sa 1 do 3. poželjno 1 do 2, supstituenata birana od H. halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, ili -NO2, ili
c) jedne grupe formula:
[image]
pri čemu Z je 0 ili S a fenilski i pirimidiniiski prstenovi svake od ovih grupa eventualno i nezavisno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi ili -NO2,
R5 je biran od -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH,
[image]
[image]
R8 je biran od H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazola,
[image]
R9 se bira od H, halogena, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila, -NH(C1-C6 alkila) ili -N(C1-C6 alkil)2,
R10 se bira od H, halogena, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila, -NH(C1-C6 alkila), -N(C1-C6 alkil)2,
[image]
[image]
R11se bira od H, C1-C6 nižeg alkila, CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, ili
[image]
pod uvjetom da kompletna grupa na indolskom i indolinskom položaju 1, formirana bilo kojom kombinacijom R5, R8, R9, R10 i/ili R11 treba sadržavati bar jednu kiselinsku grupu odabranu od neke karboksilne kiseline, ili koja sadrži jednu karboksilnu kiselinu, jedan tetrazol, ili neku grupu formula:
[image]
ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
Podrazumijeva se da su kod ranije navedenih grupa supstituenti R3 i R4 vezani u položaju 2 ili 3 indolskog ili indolinskog prstena, a da su grupe R1, R1’ i R2 vezane za jedan od indolskih ili indolinskih ugljikovih atoma u položaju 4, 5, 6 ili 7.
Jedna grupa spojeva u okviru ovog izuma jesu ona kod kojih je položaj 3 (R3) indola ili indolina supstituiran samo vodikom a supstituenti na drugim položajima indola ili indolina su kako su ranije opisani.
Druga grupa ovog izuma obuhvaća spojeve kod kojih R2 je vodik, a grupe R1, R4 i R5 su kako se ranije definiraju. Unutar tih grupa su slijedeće dvije preporučljive grupe. U prvoj R1 je u položaju 5 indola ili indolina, a u drugoj R1 je u položaju 6 indola ili indolina.
Kod jedne slijedeće preporučljive grupe, R1 je u položaju 5 indola ili indolina i benziloksi je, R2 i R4 su vodici a R3 i R5 su kako su ranije definirani.
Također se podrazumijeva da postoji slijedeća preporučljiva podgrupa unutar svake od prikazanih grupa kod koje je molekula jezgre jedna indolska grupa umjesto indolina. Također podrazumijeva da postoji druga grupa kod koje je molekula jezgre jedna indolinska grupa.
Jedna druga podgrupa spojeva prema ovom izumu ima slijedeće formule:
[image]
pri čemu:
R1 je biran od H, halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -NH2, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, -S-benzila, ili jedne od grupa slijedećeih formula:
[image]
R6 je biran od H, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila , pri čemu su fenilski i benzilski prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -CF3 ili-OH,
R7 je biran od -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(C1-C6 alkil)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6 alkil), CF3, C1-C6 alkila, C1-C6 cikloalkila, C1-C6 alkoksi, -NH-(C1-C6 alkila), N-(C1-C6 alkila)2, piridinila, tienila, furila, pirolila, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, adamantila ili morfolinila, pri čemu su prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -CF3 ili -OH,
R2 je biran od H, halogena, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-C10 alkila, poželjno C1-C6 alkila, C1-C10 alkoksi, poželjno C1-C6 alkoksi, -CHO, -CN, -NO2, -NH2. -NH-C1-C6 alkila, -N(C1-C6 alkila)2, -N-SO2-C1-C6 alkila ili -SO2-C1-C6 alkila,
R3 se bira od C1-C6 nižeg alkila, C1-C6 nižeg alkoksi, -(CH2)n-C1-C6 cikloalkila, -(CH2)n-S -(CH2)n-C1-C6 cikloalkila, -(CH2)n-O -(CH2)n-C1-C6 cikloalkila ili od grupa:
a) -(CH2)n-fenil-O-fenil. -(CH2)n-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-O-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-fenil-(O-CH2-fenil)2, -CH2-fenil-C(O)-benzotiazol ili jedan spoj od formula:
[image]
gdje je n cijeli broj od 0 do 3, poželjno 1 do 3, najbolje 1 do 2, Y je C3-C6 cikloalkil, fenil, benzil, naftil, piridinil, hinolil, furil, tienil ili pirolil, pri čemu su prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od H, halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NH2, -NO2, ili peteročlanog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan heteroatom biran od N, S ili O, poželjno S ili O, ili
b) jedne grupe formule -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A ili -(CH2)n-O-A, pri čemu je A grupa:
[image]
pri čemu
D je H, C1-C6 niži alkil, C1-C6 niži alkoksi, ili -CF3,
B i C se nezavisno biraju od grupa koje čine fenil, piridinil, furil, tienil ili pirolil, od kojih je svaka eventualno supstituirana sa 1 do 3, poželjno 1 do 2, supstituenata birana od H, halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, ili -NO2, ili
c) jedne od grupa formula:
[image]
pri čemu Z je O ili S a fenilski i pirimidinilski prstenovi svake od ovih grupa eventualno i nezavisno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi ili -NO2,
R4 se bira iz grupe koju sačinjavaju H, halogen, -CF3, -OH, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, benzil, benziloksi, fenil, feniloksi, -C(O)-fenil, -C(O)-benzil, CH2-(C3-C6 cikloalkil), -C(O)-OH, -CH=O, -C(O)-C1-C6 alkil, -C(O)-O-C1-C6 alkil. -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C6 cikloalkil).
[image]
pri čemu su fenilski i benzilski prstenovi relevantnih R3 grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 grupe birane od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -CF3, C(O)-OH, ili -OH.
n je cijeli broj od 0 do 3
R5 je biran od -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH,
[image]
[image]
R8 je biran od H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazola,
[image]
R9 se bira od H, halogena, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila, -NH(C1-C6 alkila) ili -N(C1-C6 alkil)2,
R10 se bira od H. halogena, CF3, -OH, COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila, -NH(C1-C6 alkila), -N(C1-C6 alkil)2,
[image]
[image]
R11 se bira od H, C1-C6 nižeg alkila, CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, ili
[image]
pod uvjetom da kompletna grupa na indolskom ili indolinskom položaju 1, formirana bilo kojom kombinacijom R5, R8, R9, R10 i/ili R11treba sadržavati barem jednu kiselinsku grupu odabranu od neke karboksilne kiseline, ili koja sadrži jednu karboksilnu kiselinu, jedan tetrazol, ili neku grupu formula:
[image]
ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
Drugi preporučljivi spojevi prema ovome izumu jesu oni koji imaju slijedeće formule
[image]
pri čemu:
R1 je biran od NH2, -O-fenila, benzila, -O-benzila, -N-benzila, -N-benzila-O-fenila, -S-benzila, ilijedne od grupa slijedećih formula:
[image]
R6 je biran od H, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, pri čemu su fenilski i benzilski prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NH2, -NO2, -CF3 ili -OH,
R7 je biran od -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(C1-C6 alkil)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6 alkil), CF3, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkila, C1-C6 alkoksi, -NH-(C1-C6 alkil), N-(C1-C6 alkila)2, piridinila, tienila, furila, pirolila, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, adamantila ili morfolinil, pri čemu su prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -CF3, ili -OH, n je cijeli broj od 0 do 3,
R3 je biran od halogena, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -CF3, -CH=O, -C(O)-C1-C6 alkila, C(O)-O-C6 alkila, -C(O)-OH, C(O)-OH, C(O)-CF3, -C(O)-fenila, -C(O)-benzila, -C(O)-pirolila, -C(O)-tienila, -C(O)-furanila ili C(O)-morfolinila,
R4 je biran iz grupe koju čine -(CH2)n-C3-C6 cikloalkil, -(CH2)n-S -(CH2)n-C3-C6 cikloalkil, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C6 cikloalkil, -(CH2)n-S-C3-C6 alkil, grupa:
a) -C(O)-O -(CH2)n-C3-C6 cikloalkil, -(CH2)n-fenil, -(CH2)n-O-fenil, -(CH2)n-S-fenil, -(CH2)n-S -(CH2)n-fenil, -(CH2)n-fenil-O-fenil, -(CH2)n-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-O-fenil -(CH2)n-fenil, -(CH2)n-(O-fenil-CH2-fenil)2, -C(O)-O-fenil, -C(O)-O-benzil, -C(O)-O-piridinil, -C(O)-O-naftil, -(CH2)n-S-naftil, -(CH2)n-S-piridinil, -(CH2)n-piridinil ili -(CH2)n-naftil, -(CH2)n-O-naftil, pri čemu su prstenovi fenila, piridinila i naftila ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od H, halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, -NO2 ili jednim peteročlanim heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan heteroatom biran od N, S ili O, poželjno S ili O, ili
b) jedna grupa formule -(CH2)n-A-, -(CH2)n-S-A ili -(CH2)n-O-A, pri čemu je A grupa
[image]
gdje D je H, C1-C6 niži alkil, C1-C6 niži alkoksi ili -CF3,
R5 je biran od -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)O-COOH, -CH=CH-COOH,
[image]
[image]
R8 je biran od H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazoia,
[image]
R9 se bira od H, halogena, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila, -NH(C1-C6 alkila) ili -N(C1-C6 alkil)2,
R10 se bira od H, halogena, CF3, -OH, COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila, -NH(C1-C6 alkila), -N-(C1-C6 alkil)2,
[image]
[image]
R11 se bira od H, C1-C6 nižeg alkila, CF3, -COOH. -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, ili
[image]
pod uvjetom da kompletna grupa na indolskom ili indolinskom položaju 1, formirana bilo kojom kombinacijom R5, R8, R9, R10 i/ili R11 treba sadržavati bar jednu kiselinsku grupu odabranu od neke karboksilne kiseline, ili koja sadrži jednu karboksilnu kiselinu, jedan tetrazol, ili neku grupu formula:
[image]
ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
Detaljan opis izuma
Kako se ovdje koriste, podrazumijeva se da izrazi "aril" i "supstituirani aril" uključuju monociklične spojeve, posebno ona koja obuhvaćaju peteročlane i šesteročlane monociklične spojeve, aromatične i hetaroaromatične prstenaste spojeve i biciklične aromatične i heteroaromatične prstenaste spojeve, posebno one koje imaju 9 do 10 prstenskih atoma. Podrazumijeva se da u te arilne grupe pripadaju fenilski prstenovi, uključujući one koji se nalaze u fenoksi, benzilu, benziloksi, bifenilu i drugim takvim spojevima. Arilna i heteroarilna grupa prema ovom izumu također obuhvaćaju i slijedeće:
a) peteročlani heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva prstenska heteroatoma birana od N, S ili O, uključujući, ali ne i ograničavajući se na njih, furan, pirol, tiofen, imidazol, pirazol, izotiazol, izoksazol, pirolidin, pirolin, imidazolidin, pirazolidin, pirazol. pirazolin, imidazol, tetrazol ili oksitiazol, ili
b) šesteročlani heterociklični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri prstenska heteroatoma birana od N, S ili O, uključujući, ali ne i ograničavajući se na njih, piran, piridin, pirazin, pirimidin, piridazil, piperidin, piperazin, tetrazin, tiazin, tiadizin, oksazin ili morfolin, ili
c) jednu bicikličnu prstenastu grupu koja eventualno sadrži 1 do 3 prstenska heteroatoma birana od N, S ili O, uključujući, ali ne i ograničavajući se na njih, benzofuran, hromen, indol, izoindol, indolin, izoindolin, naftalin, purin, indolizin, indazol, hinolin, izohinolin, hinolizin, hinazolin, cinoln, ftalazin ili naftiridin.
"Supstituirane aril" grupe prema ovome izumu uključuju spojeve koji su eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C10 alkila, poželjno C1-C6 alkila, C1-C10 alkoksi, poželjno C1-C6 alkoksi, -CHO, -COOH ili njegovih estera, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 ili -OH ili njihovih kombinacija, kao što su - CH2CF3, -NN(CH3), itd.
Preporučljiva podgrupa ovih grupa, eventualno supstituirana kao što su upravo opisane, uključuju spojeve formirane od benzenskih, piridinskih, naftilenskih ili hinolinskih prstenova. Slijedeća preporučljiva grupa obuhvaća furanske, pirolske, tiofenske, pirimidinske i morfolinske prstenove. Preporučljiva grupa bicikličnih aromatičnih grupa obuhvaća benzofuranske, indolske, naftalinske i hinolinske prstenove.
Ovdje spomenute alkilska, alkenilska i alkinilska grupa odnose se na grupe koje imaju 1 do 10, najbolje 1 do 6 ugljikovih atoma, a mogu biti linearne, račvaste ili ciklične. Ukoliko nije drugačije naznačeno, preporučljivo je da te grupe budu linijske ili račvaste. Podrazumijeva se da halogeni obuhvaćaju F, Cl, Br i J.
Kako se ovdje koristi, "aktivnost enzima fosfolipaze" znači pozitivno djelovanje u nekom ispitivanju metabolizma fosfolipida (preporučljivo jednog od ispitivanja opisanih u slijedećem Primjeru 86). Jedan spoj ima "inhibitorno djelovanje na enzim fosfolipaze" kada suzbija djelovanje jedne fosfolipaze (poželjno cPLA2) u bilo kojem od raspoloživih ispitivanja (poželjno jednom od ispitivanja u slijedećim Primjerima 86 ili 87) djelovanja enzima. Kod preporučljivih ispitivanja jedan spoj ima (1) IC50 vrijednost manju od oko 25 μM, poželjno manju od oko 6 μM kod LysoPC ispitivanja, (2) IC50 vrijednost manju od oko 50 μM kod ispitivanja sa vezikulom, (3) IC50 manju od oko 1 μM kod PMN ispitivanja, (4) IC50 vrijednost manju od oko 15 μM kod Kumarinskog ispitivanja, i/ili (5) mjerivo djelovanje (poželjno bar 5% smanjenje otoka, poželjno bar 10% smanjenje, poželjnije bar 15% smanjenje, najbolje 20-30%) kod ispitivanja sa otokom na jastuku stopala štakora izazvanom karaginanom.
Spojevi prema ovom izumu korisni su za suzbijanje djelovanja enzima fosfolipaze (poželjno cPLA2) pa su, zbog toga, korisni kod "obrade" (tj. liječenja, sprječavanja ili ublaživanja) upalnih, ili sa upalnim povezanim, reagiranja ili stanja ( na primjer reumatoidnog artritisa, psoriaze, astme, upalnih oboljenja crijeva, i drugih oboljenja izazvanih posredovanjem prostaglandina, leukotriena ili PAF) i drugih stanja kao što je osteoporoza, kolitis, leukemija nastala u koštanoj srži, dijabetes, atrofija i ateroskleroza.
Ovaj izum obuhvaća i farmaceutske kompozicije i terapeutske postupke liječenja ili primjene koja koristi spojeve prema ovom izumu.
Spojevi prema ovom izumu se mogu koristiti u farmaceutskoj kompoziciji kada se kombinira sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem. Takva kompozicija također može sadržavati (pored jednog ili više spoja prema ovom izumu i nekog nosača) razrjeđivače, punioce, soli, pufere, stabilizatore, otapala, i druge materijale poznate u farmaciji. Izraz "farmaceutski prihvatljiv" podrazumijeva netoksičan materijal koji ne ometa efikasnost biološkog djelovanja aktivnog sastojka (ili sastojaka). Karakteristike nosača zavise od putanje davanja lijeka. Farmaceutska kompozicija može sadržavati i druga protuupalna sredstva. Takvi dodatni činioci i/ili sredstva mogu se uključiti u farmaceutsku kompoziciju tako da proizvode sinergističko djelovanje sa spojevima prema ovom izumu, ili da svedu na minimum sporedna djelovanja izazvana spojem prema ovom izumu.
Farmaceutska kompozicija prema izumu može biti u obliku jednog liposoma u kojem su spojevi prema ovom izumu kombinirana, pored drugih farmaceutski prihvatljivih nosača, sa amfipatičkim agensima kao što su lipidi koji postoje u agregatnom stanju kao čestice, neotopivi pojedinačni slojevi, tekući kristali ili lamelarni slojevi u vodenoj otopini. Pogodni lipidi za liposomalne formulacije obuhvaćaju. bez ograničavanja, monogliceride, digliceride, sulfatide, lizolecitin, fosfolipide, saponin, žučne kiseline, i slično. Pripremanje ovih liposomalnih formulacija u opsegu je znanja prosječnog stručnjaka, kao štoje prikazano, na primjer, u američkim patentima br. 5, 235, 871, br. 4, 501, 728, br. 4, 837, 028 i br. 4. 737, 323, koji su svi ovdje uključeni kao literatura.
Kako se ovdje koristi, izraz "terapeutski djelotvorna količina" podrazumijeva ukupnu količinu svake aktivne komponente farmaceutske kompozicije ili postupka, koja je dovoljna da ostvari značajno poboljšanje za pacijenta, tj. liječenje, izlječenje, sprječavanje ili ublažavanje jednog upalnog reagiranja ili stanja, ili da ubrza liječenje, izlječenje, sprječavanje ili ublažavanje tih stanja. Kada se odnosi na jedan određeni sastojak, koji se daje sam, izraz se odnosi na samo taj sastojak. Kada se odnosi na neku kombinaciju, izraz se odnosi na kombinirane količine aktivnih sastojaka koji dovode do terapeutskog djelovanja, bilo da se daju kombinirano, serijski ili istovremeno.
Kod izviđanja postupka liječenja ili korištenja ovog izuma, jedna terapeutski djelotvorna količina spojeva prema ovom izumu daje se sisavcu koji je u stanju koje treba liječiti Spojevi se prema ovom izumu mogu davati prema postupku iz ovog izuma bilo sama, bilo u kombinaciji sa drugim terapijama, kao što je liječenje koje koristi druga protuupalna sredstva, citokine, limfokine ili druge faktore stvaranja krvi i krvnih stanica. Kada se daju istovremeno sa jednim ili više drugih protuupalnih sredstava, citokina, limfokina ili drugih faktora stvaranja krvi i krvnih stanica, spojevi prema ovom izumu mogu se davati bilo istovremeno sa jednim, ili više, drugih protuupalnih sredstava, citokina, limfokina, drugih faktora stvaranja krvi i krvnih stanica, trombolitika i anti-trombotskih faktora, ili po nekom redoslijedu. Ako se daju po redoslijedu, liječnik koji vodi liječenje odredit će odgovarajući redoslijed davanja spojeva prema ovom izumu u kombinaciji sa jednim, ili više, drugih protuupalnih sredstava, citokina, limfokina, drugih faktora stvaranja krvi i krvnih stanica, trombolitika i anti-trombotskih faktora.
Davanje spojeva prema ovom izumu korištenih u farmaceutskim kompozicijama ili izvođenju postupka prema ovom izumu može se izvoditi na vrlo različite načine, na primjer oralno gutanjem, inhalacijom ili ubrizgavanjem kroz kožu, potkožnim ili intravenskim ubrizgavanjem.
Kada se jedna terapeutski djelotvorna količina spoja prema ovom izumu daje oralno, spojevi prema ovom izumu će biti u obliku tablete, kapsule, praška, otopina ili eliksira. Kada se daje u obliku tableta, farmaceutska kompozicija prema ovom izumu može dodatno sadržavati neki čvrsti nosač kao što je želatin ili neki neutralni dodatak. Tableta, kapsula i prašak sadrže od oko 5 do 95% spojeva prema ovom izumu, a preporučljivo od oko 25 do 90% spojeva prema ovom izumu. Kada se daje u tekućem obliku, može se dodati tekući nosač kao što je voda, petrolej, ulja životinjskog ili biljnog porijekla kao što je ulje od kikirikija, mineralno ulje, ulje od soje ili sezamovo ulje, ili sintetikča ulja. Tekući oblik farmaceutske kompozicije može dalje sadržavati slanu otopinu, dekstrozu ili drugu otopinu saharida, ili glikola kao što je etilen glikol, propilen glikol ili polietilen glikol. Kada se daje u tekućem, farmaceutska kompozicija sadrži od oko o,5 do 90% tež. spojeva prema ovom izumu, a poželjno od oko 1 do 51% spojeva prema ovom izumu.
Kada se jedna terapeutski djelotvorna količina spoja prema ovom izumu daje intravenskim injekcijama. injekcijama kroz kožu ili potkožnim injekcijama, spojevi prema ovom izumu bit će u obliku bezpirogenske parenteralne prihvatljive vodene otopine. Pripremanje takve parenteralne prihvatljive proteinske otopine, uzimajući u obzir pH, izotoničnost, stabilnost i slično, u opsegu je znanja prosječnog stručnjaka. Jedna preporučljiva farmaceutski kompozicija za intravenske injekcije, za injekcije kroz kožu ili za potkožne injekcije treba sadržavati, pored spojeva prema ovom izumu, jedan izotonički nosač kao što je Sodium Chloride Injection, Ringer's Injection, Dextrose Injection Dextrose and Sodium Chloride Injection, Lactated Ringer's Injection, ili druge poznate nosače. Farmaceutska kompozicija prema ovom izumu također može sadržavati stabilizatore, konzervanse, pufere, antioksidante ili druge dodatke poznate stručnjacima.
Količina spojeva (jednog ili više njih) prema ovom izumu u farmaceutskoj kompoziciji prema ovom izumu zavisit će od prirode i ozbiljnosti stanja koje se liječi i od prirode prethodnih liječenja kojima je pacijent bio podvrgnut. U krajnjoj liniji, liječnik koji vodi liječenje odredit će količinu spojeva prema ovom izumu kojom će liječiti svakog pojedinačnog pacijenta. Na početku će taj liječnik davati male doze spojeva prema ovom izumu i promatrati pacijentovo reagiranje. Veće doze spojeva prema ovom izumu davati će se sve dok se ne postigne optimalno terapeutsko djelovanje kod pacijenta, i po dostizanju toga doza se neće dalje povećavati. Smatra se da razne farmaceutske kompozicije koje se koriste kod praktičnog izvođenja postupka prema ovom izumu trebaju sadržavati oko 0,1 μg do oko 100 mg (poželjno od 0,1 mg do oko 50 mg, najbolje od oko 1 mg do oko 2 mg) spojeva prema ovom izumu po kg tjelesne mase.
Trajanje intravenske terapije kod koje se koristi farmaceutska kompozicija prema ovom izumu mijenjat će se u zavisnosti od ozbiljnosti oboljenja koje se liječi i od stanja i mogućeg karakterističnog reagiranja svakog pojedinačnog pacijenta. Smatra se da je trajanje svake primjene spoja prema ovom izumu u opsegu od 12 do 24 sata kontinuiranog intravenskog davanja. Na kraju će liječnik koji vodi liječenje odlučiti o odgovarajućem trajanju intravenske terapije uz korištenje farmaceutske kompozicije prema ovom izumu.
Spojevi prema ovom izumu mogu se izrađivati prema slijedećim opisanim postupcima i primjerima. Sinteze preporučljivih spojeva prema ovom izumu opisane su u slijedećim primjerima.
Postupak A
Etil 5-nitro-2-karboksilat indol kloriran je u položaju 3 posredovanjem N-klorosukcinamida u otapalu kao što je DMF ili DMSO na povišenoj temperaturi od 40°C - 80°C. Ester se potom reducira u trofaznom postupku. Prvo se ester hidrolizira u lužnatim uvjetima jednom lužinom kao što je natrij hidroksid ili kalij hidroksid u otopinskom sustavu kao što je voda : metanol : THF. Potom se kiselina aktivira dodavanjem karbonil diimidizola u THF i reducira sredstvom za reduciranje kao što je natrij borhidrid ili natrij triacetoksibororhidrid u nekom alkoholnom otopinskom sustavu kao što je metanol ili etanol. Dobijen alkohol se zaštićuje kao TBDMS ester sa TBDMSCI u otapalu kao što je DMF, acetonitril ili THF sa lužinom kao što je tretilamin ili imidazol. Potom se indolski dušik alkilira sa metil 4-brommetilbenzoatom u otapalu kao što je THF, acetonitril ili DMF sa lužinom kao što je natrij hidrid, n-BuLi ili kalij bis(trimetilsilil)amid. 5-nitro grupa se potom reducira izlaganjem vodiku (H2) u prisustvu katalizatora kao što je Pt/C ili Pd/C u otapalu kao što je etil acetat, metanol ili THF ili mješavina dviju od njih ili sva tri. Amin se potom acilira sa ciklopentilkarbonil kloridom u dvofaznom sustavu zasićenog natrij bikarbonata i metilen klorida. Potom se uvodi R1 u jednoj dvofaznoj proceduri u kojoj se TBDMS ester prevodi u brimid izlaganjem dibromtrifenilfosforanu u metil kloridu pa se sirov bromid zamjenjuje raznim tiolima ili fenolima u otapalu kao što je THF, metilen klorid ili DMF u prisustvu lužine kao što je kalij karbonat ili cezij karbonat. Esterski se proizvod priprema hidrolizom estera u lužnatim uvjetima pomoću natrij hidroksida u otopinskom sustavu kao štoje voda:MeOH:THF.
Postupak B
Aciliranjem u položaju 3 indola l nekim sredstvom za aciliranje kao što je naftoil klorid može se ostvariti korištenjem etilmagnezij bromida u otapalu kao što je THF da bi se dobilo II. Alkiliranje indolskog dušika može se izvesti izlaganjem nekoj pogodnoj lužini kao što je natrij hidrid pa obradom sa odgovarajućim agensom. Uklanjanje hidroksid zaštitne grupe sa tetrabutilamonij fluoridom i oksidiranje sa pogodnim sredstvom za oksidiranje dalo je IV. Jedna Horner-Wittig-ova reakcija sa trimetoksifosfonacetatom u pogodnom otapalu kao što je tetrahodrofuran dala je nezasićen ester V koji se mogao osloboditi zaštite u položaju 1 indola nekim pogodnim sustavom reagensa kao što je fluorovodonična kiselina u acetonitrilu. Saponifikacija preostale kiselinske grupe dala je spojeve VI.
Postupak C
Indol 1 može se prevesti u II u dva stupnja: (1) reduciranjem sa LAH u otapalu kao što je THF i (2) sililacijom sa t-butildimetilsilil kloridom (TBDMSCI) u otapalu kao što je diklormetan ili DMF u prisustvu lužine kao što je imidazol. Obrada II sa Grinjarovim reagensom kao što je etil magnezij bromid u otapalu kao što je THF na -60°C, aciliranjem dobijene magnezijeve soli pogodnim acil kloridom kao što je acetil klorid u eteru i, na kraju, alkiliranje na dušiku nekim alkil halidom kao što je metil(4-bromometil) benzoat u prisustvu jake lužine kao što je NaH u DMF daje keton III. Silil grupa na III uklanja se koristeći tetrabutilamonij fluorid u otapalu kao što je THF, potom se dobiveni alkohol prevodi u bromid koristeći ugljik tetrabromid i bis(difenilfosfino)etan u otapalu kao što je diklormetan da bi se dobio bromid IV. Zamjena broma iz IV nekim tiolskim spojem u prisustvu lužine kao što je cezij karbonat, ili nekim alkoholom u prisustvu jake lužine kao što je NaH u DMF daje V (sulfid, odnosno eter).
Postupak D
Zaštićeni je alkohol oslobođen zaštite u pogodnom otapalu kao je THF a dobiveni je halid funkcionaliziran u halid koristeći ugljik tetrabromid ili metansulfonil klorid a potom je reagiran sa jednim kisikovim nukleofilom, a povezano sa prethodnom deprotonacijom sa jednom jakom lužinom kao što je natrij hidrid, ili sa jednim sumpornim nukleofilom u prisustvu cezij karbonata u DMF ili THF. Nitro grupa se potom može reducirati u jedan amin preko postupka hidrogenizacije sa Pt/ugljikom ili postupkom sa bakar acetat natrij borhidridom. Dobiven amin može se hidrolizirati koristeći standardnu proceduru sa natrij hidroksidom u THF/MeOH, ili povezano sa raznim sredstvima za aciliranje, kao što su kloranhidridi, kloroformijati i izocijanati gdje se reakcije uglavnom izvode u prisustvu neke lužine u otapalu kao što je THF ili diklormetan. Amin se također može acilirati pomoću jedne procedure vezanja EDCl sa raznim kiselinama. Početni se amin također može alkilirati postupkom redukcijske aminacije koristeći razne aldehide i natrij triacetoksiborhidrid kao sredstvo za reduciranje. Ovi funkcionalizirani amini mogu se hidrolizirati da bi se dobile željene kiseline koje se također mogu prevesti u acilsulfonamid vezanjem EDCl sa nekim sulfonamidom. Alternativno, funkcionalizirani amini mogu se dalje alkilirati reagiranjem sa nekom jakom lužinom i jednim alkil halidom a potom hidrolizirati pod standardnim uvjetima da bi se dobio traženi proizvod.
Postupak E
Početni indol, sa ili bez C2 supstitucije, funkcionaliziran je na C3 koristeći DMF/POCl3 uvjete ili je magnezijeva sol indola bila acilirana sa raznim klorhidratima da bi se formirali ketoni. Ovi su proizvodi potom N-alkilirani djelovanjem jedne jake lužine i raznih alkil ili aril halo estera. Kada R' je jedna nitro grupa, onda se nitro reducira sa Pt/C i H2 ili bakar acetatom i natrij borhidridom u amin koji se potom acilira sa raznom kloranhidridima, izocijantima, kloroformijatima, redukcijski alkiklira sa aminima ili povezano sa kiselinama. Dobiveni se esteri hidroliziraju u željene kiseline koje se mogu dalje prevesti u acilsulfonamide.
(slike 25, 26, 27, 28)
Primjer 1
4-({3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2[(fenetilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1 - Etil 5-nitroindol-2karboksilat (21,1 g) otopljen je u DMF (500 mL). Ovoj tamnosmeđoj otopini dodavano je otapalo N-klorosukcinamida (12 g u 125 mL DMF) tijekom 5 minuta. Reagirajuća je smjesa zagrijana na 50°C tijekom 1,5 h. Završetak reakcije određen je pomoću TLC (tankoslojna kromatografija). Reagirajuća je smjesa ohlađena na sobnu temperaturu, razrjeđena vodom (2 L) i ekstrahirana etil acetatom (3x1 L). Organski su slojevi kombinirani, sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrirani. Rezultat je bio željeni etil ester (96 g ovlažen sa DMF) koji je prenijet u slijedeći stupanj bez daljnjeg pročišćavanja.
Stupanj 2 - Etil ester otopljen je u metanolu (400 mL) i THF (800 mL). Ovoj bistro smeđoj otopini dodan je 2N NaOH (450 mL). Crna smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija nije bila do kraja izvedena (TLC) pa je dodano još 7,2 g zrnaca NaOH. Poslije 7 h reakcija je bila dovršena. Okretljivim isparavanjem uklonjeno je približno 1 L otapala. Ostatak je otopljen etil acetatom i vodom i okiseljen sa 2 N HCI do pH 2. Smeđa je smjesa potom ekstrahirana etil acetatom (3x1 L). Kombinirani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrirani da bi se dobila kiselina (24,3 g, 100%) kao smeđa čvrsta supstanca.
Stupanj 3 - Karboksilna kiselina (24 g) otopljena je u THF (700 mL). Toj bistroj otopini boje jantara dodan je CDl (16,2 g). Smjesa je miješana 1,5 h na sobnoj temperaturi poslije čega je prešla u svjetlo smeđu suspenziju. Reagirajuća je smjesa ohlađena u ledenoj kupci. Lagano je dodan natrij borhidrid (10,8 g). Potom je dodan etanol (140 mL). Zapaženo je razvijanje plina. Poslije 2 h, TLC analiza je pokazala da je reakcija dovršena. Dodana je 2,2 N HCl da bi se podesilo pH na 2,2.Potom je reagirajuća smjesa ekstrahirana etil acetatom (3 x 600 mL). Kombinirani organski slojevi su sušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani da bi se dobio željeni alkohol (28,5 g) kao smeđa čvrsta supstanca.
Stupanj 4 - Alkohol pripremljen u prethodnom stupnju (24,5 g), imidazol (18,6 g) i terc-butildimetilsilil klorid (13,3 g) otopljeni su u DMF (350 mL). Reagirajuća je smjesa miješana preko noći i pokazalo se da nije dovršena. Zbog toga je dodan t-butildimetilsilil klorid (18,6 g). Poslije 1 h reakcija je bila dovršena. Dodana je voda (1,5 L) pa je smjesa ekstrahirana etil acetatom (3 x 500 ml_). Kombinirani su organski slojevi ispareni do suhog da bi se dobio sirov 5-terc-butilmetilsililom-zaštićen alkohol. Sirov je materijal otopljen u etil acetatu, apsorbiran na silika gelu i osušen do suhog. Poslije stavljanja na stup silika gela i ispiranja sa 15% etil acetatom u heksanima, izdvojen je željeni alkohol (18,5 g, 69% iz stupnja 1) u vidu svjetlo žutih kristala.
Stupanj 5 - Terc-butildimetilsililom-zaštićen alkohol (1 g) otopljen je u DMF (10 mL). Žuta otopina je ohlađena u ledenoj kupci. Dodan je natrij hidrid (147 mg). Poslije 15 min tamno crvenoj otopini dodan je 4-(bromometil)benzoat (807 mg). Poslije 15 min TLC analiza pokazala je da je reakcija dovršena. Reagirajuća je smjesa ulijevana u hladnu 1N HCl. Dodana je voda (800 mL) pa je otopina ekstrahirana etil acetatom. Kombinirani su organski slojevi ispareni sve do suhog da bi se dobio sirov N-alkiliran indol kao narančasta čvrsta supstanca. Čvrsta je supstanca apsorbirana na silika gel dodana na stup silika gela i isprana sa 15% etil acetatom u heksanima da bi se dobio željni N-alkilirani indol (1,05 g, 73%) kao žuta čvrsta supstanca.
Stupanj 6 - N-alkilirani indol (3,8 g) otopljen je u THF (50 mL) pa je dodan 5% Pt/C (1,6 g). Upuhan je vodik i reagirajuća je smjesa preko noći miješana na sobnoj temperaturi. Reagirajuća je smjesa filtrirana (celit) i koncentrirana. Kromatografija na stupu (35% etil acetata u heksanu) dala je željeni amin (1,7 g) kao bjelićastu čvrstu tvar.
Stupanj 7 - Otopini amina iz prethodnog stupnja (1,6 g, 3,5 mmol) u CH2Cl2 (10 mL) i zasićenom natrij bikarbonatu (10 mL) dodan je ciklopentil karbonil klorid (0,467 mL, 1,1 ekv.). Reagirajuća je smjesa miješana 45 min, lijevana u etil acetat (100 mL), isprana slanom otopinom (3 x 20 mL), sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrirana. Kromatografija (20% etil acetat/heksani) dala je željni proizvod (1,55 g, 82%) u vidu blijedo žutog ulja.
Stupanj 8 - Otopini amida iz prethodnig stupnja (0,5 g, 1,1 mmol) u dikloretanu (3 mL) na 0°C dodan je dibromotrifenilfosforan (0,5 g, 1,1 ekv.).
Reagirajuća je smjesa miješana na sobnoj temperaturi preko 2 sata, ulijevana u etil acetat (50 mL), isprana slanom otopinim (3x10 mL), sušena (MgSO4) i koncentrirana a zatim odmah prenijeta u slijedeći stupanj.
Stupanj 9 - Otopini sirovog bromida pripremljenog u prethodnom stupnju (0,54 mmol) u DMF (2 mL, degaziran) dodan je fenetil merkaptan (0,08 g, 1,1 ekv.) a potom cezij karbonat (0,21 g, 1,2 ekv). Reagirajuća je smjesa miješana 1 h, ulijevana u etil acetat (20 mL), isprana slanom otopinom (3x5 mL), sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrirana. Kromatografija (25% etil acetat/heksani) dala je željni spoj (0,17 g, 56%) u vidu bezbojnog ulja.
Stupanj 10 - Otopini estera iz prethodnog stupnja u THF (1 mL) i MeOH (0,5 ml_) dodan je NaOH (0,28 mL, 5 M, 5 ekv,). Reagirajuća je smjesa miješana 4 h, okiseljena natrij bifosfatom, ulijevana u etil acetat, isprana slanom otopinom i sušena (MgSO4). Nazivni je spoj (0,157 g, 98%) trituriran iz etil acetata sa heksanima.
Svaki od spojeva u slijedećim primjerima 2 do 11 pripremljeno je prvim stupnjem, kako je prikazano stupnjem 9 u Primjeru 1, koristeći odgovarajući tiol, a potom drugim stupnjem, kako je opisano u stupnju 10 Primjera 1.
Primjer 2
4-[(3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-{[(2-furilmetil)sulfanil]metil}-1H-indol-1-il)metil] benzojeva kiselina
Primjer 3
4-[(3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-{[(4-hidroksi-6-fenil-2-pirimidinil)sulfanil]metil}-1H-indol-1-il)metil) benzojeva kiselina
Primjer 4
4-{[(3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-({[4-(2-tienil)-2-pirimidinil]sulfanil}metil)-1H-indol-1-il]metil} benzojeva kiselina
Primjer 5
4-({(3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-[(2,4-dibromofenoksi)metil]-1H-indol-1-il}metil) benzojeva kiselina
Primjer 6
4-({(3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-[(ciklopentilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil) benzojeva kiselina
Primjer 7
4-({(3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-[(propilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Primjer 8
4-({(2-{[4-(terc-butil)fenoksi]metil}3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Primjer 9
4-({(3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-[(hinolinilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Primjer 10
4-[(3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-{[(ciklopropilmetil)sulfanil] metil}-1H-indol-1-il)metil] benzojeva kiselina
Primjer 11
4-({2-[(benzhidrilsulfanil)metil]-(3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Spojevi iz slijedećih primjera 12 do 14 pripremljeni su na slijedeći način:
Stupanj 1 - materijal pripremljen u Primjeru 1, stupanj 6, aciliran je u 5-amino položaju koristeći protokol Primjera 1, stupanj 7, sa odgovarajućim sredstvom za aciliranje.
Stupanj 2 - Nazivni je spoj pripremljen od međuproizvoda iz stupnja 1 a prema proceduri opisanoj u Primjeru 1, stupnjeva 8 do 10, koristeći odgovarajući tiol.
Primjer 12
4-({5-[(3-karboksipropanoil)amino]-3-kloro-2-[(fenetilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Primjer 13
4-{5-[(3-karboksipropanoil)amino]-3-kloro-2-{[(3-metilbenzil)sulfanil)metil}-1H-indol-1-il)metil]benzojeva kiselina
Primjer 14
4-({2-({[4-(terc-butil)benzin sulfanil}metil)-5-[(3-karboksipropanoil)amino]-3-kloro-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Primjer 15
4-({3-kloro-5-(3-furoilamino)-2-(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Nazivni je spoj pripremljen kako je opisano u Primjeru 43 koristeći odgovarajuće sredstvo za aciliranje.
Slijedeći Primjeri 17 do 21 pripremljeni su kako je opisano u Primjeru 43 koristeći odgovarajuće sredstvo za aciliranje.
Primjer 17
4-({3-kloro-5-{[3-(dietilamino)propanoil]amino}-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Primjer 18
4-({3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-5-[(3-tienilkarbonil)amino]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Primjer 19
4-({5-{[(benzilamino)karbonil]amino}-3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
PrimjeR20
4-({5-{[(butilamino)karbonil]amino}-3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Primjer 21
3-[({1-(4-karboksibenzil)-3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-5-il}amino)karbonil]benzojeva kiselina
Primjer 22
4-{[5-[(benziloksi)-2-[(E)-2-karboksietenil]-3-(2-naftoil)-1H-indol-1-il]metil}benzojeva kiselina
Stupanj 1
Otopina 2(terc-butilmetilsililoksimetil)-5-benziloksiindola (2,0 g, 5,4 mmol) u bezvodnom eteru (10ml) ohlađen je na -78°C pa je ukapavanjem dodana otopina etilmagnezij bromida (3,0 M u eteru, 4,0 ml, 12,0 mmol). Smjesa je miješana na -60°C do -65°C tokom 2 sata poslije kojeg je vremena homogena otopina postala žuta suspenzija. Tada je dodana otopina naftoil klorida (2,28 g, 12,0 mmol) u eteru (8 ml). Poslije 2 h miješanja na -60°C do -40°C reakcija je pažljivo ugašena zasićenim vodenim natrij bikarbonatom i razrijeđena sa EtOAc. Kombinirani su organski slojevi isprani slanom otopinom, sušeni i koncentrirani. Impulsna kromatografija (heksan/aceton, 6/1) dala je 2,2 g (78%) 17 u vidu žute pjene.
Stupanj 2
Ledeno hladnoj (0°C) otopini međuproizvoda iz prethodnog stupnja (1,0 g, 1,9 mmol) u DMF (10 ml) dodan je natrij hidrid (0.12 g, 2,1 mmol). Ledena je kupka uklonjena poslije 10 min pa je reagirajuća smjesa miješana na sobnoj temperaturi 30 min poslije čega je ukapavanjem dodan bromometil SEM eter (0,5 ml, 2,8 mmol). Smjesa je 4 h miješana na sobnoj temperaturi, dodana je voda pa je smjesa ekstrahirana etil acetatom. Organski je sloj ispran slanom otopinom, sušen preko magnezij sulfata i koncentriran. Impulsna kromatografija (heksan/aceton, 6/1) dala je 1,2 g (81%) željenog međuproizvoda u vidu svijetlo žute pjene.
Stupanj 3
Otopinu proizvoda iz prethodnog stupnja (6,6 g, 8,4 mmol) u THF (80 ml) dodan je tetrabutilamonij fluorid (1,0M u THF, 21 ml). Reagirajuća je smjesa 2 h miješana na sobnoj temperaturi, dodana je voda pa je smjesa ekstrahirana sa EtOAc. Kombinirani su organski slojevi isprani vodom, slanom otopinom, sušeni i koncentrirani. Impulsna kromatografija (heksan/EtOAc, 4/1) dala je 3,8 g (67%) alkohola u vidu gustog bezbojnog ulja. Alkohol je otopljen u THF (50 ml) pa je dodan MnO2 (5,5 g, 63,2 mmol). Reagirajuća je smjesa miješana 22 h i filtrirana kroz sloj celita. Koncentriranje filtrata dalo je 3,7 g (96%) željenog međuproizvida u vidu svjetlo žute pjene.
Stupanj 4
Ledeno hladnoj otopini (0°C) trimetilfosfonoacetata (0,12 ml, 0,7 mmol) u DMF (5 ml) dodan je natrij hidrid (0,027 g, 0,8 mmol). Poslije 30 min dodana je otopina međuproizvoda iz prethodnog stupnja (0,5 g 0,7 mmol) u 5 ml DMF. Ledena je kupka uklonjena a reagirajuća je smjesa miješana preko noći. Dodana je voda i smjesa je ekstrahirana etil acetatom. Kombinirani su organski slojevi isprani slanom otopinom, sušeni preko MgSO4 i koncentrirani. Impulsna kromatografija (heksan/EtOAc, 3/2) dala je 0,2 g (37%) željenog međuproizvoda u vidu bijele pjene.
Stupanj 5
4-{[5-[(benziloksi)-2-[(E)-2-karboksietenil]-3-(2-naftoil)-1H-indol-1-il]metil}benzojeva kiselina
Otopini međuproizvoda iz prethodnog stupnja (0,5 g, 0,7 mmol) u acetonitrilu (10 ml) dodana je vodena 48% fluorovodična kiselina (5 ml). Poslije 2 h dodana je voda i proizvod je ekstrahiran etil acetatom. Organski je sloj ispran vodom, slanom otopinom i sušen preko magnezij sulfata. Koncentriranje je dalo sirovu čvrstu supstancu koja je otopljena u THF (2 ml) i MeOH (1 ml) i 1N otopine natrij hidroksida (2 ml). Poslije miješanja preko noći na sobnoj temperaturi, smjesa je okiseljena na pH=3 sa 10% otopinom HCI i ekstrahirana sa etil acetatom. Impulsna kromatografija (CH2Cl2 /MeOH, 10/1) dala je nazivni spoj (0,2 g, 50%) u vidu bijele čvrste supstance.
Primjer 23
4-({3-acetil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: Etil 5-benziloksi-2-indolkarboksilat (30 g, 102 mmol) otopljen je u 250 mL THF i rashlađen na 0°C pa je preko lijevka za dolijevanje tokom 40 min dodavan litij aluminij hidrid (LAH) (255 mL 1,OM otopine u THF). Reagirajuća je smjesa miješana slijedeća dva sata na 0°C pa je dorađena dodavanjem 4N NaOH (190 mL). Dobivene su soli filtrirane i isprane etil acetatom (3 x 400 mL), filtrati su kombinirani, sušeni preko MgSO4 i koncentrirani da bi se dobilo 24,8 g.
Stupanj 2: Sirov indol alkohol pripremljen u stupnju 1 (8,3 g, 32,6 mmol) otopljen je u DMF (10,5 mL). Toj je otopini dodan imidazol (5,5 g, 81,5 mmol) i t-butilmetilsilil klorid (5,4 g, 35,8 mmol). Smjesa je preko noći miješana na sobnoj temperaturi. Reagirajuća je smjesa lijevana u vodu i ekstrahirana etil acetatom (3 x). Organski su slojevi sušeni preko magnezij sulfata i koncentrirani. Sirov je materijal pročišćen na stupu silika gela koristeći 19:1 heksan:etil acetat da bi se dobio čist proizvod (11,9 g, 31 mmol, prinos 94%, TLC 0,8 Rf u toluenu.-etil acetatu 2:1).
Stupanj 3: Otopina sililom zaštićenog indola pripremljenog u stupnju 2 (2 g, 6,56 mmol) u eteru (20 mL) dodan je ukapavanjem etil magnezij bromidu (2,4 mL u 3M otopini u eteru, 7,2 mmol) u eteru (10 mL) koji je održavan na -78°C. Reagirajuća je smjesa miješana 2 sata na -60°C. Potom je lagano dodavan acetilklorid (0,51 mL, 7,2 mmol) u eteru (4 mL). Reagirajuća je smjesa održavana slijedeća 2 sata između --50°C i -60°C. Reakcija je prekinuta zasićenim natrij bikarbonatom. Potom je izvršeno ekstrahiranje etil acetatom (3 x). Organski su slojevi sušeni preko magnezij sulfata i koncentrirani. Sirov je materijal pročišćen na stupu silika gela koristeći 19:1 heksan:etil acetat, da bi se dobio čist proizvod (1,2 g, 50%).
Stupanj 4: Indolu (1,2 g, 2,9 mmol) pripremljenom u stupnju 3, u 10,5 ml DMF dodan je natrij hidrid (0,13 g, 60% uljna disperzija, 3,23 mmol) na sobnoj temperaturi. Smjesa je miješana 30 min. Potom je dodan metil (4-bromometil) benzoat (0,81 g, 3,53 mmol) pa je reagirajuća smjesa miješana preko noći. Po završetku reakcije (pračene pomoću TLC) ista je gašena vodom, vršeno je ekstrahiranje etil acetatom (3 x). Organski su slojevi sušeni preko magnezij sulfata, koncentrirani i korišteni za slijedeći stupanj.
Stupanj 5: Mješavina sililiom zaštićenog indola pripremljena u stupnju 4 (0,65 g, 1,1 mmol) i tetra-butil amonijfluorida (2,9 mL 1M otopine u tetrahidrofuranu, 2,9 mmol) u tetrahidrofuranu (6 mL) miješana je jedan sat na sobnoj temperaturi. Potom je reagirajuća smjesa razrijeđena etil acetatom i vodom, ekstrahirana etil acetatom (3 x), sušena preko magnezij sulfata i koncentrirana. Sirov je materijal pročišćen na silika gelu koristeći 1:1 heksan: etil acetat da bi se dobio čist alkohol (0,47 g, 91%).
Stupanj 6: Indol alkohol (0,3 g, 0,68 mmol), ugljik tetrabromid (0,27 g, 0,81 mmol) i 1,3-bis(difenilfosfino)propan (0,21 g, 0,51 mmol) lijevani su u diklormetan (8,4 mL) i miješani 16 sati poslije čega je reagirajuća smjesa razrijeđena diklorometanom i poluzasićenim amonij kloridom. Vodeni je sloj ekstrahiran etil acetatom (3 x), sušen preko magnezij sulfata i koncentriran. Sirov je materijal pročišćen na silika gelu koristeći 2:1 heksan:etil acetat da bi se dobio čist alkohol (0,27 g, 78%).
Stupanj 7: Indol bromid pripremljen u stupnju 6 (0,1 g, 0,2 mmol) otopljen je u dimetilformamidu (0,4 mL, degaziranje otapala se izričito preporučuje), dodan je cezij karbonat (0,2 g, 0,6 mmol) a zatim je dodan etil 2 naftalintiol (0,034 g, 0,22 mmol), pa je smjesa miješana 1 dan, pa je potom reagirajuća smjesa lijevana u poluzasićen amonij klorid i ekstrahiran eti acetatom (3 x), sušena, koncentrirana i kromatografirana (heksan:etil acetat 3:1) da bi se dobilo 0.05 g (57%) čistog proizvoda.
Stupanj 8: Ester (0,2 g, 0,34 mmol) pripremljen u stupnju 7 otopljen je u 4,0 mL 1/1 THF/metanola pa je dodan 1N natrij hidroksid (2,5 mL) i dobivena je mješavina miješana 16 h na sobnoj temperaturi, a dorada je dala sirov proizvod koji je pročišćen kromatografijom (1:1 heksan:etil acetat sa 1% octene kiseline) da bi se dobila (0,17 g, 85%) čvrsta supstanca.
Primjer 24
4-{[5-(benziloksi)-2[(2-naftilsulfanil)metil]-3-(2,2,2-tnfluoroacetil)-1H-indol-1-il]metil}benzojeva kiselina
Stupanj 1: Ovaj je međuproizvod pripremljen od indola pripremljenog u stupnju 2 Primjera 23 i trifluoro anhidrida octene kiseline, a prema proceduri opisanoj u stupnju 3 Primjera 23.
Stupanj 2: Ovaj je međuproizvod pripremljen prema proceduri opisanoj u stupnju 4 Primjera 23, ali koristeći derivat indola pripremljen u stupnju 1 ovog primjera i metil(4-bromometil) benzoat.
Stupanj 3: Otopini indol alkohola pripremljenoj u prethodnom stupnju 2 (0,1 g, 0,2 mmol) i trietilamina (0,04 mL, 0,3 mmol) u diklorometanu (0,4 mL) ukapavanjem je dodan na 0°C, metansulfonil klorid (0,02 mL, 0,24 mmol). Reagirajuća je smjesa miješana 1,5 h pa je diklorometan uklonjen. Ostatku je u 0,4 mL DMF na 0°C dodan 2-naftalin tiol (0,034 g, 0,22 mmol). Potom je dodan CsCO3 (0.96 g, 0,3 mmol) pa je reagirajuća smjesa miješana preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim je reagirajuća smjesa lijevana u slanu otopinu i ekstrahirana etil acetatom (3 x), sušena, koncentrirana i kromatografirana (heksan:etil acetat 3:1) da bi se dobilo 0,064 g (50%) čistog proizvoda.
Stupanj 4: Nazivni je spoj pripremljen od estera pripremljenog u prethodnom stupnju 3, a prema proceduri opisanoj u stupnju 8 Primjera 23.
Primjer 25
4-({5-[(4-aminobutanoil)amino]-3-kloro-2[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il]metil}benzojeva kiselina
Stupanj 1: T-butilsililom zaštićen alkohol (25 g) iz stupnja 6 Primjera 1, otopljen je u THF (200 mL) pa je potom dodan tetrabutilamonij fluorid (125 mL 1,OM otopine) i smjesa je miješana 10 min na sobnoj temperaturi a potom je razrijeđena vodom i THF, koncentrirana, dodan je etil acetat, slojevi su razdvojeni, vodeni je sloj ekstrahiran tri puta etil acetatom, kombinirani organski slojevi su sušeni i koncentrirani da bi dali željeni alkohol (21,5 g).
Stupanj 2: Alkohol (13,1 g) iz prethodnog stupnja 1 suspendiran je u diklorometanu (450 mL), ohlađen na 0°C, pa su dodani trietilamin (10 mL) i metansulfonil klorid (4,0 mL) a dobivena je smjesa ostavljena preko noći da se zagrije na sobnu temperaturu poslije čega je razrijeđena dodanim zasićenim natrij bikarbonatom, zatim je reagirajuća smjesa razrijeđena diklormetanom, slojevi su razdvojeni, vodeni je sloj tri puta ekstrahiran diklormetanom, kombinirani organski slojevi su sušeni, koncentrirani da bi se dobio željeni klorid(13,5g).
Stupanj 3: Kloridu (13,5) generiranom u prethodnim stupnju 2 dodan je DMF (150 mL), cezij karbonat (33,5 g) pa je otopina degazirana propuhavanjem otopine argonom u trajanju od 20 min, poslije čega je dodan 2-naftalin tiol, a reagirajuća je smjesa miješana 20 min na sobnoj temperaturi, dodani su voda i etil acetat, slojevi su razdvojeni a kombinirani su organski slojevi koncentrirani u suspenziju koja je miješana preko noći a potom je filtrirana a čvrsta tvar je triturirana sa 40% etil acetatom u heksanu da bi se dobio željeni disulfid (12,2 g) sa prinosom od 69%.
Stupanj 4: Proizvod iz stupnja 3 (11,25 g) otopljen je u THF (500 mL), dodani su metanol (500 mL) i bakar II acetat (19,2 g) suspendiran u vodi, a zatim još THF (100 mL) i na kraju dodan je, po dijelovima, natrij borhidrid (11,2 g). Poslije 2,5 sata miješanja na sobnoj temperaturi pjenasta crna otopina razrijeđena je zasićenim natrij bikarbonatom pa su slojevi razdvojeni, vodeni je sloj ekstrahiran 3 puta sa etil acetatom, kombinirani su organski slojevi sušeni i koncentrirani i kromatografirani da bi se dobio željni amin (9,0 g) sa prinosom od 85%.
Stupanj 5: Amin iz stupnja 6 spojen je sa fmoc zaštićenom 4-aminomaslačnom kiselinom a prema proceduri naznačenoj u stupnju 1 Primjera 43, poslije čega je trituriranje sa diklormetanom dalo amid sa prinosom od 43%.
Stupanj 6: Amid (1,0 ekv.) iz stupnja 5 otopljen je u metanolu (5, g/ml) i piperidinu (0,024 ml/mg) pa je reagirajuća smjesa miješana na sobnoj temperaturi dva sata, koncentrirana i kromatografirana da bi dala željeni proizvod sa kvantitativnim prinosom.
Stupanj 7: Amino ester iz stupnja 6 bio je hidroliziran koristeći uvjete naznačene u stupnju 2 Primjera 43 da bi se dobio nazivni spoj sa prinosom od 54%.
Primjer 26
4-({3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: Amin (1,0 ekv) iz stupnja 4 Primjera 25 otopljen je u CH2Cl2 (0,3M) pa je dodana ekvivalentna količina zasićenog natrij bikarbonata a onda je dodan odgovarajući klor anhidrid (1,2 ekv.). Dvofazna reagirajuća smjesa intenzivno je miješana sve dok TLC analiza nije dovršena (obično nekoliko sati) pa je reagirajuća smjesa razrijeđena diklormetanom i vodom, slojevi su razdvojeni, vodeni je sloj ekstrahiran tri puta diklormetanom, kombinirani su organski slojevi sušeni, koncentrirani i kromatografirani, ili korišteni sirovi, da bi se dobio željeni amid sa prinosom od 50%.
Stupanj 2: Ester iz prethodnog stupnja otopljen je u THF/MeOH (3:1) pa je dodan 1H NaOH (3,0 ekv) i reagirajuća je smjesa miješana sve dok TLC analiza nije pokazala da je reakcija dovršena. Reagirajuća je smjesa koncentrirana, otopljena vodom, okiseljena do pH 2 koncentriranom HCl, ekstrahirana etil acetatom tri puta, kombinirani su organski slojevi sušeni preko magnezij sulfat, koncentrirani i pročišćeni kromatografijom da bi se dobila željena kiselina sa prinosom od 69%.
Primjer 27
4-({3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-5-[(2-hinoksalinilkarbonil)amino]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: Amin iz stupnja 4 Primjera 25 obrađen je odgovarajućim kloranhidridom prema općoj proceduri za Primjer 71, stupanj 1, da bi se dobio amid sa prinosom od 76%.
Stupanj 2: Ester iz stupnja 1 hidroliziran je pod uvjetima danim za stupanj 2 Primjera 26 da bi se dobila željene kiselina sa prinosom od 53%.
Primjer 28
4-({3-kloro-5-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: Amin iz stupnja 2 Primjera 25 obrađen je odgovarajućim kloranhidridom prema općoj proceduri za Primjer 71, stupanj 1, da bi se dobio amid sa prinosom od 100%.
Stupanj 2: Ester iz stupnja 1 hidroliziran je pod uvjetima danim za stupanj 2 Primjera 26 da bi se dobila željene kiselina sa prinosom od 79%.
Primjer 29
4-({5-{[benziloksi)karboninamino}3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: Amin iz stupnja 4 Primjera 25 obrađen je odgovarajućim kloranhidridom prema općoj proceduri za Primjer 71, stupanj 1, da bi se dobio amid sa prinosom od 96%.
Stupanj 2: Ester iz stupnja 1 hidroliziran je pod uvjetima danim za stupanj 2 Primjera 26 da bi se dobila željena kiselina.
Primjer 30
4-({3-kloro-5-{[(ciklopentiloksi)karbonil]amino}]-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzoieva kiselina
Stupanj 1: Amin iz stupnja 4 Primjera 25 obrađen je odgovarajućim anhidridom octene kiseline prema općoj proceduri za Primjer 71, stupanj 1, da bi se dobio amid sa prinosom od 92%.
Stupanj 2: Ester iz stupnja 1 hidroliziran je pod uvjetima danim za stupanj 2 Primjera 26 da bi se dobila željena kiselina.
Primjer 31
4-({5-(acetilamino)-3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: Amin iz stupnja 4 Primjera 25 obrađen je odgovarajućim anhidridom octene kiseline prema općoj proceduri za Primjer 71, stupanj 1, da bi se dobio amid sa prinosom od 77%.
Stupanj 2: Ester iz stupnja 1 hidroliziran je pod uvjetima danim za stupanj 2 Primjera 26 da bi se dobila željena kiselina sa prinosom od 29%.
Primjer 32
4-({5-{[(butilamino)karbonil]amino}3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: THF (0.12M) dodan je aminu (1,0 ekv.) generiranom u stupnju 4, reagirajuća je smjesa hlađena do 0°C pa je dodan butilizocijanat (1,1 ekv.) a smjesa je zagrijana preko noći do sobne temperature pa je reagirajuća smjesa razrijeđena poluzasićenim amonij kloridom, slojevi su razdvojeni, vodeni je sloj ekstrahiran tri puta etilacetatom. Kombinirani su organski slojevi sušeni i koncentrirani i pročišćeni kromatografijom da bi se dobio željeni karbamid sa prinosom od 57%.
Stupanj 2: Ester iz stupnja 1 hidroliziran je pod uvjetima danim za stupanj 2 Primjera 26 da bi se dobila željena kiselina sa prinosom od 41%.
Primjer 33
4-({5-{[(butilamino)karbonil]amino}3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: Prema proceduri za Primjer 32, stupanj 1, amin je odrađen benzil izocijanatom da bi se dobio nazivni spoj sa prinosom od 16%.
Stupanj 2: Ester iz stupnja 1 hidroliziran je pod uvjetima danim za stupanj 2 Primjera 26 da bi se dobila željena kiselina sa prinosom od 100%.
Primjer 34
4-({3-kloro-5-[(morfolinokarbonil)amino]-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: Amin (1,0 ekv.) generiran ranije u stupnju 4, lijevan je u bocu zajedno sa 4-dimetilaminopiridinom (1.5 ekv.) pa su onda lijevani u dikloretan (0,08 M) da bi se dodao 4-morfonilkarbonil klorid (1,5 ekv.) a reagirajuća je smjesa potom miješana preko noći na sobnoj temperaturi, potom zagrijana na 40°C tokom 4 sata i dorađena dodavanjem etil acetata i poluzasićenog amonij klorida, slojevi su razdvojeni, vodeni je sloj ekstrahiran tri puta etil acetatom, kombinirani su organski slojevi sušeni i koncentrirani i pročišćeni kromatografijom da bi se dobio željeni karbamid sa prinosom od 100%.
Stupanj 2: Ester iz stupnja 1 hidroliziran je pod uvjetima danim za stupanj 2 Primjera 26 da bi se dobila željena kiselina sa prinosom od 100%.
Primjer 35
4-({5-(benzilamino)-3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]}-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: Amin (1,0 ekv.) iz stupnja 1 otopljen je u dikloretanu pa mu je dodan benzaldehid (1,0 ekv.) a potom octena kiselina (1.0 mL/2 mmol) i reagirajuća je smjesa miješana 20 min a zatim je dodan natrij triacetoksiborhidrid (1,3 ekv.), pa je reagirajuća smjesa miješana preko noći na sobnoj temperaturi, reakcija je gašena dodavanjem vodenog dietanolamina i diklormetana, slojevi su razdvojeni, vodeni je sloj ekstrahiran tri puta diklormetanom, kombinirani su slojevi sušeni i koncentrirani i pročišćeni kromatografijom da bi se dobio željeni karbamid sa prinosom od 74%.
Stupanj 2: Ester iz stupnja 1 hidroliziran je pod uvjetima danim za stupanj 2 Primjera 26 da bi se dobila željena kiselina sa prinosom od 49%.
Primjer 36
4-({3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-5-[(3-fenoksibenzil)amino]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: Prema proceduri za stupanj 1 Primjera 35, amin iz stupnja 4 Primjera 25 obrađen je odgovarajućim aldehidom da bi se dobio željeni sekundarni amin sa prinosom od 38%.
Stupanj 2: Ester iz stupnja 1 hidroliziran je pod uvjetom danim za stupanj 2 Primjera 26 da bi se dobila željena kiselina sa prinosom od 87%.
Primjer 37
4-({3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)(metil)amino]-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: Esteru generiranom u stupnju 1 sinteze iz Primjera 27 dodan je DMF (0,05M), reagirajuća je smjesa ohlađena na 0°C pa je dodan natrij hidrid (10 ekv.) i smjesa je miješana 30 min. potom je dodan metil jodid (10 ekv.) pa
je dobijena smjesa miješana preko noći na sobnoj temperaturi, a potom razrijeđena etil acetatom i poluzasićenim amonij kloridom, slojevi su razdvojeni, vodeni je sloj ekstrahiran tri puta etil acetatom, kombinirani su slojevi sušeni i koncentrirani i pročišćeni kromatografijom da bi se dobio metiliran amid sa prinosom od 56%.
Stupanj 2: Ester iz stupnja 1 hidroliziran je pod uvjetima danim za stupanj 2 Primjera 26 da bi se dobila željena kiselina sa prinosom od 57%.
Primjer 38
4-({5-[acetil(benzil)amino]-3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: Amid sintetiziran u stupnju 1 Primjera 31 bio je banziliran prema proceduri stupnja 1 iz Primjera 37 da bi se dobio tercitarni amid sa prinosom od 90%.
Stupanj 2: Ester iz stupnja 1 hidroliziran je pod uvjetima danim za stupanj 2 Primjera 26 da bi se dobila željena kiselina sa prinosom od 41%.
Primjer 39
4-({3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-5-[(tetrahidro-3-furanilkarbonil)amino]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: Indol aminu (1,0 ekv.) dodana je kiselina (1,2 ekv.), dimetilaminopiridin (10 mol%), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodimid hidroklorid (1,5 ekv.) pa onda DMF (0,3M) i reagirajuća je smjesa miješana u atmosferi dušika 24 sata na sobnoj temperaturi poslije čega je lijevana u poluzasićenu otopinu amonij klorida i etil acetat, a zatim su slojevi razdvojeni a vodeni je sloj ekstrahiran tri puta, kombinirani su organski slojevi isprani vodom 2 x, koncentrirani i kromatografirani da bi se dobilo 55% nazivnog spoja.
Stupanj 2: Ester iz stupnja 1 hidroliziran je pod uvjetima danim za stupanj 2 Primjera 26 da bi se dobila željena kiselina sa prinosom od 55%.
Primjer 40
4-({3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-5-[(3-tienilkarbonil)amino]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: Prema proceduri za stupanj 1 Primjera 39 amin iz stupnja 4 Primjera 25 obrađen je odgovarajućom kiselinom da bi se dobio amid sa prinosom od 100%.
Stupanj 2: Ester iz stupnja 1 hidroliziran je pod uvjetima danim za stupanj 2 Primjera 26 da bi se dobila željena kiselina sa prinosom od 21%.
Primjer 41
4-({3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-5-[(1-adamantilkarbonil)amino]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: Prema proceduri za stupanj 1 Primjera 39 amin iz stupnja 4 Primjera 25 obrađen je odgovarajućom kiselinom da bi se dobio amid sa prinosom od 100%.
Stupanj 2: Ester iz stupnja 1 hidroliziran je pod uvjetima danim za stupanj 2 Primjera 26 da bi se dobila željena kiselina sa prinosom 21%.
Primjer 42
3[({1-(4-karboksibenzil)3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-5-il}amino)karbonil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: Prema proceduri za stupanj 1 Primjera 39 amin iz stupnja 4 Primjera 25 obrađen je odgovarajućom kiselinom da bi se dobio amid sa prinosom od 100%.
Stupanj 2: Ester iz stupnja 1 hidroliziran je pod uvjetima danim za stupanj 2 Primjera 26 da bi se dobila željena kiselina sa prinosom od 20%.
Primjer 43
4-({3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-5-[(3-fenilpropanoil)amino]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: Prema proceduri za stupanj 1 Primjera 39 amin iz stupnja 4 Primjera 25 obrađen je odgovarajućom kiselinom da bi se dobio amid sa prinosom od 100%.
Stupanj 2: Ester iz stupnja 1 hidroliziran je pod uvjetima danim za stupanj 2 Primjera 26 da bi se dobila željena kiselina sa prinosom od 32%.
Primjer 44
4-({5-amino-3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil) benzojeva kiselina
Stupanj 1: Amin generiran u stupnju 4 hidroliziran je prema proceduri za stupanj 2 Primjera 26 da bi se ostvario prinos od 79%.
Primjer 45
N-{3-kloro-1-(4-{[(metilsulfonil)amino]karbonil}benzil)-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-5-il}metil) ciklopentankarboksamid
Stupanj 1: Primjeru 26 (1,0 ekv.), EDCl (1,5 ekv.). DMAP (1,0 ekv.), metan sulfonamidu (1,0 ekv.) u jednoj boci pod dušikom dodan je DMF (0,08M) pa je reagirajuća smjesa miješana preko noći na sobnoj temperaturi a zatim je reakcija prekinuta dodavanjem poluzasićene otopine amonij klorida i etil acetata, potom su razdvojeni slojevi a vodeni je sloj ekstrahiran 3 puta, kombinirani su organski slojevi isprani vodom 2 x, koncentrirani i kromatografirani da bi se dobilo 27% nazivnog spoja.
Primjer 46
N-{3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1-[4-({[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}karbonil)benzil]-1H-indol-5-il}
ciklopentankarboksamid
Stupanj 1: Primjeru 26 dodan je odgovarajući sulfonamid pod uvjetima opisanim za stupanj 1 Primjera 45 da bi se dobio željeni acilsulfonamid sa prinosom od 43%.
Primjer 47
N-{3-kloro-1-[4-({[(2-metilfenil)sulfoninamino}karbonil)benzil]-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-5-il} ciklopentankarboksamid
Stupanj 1: Primjeru 26 dodan je odgovarajući sulfonamid pod uvjetima opisanim za stupanj 1 Primjera 45 da bi se dobio željeni acilsulfonamid sa prinosom od 40%.
Primjer 48
N-{3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1-(4-{[(fenil)sulfonil]amino}karbonil)benzil)-1H-indol-5-il} ciklopentankarboksamid
Stupanj 1: Primjeru 26 dodan je odgovarajući sulfonamid pod uvjetima opisanim za stupanj 1 Primjera 45 da bi se dobio željeni acilsulfonamid sa prinosom od 40%.
Primjer 49
N-{3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metin-1-[4-{[(4-({[(trifluorometil)sulfonil]amino}karbonil)benzil]-1H-indol-5-il} ciklopentankarboksamid
Stupanj 1: Primjeru 26 dodan je odgovarajući sulfonamid pod uvjetima opisanim za stupanj 1 Primjera 45 da bi se dobio željeni acilsulfonamid sa prinosom od 67%.
Primjer 50
4-[5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-[(2-naftiloksi)metil]-3-(1-pirolidinilkarbonil)-1H-indol-1-il]maslačna kiselina
Stupanj 1: Etil 5-nitroindol-2-karboksilat (1 ekv.) otopljen je u THF/MeOH/H2O (3:1:1 0,21M) pa je dodan LiOH · H2O (1,38 ekv.). pa je sve miješano preko noći na 25°C. Reagirajuća je smjesa okiseljena na pH=1 sa 1N otopinom HCl i ekstrahirana etil acetatom. Gašenje vodom, slanom otopinom, sušenje i koncentriranje dalo je sirov proizvod sa prinosom od 90%.
Stupanj 2: Sirova kiselina (1 ekv.) iz stupnja 1 otopljena je u THF (0,14 M) pa joj je dodan karbonil diimidazol (1 ekv.), i sve je miješano 1,5 h na 25°C. Potom je reagirajuća smjesa ohlađena na 0°C. Natrij borhidrid (2,86 ekv.) dodavan je u nekoliko dijelova poslije čega je dodan EtOH (0.71 M), pa je sve miješano preko noći na 25°C. Potom je reagirajuća smjesa okiseljena sa 2N HCl do pH=2 pa je ekstrahirana etil acetatom. Gašenje vodom, slanom otopinom, sušenje i koncentriranje dalo je sirov proizvod sa prinosom od 95%.
Stupanj 3: U bocu sušenu u peći lijevan je sirov indol alkohol (1 ekv.) iz stupnja 2, a zatim bezvodni DMF (0,135 M). Potom je dodan imidazol (1,3 ekv.) i TBSCl (1,2 ekv.) pa je sve miješano 1 h na 25°C. Gašenje etil acetatom/vodom pa
zatim kromatografsko pročišćavanje dalo je željeni proizvod sa prinosom od 70%.
Stupanj 4: Sililom zaštićen indol (1 ekv.) iz stupnja 3 otopljen je u bezvodnom DMF (0,13 M) u boci sušenoj u peći. Tome je dodan NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 1,2 ekv.) pa je sve miješano 2 h na 25°C poslije čega su dodani etil 4-brombutirat (1,2 ekv.) i KJ (1,2 ekv.). Reagirajuća je smjesa potom grijana 2 h na 60°C. Gašenje etil acetatom/vodom pa kromatografsko pročišćavanje dalo je željeni proizvod sa prinosom od 93%.
Stupanj 5: Alkiliran indol (1 ekv.) iz stupnja 4 otopljen je u THF (0,05 M) i tome je ukapavanjem na 25°C dodan TBAF (1,0 M/THF, 1 ekv.), pa je sve miješano 1 h. Gašenje etil acetatom/vodom pa kromatografsko pročišćavanje dalo je željeni proizvod u kvantitativnoj količini.
Stupanj 6: Indol alkohol (1 ekv.) iz stupnja 5 otopljen je u bezvodnom DMF (0,16 M) pa je ukapavanjem na 0°C dodan POCl3 (10 ekv.). Preko noći grijano na 80°C. Gašeno sa etil acetatom/vodom, organski sloj ispran sa 1N NaOH, vodom, slanom otopinom, potom koncentriran, a kromatografsko pročišćavanje dalo je željeni proizvod sa prinosom od 64%.
Stupanj 7: Mješavina derivata klor aldehida (1 ekv.) iz stupnja 6, 325 mesh K2CO3 (2,4 ekv.), 2-naftola (1,2 ekv.) i KJ (1,2 ekv.) suspendirana je u bezvodnom acetonitrilu (0,2 M) i grijana 1,5 h na 70°C. Gašenje etil acetatom/vodom pa kromatografsko pročišćavanje dalo je željeni proizvod sa prinosom od 65%.
Stupanj 8: Derivat naftiloksi indola (1 ekv.) iz stupnja 7 otopljen je u bezvodnom THF (0,023 M) pa je tome dodana 5% Pt/C (40% tež.) pod dušikom i hidrogenizirano je jednim balonom N2 tijekom 2,5 h. Potom je reagirajuća smjesa filtrirana kroz celit i koncentrirana da bi se dobio sirov proizvod sa prinosom od 96%.
Stupanj 9: Derivat amino indola (1 ekv.) iz stupnja 9 otopljen je u bezvodnom CH2Cl2 (0.07 M), a potom su na 0°C ukapavanjem dodani Et2N (1,4 ekv.) i ciklopentankarbonil klorid (1,2 ekv.). Sve je miješano 0,5 h na 25°C poslije čega je reagirajuća smjesa gašena zasićenom otopinom NaHCO3 i miješana preko noći. Organski je sloj izdvojen i ispran slanom otopinom, sušen. Proizvod je dobiven sa prinosom od 66% poslije rekristaliziranja iz 30% etil acetat/heksana.
Stupanj 10: Indol iz stupnja 9 (1 ekv.) lijevan je u bocu zajedno sa NaH2PO4 (12 ekv.), t-butil alkoholom (0,13 m), vodom (0,13 m), 2-metil-2-butenom (46 ekv.) pa je toj smjesi dodan NaO2Cl (12 ekv.) na 25°C. Reagirajuća je smjesa potom grijana preko noći na 65°C. Gašenje etil acetatom/vodom pa trituriranje sa CH2Cl2 /heksanom (4:6) na 0°C dalo je željeni proizvod sa prinosom od 63%.
Stupanj 11: Kiselina (1 ekv.) iz stupnja 10 lijevana je u jednu bocu pa su dodani EDCl (3 ekv.), DMAP (1,2 ekv.), pirolidin (1,2 ekv.) a potom bezvodni THF (0,018 M) pa je reagirajuća smjesa držana 18 h na temperaturi refluksiranja. Gašena je etil acetatom/vodom, zatim je organski sloj ispran sa 1N HCl, zasićenim bikarbonatom i slanom otopinom. Rekristaliziranje iz etil acetata/heksana (3:7) dalo je željeni proizvod sa prinosom od 89%.
Stupanj 12: Amid (1 ekv.) iz stupnja 11 otopljen je u THF/MeOH/vodi (3:1:1, 0,025 M) i dodan mu je LiOH · H2O (1,2 ekv.), pa je sve miješano preko noći na 25°C. Gašenje etil acetatom/vodom i rekristaliziranje iz CH2Cl /heksana (1:1) dalo je željeni proizvod sa prinosom od 98%.
Primjer 51
4-{5-[ciklopentilkarbonil)amino]-3-(morfolinokarbonil)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}maslačna kiselina
Stupanj 1: Postupajući prema stupnju 11 Primjera 50 i koristeći morfolin dobiveno je 87% željenog proizvoda poslije rekristalizacije.
Stupanj 2: Postupajući prema stupnju 12 Primjera 50 i koristeći odgovarajući morfolino amid dobiven je željeni proizvod sa prinosom od 98 poslije rekristaliziranja.
Primjer 52
N-[2-[(2-naftiloksi)metil]-1-(4-okso-4-{[(trifluorometil)sulfoninamino}butil)-3-(1-pirolidinilkarbonil)-1H-indol-5-il]ciklopentankarboksamid
Kiselina iz Primjera 50 (1 ekv.) lijevana je u bocu pa joj je dodan EDCl (3 ekv.), DMAP (1,2 ekv.), trifluorometansulfonamid (1,2 ekv.) a potom bezvodni THF (0,04 M) i reagirajuća je smjesa miješana preko noći na 25°C. Reakcija je prekinuta etil acetatom/vodom a potom je organski sloj ispran sa 1N HCl, zasićenim bikarbonatom i slanom otopinom. Trituriranjem sirovog proizvoda sa CH2Cl2 / heksanom (1:2) na 0°C tokom 1 h dobiven je željeni proizvod sa prinosom od 96%.
Primjer 53
N-[3-(morfolinokarbonil)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1-[4-okso-4-{[(trifluorometil)sulfoninamino}butil)-1H-indol-5-il] ciklopentankarboksamid
Postupajući prema stupnju 1 (Primjer 52) i koristeći odgovarajuću kiselinu iz Primjera 52 (stupanj 4, shema-4) dobiven je željeni proizvod sa prinosom od 96%.
Primjer 53A
4-{5-[(ciklopentilkarbonil)amino1-3-formil-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il]maslačna kiselina
Stupanj 1: Indol (1 ekv.) iz stupnja 9 Primjera 50 otopljen je u THF/MeOH/H2O (3:1:1, 0,025 M) pa je dodan LiOH H2O (1,2 ekv.), pa je sve miješano 4 h na 25°C. Gašeno etil acetatom/vodom, potom triturirano sa CH2Cl2 /heksanom, i dobiven je željeni proizvod sa prinosom od 74%.
Primjer 53B
N-[3-formil-2-[(2-naftiloksi)metil]-1-[4-okso-4-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}butil)-1H-indol-5-il] ciklopentankarboksamid
Stupanj 1: Kiselina (1 ekv.) iz stupnja 1 Primjera 53 A lijevana je u bocu zajedno sa EDCl (1,35 ekv.), DMAP (1,1 ekv.), trifluorometansulfonamidom (1,05 ekv.), a zatim bezvodnim THF (0,026 M) pa je reagirajuća smjesa miješana 3 h na 25°C. Reakcija gašena sa etil acetatom/vodom, organski sloj ispran sa 0.05N HCl, zasićenim karbonatom i slanom otopinom. Kromatografsko pročišćavanje dalo je željeni proizvod sa prinosom od 94%.
Primjer 54
5-[(ciklopentilkarbonil)amino1-2-[(2-naftiloksi)metil]-1-(4-okso-4-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}butil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina
Stupanj 1: Proizvod stupnja 1 Primjera 53B (1 ekv.) lijevan je u bocu zajedno sa NaH2PO4 (12 ekv.), t-butil alkoholom (0,12 M). vodom (0,12 M). 2-metil-2-butenom (50 ekv.) pa je toj mješavini dodan NaO2Cl (11,8 ekv.) na 25°C. Reagirajuća je smjesa grijana 3 h na 60°C i ostavljena preko noći na 25°C. Gašenje etil acetatom/vodom, kromatografsko pročišćavanje i trituriranja sa CH2Cl2 / heksanom (1:1) dalo je željeni proizvod sa prinosom od 57%.
Primjer 55
3-({4-[5-(ciklopentilkarbonil)amino1-2-[(2-naftiloksi)metil]-3-(1-pirolidinilkarbonil)-1H-indol-1-il]butanoil}amino) benzojeva kiselina
Stupanj 1: Spoj iz Primjera 50 (1 ekv.) lijevan je u bocu pa mu je dodan EDCl (3 ekv.), DMAP (1,2 ekv.), metil 3-aminobenzoat (1,2 ekv.), a onda bezvodni THF (0.04M) pa je reagirajuća smjesa miješana 2 dana na 25°C. Gašena je etil acetatom/vodom, organski je sloj ispran sa 1N HCl, zasićenim karbonatom i slanom otopinom. Rekristaliziranje iz etil acetata/heksana dalo je željeni proizvod sa prinosom od 88%.
Stupanj 2: Ester (1 ekv.) iz stupnja 1 otopljen je u THF/MeOH/vodi (3:1:1, 0,024 M) i tome je dodan LiOH • H2O, sve je miješano preko noći na 25°C, poslije čega je dodan 1,2 ekv. LiOH • H2O pa je sve miješano 2 dana na 25°C. Gašeno sa etil acetatom/1N HCl, poslije čega je vršeno trituriranje sa CH2Cl2/heksanom (1:1) na O°C u trajanju od 1h, i dobiven je željeni proizvod sa prinosom od 92%.
Primjer 56
3-({4-[5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-3-(morfolinokarbonil)-2-[(2-naftiloksi)metil1]-1H-indol-1-il}butanoil]amino) benzoieva kiselina
Stupanj 1: Postupajući prema stupnju 1 Primjera 55 i koristeći proizvod iz Primjera 51 (vidjeti shemu-4 za sintezu) dobiven je željeni proizvod sa prinosom od 85% poslije kromatografskog pročišćavanja.
Stupanj 2: Postupajući prema stupnju 2 Primjera 55 i koristeći odgovarajući morfolin iz stupnja 1 dobiven je željeni proizvod sa prinosom od 91%.
Primjer 57
N-[2-[(2-naftaloksi)metil]-1-[4-okso-4-[3-({F(trifluorometil)sulfonil1amino}karbonil)anilino]butil}-3-(1-pirolidinilkarbonil)-1H-indol-5-il] ciklopentankarboksamid
Stupanj 1: Spoj iz Primjera 55 (1 ekv.) lijevan je u bocu pa mu je dodan EDCl (3 ekv.), DMAP (1,2 ekv.), trifluormetansulfonamid (1,2 ekv.), a zatim bezvodni THF (0,04 M), pa je reagirajuća smjesa miješana preko noći na 25°C. Gašena je etil acetatom, vodom, zatim je organski sloj ispran sa 1N HCl, zasićenim bikarbonatom i slanom otopinom. Trituriranje sa CH2Cl2 /heksanom (8:2) dalo je željeni proizvod sa prinosom od 84%.
Primjer 58
N-(3-(morfolinokarbonil)42-[(2-naftiloksi)metil]-1-[4-okso-4-[3({[(trifluorometil)sulfonil]amino}karbonil)anilino] butil}-1H-indol-5-il)ciklopentankarboksamid
Postupajući prema stupnju 1 Primjera 57 i koristeći Primjer 56 dobiven je željeni proizvod sa prinosom od 84%.
Primjer 59
2-(4-{[5-(benziloksi)-3-(1-naftoil)-1H-indol-1-il]metil}fenil)octena kiselina
Stupanj 1: Otopina MeMgBr u butil eteru (1 M, 1,2 ekv.) ohlađen je na ledu. Dodan je 4-benziloksi indol (1 ekv.) u CH2Cl2 (0,5 M) pa je reagirajuća smjesa puštena da se zagrije do 25°C. Poslije dodavanja 1-naftoil klorida (1 ekv.) u CH2Cl2 (1 M) reagirajuća je smjesa grijana 3 h na temperaturi refluksiranja. Gašenje vodenim NH4Cl i ekstrahirano sa CHCl3 dalo je sirov keton koji je pročišćen rekristaliziranjem iz heksana/CHCl3/MeOH (prinos 53%).
Stupanj 2: Ledeno ohlađena otopina ketona (1 ekv.) iz stupnja 1 u DMF (0,2 M) obrađen je sa NaH (60% u mineralnom ulju, 2,5 ekv.). Poslije 15 min dodana je 4-bromfenil octena kiselina (1,1 ekv.) u DMF (0,4 M) pa je dobivana smjesa miješana preko noći na 25°C. Reakcija je gašena sa 1N HCl, pa je smjesa ekstrahirana sa EtOAc. Organski su ekstrakti sušeni i koncentrirani. Željeni je proizvod dobiven sa prinosom od 68% poslije pročišćavanja i kromatografijom i rekristaliziranja iz heksana/EtOAc.
Primjer 60
2-(4-{[5-(benziloksi)-3-(2-naftaoil)-1H-indol-1-il]metil}fenil)octena kiselina
Stupanj 1: Postupajući prema stupnju 1 Primjera 59 i koristeći odgovarajući acil klorid dobijeni je 42% željenog ketona poslije rekristaliziranja iz haksana/CHCl2.
Stupanj 2: Procedura analogna proceduri iz stupnja 2 Primjera 59 dala je 35% nazivnog spoja poslije kromatografskog pročišćavanja i rekristiliziranja iz acetona/pentana.
Primjer 61
2-[4-({5-(benziloksi)-3-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil)-1H-indol-1-il}metil)fenil]octena kiselina
Stupanj 1: Postupajući prema stupnju 1 Primjera 59, koristeći odgovarajući acid klorid, dobiven je 30% željenog ketona poslije rekristaliziranja iz heksana/CH2Cl2 /EtOAc.
Stupanj 2: Procedura analogna proceduri iz stupnja 2 Primjera 59 dala je 73% nazivnog spoja poslije kromatografskog pročišćavanja i rekristaliziranja iz CHCl2/MeOH.
Primjer 62
4-({3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: Početni etil 5-benziloksiindol-2-karboksilat (shema 21, stupanj 1)obrađen je sa LAH (1,3 ekv.) u THF (0,27 M) na 0°C pod dušikom u trajanju od 1 h. Gašenje sa NaOH i vodom a zatim koncentriranje dalo je sirov proizvod (100%).
Stupanj 2: Sirov alkohol iz stupnja 2 otopljen je u DMF (0,38 M) i obrađen t-butilmetilsilil kloridom (1,16 ekv.) i imidazolom (1,26 ekv.) na 25°C u trajanju od 1 dana. Gašenje i kromatografsko pročišćavanje dalo je čist proizvod (93%).
Stupanj 3: Silil eter iz stupnja 2 otopljen je u metilen kloridu (0,26 M) i obrađivan 3 dana BOC anhidridom (1,24 ekv.), trietilaminom (1,53 ekv.) i DMAP (0,21 ekv.) na 25°C. Gašenje i kromatsko pročišćavanje dalo je proizvod (99%).
Stupanj 4: N-BOC silil eter iz stupnja 3 obrađivan je octenom kiselinom/vodom/THF (3:1:1) (0,04 M) na 25°C a u trajanju 1 dana. Gašenje i kromatsko pročišćavanje dalo je čist proizvod (100%).
Stupanj 5: Alkohol iz stupnja 4 otopljen je u metilen kloridu (0,2 M), pa je pod dušikom na -40°C obrađivan 1 sat trietilaminom (1,33 ekv.) i mesil kloridom (1,23 ekv.). U posebnu bocu lijevan je naftalin-2-tiol (1,21 ekv.) pa je dodan THF (1M), pa potom litij haksametildisilazid (1N u THF, 1 ekv.) pa je ta smjesa miješana 30 min na 25°C. Dobijena je otopina tokom 30 min ukapavanjem dodan spomenutom mesilatnoj otopini na -40°C. Reagirajuća je smjesa puštena da se zagrije na 25°C pa je onda miješana na toj temperaturi 4,5 h. Gašenje i kromatografsko pročišćavanje dalo je BOC tioeter.
Stupanj 6: Pročišćen BOC tioeter iz stupnja 5 grijan je pod dušikom na 160-170°C tokom 1.25 h i rekristaliziran iz etil acetata i heksana da bi se dobio slobodan indol tioeter sa prinosom od 64%.
Stupanj 7: Proizvod iz stupnja 6 (1 ekv.) u CH2Cl2 (0,125 M) hlađen je u ledenoj kupci. Dodana je otopina MeMgBr (1,2 ekv.) u butil eteru (1 M) pa je dobivena smjesa miješana 30 min. Poslije zagrijavanja na 25°C ukapavanjem je dodan benzoil klorid. Reagirajuća je smjesa grijana 3 h na temperaturi refluksiranja, pa je preko noći miješana na 25°C. Poslije gašenja sa NH4Cl, smjesa je ekstrahirana sa CH2Cl2. Organski su ekstrakti isprani slanom otopinom, sušeni i koncentrirani. Željeni je keton dobiven sa prinosom od 55% poslije kromatografskog pročišćavanja.
Stupanj 8: Otopina proizvoda iz stupnja 1 (1 ekv.) u bezvodnom DMF (0,1 M) obrađen je sa NaH (60% u mineralnom ulju. 1,5 ekv.). Poslije 1 h dodan je metil 4-bromometilbenzoat (1,1 ekv.), na 25°C, pa je dobivena smjesa miješana preko noći. Gašenje sa EtOAc/vodom dalo je sirov materijal koji je pročišćen kromatografijom (prinos 56%).
Stupanj 9: Materijal iz stupnja 2 (1 ekv.) hidroliziran djelovanjem LiOH-H2O (1,2 ekv.) u THF/MeOH/vodi (3/1/1, 0.07 M). Poslije miješanja preko noći na 25°C, reagirajuća je smjesa gašena sa AcOH a otapalo je ispareno. Gašenje sa EtOAc/vodom i kromatografsko pročišćavanje dalo je nazivni spoj sa prinosom od 78%.
Primjer 63
4-({5-(benziloksi)-3-izobutiril-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: Postupanje prema stupnju 1 primjera 62, uz korištenje izopropil klorida dalo je poslije kromatografije željeni keton.
Stupanj 2: Procedura analogna onoj u stupnju 8 Primjera 62 dala je 50% N-alkiliranog materijala poslije kromatografskog pročišćavanja.
Stupanj 3: Postupajući prema stupnju 9 Primjera 62 metil ester je hidroliziran u nazivni spoj sa prinosom od 67% poslije kromatografije.
Primjer 64
2-{3-acetil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1 H-indol-1 -il}octena kiselina
Stupanj 2: Proizvod iz stupnja 1 Primjera 80 alkiliran je metil bromoacetatom postupajući po proceduri analognoj onoj u stupnju 8 Primjera 62 da bi se dobilo 65% željenog spoja poslije rekristaliziranja iz EtOAc.
Stupanj 3: Postupajući prema stupnju 9 Primjera 62, metil esterje hidroliziran u nazivni spoj sa prinosom od 84% poslije kromatografije.
Primjer 65
2-{5-(benziloksi)-3-izobutiril-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}octena kiselina
Stupanj 2: Procedura analogna onoj u stupnju 2 Primjera 65 počela je od metil brom acetata i izopropil ketona opisanih u stupnju 1 Primjera 63 (stupanj 1, vidjeti naprijed). Reakcija je dala 66% N-alkiliranog materijala poslije kromatografskog pročišćivanja.
Stupanj 3: Postupajući prema stupnju 3 Primjera 63, metil ester je hidroliziran u nazivni spoj sa prinosom od 50% poslije kromatografije.
Primjer 66
4-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}maslačna kiselina
Stupanj 1: Otopina EtMgBr u eteru (3N, 2,17 ekv.) ohlađen je na -70°C. Dodan je proizvod iz stupnja 2 Primjera 62 (1 ekv.) u eteru (0,55 M) pa je reagirajuća smjesa miješana 2 h na -70°C. Poslije dodavanja benzoil klorida (3 ekv.) u eteru (1,5 M) reagirajuća je smjesa miješana 2 h na -40°C, gašena zasićenim NaHCO3, na -40°C i puštena da se zagrije na 25°C. Dorada sa EtOAc/vodom i kristaliziranje iz heksana/EtOAc dalo je željeni keton sa prinosom od 89%.
Stupanj 2: Materijal iz stupnja 1 (1 ekv.) u CH2Cl2 (0,25 M) obrađen je sa Net3 (2 ekv.), a zatim sa BOC anhidridom (1,24 ekv.) i DMAP (0,21 ekv.). Poslije 20 min miješanja na 25°C reagirajuća je smjesa gašena sa CH2Cl2 i vodom. Čisti željeni materijal dobiven je sa prinosom od 97% tritiriranjem sa heksanom.
Stupanj 3: Materijal iz prethodnog stupnja (1 ekv.) u THF (0,3 M) kombiniran je sa piridinom (višak) i HF piridinom (višak) na 0°C. Reagirajuća je smjesa miješana 1,5 h na 25°C. Gašenje sa EtOAc/vodom a potom kromatografsko pročišćavanje dalo je željeni alkohol sa prinosom od 86%.
Stupanj 4: Alkohol iz stupnja 3 (1 ekv,) u CH2Cl2 (0,25 M) obrađen je sa 2,6-lutidinom (2,5 ekv.) pa sa SOCl2 (1,2 ekv.). Poslije 30 min na 25 °C reakcija je gašena sa EtOAc i vodom. Sirov proizvod je pročišćen kromatografijom i trituriranjem sa heksanom da bi se dobio odgovarajući klorid sa prinosom od 75%.
Stupanj 5: Smjesa materijala iz prethodnog stupnja (1 ekv.), 325 mesh K2CO3 (2,4 ekv.), b-naftola (1.2 ekv.) i KJ (1,2 ekv.) u CH2Cl2 (0,3 M) grijana je na temperaturi refluksiranja tokom 2 sata. Gašenje sa EtOAc/vodom a potom kromatografsko pročišćavanje matične otopine dalo je 70% očekivanog etera.
Stupanj 6: Otopina NaOMe u MeOH pripremljena je otapanjem Na (3 ekv.) u MeOH (0,2 M). Dodan je proizvod iz stupnja 5 (1 ekv.) u THF (0,04 M) pa je reagirajuća smjesa miješana 3 h na 25°C. Gašenje sa EtOAc/vodom i trituriranje sa heksanom/EtOAc dalo je indolski spoj sa prinosom od 93%.
Stupanj 7: Otopina proizvoda iz stupnja 6 (1 ekv.) u bezvodnom DMF (0,1 M) obrađen je sa NaH (60% u mineralnom ulju. 1,1 ekv.). Poslije 1 sata dodani su metil 4-brombutirat (1,2 ekv.) i KJ (1,2 ekv.) pa je reagirajuća smjesa miješana 3 sata na 75°C. Gašanje sa EtOAc/vodom a potom kromatografsko pročišćavanje dalo je željeni ester sa prinosom od 96%.
Stupanj 8: Materijal iz stupnja 7 (1 ekv.) hidroliziran je djelovanjem LiOH · H2O (1,2 ekv.) u THF/MeOH/vodi (3/1/1, 0.2 M). Poslije 2 h miješanja na 25°C reagirajuća je smjesa gašana sa 1N HCl i ekstrahirana sa EtOAc i CH2Cl2. Sirov je materijal pročišćen trituriranjem u heksanu. EtOAc da bi se dobio nazivni spoj sa prinosom od 86%.
Primjer 67
3-4(4-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}butanoil)amino]benzojeva kiselina
Stupanj 1: Proizvod iz Primjera 66 (1 ekv.) reagiran je sa EDCl (1,37 ekv.) imetil 3-amino benzoatom (1,05 ekv.) u DMF (0,99 M) u prisustvu DMAP (o,2ekv.). Reagirajuća je smjesa miješana 1,5 h na 25°C. Gašenje sa EtOAc/vodom, a potom impulsna kromatografija dalo je željeni amid sa prinosom od 81%.
Stupanj 2: Procedura analogna onoj za stupanj 2 Primjera 66 dala je 98% nazivnog spoja poslije trituriranja u heksanu/EtOAc.
Primjer 68
4-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}-N-[3-({[(trifluorometil)sulfonil]amino}karbonil)fenil]butanamid
Stupanj 1: Postupajući prema stupnju 1 Primjera 67 i koristeći kiselinu iz Primjera 67 i odgovarajući sulfonamid osiguran je poslije reakcije preko noći i analognog gašenja željeni proizvod. Trituriranje sa heksanom/EtOAc dalo je
100% nazivnog spoja.
Primjer 69
4-[(4-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}butanoil)amino]benzojeva kiselina
Stupanj 1: Postupajući prema stupnju 1 Primjera 67 i koristeći kiselinu iz Primjera 66 i odgovarajući anilin dobiveno je 76% očekivanog amida.
Stupanj 2: Procedura analogna onoj za stupanj 2 Primjera 67 dala je 78% nazivnoj spoja poslije pročišćavanja trituriranjem u heksanu/EtOAc.
Primjer 70
2-(4-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}butanoil)amino]benzoieva kiselina
Stupanj 1: Postupajući prema stupnju 1 Primjera 67 i koristeći kiselinu iz Primjera 66 i odgovarajući anilin dobiveno je 36% očekivanog amida.
Stupanj 2: Procedura analogna onoj za stupanj 2 Primjera 67 dala je 67% nazivnog spoja poslije pročišćavanja trituriranjem u heksanu/EtOAc.
Primjer 71
3-[(4-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}butanoil)amino]propionska kiselina
Stupanj 1: Postupajući prema stupnju 1 Primjera 67 i koristeći kiselinu iz Primjera 66 i odgovarajući anilin dobiveno je 96% očekivanog amida.
Stupanj 2: Procedura analogna onoj za stupanj 2 Primjera 67 dala je 90% nazivnog spoja poslije pročišćavanja trituriranjem u heksanu/EtOAc.
Primjer 72
3-[(4-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}butanoil)amino]propionska kiselina
Postupajući prema stupnju 1 Primjera 67 i koristeći kiselinu iz Primjera 66 i odgovarajući sulfonamid dobiveno je 100% nazivnog spoja.
Primjer 73
N-(4-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}butanoil)-2-metilbenzensulfonamid
Postupajući prema stupnju 1 Primjera 67 i koristeći kiselinu iz Primjera 66 i odgovarajući sulfonamid dobijeno je 80% nazivnog spoja poslije kromatografije.
Primjer 74
5-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}valenianska kiselina
Stupanj 1: Otopina proizvoda iz stupnja 6 Primjera 66 (1 ekv.) u suhom DMF (0,1 M) obrađena ja sa NaH (60% u mineralnom ulju, 1,1 ekv.). Poslije 1 h dodani su etil 4-bromopentoat (1,2 ekv.) i KJ (1,2 ekv.) pa je reagirajuća smjesa miješana na 75°C tijekom 2 h. Gašenje sa EtOAc/vodom i pročišćavanje kromatografijom dalo je 92% traženog estera.
Stupanj 2: Materijal iz stupnja 1 (1 ekv.) hidraliziran je djelovanjem LiOH · H2O (1,3 ekv.) u THF/MeOH/vodi (3/1/1, 0,2 M). Poslije 3,5 h miješanja na 25°C, regirajuća je smjesa gašena sa 1N HCl i ekstrahirana sa EtOAc i CH2Cl2. Organski su ekstrakti kombinirani, isprani i koncentrirani. Sirov je materijal pročišćen trituriranjem u heksanu/EtOAc da bi se dobilo nazivni spoj sa prinosom od 95%.
Primjer 75
3-[(5-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}pentanoil)amino]benzojeva kiselina
Stupanj 1: Kiselina iz Primjera 74 (1 ekv.) reagirana je sa EDCl (1,37 ekv.) i metil 3-amino benzoatom (1.05 ekv.) u DMF (0.09 M) u prisustvu DMAP (0.2 ekv.). Reagirajuća je smjesa miješana 2,5 h na 25°C. Gašenje sa EtOAC/vodom i impulsna kromatografija proizveli su željeni amid sa prinosom od 78%.
Stupanj 2: Procedura analogna onoj za stupanj 2 Primjera 74 dala je 83% nazivnog spoja poslije pročišćavanja trituriranjem u heksanu/EtOAc.
Primjer 76
5-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}-N-[3-({[(trifluorometil)sulfonil]amino}karbonil)fenil]pentanamid
Stupanj 1: Postupajući prema stupnju 1 Primjera 68 i koristeći kiselinu iz Primjera 75 i odgovarajući sulfonamid dobiveno je 83% nazivnog spoja poslije reakcije preko noći i analognog gašenja.
Primjer 77
2-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}octena kiselina
Stupanj 1: Postupajući prema stupnju 1 Primjera 74 i koristeći odgovarajući bromid dobiveno e poslije kromatografije 80% očekivanog amida.
Stupanj 2: Procedura analogna onoj za stupanj 2 Primjera 74 dala je 90% nazivnog spoja poslije trituriranja u heksanu/EtOAc.
Primjer 78
(E)-4-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}maslačna kiselina
Stupanj 1: Postupajući prema stupnju 1 Primjera 74 i koristeći odgovarajući bromid dobiveno je poslije kromatografije 33% očekivanog amida.
Stupanj 2: Procedura analogna onoj za stupanj 2 Primjera 74 dala je 70% nazivnog spoja poslije trituriranja u heksanu/EtOAc.
Primjer 79
3-({3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina
Stupanj 1: Postupajući prema stupnju 1 Primjera 74 i koristeći odgovarajući bromid dobiveno je poslije kromatografije 75% očekivanog amida.
Stupanj 2: Procedura analogna onoj za stupanj 2 Primjera 74 dala je 92% nazivnog spoja poslije trituriranja u heksanu/EtOAc.
Primjer 80
1-{1-[4-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbonil)benzil]-5-(benzisulfanil)-2-[(2-naftisulfanil)metil]-1H-indol-3-il}-1-etanon
Stupanj 1: Tioeter iz stupnja 6 Primjera 62 otopljen je u metilen kloridu (0,12M) pa je pod dušikom na O°C obrađen metilmagnezij bromidom (1,1 ekv.), a potom miješan 1 h na 0 do 25°C. Smjesa je ponovo ohlađena na O°C pa je dodan acetil klorid (1,17 ekv.). Poslije 1 h na 0°C smjesa je gašena dodavanjem poluzasićene otopine amonij klorida, i dorađena metilen kloridom. Kromatografsko pročišćavanje dalo je čist proizvod (73).
Stupanj 2: Postupajući prema proceduri za Primjer 81, stupanj 1, i koristeći p-toluoil klorid dobiven je odgovarajući para amid.
Stupanj 3: Postupajući prema proceduri za Primjer 81, stupanj 2, i koristeći proizvod iz prethodnog stupnja 1, dobiven je željeni proizvod.
Stupanj 4: Postupajući prema proceduri za Primjer 81, stupanj 3, i koristeći materijal iz prethodnog stupnja 3, dobiven je željeni benzil bromid.
Stupanj 5: Postupajući prema proceduri za Primjer 81, stupanj 4, materijal iz prethodnog stupnja 4 spojen je sa materijalom iz prethodnog stupnja 1 da bi se dobilo nazivni spoj.
Primjer 81
1-{1-[3-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbonil)benzin-5-(benzisulfanil)-2-[(2-naftisulfanil)metil]-1H-indol-3-il}-1-etanon
Stupanj 1: m-toluoil klorid (0,8 M) dodavan je trietilaminu (2,44 ekv.) i metoksimetil amin HCl (1,1 ekv.) otopljenim u metilen kloridu na O°C u trajanju od 20 min. Reakcijska smjesa je puštena da se zagrije na 25°C. Poslije 1 dana miješanja na 25°C, gašenje metilen kloridom i vodom dalo je sirov proizvod sa prinosom od oko 100%.
Stupanj 2: Benzotiazol je pod bezvodnim uvjetima otopljen u THF(0,35 M). Na -78°C dodan je BuLi (1,1 ekv.). Poslije 1 sata na -78°C, dodavan je amid iz stupnja 1 u THF u trajanju od 15 min. Reagirajuća je smjesa puštena da se zagrije na 25°C. Poslije 1 dana miješanja na 25°C, gašenje etil acetatom i vodom i kromatografija dali su čist tolil keton (52%).
Stupanj 3: Tolil keton iz stupnja 2 otopljen je u ugljik tetrakloridu (0,19 M) pa su dodani NBS (1,2 ekv.) i AIBN (0,11 ekv.). Poslije 1 dana na 60°C bilo je oko 1:1 početnog materijala i proizvoda. Poslije ponovnog podvrgavanja istim uvjetima, a zatim filtriranja i rekristaliziranja iz etil acetata dobiven je čist brombenzil keton (28%).
Stupanj 4: Indol iz stupnja 1 Primjera 80 otopljen je u bezvodnom DMF (0,04 M), poslije čega je dodan NaH (1,25 ekv.). Poslije 45 min na 25°C dodan je brombenzil keton iz stupnja 3 (1,25 ekv.) pa je sve miješano 1 h na 25°C. Gašenje, kromatografija i rekristaliziranje iz etil acetata/heksana dalo je čisti nazivni spoj (45%).
Primjer 82
2-[3-({3-acetil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzoil]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina
Stupanj 1: Etil 4-aminobenzoat otopljen je u 95% vol. HOAc/vodi (0,4 M) i na 25°C obrađen je natrij tiocijanatom (4,1 ekv.) i miješan 20 min na 25°C. Smjesa je ohlađena na 5°C pa je dodan brom (1,17 ekv.) u 95% vol. HOAc/vodi. Poslije 1 h na 0°C reagirajuća je smjesa gašena dodavanjem vode i filtrirana. Dorada (etil acetat i otopina natrij birkarbonata) dao je 81% čistog proizvedenog tiocijanata.
Stupanj 2: Aril cijanat iz stupnja 1 obrađivan je natrij sulfid nonahidratom otopljenim u vodi (1,1 ekv., 1,3 M) i grijan 45 min na temperaturi refluksiranja. Ohlađena je smjesa filtrirana, okiseljena do pH 7,6 sa HOAc, ekstrahirana etil acetatom i koncentrirana da bi se dobio tiofenol (91%).
Stupanj 3: Tiofenol iz stupnja 2 otopljen je u 90% vol. HOAc/vodi (3,3 M) pa je dodan cink u prahu (katalizator). Poslije 3 sata na temperaturi refluksiranja, gašenje sa etil acetatom i alkalijama dalo je čist benzotiazol ester (60%).
Stupanj 4: Benzotiazol ester iz stupnja 3 otopljen je u THF/metanol/vodi (8:3:3), (0,34 M) pa je dodan litij hidroksid (2 ekv.) i smjesa se miješana 2 h na 25°C. Gašenje (etil acetat/vodena kiselina) dalo je čistu benzotiazolnu kiselinu (100%).
Stupanj 5: Benzotiazolna kiselina (stupanj 4) je pod bezvodnim uvjetima otopljena u THF (0,052 M). Na -78°C dodan je BuLi (2,2 ekv.). Poslije 1 h na -78°C do 0°C, dodavan je amid (1,28 ekv.) iz stupnja 1 Primjer 81, u THF, na -78°C, a u trajanju od 5 min. Poslije 0,5 h na -78°C reagirajuća je smjesa puštena da se zagrije do 25°C. Poslije 2 h miješanja na 25°C gašenje etil acetatom i vodom i kromatografija dali su čistu tolil ketonsku kiselinu.
Stupanj 6: Tolil ketonska kiselina iz stupnja 5 suspendirana je u (1:1) THF/etanolu, (0,075 M) pa je dodana koncentrirana sumporna kiselina (višak). Poslije 1 dana grijanja na temperaturi refluksiranja, gašenje (etil acetat i otopina natrij bikarbonata) i pročišćavanje kromatografijom dali su čist tolil keton ester (69%).
Stupanj 7: Tolil keton ester iz stupnja 6 otopljen je u ugljik tetrakloridu (0,05 M) pa su dodani NBS (1,2 ekv.) i AIBN (0,15 ekv.). Poslije 1,25 h na temperaturi refluksiranja dodan je drugi dio NBS (0,3 ekv.) i AIBN (0,07 ekv.). Filtriranje i rekristaliziranje iz etil acetata dalo je čist brombenzil keton (22%).
Stupanj 8: Indol iz stupnja 1 Primjera 80 otopljen je u bezvodnom DMF (0,06 M), pa je dodan NaH (1,11 ekv.). Poslije 45 min na 25°C dodan je brombenzil keton iz stupnja 7 (1,25 ekv.) pa je sve miješano 1 h na 25°C. Gašenje je dalo sirov ester koji je korišten u slijedećem stupnju.
Stupanj 9: Sirov ester iz stupnja 8 otopljen je u THF/metanolu/vodi (8:2:2) (0,013 M). Litij hidroksid (4,3 ekv.) dodavan je po dijelovima dok je smjesa miješana ukupno 3 - 4 dana na 25°C. Gašenje (etil acetat/vodena Hcl) i pročišćavanje kromatografijom dali su čistu benzotiazolnu kiselinu (31%).
Primjer 83
5-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}-2-oksopentanojska kiselina
Stupanj 1: Indol iz stupnja 6 Primjera 66 otopljen je u bezvodnom DMF (0,17 M), zatim je dodan NaH (1,2 ekv.). Poslije 1,5 h na 25°C dodan je 3-jodo-1-kloropropan pa je sve miješano 4 h na 25°C. Gašenje (etil acetat/otopina bikarbonata) i trituriranje (etil acetat/heksani) dalo je proizvod sa prinosom od 89%.
Stupanj 2: Alkil klorid iz stupnja 1 otopljen je u metil etil ketonu (0,036 M) pa je dodan NaJ (1,6 ekv.). Poslije 1 dana miješanja na temperaturi refluksiranja u mraku, gašenje (etil acetat/voda) dalo je proizvod jodid sa prinosom od 97%.
Stupanj 3: NaH (1,0 ekv.) lijevan je u suhu bocu pod dušikom pa je dodan bezvodni benzen (0.14M). Na 0°C u posebnu suhu bocu su lijevani bezvodni DMF (0,4 M), etil 2-karboksi-1,3-ditian (1.0 ekv.) i jodid iz stupnja 2 (1,0 ekv.). Ova DMF otopina je potom dodana na 0°C benzenskoj suspenziji i smjesa je puštena da se zagrije na 25°C pa je miješana 3 sata na 25°C. Gašenje (etil acetat/voda) i kromatografija dali su ditianil ester sa prinosom od 54%.
Stupanj 4: Srebro nitrat (4,5 ekv.) i NCS (4,0 ekv.) otopljeni su 4:1 acetonitrilu/vodi (oko 0,04 M) pa je na 25°C dodana otopina ditianil estera iz stupnja 3 (1 ekv.) u acetonitrilu (0,03 M). Poslije 5 min miješanja na 25°C dodana je otopina natrij sulfita pa poslije jedne minute, otopina natrij karbonata. Gašenje (etil acetat/voda ) i kromatografija dali su ketoester sa prinosom od 17%.
Stupanj 5: Ketoester iz stupnja 4 otopljen je u THF/vodi (8:1), (0,03 M), pa je dodan litij hidroksid (1,4 ekv.) i smjesa je miješana 2 h na 25°C. Gašenje (etil acetat/vodena HCl) i pročišćavanje kromatografijom dali su čistu ketokiselinu (64%).
Primjer 84
3-[(5-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}-2-oksopentanoil)amino] benzojeva kiselina
Stupanj 1: Ditianil ester iz stupnja 3 Primjera 83 otopljen je u THF/etanolu/vodi (5:2:2) (0,008 M), pa je dodan litij hidroksid (11 ekv.) i smjesa je miješana 1 dan na 50°C. Gašenje (etil acetat/vodena HCl) i kromatografija dali su čistu ditianilsku kiselinu (90%).
Stupanj 2: Ditianilska kiselina iz stupnja 1 otopljena je u bezvodnom metilen kloridu (0,08 M) i DMF (katalizator). Dodan je oksalil klorid (1,2 ekv.) pa je reagirajuća smjesa miješana 0,5 h na 25°C. Poslije koncentriranja vršeno je ponovno otopljanje u bezvodnom metilen kloridu, a onda dodavanje, na 0°C, metil 3-aminobenzoata (1,05 ekv.) i trietilamina (1,0 ekv.). Reagirajuća je smjesa zagrijana na 25°C pa miješana na toj temperaturi 3 h. Gašenje (etil acetat/vodena kiselina) i pročišćavanje kromatografijom dali su ditianil ester sa prinosom od 89%.
Stupanj 3: Ditianil ester iz stupnja 2 otopljen je u THF/metanolu/vodi (6:4:3) (0.02M) pa je dodan litij hidroksid (4,3 ekv.) i smjesa je miješana 3 h na 25°C. Gašenje (etil acetat/vodena HCl) dalo je ditianilsku kiselinu (R=3-COOH) (91%).
Stupanj 4: Srebro nitrat (4,6 ekv.) i NCS (4,0 ekv.) otopljeni su 4:1 acetonitrilu/vodi (oko 0,03 M) pa je na 25°C dodana otopina ditianilske kiseline iz stupnja 3 (1 ekv.) u acetonitrilu (0,009 M). Poslije 10 min miješanja na 25°C dodana je otopina natrij slufita pa poslije jedne minute otopina natrij karbonata. Gašenje (etil acetat/vodena kiselina) i kromatografija dali su nazivni spoj sa prinosom od 82%.
Primjer 85
4-[(5-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}-2-oksopentanoil)amino] benzojeva kiselina
Stupanj 1: Ditianilska kiselina iz stupnja 1 Primjera 84 obrađena je kako je opisano za stupanj 2 Primjera 84, osim što je korišten etil 4-aminobenzoat. Pročišćavanje kromatografijom dalo je ditianil ester (R=4-COOC2H5) sa
prinosom od 30%.
Stupanj 2: Ditianil iz stupnja 1 obrađen je kako je opisano u stupnju 3 Primjera 84. Pročišćavanje kromatografijom daloje ditianil kiselinu (R=COOH) sa prinosom od 89%.
Stupanj 3: Ditianil iz stupnja 6 obrađen je kako je opisano u stupnju 4 Primjera 84. Ponavljano pročišćavanje kromatografijom, a potom trituriranje u pentanu dalo je nazivni spoj sa prinosom od 30%.
Primjer 86
Tabela l daje podatke za spojeve opisane u prethodnim primjerima u ispitivanjima suzbijanja cPLA2 (koji su opisani u daljnjem tekstu). U stupcima podataka tebela rezultati ispitivanja su unijeti kao "IC50" vrijednost, što je koncentracija jednog spoja koja suzbija 50% djelovanja enzima fosfolipaze kod takvog ispitivanja. Gdje se ne javlja brojna IC50 vrijednost. "NA" označava da kod tog spoja u odgovarajućem ispitivanju nije otkriveno inhibirajuće djelovanje, a prazna kućica označava da spoj nije ispitivan u ovom testu u vrijeme podnošenja ove prijave.
Ispitivanja djelovanja
(a) Ispitivanja vezikule
1-palmitoil-2-[14C] arašidonil fosfotidilholin (50 mCi/mool) (konačna koncentracija 6 M) i 1,2-diolejolglicerol (konačna koncentracija 3M) pomiješani su i sušeni u struji dušika. Lipidima je dodano 50 mM Hepes pH 7,5 (2x konačna koncentracija lipida) pa je suspenzija obrašivana ultrazvukom tijekom 3 min na 4°C. Suspenziji je dodano 50 mM Hepes pH 7,5, 300 mM NaCl, mM DTT, 2 mM CaCl2 i 2 mg/ml albumina goveđeg seruma (BSA) (Sigma A7511) (1,2 x konačna koncentracija lipida). Tipično ispitivanje sastoji se od mješavine lipida (85 l) kojoj se dodaje konsekutivno inhibitor (5 l u DMSO) i cPLA2, 10 ng za automatizirani sustav ili 1 ng za ručno ispitivanje, u 10 l BSA pufera. Ovo je ispitivanje vršeno prema ručnom ili prema automatiziranom protokolu ispitivanja koji će biti naknadno opisani.
(b) Ispitivanje sa otopivom podlogom (LysoPC)
1-[14C]-palmitoil-2-hidroksifosfotidil-holin (57 mCi/MMol) (konačna koncentracija 4,4 M) sušen je pod strujom dušika. Lipidi su ponovo suspendirani centrifugiranjem 80 mM Hepes pH 7,5, 1 mM EDTA (1,2 x konačna koncentracija). Tipično ispitivanje je obuhvaćalo suspenziju lipida (85 l) kojoj su konsekutivno dodavani inhibitor (5 l u DMSO) i cPLA2, 200 ng u 80 mM Hepes pH 7,5, 2 mM DTT i 1 M EDTA. Ovo je ispitivanje vršeno ili prema ručnom, ili prema automatiziranom protokolu ispitivanja koji će biti naknadno opisani.
(c) Automatizirano ispitivanje
Suspenzija lipida i inhibitor prethodno su inkubirani tijekom 7 min na 37°C. Dodan je enzim i inkubacija je produžena za još 30 min. Reakcija je ugašena dodavanjem dekana: izopropanola-trifluorooctena kiselina (192:8:1 tež./vol., 150 l). Dio sloja od gašenja (50 l) propušten je kroz Rainin Soheric-5 stup silika gela (5,30 x 2.1 mm), ispiran sa heptanom:metanolom:TFA (97:3:0,1 vol.). Nivo [14C]-arašidne kiseline analiziran je in-line Radiomatic Flo-One/Beta brojačem (Packard).
(d) Ručno ispitivanje
Lipid, inhibitor i mješavina enzima inkubirani su 30 min na 37°C. Reakcija je gašena dodavanjem heptana:izopropanola:0,5M sumporne kiseline (105:20:1 vol., 200 I). Pola sloja od gašenja nanijet je na kolonu silika gela za jednokratnu upotrebu (Whatman SIL, 1 ml) u vakuumskom zbirniku postavljenom iznad bočice za scintilaciju. Slobodna [14C]-arašidna kiselina isprana je dodavanjem etil etera (1 ml). Nivo radioaktivnosti mjeren je tekućim scintilacijskim brojačem.
(e) PMN ispitivanje
PMNs su izdvojeni koristeći Cicoll-Hypaque prema uputstvima proizvođača. Crvena krvna zrnca koja zagađuju PMNs uklonjena su hipotoničkim liziranjem, a PMN zrnce je isprano jedan put, pa je ponovo suspendirano u Hanks-ovom puferiranom slanom otopinom u koncentraciji od 2 x 106 stanice.ml. Stanice su bile predinkubirane sa inhibitorima tijekom 15 min na 37°C a potom stimulirane sa 2 μM A23187. Kod praćenja proizvodnje LTB4 kao mjere suzbijanja cPLA2 reakcija je gašena jednakim volumenom ledeno hladne fosfatne puferirane slane otopine. Stanice su uklonjene centrifugiranjem, a LTB4 koji se nalazio u površinskom sloju stanica mjeren je koristeći LTB4 scintilacijsko ispitivanje biskosti koje je dao Amersham, a prema uputstvima proizvođača. U ispitivanjima unijetim u spomenute tabele mjereno je LTB4. Kada se mjerila proizvodnja arašidne kiseline, reakcija je gašena metanolom koji je sadržavao DS-arašidnu kiselinu kao unutrašnju referencu. Lipidi su ekstrahirani postupkom Bligh-a i dr., ((1959) Can. J. Biochem. Physiol. 37, 911-917), a masna kiselina je prevedena u pentafluorobenzil ester i analizirana pomoću GC-MS na način sličan onome koji su objavili Ramesha i Taylor ((1991) Anal. Biochem., 192. 173-180).
(f) RBL Ispitivanje
RBL-2H3 stanice bile su rutinski uzgajane na 37°C u 5% CO2 atmosferi u minimalnom esencijalnom medijumu koji je sadržavao neesencijalne manino kiseline i 12% serum telećeg fetusa. Dan prije eksperimenta stanice su rastresene u boce za centrifugiranje i to 3 x 105 stanica/ml pa je dodano 100 ng/ml DNP specifičnog IgE. Poslije 20 sati stanice su prikupljene centrifugiranjem i isprane jednom u minimalnom esencijalnom medijumu bez seruma pa ponovo suspendirane u 2 x 106 stanica/ml u medijumu bez seruma. Stanice su potom predinkubirane bilo sa inhibitorom u DMSO (1% vol.) ili DMSO (1% vol.) tijekom 15 min na 37°C, poslije čega je vršena stimulacija sa DNP-BSA (300 ng/ml). Poslije 6 min stanice su uklonjene centrifugiranjem, a površinski je sloj ispitan u pogledu sadržaja PGD2 u skladu sa poznatim postupcima.
(g) Kumarinsko ispitivanje
7-hidroksikumarinil 6-heptenoat korišten je kao monomerna podloga za cPLA2 kako je ranije spomenuto (Huang, Z. i dr., 1994. Analytical Biochemistry 222, 110-115). Inhibitori su miješani sa 200 μLispitanog pufera (80 mM Heped, pH 7,5 i mM EDTA) koji je sadržao 60 μL 7-hidroksikumarinil 6-heptenoata. Reakcija je inicirana unošenjem 4 μg cPLA2 u 50 μL ispitanog pufera. Hidroliza 7-hidroksikumarinil 6-heptenoata estera praćena je jednim fluorometrom pobuđivanjem na 360 nm i praćenjem emisije na 460 nm. Enzimska je aktivnost proporcionalna povećanju emisije pri 460 nm u minuti. U prisustvu jednog cPLA2 inhibitora brzina povećanja je manja.
Primjer 87
Spojevi prema ovom izumu također su ispitivani za in vivo djelovanje kod ispitivanja sa otokom šape štakora prema slijedećoj opisanoj proceduri. Rezultati su prikazani u Tabeli II.
Ispitivanje sa otokom na jastuku stopala štakora izazvanim karaginanom.
Svaki od spojeva suspendirano je u 0,3 ml apsolutnog etanola, 0,1 ml Tween-80 i 2,0 Dulbecco-vog PBS (bez kalcija ili magnezija). Toj je smjesi dodano 0,1 ml 1N NaOH. Nakon što je otopina bila kompletna, dodavane su količine PBS da bi se koncentracija prilagodila na 1 mg/ml. Svi su spojevi ostali u otopini. Spojevi su dati intravenozno u količini od 5 ml/kg mužjacima Sprague Dawley štakora istovremeno kada je otok izazvan injekcijom od 0,05 ml od 1% tip IV karaginana u jastuk stopala na zadnjoj šapi. Obujam jastuka stopala mjeren je prije davanja spojeva i 3 sata nakon davanja karaginana.
Svi citirani patenti i literatura uključeni su kao da su ovdje u potpunosti prikazani.
Claims (109)
1. Spoj formule:
[image]
pri čemu
R1 i R1’ su nezavisno birani od H, halogena, -CF3, -OH, -C1-C10 alkila, poželjno -C1-C6 alkila, -S-C1-C10 alkila, poželjno -S-C1-C6 alkila, C1-C10 alkoksi, poželjno C1-C6 alkoksi, -CN, -NO2, -NH2, -HN(C1-C6), -N(C1-C6)2, fenila, -O-fenila, -S-fenila, benzila, -O-benzila, -S-benzila, ili jedne grupe formula:
[image]
R6 je biran od H, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, pri čemu su fenilni i benzilski prstenovi tih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -NH2, -CN, -CF3, ili -OH,
R7 je biran od -OH, -CF3, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NH-(C1-C6 aikil), -N-(C1-C6 alkil)2, piridinila, tienila, furila, piropila, feniia, -O-fenila, benzila, -O-benzil, pri čemu su prstenovi tih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, -CN, - C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -NH2, -CF3, ili -OH,
R2 je biran od -CF3, -OH, - C1-C10 alkila poželjno - C1-C6 alkila, C1-C10 alkoksi. poželjno C1-C6 alkoksi, -CHO, -CN. -NO2, -NH2, -NH-(C1-C6-alkil). -N-(C1-C6 alkil)2, -N-SO2-( C1-C6 alkii) ili -SO2-( C1-C6 alkil),
R3 je biran od H, -CF3, C1-C6 nižeg alkila, C1-C6 nižeg alkoksi, C3-C10 cikloalkila, - C1C6 alkil-C3-C10 cikloalkila, CHO, halogena, ili jedne grupe formula-L2-M2, pri čemu L2 je grupa za premošćenje ili za vezivanje formule -(CH2)n-, -S-. -O-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O) -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, ili -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)C(O)X.
gdje X je O ili N
M2 se bira od grupe koju sačinjavaju C1-C6 niži alkil, C1-C6 niži alkosi, C1-C6 cikloalkil, fenil lli benzil, gdje su cikloalkini, fenilni ili benzilski prstenovi eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C10 alkila poželjno -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, poželjno C1-C6 alkoksi, -NO2, -NH2, -CN, ili -CF3. ili
a) peteročlanog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan ili dva prstenska heteroatoma birana od N, S ili O, uključujući, ali ne i ograničujući se na njih. furan, pirol, tiofen, imidazol, pirazol, izotiazol, izoksazol, pirolidin, pirolin, imidazolin. pirazolidin, pirazol, pirazolin, imidazol, tetrazol, oksatiazol, pri čemu je peteročlani heterociklični prsten eventualno supstituiran sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-10 alkila, poželjno C1-6 alkila. C1-10 alkoksi, poželjno C1-6 alkoksi, -NO2,-NH2,-CN, ili -CF3, ili
b) Šesteročlanog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan, dva ili tri prstenska heteroatoma birana od N, S ili O, uključujući, ali ne i ograničavajući se na njih, piran, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, piperidin, piperazin, tetrazin, tiazin, tiadizin. oksazin, ili morfolin, pri čemu je šesteročlani heterociklični prsten eventualno supstituiran sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-10 alkila, poželjno C1-6 alkila, C1-10 aikoksi, poželjno C1-6 alkoksi, -CHO, -NO2,-NH2, -CN, -CF3, ili -OH, ili
c) jedne biciklične prstenaste grupe koja eventualno sadrži od 8 do 10 prstenskih heteroatoma birana od N, S ili O, uključujući, ali ne i ograničavajući se na njih, benzofuran, indol, indolin, naftalin, purin ili izohinolin, pri čemu je biciklična prstenasta grupa eventualno supstituirana sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-10 alkila, poželjno C1-6 alkila, C1-10 alkoksi, poželjno C1-6 alkoksi, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3. ili -OH,
n je cijeli broj od 0 do 3
R4 se bira od h, -CF3, C1-6 nižeg alkila, C1-6 nižeg alkoksi, C1-6 cikloalkila, C1-6 niži alkil-C1-6 cikloalkiia, -COOH, halogena, ili grupe formula:
a) -(CH2)n-fenil-O-fenil, -(CH2)n-tenil-CH2-fenil, -(CH2)n-O-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-fenil-(O-CH2-fenil)2, -CH2-fenil-C(O)-benzotiazol ili jedan spoj od formula:
[image]
gdje je n jedan cijeli broj od 0 do 3, poželjno 1 do 3, najbolje 1 do 2, Y je C3-C6 cikloalkil, fenil, benzil, naftil, piridinil, hinolil, furil, tienil ili pirolil, a prsteni ovih grupa eventualno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birane od H, halogena, -CF3, -OH, C1-6 alkila, C1-6 alkoksi, -NH2, -NO2, ili jedan peteročlani heterociklični prsten koji sadrži jedan heteroatom biran od N, S ili O, poželjno S ili O, ili
b) grupa formule -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A ili -(CH2)n-O-A, pri čemu je A grupa :
[image]
pri čemu
D je H, C1-C6 niži alkil, C1-C6 niži alkoksi, ili -CF3,
B i C se nezavisno biraju od grupa koje čine fenil, piridinil, furil, tienil ili pirolil, od kojih je svaka eventualno supstituirana sa 1 do 3, poželjno 1 do 2, supstituenata birana od H, halogena, -CF3, -OH. -C1-6 alkila, C1-C6 alkoksi, ili -NO2, ili
c) grupom formula :
[image]
[image]
pri čemu Z je O ili S fenilski i pirimidinilski prstenovi svake od grupa su eventualno i nezavisno supstituirane sa 1 do 3 supstituenata birana od H, halogena.-CF3,-OH,-C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, ili-NO2,
R5 se bira od -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(C1-12)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-tetrazola,
[image]
ili od grupa birane od formule –L1M1,
pri čemu L1 je grupa za premošćenje ili za vezanje birana od jedne kemijske veze, -(CH2)n-, -S-, -O-, -C(O)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O -(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6) -(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2 ili -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-,
M1 bira se iz grupe koju sačinjavaju -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
[image]
gdje se R8, R9 ili R10 može vezati bilo gdje u cikličnom ili bicikličnom sustavu,
R8 je svaki put nezavisno biran od H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazola,
[image]
R9 se bira od H, halogena, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C1-C6 alkiia, -O-C1-C6 alkila, -NH(C1-C6 alkil), -N(C1-C6 alkil)2,
R10 se bira od H, halogena, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH. -C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila, -NH(C1-C6 alkil), -N-(C1-C6 alkil)2,
[image]
[image]
R11se bira od H, C1-C6 nižeg alkila. C1-C6 cikloalkila, CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
[image]
pod uvjetom da kompletna grupa na indolskom ili indolinskom položaju 1, formirana bilo kojom kombinacijom R5, R8, R9, R10 i/ili R11 treba sadržavati barem jednu kiselinsku grupu odabranu od neke karboksilne kiseline, ili koja sadrži jednu karboskilnu kiselinu, jedan tetrazol, ili neku grupu formula :
[image]
n je cijeli broj od 0 do 3,
ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Spoj prema zahtjevu 1 koje ima formulu:
[image]
gdje R1 je vodik a R1, R2, R4 i R5 su kako su definirani u zahtjevu 1, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
3. Spoj prema zahtjevu 2 koje ima formulu:
[image]
gdje su R1, R2 , R3, R4 i R5 kako su opisani u zahtjevu 2, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
4. Spoj prema zahtjevu 2 koji ima formulu:
[image]
gdje su R1 , R2, R3, R4 i R5 kako su opisani u zahtjevu 2, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
5. Spoj formula:
[image]
pri čemu:
R1 je biran od H, halogena, -CF3, -OH. -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -NH2, -HN(C1-C6), -N(C1-C6), fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, ili jedne od grupa slijedećih formula:
[image]
R6 je biran od H., C1-C6 alkila. C1-C6 alkoksi, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, pri čemu su fenilski i benzilski prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 ili -OH.
R7 je biran od -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(C1-C6 alkil)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6 alkil), -CF3, C1-C6 alkila, C3C6 cikloalkila, C1-C6 alkoksi, -NH-(C1-C6 alkila), N-(C1-C6 alkila)2, piridinila, tienila, furila. pirolila, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, adamantila ili morfolinila, pri čemu su prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C6 alkila, C1C6 alkoksi, -NH2, -NO2, -CF3 ili -OH,
R2 je biran od H, halogena, -CF3, -OH, -C1-C10 alkila, poželjno –C1-C6 alkila, C1-C10 alkoksi, poželjno C1-C6 alkoksi, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6 alkila, N(C1-C6 alkila)2, -N-SO2-C1-C6 alkila ili -SO2-C1-C6 aikila,
R3 se bira od C1-C6 nižeg alkila, C1-C6 nižeg alkoksi, -(CH2)n-C1-C6 cikloalkila, -(CH2)n-S-(CH2)n-C1-C6 cikloalkila, ili od grupa:
a) -(CH2)n-fenil-O-fenil, -(CH2)n-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-O-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-fenil-(0-CH2-fenil)2, -CH2-fenil-C(O)-benzotiazol ili jedan spoj od formula:
[image]
Gdje je n cijeli broj od 0 do 3, poželjno 1 do 3, najbolje 1 do 2, Y je C3-C6 cikloalkil, fenil, benzil, naftil, piridinil, hinolil, furil, tienil ili pirolil, pri čemu su prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od H. halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NH2, -NO2, ili peteročlanog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan heteroatom biran od N, S ili O, poželjno S ili O, ili
b) jedne grupe formule -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A ili -(CH2)n-O-A, pri čemu je A grupa:
[image]
pri čemu
D je H, C1-C6 niži alkil, C1-C6 niži alkoksi, ili -CF3.
B i C se nezavisno biraju od grupa koje čine fenil, piridinil, furil, tienil ili pirolil, od kojih je svaka eventualno supstituirana sa 1 do 3, poželjno 1 do 2, supstituenata birana od H, halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, ili-NO2., ili
c) jedne od grupa formula :
[image]
pri čemu su fenilski i pirimidinilski prstenovi svake od ovih grupa eventualno i nezavisno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi ili -NO2,
R4 se bira iz grupe koju sačinjavaju H, halogen -CF3, -OH, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, benzil, benziloksi, fenil, feniloksi, -C(O)-fenil, -C(O)-benzil, -CH2-(C3-C6 cikloalkil), -C(O)-OH, -CH=O, -C(O)-C1-C6 alkil, -C(O)-O-C1-C6 alkil, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C6 cikloalkil).
[image]
pri čemu su fenilski i benzilski prstenovi relevantnih R3 grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 grupe birane od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -CF3, -C(O)-OH, ili -OH.
n je cijeli broj od 0 do 3
R5 je biran od -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH,
[image]
[image]
R8 je biran od H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazola,
[image]
R9 se bira od H, halogena, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila, -NH(C1-C6 alkil) ili -N(C1-C6 alkil)2,
R10 se bira iz grupe koja se sastoji od H, halogena, CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila. -NH(C1-C6 alkil), -N-(C1-C6 alkil)2
R11 se bira od H, C1-C6 nižeg alkila, CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH. -(CH2)n-C(O)-COOH, ili
[image]
pod uvjetom da kompletna grupa na indolskom ili indolinskom položaju 1, formirana bilo kojom kombinacijom R5, R8, R9, R10 i/ili R11 treba sadržavati barem jednu kiselinsku grupu odabranu od neke karboksilne kiseline, ili koja sadrži jednu karboksilnu kiselinu, jedan tetrazol, ili neku grupu formula:
[image]
ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
6. Spoj formula:
[image]
pri čemu:
R1 je biran od H, halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -NH2, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, -S-benzila, ili jedne od grupa slijedećih formula:
[image]
R6 je biran od H, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, pri čemu su fenilski i benzilski prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi. –NO2, -CF3 ili -OH,
R7 je biran od -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(C1-C6 alkil)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6 alkil), CF3, C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C6 alkoksi, -NH-(C1-C6 alkila), N-(C1-C6 alkila)2, piridinila, tienila, furila, pirolila, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, adamantila ili morfolinila, pri čemu su prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C6 alkiia, C1-C6 alkoksi, -NO2, -CF3 ili -OH,
R2 je biran od H, halogena, -CF3, -OH, C1-C10 alkila, poželjno C1-C6 alkila, C1-C10 alkoksi, poželjno C1-C6 alkoksi. -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6 alkila, -N(C1-C6 alkila)2, -N-SO2-C1-C6 alkila ili -SO2-C1-C6 alkila,
R3 se bira iz grupe koju sačinjavaju H, halogen -CF3, -OH, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, benzil, benziloksi, fenil, feniloksi, -C(O)-fenil, -C(O)-benzil, CH2-(C3-C6 cikloalkil), -C(O)-OH. -CH=O, -C(O)-C1-C6 alkil, -C(O)-O-C1-C6 alkil, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C6 cikloalkil),
[image]
pri čemu su fenilski i benzilski prstenovi relevantnih R3 grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 grupe birane od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -CF3, -C(O)-OH, ili -OH. n je cijeli broj od 0 do 3
R4 se bira od C1-C6 nižeg alkila, C1-C6 nižeg alkoksi, -(CH2)n-C1-C6 cikloalkila, -(CH2)n-S-(CH2)n-C1-C6 cikloalkila, -(CH2)n-O-(CH2)n-C1-C6 cikloalkila ili od grupa:
a) -(CH2)n-fenil-O-fenil. -(CH2)n-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-O-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-fenil-(O-CH2-fenil)2, -CH2-fenil-C(O)-benzotiazol ili jedan spoj od formula:
[image]
gdje je n cijeli broj od 0 do 3, poželjno 1 do 3, najbolje 1 do 2, Y je C3-C6 cikloalkil, fenil, benzil, naftil, piridinil, hinolil, furil, tienil ili pirolil, pri čemu su prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od H, halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NH2, -NO2, ili peteročlanog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan heteroatom biran od N, S ili O, poželjno S ili O, ili
b) jedne grupe formule -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A ili -(CH2)n-O-A, pri čemu je A grupa:
[image]
pri čemu
D je H, C1-C6 niži alkil, C1-C6 niži alkoksi, ili -CF3,
B i C se nezavisno biraju od grupa koje čine fenil, piridinil, furil. tienil iii pirolil, od kojih je svaka eventualno supstituirana sa 1 do 3. poželjno 1 do 2, supstituenata birana od H. halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, ili -NO2, ili
c) jedne grupe formula:
[image]
[image]
pri čemu Z je 0 ili S a fenilski i pirimidiniiski prstenovi svake od ovih grupa eventualno i nezavisno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi ili -NO2,
R5 je biran od -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH,
[image]
[image]
R8 je biran od H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazola,
[image]
R9 se bira od H, halogena, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila, -NH(C1-C6 alkila) ili -N(C1-C6 alkil)2,
R10 se bira od H, halogena, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila, -NH(C1-C6 alkila), -N(C1-C6 alkil)2,
[image]
[image]
R11se bira od H, C1-C6 nižeg alkila, CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, ili
[image]
pod uvjetom da kompletna grupa na indolskom i indolinskom položaju 1, formirana bilo kojom kombinacijom R5, R8, R9, R10 i/ili R11 treba sadržavati bar jednu kiselinsku grupu odabranu od neke karboksilne kiseline, ili koja sadrži jednu karboksilnu kiselinu, jedan tetrazol, ili neku grupu formula:
[image]
ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
7. Spoj formula:
[image]
pri čemu:
R1 je biran od H, halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -NH2, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, -S-benzila, ili jedne od grupa slijedećeih formula:
[image]
R6 je biran od H, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila , pri čemu su fenilski i benzilski prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -CF3 ili-OH,
R7 je biran od -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(C1-C6 alkil)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6 alkil), CF3, C1-C6 alkila, C1-C6 cikloalkila, C1-C6 alkoksi, -NH-(C1-C6 alkila), N-(C1-C6 alkila)2, piridinila, tienila, furila, pirolila, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, adamantila ili morfolinila, pri čemu su prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -CF3 ili -OH,
R2 je biran od H, halogena, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-C10 alkila, poželjno C1-C6 alkila, C1-C10 alkoksi, poželjno C1-C6 alkoksi, -CHO, -CN, -NO2, -NH2. -NH-C1-C6 alkila, -N(C1-C6 alkila)2, -N-SO2-C1-C6 alkila ili -SO2-C1-C6 alkila,
R3 se bira od C1-C6 nižeg alkila, C1-C6 nižeg alkoksi, -(CH2)n-C1-C6 cikloalkila, -(CH2)n-S -(CH2)n-C1-C6 cikloalkila, -(CH2)n-O-(CH2)n-C1-C6 cikloalkila ili od grupa:
a) -(CH2)n-fenil-O-fenil. -(CH2)n-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-O-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-fenil-(O-CH2-fenil)2, -CH2-fenil-C(O)-benzotiazol ili jedan spoj od formula:
[image]
gdje je n cijeli broj od 0 do 3, poželjno 1 do 3, najbolje 1 do 2, Y je C3-C6 cikloalkil, fenil, benzil, naftil, piridinil, hinolil, furil, tienil ili pirolil, pri čemu su prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od H, halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NH2, -NO2, ili peteročlanog heterocikličnog prstena koji sadrži jedan heteroatom biran od N, S ili O, poželjno S ili O, ili
b) jedne grupe formule -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A ili -(CH2)n-O-A, pri čemu je A grupa:
[image]
pri čemu
D je H, C1-C6 niži alkil, C1-C6 niži alkoksi, ili -CF3,
B i C se nezavisno biraju od grupa koje čine fenil, piridinil, furil, tienil ili pirolil, od kojih je svaka eventualno supstituirana sa 1 do 3, poželjno 1 do 2, supstituenata birana od H, halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, ili -NO2, ili
c) jedne od grupa formula:
[image]
[image]
pri čemu Z je O ili S a fenilski i pirimidinilski prstenovi svake od ovih grupa eventualno i nezavisno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi ili -NO2,
R4 se bira iz grupe koju sačinjavaju H, halogen, -CF3, -OH, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, benzil, benziloksi, fenil, feniloksi, -C(O)-fenil, -C(O)-benzil, CH2-(C3-C6 cikloalkil), -C(O)-OH, -CH=O, -C(O)-C1-C6 alkil, -C(O)-O-C1-C6 alkil, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C6 cikloalkil).
[image]
pri čemu su fenilski i benzilski prstenovi relevantnih R3 grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 grupe birane od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -CF3, C(O)-OH, ili -OH.
n je cijeli broj od 0 do 3
R5 je biran od -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH,
[image]
[image]
R8 je biran od H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazola,
[image]
R9 se bira od H, halogena, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila, -NH(C1-C6 alkila) ili -N(C1-C6 alkil)2,
R10 se bira od H. halogena, CF3, -OH, COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila, -NH(C1-C6 alkila), -N(C1-C6 alkil)2,
[image]
[image]
R11 se bira od H, C1-C6 nižeg alkila, CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, ili
[image]
pod uvjetom da kompletna grupa na indolskom ili indolinskom položaju 1, formirana bilo kojom kombinacijom R5, R8, R9, R10 i/ili R11treba sadržavati barem jednu kiselinsku grupu odabranu od neke karboksilne kiseline, ili koja sadrži jednu karboksilnu kiselinu, jedan tetrazol, ili neku grupu formula:
[image]
ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
8. Spoj formula:
[image]
pri čemu:
R1 je biran od NH2, -O-fenila, benzila, -O-benzila, -N-benzila, -N-benzila-O-fenila, -S-benzila, ilijedne od grupa slijedećih formula:
[image]
R6 je biran od H, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, pri čemu su fenilski i benzilski prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NH2, -NO2, -CF3 ili -OH,
R7 je biran od -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(C1-C6 alkil)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6 alkil), CF3, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkila, C1-C6 alkoksi, -NH-(C1-C6 alkil), N-(C1-C6 alkila)2, piridinila, tienila, furila, pirolila, fenila, -O-fenila, benzila, -O-benzila, adamantila ili morfolinil, pri čemu su prstenovi ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od halogena, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -NO2, -CF3, ili -OH,
n je cijeli broj od 0 do 3,
R3 je biran od halogena, -C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksi, -CF3, -CH=O, -C(O)-C1-C6 alkila, C(O)-O-C6 alkila, -C(O)-OH, C(O)-OH, C(O)-CF3, -C(O)-fenila, -C(O)-benzila, -C(O)-pirolila, -C(O)-tienila, -C(O)-furanila ili C(O)-morfolinila,
R4 je biran iz grupe koju čine -(CH2)n-C3-C6 cikloalkil, -(CH2)n-S -(CH2)n-C3-C6 cikloalkil, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C6 cikloalkil, -(CH2)n-S-C3-C6 alkil, grupa:
a) -C(O)-O -(CH2)n-C3-C6 cikloalkil, -(CH2)n-fenil, -(CH2)n-O-fenil, -(CH2)n-S-fenil, -(CH2)n-S-(CH2)n-fenil, -(CH2)n-fenil-O-fenil, -(CH2)n-fenil-CH2-fenil, -(CH2)n-O-fenil -(CH2)n-fenil, -(CH2)n-(O-fenil-CH2-fenil)2, -C(O)-O-fenil, -C(O)-O-benzil, -C(O)-O-piridinil, -C(O)-O-naftil, -(CH2)n-S-naftil, -(CH2)n-S-piridinil, -(CH2)n-piridinil ili -(CH2)n-naftil, -(CH2)n-O-naftil, pri čemu su prstenovi fenila, piridinila i naftila ovih grupa eventualno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata birana od H, halogena, -CF3, -OH, -C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, -NO2 ili jednim peteročlanim heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan heteroatom biran od N, S 111 0, poželjno S ili O, ili
b) jedna grupa formule -(CH2)n-A-, -(CH2)n-S-A ili -(CH2)n-O-A, pri čemu je A grupa
[image]
gdje D je H, C1-C6 niži alkil, C1-C6 niži alkoksi ili -CF3,
R5 je biran od -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)O-COOH, -CH=CH-COOH,
[image]
[image]
R8 je biran od H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazoia,
[image]
R9 se bira od H, halogena, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila, -NH(C1-C6 alkila) ili -N(C1-C6 alkil)2,
R10 se bira od H, halogena, CF3, -OH, COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6 alkila, -O-C1-C6 alkila, -NH(C1-C6 alkila), -N-(C1-C6 alkil)2,
[image]
[image]
R11 se bira od H, C1-C6 nižeg alkila, CF3, -COOH. -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, ili
[image]
pod uvjetom da kompletna grupa na indolskom ili indolinskom položaju 1, formirana bilo kojom kombinacijom R5, R8, R9, R10 i/ili R11 treba sadržavati bar jednu kiselinsku grupu odabranu od neke karboksilne kiseline, ili koja sadrži jednu karboksilnu kiselinu, jedan tetrazol, ili neku grupu formula:
(slika 18)
ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jednu farmaceutski djelotvornu količinu spoja prema zahtjevu 1, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili inertni dodatak.
10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jednu farmaceutski djelotvornu količinu spoja prema zahtjevu 5, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu sol. i jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili inertni dodatak.
11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jednu farmaceutski djelotvornu količinu spoja prema zahtjevu 6, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili inertni dodatak.
12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jednu farmaceutski djelotvornu količinu spoja prema zahtjevu 7, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili inertni dodatak.
13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jednu farmaceutski djelotvornu količinu spoja prema zahtjevu 8, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili inertni dodatak.
14. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-[(fenetilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
15. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-[(3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-{[(2-furilmetil)sulfanil]metil}-1H-indol-1-il) metil]benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
16. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-[(3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-{[(4-hidroksi-6-fenil-2-pirimidinil)sulfanil]metil}-1H-indol-1-il) metil]benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
17. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-{[(3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-({[4-(2-tienil)-2-pirimidinil]sulfanil}metil)-1H-indol-1-il]metil}benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
18. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({(3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-[(2,4-dibromofenoksi)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
19. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({(3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-[(ciklopentilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
20. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({(3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-[(propilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
21. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({(2-{[4-(terc-butil)fenoksi]metil}3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
22. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({(3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-[(2-hinolinilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
23. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-[(3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-{[(ciklopropilmetil)sulfanil]metil}-1H-indol-1-il)metil]benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
24. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({2-[(benzhidrilsulfanil)metil]-3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
25. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({5-[(3-karboksipropanoil)amino]-3-kloro-2-[(fenetilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
26. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-{5-[(3-karboksipropanoil)amino]-3-kloro-2-{[(3-metilbenzil)sulfanil)metil}-1H-indol-1 -il)metil]benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
27. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({2-({[4-(terc-butil)benzil]sulfanil}metil)-5-[(karboksipropanoil)amino]-3-kloro-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
28. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({3-kloro-5-(3-furoilamino)-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
29. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({5-(acetilamino)-3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
30. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({3-kloro-5-{[(3-(dietilamino)propanoil]amino}-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
31. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-5-[(3-tienilkarbonil)amino]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
32. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({5-{[(benzilamino)karbonil]amino}-3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
33. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({5-{[(butilamino)karbonil]amino}-3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
34. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 3-[({1-(4-karboksibenzil)3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-5-il}amino)karbonil]benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
35. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-{[5-[(benziloksi)-2-[(E)-2-karboksietenil]-3-(2-naftoil)-1H-indol-1-il]metil}benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
36. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({3-acetil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
37. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-{[5-(benziloksi)-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-3-(2,2,2-trifluoacetil)-1H-indol-1-il]metil}benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
38. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({5-[(4-aminobutanoil)amino-3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il]metil}benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
39. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
40. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-5-[(2-hinoksalinilkarbonil)amino]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
41. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({3-kloro-5-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
42. Spoj prema zahtjevu 1 koji je4-({5-{[(benziloksi)karbonil]amino}3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
43. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({3-kloro-5-{[(ciklopentiloksi)karbonil]amino}-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
44. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({5-(acetilamino)-3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
45. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({5-{[(butilamino)karbonil]amino}3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
46. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({5-{[(butilamino)karbonil]amino}3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
47. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({3-kloro-5-[(morfolinokarbonil)amino]-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
48. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({5-(benzilamino)-3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
49. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-5-[(3-fenoksibenzil)amino]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
50. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({3-kloro-5-[(ciklopentilkarbonil)(metil)amino]-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
51. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({5-[acetil(benzil)amino]-3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
52. Spoj prema zahtjevu 1 kojije 4-({3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-5-[(tetrahidro-3-furanilkarbonil)amino]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
53. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-5-[(3-tienilkarbonil)amino]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
54. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-5-[(1-adamantilkarbonil)amino]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
55. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 3-[({1-(4-karboksibenzil)3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-5-il}amino)karbonil]benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
56. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-5-[(3-fenilpropanoil)amino]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
57. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({5-amino-3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
58. Spoj prema zahtjevu 1 koji je N-{3-kloro-1-(4-{[(metilsulfonil)amino]karbonil}benzil)-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-5-il}metil)ciklopentankarboksamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
59. Spoj prema zahtjevu 1 koji je N-{3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1[4-({[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}karbonil)benzil]-1H-indol-5-il}metil)ciklopentankarboksamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
60. Spoj prema zahtjevu 1 koji je N-{3-kloro-1-[4-({[(2-metilfenil)sulfonil]amino}karbonil)benzil]-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-5-il}metil)ciklopentankarboksamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
61. Spoj prema zahtjevu 1 koji je N-{3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1(4-{[(fenil)sulfonil]amino]karbonil}benzil)-1H-indol-5-il}metil)ciklopentankarboksamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
62. Spoj prema zahtjevu 1 kojije N-{3-kloro-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1[4-({[(4({[(trifluorometil)sulfonil]amino}karbonil)benzil]-1H-indol-5-il}metil)ciklopentankarboksamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
63. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-[5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-[(2-naftiloksi)metil]-3-(1-pirolidinilkarbonil)-1H-indol-1-il]maslačna kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
64. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-{5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-3-(morfolinokarbonil)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}maslačna kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
65. Spoj prema zahtjevu 1 koji je N-[2-[(2-naftiloksi)metil]-1-(4-okso-4-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}butil)-3-(1-pirolidinilkarbonil)-1H-indol-5-il]ciklopentankarboksamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
66. Spoj prema zahtjevu 1 koji je N-[3-(morfolinokarbonil)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1-(4-okso-4-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}butil)-1H-indol-5-il]cJklopentankarboksamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
67. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-[(2-naftiloksi)metil]-1-(4-okso-4-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}butil)-1H-indol-3-karboksilna kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
68. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 2-(4-{[5-(benziloksi)-3-(1-naftoil)-1H-indol-1-il]metil}fenil)octena kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
69. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 2-(4-{[5-(benziloksi)-3-(2naftoil)-1H-indol-1-il]metil}fenil)octena kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
70. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 2-[4-(5-(benziloksi)~3-[3.5-bis(trifluorometil)benzoil)-1H-indol-1-il}metil)fenil]octena kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
71. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-({3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
72. Spoj prema zahtjevu 1 kojije 4-({5-(benziloksi)-3-izobutiril-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
73. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 2-{3-acetil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}octena kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
74. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 2-{5-(benziloksi)-3-izobutiril-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}octena kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
75. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}maslačna kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
76. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 3-[(4-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}butanoil)amino]benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
77. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}-N-[3-({[(trifluorometil)sulfonil]amino}karbonil)fenil]butanamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
78. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-[(4-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}butanoil)amino]benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
79. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 2-[(4-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}butanoil)amino]benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
80. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 3-[(4-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}butanoil)amino]propionska kiselina (71) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
81. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 3-[(4-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}butanoil)amino]propionska kiselina (72) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
82. Spoj prema zahtjevu 1 koji je N-(4-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}butanoil)-2-metilbenzensulfonamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
83. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 5-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}valerijanska kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
84. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 3-[(5-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}pentanoil)amino]benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
85. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 5-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}-N-[3-({[(trifluorometil)sulfonil]amino}karbonil)fenil]pentanamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
86. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 2-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}octena kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
87. Spoj prema zahtjevu 1 koji je (E)-4-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}2-maslačna kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
88. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 3-({3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
89. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 1-{1-[4-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbonil)benzil]-5-(benzisulfanil)-2-[(2-naftisulfanil)metil]-1H-indol-3-il}-1-etanon ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
90. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 1-{1-[3-(1,3-benzotiazol-2-ilkarbonil)benzil]-5-(benzisulfanil)-2-[(2-naftisulfanil)metil]-1 H-indol-3-il}-1 -etanon ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
91. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 2-[3-({3-acetil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftilsulfanil)metil]-1H-indol-1-il}metil)benzoil]-1,3-benzotiazol-6-karboksilna kiselina jli neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
92. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 5-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}-2-oksopentanojska kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
93. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 3-[(5-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]~1H-indol-1-il}-2-oksopentanoil)amino]benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
94. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 4-[(5-{3-benzoil-5-(benziloksi)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}-2-oksopentanoil)amino]benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
95. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 3-({4-[5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-2-[(2-naftiloksi)metil]3-(1-pirolidinilkarbonil)-1H-indol-1-il]butanoil}amino)benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
96. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 3-({4-[5-[(ciklopentilkarbonil)amino]-3-(morfolinokarbonil)-2-[(2-naftiloksi)metil]-1H-indol-1-il}butanoil)amino]benzojeva kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
97. Spoj prema zahtjevu 1 koji je N-[2-[(2-naftiloksi)metil]-1-[4-okso-4-[3-({[(trifluorometil)sulfonil]amino}karbonil)anilino]butil}-3-(1-pirolidinilkarbonil)-1H-indol-5-il]ciklopentankarboksamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
98. Spoj prema zahtjevu 1 koji je N-(3-(morfolinokarbonil)-[2-[(2-naftiloksi)metil]-1-[4-okso-4-[3-({[(trifluorometil)sulfonil]amino}karbonil)anilino]butil}-1H-indol-5-il]ciklopentankarboksamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
99. Spoj prema zahtjevu 1 koji je 2-(4-{[5-(benziloksi)-3-(1-naftoil)-1H-indol-1-il]metil}fenil) octena kiselina ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
100. Postupak za suzbijanje fosfolipaznog djelovanja jednog enzima u jednom subjektu sisavca kome je to potrebno, a koji obuhvaća davanje tom subjektu jedne terapeutski djelotvorne količine jedne farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 9.
101. Postupak za suzbijanje fosfolipaznog djelovanja jednog enzima u jednom subjektu sisavca kome je to potrebno, a koji obuhvaća davanje tom subjektu jedne terapeutski djelotvorne količine jedne farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 10.
102. Postupak za suzbijanje fosfolipaznog djelovanja jednog enzima u jednom subjektu sisavca kome je to potrebno, a koji obuhvaća davanje tom subjektu jedne terapeutski djelotvorne količine jedne farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 11.
103. Postupak za suzbijanje fosfolipaznog djelovanja jednog enzima u jednom subjektu sisavca kome je to potrebno, a koji obuhvaća davanje tom subjektu jedne terapeutski djelotvorne količine jedne farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 12.
104. Postupak za suzbijanje fosfolipaznog djelovanja jednog enzima u jednom subjektu sisavca kome je to potrebno, a koji obuhvaća davanje tom subjektu jedne terapeutski djelotvorne količine jedne farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 13.
105. Postupak za liječenje upaljenog reagiranja u jednom subjektu sisavca kome je to potrebno, a koji obuhvaća davanje tom subjektu jedne terapeutski djelotvorne količine jedne farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 9.
106. Postupak za liječenje upaljenog reagiranja u jednom subjektu sisavca kome je to potrebno, a koji obuhvaća davanje tom subjektu jedne terapeutski djelotvorne količine jedne farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 10.
107. Postupak za liječenje upaljenog reagiranja u jednom subjektu sisavca kome je to potrebno, a koji obuhvaća davanje tom subjektu jedne terapeutski djelotvorne količine jedne farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 11.
108. Postupak za liječenje upaljenog reagiranja u jednom subjektu sisavca kome je to potrebno, a koji obuhvaća davanje tom subjektu jedne terapeutski djelotvorne količine jedne farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 12.
109. Postupak za liječenje upaljenog reagiranja u jednom subjektu sisavca kome je to potrebno, a koji obuhvaća davanje tom subjektu jedne terapeutski djelotvorne količine jedne farmaceutske kompozicije prema zahtjevu 13.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3006298A | 1998-02-25 | 1998-02-25 | |
PCT/US1999/003899 WO1999043651A2 (en) | 1998-02-25 | 1999-02-24 | Inhibitors of phospholipase enzymes |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20000552A2 true HRP20000552A2 (en) | 2001-04-30 |
Family
ID=21852314
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20000552A HRP20000552A2 (en) | 1998-02-25 | 2000-08-24 | Inhibitors of phospholipase enzymes |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1056719A2 (hr) |
JP (1) | JP2002504539A (hr) |
KR (1) | KR20010041343A (hr) |
CN (1) | CN1299347A (hr) |
AU (1) | AU2782699A (hr) |
BG (1) | BG104780A (hr) |
BR (1) | BR9908280A (hr) |
CA (1) | CA2322161A1 (hr) |
EA (1) | EA200000868A1 (hr) |
EE (1) | EE200000486A (hr) |
HR (1) | HRP20000552A2 (hr) |
HU (1) | HUP0100757A3 (hr) |
ID (1) | ID27280A (hr) |
IL (1) | IL137718A0 (hr) |
NO (1) | NO20004220L (hr) |
PL (1) | PL342995A1 (hr) |
SK (1) | SK12742000A3 (hr) |
TR (1) | TR200002446T2 (hr) |
WO (1) | WO1999043651A2 (hr) |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE263162T1 (de) * | 1999-05-05 | 2004-04-15 | Aventis Pharma Ltd | Harnstoffderivate und ihr gebrauch als zell adhesion modulatoren |
DE60128475T2 (de) | 2000-07-25 | 2008-02-07 | Merck & Co., Inc. | N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes |
NZ539682A (en) | 2001-01-29 | 2006-03-31 | Dimensional Pharm Inc | Substituted indoles and their use as integrin antagonists |
US6916850B2 (en) | 2001-05-03 | 2005-07-12 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Pyruvate derivatives |
US6608196B2 (en) | 2001-05-03 | 2003-08-19 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds |
TWI224101B (en) | 2001-06-20 | 2004-11-21 | Wyeth Corp | Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) |
US7291639B2 (en) | 2001-06-20 | 2007-11-06 | Wyeth | Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
PT1397130E (pt) | 2001-06-20 | 2007-11-13 | Wyeth Corp | Derivados ácidos de indole substituído como inibidores de inibidor 1 do activador de plasminogénio (pai-1) |
WO2003000668A1 (en) * | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Nippon Soda Co., Ltd. | Oxa(thia)zolidine compounds, process for preparation thereof and anti-inflammatory agents |
US7605156B2 (en) | 2001-12-03 | 2009-10-20 | Wyeth | Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2 |
US7713964B2 (en) | 2001-12-03 | 2010-05-11 | Wyeth Llc | Methods for treating asthmatic conditions |
US6984735B2 (en) | 2001-12-03 | 2006-01-10 | Wyeth | Process for making an aldehyde |
US6797708B2 (en) | 2001-12-03 | 2004-09-28 | Wyeth | Inhibitors of cytosolic phospholipase A2 |
US6635771B2 (en) | 2001-12-03 | 2003-10-21 | Wyeth | N-benzhydryl indole compounds |
US7101875B2 (en) | 2001-12-03 | 2006-09-05 | Wyeth | Methods for treating arthritic disorders |
DK1892239T3 (da) * | 2001-12-03 | 2013-03-25 | Wyeth Llc | Inhibitorer af cytosol-phospholipase A2 |
SI1451154T1 (sl) * | 2001-12-03 | 2008-06-30 | Wyeth Corp | Zaviralci citosolne fosfolipaze a2 |
AUPS282602A0 (en) | 2002-06-07 | 2002-06-27 | Garvan Institute Of Medical Research | Method of inhibiting cell proliferation |
US7186746B2 (en) | 2002-08-29 | 2007-03-06 | Merck & Co., Inc. | Indoles having anti-diabetic activity |
JP4340232B2 (ja) | 2002-08-29 | 2009-10-07 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 抗糖尿病活性を有するインドール類 |
DE60332769D1 (de) | 2002-11-07 | 2010-07-08 | Organon Nv | Indole, die sich zur behandlung von mit dem androgenrezeptor in zusammenhang stehenden krankheiten eignen |
CN1726190A (zh) | 2002-12-10 | 2006-01-25 | 惠氏公司 | 作为纤溶酶原激活物抑制剂-1(pai-1)的抑制剂的取代3-羰基-1h-吲哚-1-基乙酸衍生物 |
MXPA05006282A (es) | 2002-12-10 | 2005-08-19 | Wyeth Corp | Derivados del acido 1h-indol-1-il acetico de 3-alquilo y 3-arilalquilo sustituido como inhibidores del inhibidor-1 de activador de plasminogeno (pai-1). |
AU2003296324A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-30 | Wyeth | Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
BR0316584A (pt) | 2002-12-10 | 2005-10-04 | Wyeth Corp | Derivados de ácido acético indol oxo-acetil amino substituìdo como inibidores do inibidor-1 do ativador do plasminogênio (pai-1) |
UA80453C2 (en) | 2002-12-10 | 2007-09-25 | Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) | |
TW200510305A (en) * | 2003-07-25 | 2005-03-16 | Wyeth Corp | Process for the preparation of CPLA2 inhibitors |
US7420083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-09-02 | Wyeth | Substituted aryloximes |
US7582773B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-09-01 | Wyeth | Substituted phenyl indoles |
US7446201B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-11-04 | Wyeth | Substituted heteroaryl benzofuran acids |
US7141592B2 (en) | 2003-09-25 | 2006-11-28 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
US7342039B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-03-11 | Wyeth | Substituted indole oximes |
US7411083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-08-12 | Wyeth | Substituted acetic acid derivatives |
US7163954B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-01-16 | Wyeth | Substituted naphthyl benzothiophene acids |
US7265148B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-09-04 | Wyeth | Substituted pyrrole-indoles |
US7442805B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-10-28 | Wyeth | Substituted sulfonamide-indoles |
US7351726B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-04-01 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
US7332521B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-02-19 | Wyeth | Substituted indoles |
US7268159B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-09-11 | Wyeth | Substituted indoles |
GB0324763D0 (en) | 2003-10-23 | 2003-11-26 | Oxagen Ltd | Use of compounds in therapy |
TW200602317A (en) | 2004-04-23 | 2006-01-16 | Akzo Nobel Nv | Novel androgens |
WO2005123673A1 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
CN101039936A (zh) | 2004-08-23 | 2007-09-19 | 惠氏公司 | 作为i-型纤溶酶原激活剂抑制剂(pai-1)调节剂用于治疗血栓形成和心血管疾病的唑基-萘基酸 |
WO2006045478A1 (en) * | 2004-10-27 | 2006-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New indole or benzimidazole derivatives |
EP1841735B1 (en) * | 2005-01-19 | 2011-03-09 | Biolipox AB | Indoles useful in the treatment of inflammation |
US7777040B2 (en) | 2005-05-03 | 2010-08-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity |
GT200600228A (es) * | 2005-05-27 | 2006-12-26 | Inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica | |
AU2006279496A1 (en) | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Wyeth | Substituted indoles and use thereof |
GB2431927B (en) | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
EP2240444A1 (en) | 2008-01-22 | 2010-10-20 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
AR072297A1 (es) | 2008-06-27 | 2010-08-18 | Novartis Ag | Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona. |
ME01838B (me) | 2009-06-29 | 2014-12-20 | Lncyte Holdings Corp | Pirimidinoni kao inhibitori pi3k |
WO2011075643A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors |
AR081823A1 (es) | 2010-04-14 | 2012-10-24 | Incyte Corp | DERIVADOS FUSIONADOS COMO INHIBIDORES DE PI3Kd |
US9062055B2 (en) | 2010-06-21 | 2015-06-23 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors |
AR084366A1 (es) | 2010-12-20 | 2013-05-08 | Incyte Corp | N-(1-(fenil sustituido)etil)-9h-purin-6-aminas como inhibidores de pi3k |
US9108984B2 (en) | 2011-03-14 | 2015-08-18 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors |
US9126948B2 (en) | 2011-03-25 | 2015-09-08 | Incyte Holdings Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors |
EA033646B1 (ru) | 2011-09-02 | 2019-11-13 | Incyte Holdings Corp | Гетероциклиламины как ингибиторы pi3k |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
PT2875013T (pt) | 2012-07-17 | 2018-02-28 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | Indolecarbonitrilos como moduladores seletivos do recetor androgénio |
GB201322273D0 (en) | 2013-12-17 | 2014-01-29 | Atopix Therapeutics Ltd | Process |
WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
WO2016138363A1 (en) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Incyte Corporation | Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation |
US9732097B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-08-15 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
US9988401B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-05 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a PI3K inhibitor |
EP3860998B1 (en) | 2018-10-05 | 2023-12-27 | Annapurna Bio Inc. | Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE314373B (hr) * | 1966-04-12 | 1969-09-08 | Sumitomo Chemical Co | |
FR1492929A (fr) * | 1966-05-11 | 1967-08-25 | Roussel Uclaf | Nouveaux 1-(omega-carboxyalcoyl) indoles substitués et procédé de préparation |
US3505354A (en) * | 1967-05-18 | 1970-04-07 | Geigy Chem Corp | 2-methyl-3-p-halobenzoylindole-n-aliphatic acids |
DE1816335A1 (de) * | 1968-12-21 | 1970-07-09 | Thiemann Gmbh Chem Pharm Fabri | Verfahren zur Herstellung von [2-Methyl-5-alkoxy-3-acyl-indol-1]-essigsaeuren und deren Estern |
US4894386A (en) * | 1987-04-15 | 1990-01-16 | Ici Americas Inc. | Aliphatic carboxamides |
ES2045420T3 (es) * | 1988-04-13 | 1994-01-16 | Ici America Inc | Amidas ciclicas. |
US5420289A (en) * | 1989-10-27 | 1995-05-30 | American Home Products Corporation | Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase |
US5290798A (en) * | 1991-09-30 | 1994-03-01 | Merck Frosst Canada, Inc. | (hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
WO1993023391A1 (en) * | 1992-05-13 | 1993-11-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Substituted indoles and azaindoles as angiotensin ii antagonists |
IL109311A0 (en) * | 1993-04-16 | 1994-07-31 | Lilly Co Eli | 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors |
DE4338770A1 (de) * | 1993-11-12 | 1995-05-18 | Matthias Dr Lehr | Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶ |
KR100482268B1 (ko) * | 1996-08-01 | 2005-04-14 | 메르클레 게엠베하 | 세포질 포스포리파제 a2의 저해제로서의 아실피롤디카르복실산 |
AU717430B2 (en) * | 1996-08-26 | 2000-03-23 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
-
1999
- 1999-02-24 KR KR1020007009456A patent/KR20010041343A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-02-24 EA EA200000868A patent/EA200000868A1/ru unknown
- 1999-02-24 WO PCT/US1999/003899 patent/WO1999043651A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-02-24 EE EEP200000486A patent/EE200000486A/xx unknown
- 1999-02-24 CN CN99805385A patent/CN1299347A/zh active Pending
- 1999-02-24 ID IDW20001594A patent/ID27280A/id unknown
- 1999-02-24 SK SK1274-2000A patent/SK12742000A3/sk unknown
- 1999-02-24 PL PL99342995A patent/PL342995A1/xx unknown
- 1999-02-24 JP JP2000533409A patent/JP2002504539A/ja not_active Withdrawn
- 1999-02-24 HU HU0100757A patent/HUP0100757A3/hu unknown
- 1999-02-24 EP EP99908379A patent/EP1056719A2/en not_active Withdrawn
- 1999-02-24 AU AU27826/99A patent/AU2782699A/en not_active Abandoned
- 1999-02-24 IL IL13771899A patent/IL137718A0/xx unknown
- 1999-02-24 BR BR9908280-2A patent/BR9908280A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 CA CA002322161A patent/CA2322161A1/en not_active Abandoned
- 1999-02-24 TR TR2000/02446T patent/TR200002446T2/xx unknown
-
2000
- 2000-08-23 NO NO20004220A patent/NO20004220L/no unknown
- 2000-08-24 HR HR20000552A patent/HRP20000552A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-09-19 BG BG104780A patent/BG104780A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ID27280A (id) | 2001-03-22 |
KR20010041343A (ko) | 2001-05-15 |
HUP0100757A3 (en) | 2001-11-28 |
BR9908280A (pt) | 2000-10-31 |
EA200000868A1 (ru) | 2001-04-23 |
NO20004220L (no) | 2000-10-05 |
IL137718A0 (en) | 2001-10-31 |
AU2782699A (en) | 1999-09-15 |
EE200000486A (et) | 2002-02-15 |
SK12742000A3 (sk) | 2001-05-10 |
PL342995A1 (en) | 2001-07-16 |
CN1299347A (zh) | 2001-06-13 |
EP1056719A2 (en) | 2000-12-06 |
NO20004220D0 (no) | 2000-08-23 |
CA2322161A1 (en) | 1999-09-02 |
TR200002446T2 (tr) | 2000-12-21 |
JP2002504539A (ja) | 2002-02-12 |
HUP0100757A1 (hu) | 2001-08-28 |
BG104780A (en) | 2001-10-31 |
WO1999043651A3 (en) | 1999-12-16 |
WO1999043651A2 (en) | 1999-09-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20000552A2 (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
US6828344B1 (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
HRP20000551A2 (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
HRP20000513A2 (en) | Inhibitors of phospholipase a2 | |
US6916841B2 (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
US6500853B1 (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
US6630496B1 (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
KR100317755B1 (ko) | 1H-인돌-3-아세트아미드sPLA2저해제 | |
US8283373B2 (en) | Inhibitors of cytosolic phospholipase A2 | |
NZ567162A (en) | 1, 3-disubstituted indole derivatives for use as PPAR modulators | |
MXPA00008295A (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
CZ20003113A3 (cs) | Inhibitory fosfolipázy | |
MXPA00008292A (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
CZ20003115A3 (cs) | Inhibitory fosfolipázy | |
CZ20003117A3 (cs) | Inhibitory fosfolipázy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: GENETICS INSTITUTE, LLC, US |
|
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20030224 Year of fee payment: 5 |
|
ODBI | Application refused |