MXPA99004843A

MXPA99004843A - Compuestos de guanidinil heterociclo utiles como agonistas de adrenoceptor alfa-2

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Publication number: MXPA99004843A
Application number: MXPA/A/1999/004843A
Authority: MX
Inventors: Todd Henry Raymond; Lee Cupps Thomas; Eva Bogdan Sophie; James Sheldon Russell; Lee Seibel William; Joseph Ares Jeffrey
Original assignee: The Procter&Ampgamble Company
Priority date: 1996-11-25
Filing date: 1999-05-25
Publication date: 2000-04-24

Abstract

La presente invención se refiere:a compuestos que tienen la estructura tal y como se describe en las reivindicaciones;y enantiómeros, isómerosópticos, estereoisómeros, diastereómeros, tautómeros, sales de adición, amidas biohidrolizables yésteres de los mismos, asícomo composiciones farmacéuticas que incluyen tales compuestos novedosos;la invención se refiere también a la utilización de tales compuestos para la prevención o tratamiento de trastornos modulados por adrenoceptores alfa-2.

Description

COMPUESTOS DE GUANIPIN1L HETEROC1CLO ÚTILES COMO AGONISTAS DE ADRENOCEPTOR ALFA-2 CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a ciertos compuestos de guanidinil heterociclo substituido. Se ha descubierto que los compuestos son agonistas de adrenoceptor alfa-2 y son útiles para el tratamiento de trastornos modulados por adrenoceptores alfa-2.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las indicaciones terapéuticas de agonistas de adrenoceptor alfa-2 se han discutido en la literatura: Ruffolo, R.R., A.J. Nichols, J.M. Stadel, & J.P. Hieble, "Pharmacologic and Terapeutic Applications of Alpha-2 Adrenoceptor Subtypes". Annual Review of Pharmacoloqy & Toxicoloav. Vol. 32 (1993) pp. 243-279. La información con relación a receptores alfa adrenergicos, agonistas y antagonistas, en general, y en relación con los compuestos relacionados en estructura a aquellos de esta invención se describen en las siguientes referencias: Timmermans, P.B.M.W.M., A.T. Chiu & M.J.M.C.

Thoolen, "12.1 a-Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistrv, Vol. 3, Membranes & Receptors, P.G. Sammes & J.B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), pp. 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M., & P.A. van Zwieten, "a-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Drugs of the Future.

Vol. 9, No.1 , (Enero, 1984), pp. 41-55; Megens A.A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L.

Awouters & C.J.E. Niemegeers, "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the ai and a2-Selectivity of Test Compounds: (2) a-Adrenoceptor Agonists". European Journal of Pharmacology. Vol. 129 (1986), pp. 57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P.A. van Zwieten, "Quantitative Relationships between a-Adrenergic Activity and Binding Affinity of a-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Journal of Medicinal Chemistrv. Vol. 27 (1984), pp. 495-503; van Meel, J.C. A., A. De Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans & P.A. van Zwieten, "Selectivity od Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripherial Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacoloov and Experimental Therapeutics. Vol. 219, No. 3 (1981), pp. 760-767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, C.F.C. Smith & M.R. Stillings, "Effect of 1 ,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard a-Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistrv. Vol. 24 (1989), pp. 619-622; Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C.England, P.LMyers, A.G.Roch, C.F.C. Smith, M.R. Stillings, & I.F. Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the a2- Adrenoceptor Partial Agonist Clonidine", Journal of Medicinal Chemistrv. Vol. 32 (1989), pp. 1627-1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton & N.T. Thompson, "Effects of a2-Adrenoceptor Agonist and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets", British Journal Of Pharmacology. Vol. 82, (1984), pp. 467-476; Patente de E.U. No. 3,890,319 a Danielewicz, Snarey & Thomas en Junio 17, 1975; y la Patente de E. U. No. 5,091 ,528 a Gluchowski del 25 de febrero de1992. Sin embargo, muchos compuestos relacionados en estructura con aquellos de esta invención no proveen la actividad y especificidad deseable cundo s e trata de desórdenes modulados por alfa-2-adrenoceptores. Por ejemplo, muchos compuestos que se han descubierto como descongestionantes nasakes efectivos, se descubre con frecuencia que tienen efectos laterales indeseables, como provocar hipertensión e insomnio a dosis sistémicamente efectivas. Existe una necesidad de nuevos medicamentos que provean alivio de congestión nasal sin causar esos efectos laterales indeseables.

OBJETOS DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la invención proveer compuestos y composiciones útiles para tratar desórdenes modulados por alfa-2-adrenoceptores. Es un objeto de la invención proveer nuevos compuestos que tienen actividad sustancial para prevenir o tratar la congestión nasal, otitis media, y sinusitis, sin efectos laterales indeseados.

Es también un objeto de esta invención proveer nuevos compuestos para tratar la tos, enfermedad pulmonaria obstructiva crónica (COPD) y/o asma. Es también un objeto de esta invención proveer nuevos compuestos para tratar enfermedades y trastornos asociados con actividad del sistema nervioso simpático, incluyendo hipertrofia prostética benigna, alteraciones cardiovasculares incluyendo isquemia al miocardio, lesión de reperfusión cardiaca, angina, arritmia cardiaca, falla del corazón e hipertensión. Es también un objeto de la presente invención proveer nuevos compuestos para tratar trastornos oculares, como hipertensión ocular, glaucoma, hiperemia, conjuntivitis y uveitis. Es también un objeto de esta invención proveer nuevos compuestos para tratar trastornos gastrointestinales, como diarrea, síndrome de intestino irritable, hiperclorhidria (hiperacidez) y úlcera péptica (úlcera). Es también un objeto de esta invención proveer nuevos compuestos para tratar migraña. Es también un objeto de esta invención proveer nuevos compuestos para tratar dolor, abuso de sustancias y/o abstinencia. Es un objeto adicional de esta invención proveer compuestos que tienen buena actividad a partir de dosificación peroral, parenteral, intranasal y/o tópica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos que tienen la siguiente estructura: a) Ri es hidrógeno; o alquilo o nilo; en donde Ri es nilo, el enlace (a) es un enlace doble; b) D es CR2 y R2 se selecciona de hidrógeno; alcanilo de C1-C3 no substituido; amino, hidroxy, mercapto; alquiltio o alcoxy de C1-C3; alquilamino de C1-C3 o dialquilamino de C1-C3 y halo; o cuando B es CR3; D puede ser N; c) B es NR9, CR3=N, CR3, S, O, SO o S02; en donde R9 se selecciona de hidrógeno; alkanilo de C1-C3 no substituido, alquenilo o alquinilo; cicloalquinilo; y en donde R3 y Re son cada una seleccionadas independientemente de hidrógeno; alcanilo de C1-C3 no substituido, alquenilo o alquinilo; cicloalcanilo, cicloalquenilo; alquiltio o alcoxy de C1- C3; Hidroxy, thio; nitro; cyano; amino; alquilamino de C1-C3 o dialquilamino de C1-C3 y halo. d) R4, R5 y R6 se selecciona cada una independientemente de hidrógeno; alcalino de C1-C3 no sustituido; alquenilo o alquinilo; cicloalcanilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, alquiltio o alcoxi de C1-C3 no sustituido; hidroxi; tio; nitro; ciano; amino; alquilamino de C1-C3 o dialquilamino de C1-C3; halo; y NH-C(=NR10NHR11 (guanidil); en donde R10 y R11 son seleccionados independientemente de hidrógeno; metilo; y etilo; y en donde ona y solo una de R4, R5 y R6 es guanidil; e) R7 se selecciona de hidrógeno; alcanilo de C1-C3 no sustituido; alquenilo, o alquinilo; cicloalcanilo; cicloalquenilo; alquiltio o alcoxi de C1-C3 no sustituido; hidroxi; tio; nitro; ciano; amino; alquilamino de C1-C3 o dialquilamino de C1-C3 y halo; Y enanciómeros, isómeros ópticos, estereoisómeros, diastereómeros, tautómeros, sales de adición, amidas y esteres bio hidrolizables, y composiciones farmacéuticas que contengan tales nuevos compuestos, y el uso de dichos compuestos para prevenir o tratar trastornos modulados mediante adrenoceptores alfa-2.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en la presente, "alcanilo" significa un sustituyente de hidrocarburo saturado, de cadena directa o ramificada, sustituido o no sustituido. Como se utiliza en la presente, "alquenilo" significa un sustituyente de hidrocarburo con un enlace doble, de cadena directa o ramificada, sustituido o no sustituido. Como se utiliza en la presente, "alquiltio" significa un sustituyente que tiene la estructura Q-S- en donde Q es alcanilo o alquenilo: Como se utiliza en la presente, "alcoxy" significa un sustituyente que tiene la estructura Q-O-, en donde Q es alcanilo o alquenilo. Como se utiliza en la presente, "alquilamino" significa un sustituyente que tiene la estructura Q-NH-, en donde Q es alkcanilo o alquenilo. Como se utiliza en la presente, "dialquilamino" significa un sustituyente que tiene la estructura Q1-N(Q2)-, en donde cada Q es independientemente alcanilo o alquenilo. "Guanidinil" se define como un radical de estructura: Para objetos de ejemplificar este radical, siempre que aparezca en un cuadro, se muestra como "GNDNL" para brevedad. "Halo", "halógeno" o "haliduro" es un cloro, bromo, flúor o yodo. Una "sal aceptable farmacéuticamente" es una sal catiónica formada en cualquier grupo acídico (p. ej. Carboxilo), o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico ( p. Ejem. Amino). Muchas de tales sales son conocidas en la técnica, como se describe en World Patent Publication 87/05297, Johnston y otros, publicada el 11 de Septiembre, 1987, incorporada a la presente por referencia. Las sales catiónicvas preferidas incluyen las sales de metal alcalino como magnesio y calió) y sales orgánicas. Las sales aniónicas preferidas incluyen haloides, sulfonatos, carboxilatos, fosfatos, y similares. Claramente contempladas en tales sales están las sales de adición que pueden proveer un centro óptico, en donde no había ninguno. Por ejemplo, una sal de tartrato quiral puede ser preparada a partir de compuestos de la invención, y esta definición incluye dichas sales quirales. Los compuestos de la invención son suficientemente básicos para formar sales de adición de ácido. Los compuestos son útiles en forma de base libre y en forma de sales de adición de ácido, y ambas formas están dentro del alcance de la invención. Las sales de adición de ácido son en algunos casos una forma más conveniente para uso. En la práctica, el uso de la forma en sal equivale inherentemente al uso de la forma en base del activo. Los ácidos utilizados para preparar sales de adición de ácido incluyen prefepblemente aquellos que producen, cuando se les combina con la base libre, sales aceptables medicinalmente. Estas sales tienen aniones que son relativamente inofensivos al organismo animal, como un mamífero, en dosis medicinales de las sales de modo que la propiedad benéfica inherente en la base libre no sea viciada por ningunos efectos laterales asociables a los aniones del ácido. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen, pero no están limitadas a clorhidrato, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, hidrogensulfato, acetato, trifluoroacetato, nitrato, maleato, citrato, fumarato, formato, estearato, succinato, malato, malonato, adipato, glutarato, lactato, propionato, butyrato, tartrato, metanesulfonato, trifluorometanesulfonato,, p-toluensulfonato, dodecilsulfato, ciclohexanesulfamato, y similares. Sin embargo, otras sales adecuadas aceptables medicinalmente dentro del alcance de la invención son aquellas derivadas de otros ácidos minerales y ácidos orgánicos. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos se preparan mediante varios métodos. Por ejemplo la base libre puede ser disuelta en una solución acuosa de alcohol que contenga el ácido adecuado y la sal es aislada mediante evaporación de la solución. Alternativamente, se pueden preparar haciendo reaccionar la base libre con un ácido en un solvente orgánico de modo que la sal se separa directamente. En donde la separación de la sal es difícil, ésta puede ser precipitada con un segundo solvente orgánico, o puede obtenerse mediante concentración de la solución. Aunque se prefieren las sales aceptables medicinalmente de los compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido están dentro del alcance de la presente invención. Todas las sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la forma de base libre, aún si la sal particular per se se desea solamente como un producto intermediario. Por ejemplo, cuando la sal se forma solamente para objetos de purificación o identificación, o cuando se utiliza como un intermediario en la preparación de una sal aceptable medicinalmente mediante procedimientos de intercambio de ion, esas sales están claramente contempladas para ser parte de esta invención. "Amida Biohidrolizable" se refiere a una amida del compuesto de la invención que es convertida fácilmente in vivo por un materia mamífero para producir un compuesto activo de la invención. Un "éster biohidrolizable" se refiere a un éster del compuesto de la invención que es convertido fácilmente por un materia mamífero para producir un compuesto activo de la invención. "Isómero óptico", "estereoisómero", "enanciómero", "diastereómero", como se refieren en la presente tienen los significados estándar y reconocidos en la técnica (Cf. Hawlevs Condensed Chemical Dictionarv, 11th Ed.). Por supuesto, una sal de adición puede proveer un centro óptico, en donde no había ninguno. Por ejemplo, una sal de tartrato quiral puede ser preparada a partir de compuestos de la invención, y esta definición incluye tales sales quirales. Será evidente para el experto en la técnica que la descripción solamente de la mezcla racémica describe cualesquier enanciómeros en la misma. Por lo tanto, mediante una descripción, se enseña más de un compuesto.

Como se utiliza en la presente, "animal" incluye "mamíferos" los cuales incluyen "humanos". El experto en la técnica apreciará que las formas tautoméricas existirán en ciertos compuestod e la invención. Por ejemplo, cuando R2 es hidroxy y el enlace (a) es un enlace doble, se entiende que incluye la forma ceto de esa molécula, en donde R2 es oxo, y el enlace (a) es un enlace sencillo, aunque no descrito específicamente. Por tanto, en esta descrtipción la descripción de una forma tautomérica describe todos y cada uno de los tautómeros. Similarmente, cuando se muestra el tautómero A de la molécula, se entiende que incluye los tautómeros B y C de esa molécula aunque no se describan específicamente.

B La ilustración de formas protegidas específicas y otros derivados de los compuestos de la fórmula (1) no está diseñada para ser limitante. La aplicación de otros grupos protectores útiles, formas de sal, etc., está dentro de la habilidad del experto en la técnica. Como se definió anteriormente y se utiliza en la presente, los grupos sustituyentes pueden ser sustituidos en sí. Tal sustitución puede ser con uno o más sustituyentes. Tales sustituyentes pueden ser aquellos listados en C. Hansch y A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analvsis in Chemistrv and Biology (1979). incorporada por referencia a la presente.

Los sustituyentes preferidos incluyen (por ejemplo) alquilo, alquenilo, alcoxy, hidroxy, oxo, nitro, amino, aminoalquilo (por ejemplo aminometilo, etc.), ciano, halo, carboxy, alcoxyacetilo (por ejemplo carboetoxy, etc.), thiol, arilo, cicloalquilo, heteroariio, heterocicloalquilo (por ejemplo piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, etc.), imino, thioxo, hidroxyalquilo, ariloxy, arilalquilo, y combinaciones de los mismos. Para objetos de nomenclatura, como se muestra en el siguiente ejemplo, la ubicación del radical guanidinil es: Se reconoce que en donde B es CR3 = CR8 y similar, está numeración no está en estricto acatamiento con la nomenclatura lUPAC. Se utiliza para ilustración de métodos sintéticos solamente; los ejemplos de compuestos tienen nombres que se acercan más a la nomenclatura lUPAC.

Compuestos Esta invención incluye compuestos que tienen la siguiente estructura: Como se describe en la Breve Descripción de la Invención. En la estructura anterior, cuando el guanidinil está en la posición 6, preferiblemente R se selecciona de hidrógeno; alcanilo o alquenilo no sustituido de 1 a 3 átomos de carbono; alquiltio o alcoxy no sustituido que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; hidroxy, thiol, cyano; y halo. R es preferiblemente hidrógeno, cyano, halo o metilo. R también es preferiblemente alcanilo, más preferiblemente metilo o etilo, más preferiblemente emetilo. R el cual es alquiltio o alcoxy es preferiblemente saturado, también preferiblemente de Ci o C2, más preferiblemente metiltio o metoxy. R que es halo es preferiblemente cloro o bromo. En la estructura anterior, cuando el guanidinil está en la posición 5, preferiblemente R4 se selecciona de hidrógeno; alcanilo o alquenilo no sustituido que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; alquiltio o alcoxy no sustituido que tienen de 1 a 3 átomos de carbono; hidroxy, thiol, cyano; y halo. R es preferiblemente alcanilo o halo. R y R7 son más preferiblemente metilo. En la estructura anterior, cuando el guanidinil está en la posición 4, preferiblemente R se selecciona de hidrógeno; alcanilo o alquenilo no sustituido que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; alquiltio o alcoxy no sustituido que tienen de 1 a 3 átomos de carbono; hidroxy, thiol, cyano; y halo. R7 que es alcanilo, es preferiblemente metilo o etilo, más preferiblemente metilo. R7 el cual es halo es preferiblemente cloro o bromo. R6 es preferiblemente hidrógeno; alcanilo; ciano; y halo. R6 el cual es alcanilo es prefepblemente metilo o etilo, más preferiblemente metilo. R5 es preferiblemente hidrógeno; alcanilo; y halo. R5 el cual es alcanilo es preferiblemente metilo o etilo, más preferiblemente metilo. Los compuestos preferidos de esta invención tienen la siguiente estructura: En donde R1 es nilo, (a) es un enlace doble y D, B, R4, R5, R7, y R10 son como se indica en el siguiente cuadro: Compuesto No. _D_ _B_ _R4_ _R5_ RL R10 1 CH NH H H Me H 2 CH NH Me H Me H 3 CH-Me NH H H Me H 4 CH N-Me H H Me H 5 CH NH H H Br H 6 CH NH H H Me Me 7 CH CH=CH H H Me H 8 CH CH=CH H H Br H 9 CH S H Me H H 10 CH S H H Br H Métodos para hacer los compuestos de la invención Los compuestos de la invención se sintetizan utilizando los siguientes procedimientos. Para objetos de esta descripción, se muestran los compuestos de 6-guanidinil, pero el experto en la técnica apreciará que los compuestos 4- y 5-guanidinil se preparan similarmente. Los radicales R1-R7 se omiten para claridad, a menos que se preparen en ese esquema específico. El experto en la técnica apreciará que los radicales omitidos son añadidos utilizando técnicas conocidas en la técnica. El experto en la técnica apreciará también que los métodos descritos pueden ser utilizados con grupos bloqueadores y similares, como sea adecuado. Los grupos guanidinil se preparan convenientemente a partir de compuestos de nitro y amino a través de las secuencias sintéticas del siguiente ejemplo: Preferiblemente estos compuestos están hechos a partir de compuestos de nitro o amino. (Los compuestos de nitro y amino se hacen mediante procedimientos conocidos). Los compuestos pueden ser manipulados para resultar en el aminoeterociclo sustituido adecuadamente. Este aminoeterociclo es después sometido a métodos conocidos para producir el derivado de guanidinil. Por ejemplo, el compuesto amino puede ser hecho reacciionar con cianamida (H NCN) en ácido para proveer el compuesto de guanidinil. Alternativamente, el compuesto amino puede ser hecho reaccionar con un precursor de guanidina, como una pseudothiourea de alquilo o pseudothiourea de alquilo protegida en presencia de una sal de mercúrica o similar Los compuestos de nitro y amino de inicio anteriores se obtienen a través de uno o más pasos sintéticos que comprenden alquilaciones, halogenaciones, (normalmente brominaciones) y reacciones de desplazamiento de halógeno. Estos tipos de reacciones se resumen en seguida; REACCIÓN DE ALQUILACION: FLUORINACION: HALOGENACION, PREFERIBLEMENTE BROMINACION: Preferiblemente, la clorinación se logra utilizando CL2, y iodinación, mediante ICI utilizando las mismas reacciones.

REACCIONES DE DESPLAZAMIENTO DE HALÓGENO: Z=O.S,NR RTZH CuCN Base R10ZH CuCN Base Z=?,S,NR Será evidente para el experto en la técnica que las reacciones ilustradas anteriormente son reacciones conocidas. Además, está dentro del alcance del experto en la técnica variar esas reacciones para preparar compuestos dentro del alcance de las reivindicaciones. En los esquemas anteriores, en donde R es alcoxy o alquiltio, los compuestos de hidroxy o tiol correspondientes se derivan a apartir de los compuestos finales mediante un procedimiento estándar de desalquilación (Bhatt, y otros, "Cleavage of Ethers", Svnthesis. 1983, pp. 249-281). Los materiales de inicio que se utilizan para preparar los compuestos de la invención son conocidos, se hacen mediante métodos conocidos, o están disponibles comercialmente como material de inicio. Se reconoce que el experto en la técnica de química orgánica puede fácilmente llevar a cabo manipulaciones sin dirección adicional, es decir, está bien dentro del alcance y la práctica del experto en la técnica llevar a acabo esas manipulaciones. Estas incluyen la reducción de compuestos carbonilo a sus alcoholes correspondientes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, electrofilica y nucleofilica, etherificaciones, esterificaciones y saponificaciones y similares. Estas manipulaciones se discuten en textos estándar como March, Advanced Organic Chemistrv (Wiley), Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistrv (2 vol.) y Trost y Fleming Comprehensive Organic Svnthesis (6 vol.). El experto en la técnica apreciará fácilmente que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otra funcionalidad se filtra o se protege en la molécula, evitando por lo tanto cualquier efecto lateral indeseable y/o incrementando el rendimiento de la reacción. Con frecuencia el experto en la técnica utiliza grupos protectores para lograr tales rendimientos incrementados o para evitar reacciones indeseables. Estas reacciones se encuentran en la literatura y también están bien dentro del alcance del experto en la técnica. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones se encuentran por ejemplo, en T. Greene, Protecting Groups in Organic Svnthesis.

EJEMPLOS DE COMPUESTOS Los siguientes ejemplos proporcionan detalles para la síntesis de heterociclos de guanidinil.

EJEMPLO 1 Guanidinina de (4-Metilbenzimidasol-5-il). A.- 2.3-Diamino-ß-nitrotolueno. A una solución de 30 g de 3-metil- 2,4-dinitroanilina en 750 mL de etanol ebullendo se añade por goteo durante 90 minutos una solución de109.6 g de nonahidrato de sulfuro de sodio en 750 mL de agua. Al final de la adición, la mezcla se calienta a reflujo durante 30 minutos y después se vierte en hielo (2000 g) y se le permite reposar hasta que todo el hielo se ha fundido. La mezclas se extrae después con cloruro de metileno y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y e evapora por rotación. El residuo se purifica, mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, eluidol con cloruro de metileno para proporcionar 2,3-d¡am¡no-6-nitrotolueno como un sólido naranja.

B.- 4-Metil-5-nttrobenzimidazola: Una mezcla de 1 1.8 g de 2,3- diamino-6-nitrotolueno, 390 mL de ácido fórmico al 88% y 38 mL de 12N ácido clorhídrico se calientan a reflujo durante 1 hora. La mezcla resultante se enfría a temperatura ambiente y se evapora por rotación. El residuo se diluye con 200 mL de agua, después se basifica con hidróxido de amonio (28-30%). La suspensión se extrae con acetato de etilo (3 x 200 mL). Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan por rotación para proveer 4-metil-5-nitrobenzimidazola como un sólido naranja.

C- 1-tert-Butoxicarbonil-4-metil-5-nitrobenzimidazola. Una suspensión de 1 1.2 g de 4-metil-5-nitrobenzimidazola, 21.58 g de di-tert-butil-dicarbonato, 1 1.7 mL de trietilamina y 100 mg de 4-dimetilamino-piridina en metanol (800 mL) y acetato de etilo (400 mL) se agitan a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evapora por rotación y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, levigada con acetato de etilo al 10% en hexanos. Las Fracciones que contienen producto se combinan y se evaporan por rotación para proporcionar un sólido blanco contaminado con un aceite amarillo. El sólido se disuelve en cloruro de metano y se añade suficiente hexano para provocar la precipitación. El sólido se filtra y se lava con cloruro de metileno al 50%/hexano. El filtrado se evapora por rotación y el procedimiento se repite hasta que nada más se obtiene un sólido blanco mediante precipitación, Las fracciones sólidas combinadas se secan in vacuo para proporcionar 1-ter-butoxicarbonil-4-metil-5-nitrobencimidazola como un sólido blanco.

-Amino-1 -tert-butoxicarbonil-4-metilbenzimidazola. A una solución de 8 g de 1 -tert-butoxicarbonil- 4-metil-5-nitrobenzimidazola en 40 mL de metanol y 400 mL de acetato de etilo se añaden 500 mg de paladio sobre carbón (10%) y 7.27 g de formato de amonio. La mezcla se agita a 50° C durante 2 horas, después se filtra sobre celita, con un lavado de metanol de los sólidos. El filtrado se evapora por rotación y el residuo se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con cloruro de amonio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora por rotación para proporcionar 5-amino-1 -tert-butoxicarbonil- 4-metilbenzimidazola como un .sólido blancusco. 1 - tert-Butoxicarbon¡n-5-rN2.N3- b¡s(benziloxicarbonihquanidinol-4-met¡lbenzimidazola. A una solución de 500 mg de 5-amino-1-(tert-butoxicarbonil)- 4- metil-benzimidazola en 20 mL de tetrahidrofurano se añaden 753 mg de N,N-bis(benziloxicarbonil)pseudourea de etilo y 645 mg de acetato mercúrico y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión resultante se diluye con acetato de etilo y se lava con agua seguido por salmuera. Las capas acuosas se extraen con acetato de etilo; las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan por rotación, El residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, levigada con acetato de etilo al 50%/hexanos seguido por recristalización de hexanos/cloruro de metileno para proveer 927 mg de 1-(tert-Butoxicarbonil)-5-[N2,N3-bis(benziloxicarbonil)- guanidino]-4-metilbenzimidazola como un sólido blanco.

F.- 5-rN2.N3-bis(benziloxicarbonil)-quanidino1-4- metilbenzimidazola. A una solución fría (0°C) de 874 mg de 1 - (tert-Butoxicarbonil)-5-[N2,N3-bis(benziloxicarbonil)-guanidino]-4- metilbenzimidazola en 2 mL de cloruro de metileno se añaden 2 mL de ácido trifluoroacético. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se evapora por rotación. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, eluido con metanol al 20%/cloroformo seguido por recristalización de hexanos/cloruro de metileno para proveer 573 mg de 5-[N2,N3- bis(benziloxicarbonil)-guanidino]-4-metilbenzimidazola como un sólido blanco.

G.- Sal de ácido (4-metilbenzimidazol-5-vpquanidina diclorhídrico. A una solución de 740 mg de 5-[N2,N3-bis(benziloxicarbonil)- guanidino]-4-metilbenzimidazola en 20 mL de etanol se añaden 240 mg de formato de amonio y una cantidad catalítica de paladio sobre carbón. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se evapora por rotación. El residuo se disuelve en 25 mL de metanol y se trata con una corriente lenta de gas de cloruro de hidrógeno durante 5 minutos. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se evapora por rotación para dar un sólido amarillo pálido. El sólido se purifica mediante recristalización de metano I/acetato de etilo para proveer 361 mg de sal de ácido (4-metilbenzimidazol-5-yl)guanidina diclorhídrico como un sólido amarillo.

EJEMPLO 2 (4.7-Dimetilbenzimidazol-S-ihquanidina. A.- 4.7-Dimetilbenzimidazola Una mezcla de 5.1 g de 2,3-diamino-p- xileno, 200 ml de ácido fórmico al 88% y 20 mL de 12N ácido clorhídrico se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante se enfría a temperatura ambiente y se evapora por rotación. El residuo se diluye con 100 mL de agua, después se basifica con hidróxido de amonio (28-30%). La suspensión se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan por rotación para proporcionar 4,7-dimetilbenzimidazola como un sólido amarillo. B.- 4.7-dimetil-5-nitrobenzimidazola. A una solución fría (baño de hielo) de 1 g de 4,7-dimetilbenzimidazola en 8 mL de ácido sulfúrico concentrado se añade por goteo ácido nítrico concentrado (0.37 mL), durante 50 minutos. La mezcla se agita durante 30 minutos adicionales en el baño de hielo, depués se vierte dentro de una mezcla de hielo molido (30 mL) e hidróxido de amonio (30 mL). La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora por rotación para proporcionar 4,7-dimetil-5- nitrobenzimidazola como un sólido bronce obscuro.

C- 5-Amino-4.7-dimetilbenzimidazola. A una solución de 1.17 g de 4,7-dimetil-5-nitrobenzimidazola en 150 mL de metanol se añaden 160 mg de paladio sobre carbón (10%) y 1.31 g de formato de amonio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se filtró sobre celita, con un lavado de metanol para los sólidos. El filtrado se evapora por rotación y el residuo se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con cloruro de amonio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora por rotación para proporcionar 5-Amino-4,7-dimetilbenzimidazola como un sólido espumoso rojizo.

D.- 5-rN2.N3-bis(benzilox¡cart)onil?auanidino1-4.7- dimetilbenzimidazola A una solución de 5-Amino-4,7- dimetilbenzimidazola en 100 mL de acetato de etilo y 10 mL de metanol se añaden 1 g de etil N,N- bis(benziloxicarbonil)pseudotiourea y 855 mg de acetato mercúrico y la mezcla se gita a temperatura ambiente durante purifica mediante cromatografía de columna instantánea sobre 15 horas. La mezcla se evapora por rotación y el residuo se gel de sílice, se eluye con metanol al 5%/acetato de etilo para proveer 1.01 g de 5-[N2,N3-bis(benziloxicarbonil)guanidino]-4,7- dimetilbenzimidazola como un sólido vitreo.

E.- Sal de ácido (4,7-dimetilbenzimidazol-5-ipquanidina. dihidrobrómico. A una solución de 1 g de 5-[N2,N3- bis(benziloxicarbonil)guanidino]-4,7-dimetilbenzimidazola en 100 mL de 1/1 acetato de etilo/metanol se añade una cantidad catalítica de paladio sobre carbón. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtra sobre celita con un lavado de metanol de los sólidos y el filtrado se evapora por rotación. El residuo se disuelve en 50 mL de metanol y se trata con 0.85 mL de ácido bromhídrico al %/ácido acético durante 5 minutos. La solución resultante se evapora por rotación y el residuo se purifica mediante recristalización de etanol/éter para proveer 490 mg de sal de ácido (4,7-dimetilbenzimidazol-5-il)guanidina dihidrobrómico como un sólido blanco.

EJEMPLO 3 (2.4-D¡metilbenzimidazol-5-il?x?uanidina. A.- 2.4-dimetil-5-nitrobenzimidazola. Una mezcla de 668 mg de 2,3- diamino-6-nitrotolueno, 20 mL de ácido acético glacial y 2mL de 12N ácido clorhídrico se calientan a reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante se enfría a temperatura ambiente y se evapora por rotación. El residuo se diluye con 20 mL de agua, y se basifica con hidróxido de amonio (28-30%). La suspensión resultante se extrae con acetato de etilo y los extractos se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan por rotación para proveer 720 mg de 2,4-dimetil-5-nitrobenzimidazola como un sólido bronce.

B^ 5-amino-2.4-dimetilbenzimidazola. A una solución de 700 mg de 2,4-dimetil-5-nitrobenzimidazola en 50 mL de etanol se añade una cantidad catalítica de paladio sobre carbón. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno a presión atmosférica durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtra sobre celita con un lavado de metanol de los sólidos y el filtrado se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, se eluye con metanol al 5%/acetato de etilo para proveer 565 mg de 5-amino-2,4-dimetilbenzimidazola como un sólido bronce.

C- Sal de ácido (2.4-dimetilbenzimidazol-S-ihquanidina. diclorhídrico. A 565 mg de 5-amino-2,4-dimetilbenzimidazola se añaden 0.75 mL de ácido clorhídrico concentrado y 0.38 mL de agua. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos para dar una pasta homogénea. A esta mezcla se añaden 589 mg de cianamida y la mezcla se agita a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se añaden 1 mL de agua y 0.5 mL del ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos y se evapora por rotación. El residuo se disuelve en 10 mL de metanol y se precipita con éter para proveer 594 mg de sal de ácido (2,4-dimetilbenzimidazol-5-il)guanidina, diclorhídrico como un sólido blanco.

EJEMPLO 4 (1.4-Dimetilbenzimidazol-5-ipquanidina. A.- 2.4-Dinitro-3-met¡l-formanilida. A una solución de 2 g de 2,4- dinitro-3-metilanilina en 10 mL de ácido fórmico al 99% calentado a 55°C, se añaden por goteo 2.5 mL de anhídrido acético, durante 15 minutos. La mezcla se agita durante 1 hora a 55°C y después se enfría a temperatura ambiente y se evapora por rotación. El residuo se diluye con 100 mL de acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora por rotación. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, se leviga copn cloroformo, para proporcionar 2,4-Dinitro-3-metil-formanilida como un sólido blanco.

N.3-Dimetil-2.4-dinitroanilina. A una solución de 1.15 g de 2,4- Dinitro-3-metil-formanilida en 40 mL de tetrahidrofurano seco se añaden 1.21 mL de complejo de borano-sulfuro de dimetilo . La mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas, después se enfría en un baño de hielo; Se añaden 30 mL de metanol y la agitación se mantiene durante 1 hora a 0°C. La mezcvla se acidifica a pH=2 con ácido clorhídrico concentrado y se calienta a reflujo durante 1 hora, se diluye con 70 mL de metanol y se evapora por rotación. El residuo sólido se suspende en 150 mL de agua y se basifica a pH=12 con hidróxido de sodio concentrado. La mezcla se extrae con cloroformo, y la capa orgánica se seca sobre carbonato de potasio y se avapora por rotación. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea sobre egel de sílice, levigada con acetato de etilo al 25%/hexano para proporcionar N,3-Dimetil-2,4-dinitroanilina como un sólido naranja.

D^ N.3-Dimetil-2.4-dinitroformanilina. A una solución de 450 mg de N,3-Dimetil-2,4-dinitroanilina en 10 mL de ácido fórmico al 99% y 4 mL de cloroformo calentado a 55°C, se añaden por goteo 1 mL de anhídrido acético en dos porciones a intervalos de 1 hora. La mezcla se agita durante 5 horas a 55°C, después se enfría a temperatura ambiente, se vierte dentro de 50 mL de 1 N hidróxido de sodio y se basifica a pH=12 con hidróxido de sodio concentrado. La mezcla se extrae con cloruro de metileno, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora por rotación. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, se eluye con cloroformo, para proporcionar N,3-Dimetil-2,4-dinitroformanilina como un sólido blanco.

E.- 2.4-Diamino-N.3-dimetilformanilida A una solución de 440 mg de N,3-dimetil-2,4-dinitroformanilina en 40 mL de 3/1 metanol/acetato de etilo se añaden 95 mg de paladio sobre carbón (10%) y 930 mg de formato de amonio, y la mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtra sobre celita, con un lavado de metanol de los sólidos, y el filtrado se evapora por rotación. El residuo se divide entre .cloruro de emetileno y agua. La capa acuosa se extrae 4 veces con cloruro de emetileno. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan por rotación para proveer 2,4-diamino-N,3-dimetilformanilida como un sólido café.

F.- 5-Amino-1.4-dimetilbenzimidazola. Una suspensión de 240 mg de 2,4-diamino-N,3-dimetilformanilida en 10 mL de 2N ácido clorhídrico se calienta a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se diluye con agua (50 mL), se basifica con 1 N hidróxido de sodio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora por rotación para proporcionar 5-Amino-1 ,4-dimetilbenzimidazola.

G.- 5-rN2.N3-bis(benziloxicarboninauanid¡nol-1.4- dimetilbenzimidazola. A una solución de 250 mg de 5-Amino- 1 ,4-dimetilbenzimidazola en 75 mL de acetato de etilo y 10 mL de metanol se añaden 789 mg de etil N,N- bis(benziloxicarbonil)pseudotiourea y 665 mg de acetato mercúrico y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se filtra sobre celita y se evapora por rotación. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, se eluye con metanol al 5%/acetato de etilo para proveer 590 mg de 5-[N2,N3- bis(benziloxicarbonil)guanidino]-1 ,4-dimetilbenzimidazola como un sólido blanco.

H.- Sal de ácido (1.4-di metil benzimidazol-5-il)quanidina. dihidrobrómico. A una solución de 530 mg de 5-[N2,N3- bis(benziloxicarbonil)guanidino]-1 ,4-dimetilbenzimidazola en 60 mL de 1/1 acetato de etilo/metanol se añade una cantidad catalítica de paladio sobre carbón. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente bajo presión atmosférica durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtra sobre celita con un baño de metanol de los sólidos y el filtrado se evapora por rotación. El residuo se disuelve en 10 mL de metapol y se trata con 0.2 mL de ácido bromhídrico al 30%/ácido acético durante 5 minutos. La solución resultante se evapora por rotación y el residuo se purifica por recristalización utilizando etanol/eter para proveer 30 mg de sal de ácido (1 ,4-dimetilbenzimidazol-5- il)guanidina, dihidrobrómico como un sólido blanco.

EJEMPLO 5 (4-Bromobenzimidazol-5-il)quanidina. A.- 5-amino-4-bromobenzimidazola. A una solución de 1.08 g de 5- aminobenzimidazola en 20 mL de ácido acético glacial se añaden 2.68 g de acetato de sodio. A esta solución se añaden por goteo 0.4 mL de bromo El preciopitado café resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora por rotación y el residuo se diluye con agua y acetato de etilo. La mezcla se basifica con 1 N hidróxido de sodio y se decanta. La capa orgánica se lava con agua seguida por salmuera. La capa orgánica se extrae con acetato de etilo; lass capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan por rotación. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, se eluye con metanol al 12.5 a 16.5%/cloruro de metileno seguido por recristalización de hexanos/acetato de etilo para proveer 887 mg de 5-amino-4-bromobenzimidazola como un sólido café pálido.

B.- Sal de ácido(4-Bromobenzimidazol-5-ihquanidina. diclorhídrico. A 637 mg de 5-amino-4-bromobenzimidazola se añaden 0.5 mL de clorídrico concentrado y 0.25 mL de agua. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos para dar una pasta homogénea. A esta mezcla se añaden 531 mg de cianamida y la mezcla se agita a 80°C durante 1 hora. La mezcla de rteacción se enfría a 0°C y se añaden o.5 mL de agua y 1 mL de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos y se evapora por rotación. El residuo se disuelve en metanol caliente y se precipita utilizando acetato de etilo caliente para proveer 766 mg de sal de ácido(4- Bromobenzimidazol-5-il)guanidina, diclorhídrico como un sólido blancuzco.

EJEMPLO 6 N1-Metil-N2-(4-metilbenzimidazol-5-il,quanidina. A^ 1-(tert-Butiloxycarbonin-5-rN2.N3-bis(benziloxicarbonin-N2- metilquanidinol-4-metilbenzimidazola. A una solución de 600 mg de 5-Amino-1 -tert-butoxicarbonil-4-metilbenzoimidazola en 20 mL de tetrahidrofurano se añaden 938 mg de etil N,N- bis(benziloxicarbonil)-N-metilpseudotiourea y 773 mg de acetato mercúrico y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se diluye con acetato de etilo y se lava con agua seguida de salmuera. Las capas acuosas se extraen con acetato de etilo; las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan por rotación. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna _instantánea sobre gel de sílice, se eluye con acetato de etilo al 50%/hexanos seguido por recristalización de hexanos/cloruro de metileno para proveer 927 mg de 1 -(tert-butiloxycarbonil)-5- [N2,N3-bis(benziloxicarbonil)-N2-metilguanidino]-4- metilbenzimidazola como un sólido blanco.

B.- Sal de ácido N1-Metil-N2-(4-metilbenzimidazol-5-il,auanidina. diclorhídrico. A una solución de 399 mg de 5-[N2,N3- bis(benziloxicarbonil)-N2-metilguanidino]-4-metilbenzimidazola en 10 mL de etanol se añaden 160 mg de formato de amonio y una cantidad catalítica de paladio sobre carbón. La suspensión resultante se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción s filtra sobre ecelita y el filtrado se evapora por rotación. El residuo se disuelve en 2 mL de metanol y se añaden 0.5 mL de ácido clorhídrico. Después de 5 minutos, la mezcla se evapora por rotación y se seca bajo vacío. El residuo se purifica por recristalización utilizando metanol/acetato de etilo para proveer 211 mg de sal de ácido N1-Metil-N2-(4-metilbenzimidazol-5- il)guanidina, diclorhídrico como un sólido.

EJEMPLO 7 8-(Metilquinolin-7-il,quanidinaina. A.- 8-Metil-7-nitroquinolina. A una suspensión de 2 g de 2-metil-3- nitroanilina y 1.02 g de óxido de arsénico hidratado se añaden 2.88 mL de glicerina seguida por 1.09 mL de ácido sulfúrico concentrado. La pasta negra resultante se agita a 150°C durante 4 horas. El aceite negro se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se vierte dentro de una mezcla de 25% de hidróxido de amonio acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua seguida de salmuera. Las capas acuosas se extraen con acetato de etilo; las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan por rotación. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, se eluye con acetato de etilo al 50%/ hexanos seguido por recristalización de hexanos/cloruro de metileno para proveer 1.45 g de 8-Metil-7-nitroquinolina como un sólido café pálido.

B.- 7-Amino-8-metilquinolina. A una solución de 1.45 g de 8-Metil-7- nitroquinolina en 20 mL de etanol se añaden 1.45 g de formato de amonio y una cantidad catalítica de paladio sobre carbón. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra sobre celita y el filtrado se evapora por rotación. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, se eluye con acetato de etilo al 50%/hexanos seguido por recristalización de hexanos/cloruro de metileno para proveer 1.10 g de 7-Amino-8-metilquinolina como un sólido amarillo pálido. 7-rN2.N3-Bisfbenziloxicarbonil quanidinol-8-metilquinoHna. A una solución amarillo pálido de 500 mg de 7-Amino-8- metilquinolina en 20 mL de tetrahidrofurano se añaden 1.18 g de etil N,N-bis(benziloxicarbonil)pseudotiourea y 1.01 g de acetato mercúrico y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. C. La suspensión se diluye con acetato de etilo y la capa orgánica se lava con agua seguido por salmuera. Las capas orgánicas se extraen con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan por rotación. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, se eluye con acetato de etilo al 50%/hexanos y recristalización de hexanos/cloruro de metileno para proveer 1.257 g de 7-[N2,N3- bis(benziloxicarbonil) guanidino]-8-metilquinolina como un sólido blanco.

D.- Sal de ácido 8-(Metilquinolin-7-ipquanidina. diclorhídrico. A una solución de 1.25 g de 7-[N2,N3-bis(benziloxicarbonil) .guanidino]-8-metilquinol¡na en 40 mL de etanol se añaden 672 mg de formato de amonio y una cantidad catalítica de paladio sobre carbono. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se filtra sobre celita y el filtrado se evapora por rotación. El residuo se disuelve en 25 mL de metanol y se trata con una corriente lenta de gas de cloruro de hidrógeno durante 5 minutos. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se evapora por rotación para dar un sólido amarillo pálido que se purifica mediante recristalización de metano/acetato de etilo para proveer 313 mg de sal de ácido 8-(metilquinolin-7-il)guanidina, diclorhídrico como un sólido amarillo.

EJEMPLO 8 (8-Bromoqu¡nolin-7-iMauanidina. A.- 7-Amino-8-bromoquinolina. A una solución de 401 mg de 7- aminoquinolinaen 15 mL de ácido acético glacial se añaden 913 mg de acetato de sodio seguido por una solución de 0.14 mL de bromo en 5 mL de ácido acético glacial. La pasta amarilla resultante se gita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla café se evapora por rotación y el residuo se diluye con agua y acetato de etilo. La mezcla se basifica utilizando 1 N hidróxido de sodio y se decanta. La capa orgánica se lava con agua seguida por salmuera. Las capas acuosas combinadas se extraen con acetato de etilo; las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, y se evaporan por rotación. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, se eluye con acetato de etilo al 20% a 50%/hexanos seguido por recristalización de hexanos/cloruro de metileno para proveer 521 mg de 7-amino-8- bromoquinolina como un sólido café pálido.

B.- 7-rN2.N3-Bisftert-butoxicarbonil) quanidinol-ß- bromoquinolina. A una solución amarillo pálido de 0.40 g de 7- amino-8-bromoquinolina en 10 mL de tetrahidrofurano se añaden 1.11 g de etil N,N-bis( tert-butoxicarbonil)pseudotiourea y 1.16 g de acetato mercúrico y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 26 horas. La suspensión se diluye con acetato de etilo y se lava con agua seguida de salmuera. Las capas acuosas combinadas se extraen con acetato de etilo; las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, y se evaporan por rotación. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, se eluye con acetato de etilo al 15%/hexanos para proveer 0.78 g de 7-[N2,N3-bis(tert-butoxicarbonil) guanidino]-8-bromoquinolina .como un sólido blanco.

C^ Sal de ácido 8-(Bromoquinolin-7-il)quan¡dina. clorhídrico. A una solución fría (0°C) de 0.735 g de 7-[N2,N3-bis(tert- butoxicarbonil) guanidino]-8-bromoquinolina en 2 mL de cloruro de metileno se añaden 2 mL de ácido trifluoroacético. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se evapora por rotación a un aceite viscoso. El aceite se disuelve en 10 mL de metanol y 0.5 mL de ácido clorhídrico concentrado se añaden. Después de 5 minutos, la solución se evapora por rotación y se seca bajo vacío. El residuo sólido se recristaliza de metanol/acetato de etilo para proveer 0.41 g de sal de ácido 8-(Bromoquinolin-7-il)guanidina, clorhídrico como un sólido amarillo.

EJEMPLO 9 (6-Metilbenzotiazol-5-il)quanidina. A.- 6-Metil-5-nitrobenzotiazola. Una mezcla de 1 6 g de 5-cloro- 2,4-dinitrotolueno y 20 mL de N,N-dimetil-tioformamida se calientan a 120°C durante 16 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se purifica mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sólice, se eluye con acetato de etilo al 3% a 10%/hexanos para proveer 0.78 g de 6-metil-5-nitrobenzotiazola como un sólido amarillo.

B.- 5-amino-ß- metilbenzotiazola. Una mezcla de 0.78 g de 6- metil-5-nitrobenzotiazola y 3.62 g de cloruro estañoso dihidratado en 25 mL de etanol se calientan a 65°C durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se vierte dentro de 10 ml de una solución de hidróxido de sodio al 50% y 45 mL de salmuera y se extrae con éter (4 x 35 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan por rotación. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, se eluye con acetato de etilo al 15%/hexanos para proveer 0.45 g de 5-amino-6- metilbenzotiazola como un sólido amarillo. |2 M3 5-GN¿.N -Bisíbenziloxicarbonil quanidinol-6- metilbenzotiazola. A una solución de 230 mg de 5-amino-6- metilbenzotiazola en 10 mL de 1/1 acetato de etilo/metanol se añaden 520 mg de etil N,N-bis(benziloxicarbonil)pseudotiourea y 450 mg de acetato mercúrico y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtra sobre celita y se evapora por rotación. El residuo se purifica mediante cromatografia de columna instantánea sobre gel de sílice, se eluye con acetato de etilo al 20%/hexanos para proveer 598 mg de 5-[N2,N3-bis(benziloxicarbonil) guanidino]-6-metilbenzotiazola como un sólido amarillo.

D.- Sal de ácido (ß-metilbenzotiazol-5-ilk?uanidina. trihidrobrómico. A una solución de 0.58 g de 5-[N2 N3-bis(benziioxicarbonil) guanidino]-6-metilbenzotiazola en 25 mL de 1/1 metanol/acetato de etilo se añade 1 g de paladio sobre carbón al 10%. La mezcla se agita bajo nitrógeno a presión atmosférica durante 3 días. La mezcla se filtra sobre celita y se evapora por rotación. El residuo se disuelve en una cantidad mínima de etanol y es tratada con 0.6 mL de ácido hidrobrómico al 30%/ácido acético. Se añade acetato de etilo por goteo hasta el punto de turbidez y la mezcla se almacena en un congelador hasta que ocurre la cristalización. El sólido se filtra y se seca al vacío para proveer 96 mg de sal de ácido (6-metilbenzotiazol-5-il)guanidina, trihidrobrómico como un sólido blanco.

EJEMPLO 10 (4-Bromobenzotiazol-5-iQquanidina. A.- 5-Nitrobenzotiazola. Una mezcla de 10 g de 1 -cloro-2,4- dinitrobenzeno y 20.26 g de N,N-dimetiltioformamida se calienta a 60°C durante 3 horas. El sólido resultante es suspendido en 25 mL de xileno y la mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas. Se permite a la mezcla enfriarse a temperatura ambiente y se añaden 15 mL de etanol. La suspensión resultante se filtra, y el sólido café se lava con una cantidad mínima de etanol. El sólido se disuelve en 120 mL de etanol, se calienta hasta la ebullición, y se filtra en caliente para remover los restos sólidos. Después de la reducción de volumen a 100 mL, se deja reposar la solución durante la noche a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtra y se lava con etanol para proveer 4.68 g de 5-nitroben- zotiazola como agujas rojizo-café.

B.- 5-Aminobenzotiazola. Una mezcla de 3.46 g de 5- nitrobenzotiazola y 15.7 g de cloruro estañoso dihidratado en 55 mL de 2-propanol se calienta areflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción enfriada se vierte dentro de 150 mL de hielo/agua y se neutraliza a pH de 7 utilizando hidróxido de sodio sólido. La mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran a través de una almohadilla pequeña de gel de sílice, y se evapora por rotación para proveer 2.45 g de 5- aminobenzotiazola como un sólido amarillo-café.

C- 5-amino-4-bromobenzotiazola. A una solución enfriada (5°C) de 2.04 g de 5-aminobenzotiazola en 60 mL de cloroformo se añaden por goteo 2.15 g de bromo mientras se mantiene la temperatura por debajo de 10°C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, después se diluye con 14 mL de hidróxido de amonio concentrado y 16 mL de cloruro de metileno. La capa acuosa se lava con cloruro de metileno (2 x 16 mL) y las capas orgánicas combinadas se evaporan por rotación. El residuo se purifica mediante un aspirador de filtración al vacío a través de gel de sílice, se eluye con aletato de etilo al 15% a 30% en hexanos para proveer 2.44 g de 5- amino-4-bromobenzotiazola como un sólido rojizo.

Una mezcla de 100 mg de 5-amino-4-bromobenzotiazola, 0.05 mL de agua y 0.097 mL de ácido clorhídrico concentrado se agitan a teperatura ambiente durante 5 minutos. A esta mezcla se añaden 74 mg de cianamida y la nueva mezcla se agita durante 90 minutos a 70°C. La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se añaden 0.194 mL de agua y 0.098 de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agita durante 30 minutos a 0°C y se evapora por rotación. El residuo se diluye con 1 mL de metanol y se precipita con éter para proveer 41 mg de sal de ácido (4- bromobenzotiazol-5-il)guanidina, clorhídrico como un sólido blanco.

EJEMPLO 11 N.N -Dimetil-(8-metilquinolin-7-il)quanidina.

A.- Metil N.N'dimetiltiopseudourea. N,N'-Dimetiltioguadinina (5.0 g) se añaden a etanol absoluto (40 mL) mientras se agita. Se añade repetidamente yoduro de metilo (4.3 mL, Eq. 1.4). La mezcla de reacción se calienta a 30-35°C durante 45 minutos. La solución se utiliza directamente en la siguiente reacción.

B ; Metil N-carbometoxi-N.N'-dimetiltiopseudourea.

Carbonato de potasio (10.1 g) se añade a la mezcla (A) anterior, seguido por la adición de cloroformato de metilo (4.2 mL) mientras se agita. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se calienta a 55°C y las sales insolubles se filtran. Esas sales se lavan con 10 mL de etanol absoluto. El filtrado (y el lavado de etanol) se enfrían a -20°C y el producto recristal izado se aisla en un embudo Buchner. El producto se lava con 10 mL de etanol absoluto frío (-20°C). El producto se seca durante la noche bajo vacío a temperatura ambiente, rindiendo metil N-carbometoxi- N,N'-dimetiltiopseudourea.

N.N'-Dimet¡M8-metilquinolin-7-il,quanidina El metil N-carbometoxi-N,N'-dimetiltiopseudourea se combina con 8-metil-7-nitroquinolina, como se preparó en el ejemplo 7B, en ácido acético al 10% en etanol y se calienta a reflujo. Después de que la amina de inicio se consume, la mezcla de decolora con carbón. La mezcla se enfría, se filtra y se evapora por rotación.

Con la recristalización y el secado se obtiene N,N'-Dimetil-(8-metilquinolin-7-il)guanidina como una sal de ácido acético. Utilizando las metodologías descritas y ejemplificadas anteriormente se hacen los siguientes compuestos. En esos ejemplos en donde Ri es nilo, (a) es un enlace doble, y el guanidinil se significa mediante GNDNL; En el siguiente cuadro, Río = Rn = hidrógeno.

En el siguiente cuadro, R?o= Me y Rn = H En el siguiente cuadro, Río = Et y Rn =H.

Composiciones Otro aspecto de esta invención son composiciones que constan de una cantidad efectiva de un compuesto materia, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, y un vehículo aceptable farmacéuticamente. Como se utiliza en la presente, "una cantidad segura y efectiva" significa una cantidad del compuesto materia suficiente para inducir significativamente una modificación positiva en la condición a ser tratada, pero lo suficientemente baja para evitar efectos laterales serios (a una relación razonable de riesgo/beneficio), dentro del alcance de juicio médico seguro. Una cantidad segura y efectiva del compuesto materia variará con la edad y condición física del paciente siendo tratado, la severidad de la condición, la naturaleza de la terapia concurrente, el vehículo aceptable farmacéuticamente particular utilizado, y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del médico que atiende. Preparar una forma de dosificación está dentro del alcance del experto en la técnica. Se proveen ejemplos para el experto en la técnica, pero no son limitantes, y está contemplado que el experto en la técnica puede preparar variaciones de las composiciones reivindicadas. Las composiciones de la invención preferiblemente constan de 0.0001% a 99% en peso del compuesto materia, y más preferiblemente de 0.01% a 90% del compuesto de la invención. Dependiendo de la ruta de administración y de la biodisponibilidad del que atiende, las características de solubilidad o disolución de la forma de dosificación, la forma de dosificación tiene prefepblemente de 10% a 50%, también preferiblemente de 5% a 10%, también prefepblemente de 1% a 5%, y también preferiblemente de 0.01% a 1% del compuesto materia. La frecuencia de dosificación del compuesto materia depende de las propiedades farmacocinéticas de cada agente específico (por ejemplo, vida media biológica promedio) y puede ser determinada por el experto en la técnica. Además del compuesto materia, las composiciones de esta invención constan de un vehículo aceptable farmacéuticamente. El término "vehículo aceptable farmacéuticamente", como se utiliza en la presente, significa uno o más sólidos compatibles o diluyentes rellenadores líquidos o substancias encapsuladoras que son adecuadas para administración a un mamífero. El término "compatible", como se utiliza en la presente, significa que los componentes de la composición son capaces de estar entre mezclados con el compuesto materia, y uno con otro, en una manera tal que no hay interacción que podría reducir sustancialmente la eficiencia farmacéutica de la composición bajo situaciones de uso normales. Preferiblemente, cuando se utilizan formas de dosis en líquido, los compuestos de la invención son solubles en los componentes de la composición.. Los vehículos aceptables farmacéuticamente deben, por supuesto, ser de pureza lo suficientemente alta y de toxicidad suficientemente baja para volverlos adecuados para administrarse a un mamífero siendo tratado.

Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos aceptables farmacéuticamente o componenetes de los mismos son azúcares, como lactosa, glucosa, y sacarosa; almidones, como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa, y metil celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos; como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales; como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz; y aceite de teobroma; polioles como propilen glico, glicerina, sorbitol, manitol, y polietilen glicol; ácido algínico; emulsificadores, como los Tweens®; agentes humectantes, como lauril sulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes tableteadores; estabilizadores; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones de amortiguador de fosfato. La elección de un vehículo aceptable farmacéuticamente a ser utilizado en conjunto con el compuesto materia se determina básicamente por la forma en que el compuesto va a ser administrado. Si el compuesto materia va a ser inyectado, el vehículo aceptable farmacéuticamente preferido es solución salina fisiológica, estéril, con un agente suspendedor compatible con sangre, el pH del cual ha sido ajustado a 7.4. Si el modo preferido de administrar el compuesto materia es peroralmente, la forma de dosificación unitaria preferida es por lo tanto tabletas, cápsulas, pastillas, tabletas masticables, y similares. Tales formas de dosificación unitaria constan de una cantidad segura y efectiva del compuesto materia, que es preferiblemente de 0.01 mg a 350 mg, más preferiblemente de 0.1 mg a 35 mg, basado en una persona de 70 kg de peso. El vehículo aceptable farmacéuticamente adecuado para la preparación de formas de dosificación unitaria para administración peroral son bien conocidos en la técnica. Las tabletas constan típicamente de adyuvantes convencionales, compatibles farmacéuticamente, como diluyentes inertes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa o celulosa; aglutinantes como almidón, gelatina y sucrosa; desintegrantes como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Los resbaladores como dióxido de silicio pueden ser utilizados para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Agentes colorantes, como los colorantes de la FD&C, pueden ser añadidos para apariencia. Los endulzantes y agentes saborizantes, como aspartame, sacarina, mentol, pimienta, y sabores de frutas, son adyuvantes útiles para tabletas masticables. Las cápsulas constan típicamente de uno o más de los diluyentes descritos anteriormente. La selección de componentes del vehículo depende de consideraciones secundarias como sabor, costo, y estabilidad en anaquel, que no son críticas para los objetos de esta invención, y pueden ser hechos fácilmente por un experto en la técnica. Las composiciones perorales también incluyen composiciones líquidas, emulsiones, suspensiones, y similares. Los vehículos aceptables farmacéuticamente adecuados para ala preparación de tales composiciones son bien conocidos en la técnica. Tales composiciones líquidas orales constan preferiblemente de 0.001 % a 5% del compuesto materia, más preferiblemente de 0.01 % a 0.5%. Los componentes típicos de vehículos para jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilen glicol, polietilen glicol, sucrosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes suspendedores típicos incluyen metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, Avicel ® RC-591 , tragacanto y alginato de sodio; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservadores típicos incluyen metil parabeno y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas perorales pueden también contener uno o más componentes como endulzantes, agentes saborizantes y colorantes descritos anteriormente. Otras composiciones útiles para conseguir suministro sistémico de los compuestos materia incluye formas de dosificación sublingual y bucal. Tales composiciones constan típicamente de una o más sustancias rellenadoras solubles como sucrosa, sorbitol y manitol; y aglutinadores como acacia, celulosa microcristalina, carboximetil celulossa e hidroxipropilcelulosa. Los resbaladores, lubricantes, endulzantes, colorantes, antioxidantes y agentes saborizantes descritos anteriormente pueden también ser incluidos. Las composiciones también pueden ser utilizadas para suministrar el compuesto al sitio en donde se desea la actividad: dosis intranasales para la descongestión nasal, inhaladores para el asma, y gotas de ojos, geles y cremas para trastornos oculares.

Las composiciones preferidas de esta invención incluyen soluciones o emulsiones, preferiblemente soluciones acuosas o emulsiones que constan de una cantidad segura y efectiva de un compuesto materia diseñado para administración tópica intranasal. Tales composiciones constan preferiblemente de 0.001% a 25% de un compuesto materia, más preferiblemente de 0.01% a 10%. Composiciones similares son preferidas para suministro sistémico de los compuestos materia por la ruta intranasal. Las composiciones diseñadas para suministro sistémico del compuesto mediante dosificación intranasal constan preferiblemente de cantidades similares de un compuesto materia como se determina que es segura y efectiva mediante administración peroral o parenteral. Tales composiciones utilizadas para dosificación intranasal incluyen también típicamente cantidades seguras y efectivas de conservadores, como cloruro de benzalconio y timerosal y similares; agentes quelatadores, como edetato de sodioy otros; amortiguadores como forfato, citrato y acetato; agentes de tonicidad como cloruro de sodio, cloruro de potasio, glicerina, manitol y otros; antioxidantes como ácido ascórbico, acetilcistína, metabisulfato de sodio y otros;agentes aromáticos; ajustadores de viscosidad, como polímeros, incluyendo celulosa y derivados de los mismos, y alcohol polivinílico y ácidos y bases para ajustar el pH de esas composiciones acuosas como se necesite. Las composiciones pueden también constar de anestésicos locales u otros activos. Esas composiciones pueden ser utilizadas como aspersores, rocíos, gotas o similares.

Otras composiciones acuosas preferidas de esta invención incluyen soluciones acuosas, suspensiones, y polvos secos que constan de una cantidad segura y efectiva de un compuesto materia diseñado para administración mediante atomización e inhalación. Tales composiciones constan preferiblemente de 0.1% a 50% de un compuesto materia, más preferiblemente de 1 % a 20%; por supuesto, la cantidad puede ser alterada para ajustar la circunstancia del paciente contemplado y el empaque. Tales composicioines están típicamente contenidas en un contenedor con medios atomizadores. Tales composiciones incluyen también típicamente propelentes como clorofluorocarbonos 12/11 y 12/14, y fluorocarbonos menos dañinos al medio ambiente, u otros volátiles no-tóxicos; solventes como agua, glicerol y etanol, esos incluyen co-solventes comose necesite para solvatar o suspender el activo; estabilizadores como ácido ascórbico, metabisulfito de sodio; conservadores como cloruro de cetilpiridinio y cloruro de benzalconio; ajustadores de tonicidad como cloruro de sodio; amortiguadores; y agentes saborizantes como sacarina de sodio. Tales composiciones son útiles para tratar trastornos respiratorios, como asma y similares. Otras composiciones preferidas de esta invención incluyen soluciones acuosas que constan de una cantidad segura y efectiva de un compuesto materia diseñado para administración tópica intraocular. Tales composiciones constan preferiblemente de 0.0001% a 5% de un compuesto materia, más preferiblemente de 0.01% a 0.5%. tales composiciones también incluyen típicamente uno o más conservadores, como cloruro de bensalconio, timerosal, acetato fenilmercúrico; vehículos, como poloxámeros, celulosas modificadas, povidona y agua purificada; ajustadores de tonicidad, como cloruro de sodio, manitol y glicerina; reguladores como acetato, citrato, forfato y borato; antioxidantes como metabisulfito de sodio, hidroxitoluen butilado y acetilcisteína; pueden ser utilizados ácidos y bases para ajustar el pH de esas formulaciones como se desee. Otras composiciones preferidas de esta invención útiles para administración peroral incluyen sólidos, como tabletas y cápsulas, y líquidos, como soluciones, suspensiones y emulsiones (preferiblemente en cápsulas de gelatina blanda), que consten de una cantidad segura y efectiva del compuesto materia. Tales composiciones constan preferiblemente de 0.01 mg a 350 mg por dosis, más preferiblemente de 0.1 mg a 35 mg por dosis. Tales composiciones pueden ser recubiertas mediante métodos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes de pH o del tiempo, de manera que el compuesto materia se libere en el tracto gastrointestinal en varias ocasiones para extender la acción deseada. Tales formas de dosificación incluirán, pero no están limitadas a, uno o más ftalatos de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos Eudragit®, ceras y goma laca. Cualquiera de las composiciones de esta invención puede incluir opcionalmente otros activos de fármaco. Ejemplos no limitantes de activos de fármaco que pueden ser incorporados en esas composiciones , incluyen Antihistaminas. incluyendo: Hidroxizina, preferiblemente en una escala de dosis de 25 a 400 mg; Doxilamina, preferiblemente en una escala de dosis de 3 a 75 mg;Pirilamina, preferiblemente en una escala de dosis de 6.25 a 200 mg; Clorferinamina, preferiblemente en una escala de dosis de 1 a 24 mg; Fenindamina, preferiblemente en una escala de dosis de 6.25 a 150 mg; Dexclorfeniramina, preferiblemente en una escala de dosis de 0.5 a 12 mg; Dexbromfeniramina preferiblemente en una escala de dosis de 0.5 a 12 mg; lemastina, preferiblemente en una escala de dosis de 1 a 9 mg; Difenhidramina, preferiblemente en una escala de dosis de 6.25 a 300 mg; Azelastina, preferiblemente en una escala de dosis de 140 a 1 ,680µg; (cuando se dosifica intranasalmente); 1 a 8 mg (cuando se dosifica oralmente); Acrivastina, preferiblemente en una escala de dosis de 1 a 24 mg; Levocarbastina, (que puede ser administrado como un medicamento intranasal u ocular) preferiblemente en una escala de dosis de 100 a 800 mg; Mequitazina, preferiblemente en una escala de dosis de 5 a 20 mg; Astemizola, preferiblemente en una escala de dosis de 5 a 20 mg; Evastina, preferiblemente en una escala de dosis de 5 a 20 mg; loratadina, preferiblemente en una escala de dosis de 5 a 40 mg; Cetirizina, preferiblemente en una escala de dosis de 5 a 20 mg; Terfenadina, preferiblemente en una escala de dosis de 30 a 480 mg; metabolitos de terfenadina; Prometazina, preferiblemente en una escala de dosis de 6.25 a 50 mg; Dimenhidrinato, preferiblemente en una escala de dosis de 12.5 a 400 mg;meclizina, preferiblemente en una escala de dosis de 6.25 a 50 mg; Tripelennamina, preferiblemente en una escala de dosis de 6.25 a 300 mg; Carbinoxamina, preferiblemente en una escala de dosis de 0.5 a 16 mg; Ciproheptadina, preferiblemente en una escala de dosis de 2 a 20 mg; Azatadina, preferiblemente en una escala de dosis de 0.25 a 2 mg; Bromfeniramina, preferiblemente en una escala de dosis de 1 a 24 mg; Triprolidina, preferiblemente en una escala de dosis de 0.25 a 10 mg; Ciclicina, preferiblemente en una escala de dosis de 12.5 a 200 mg; Tonzilamina, preferiblemente en una escala de dosis de 12.5 a 600 mg; Feniramina, preferiblemente en una escala de dosis de 3 a 75 mg; Ciclicina, preferiblemente en una escala de dosis de 12.5 a 200 mg y otros; Antitusivos, incluyendo: Codeína, preferiblemente en una escala de dosis de 2.5 a 120 mg; Hidrocodona, preferiblemente en una escala de dosis de 2.5 a 40 mg; Dextrometorfano, preferiblemente en una escala de dosis de 2.5 a 120 mg; Noscapina, preferiblemente en una escala de dosis de 3 a 180 mg; Benzonatato, preferiblemente en una escala de dosis de 100 a 600 mg; Difenidramina, preferiblemente en una escala de dosis de 12.5 a 150 mg; Clofedianol, preferiblemente en una escala de dosis de 12.5 a 100 mg; Clobutinol, preferiblemente en una escala de dosis de 20a 240 mg; Fominoben, preferiblemente en una escala de dosis de 80 a 480 mg; Glaucina; Folcodina; preferiblemente en una escala de dosis de 1 a 40 mg; Zipeprol, preferiblemente en una escala de dosis de 75 a 300 mg, Hidromorfona, preferiblemente en una escala de dosis de 0.5 a 8 mg; Carbetapentano, preferiblemente en una escala de dosis de 15 a 240 mg; Caramifen, preferiblemente en una escala de dosis de 10 a 100 mg; Levopropoxifeno, preferiblemente en una escala de dosis de 25 a 00 mg y otros; Antiinflamatorios. preferiblemente Anti-inflamatorios No Esteroidales. (NSAIDS) incluyendo: Ibuprofeno, preferiblemente en una escala de dosis de 50 a 3,200 mg; Naproxeno, preferiblemente en una escala de dosis de 62.5 a 1 ,500 mg; Naproxeno de sodio, preferiblemente en una escala de dosis de 110 a 1,650 mg; Cetroprofeno, preferiblemente en una escala de dosis de 25 a 300 mg; Indoprofeno, preferiblemente en una escala de dosis de 25 a 200 mg; Indometacina, preferiblemente en una escala de dosis de 25 a 200 mg; Sulindac, preferiblemente en una escala de dosis de 75 a 400 mg;Diflunisal, preferiblemente en una escala de dosis de 125 a 1,500 mg; Cetorolac, preferiblemente en una escala de dosis de 10 a 120 mg; Piroxicam, prefepblemente en una escala de dosis de 10 a 40 mg; Aspirina, preferiblemente en una escala de dosis de 80 a 4,000 mg; Meclofenamato, preferiblemente en una escala de dosis de 25 a 400 mg; Benzidamina, preferiblemente en una escala de dosis de 25 a 200 mg; Carprofeno, preferiblemente en una escala de dosis de 75 a 300 mg; Diclofenac, preferiblemente en una escala de dosis de 25 a 200 mg; Etolodac, preferiblemente en una escala de dosis de 200 a 1 ,200 mg; Fenbufeno, preferiblemente en una escala de dosis de 300 a 900 mg; Fenoprofeno, preferiblemente en una escala de dosis de 200 a 3,200 mg; Flurbiprofeno, preferiblemente en una escala de dosis de 50 a 300 mg; Acido mefenámico, preferiblemente en una escala de dosis de 250 a 1 ,500 mg; Nabumetona, preferiblemente en una escala de dosis de 250 a 2,000 mg; Fenilbutazona, preferiblemente en una escala de dosis de 100 a 400 mg; Pirprofeno, preferiblemente en una escala de dosis de 100 a 800 mg; Tolmetina, preferiblemente en una escala de dosis de 200 a 1 ,800 mg y otros; Analgésicos, incluyendo: Acetaminofeno, preferiblemente en una escala de dosis de 80 a 4,000 mg; y otros; Expectorantes/Mucolíticos. incluyendo Guaifenesina, preferiblemente en una escala de dosis de 50 a 2,400 mg; N-acetilcisteína, preferiblemente en una escala de dosis de 100 a 600 mg; Ambroxol, preferiblemente en una escala de dosis de 15 a 120 mg; Bromhexina, preferiblemente en una escala de dosis de 4 a 64 mg; Hidrato de terpina, preferiblemente en una escala de dosis de 100 a 1 ,200 mg; Yoduro de potasio, preferiblemente en una escala de dosis de 50 a 250 mg y otros; Anticolinérqicos. (por ei. Atropínicos). preferiblemente anticolirqénicos administrados intranasalmente u oralmente, incluyendo: Ipratroprium (preferiblemente intranasalmente), preferiblemente en una escala de dosis de 42 a 252 µg; Sulfato de atropina, (preferiblemente oral), preferiblemente en una escala de dosis de 10 a 1 ,000 µg; Belladona, (preferiblemente como un extracto), preferiblemente en una escala de dosis de 15 a 45 mg equivalentes; Scopolamina, preferiblemente en una escala de dosis de 400 a 3,200 µg; Metobromuro de scopolamina, preferiblemente en una escala de dosis de 2.5 a 20 mg; Metobromuro de homatropina, preferiblemente en una escala de dosis de 2.5 a 40 mg; Hiosciamina (preferiblemente oral), preferiblemente en una escala de dosis de aproximadamente 125 a aproximadamente 1 ,000 ug; Isopropramida (preferiblemente oral), preferiblemente en una escala de dosis de aproximadamente 5 a 20 mg; Orfenadrina (preferiblemente oral), preferiblemente en una escala de dosis de 50 a 400 mg; Cloruro de benzalconio (preferiblemente intranasalmente), preferiblemente en solución a 0.005 a 0.1% y otros; Estabilizadores de célula sebada. preferiblemente estabilizadores de célula sebada administrados intranasalmente u oralmente, incluyendo: Cromalina, preferiblemente en una escala de dosis de 10 a 60 mg; Nedocromil, preferiblemente en una escala de dosis de 10 a 60 mg; Oxatamida, preferiblemente en una escala de dosis de 15 a 120 mg; Cetotifen, preferiblemente en una escala de dosis de 1 a 4 mg; Lodoxamida, preferiblemente en una escala de dosis de 100 a 3,000 µg; y otros; Antagonistas de Leucotrieno. incluyendo Zileuton v otros: Metilxantinas. incluyendo: Cafeína, preferiblemente en una escala de dosis de 65 a 600 mg; Teofilina, preferiblemente en una escala de dosis de 25 a 1 ,200 mg; Enprofilina; Pentoxifilina, preferiblemente en una escala de dosis de 400 a 3.600 mg; Aminofilina, preferiblemente en una escala de dosis de 50 a 800 mg; Difilina, preferiblemente en una escala de dosis de 200 a 1 ,600 mg y otros; Antioxidantes o inhibidores de radical, incluyendo: Acido ascórbico, preferiblemente en una escala de dosis de 50 a ,000 mg; Tocoferol, preferiblemente en una escala de dosis de 50 a 2,000 mg; etanol, preferiblemente en una escala de dosis de 500 a 10,000 mg y otros; Esteroides. preferiblemente esteroides administrados intranasalmente. incluyendo: Beclometasona, preferiblemente en una escala de dosis de 84 a 336 µg; Fluticasona, preferiblemente en una escala de dosis de 50 a 400 µg; Budesonida, preferiblemente en una escala de dosis de 64 a 256 µg; Mometasona, preferiblemente en una escala de dosis de 64 a 256 µg; Triamcinolona, preferiblemente en una escala de dosis de 110 a 440 µg; Dexametasona, preferiblemente en una escala de dosis de 168 a 1 ,008 µg; Flunisolida, preferiblemente en una escala de dosis de 50 a 300 µg; Prednisona, (preferiblemente oral), preferiblemente en una escala de dosis de a 60 mg; Hidrocortisona (preferiblemente oral), preferiblemente en una escala de dosis de 20 a 300 mg y otros; Broncodilatadores. preferiblemente para inhalación, incluyendo: Albuterol, preferiblemente en una escala de dosis de 90 a 1 ,.080 µg; 2 a 16 mg (si se dosifica oralmente); Efinefrina, preferiblemente en una escala de dosis de 220 a 1..320 µg; Efedrina, preferiblemente en una escala de dosis de 15 a 240 mg (si se dosifica oralmente); 250 a 1 ,000 µg (si se dosifica intranasalmente); Metaproterenol, preferiblemente en una escala de dosis de 65 a 780 µg o de 10 a 80 MG si se dosifica oralmente; Terbutalina, preferiblemente en una escala de dosis de 200 a 2,400 µg; 2.5 a 20 mg (si se dosifica oralmente); Isoetarina, preferiblemente en una escala de dosis de 340 a 1..360 µg; Pirbuterol, preferiblemente en una escala de dosis de 200 a 2,400 µg; Bitolterol, preferiblemente en una escala de dosis de 370 a 2,220 µg; fenoterol, preferiblemente en una escala de dosis de 100 a 1 ..200 µg; 2.5 a 20 mg (si se dosifica oralmente); Rimeterol, preferiblemente en una escala de dosis de 200 a 1..600 µg; Ipratroprium, preferiblemente en una escala de dosis de 18 a 216 µg (inhalación) y otros; y Antivirales, incluyendo: Amantadina, preferiblemente en una escala de dosis de 50 a 200 mg; Rimantadina, preferiblemente en una escala de dosis de 50 a 200 mg; Enviroxima; Nonoxinoles, preferiblemente en una escala de dosis de 2 a 20 mg (preferiblemente una forma intranasal); Aciclovir, preferiblemente en una escala de dosis de 200 a 2,000 mg (oral); 1 a 10 mg (preferiblemente una forma intranasal); Alfa-lnterferona, preferiblemente en una escala de dosis de 3 a 36 MIU; Beta-I nterferona, preferiblemente en una escala de dosis de 3 a 36 MIU y otros; Activos de Fármaco Ocular: Inhibidores de acetilcolinestearasa, por ejemplo ecotiofato de 0.03% a 0.25% en solución tópica y otros; y Activos gastrointestinales: Antidiarréicos, por ejemplo, loperamida de 0.1 mg a 1.0 mg por dosis, subsalicilato de bismuto de 25 mg a 300 mg por dosis y otros.

Por supuesto, claramente contempladas e incluidas en la descripción anterior están las salers de adición de ácido o de base, los esteres, metabolitos, estereoisómeros y enantiómeros de esos activos de combinación preferidos, así como sus análogos de esos activos que son seguros y efectivos. También se reconoce que un activo puede ser útil para más de uno de los usos anteriores, y esos usos están también claramente contemplados. Este traslape se reconoce en la técnica y el ajuste de las dosificaciones y similares para ajustar la indicación está bien dentro del alcance del practicante médico experimentado.

Métodos de Uso Sin estar adheridos a la teoría, está contemplado que el mecanismo principal mediante el cual los agonistas alfa-2 proveen efciencia es interviniendo en la cascada biológica responsable del trastorno(s) y/o manifestación(es) del mismo. Es posible que no exista déficit en la actividad adrenoceptor alfa-2: tal actividad puede ser normal: Sin embargo, la administración de un agonista alfa-2 puede ser una manera eficaz de rectificar un trastorno, condición o manifestación del mismo. Por tanto como se utilizan en la presente, los términos "enfermedad", "trastorno" y "condición" se utilizan intercambiablemente para referirse a males relacionados a, o modulados mediante actividad adrenoceptora alfa-2.

Como se utiliza en la presente, un trastorno se describe por los términos "modulado mediante adrenoceptores alfa-2" o "modulada mediante actividad adrenoceptora alfa-2" se refiere a un trastorno, condición o enfermedad en donde la actividad adrenoceptora alfa-2 es un medio efectivo para aliviar el trastorno o una o más de las manifestaciones biológicas de la enfermedad o trastorno; o interfiere con uno o más puntos en la cascada biológica ya sea conduciendo al trastorno o al responsable del trastorno subyacente; o alivia uno o más síntomas del trastorno. Por tanto, los trastornos sujetos a "modulación" incluyen aquellos para los cuales: • La falta de actividad alfa-2 es una "causa" del trastorno o una o más de las manifestaciones biológicas, si la actividad se alteró genéticamente, mediante infección, mediante irritación, mediante estímulo interno, o mediante alguna otra causa; • La enfermedad o trastorno o la manifestación observable o manifestaciones de la enfermedad o trastorno se alivian mediante actividad alfa-2. La falta de actividad alfa-2 no necesita estar causalmente relacionada a la enfermedad o condición o la manifestación observable de la misma; • La actividad alfa-2 interfiere con parte de la cascada bioquímica o celular que resulta en o se refiere a la enfermedad o trastorno. En este respecto, la actividad alfa-2 altera la cascada, y por tanto controla la enfermedad, condición o trastorno. Los compuestos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de congesdtión nasal asociada con alergias, resfríos, y otros trastornos nasales, así como la secuela de congestión de las membranas mucosas (por ejemplo, sinusitis, otitis media). En dosis efectivas, se ha descubierto que pueden ser evitados los efectos laterales indeseados. Aunque no están limitados a un mecanismo de acción en particular, los compuestos materia se cree que proporcionan ventajas en el tratamiento de descongestión nasal sobre compuestos relacionados a través de su habilidad para interactuar con adrenoceptores alfa-2. Los compuestos materia han sido descubiertos como agonistas adrenoceptor alfa-2 que causan constricción de los lechos vasculares periferiales en los turbinados nasales. Los adrenoceptores alfa-2 están distribuidos tanto por afuera y adentro del sistema nervioso central. Por tanto, aunque no es escencial para la actividad o la eficiencia, ciertos trastornos son tratados preferiblemente con compuestos que actúan sobre adrenoceptores alfa-2 en solo una de esas regiones. Los compuestos de la invención pueden variar en su habilidad para penetrar dentro del sistema nervioso central y, por tanto, producir efectos mediados a través de adrenoceptores alfa-2 centrales. Por lo tanto, por ejemplo, un compuesto que exhibe un grado más alto de actividad en el sistema nervioso central se prefiere para indicaciones del sistema nervioso central sobre otros compuestos como se describen enseguida. Sin embargo, incluso para compuestos que exhiben actividad periferial principalmente, las acciones del sistema nervioso central pueden ser evocadas mediante un incremento en la dosis del compuesto. La especificidad de acción adicional de esos compuestos puede ser lograda suministrando el agente a la región en donde se desea la actividad (por ejemplo, administración tópica al ojo, mucosa nasal o tracto respiratorio). Los compuestos preferidos para, pero no limitados a, el tratamiento de ciertos trastornos cardiovasculares, dolor, abuso y/o abstinencia de sustancias, úlcera e hiperacidez incluyen aquellos compuestos que actúan centralmente. Por actúan centralmente significa que ellos tienen alguna acción sobre los adrenoceptores alfa-2 en el sistema nervioso central además de su acción en los adrenoceptores alfa-2 periféricos. Los compuestos preferidos para, pero no limitados a, el tratamiento de trastornos respiratorios, trastornos oculares, migraña, ciertos trastornos cardiovasculares, y ciertos otros trastornos gastrointestinales, son actuantes periféricamente. Por actuantes periféricamente, lo que significa es que esos compuestos actúan principalmente sobre adrenoceptores alfa-2 en la periferia, más bien que aquellos en el sistema nervioso central. Están disponibles métodos en la técnica para determinar cuáles compuestos actúan principalmente periféricamente y cuales actúan centralmente. Por tanto, los compuestos de la invención materia también son útiles para el tratamiento de trastornos oculares como hipertensión ocular, glaucoma, hiperemia, conjuntivitis, y uveitis. Los compuestos se administran ya sea peroralmente, o tópicamente como gotas, aspersiones, rocíos, geles o cremas directamente a la superficie del ojo del mamífero.

Los compuestos de esta invención también son útiles para controlar trastornos gastrointestinales, como diarrea, síndrome de intestino irritable, hiperclorhidria y úlcera péptica. Los compuestos de esta invención también son útiles para enfermedades y trastornos asociados con actividad del sistema nervioso simpático, incluyendo hipertensión, isquemia al miocardio, lesión de reperfusión cardíaca, angina, arritmia cardíaca, falla del corazón e hipertrofia prostética benigna. Debido a su efecto simpatolítico, los compuestos también son útiles como un adjunto a la anestecia durante procedimientos quirúrgicos. Los compuestos de esta invención también son útiles para aliviar el dolor asociado con varios trastornos. Los compuestos se administran peroralmente, parenteralmente y/o mediante inyección directa dentro del fluido cerebroespinal. Los compuestos de esta invención también son útiles para el tratamiento profiláctico o agudo de migraña. Los compuestos se administran peroralmente, parenteralmente o intranasalmente. Los compuestos de esta invención también son útiles para el tratamiento de abuso de sustancias, en particular abuso de alcohol y opiáceos, y alivia los síndromes de abstinencia evocados por la abstinencia de esas sustancias. Los compuestos de esta invención también son útiles para otras enfermedades y trastornos en donde la vasoconstricción, particularmente de las venas, proporcionaría un beneficio, incluyendo trauma cardiogénico o séptico, presión intracraneal elevada, hemorroides, insuficiencia venosa, venas varicosas, y flujo menopáusico. Los compuestos de esta invención también son útiles para enfremedades y trastornos neurológicos, incluyendo espasticidad, epilepsia, trastorno hiperactivo con déficit de atención, síndrome de Tourette, y trastornos cognitivos. La actividad farmacológica y selectividad de estos compuestos puede determinarse utilizando procedimientos de pruebas publicados. La selectividad alfa-2 de los compuestos se determina midiendo las afinidades de enlace de receptor y las potencias funcionales in vitro en una variedad de tejidos conocidos por poseer receptores alfa-2 y/o alfa-1. (Ver, por ejemplo, The Alpha-2 Adrenergic Receptors. L.E. Limbird, ed., Humana Press, Clifton, NJ.). Los siguientes ensayos in vivo se conducen típicamente en roedores u otras especies. La actividad del sistema nervioso central se determina midiendo la actividad locomotora como un índice de sedación. (Ver, p.e.,Spyrak, C. & H. Fibiger, "Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoceptors". Journal of Neural Transmission. Vol. 54 (1982), pp. 153-163). La actividad descongestiva nasal se mide utilizando rhinomanometría como un estimado de resistencia de pasajes nasales. (Ver, p.e., Salem, S. & E: Clemente, "A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity", Archives of Otolarvngology. vol. 96 (1972), pp. 524-529). La actividad antiglaucoma se determina midiendo la presión intraocular. (Ver, p.e., Potter, D., "Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics", Pharmacoloqical Reviews Vol. 13 (1981 ), pp. 133-153). La actividad antidiarréica se detrmina midiendo la habilidad de los componentes para inhibir diarrea inducida mediante prostaglandina. (Ver, p.e., Thollander, M., P. Hellstrom & T. Svensson, "Supression of Castor Oil-lnduced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists", Alimentarv Pharmacoloov and Therapeutics. Vol. 5 (1991), pp. 255-262). La eficiencia parea tratar el síndrome de intestino irritable se determina midiendo la habilidad de los compuestos para reducir el incremento inducido por tensión en producción fecal. (Ver, p.e., Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro, & H. Ormsbee III, "Cold-resistant stress increases rat fecal pellet output and colonic transit ", American Journal of Phvsioloqy. Vol. 258 (1990), pp. G329-G337). La eficiencia antiúlcera y reducción de hiperclorhidria se determina midiendo la reducción en secreción de ácido gástrico producida por estos compuestos (Ver, p.e., Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del Tacca & C. Roze, "Effect of ot2-adrenoceptor agonistson gastric pepsin and acid secretion in the rat", British Journal of Pharmacoloqy. Vol. 106 (1992), pp. 790-796). La actividad anti asma se determinamidiendo el efecto del compuesto sobre la bronquioconstricción asociada con desafíos pulmonares como antígenos inhalados. (Ver, p.e., Chang, J.J. Musser & J. Hand, "Effects of a Novel Leokotriene D4 Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene-D4- and Antigen-lnduced Bronchoconstriction in Guinea Pig", International Archives of Allerqy and Applied Immunoloqy Vol. 86 (1988), pp. 48-54; y Delehunt, J., A.

Perruchond, L. Yerrger, B. Marchette, J. Stevenson & W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphilaxis in the late Bronchial response After Antigen Challenge in Allergic Sheep", American Reviews of Respiratorv Disease, Vol. 130 (1984), pp. 748-754). La actividad en tos se determina midiendo el número y latencia de la respuesta a la tos a los desafíos respiratorios como ácido cítrico inhalado. (Ver, p.e., Callaway, J., & R. Kimg, "Effects of Inhaled a2-Adrenoceptor and GABAB Receptor agonists on Citric-lnduced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs", European Journal of Pharmacoloqy Vol. 220 (1992), pp. 187-195). La actividad simpatol ítica de estos compuestos se determina midiendo la reducción de catecolaminas de plasma (ver, p.e., R. Urban, B. Szabo & K. Starke "Invoivement of Pheriperial presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine, and UK 14,304", European Journal of Pharmacology, Vol. 282 (1995), pp. 29-37) o la reducción en actividad del nervio simpático renal (Ver, p.e., Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren & T. Hedner, "Effects of clonidine on rhenal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chrtonic congestive heart failure rats", Journal of Pharmacoloqy and Experimental Therapeutics, Vol. 261 (1992), pp 1129- 1135),. proporcionando las bases para su beneficio en falla del corazón e hipertrofia prostética benigna. El efecto hipotensivo de estos compuestos se mide directamente como una reducción en la presión sanguínea principal (ver, p.e., Timmermans, P. & P. Van Zwieten, "Central and peripheral a-adrenergic effects of some imidazolidines", European Journal of Pharmacology. Vol. 45, (1977), pp. 229-236). Estudios clinicos han demostrado el efecto benéfico de agonistas alfa-2 en la prevención de isquemia al miocardio durante cirugía (Ver, p.e., Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg & D. Mangano, "Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusión in Patients Undergoing vascular surgey", Anesthesiology, Vol. 82 (1995), pp. 620-633) y en la prevención de angina (ver, p.e., Wright, R. A., P. Decroly, T. Kharkevitch & M. Oliver, "Excercise Tolerance in Angina is Improved by Mivazerol-an a2-Adrenoceptor Agonist", Cardiovascular Drugs and Theraov Vol. 7 (1993), pp. 929-934). La eficacia de estos compuestos en lesión de reperfusión cardíaca se demuestra midiendo la reducción en necrosis cardíaca e infiltración de neutrofilo (Ver, p.e., Weyrich, A., X. Ma. & A. Lefer, "The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Caf, Circulation. Vol. 86 (1992), pp. 279-288). El efecto antiarritmico cardíaco de estos compuestos se demuestra midiendo la inhibición de arritmias inducidas mediante oabainos.(Ver, p.e., Thomas, G. & P. Stephen, "Effects of two Imidazolines (ST-91 and ST-93) on the cardiac Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabian in Guinea-Pig", As i a -Pacific Journal of Pharmacoloov. Vol. 8 (1993), pp. 109-113; y Samson, R., J. Cai, E. Sdhibata, J. Martins & H. Lee, "Electrophisiological effects of a a2-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers", American Journal of Phvsioloqy. Vol. 268 (1995), pp.

H2024-H2035). La actividad vasoconstrictora de estos compuestos se demuestra midiendo las propiedades contráctiles sobre arterias aisladas y venas in vitro (Ver, p.e., Flavahan, N., T. Rímele, J. Cooke & M. Vanhoutte, "Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or nerve-released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Vol.230 (1984), pp. 699-705). La efectividad de estos subaracnoide (Ver, p.e., McCormick, J., P. McCormick, J. Zabramski & R. Spetzler, "Intracranial pressure reductionby a central alpha-2 adrenoceptor agonist after subarachnoid hemorrhage", Neurosuroerv. vol. 32 (1993), pp. 974-979). La inhibición de flujo menopáusico se demuestra midiendo la reducción de flujo de sangre facial en la rata (ver, p.e., Escott, K., D. Beattie, H. Connor & S. Brain, "The modulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation" European Journal of Pharmacoloqy Vol. 284 (1995), pp. 69-76) como se demuestra por agonistas adrenergicos alfa-2 sobre flujo de sangre cutánea en la cola (Ver, p.e., Redfern, W., M. MacLean, R. Clague & J. McGrath, "The role of alpha-2 adrenoceptor in the vasculature of the rat tail", British Journal of Pharmacoloqy Vol. 114 (1995), pp. 1724-1730). Las propiedades antisensitivas y de reducción de dolor de estos compuestos se demuestra midiendo el incremento en el umbral de dolor en los modelos de roedor antiescribiente y de antisensación de placa caliente, (ver, p.e., Millan, M., K.

Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S. LeMarouille-Girardon & A.

Gobert, "Múltiple Alpha-2 Adrenergic Receptors Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat Alpha-2a Adrenergic Receptors in the control of nociception, Motor behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline" Journal of Pharmacoloqy and Experimental Therapeutics. Vol. 270 (1994), pp. 958-972). El efecto antimigraña de estos compuestos se demuestra midiendo la reducción de inflamación neurogénica dural a estimulación de ganglio trigeminal en la rata (Ver, p.e., matsubara, T., M. Moskowitz, & Z. Huang, "UK-14,304, R8-)-alpha-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within dura mater by prejunctional mechanisms", European Journal of Pharmacoloqy Vol. 224 (1992), pp. 145-150). La habilidad de estos compuestos para suprimir la abstinencia de opiáceos se demuestra midiendo la supresión de actividad de nervio simpático mejorada (ver, p.e., franz, D., D. Haré & K. McCIoskey, "Spinal sympathetic neurons: possible sites of opiate-withdrawal suppression by clonidine", Science Vol. 215 (1982), pp. 1643-1645). La actividad antiepiléptica de estos compuestos se demuestra midiendo la inhibición de la respuesta infantil (Ver, p.e., Shouse, M., M. Bier, J. Langer, O. Alcalde, M. Richkind & R. Szymusiak, "The a2-agonist clonidine suppresses seizures, whereas the alpha-2 antagonist idazoxan promotes seizures-a microinfusion study in amygdala-kindled kittens", Brain Research, Vol. 648 (1994), pp. 352-356). La efectividad de otros agonistas alfa-2 en el manejo de trastornos neurológicos ha sido demostrado , incluyendo trastorno hiperactivo con déficit de atención y síndrome de Tourette (Ver, p.e., Chappell P., M. Riddle, L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Arstein, J. Leckman & D. Cohén, "Guanfacine treatment of comorbid atttention-deficit hiperactivity disorder and Torette's syndrome: preliminary clinical experience", Journal of American Academv of Child and Adolescent Psvchiatrv, Vol. 34 (1995), pp. 1140-1146), trastornos cognitivos (Ver, p.e., Coull, J., "Pharmacological manipulations of the a2-noradrenergic system. Effects on cognition", Drugs and Agina. Vol. 5 (12994), pp. 116-126), y espasticidad (ver, p.e., Eyssette, M., F. Rohmer, G. Serratrice, J. Warter & D. Boisson, "Multicenter, double-blind trial of a novel antispastic agent, tizanidina, in spasticity associated with múltiple sclerosis", Current Medical Research & Opinión. Vol. 10 (1988), pp. 699-708). Otro aspecto de esta invención incluye métodos para evitar o tratar la congestión nasal administrando una cantidad segura y efectiva de un compuesto materia a un mamífero que experimenta o está en riesgo de experimentar congestión nasal. Tal congestión nasal puede estar asociada con enfermedades humanas o trastornos que incluyen, pero no están limitados a, rinitis alérgica temporal, infección viral respiratoria superior aguda, sinusitis, rinitis perenne, y rinitis vasomotora. Además, otros trastornos pueden estar generalmente asociados con congestión de la membrana mucosa (por ejemplo, otitis media y sinusitis). Cada administración de una dosis del compuesto materia preferiblemente administra una dosis dentro de la escala de 0.0001 mg/kg a 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente de 0.001 mg/kg a 0.5 mg/kg. La administración peroral de tales dosis es preferida. La frecuencia de administración de un compuesto de acuerdo con esta invención es preferiblemente de una a seis veces al día, más preferiblemente de una a cuatro veces al día. Tales dosis y frecuencias son también preferidas para tratar otras condiciones respiratorias, como tos, enfermedad pulmonal obstructiva crónica (COPD) y asma. Tales dosis y frecuencias también se prefieren para tratar condiciones que están asociadas con congestión de la membrana mucosa (por ejemplo, sinusitis y otitis media). Otro aspecto de esta invención incluye métodos para evitar o tratar glaucoma mediante la administración de una cantidad segura y efectiva de un compuesto materia a un mamífero que experimenta o está en riesgo de experimentar glaucoma. Si se administra sistémicamente, cada administración de una dosis del compuesto materia administra preferiblemente una dosis dentro de la escala de 0.001 mg/kg a 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente de 0.001 mg/kg a 0.5 mg/kg. Si se usa la dosificación intraocular entonces preferiblemente se administra un volumen típico (por ejemplo, 1 a 2 gotas) de una composición líquida, que comprende de 0.001% a 5% de un compuesto materia, más preferiblemente de 0.01% a 0.5% del compuesto. La determinación de la dosificación exactay el régimen está dentro del alcence del experto en la técnica. Se prefiere la administración iptraocular de tales dosis. La frecuencia de administración de un compuesto materia de acuerdo con esta invención es preferiblemente de una a seis veces al día, más preferiblemente de una a cuatro veces al día.

Otro aspecto de esta invención incluye métodos para evitar o tratar trastornos gastrointestinales, como diarrea, síndrome de intestino irritable, y úlcera péptica mediante la administración de una cantidad segura y efectiva de un compuesto materia a un mamífero que experimenta o está en riesgo de experimentar trastornos gastrointestinales. Cada administración de una dosis del compuesto materia preferiblemente administra una dosis dentro de la escala de 0.0001 mg/kg a 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente de 0.001 mg/kg a 0.5 mg/kg. La administración peroral de tales dosis es preferida. La frecuencia de administración de un compuesto de acuerdo con esta invención es preferiblemente de una a seis veces al día, más preferiblemente de una a cuatro veces al día. Otro aspecto de esta invención incluye métodos para evitar o tratar migraña, mediante la administración de una cantidad segura y efectiva de un compuesto materia a un mamífero que experimenta o está en riesgo de experimentar migraña. Cada administración de una dosis del compuesto materia preferiblemente administra una dosis dentro de la escala de 0.0001 mg/kg a 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente de 0.001 mg/kg a 0.5 mg/kg. La administración peroral, parenteral o intranasal de tales dosis es preferida. La frecuencia de administración peroral de un compuesto materia de acuerdo con esta invención es preferiblemente de una a seis veces al día, más preferiblemente de una a cuatro veces al día. La frecuencia de administración parenteral de un compuesto materia de acuerdo con esta invención es preferiblemente de una a seis veces al día, más preferiblemente de una a cuatro veces al día o mediante infusión al efecto deseado. La frecuencia de administración intranasal de un compuesto materia de acuerdo con esta invención es preferiblemente de una a seis veces al día, más preferiblemente de una a cuatro veces al día. Otro aspecto de esta invención incluye métodos para evitar o tratar tratornos relacionados con actividad del sistema nervioso simpático, como hipertensión, isquemia al miocardio, lesión de reperfusión cardíaca, angina, arritmia cardíaca, e hipertrofia prostáticabenigna, mediante la administración de una cantidad segura y efectiva de un compuesto materia a un mamífero que experimenta o está en riesgo de experimentar estas enfermedades o trastornos. Cada administración de una dosis del compuesto materia preferiblemente administra una dosis dentro de la escala de 0.0001 mg/kg a 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente de 0.001 mg/kg a 0.5 mg/kg. La administración peroral y parenteral de tales dosis es preferida. La frecuencia de administración peroral de un compuesto materia de acuerdo con esta invención es preferiblemente de una a seis veces al día, más preferiblemente de una a cuatro veces al día. La frecuencia de administración parenteral de un compuesto materia de acuerdo con esta invención es preferiblemente de una a seis veces al día, más preferiblemente de una a cuatro veces al día o mediante infusión al efecto deseado. Otro aspecto de esta invención incluye métodos para evitar o tratar dolor, mediante la administración de una cantidad segura y efectiva de un compuesto materia a un mamífero que experimenta o está en riesgo de experimentar dolor. Cada administración de una dosis del compuesto materia preferiblemente administra una dosis dentro de la escala de 0.0001 mg/kg a 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente de 0.001 mg/kg a 0.5 mg/kg.

La administración peroral o parenteral de tales dosis es preferida. La frecuencia de administración peroral de un compuesto materia de acuerdo con esta invención es preferiblemente de una a seis veces al día, más preferiblemente de una a cuatro veces al día. La frecuencia de administración parenteral de un compuesto materia de acuerdo con esta invención es preferiblemente de una a seis veces al día, más preferiblemente de una a cuatro veces al día o mediante infusión al efecto deseado. Otro aspecto de esta invención incluye métodos para evitar o tratar abuso de sustancia y el síndrome de abstinecia resultante de abstinencia de esas sustancias, como alcohol y opiáceos, mediante la administración de una cantidad segura y efectiva de un compuesto materia a un mamífero que experimenta o está en riesgo de experimentar abuso de sustancia o síndrome de abstinencia. Cada administración de una dosis del compuesto materia preferiblemente administra una dosis dentro de la escala de 0.0001 mg/kg a 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente de 0.001 mg/kg a 0.5 mg/kg. La administración peroral de tales dosis es preferida. La frecuencia de administración peroral de un compuesto materia de acuerdo con esta invención es preferiblemente de una a seis veces al día, más preferiblemente de una a cuatro veces al día.

Ejemplos de Composición v Métodos Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran las composiciones y métodos de uso de esta invención.

Ejemplo A Composición de Tableta Oral Ingrediente Cantidad por tableta f mg) Compuesto Materia 4 20.0 Celulosa microcristalina 80.0 Fosfato de dicalcio 96.0 Sílice Pirogénica (Cab-O-Sil®) 1.0 Estearato de Magnesio 3.0 Total = 200.0 mg Una tableta se mastica por un paciente con congestión nasal. La congestión se disminuye sustancialmente. Otros compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la Fórmula 1 se utilizan con resultados similares.

Ejemplo B Composición de Tableta Masticable Ingrediente Cantidad por tableta (ma) Compuesto materia 1 15.0 Mannitol 255.6 Celulosa Microcristalina (Avicel PH 101®) 100.8 Sacarosa Dextrinizada (Di-Pac®) 199.5 Sabor imitación naranja 4.2 Sacarina de sodio 1.2 Acido esteárico 15.0 Estearato de magnesio 3.0 Colorante Amarillo #6 de FD&C 3.0 Sílice pirogénica (Cab-O-Sil®) 27 Total= 600.0 mg Una tableta se mastica y se traga por un paciente con congestión nasal. La congestión se reduce sustancialmente. Otros compuestos que tienen la estructura de conformidad con la fórmula 1 se utilizan con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo C Composición de Tableta Sublingual Ingrediente antidad por Tableta (mg) Compuesto Materia 5 2.00 Mannitol 2.00 Celulosa Microcristalina (Avicel PH 101®) 29.00 Saborizantes de menta 0.25 Sacarina de sodio 0.08 Total = 33.33 mg Una tableta se coloca debajo de la lengua de un paciente con congestión nasal y se deja disolver. La congestión se disminuye rápida y sustancialmente. Otros compuestos que tienen la estructura de conformidad con la fórmula 1 se utilizan con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo D Composición de Solución Intranasal Ingrediente Composición (% p/p) Compuesto Materia 3 0.20 Cloruro de benzalconio 0.02 Timerosal 0.002 d-Sorbitol 5.00 Glicina 0.35 Aromatizantes 0.075 Agua purificada c.s. Total = 100.00 Un décimo de mL de la composición es aspersado desde un accionador de bomba dentro de cada conducto nasal de un paciente con congestión nasal. La congestión se disminuye rápidamente. Otros compuestos que tienen la estructura de conformidad con la fórmula 1 se utilizan con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo E Composición de Gel intranasal Ingrediente Composición (% p/p) Compuesto Materia 1 0.10 Cloruro de benzalconio 0.02 Timerosal 0.002 Hidroxipropil metilcelulosa 1.00 (Metolose 65SH4000®) Aromatizantes 0.06 Cloruro de sodio (0.65%) c.s. Total = 100.00 Una quinta parte de un Ml de la composición se aplica como gotas desde un gotero dentro de cada orificio nasal de un paciente con congestión nasal. La congestión se reduce sustancialmente. Otros compuestos que tienen la estructura de conformidad con la fórmula 1 se utilizan con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo F Composición de Aerosol para Inhalación Ingrediente Composición 1% p/p) Compuesto materia 2 5.0 Alcohol 33.0 Acido ascórbico 0.1 Mentol 0.1 Sacarina de sodio 0.2 Propelente (F12, F114) c.s. Total = 100.0 Dos bocanadas de la composición en aerosol se inhalan desde un inhalador de dosis medida por un paciente con asma. La condición asmática se alivia efectivamente. Otros compuestos que tienen la estructura de conformidad con la fórmula 1 se utilizan con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo G Composición Oftálmica Tópica Ingrediente Composición (% p/p) Compuesto Materia 5 0.10 Cloruro de benzalconio 0.01 EDTA 0.05 Hidroxietilcelulosa (Natrosol M®) 0.50 Metabisulfito de sodio 0.10 Cloruro de sodio (0.9%) c. s. Total = 100.0 Un décimo de mL de la composición se administra directamente dentro de cada ojo de un paciente con glaucoma. La presión intraocular se reduce sustancialmente. Otros compuestos que tienen la estructura de conformidad con la fórmula 1 se utilizan con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo H Composición Líquida Oral Inqrediente Canti dad/Dosis de 15 ml Compuesto Materia 4 15 mg Maleato de clorfeniramina 4 mg Propilen glicol 1.8 g Etanol (95%) 1.5 ml Metanol 12.5 mg Aceite de Eucalipto 7.55 mg Saborizantes 0.05 ml Sacarosa 7.65 g Carboximetilcelulosa (CMC) 7.5 mg Celulosa microcristalina y 187.5 mg CMC de sodio (Avicel RC 591®) Polisorbato 80 3.0 mg Glicerina 300 mg Sorbitol 300 mg Tinta Rojo #40 de FD&C 3 mg Sacarina de sodio 22.5 mg Fosfato de sodio monobásico 44 mg Citrato de sodio monohidratado 28 mg Agua purificada c. s.

Total = 15 ml Una dosis de 15 ml de la composición líquida es ingerida por un paciente con congestión nasal y nariz escurriente debido a rinitis alérgica. La congestión y la nariz escurriente se reducen efectivamente. Otros compuestos que tienen la estructura de conformidad con la fórmula 1 se utilizan con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo J Composición Líguida Oral Ingrediente Cantidad/Dosis de 15 ml Compuesto Materia 2 30 mg Sacarosa 8.16 g Glicerina 300 mg Sorbitol 300 mg Metilparabeno 19.5 mg Propilparabeno 4.5 mg Mentol 22.5 mg Aceite de eucalipto 7.5 mg Saborizantes 0.07 ml Tinta Rojo #40 de FD&C 3.0 mg Sacarina de sodio 30 mg Agua purificada c. s.

Total = 15 ml Una dosis de 15 ml de medicación líquida libre de alcohol se ingiere por un paciente con congestión nasal. La congestión es disminuida sustancialmente. Otros compuestos que tienen la estructura de conformidad con la fórmula 1 se utilizan con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo K Composición de Tableta Oral Ingrediente Cantidad por tableta í mg) Compuesto Materia 1 4 Celulosa Micro istalina, NF 130 Almidón 1500 NF 100 Estearato de Magnesio, USP 2 Total = 236 mg Una tableta es ingerida por un pacienmte con migraña. El dolor y el aura de migraña se disminuyen sustancialmente. Otros compuestos que tienen la estructura de conformidad con la fórmula 1 se utilizan con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo L Composición de Tableta Oral Ingrediente Cantidad por tableta (mo) Compuesto materia 2 12 Hidroxip?opilmetilcelulosa, USP 12 Estearato de magnesio, USP 2 Lactosa anhídrida, USP 200 Total = 226 mg Para el alivio del dolor. Adultos de 12 y mayores una tableta cada doce horas. Otros compuestos que tienen la estructura de conformidad con la fórmula 1 se utilizan con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo M Composición de Tableta Oral Ingrediente antidad por 1 ableta (mg) Naproxeno de sodio anhídrido, USP 220 Compuesto materia 3 6 Hidroxipropil metilcelulosa, USP 6 Estearato de magnesio, USP 2 Povidona K-30, USP 10 Talco, USP 12 Celulosa Microcristalina, NF 44 Total = 300 mg Para alivio de síntomas asociados con el resfrío común, sinusitis, o gripa incluyendo congestión nasal, dolor de cabeza, fiebre, dolor corporal, y dolores. Los adultos de 12 y mayores tomar dos tabletas cada doce horas. Otros compuestos que tienen la estructura de conformidad con la fórmula 1 se utilizan con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo N Composición de Tableta Oral Ingrediente Cantidad por Tableta (mg) Compuesto Materia 4 6 Hidroxipropil metilcelulosa, USP 6 Dióxido de silicio, coloidal, NF 30 Almidón pregelatinizado, NF 50 Estearato de magnesio, USP 4 Total = 96 mg Para tratamiento de hipertrofia prostética benigna. Tomar una tableta al día. Otros compuestos que tienen la estructura de conformidad con la fórmula 1 se utilizan con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo O Composición de Tableta Oral Ingrediente Cantidad por Tableta (mo) Compuesto Materia 5 6 Hidroxipropil metilcelulosa, USP 6 Estearato de magnesio, USP 2 Povidona K-30, USP 10 Talco, USP 12 Celulosa microcristalina, NF 44 Total = 80 mg Para el uso en el tratamiento de alcoholismo o adicción a opiáceos. Adultos de 12 y mayores tomar dos tabletas cada doce horas. Otros compuestos que tienen la estructura de conformidad con la fórmula 1 se utilizan con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo P Composición de Tableta Oral Ingrediente Cantidad por Tableta (mo) Compuesto Materia 1 6 Hidroxipropil metilcelulosa, USP 12 Estearato de magnesio, USP 2 Povidona K-30, USP 10 Talco, USP 12 Celulossa microcristalina, NF 44 Total = 86 mg Para el tratamiento de úlcera e hiperacidez. Tomar dos tabletas como sea adecuado. Otros compuestos que tienen la estructura de conformidad con la fórmula 1 se utilizan con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo Q Composición de Tableta Oral Ingrediente Cantidad por Tableta (mg) Componente Cantidad Compuesto materia 5 10 mg/ml vehículo Vehículo: Amortiguador de citrato de sodio con (porcentaje de peso del vehículo) Lecitina 0.48 % Carboximetilcelulosa 0.53 Povidona 0.50 Metil parabeno 0.11 Propil parabeno 0.011 Para la reducción de lesión de reperfusión cardíaca. Otros compuestos que tienen la estructura de conformidad con la fórmula 1 se utilizan con resultados sustancialmente similares.

EJEMPLO R Composición Líquida Oral Ingrediente Cantidad/ml de Dosis (mg) Acetaminofen, USP 1000 Succinato de doxilamina USP 12.5 Bromhidrato de Dextrometorfan USP 30 Compuesto Materia 2 6 Resina Dow XYS-40010.00 3 Jarabe de maíz alto en fructuosa 16000 Polietilenglicol, NF 3000 Propilenglicol, USP 3000 Alcohol, USP 2500 Citrato de sodio dihidratado, USP 150 Acido cítrico anhidro, USP 50 Sacarina sódica, USP 20 Saborizante 3.5 Agua purificada, USP 3500 Total= 29275 mg Para el alivio de molestias ligeras, dolores, dolor de cabeza, dolores musculares, dolor de garganta irritada, y fiebre asociada con gripa o resfrío. Alivia la congestión nasal, la tos debido a irritaciones leves de la garganta y bronquios, naris escurriente, y estornudos asociados con el resfrío común. Adultos de 12 y mayores tomar 29.75 ml (1 fl oz) cada seis horas. Otros compuestos que tienen la estructura de conformidad con la fórmula 1 se utilizan con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo S Composición Líquida Oral Ingrediente Cantidad/ml deDosis (mal Naproxeno de sodio anhídrido, USP 220 Succinato de doxilamina, USP 12.5 Bromhidrato de dextrometorfano, USP 30 Compuesto Materia 1 6 Resina Dow XYS-40010.00 3 Jarabe de maíz de alta fructosa. 16000 Polietilenglicol, NF 3000 Propilenglicol, USP 3000 Alcohol, USP 2500 Citrato de sodio dihidratado, USP 150 Acido cítrico, anhídrido, USP 50 Sacarina de sodio, USP 20 Sabor 3.5 Agua purificada, USP 3800 Total = 28795 mg Para el alivio de molestias ligeras, dolores, dolor de cabeza, dolores musculares, dolor de garganta irritada, y fiebre asociada con gripa o resfrío. Alivia la congestión nasal, la tos debido a irritaciones leves de la garganta y bronquios, nariz escurriente, y estornudos asociados con el resfrío común, Adultos de 12 y mayores tomar 29.75 ml (1 fl oz) cada seis horas. Otros compuestos que tienen la estructura de conformidad con la fórmula 1 se utilizan con resultados sustancialmente similares.

EJEMPLO DE COMPOSICIÓN T Una composición para administración parenteral, de acuerdo con esta invención, se hace constando de: Componente Cantidad Compuesto Materia 1 10 mg/ml vehículo Vehículo: Amortiguador de Citrato de sodio (porcentaje en peso de vehículo): Lecitina 0.48 % Carboximetilcelulosa 0.53 Povidona 0.50 Metilparabeno 0.11 Propilparabeno 0.011 Los ingredientes anteriores se mezclan, formando una solución. Aproximadamente 2.0 ml de la solución se administra, a un sujeto humano que sufre de trauma cardiogénico o séptico. Los síntomas ceden. Otros compuestos que tienen la estructura de conformidad con la fórmula 1 se utilizan con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo U Composición de Tableta Oral Ingrediente Cantidad por Tableta (mg) Compuesto Materia 5 10 Hidroxipropil metilcelulosa, USP 12 Estearato de magnesio, USP 2 Povidona K-30, USP 10 Talco, USP 12 Celulosa microcristalina, NF 44 Total = 90 mg Para el tratamiento de arritmia cardíaca. Tomar como se prescribe. Otros compuestos que tienen la estructura de conformidad con la fórmula 1 se utilizan con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo V Composición de Tableta Oral Ingrediente Cantidad por tableta (mg) Compuesto Materia 1 4 Celulosa Microcristalina, NF 130 Almidón 1500 NF 100 Estearato de Magnesio, USP 2 Total = 236 mg Para el tratamiento de falla congestiva de corazón. Tomar como se prescribe. Otros compuestos que tienen la estructura de conformidad con la fórmula 1 se utilizan con resultados sustancialmente similares. La modificación de las modalidades anteriores está dentro del alcence del experto en la técnica de la formulación, dada la guía de la especificación a la luz del extado de la técnica. Están contemplados otros ejemplos de combinación de activos.

Ejemplos de medicamentos que pueden ser combinados con el activo principal se incluyen en la patente de E.U. No. 4,552,899 a Sunshine y otros, incorporada a la presente por referencia. Todas las otras referencias a través de esta especificación se incorporan a la presente por referencia.

Aunque modalidades particulares de esta invención han sido descritas, será obvio a aquellos expertos en la técnica que varios cambios y modificaciones de esta invención pueden ser hechas sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Está diseñado cubrir, en las reivindicaciones que se anexan, todas esas modificaciones que están dentro del alcence de esta invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula: En donde: a) Ri es hidrógeno; o alquilo o nilo; en donde Ri es nilo, el enlace (a) es un enlace doble; b) D es CR2 y R2 se selecciona de hidrógeno; alcanilo de C1-C3 no substituido; amino, hidroxy, mercapto; alquiltio o alcoxy de C1-C3; alquilamino de C1-C3 o dialquilamino de C1-C3 y halo; o cuando B es CR3, D puede ser N; c) B es NR9, CR3=CR8, CR3=N, CR3, S, O, SO o S02; en donde Rg se selecciona de hidrógeno; alkanilo de C1-C3 no substituido, alquenilo o alquinilo; cicloalquinilo; y en donde R3 y Rß son cada una seleccionadas independientemente de hidrógeno; alcanilo de C1-C3 no substituido, alquenilo o alquinilo; cicloalcanilo, cicloalquenilo; alquiltio o alcoxy de C1- C3; Hidroxi, tio; nitro; ciano; amino; alquilamino de C1-C3 o dialquilo de C1-C3 y halo; d) hidrógeno; alcanilo de C1-C3 no sustituido, alquenilo o alquinilo; cicloalcanilo, cicloalquenilo, alquiltio o alcoxy de C1- C3 no sustituido; hidroxy; thio; nitro; cyano; amino; alquilamino de C1-C3 o dialquilamino de C1-C3; halo; y NH- C(=NR?o)NHRn (guanidinil); en donde R10 y Rn son seleccionados independientemente de hidrógeno; metilo; y etilo; y en donde ona y solo una de R l R5 y Re es guanidinil; e) R7 se selecciona de hidrógeno; alkanilo de C1-C3 no sustituido; alquenilo o alquinilo; cicloalcanilo; cicloalquenilo; alquiltio o alcoxy de C1-C3 no sustituido; hidroxi; tio; nitro; ciano; amino; alquilamino de C1-C3 o dialquilamino de C1-C3 y halo; Y enanciómeros, isómeros ópticos, estereoisómeros, diastereómeros, tautómeros, sales de adición, amidas y esteres bio hidrolizables, y composiciones farmacéuticas que contengan tales nuevos compuestos, y el uso de dichos compuestos para prevenir o tratar trastornos modulados mediante adrenoceptores alfa-2. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R6 es guanidil y Rn es hidrógeno. 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además porque B es CR3 = CRß, D es CR2 y R1 es nulo. 4 - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado además porque R2, R3, Rs y Rß son hidrógeno. R se selecciona de hidrógeno, metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo y ciano; R7 se selecciona de metilo, cloro y bromo; y R10 es hidrógeno o metilo. 5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además porque B es NRg y D es CR2. 6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5 caracterizado además porque R2, Rg y R10 son cada uno escogidos independientemente de hidrógeno y metilo; R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo y ciano; R5 es hidrógeno; y R se selecciona de metilo, cloro y bromo. 7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además porque B es S y D es CR2, y R1 es nulo. 8.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7 caracterizado además porque R2, y R10 son cada uno escogidos independientemente de hidrógeno y metilo; R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo y ciano; R5 es hidrógeno; y R7 se selecciona de metilo, cloro y bromo. 9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7 caracterizado además porque R2, y R10 son cada uno escogidos independientemente de hidrógeno y metilo; R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo y ciano; Rsse selecciona de metilo, cloro y bromo; y R7 es hidrógeno. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además porque R4 se selecciona de hidrógeno; alcanilo de d- C3 no sustituido; alquenilo o alquinilo; alquiltio o alcoxi de C1-C3 no sustituido; hidroxi; tio; nitro; ciano; amino; y alquilamino de C1-C2 o dialquilamino de C1-C2 y halo; R5 es hidrógeno; y R7 se selecciona de hidrógeno; alcanilo de C1-C3 no sustituido; alquenilo o alquinilo; alquiltio o alcoxi de C1-C3 no sustituido; y alquilamino de C1-C2 o dialquilamino de C1-C2 y halo. 11.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R5 es guanidinil y Rn es hidrógeno. 12.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 caracterizado además porque B es CR3 = CRß y D es CR2. 13.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12 caracterizado además porque R2 y R6 son hidrógeno; R3 es metilo, bromo, fluoro o hidrógeno; R se selecciona de metilo, cloro y bromo; R7 se selecciona de metilo, cloro, bromo, ciano y metoxi; Rß es metilo, bromo, fluoro, ciano, metoxi o hidrógeno; y R10 es hidrógeno o metilo. 14.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 caracterizado además porque B es S y D es CR2y R1 es nulo. 15.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14 caracterizado además porque R2, y R10 son cada uno escogidos independientemente de hidrógeno y metilo; R4 se selecciona de metilo, cloro, y bromo; Re es hidrógeno; y R se selecciona de metilo, metoxi, cloro, bromo y ciano. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R4 es guanidinil. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16 caracterizado además porque B se elige de NRg, CR3 = CRß y S. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17 caracterizado además porque R5, Rß y R7 son cada uno escogidos independientemente de hidrógeno y metilo, etilo, metoxi, metiltio, ciano amino, y halo; R2 es hidrógeno; 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque el compuesto es: (4,7-Dimetilbenzimidazol-5-il)guanidina; (2,4-Dimetilbenzimidazol-5-il)guanidina; (1 ,4- Dimetilbenzimidazol-5-il)guanidina; (4-Bromobenzimidazol-5-il)guanidina; N1-Metil-N2-(4-metilbenzimidazol-5-il)guanidina; 8-(Metilquinolin-7-il)guanidina; 8-(Bromoquinolin-7-il)guanidina; (6-Metilbenzotiazol-5-il)guanidina; o (4-Bromobenzotiazol-5-il)guanidina. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque el compuesto es: (4,-Metilbenzimidazol-5-il)guanidina. 21.- Una composición farmacéutica que comprende: (a) una acantidad segura y efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 11 , 16, 19 o 20; y (b) un vehículo aceptable farmacéuticamente. 22.- Una composición farmacéutica que comprende el Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y uno o más activos seleccionados del grupo consistente de una histamina, antitusivo, estabilizador de célula sebada, antagonista de leucotrieno, expectorante/mucol ítico, antioxidante o inhibidor de radical, esteroide, bronquiodilatador, antiviral, analgésico, antiinflamatorio, activo gastrointestinal y ocular. 23.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 caracterizada además porque comprende una antihistamina. 24.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 caracterizada además porque comprende un antiinflamatorio. 25 - El uso de un compuesto agonista de adrenoceptor alfa-2 de conformidad con la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar un trastorno modulado mediante adrenoceptores alfa-2 en un mamífero. 26.- El uso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el trastorno se selecciona de los grupos consistentes de congestión nasal, otitis media, sinusitis, asma, dolor, migraña, abuso de sustancia y adicción, trastorno gastrointestinal, úlcera, hiperacidez estomacal e hipertrofia prostética benigna. 27.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la congestión nasal en un mamífero. 28.- El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 19 o 20 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la congestión nasal en un mamífero. 29.- El uso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el trastorno es otitis media. 30.- El uso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque ei trastorno es sinusitis. 31- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir trastornos respiratorios en un mamífero, caracterizado además porque el trastorno se selecciona de I grupo consistente de tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma. 32.- El uso de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el trastorno es asma. 33.- El uso de un compuesto agonista de adrenoceptor alfa-2 de conformidadv con la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos mediados por actividad simpática y modulados por adrenoceptores alfa-2 en un mamífero. 34.- El uso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el trastorno se selecciona del grupo consistente de hipertrofia prostética benigna, isquemia al miocardio, lesión de reperfusión cardíaca, angina, arritmia cardíaca, falla del corazón e hipertensión. 35.- El uso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado ademas porque el trastorno es falla del corazón. 36.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir trastorno un trastorno ocular modulado por adrenoceptores alfa-2 en un mamífero. 37.- El uso de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado ademas porque el trastorno se selecciona del grupo consistente de hipertensión ocular, glaucoma, hiperemia, conjuntivitis, y uveitis y glaucoma. 38.- El uso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado ademas porque el trastorno es glaucoma. 39.- El uso de un compuesto agonista de adrenoceptor alfa-2 de conformidadv con la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos gastrointestinales modulados por adrenoceptores alfa-2 en un mamífero. 40.- El uso de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado ademas porque el trastorno se selecciona del grupo consistente de diarrea y síndrome de intestino irritable. 41.- El uso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado ademas porque el trastorno es diarrea. 42.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir migraña en un mamífero. 43.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir dolor en un mamífero. 44.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir abuso de sustancia en un mamífero.