CN100581543C - 四氢萘衍生物、其制备方法以及作为抗炎药的应用 - Google Patents

四氢萘衍生物、其制备方法以及作为抗炎药的应用 Download PDF

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Abstract

本发明式(I)的多取代四氢萘衍生物，其制备方法以及作为抗炎剂的用途。

Description

四氢萘衍生物、其制备方法以及作为抗炎药的应用
技术领域
本发明涉及四氢萘衍生物、其制备方法以及作为抗炎药的应用。
背景技术
现有技术中已公开了开环的非甾体抗炎药(DE 10038639和WO 02/10143)。在实验中，这些化合物显示了抗炎作用与非期望的代谢作用之间的非关联性，而且优于以前描述的非甾体糖皮质激素或者至少表现出同等良好的作用。
然而，现有技术中的化合物的选择性以及药物动力学参数仍需要提高。
因此，本发明的目的是提供相对于其他甾体受体的选择性以及药物动力学性质至少与现有技术中的化合物同样良好或者更好。
该目的是通过本发明的化合物得以实现的。
发明内容
因此，本发明涉及通式(I)的立体异构体，
Figure C20048003633400101
其中：
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、任选取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1、-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，
或NR8R9，其中R8和R9相互独立地代表氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、或(C1-C5)-全氟烷基，
R12代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、或(C1-C10)-烷氧基，
R3代表任选地被1-3个羟基、卤原子、1-3个(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任选取代的(C3-C7)-环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，任选相互独立地被一个或者多个选自于(C1-C5)-烷基(其任选可被1-3个羟基或1-3个COOR13基团取代)、(C1-C5)-烷氧基、卤原子、羟基、NR8R9基团、外挂亚甲基(exomethylene)、或氧中的基团取代的单环或二环杂芳基，该杂芳基还可任选包含1-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基、基团OR10或O(CO)R10基团，其中R10代表任意的羟基保护基或C1-C10-烷基，
R5代表(C1-C10)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C10)-烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基(C3-C7)环烷基、杂环基、(C1-C8)烷基杂环基、(C2-C8)-烯基杂环基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C2-C8)炔基芳基，被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个卤原子、1-2个外挂亚甲基取代并包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的单环或二环杂芳基，(C1-C8)烷基杂芳基或(C2-C8)烯基杂芳基或(C2-C8)炔基杂芳基，其中这些基团可通过任意位置连接至四氢萘环系上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环。
根据权利要求2的通式(I)立体异构体也是本发明的主题，其中：
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、任选取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-，-NH-(CH2)n+1、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1和-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互独立地是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R11代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，
R12代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，
R3代表任选被1-3个羟基、卤原子、1-3个(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任选取代的(C3-C7)-环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，任选相互独立地被一个或者多个选自于(C1-C5)-烷基(其任选可被1-3个羟基或1-3个COOR13基团取代，其中R13代表氢或(C1-C5)-烷基)、(C1-C5)-烷氧基、卤原子、羟基、NR8R9基团、外挂亚甲基、或氧中的基团取代的单环或二环杂芳基，该杂芳基还可任选包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基、基团OR10或O(CO)R10基团，其中R10代表任意的羟基保护基或C1-C10-烷基，
R5代表(C1-C10)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C10)-烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环。
通式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，其中
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1或-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互独立地是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R11代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，
R12代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，
R3代表任选被1-3个羟基、卤原子或1-3个(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任选取代的(C3-C7)-环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，任选相互独立地被一个或者多个选自于(C1-C5)-烷基(其任选可被1-3个羟基或1-3个COOR13基团取代)、(C1-C5)-烷氧基、卤原子或外挂亚甲基中的基团取代的单环或二环杂芳基，该杂芳基还可任选包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基、基团OR10或O(CO)R10，其中R10代表任意的羟基保护基或C1-C10-烷基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基(C3-C7)环烷基、杂环基、(C1-C8)烷基杂环基、(C2-C8)-烯基杂环基、(C2-C8)炔基芳基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基，任选被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个卤原子、1-2个外挂亚甲基取代的并包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的单环或二环杂芳基，(C1-C8)烷基杂芳基或(C2-C8)烯基杂芳基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环。
通式(I)的立体异构体也是本发明的主题，其中
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-、和-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互独立地是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R11代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，
R12代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，
R3代表任选被1-3个羟基、卤原子、1-3个(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任选取代的(C3-C7)-环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，任选相互独立地被一个或者多个选自于(C1-C5)-烷基(其任选可被1-3个羟基或1-3个COOR13基团取代)、(C1-C5)-烷氧基、卤原子、外挂亚甲基或氧中的基团取代的单环或二环杂芳基，该杂芳基还可任选包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基、基团OR10或O(CO)R10，其中R10代表任意的羟基保护基或C1-C10-烷基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环。
通式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，其中
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1、和-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互独立地是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R11代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，
R12代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，
R3代表任选被1-3个羟基、卤原子或1-3个(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任选取代的(C3-C7)-环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，任选相互独立地被一个或者多个选自于(C1-C5)-烷基(其任选可被1-3个羟基或1-3个COOR13基团取代，其中R13代表氢或(C1-C5)-烷基)、(C1-C5)-烷氧基、卤原子或外挂亚甲基中的基团取代的单环或二环杂芳基，该杂芳基还可任选包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基、基团OR10或O(CO)R10，其中R10代表任意的羟基保护基或C1-C10-烷基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基(C3-C7)环烷基、杂环基、(C1-C8)烷基杂环基、(C2-C8)-烯基杂环基、(C2-C8)炔基芳基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基，任选被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个卤原子、1-2个外挂亚甲基取代的并包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的单环或二环杂芳基，(C1-C8)烷基杂芳基或(C2-C8)烯基杂芳基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环，
条件是：R1、R2、R11和R12中至少三个不是氢。
通式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，其中
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-或-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互独立地是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R11代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，
R12代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，
R3代表任选被1-3个羟基、卤原子或1-3个(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任选取代的(C3-C7)-环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，任选相互独立地被一个或者多个选自于(C1-C5)-烷基(其任选可被1-3个羟基或1-3个COOR13基团取代)、(C1-C5)-烷氧基、卤原子或外挂亚甲基中的基团取代的单环或二环杂芳基，该杂芳基还可任选包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基、基团OR10或O(CO)R10，其中R10代表任意的羟基保护基或C1-C10-烷基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基(C3-C7)环烷基、杂环基、(C1-C8)烷基杂环基、(C2-C8)-烯基杂环基、(C2-C8)炔基芳基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基，任选被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个卤原子、1-2个外挂亚甲基取代的并包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的单环或二环杂芳基，(C1-C8)烷基杂芳基或(C2-C8)烯基杂芳基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环，
条件是：R1、R2、R11和R12中至少三个不是氢。
通式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，其中
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-、-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互独立地是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R11代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，
R12代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，
R3代表任选被1-3个羟基、卤原子或1-3个(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任选取代的(C3-C7)-环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，任选相互独立地被一个或者多个选自于(C1-C5)-烷基(其任选可被1-3个羟基或1-3个COOR13基团取代)、(C1-C5)-烷氧基、卤原子或外挂亚甲基中的基团取代的单环或二环杂芳基，该杂芳基还可任选包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基、基团OR10或O(CO)R10，其中R10代表任意的羟基保护基或C1-C10-烷基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环，
条件是：R1、R2、R11和R12中至少三个不是氢。
通式(I)的立体异构体，其中
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互独立地是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R11代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，
R12代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，
R3代表任选被1-3个羟基、卤原子、1-3个(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任选取代的苯基或萘基，任选被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个卤原子、1-2个外挂亚甲基取代的并包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的单环或二环杂芳基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)环烷基或(C2-C8)烯基(C3-C7)环烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环，
条件是：R1、R2、R11和R12中至少三个不是氢。
本发明的另一个主题是通式(I)的立体异构体，其中
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互独立地是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R11代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，
R12代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基，
R3代表任选被1-3个羟基、卤原子、1-3个(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任选取代的苯基，任选被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个卤原子、1-2个外挂亚甲基取代的并包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的单环或二环杂芳基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)环烷基或(C2-C8)烯基(C3-C7)环烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环，
条件是：R1、R2、R11和R12中至少三个不是氢。
通式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，其中
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、(C1-C5)-全氟烷基或氰基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，
R11代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，
R12代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，
R3代表任选被1-3个羟基或卤原子取代的C1-C10-烷基，任选被C1-C5-烷基、卤素、羟基或C1-C5-烷氧基取代的苯基、2-苯并[c]呋喃酮基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上，任选在一个或者多个位置处被1-2个酮基、1-2个(C1-C3)-烷基、1-2个(C1-C3)-烷氧基、1-3个卤原子或1-2外挂亚甲基取代，并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环，
条件是：R1、R2、R11和R12中至少三个不是氢。
通式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，其中
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、(C1-C5)-烷氧基，或一起代表(C1-C2)-亚烷基二氧基，则其中R1和R2必须是相邻的，
R11代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，
R12代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，
R3代表任选被C1-C5-烷基、卤素、羟基或C1-C5-烷氧基取代的苯基、2-苯并[c]呋喃酮基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上，任选在一个或者多个位置处被1-2个酮基、1-2个(C1-C3)-烷基或1-2外挂亚甲基取代，并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环，
条件是：R1、R2、R11和R12中至少三个不是氢。
通式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，其中
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互独立地是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R3代表任选被1-3个羟基、卤原子、或1-3个(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任选取代的苯基或萘基，任选被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个卤原子、1-2个外挂亚甲基取代的并包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的单环或二环杂芳基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)环烷基或(C2-C8)烯基(C3-C7)环烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环，
条件是：R1、R2、R11和R12中至少三个不是氢。
通式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，其中
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9相互独立地代表氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R3代表任选被1-3个羟基、卤原子、或1-3个(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任选取代的苯基，任选被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个卤原子、1-2个外挂亚甲基取代的并包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的单环或二环杂芳基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)环烷基或(C2-C8)烯基(C3-C7)环烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环，
条件是：R1、R2、R11和R12中至少三个不是氢。
通式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，其中
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、(C1-C5)-全氟烷基或氰基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，
R3代表任选被1-3个羟基、卤原子取代的C1-C10-烷基，任选被C1-C5-烷基、卤素、羟基或C1-C5-烷氧基取代的苯基、2-苯并[c]呋喃酮基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上，任选在一个或者多个位置处被1-2个酮基、1-2个(C1-C3)-烷基、1-2个(C1-C3)-烷氧基、1-3个卤原子或1-2外挂亚甲基取代，并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环，
条件是：R1、R2、R11和R12中至少三个不是氢。
通式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，其中
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或(C1-C5)-烷氧基，或一起代表(C1-C2)-亚烷基二氧基，其中R1和R2则必须是直接相邻的，
R3代表任选被C1-C5-烷基、卤素、羟基或C1-C5-烷氧基取代的苯基、2-苯并[c]呋喃酮基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上，任选在一个或者多个位置处被1-2个酮基、1-2个(C1-C3)-烷基或1-2外挂亚甲基取代，并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环，
条件是：R1、R2、R11和R12中至少三个不是氢。
本发明的另一个主题涉及通式(I)的立体异构体：
Figure C20048003633400231
其中
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、任选取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基氰基或硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-、和-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互独立地是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R11代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，
R12代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，
R3代表任选被1-3个羟基、卤原子、或1-3个(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任选取代的(C3-C7)-环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，任选相互独立地被一个或者多个选自于(C1-C5)-烷基(其任选可被1-3个羟基或1-3个COOR13基团取代)、(C1-C5)-烷氧基、卤原子、外挂亚甲基以及氧中的基团取代的单环或二环杂芳基，该杂芳基还可任选包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基或基团OR10，其中R10代表C1-C10-烷基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环。
通式I也包括通式II的立体异构体。
本发明的另一个主题是通式(II)的立体异构体：
Figure C20048003633400241
其中
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-、-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互独立地是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R3代表任选被1-3个羟基、卤原子、或1-3个(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任选取代的(C3-C7)-环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，任选相互独立地被一个或者多个选自于(C1-C5)-烷基(其任选可被1-3个羟基或1-3个COOR13基团取代)、(C1-C5)-烷氧基、卤原子或外挂亚甲基中的基团取代的单环或二环杂芳基，该杂芳基还可任选包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基或基团OR10，其中R10代表C1-C10-烷基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成C3-C6)-环烷基环。
通式(II)的立体异构体，其中
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互独立地是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R3代表任选被1-3个羟基、卤原子取代的C1-C10-烷基，任选取代的苯基，任选被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个卤原子、1-2个外挂亚甲基取代的并包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的单环或二环杂芳基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)环烷基或(C2-C8)烯基(C3-C7)环烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环。
通式(II)的立体异构体，其中
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，或NR8R9，其中R8和R9可相互独立地是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R3代表任选被1-3个羟基或卤原子取代的C1-C10-烷基，任选取代的苯基，任选被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个卤原子或1-2个外挂亚甲基取代的并包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的单环或二环杂芳基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环。
通式(II)的立体异构体是本发明的另一个主题，其中
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、(C1-C5)-烷基或(C1-C5)-烷氧基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，
R3代表任选被1-3个羟基或卤原子取代的C1-C10-烷基，任选被C1-C5-烷基、卤素、羟基或C1-C5-烷氧基取代的苯基、2-苯并[c]呋喃酮基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上，任选在一个或者多个位置处被1-2个酮基、1-2个(C1-C3)-烷基、1-2个(C1-C3)-烷氧基、1-3个卤原子或1-2个外挂亚甲基取代，并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环。
通式(II)的立体异构体是本发明的另一个主题，其中
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、(C1-C5)-烷基或(C1-C5)-烷氧基，或者一起代表(C1-C2)-亚烷基二氧基，其中R1和R2必须是相邻的，
R3代表任选被C1-C5-烷基、卤素、羟基或C1-C5-烷氧基取代的苯基、2-苯并[c]呋喃酮基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上，任选在一个或者多个位置处被1-2个酮基、1-2个(C1-C3)-烷基、或1-2个外挂亚甲基取代，并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环。
本发明的优选主题是根据权利要求1的立体异构体，其在四氢萘环系的芳香环上携带选自于以下组中的取代基：C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、COOR13、NR8R9、C1-C5-全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-、或-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，其中二价基团在本发明中可被视为二个取代基。
R13代表氢或C1-C10-烷基或C1-C5-烷基。如果R1/R2代表COOR13，则R13优选代表叔丁基。
一个特别的主题是，R3是由一个包含COOR13作为取代基的基团形成的，而R13代表C1-C10-烷基或C1-C5-烷基。
本发明的另一个主题是根据权利要求2的立体异构体，其在四氢萘环系的芳香环上携带选自于以下组中的取代基：C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-全氟烷基、卤素、羟基，氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-或-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，其中二价基团在本发明中可被视为二个取代基。
这些立体异构体的亚组是根据权利要求2的式I或II的立体异构体，其中R1和R2一起代表基团-O-(CH2)n-O-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-O-(CH2)n-CH2-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1、或-NH-N＝CH-。上述二价基团的端原子都连接在四氢萘环系的直接相邻的碳原子上。
根据权利要求2的立体异构体是亚组，其中R1、R2、R11或R12选自于以下组中：C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-全氟烷基、卤素、羟基、氰基或硝基。
另一个亚组是根据权利要求1或2的立体异构体，其中R1、R2、R11或R12选自于以下组中：任选取代的C1-C5-烷基、任选取代的C1-C5-烷氧基、C1-C5-全氟烷基、卤素、羟基或氰基。
根据权利要求2的式I或II立体异构体是另一个亚组，其中烷基R1和R2代表-(CH2)n+2-，并且因此与链中的碳原子一起形成5-至6-元环。
本发明另一个优选的主题是通式I或II的立体异构体，其在四氢萘环系的芳香环上携带一个或者二个选自于以下组中的取代基：C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-全氟烷基、卤素、羟基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1或-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上。
一个亚组是通式I的立体异构体，其在四氢萘环系的芳香环上携带二个选自于以下组中的取代基：C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-或-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，其中二价基团在本发明中可被视为二个取代基。
根据权利要求1或2的通式I或II的立体异构体是本发明的另一个主题，其中R3代表任选被1-3个羟基、卤原子或1-3个(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任选取代的(C3-C7)-环烷基、任选取代的杂环基，任选被一个或者多个选自于(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、卤原子或外挂亚甲基的取代基取代并任选包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基的单环或二环杂芳基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化。
式I或II的立体异构体是本发明的另一个主题，其中R3代表任选被1-3个羟基或卤原子取代的C1-C10-烷基，任选取代的苯基，任选被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个卤原子或1-2个外挂亚甲基取代的并包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的单环或二环杂芳基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化。
通式I或II的立体异构体是本发明的另一个主题，其中R3代表任选被一个或者多个选自于C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、羟基、卤素、氰基、CF3、硝基、COOR13或NR8R9中的取代基取代的苯基或萘基。
根据权利要求1-6的通式I或II的化合物是本发明的优选主题，其中R3代表任选被一个或者多个相互独立地选自于(C1-C5)-烷基(其任选可被1-3个羟基或1-3个COOR13基团取代，其中R13代表氢或(C1-C5)-烷基)、(C1-C5)-烷氧基、卤原子、羟基、NR8R9基团、外挂亚甲基或氧中的基团取代的单环或二环杂芳基，该杂芳基还可任选包含1-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化。
根据权利要求1-6的通式I或II的化合物是本发明的优选主题，其中R3代表任选被一个或者多个相互独立地选自于(C1-C5)-烷基(其任选可被1-3个羟基或1-3个COOR13基团取代，其中R13代表氢或(C1-C5)-烷基)、(C1-C5)-烷氧基、卤原子、羟基、NR8R9基团、外挂亚甲基或氧中的基团取代的单环或二环杂芳基，该杂芳基还可任选包含1-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化，而且R5代表任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基。
通式I的立体异构体是本发明的优选主题，其中R3代表任选被1-3个羟基或卤原子取代的C1-C10-烷基，任选被C1-C5-烷基、卤素、羟基或C1-C5-烷氧基取代的苯基、萘基、2-苯并[c]呋喃酮基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢喹啉基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基。
通式I或II的立体异构体是本发明的优选主题，其中R3代表被1-3个羟基或卤原子取代的C1-C10-烷基，或被C1-C5-烷基、卤素、羟基或C1-C5-烷氧基取代的苯基、2-苯并[c]呋喃酮基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基。
式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，其中R3代表2-苯并[c]呋喃酮基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、吲唑基、苯并噻唑基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基。
式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，其中R3代表二氢异喹啉基、二氢喹啉基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或I，8-二氮杂萘基。
通式I的立体异构体是本发明的另一个主题，其中R3代表异喹诺酮基、喹诺酮基、喹唑啉基或2-苯并[c]呋喃酮基。
通式I或II的立体异构体是本发明的另一个主题，其中R3代表任选取代的异喹诺酮基、喹诺酮基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、异喹诺酮基、二氢吲哚酮基、二氢吲哚基、二氢吲哚酮基、萘基、吡啶基或2-苯并[c]呋喃酮基。
通式I的立体异构体是本发明的另一个主题，其中R3代表异喹啉-1(2H)-酮-5-基、喹啉-2(1H)-酮-5-基、8-或7-氟-2-甲基-喹唑啉，7，8-二氟-4-甲基-喹唑啉，7，8-二氟-2-甲基-喹唑啉或2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮。
基团R3通过胺键连在四氢萘环系上。如果R3具有数个有可能化学键连在该环系上的位置，则本发明包括所有的这些可能性。
基团R3在一个或者多个位置被氢化的情况也包括在本发明的范围内。
作为单环或二环杂芳基(杂环基)R3的取代基，如它们以上所定义的，在化学上合适的位置上例如是羟基，卤原子，特别是氟和氯，(C1-C5)-烷基(其本身可任选被羟基、(C1-C5)-烷氧基或COOR13基团取代，其中R13代表氢或(C1-C5)-烷基)，特别是甲基，(C2-C5)烯基，完全或部分氟化的(C1-C5)-烷基，特别是CF3、CFH2或C2F5，(C1-C5)-烷氧基，特别是甲氧基和乙氧基，NR8R9，特别是NH2、N(CH3)2或NH(CH3)，氰基以及酮基，它们是与该杂芳基环中的碳原子一起形成的，和氧，其所述环中任选存在的氮原子形成N-氧化物。在以上基团中，作为基团R3的优选取代基，如在权利要求1以及其他权利要求中所定义的，它们是氟、氯、OH、CH3、CF3、CFH2或C2F5、OCH3、OC2H5、NH2、N(CH3)2和NH(CH3)、氰基、酮基或氧。
作为杂环基团R3的取代基，如以上所述，在合适的位置是可以是例如卤原子、(C1-C5)-烷基(其本身被羟基或COOR13基团取代)，其中R13代表氢或(C1-C5)-烷基)，(C2-C5)-烯基、氟化(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基或氰基。
另一个优选的主题是通式I或II的立体异构体，其中R3代表任选被C1-C5-烷基、卤素、羟基或C1-C5-烷氧基取代的苯基或萘基、2-苯并[c]呋喃酮基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基。
通式I的立体异构体是本发明特别优选的主题，其中R3代表任选被C1-C5-烷基、卤素、羟基或C1-C5-烷氧基取代的苯基、2-苯并[c]呋喃酮基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基。
杂环基团R3不是芳香性的，并例如是吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷或哌啶基。
R4中的羟基可以用本领域技术人员已知的常规羟基保护基来保护，例如甲硅烷基醚或C1-C10-有机酸的酯或C1-C5-醚或苄基醚优选作为常规的羟基保护基或者是C1-C5-醚。作为基团R4，羟基是特别优选的。
常规使用的羟基保护基具体描述在以下文献中：T.W.Greene，P.G.M.Wuts″Protective Groups in Organic Synthesis，″2nd Edition，John Wiley&Sons，1991。
该保护基优选为烷基、芳基或混合烷基芳基取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)或三异丙基甲硅烷基(TIPS)或其他标准的羟基保护基(甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙基、四氢呋喃基或四氢吡喃基)。
基团R5直接键连在四氢萘环系上。如果R5具有数个有可能化学键连在该环系上的位置，则本发明包括所有的这些可能性。
通式I的立体异构体是本发明的另一个主题，其中R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基(C3-C7)环烷基、杂环基、(C1-C8)烷基杂环基、(C2-C8)烯基杂环基、芳基、(C1-C8)烷基芳基或(C2-C8)烯基芳基。
根据权利要求1的通式I的立体异构体是本发明的另一个主题，其中R5代表(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基(C3-C7)环烷基、杂环基、(C1-C8)烷基杂环基、(C2-C8)烯基杂环基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基，任选被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个卤原子或1-2个外挂亚甲基取代并包含1-3氮原子和/或1-2氧原子和/或1-2硫原子的单环或二环杂芳基，(C1-C8)烷基杂芳基或(C2-C8)烯基杂芳基或(C2-C8)炔基杂芳基，其中该基团可通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且可任选地在一个或者多个位置被氢化。
通式I的立体异构体是本发明的一个主题，其中R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)环烷基或(C2-C8)烯基(C3-C7)环烷基。
根据权利要求1-6的通式I或II的立体异构体是本发明的另一个主题，其中R5代表(C1-C10)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C10)-烷基，优选为(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，特别优选为(C1-C3)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C3)-烷基，特别是任选部分或完全氟化的(C1-C3)-烷基，尤其优选为CF3或C2F5。
根据权利要求5和6的通式I或II的立体异构体是本发明的另一个主题，其中R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基。R5优选代表三氟甲基或五氟乙基。
根据权利要求1-6的立体异构体优选为其基团R5代表任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，特别是任选部分或完全氟化的(C1-C3)-烷基。
如在发明中公开的，这些基团以及它们被实施例证实的组合代表了特别优选的亚组化合物。
卤原子或卤素是指氟、氯、溴或碘原子，优选为氟、氯或溴原子。
C1-C10-或C1-C5-烷基R1、R2、R4、R5、R6、R7、R11、R12和R13可以是直链或支链的，并代表例如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔丁基或n-戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基、以及己基、庚基、壬基或癸基、以及它们任意分枝的衍生物。甲基或乙基是优选的。
上述烷基任选被1-5个相互独立地选自于以下组中的取代基取代：羟基、氰基、硝基、COOR13、C1-C5-烷氧基、卤素、NR8R9、部分或完全氟化的C1-C3-烷基；取代基1-3个卤原子和/或1-3羟基-和/或1-3氰基和/或1-3个COOR13基团是优选的亚组。氟原子或羟基、甲氧基和/或氰基是优选的亚组。
该烷基任选仅被1-3个羟基和/或1-3个COOR13基团取代。羟基则是优选的。
对于部分或完全氟化的C1-C3-烷基，例如可以考虑以下部分或完全氟化的基团：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、四氟乙基、和五氟乙基，其中优选三氟甲基或五氟乙基。完全氟化的基团也称为全氟烷基。在合成期间任选使用的试剂可市售得到或者按照类似的方法使用属于现有技术的相应试剂的已公开的合成方法或者已公开的合成方法。
C1-C10-或C1-C5-烷氧基可以是直链或支链的，并代表例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或n-戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基。优选为C1-C5-烷氧基，甲氧基或乙氧基是特别优选的。
上述烷氧基可任选被1-3个选自于以下组中的取代基取代：卤素、特别是氟、氯，羟基和氰基。
C1-C5-烷硫基可以是直链或支链的，并代表甲硫基、乙硫基、n-丙硫基、异丙硫基、n-丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基或n-戊硫基、2，2-二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基或3-甲基丁硫基。优选为甲硫基或乙硫基。
取代基NR8R9代表例如NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(C2H5)、N(C2H5)2、NH(C3H7)、N(C3H7)2、NH(C4H9)、N(C4H9)2、NH(C5H11)、N(C5H11)2、NH(CO)CH3、NH(CO)C2H5、NH(CO)C3H7、NH(CO)C4H9或NH(CO)C5H11。
环烷基代表具有3-7个环碳原子的饱和环状基团，其任选被一个或者多个选自于以下组中的取代基取代：羟基、卤原子、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、NR8R9、COOR13、CHO或氰基，例如是环丙基、甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、甲基环戊基、环己基、甲基环己基、环庚基或甲基环庚基。
(C1-C8)烷基(C3-C7)环烷基R5定义为通过直链或支链(C1-C8)-烷基单元连接在环系上的环烷基。
(C2-C8)烯基(C3-C7)环烷基R5定义为通过直链或支链(C2-C8)-烯基单元连接在环系上的环烷基。
杂环基是非芳香性的，并且例如可以是吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基或哌啶基。全氢喹啉和全氢异喹啉也是所述杂环基的一部分。
作为杂环基和杂芳基的取代基，例如包括任选取代的C1-C5-烷基、羟基-、C1-C5-烷氧基-、NR8R9-、卤素、氰基-、COOR13-和CHO-。这些取代基也可任选键连在氮原子上，因此N-氧化物也包括在该定义中。
本发明术语中的芳基是芳香性的或者部分芳香性的环中具有6-14个碳原子的碳环基团，例如苯基或亚苯基或数个稠合环，如萘基或蒽基。该芳基可以是苯基、萘基、四氢化萘基、蒽基、茚满基和茚基。
该芳基可在任意能够产生合适立体异构体的位置处被一个或者多个选自于以下组中的取代基取代：羟基、卤素、任选被1-3个羟基或COOR13基团取代的C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、氰基、CF3或硝基。任选取代的苯基和萘基是优选的。
(C1-C8)烷基芳基是通过直链或支链(C1-C8)-烷基单元连接在该环系上的如以上所定义的芳基。
(C2-C8)烯基芳基是通过直链或支链(C2-C8)-烯基单元连接在该环系上的如以上所定义的芳基。
(C2-C8)炔基芳基是通过直链或支链(C2-C8)-炔基单元连接在该环系上的如以上所定义的芳基。
该单环或二环杂芳基可任选被一个或者多个选自于以下组中的取代基取代：任选被1-3个羟基或1-3个COOR13基团取代的C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、卤素或外挂亚甲基。这些取代基也可任选直接键连在杂原子上。N-氧化物也是本发明的一部分。
该单环或二环杂芳基可任选包含0-9个选自于以下组中的基团：氮原子、氧原子、硫原子或酮基，其中可包含最多3个(或4个)氮原子、最多2个氧原子、最多2个硫原子以及最多2个酮基。这些基团的任意组合都是可能的。
该杂芳基可在一个或者多个位置处被氢化。
单环杂芳基可以例如是吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪、氮杂中氮茚(azaindolizine)、2H-和4H-吡喃、2H-和4H-噻喃、呋喃、噻吩、1H-和4H-吡唑、1H-和2H-吡咯、噁唑、噻唑、呋咱、1H-和4H-咪唑、异噁唑、异噻唑、噁二唑、三唑、四唑或噻二唑。
二环杂芳基例如是2-苯并[c]呋喃酮基、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、吲哚酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氢异喹啉基、二氢喹啉基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、香豆素基、异香豆素基、中氮茚基、异苯并呋喃基、氮杂吲哚基、氮杂异吲哚基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、二氢呋喃并吡嗪基、二氢呋喃并哒嗪基或二氢苯并呋喃基。
如果该杂芳基是部分或者完全氢化的，则以下的式I或II的立体异构体是本发明的一部分，其中R3代表四氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、1H-吡啶-2-酮基、1H-吡啶-4-酮基、4-氨基吡啶基、1H-吡啶-4-基idenaminyl、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、十氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-4-酮基、十氢异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢异喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、1，2-二氢[1，3]苯并噁嗪-4-酮基、3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-酮基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、4H-苯并[1，4]噻嗪基、1，2，3，4-四氢喹喔啉基、1H-噌啉-4-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、1H-喹唑啉-4-酮基、3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮基、2，3-1，2，3，4-四氢[1，5]二氮杂萘基、二氢-1H-[1，5]二氮杂萘基、1H-[1，5]二氮杂萘-4-酮基、5，6，7，8-四氢-1H-1，5-二氮杂萘-4-酮基、1，2-二氢吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮基、八氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、1，3-二氢-2H-异吲哚基、1，2-二氢吲唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，2-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-酮基。
(C1-C8)烷基杂芳基是通过(C1-C8)-烷基单元连接在环系上的如前所述的杂芳基。
(C2-C8)烯基杂芳基是通过(C2-C8)-烯基单元连接在环系上的如前所述的杂芳基。
(C2-C8)炔基杂芳基是通过(C2-C8)-炔基单元连接在环系上的如前所述的杂芳基。
(C1-C8)烷基杂环基是通过(C1-C8)-烷基单元连接在环系上的如前所述的杂环基。
(C2-C8)烯基杂环基是通过(C2-C8)-烯基单元连接在环系上的如前所述的杂环基
因为存在不对称中心，根据本发明的通式I或II的立体异构体能够以立体异构体的形式存在。本发明的主题是所有可能的非对映体(如RR，RS，SR，SS)，它们可以是外消旋体或者为对映体纯的形式。术语立体异构体还包括所有可能的非对映体和区域异构体和互变异构体(如酮-烯醇互变异构体)，根据本发明的立体异构体可存在于其中，因此也是本发明的主题。
根据本发明的立体异构体也可以是与生理相容性的阴离子成盐的形式存在，例如是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐或琥珀酸盐。
根据本发明的立体异构体是如下制得的，其中按照已知方法制得通式III的开环前体化合物，
然后在-70℃至+80℃(优选的范围是-30℃至+80℃)的温度下，在溶剂中不用其他的试剂，所述溶剂优选为氯代烃，如二氯甲烷或二氯乙烷，或者浓的有机酸，优选为冰乙酸，或者通过添加无机或有机酸或Lewis酸，该化合物环化形成通式I或II的立体异构体。
如果使用化合物IIIa，其与化合物III的区别仅在于在四氢萘环上携带二个取代基，则得到通式II的化合物。
因此，本发明的主题还包括制备通式I或II的立体异构体的方法，其特征在于，在-70℃至+80℃(优选的范围是-30℃至+80℃)的温度下，在溶剂或浓的有机酸中不用其他的试剂，或者通过添加无机或有机酸或Lewis酸，将通式III的亚胺化合物环化成为通式I或II的立体异构体。本发明的主题还包括式III的直接前体化合物。
用于环化反应的新的亚胺化合物也是本发明的主题，特别是那些在实施例中描述的亚胺化合物。
物质在糖皮质激素受体(GR)以及其他甾体激素受体(盐皮质激素受体(MR)、孕激素受体(PR)和雄激素受体(AR))上的结合借助重组受体进行检验。在结合研究中使用Sf9细胞的胞溶胶(cytosol)制剂，该细胞用编码GR的重组杆状病毒感染。与作为参考物质的[3H]-地塞米松相比，本发明的物质对GR表现出高的亲和性。实施例285中的得到的化合物的IC50(GR)＝86nM并且IC50(PR)＝＞1000，而实施例49中得到的化合物的IC50(GR)＝95nM并且IC50(PR)＝460。
作为基础，糖皮质激素抗炎作用的基本的分子机理是，其通过GR介导抑制细胞因子、粘连分子、酶以及其他炎性因子的转录。该抑制作用可通过GR与其他转录因子如AP-1和NF-kappa-B的相互作用来实现(参见：Cato，A.C.B.，和Wade，E.，BioEssays 18，371-378，1996)。
在人单核细胞系THP-1中，根据本发明的通式I的立体异构体抑制通过脂多糖(LPS)诱发的细胞因子IL-8的分泌。该细胞因子的浓度通常可通过市售的ELISA试剂盒在上清夜中测定。实施例285的化合物表现出的抑制作用IC50(IL8)＝40nM(79％eff)，而实施例49的化合物表现出的抑制作用IC50(IL8)＝19nM。
本发明通式I的立体异构体的抗炎作用在动物实验中通过巴豆油诱发的大鼠和小鼠炎症进行测试(J.Exp.Med.(1995)，182，99-108)。为此目的，在动物的耳朵上局部施用巴豆油的乙醇溶液。测试物质在施用巴豆油的同时或者之前2小时进行局部或者全身给药。16-24小时后，测量耳部的重量作为炎症水肿的量度，过氧化酶活性作为粒细胞移入的量度，以及弹性酶活性作为嗜中性粒细胞移入的量度。在该实验中，通式I的立体异构体在局部以及全身给药后都抑制上述三种炎症参数。
糖皮质激素疗法中最常见的副作用之一是所谓的“甾体糖尿病”(参见：Hatz，HJ，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien(糖皮质激素：免疫学基础、药理学和治疗指南)，WissenschaflicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。其原因是通过诱发对此负责的酶以及由蛋白质分解产生的游离氨基酸(糖皮质激素的分解代谢作用)在肝脏刺激葡糖异生。肝脏中异化的新陈代谢的密码酶(Schluesselenzym)是酪氨酸氨基转移酶(TAT)。该酶的活性可通过光度测量肝匀浆来测定，并可作为糖皮质激素之非所希望的代谢作用的良好量度。为测量TAT诱导作用，在给药测试物质后8小时杀死动物，取出肝脏，并测量匀浆中的TAT活性。通式I的化合物在具有抗炎作用的剂量时在本实验中没有或者仅是非常小地诱发酪氨酸氨基转移酶。
由于其抗炎以及另外的抗过敏、免疫抑制和抗增殖作用，根据本发明的通式I化合物可用作治疗或者预防哺乳动物和人中以下病症的药物(在此术语“病症”是指以下适应症)：
(i)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的肺病
-各种原因的慢性阻塞性肺病，特别是支气管哮喘
-各种原因的支气管炎
-所有形式的限制性肺病，特别是过敏性肺泡炎
-所有形式的肺水肿，特别是毒性肺水肿
-肉样瘤病和肉芽肿病，特别是伯克肉样瘤
(ii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的风湿病/自体免疫病/关节病
-所有形式的风湿病，特别是类风湿关节炎、急性风湿发热、风湿性多肌痛
-反应性关节炎
-其他原因的炎性软组织病
-变性关节炎病(关节痛)中的关节炎症状
-创伤性关节病
-各种原因的胶原性疾病，如全身性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦(Sjoegren)综合症、斯提尔(Still)综合症、费耳提(Felty)综合症
(iii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的过敏
-所有形式的过敏反应，如昆克(Quincke)水肿、枯草热(Heuschnupfen)、昆虫叮咬、由药物、血液衍生物、造影剂等产生的过敏反应、过敏性休克、荨麻疹、接触性皮炎
(iv)血管炎症(血管疾病)
-结节性全动脉炎、颞动脉炎、结节性红斑
(v)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的皮肤疾病
-特异反应性皮炎(特别是儿童时期)
-牛皮癣
-毛发红糠疹
-由不同病因如辐射、化学品、灼烧等诱发的红斑病
-大泡皮肤病
-形成苔癣样环的疾病
-搔痒(如过敏性的)
-皮脂溢性湿疹
-红斑痤疮
-寻常大疱疮
-多形渗出性红斑
-龟头炎
-女阴炎
-脱发如斑秃
-皮肤T细胞淋巴瘤
(vi)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的肾病
-肾病综合症
-所有的肾炎
(vii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的的肝病
-急性肝细胞衰变
-不同病因如病毒、毒素、药物诱发的急性肝炎
-慢性攻击性和/或慢性间隙性肝炎
(viii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的胃肠道疾病
-节段性回肠炎(克罗恩病)
-溃疡性结肠炎
-胃炎
-回流性食管炎
-其他病因的胃肠疾病，如地方口炎性腹泻
(ix)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的直肠疾病
-肛门湿疹
-肛裂
-痔疮
-自发性直肠炎
(x)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的眼病
-过敏性角膜炎、色素层炎、虹膜炎
-结膜炎
-睑炎
-视神经炎
-脉络膜炎
-交感性眼炎
(xi)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的颈-鼻-耳区域的疾病
-过敏性鼻炎、枯草热
-外耳炎，例如由接触、感染等引发的
-中耳炎
(xii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的神经疾病
-脑水肿，特别是肿瘤引发的脑水肿
-多发性硬化
-急性脑脊髓炎
-脑膜炎
-不同形式的痉挛发作，如NBS痉挛
(xiii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的血液病
-获得性溶血性贫血
-自发性血小板减少症
(xiv)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的肿瘤疾病
-急性淋巴性白血病
-恶性淋巴瘤
-淋巴肉芽肿
-淋巴肉瘤
-特别是乳腺癌、支气管癌和前列腺癌的扩大转移
(xv)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的内分泌疾病
-内分泌眶部疾病
-甲状腺毒性危象
-奎尔万氏(de Quervain)甲状腺炎
-桥本氏(Hashimoto)甲状腺炎
-巴塞多(Basedow)病
(xvi)器官和组织移植，移植物对抗宿主疾病
(xvii)严重的休克状态，如变应性休克、全身炎性反应综合症(SIRS)
(xviii)以下情况中的替代疗法：
-先天性原发性肾上腺机能不全，如先天性肾上腺生殖器综合症
-获得性原发性肾上腺机能不全，如艾狄生(Addison)病、自身免疫性肾上腺炎、后感染(postinfektioes)、肿瘤、转移等
-先天性并发性肾上腺机能不全，如垂体机能不全
-获得性并发性肾上腺机能不全，如后感染、肿瘤等
(xix)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的呕吐
-例如在与5-HT3拮抗剂组合时，在细胞损伤毒素(cytostica)诱发的呕吐中
(xx)炎症中的疼痛，如腰痛
此外，根据本发明的通式I化合物还可用于治疗和预防目前使用合成糖皮质激素的其他疾病(参见：Hatz，HJ，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien，Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。
所有上述适应症(i)-(xx)都详细描述于以下文献中：Hatz，HJ，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien，Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998。
在上述病症的治疗中，合适的剂量是不同的并取决于例如通式I化合物的作用强度、宿主、给药类型、以及待治疗病症的类型和严重程度，还有就是用于治疗或者预防目的。
本发明还涉及以下方面：
(i)根据本发明的通式I化合物或其混合物在制备用于治疗上述疾病的药物中的应用；
(ii)治疗上述疾病的方法，该方法包括给药一定量根据本发明的化合物，其中所述量可抑制所述疾病，并将所述量的化合物给予需要该药物的患者；
(iii)治疗上述疾病的药物组合物，其包括根据本发明的化合物或其混合物以及至少一种药学辅剂和/或载体物质。
通常情况下，当日剂量为1μg-100,000μg本发明化合物/kg体重时，可预期在动物中产生满意的结果。在更大的哺乳动物如人中，推荐的日剂量为1μg-100,000μg/kg体重。优选的剂量为10-30,000μg/kg体重，更优选的剂量为10-10,000μg/kg体重。例如，该剂量可适当地每日给药多次。在治疗急性休克(例如过敏性休克)时，可给药单个剂量，该剂量可明显地超出上述剂量。
本发明的新化合物可按照已知的方式配制出各种制剂，其中活性物质与制剂中常用的载体物质、填料、崩解剂、粘合剂、保湿剂、润滑剂、吸附剂、稀释剂、调味剂、颜料等一起加工，然后转化为所希望的剂型。对此可参考以下文献：Remington′s Pharmaceutical Science，15th ed.Mack Publishing Company，EastPennsylvania(1980)。
对于口服给药，可特别考虑片剂、锭剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、糊剂、混悬剂、乳剂或者溶液剂。
对于非胃肠道给药，可使用注射剂和输液剂。
对于关节内注射，可使用相应配制的晶体混悬剂。
对于肌肉内注射，可使用水溶液和油溶液或者混悬剂以及相应的贮库制剂。
在直肠给药时，本发明的新化合物可为栓剂、胶囊、溶液(如灌肠液)和软膏的形式用于全身给药，也可用于局部治疗。
在用于肺部给药时，本发明的新化合物可为气雾剂和吸入剂的形式。
在眼、外听道、中耳、鼻腔和鼻旁窦的局部给药时，本发明的新化合物可以滴剂、软膏和甘香酒剂等相应的药物制剂使用。
在局部给药时，可使用凝胶剂、软膏、脂软膏、乳膏、糊剂、粉剂、乳剂和甘香酒剂等剂型。通式I化合物的剂量在这些制剂中的剂量应为0.01-20％，以达到足够的药理作用。
本发明可包括作为治疗活性物质的根据本发明的通式I化合物。另外，本发明还可包括作为治疗活性物质的根据本发明的通式I化合物以及药物学上可接受的辅剂和载体物质。
本发明还可包括药物组合物，该组合物包含药物活性的本发明化物之一或其混合物或者其药物学上可接受的盐以及药物学上可接受的辅剂和载体物质。
实验
实施例1
4-{[8-氟-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氢异 吲哚-1-酮
4-氨基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯
30g(165.6mmol)的2-甲基-3-硝基苯甲酸添加至150ml甲醇中，并在添加2.9ml浓硫酸后回流2天。冷却后，抽滤出结晶(25.55g＝79％)并用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.50(3H)，3.85(3H)，7.56(1H)，8.00(1H)，8.05(1H).
2-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯
将25.55g(130.9mmol)的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯添加至300ml四氯化碳中，并与25.6g(141.7mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺和2.8mg过氧化苯甲酰混合。回流7天后，抽滤出该琥珀酰亚胺。冷却后，将滤液旋转蒸发至干。所得化合物以粗产物的形式用于下一步反应中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝4.00(3H)，5.66(2H)，7.55(1H)，7.95(1H)，8.10(1H).
2-(叠氮基甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯
10g(36.5mmol)的2-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯与36ml的N，N-二甲基甲酰胺和24ml的水混合。添加3.54g叠氮化钠后，反应物搅拌过夜。反应混合物用甲基叔丁基醚稀释，并用水洗涤2次，用盐水洗涤1次。在硫酸钠上干燥后，过滤，然后旋转蒸发除去溶剂。得到所希望的叠氮化物，产率为89.6％(7.72g)，并以粗产物的形式进一步使用。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝4.00(3H)，4.93(2H)，7.58(1H)，7.96(1H)，8.12(1H).
4-氨基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
将1g(4.2mmol)的2-(叠氮基甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯添加至10ml的乙醇和2ml冰乙酸中，并与148.5mg的Pd/C混合。在氢气氛下室温搅拌过夜后，通过玻璃纤维过滤器抽滤出催化剂，并将滤液蒸发至干。残留物在Flashmaster(流动溶剂)上进行色谱纯制。分离得到391.5mg(62.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝4.10(2H)，5.36(2H)，6.75(1H)，6.85(1H)，7.15(1H)，8.35(1H).
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基)-戊醛
将6.55g(21.11mmol)的外消旋-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇(WO 00/32584)溶解在224ml二氯甲烷中，并在室温下与74ml无水二甲基亚砜和10.68g(105.55mmol)三乙胺混合。在15-18℃下，在40分钟的时间内分批添加10.08g(63.33mmol)的SO3/吡啶复合物。室温下搅拌过夜后，添加84ml的饱和氯化铵溶液。发生轻微加热。室温下15分钟后，分别用300ml的二乙基醚萃取2次。有机相用水和盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。过滤溶剂并旋转蒸发除去溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到5.85g(90％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.40(3H)，1.46(3H)，2.22(1H)，3.38(1H)，3.59(1H)，3.86(1H)，6.70-6.80(1H)，6.82-6.97(2H)，9.05(1H).
4-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基]氨基}2，3-二氢异吲哚-1-酮
在室温下使400mg(1.297mmol)的外消旋-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基)-戊醛与192.1mg(1.297mmol)的4-氨基-2，3-二氢异吲哚-1-酮在1.89ml冰乙酸中一起搅拌4天。该混合物用甲苯混合3次，并在旋转蒸发器中蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到429.7mg(75.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.37(3H)，1.52(3H)，2.22(1H)，3.42(1H)，3.84(3H)，4.37(2H)，4.68(1H)，6.53-6.68(3H)，6.72-6.95(2H)，7.37(1H)，7.49(1H)，7.75(1H).
4-{[8-氟-2-羟基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氢异吲哚-1-酮(非对映体A)；
4-{[8-氟-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氢异吲哚-1-酮(非对映体A)；
4-{[8-氟-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氢异吲哚-1-酮(非对映体B)
使420mg(0.958mmol)在上一段中描述的化合物4-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}2，3-二氢异吲哚-1-酮与9.6ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在室温下搅拌3/4小时。在-30℃下反应混合物逐滴地与碳酸氢钠溶液混合，具体而言是升高至pH 8。用乙酸乙酯稀释后，撤除冷却浴并剧烈搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取2次后，有机相用水以及饱和氯化钠溶液洗涤。溶剂干燥(硫酸钠)并旋转蒸发除去后，残留物在Flashmaster上进行色谱纯制(硅胶，NH2相)(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇)。分离得到67.7mg(16.6％)的4-{[8-氟-2-羟基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氢异吲哚-1-酮(非对映体A，F1)；12.9mg(3.2％)的4-{[8-氟-2，5二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氢异吲哚-1-酮(非对映体A，F2)，以及32.2mg(7.9％)的4-{[8-氟-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氢异吲哚-1-酮(非对映体B，F3)。
F1：1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ＝1.47(3H)，1.60(3H)，2.07(1H)，2.25(1H)，3.49(3H)，4.19-4.40(2H)，5.20(1H)，6.31(1H)，7.00(1H)，7.15-7.30(2H)，7.38(1H).
F2：1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ＝1.50(3H)，1.59(3H)，2.05(1H)，2.28(1H)，4.20-4.42(2H)，5.18(1H)，6.61(1H)，6.80-6.90(1H)，7.15(1H)，7.20-7.40(2H).
F3：1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ＝1.52(3H)，1.69(3H)，2.03(1H)，2.23(1H)，4.20-4.39(2H)，5.18(1H)，6.65-6.80(2H)，7.10-7.23(2H)，7.35(1H).
实施例2
5-{[7-氯-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉- 1(2H)-酮
5-氨基-异喹啉-1(2H)-酮
5-硝基异香豆素
在130℃下使16.4g(84.03mmol)在实施例1中描述的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯与26.8g(225.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基acetal在85ml二甲基甲酰胺中一起搅拌12小时。在旋转蒸发器中除去溶剂，残留物放入甲基叔丁基醚中，并用水洗涤3次。用饱和氯化钠溶液洗涤后，干燥有机相。过滤掉干燥剂并旋转蒸发除去溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到8.73g(54.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.39(1H)，7.45(1H)，7.68(1H)，8.49(1H)，8.65(1H).
5-硝基异喹啉-1(2H)-酮
将2.51g(13.13mmol)的5-硝基异香豆素添加至100ml的乙醇中。将氨气压入高压釜中。产物沉淀并进行抽滤。分离得到1.98g(79.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝6.97(1H)，7.45(1H)，7.65(1H)，8.43(1H)，8.57(1H)，11.5(1H).
5-氨基异喹啉-1(2H)-酮
将268.3mg(1.51mmol)的5-硝基异喹啉-1(2H)-酮与376.5mg的氯化铵和2.6ml的水一起添加至14ml乙醇和5.4ml四氢呋喃中。分批添加1.23g锌粉(加热至30-35℃)后，搅拌2小时。通过玻璃纤维过滤器抽滤反应混合物并用乙酸乙酯重新洗涤。滤液用水以及饱和氯化钠溶液洗涤后，有机相按照常规进行干燥。过滤除去干燥剂并旋转蒸发除去溶剂后，得到196.5mg(88.1％)所希望的胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝5.6(2H)，6.68(1H)，6.87.45(1H)，7.00(1H)，7.17(1H)，7.39(1H)，11.7(1H).
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷1-醇
在室温下使3g的2-羟基-4-亚甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯在22ml的3-氯茴香醚中的溶液分批地与三氯化铝混合。室温下搅拌48小时后，该反应物与2N盐酸和己烷混合，并再搅拌1小时。用2N盐酸和水洗涤后，真空蒸馏除去过量的3-氯茴香醚。残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：己烷/乙酸乙酯)。得到2.85g黄色油状的由4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯以及区域异构体化合物4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯组成的混合物。该混合物在0℃下在90ml醚中与445mg氢化铝锂混合，并搅拌12小时。该反应物添加至饱和碳酸氢钠溶液中，并通过硅藻土进行过滤。发生相分离，并且含水相用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制后(流动溶剂：己烷/乙酸乙酯)，得到1.87g作为第一馏分的所希望的化合物4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇以及160mg作为第二馏分的区域异构体化合物4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇。
第一馏分：1H-NMR(CDCl3)，δ＝1.41(3H)，1.51(3H)，2.24(1H)，2.51(1H)，2.84(1H)，3.36(1H)，3.48(1H)，3.85(3H)，6.88(1H)，6.92(1H)，7.24(1H).
第二馏分：1H-NMR(CDCl3)，δ＝1.52(3H)，1.62(3H)，2.18(1H)，2.76(1H)，2.93(1H)，3.33(1H)，3.55(1H)，3.80(3H)，6.78(1H)，6.90(1H)，7.38(1H).
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛
将854.6mg(6.733mmol)草酰氯在14.5ml二氯甲烷在的溶液引入至经加热的烧瓶中。在-70℃下，滴加1.05ml DMSO在3ml二氯甲烷中的溶液，并再搅拌该反应物5分钟。接着滴加2g(6.12mmol)的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1-醇在6ml二氯甲烷中的溶液。搅拌20分钟后，该反应物小心地与4.24ml(30.61mmol)三乙胺混合，特别是在-70至-60℃的温度范围内。在-70℃下搅拌20分钟后，反应混合物可缓慢达道室温。添加25ml的水，并在室温下再搅拌该反应物1小时。相分离后，含水相与100ml二氯甲烷一起振摇1次。合并的有机萃取液用1％硫酸、5％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。根据常规方法，得到1.92g(96.9％)所希望的醛，其以粗产物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.37(3H)，1.45(3H)，2.22(1H)，3.35(1H)，3.59(1H)，3.90(3H)，6.80-6.92(2H)，7.04(1H)，9.02(1H).
5-{[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基]-亚戊基}氨基}异喹啉-1(2H)-酮
在室温下使300mg(0.924mmol)的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛在1.33ml冰乙酸中与148mg(0.924mmol)的5-氨基-异喹啉-1-酮一起搅拌4天。该混合物与甲苯混合3次并在旋转蒸发器中蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到382.4mg(88.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.37(3H)，1.58(3H)，2.26(1H)，3.43(1H)，3.85(3H)，4.80(1H)，6.43(1H)，6.59(1H)，6.70-6.77(2H)，7.00(1H)，7.15-7.25(1H)，7.30-7.45(2H)，8.32(1H)，11.00(1H).
5-{[7-氯-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉-1(2H)-酮
50mg(0.107mmol)在上一段中描述的化合物5-{[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}2，3-异喹啉-1-酮在-20℃下与2.1ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在-20℃-0℃的温度范围内搅拌2.5小时。反应混合物在-20℃下逐滴地与饱和碳酸氢钠溶液混合。用乙酸乙酯稀释后，使反应物达到室温，搅拌15分钟并用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机萃取液用水以及饱和氯化钠溶液洗涤。在硫酸钠上干燥后，旋转蒸发除去溶剂，而残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到12.5mg(25％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ＝1.55(3H)，1.65(3H)，2.03-2.20(2H)，5.13(1H)，6.73(1H)，6.80(1H)，6.87(1H)，7.09(1H)，7.19(1H)，7.40(1H)，7.70(1H).
实施例3
(+)-6-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇以 及
(-)-6-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
2，6-二氟茴香醚
将20g(153.74mmol)的2，6-二氟苯酚溶解在200ml丙酮中，并在氮气氛下与42.5g(307.48mmol)碳酸钾混合。添加19.1ml碘甲烷(2当量)后，回流3.5小时。冷却后，过滤反应混合物，而过滤残留物用丙酮洗涤，滤液旋转蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。得到17.27g(77.9％)所希望的产物。应注意的是，该产物是略有挥发性的。反应温度不应超过30℃，并采用旋转蒸发器的真空。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝4.00(3H)，6.80-7.00(3H).
2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈
将10g(69.39mol)的2，6-二氟茴香醚溶解在200ml甲苯中并在室温下与5.75g(83.27mmol)异丁酸腈混合。在35分钟内滴加166.5ml的0.5M六甲基二硅氮化钾甲苯溶液。在此情况下，温度略微升高至27.5℃。室温下搅拌16小时后，反应混合物与200ml的水和400ml乙酸乙酯混合，并用10％硫酸酸化至pH为4。分离有机相，而含水相与乙酸乙酯(200ml)一起振摇1次。合并的有机萃取液与水和盐水一起振摇。干燥溶剂后，过滤并旋转蒸发除去，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到7.66g(57.1％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.76(6H)，4.08(3H)，6.95-7.13(3H).
2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛
将7.66g(39.64mmol)的上述腈溶解在158ml甲苯中。在-65至-60℃下，在40分钟的时间内滴加49.5ml的1.2M DIBAH在甲苯中的溶液。该温度下搅拌1小时后，开始滴加493ml的10％L-(+)-酒石酸溶液。100ml后，温度升高至-10℃。快速加入剩余的酒石酸溶液，并在室温下剧烈搅拌该反应物2小时。反应混合物分别与400ml的二乙基醚一起振摇2次。合并的有机萃取液与水和盐水一起振摇，干燥，然后旋转蒸发除去溶剂。所得的残留物(7.8g＝102％)以粗产物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.40(6H)，3.88(3H)，6.95-7.10(3H)，9.60(1H).
(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯
在0℃下将21.3ml的2M LDA在THF中的溶液滴加至9.87g(39.75mmol)的2-乙氧基-膦酰基乙酸三乙基酯在40ml无水THF中的溶液内。在0℃下搅拌30分钟后，在0℃下快速滴加7.8g(39.75mmol)的2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛在26ml THF中的溶液。撤除冷却浴，并在室温下搅拌该反应物16小时。将反应混合物倾倒在水中，并用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥，并在过滤掉干燥剂后旋转蒸发除去溶剂。残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷).8.39g(68.2％)分离得到所希望的化合物。
MS(CI)：328(29％)，265(100％)，181(56％)，167(42％).
(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸
使8.39g(27.03mmol)的(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯在乙醇/水(2∶1)中与270ml的1N NaOH混合，然后在室温下搅拌2天。在旋转蒸发器中除去乙醇，残留物分别用150ml的二乙基醚萃取2次。合并的有机萃取液用水洗涤，并在TLC监测后弃掉。含水相用浓盐酸酸化至pH为3，然后分别用300ml的二乙基醚萃取2次。该醚萃取液用水和盐水洗涤，干燥，旋转蒸发除去溶剂，而残留物(5.89g＝77.2％)以粗产物的形式用于下一步中。
MS(CI)：300(100％)，282(10％)，237(27％)，167(26％).
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸
5.89g(20.86mmol)的(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸在室温下与126ml的1M硫酸混合，并在添加21ml冰乙酸后，在90℃的浴温下搅拌15小时。在冰浴中冷却下，反应混合物小心地与固体碳酸钾混合(强烈发泡)，直至pH为9。用二乙基醚萃取2次。合并的有机萃取液用水洗涤并在TLC后弃掉。合并的含水相用浓盐酸酸化至pH为4，然后分别用300ml的二乙基醚萃取2次。该醚萃取液用水和盐水洗涤，干燥，然后旋转蒸发除去溶剂。因为残留物仍含有酸，分别与100ml的甲苯一起旋转蒸发2次。残留物(4.14g＝78.1％)以粗产物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.50(6H)，3.53(2H)，3.93(3H)，6.90-7.10(3H).
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯
将4.14g(16.28mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸溶解在97ml乙醇中，与1.79ml的硫酸混合，然后回流4小时。在旋转蒸发器中除去乙醇，而残留物小心地与饱和碳酸氢钠溶液混合，直至pH达到9。分别用100ml的乙酸乙酯萃取2次，合并的有机萃取液用水、然后用盐水洗涤。在干燥剂干燥并过滤除去，以及旋转蒸发除去溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到4.16g(90.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.29(3H)，1.48(6H)，3.40(2H)，3.98(3H)，6.89-7.09(3H).
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-三甲基甲硅烷基氧基-戊酸乙基酯
将4.16g(14.74mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯溶解在24ml的THF中，然后在0℃下与2.51g(17.68mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷和36.1mg的四丁基氟化铵混合。在0-5℃下搅拌2.5小时后，将该反应物倾倒在50ml冰水中。分别用150ml的二乙基醚萃取2次，而合并的有机萃取液按照常规进行处理。在硅胶上进行色谱纯制后(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)，得到5.24g(83.8％)所希望的化合物。
MS(CI)：442(100％)，425(41％).
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-三甲基甲硅烷基氧基-戊烷-1-醇
将5.24g(12.34mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷基氧基-戊酸乙基酯溶解在45ml二乙基醚中，然后在0-5℃下分批地与936.9mg(24.69mmol)的LiAlH4混合。在室温下搅拌4.5小时后，反应混合物小心地与饱和NaHCO3混合，同时在冰浴中冷却，在冷却条件下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。在常规处理后，得到4.11g(87.1％)由所希望的化合物以及其中甲硅烷基醚已迁移的化合物组成的混合物。该混合物以粗产物的形式用于下一步中。
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1-醇
将4.11g(10.75mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷基氧基-戊烷-1-醇溶解在61ml的THF中，与3.39g(10.746mmol)的Bu4NF三水合物混合，并在室温下搅拌1小时。反应混合物倾倒在水中并用二乙基醚萃取2次。有机相按照常规用水和盐水洗涤。干燥剂干燥并过滤除去，以及旋转蒸发除去溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到2.71g(81.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.45(3H)，1.54(3H)，2.20(1H)，2.54(1H)，2.90(1H)，3.30-3.50(2H)，3.98(3H)，6.90-7.13(3H).
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛
将765mg(6.03mmol)草酰氯在13ml二氯甲烷中的溶液引入至经加热的烧瓶。在-78℃下，滴加0.855ml的DMSO在2.5ml二氯甲烷中的溶液，该反应物再搅拌5分钟。接着，滴加1.7g(5.48mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醇在5ml二氯甲烷中的溶液。搅拌15分钟后，该反应物小心地与3.79ml(27.40mmol)三乙胺混合，在-78℃下搅拌5分钟，然后使其缓慢升高至室温。添加20ml的水，并在室温下再搅拌该反应物1小时。相分离后，含水相与100ml二氯甲烷一起振摇1次。合并的有机萃取液用1％硫酸、5％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。常规处理后，得到1.617g(96.2％)醛，其以粗产物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.40(3H)，1.49(3H)，2.29(1H)，3.29(1H)，3.59(1H)，4.00(3H)，6.85-7.08(3H)，9.13(1H).
1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(1H-吲唑-4-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇
在室温下使1.46g(4.746mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛与632mg(4.746mmol)的4-氨基吲唑在6.78ml冰乙酸中一起搅拌2天。反应混合物用甲苯在旋转蒸发器中蒸馏3次，而残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到1.47g(73.5％)所希望的化合物。
MS(ES+)：424(100％).
(+)-6-氟-5-甲氧基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇以及
(-)-6-氟-5-甲氧基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
将1.32g(3.117mmol)的上述亚胺、1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(1H-吲唑-4-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇溶解在22.8ml二氯甲烷中。在-30℃下，尤其是在氮气氛中，在15分钟内将9.35ml的1M TiCl4在二氯甲烷中的溶液(3当量)添加至上述溶液中。反应混合物在-30至-15℃下搅拌3.5小时。在-30℃下该反应物逐滴地与碳酸氢钠溶液混合。用乙酸乙酯稀释后，在室温下搅拌15分钟。分别用150ml的乙酸乙酯萃取2次后，有机相进行洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)，然后旋转蒸发除去溶剂。在硅胶上进行色谱纯制后(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇)，得到1.07g(81.1％)所希望的产物，其为外消旋物。将该产物分离为其对映体(Chiralpak AD 5μ；流动溶剂：己烷/乙醇)。(+)-对映体的旋转角为[α]D＝+1.6°(c＝1，MeOH)，而(-)-对映体的旋转角为[α]D＝-1.3°(c＝1，MeOH)。
(+)-6-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
200mg(0.472mmol)的上述(+)-6-氟-5-甲氧基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇在室温下与4.7ml的1M BBr3二氯甲烷溶液混合，并在室温下搅拌3.5小时。在-30℃下反应混合物逐滴地与碳酸氢钠溶液混合，具体地达到pH为8。用乙酸乙酯稀释后，撤除冷却浴，并剧烈搅拌该反应物15分钟。与乙酸乙酯振摇2次后，合并的有机萃取液用水以及饱和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥，过滤并旋转蒸发除去溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇)。得到171.3mg(88.6％)所希望的化合物。室温下测得的旋转角是[α]D＝+7.3(c＝1，MeOH)。
(-)-6-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
200mg(0.472mmol)的上述(-)-6-氟-5-甲氧基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇在室温下与4.7ml的1M BBr3二氯甲烷溶液混合，并在室温下搅拌3.75小时。在-30℃下反应混合物逐滴地与饱和碳酸氢钠溶液混合，具体地达到pH为8。用乙酸乙酯稀释后，撤除冷却浴，并剧烈搅拌该反应物15分钟。与乙酸乙酯振摇2次后，合并的有机萃取液用水以及饱和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥，以及过滤并旋转蒸发除去溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇)。得到179.4mg(92.8％)所希望的化合物。室温下测得的旋转角是[α]D＝-7.8(c＝1，MeOH)。
实施例4
4-{[8-氟-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-6-氟-2，3-二氢异吲哚-1-酮
4-氨基-6-氟-2，3-二氢异吲哚-1-酮
2-甲基-5-氟-3-硝基苯甲酸
引入116ml的硫酸并在15℃下分批地与14.70g(95.37mmol)的5-氟-2-甲基苯甲酸混合。在90分钟的时间内将硝化酸的混合物(4.79ml发烟硝酸和21.8ml浓硫酸)滴加至上述混合物中，特别是在-15至-10℃。再搅拌3小时后，将反应混合物倾倒在冰水中并剧烈搅拌约半个小时。抽滤出沉淀的晶体，用水中和并干燥。得到8.56g(45.1％)由各种区域异构体和副产物组成的混合物。该混合物由此用于下一步反应(酯化)中并在该步骤中纯制。
2-甲基-5-氟-3-硝基苯甲酸甲基酯
将8.56g(42.99mmol)的2-甲基-5-氟-3-硝基苯甲酸添加至76ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并与9.15g(64.48mmol)碘甲烷和8.91g(64.48mmol)碳酸钾混合。室温下搅拌65小时后，反应混合物添加至冰水中并用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机萃取液用水洗涤和盐水。干燥(硫酸钠)后，抽滤出干燥剂，然后旋转蒸发除去溶剂。在硅胶上进行重复色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)，得到所希望的化合物，具体的产率为25.9％(2.37g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.60(3H)，3.96(3H)，7.61(1H)，7.77(1H).
2-(溴甲基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲基酯
2.37g(11.12mmol)的5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯添加至35ml四氯化碳并与2.24gram(12.24mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺和5.4mg过氧化苯甲酰混合。回流4天后，抽滤出该琥珀酰亚胺(玻璃纤维过滤器)冷却后，而滤液旋转蒸发至干。Flashmaster上的色谱纯制得到2.47g(75.9％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝4.01(3H)，5.13(2H)，7.72(1H)，7.87(1H).
2-(叠氮基甲基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲基酯
2.47g(8.46mmol)的2-(溴甲基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲基酯与8.3ml的N，N-二甲基甲酰胺和5.5ml的水混合。添加0.82g(12.66mmol)叠氮化钠后，反应物搅拌过夜。反应混合物添加至水中，并用甲基叔丁基醚萃取3次。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥后，过滤，然后旋转蒸发除去溶剂。Flashmaster上的色谱纯制得到2.06g(95.8％)所希望的叠氮化物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝4.00(3H)，4.90(2H)，7.73(1H)，7.87(1H).
4-氨基-6-氟-2，3-二氢异吲哚-1-酮
将1.86g(7.32mmol)的2-(叠氮基甲基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲基酯添加至46ml乙醇和3.4ml冰乙酸中，然后与256.6mg的Pd/C混合。在氢气氛下室温搅拌过夜后，通过玻璃纤维过滤器抽滤出催化剂，并将滤液蒸发至干。该残留物，即、1.18mg(97.5％)所希望的化合物，以粗产物的形式进一步使用。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝4.10(2H)，5.75(2H)，6.46-6.57(2H)，8.50(1H).
4-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基]氨基}6-氟-2，3-二氢异吲哚-1-酮
室温下使400mg(1.297mmol)的外消旋-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基)-戊醛与215.5mg(1.297mmol)的4-氨基-6-氟-2，3-二氢异吲哚-1-酮在1.89ml冰乙酸中一起搅拌4天。因为根据TLC仍存在起始物，反应混合物与甲苯混合，并在水分离器中沸腾20小时。该混合物与甲苯混合3次并在旋转蒸发器中蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到383.4mg(64.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.37(3H)，1.53(3H)，2.20(1H)，3.47(1H)，3.88(3H)，4.32(2H)，4.57(1H)，6.22(1H)，6.63-6.88(4H)，7.42(1H)，7.48(1H).
4-{[8-氟-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-6-氟-2，3-二氢异吲哚-1-酮
在室温下使380mg(0.832mmol)的4-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}6-氟-2，3-二氢异吲哚-1-酮与8.3ml的1M BBr3二氯甲烷溶液混合，并在冰浴温度下搅拌1小时。按照实施例4中所述对该反应物进行处理。粗产物在Flashmaster上进行色谱纯制(胺相；流动溶剂：甲醇/二氯甲烷)，得到9.2mg(2.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.53(3H)，1.69(3H)，2.02(1H)，2.22(1H)，4.28(2H)，5.09(1H)，6.60-7.00(4H).
实施例5
4-{[5-氟-2，6-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基-2，3-二氢异 吲哚-1-酮
2-氟-3-甲氧基苯甲醛
将27ml(240.62mmol)的2-氟茴香醚溶解在700ml四氢呋喃中。在-70℃下，滴加200ml的sec-BuLi(1.3M环己烷溶液)。在-70℃下搅拌1小时，然后在该温度下滴加152ml的N，N-二甲基甲酰胺在50ml四氢呋喃中的溶液。在-70℃下再搅拌1小时后，滴加380ml的盐酸(w＝10％)，在此情况下，该反应物缓慢达到室温。室温下搅拌过夜后，添加甲基叔丁基醚，并在剧烈搅拌后分离有机相。含水相再用甲基叔丁基醚萃取2次。合并的有机萃取液用盐水洗涤并干燥。过滤除去干燥剂后，旋转蒸发除去溶剂，而残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到25.66g(69.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.95(3H)，7.13-7.26(2H)，7.38-7.45(1H)，10.4(1H).
2-氟-3-甲氧基苯甲醇
将25.66g(166.47mmol)的2-氟-3-甲氧基苯甲醛溶解在140ml乙醇中，并在0℃下分批地与3.15g(83.35mmol)硼氢化钠混合。室温下搅拌1小时后，反应混合物与水混合并用甲基叔丁基醚萃取3次。合并的有机萃取液与水和盐水一起振摇，干燥，抽滤除去干燥剂，然后旋转蒸发除去溶剂。残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。得到24.79g(95.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.90(3H)，4.78(2H)，6.87-7.10(3H).
2-氟-3-甲氧基苄基氯
将24.79g(158.75mmol)的2-氟-3-甲氧基苯甲醇溶解在35ml二氯甲烷中。在略微冷却的同时，滴加58.4ml亚硫酰氯，然后在室温下搅拌该反应物过夜。反应混合物旋转蒸发至干，将残留物溶解在甲基叔丁基醚中，然后与半饱和碳酸钾溶液一起振摇2次。含水相用甲基叔丁基醚萃取1次。合并的有机萃取液按照常规进行处理。所得的残留物以粗产物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.90(3H)，4.65(2H)，6.90-7.10(3H).
2-氟-3-甲氧基苄基氰
在90℃下使24.89g(142.56mmol)的2-氟-3-甲氧基苄基氯在200ml的DMSO中与8.38g(171.07mmol)氰化钠一起搅拌3小时。反应混合物倾倒在水中并用甲基叔丁基醚萃取4次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥，抽滤除去干燥剂，然后旋转蒸发除去溶剂。首先仅将部分的残留物(21.43g)以粗产物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.77(2H)，3.90(3H)，6.89-7.07(2H)，7.08-7.15(1H).
2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈
将4g(24.22mmol)的2-氟-3-甲氧基苄基氰溶解在38ml的N，N-二甲基甲酰胺中并与6.87g(48.35mmol)碘甲烷混合。在0℃下，在45分钟的时间内分批添加2.11g(48.35mmol)氢化钠(55％)。室温下搅拌20小时后，将该反应物倾倒在冰水中并分别用200ml的二乙基醚萃取3次。有机相用水和盐水洗涤并干燥。在过滤除去干燥剂并旋转蒸发除去溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到4.66g(99.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.80(6H)，3.90(3H)，92-7.02(1H)，7.02-7.11(2H).
2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛
将4.66g(24.12mmol)的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈溶解在96ml甲苯中。在-65℃至-60℃下，滴加30ml(36.18mmol)的1.2M DIBAH甲苯溶液。在-65℃下搅拌3.5小时后，在该温度下滴加276ml的10％L(+)-酒石酸溶液。在此情况下，温度升高至0℃。撤除冷却浴，并在室温下剧烈搅拌该反应物1小时。该反应混合物分别用300ml的二乙基醚萃取3次。合并的有机萃取液按照常规进行处理(水，盐水，干燥)。在旋转蒸发除去溶剂后，存留4.78g(略高于100％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.46(6H)，3.89(3H)，6.85-6.7.00(2H)，7.08-7.15(1H)，9.65(1H).
E/Z-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸甲基酯
将20.26g(111.26mmol)的膦酰基乙酸三甲基酯引入68ml四氢呋喃中。在0℃下，滴加61ml的2M LDA在THF/庚烷/乙基苯中的溶液。搅拌45分钟后，在0℃下滴加21.83g(111.26mmol)的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛在68ml四氢呋喃中的溶液。搅拌过夜后，反应混合物与水混合，同时在冰浴中冷却，然后用甲基叔丁基醚萃取3次。合并的有机萃取液按照常规进行处理，而所得的残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到23.30g(75.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.50(6H)，3.73(3H)，3.88(3H)，5.74(1H)，5.80(1H)，6.80-7.10(3H).
4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸甲基酯
使23.30g(84.33mmol)的E/Z-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸甲基酯在310ml乙醇中与1.2g披钯炭混合，并在室温和氢气氛下搅拌过夜。通过玻璃纤维过滤器过滤除去催化剂，而蒸发浓缩后残存的残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到19.58g(83.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.48(6H)，2.00-2.18(4H)，3.60(3H)，3.90(3H)，6.78-7.03(3H).
4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸甲基酯
19.58g(77mmol)的4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸甲基酯引入245ml四氢呋喃中，然后将反应混合物冷却至-70℃。在1小时内，滴加220.7ml的0.5M二-(三甲基甲硅烷基酰胺)钾在甲苯中的溶液，然后在-70℃下再搅拌该反应混合物45分钟。在40分钟内滴加28.3g(107.79mmol)的Davis试剂在245ml四氢呋喃中的溶液。在-70℃下搅拌2小时后，缓慢滴加250ml的饱和氯化铵溶液，在此情况下，使该反应物达到室温。用甲基叔丁基醚萃取后，合并的有机萃取液按照常规用水和盐水进行处理。旋转蒸发除去溶剂后，残留物在硅胶上色谱纯制数次(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。最终分离得到12.14g(58.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.45(3H)，1.49(3H)，1.90-2.01(1H)，2.38-2.50(2H)，3.70(3H)，3.90(3H)，3.92-4.03(1H)，6.80-7.08(3H).
甲基-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊醛酯
将11.14g(41.22mmol)的4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-戊酸甲基酯添加至260ml二氯甲烷和71.3ml二甲基亚砜中。滴加20.8g(205.78mmol)三乙胺后，该反应物与13g(81.71)的SO3/吡啶复合物混合，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物与100ml的饱和氯化铵溶液混合并同时略微冷却，然后剧烈搅拌。用甲基叔丁基醚萃取3次后，合并的有机相按照常规进行处理。旋转蒸发除去溶剂后剩余的残留物与由样品溶液得到的残留物(1g)一起在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到10.03g(83.2％，由两个反应混合物计算)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.49(6H)，3.39(2H)，3.73(3H)，3.89(3H)，6.80-6.91(2H)，6.95-7.07(1H).
甲基-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)-戊酸酯
将10.03g(37.39mmol)的甲基-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯溶解在63ml四氢呋喃中，与5.68g(39.98mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷混合，然后与82.3mg四丁基氟化铵混合。在室温下搅拌过夜后，该反应物添加至冰水中，用甲基叔丁基醚萃取，而合并的有机萃取液按照常规进行处理。在旋转蒸发除去溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。除了6.94g(45.2％)所希望的产物外，还分离得到2.75g起始物(污染物)，其重新进行相同的处理。结果是，包括另外1.91g的甲基-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)-戊酸酯。
MS(CI)：428(100％)，395(67％).
4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)戊烷-1-醇以及
4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-1-(三甲基甲硅烷基氧基)戊烷-2-醇
将8.85g(21.56mmol)的甲基-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)-戊酸酯溶解在77ml二乙基醚中。在0℃下将1.64g(43.12mmol)氢化铝锂分批添加至该溶液中。室温下搅拌4小时后，重新冷却至0℃，并小心滴加约80ml的饱和碳酸氢钠溶液。在室温下剧烈搅拌1小时。该反应物用甲基叔丁基醚萃取数次。合并的有机萃取液用水、然后用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥后，抽滤除去干燥剂，旋转蒸发溶剂，而残留物(7.36g，两种区域异构甲硅烷基醚的混合物)以粗产物的形式用于下一步中。
4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1，2-二醇
将7.36g(19.24mmol)两种甲硅烷基醚的混合物溶解在108ml四氢呋喃中，并与6.07g(19.24mmol)四丁基氟化铵三水合物混合，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物用甲基叔丁基醚稀释，用水和盐水洗涤，并在干燥后旋转蒸发除去溶剂。在硅胶上进行色谱纯制后(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)，得到5.3g(88.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.45(3H)，1.58(3H)，2.20(1H)，2.38(2H)，2.93(1H)，3.30-3.40(1H)，3.50-3.60(1H)，3.89(3H)，6.85-6.98(2H)，6.98-7.09(1H).
4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-戊醛
将2.5g(8.06mmol)的外消旋-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1，2-二醇引入至由52ml二氯甲烷、14ml二甲基亚砜和4.08g(40.29mmol)三乙胺组成的混合物中。在室温下，添加2.57g(16.11mmol)的SO3/吡啶复合物，并在该温度下搅拌反应混合物过夜。反应混合物与饱和氯化铵溶液混合并剧烈搅拌。进行常规处理后，得到2.11g(85％)所希望的醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.45(3H)，1.50(3H)，2.30(1H)，3.12(1H)，3.62(1H)，3.89(3H)，6.75(1H)，6.90(1H)，7.00(1H)，9.15(1H).
4-{[5-氟-2-羟基-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氢异吲哚-1-酮
使150mg(0.487mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-三氟甲基-戊醛在0.9ml冰乙酸中与72.7mg(0.487mmol)的4-氨基-2，3-二氢异吲哚-1-酮混合，然后在室温下搅拌2天。该反应物旋转蒸发至干，而残留物进行色谱纯制(Flashmaster)。分离得到119.8mg(56.2％)所希望的环状化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.50(3H)，1.65(3H)，2.05(1H)，2.20(1H)，3.83(3H)，4.29(2H)，4.40(1H)，5.00(1H)，6.79(1H)，6.93(1H)，7.00-7.12(2H)，7.21(1H)，7.35(1H).
4-{[5-氟-2，6-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氢异吲哚-1-酮
使109.8mg(0.250mmol)的(外消旋)4-{[5-氟-2-羟基-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氢异吲哚-1-酮与3.4ml的1M BBr3二氯甲烷溶液混合，并在室温下搅拌4小时。该反应物在0℃下与饱和碳酸氢钠溶液混合并用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥。在过滤除去干燥剂，并旋转蒸发除去溶剂后，残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到15.6mg(14.7％)最终产物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.53(3H)，1.67(3H)，2.03-2.20(2H)，4.28-4.43(2H)，5.13(1H)，6.78(1H)，6.90(2H)，7.18(1H)，7.38(1H).
实施例6
4-{[7-溴-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-1，3-二氢吲 哚-2-酮
4-氨基-1，3-二氢吲哚-2-酮
二甲基-2-(2，6-二硝基苯基)-丙二酸酯
将42.95g(311.03mmol)丙二酸二甲基酯溶解在300ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后分批地与35.15g(296.22mmol)叔丁醇钾混合。在蒸馏除去所产生的叔丁醇后，将反应混合物冷却至20℃。向该混合物中快速添加30g(148.11mmol)的2，6-二氯苯。在90℃下搅拌3小时后，在室温下搅拌过夜。将反应混合物添加至800ml的1％NaOH溶液(冰冷却的)中并用甲基叔丁基醚萃取3次。根据TLC监测弃掉合并的醚相。含水相小心地用浓硝酸(w＝65％)进行酸化，同时在冰浴中冷却。对合并的有机萃取液用甲基叔丁基醚萃取以及常规处理(水，盐水，干燥，过滤以及溶剂的旋转蒸发)，共6个循环，所得的残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到12.09g(27.09％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.82(6H)，5.39(1H)，7.75(1H)，8.27(2H).
甲基-(2，6-二硝基苯基)-乙酸酯
使10.08g(33.8mmol)二甲基-2-(2，6-二硝基苯基)-丙二酸酯在54ml冰乙酸中与2.7ml过氯酸混合，然后在125℃下回流。在此情况下，蒸馏除去所产生的乙酸乙酯。90分钟后，反应终止，因为根据TLC显示不存在起始物。将反应混合物倾倒在冰水中并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液与5％碳酸氢钠溶液、水以及盐水一起振摇。在有机相干燥后，过滤除去干燥剂并旋转蒸发除去溶剂，所得残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到4.69g的(2，6-二硝基苯基)-乙酸，其用甲醇(16ml)和浓硫酸(0.4ml)进行酯化。为此目的，使所述酸和试剂回流7小时。旋转蒸发除去甲醇，而残留物按照常规方法进行处理。在硅胶上进行色谱纯制后(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)，得到4.43g(89％)所希望的酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.75(3H)，4.20(2H)，7.69(1H)，8.19(2H).
4-氨基-1，3-二氢吲哚-2-酮
将4.43g(18.45mmol)的甲基-(2，6-二硝基苯基)-乙酸酯添加至38.8ml冰乙酸和11ml的水中，然后与3.75g铁粉混合并再搅拌4小时。在此情况下，加热至40-60℃。将反应混合物添加至冰水中，与乙酸乙酯混合并剧烈搅拌10分钟。该混合物通过玻璃纤维过滤器进行过滤，分离有机相，而含水相再用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥，并在过滤掉干燥剂后旋转蒸发除去溶剂。残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：甲醇/二氯甲烷)。分离得到2.38g的4-硝基-吲哚-2-酮。该硝基化合物再在冰乙酸/水中与2.7g铁粉混合，并再进行一次上述循环。分离得到1.63g所希望的胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.19(2H)，5.03(2H)，6.08(1H)，6.22(1H)，6.85(1H)，10.10(1H).
4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇
将2.55g(6.17mmol)的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊酸乙基酯(由4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-氧代戊酸起始在2步中合成，WO 98/54159)溶解在102ml二乙基醚中，在0至-5℃下分批地与351.3mg(9.256mmol)氢化铝锂混合并在室温下搅拌3.5小时。反应混合物逐滴地与碳酸氢钠溶液混合同时在冰浴中冷却，然后在5℃下搅拌15分钟，接着在室温下搅拌1小时。抽滤出沉淀物，重新用二乙基醚洗涤，然后滤液在旋转蒸发器中蒸发浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。除308mg醛(见下一步)外，还得到2.025g(88.4％)的二醇。
4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛
如实施例3中所述，根据Swern法将2.03g(5.442mmol)的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇氧化为醛。分离得到1.839g(91.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.39(3H)，1.45(3H)，2.23(1H)，3.35(1H)，3.58(1H)，3.90(3H)，6.93-7.09(3H)，9.03(1H).
4-{[4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基]氨基}-1，3-二氢吲哚-2-酮
在室温下使300mg(0.812mmol)的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛在1.5ml冰乙酸中与120.4mg(0.812mmol)的4-氨基-1，3-二氢吲哚-2-酮-起搅拌一个周末。反应混合物然蒸发至干，并将残留物放置在Flashmaster柱上。分离得到235.9mg(58.1％)所希望的亚胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.35(3H)，1.53(3H)，2.20(1H)，3.30(1H)，3.42(2H)，3.85(3H)，4.71(1H)，6.05(1H)，6.78(1H)，6.80-6.90(2H)，6.98(1H)，7.19(1H)，7.45(1H)，8.25(1H).
4-{[7-溴-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-1，3-二氢吲哚-2-酮
在0℃下使235.9mg的4-{[4-(4溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}-1，3-二氢吲哚-2-酮与6.42ml的1M BBr3二氯甲烷溶液混合，并在室温下搅拌4小时。在0℃下，小心地滴加饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取三次后，有机相在硫酸钠上干燥。抽滤除去干燥剂，然后旋转蒸发除去溶剂。残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到125.4mg(54％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.52(3H)，1.65(3H)，1.98-2.18(2H)，3.25-3.49(2H)，4.98(1H)，6.37(1H)，6.47(1H)，6.87(1H)，7.02(1H)，7.11(1H).
实施例7
(+)-4-({7-羟基-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢萘并[1，2-d]-1，3-间二氧杂环戊烯- 6-基}氨基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮以及
(-)-4-({7-羟基-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢萘并[1，2-d]-1，3-间二氧杂环戊烯-6- 基}氨基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮
1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4羧酸-甲基酯
在室温下使50g的2，3-二羟基苯甲酸在450ml甲醇中的溶液逐滴地与50ml亚硫酰氯混合。该溶液接着加热5小时至60℃，并在室温下搅拌过夜。真空除去所有的溶剂，残留的油状物放入二乙基醚中，然后用饱和碳酸氢钠溶液萃取。用盐水洗涤、硫酸钠干燥、以及真空除去溶剂后，得到46g的2，3-二羟基苯甲酸甲基酯。该化合物在575ml的DMF和20.2ml二氯甲烷中与56.7g碳酸钾混合，然后在氩气中加热5小时至100℃。接着在室温下搅拌过夜。与水混合后，用乙酸乙酯萃取3次。有机相用水洗涤数次并在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，并得到50.2g棕色固体状的1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4羧酸-甲基酯。
熔点：55-57℃
4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙基酯
在室温和氩气氛下将4.76g的1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4羧酸-甲基酯在65ml无水THF中的溶液滴加至21ml的3M甲基氯化镁在THF中的溶液内。该反应混合物搅拌3小时，然后缓慢地与1N盐酸混合。用乙酸乙酯萃取并且有机相用水洗涤后，用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。得到5g棕色油状的1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1-甲基乙醇。在-70℃下使该叔醇(27.17mmol)和7.8g(41.6mmol)的2-(三甲基甲硅烷基氧基)-丙烯酸乙基酯在100ml二氯甲烷中与5.4g(20.8mmol)四氯化锡一起混合。在-70℃下搅拌15分钟后，将该溶液倾倒在半饱和碳酸钠溶液中，与乙酸乙酯混合并剧烈搅拌。发生相分离，而含水相用乙酸乙酯萃取2次。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。得到7.15g黄色油状物，该物质与由数批类似数量级的反应物得到的产物一起蒸馏。
4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙基酯
使6.1g(21.91mmol)的4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙基酯在130ml四氢呋喃中的溶液与9.5ml(65.7mmol)的(三氟甲基)三甲基硅烷和4.42ml的1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液反应。如实施例3所述进行并处理该反应。所得的粗产物与类似数量级的反应物[9.19g(33.02mmol)的4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙基酯作为起始物]得到的产物一起在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。由总共2批反应物中分离得到16.45g(86％)所希望的产物。
4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1，2-二醇
将12.5g(36.03mmol)的4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊酸乙基酯引入430ml二乙基醚中并在0℃下分批地与2.05g(54.1mmol)氢化铝锂混合。在室温下搅拌过夜后，将该反应物小心地添加至碳酸氢钠溶液中。通过硅藻土进行过滤并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥，并在过滤掉干燥剂后旋转蒸发除去溶剂。残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)，得到6.7g(61％)所希望的醇。
4-(1，3-苯并间二氧杂环戊-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛
如实施例3所述，根据Swern将2.26g(7.38mmol)的4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1，2-二醇氧化为醛。在常规处理后，残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。得到1.85g(82.3％)所希望的醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.39(3H)，1.48(3H)，2.27(1H)，3.10(1H)，3.67(1H)，5.92-6.02(2H)，6.60-6.70(1H)，6.70-6.88(2H)，9.06(1H).
(+)-4-({7-羟基-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢萘并[1，2-d]-1，3-间二氧杂环戊烯-6-基}氨基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮以及
(-)-4-({7-羟基-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢萘并[1，2-d]-1，3-间二氧杂环戊烯-6-基}氨基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮
在室温下使800mg(2.63mmol)的4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛在5.2ml冰乙酸中与389mg(2.63mmol)的4-氨基-2，3-二氢异吲哚-1-酮一起搅拌过夜。反应混合物旋转蒸发至干，而残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到725mg(62.8％)所希望的化合物，其为外消旋物。进行外消旋物拆分(Chiralpak AD 20μ；流动溶剂：己烷/乙醇/二乙基胺)，得到279.2mg的(+)-对映体{[α]D＝+20.7(c＝1.03，甲醇)}以及297.5mg的(-)-对映体{[α]D＝-23.4(c＝1.02，甲醇)}。
实施例8
5-{[8-氯-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉- 1(2H)-酮
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛
如实施例2所述，根据Swern用854.6mg(6.733mmol)草酰氯和1.05ml(14.812mmol)的DMSO氧化2g(6.12mmol)的4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1-醇。处理后，得到1.95g(98.4％)所希望的醛，其以粗产物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.39(3H)，1.49(3H)，2.27(1H)，3.32(1H)，3.59(1H)，3.88(3H)，6.78(1H)，7.10(1H)，7.20(1H)，9.09(1H).
5-{[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基]-亚戊基}氨基}异喹啉-1(2H)-酮
在室温下使300mg(0.924mmol)的4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛与148mg(0.924mmol)的5-氨基-异喹啉-1-酮在1.33ml冰乙酸中一起搅拌4天。用搅拌萃取该该混合物3次，然后在旋转蒸发器中蒸发至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到345.8mg(80.1％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.39(3H)，1.57(3H)，2.29(1H)，3.49(1H)，3.83(3H)，4.82(1H)，6.57-6.65(2H)，6.72(1H)，6.89(1H)，7.03(1H)，7.18-7.29(1H)，7.36(1H)，7.40(1H)，8.32(1H)，10.98(1H).
5-{[8-氯-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉-1(2H)-酮
在-20℃下使50mg(0.107mmol)在上一段中描述的化合物5-{[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}2，3-异喹啉-1-酮与2.1ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在-20℃-0℃的温度范围内搅拌2.5小时。反应混合物在-20℃下逐滴地与饱和碳酸氢钠溶液混合。用乙酸乙酯稀释后，撤除冷却浴，该反应物在室温下搅拌15分钟。分别用30ml的乙酸乙酯萃取2次。合并的有机萃取液用水以及饱和氯化钠溶液洗涤。在硫酸钠上干燥后，旋转蒸发除去溶剂，而残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到16.5mg(33％)所希望的化合物。
MS(ES+)：453，455
实施例9
8-溴-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇)
4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯
将34.45g(258.91mmol)三氯化铝引入至354.35g(237.02mmol)的4-溴茴香醚中。在1小时内将38.95g(172.19mmol)的2-羟基-4-亚甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯滴加至该混合物内。在室温下搅拌过夜后，该反应物添加至冰水中，并用10％盐酸调节为酸性。用乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机萃取液用1N盐酸和盐水洗涤。在硫酸镁上干燥后，旋转蒸发溶剂。蒸馏除去大部分过量的4-溴茴香醚(10mbar；浴温110℃)。在硅胶上进行色谱纯制后(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)，得到36.87g(51.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.39(3H)，1.46(3H)，2.49(1H)，2.85(1H)，3.48(1H)，3.62-3.75(1H)，3.85(3H)，4.02-4.15(1H)，6.73(1H)，7.23-7.33(2H).
4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇
将3g(7.25mmol)的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯溶解在120ml二乙基醚中，并将该反应混合物冷却至0℃。分批添加426.5mg(10.89mmol)氢化铝锂。室温下搅拌2小时后，不再有起始物。该反应物与饱和碳酸氢钠溶液混合，同时在冰浴中冷却，抽滤出沉淀物，并用二乙基醚洗涤。旋转蒸发后，残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。除540.5mg的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛外，还分离得到1.14g所希望的醇(但其仍包含Desbrom化合物)。
4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛
将1.13g(3.06mmol)的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇添加至20ml二氯甲烷和5.4ml的DMSO中。与1.55g(15.32mmol)三乙胺和975.28mg(6.13mmol)的SO3/吡啶复合物混合后，该反应物在室温下搅拌过夜。TLC后，添加另外一刮勺尖的SO3/吡啶复合物，并进一步搅拌数小时。反应混合物与饱和氯化铵溶液混合，并与甲基叔丁基醚一起振摇3次。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤。干燥并旋转蒸发溶剂后，残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到902.7mg(79.81％)所希望的醛(仍含有Desbrom化合物)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.40(3H)，1.50(3H)，2.28(1H)，3.30(1H)，3.87(3H)，6.73(1H)，7.22(1H)，7.35(1H)，9.09(1H).
1，1，1-三氟-4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-[(1H-吲唑-4-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇
使300mg(0.813mmol)的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛在1.19ml冰乙酸中与108.2mg(0.813mmol)的4-氨基吲唑混合，并在室温下搅拌4天。该反应物旋转蒸发至干，而残留物用甲苯萃取3次。在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)，得到352.5mg(89.5％)所希望的亚胺(仍含有Desbrom化合物的亚胺).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.48(3H)，1.55(3H)，2.28(1H)，3.44(1H)，3.80(3H)，4.98(1H)，6.35(1H)，6.53(1H)，6.99(1H)，7.30(1H)，7.29-7.40(1H)，7.55(1H)，7.99(1H)，10.28(1H).
8-溴-5-甲氧基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
将100mg(0.206mmol)的1，1，1-三氟-4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-[(1H-吲唑-4-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇溶解在1ml二氯甲烷中，并将该反应混合物冷却至-30℃。在15分钟内滴加4ml的1M BBr3二氯甲烷溶液，并在-30℃下再搅拌该反应物45分钟。在-30℃下，小心地滴加约10ml的饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯稀释后，搅拌10分钟，然后分别用50ml的乙酸乙酯萃取2次。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤。在干燥并旋转蒸发除去溶剂后，所得的残留物在硅胶上色谱纯制数次(流动溶剂：乙酸乙酯/二氯甲烷)。分离得到21mg所希望的化合物(仍包含相应的Desbrom化合物)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.55(3H)，1.67(3H)，2.10(1H)，2.43(1H)，3.89(3H)，5.25(1H)，6.72(1H)，6.83(1H)，6.90(1H)，7.22(1H)，7.49(1H)，8.25(1H).
8-溴-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
21mg(0.043mmol)的8-溴-5-甲氧基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇在室温下与0.4ml的1M BBr3溶液混合，并在室温下搅拌19小时。该反应混合物与冰混合后，滴加饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯稀释。有机相按照常规方法洗涤至中性，而在旋转蒸发除去溶剂后剩余的残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：甲醇/二氯甲烷)。分离得到17.1mg(83.8％)所希望的化合物(仍包含Desbrom化合物)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.59(3H)，1.71(3H)，2.10(1H)，2.42(1H)，5.25(1H)，6.64-6.78(2H)，6.83(1H)，7.20-7.34(2H)，8.25(1H).
实施例10
1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊醛
在-5℃下使10.4g的4-甲基-2-氧代-4-苯基戊酸(WO98/54159)在250ml二甲基甲酰胺中与4.1ml亚硫酰氯混合，并在15分钟后，与4ml甲醇混合。室温下15小时后，该反应物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩，其中得到9.3g的4-甲基-2-氧代-4-苯基戊酸-甲基酯。该化合物在558ml的DMF中于-5℃下与15.5ml(104.63mmol)的(三氟甲基)三甲基硅烷和20.5g(63.28mmol)碳酸铯混合，然后在室温下搅拌16小时。添加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发浓缩的中间产物放入200ml的THF中，然后添加50ml的1M溶液四丁基氟化铵在THF中的溶液。搅拌2小时，添加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤并干燥(Na2SO4)。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-30％)进行色谱纯制后，得到8.35g的2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊酸-甲基酯。将该酯(8.3g，28.59mmol)溶解在180ml的THF中，然后在2.5小时的时间内，分批添加1.52g(36.20mmol)氢化铝锂。转化完全后，滴加5ml乙酸乙酯，并在另外10分钟后，小心地添加10ml的水。过滤出所形成的沉淀物，并小心地用乙酸乙酯洗涤。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-35％)进行色谱纯制后，得到5.40g的4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊烷-1，2-二醇。将5.7ml(40.3mmol)三乙胺添加至2.5g(9.53mmol)二醇在75ml二氯甲烷和28ml的DMSO中的溶液内，并在20分钟的时间内分批添加5g吡啶/SO3复合物。搅拌2小时，并添加40ml的饱和氯化铵溶液。该混合物再搅拌15分钟，发生相分离，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤，并在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，得到3g的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.34(s，3H)，1.44(s，3H)，2.34(d，2H)，2.66(d，1H)，3.64(s，1H)，7.03-7.41(m，4H)，8.90(s，1H).
1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(1H-吲唑-4-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇
将130mg(0.50mmol)的2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)-戊醛溶解在15ml甲苯中并与73mg(0.55mmol)的4-氨基-吲唑混合，然后与0.22ml四乙醇钛混合，并在氩气中于100℃下搅拌2.5小时。处理时，该反应溶液与1ml的饱和氯化钠溶液混合，然后搅拌30分钟。在Celite上抽滤该悬浮液，然后用200ml乙酸乙酯洗涤。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩：246mg。在硅胶上用戊烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到190mg的产物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.35(s，3H)，1.47(s，3H)，2.26(d，1H)，2.73(d，1H)，6.13(s，1H)，6.24(d，1H)，6.94(t，1H)，7.06(t，2H)，7.23(t，1H)，7.34-7.40(m，3H)，7.56(s，1H)，8.00(s，1H)，13.17(s，1H).
1-[{1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
将190mg(0.51mmol)的1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(1H-吲唑-4-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇溶解在100ml二氯甲烷中并冷却至-70℃。该溶液与9ml四氯化钛溶液(1mol，在二氯甲烷中)混合10分钟，然后在-70℃下搅拌1小时。将该冷溶液倾倒在200ml的饱和碳酸氢钠溶液中并搅拌15分钟。处理时，该混合物用二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩：208mg。用二氯甲烷-甲醇进行柱色谱纯制，得到53mg(28％)所希望的产物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.36(s，3H)，1.51(s，3H)，2.08(d，2H)，5.35(d，1H)，5.93(s，1H)，6.24(d，1H)，6.32(d，1H)，6.74(d，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.21-7.28(m，2H)，7.43(d，1H)，8.15(s，1H)，12.81(s，1H).
实施例11
1-[(2-甲基苯并噻唑-7-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(2-甲基苯并噻唑-7-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：
Figure C20048003633400701
＝1.33(s，3H)，1.47(s，3H)，2.24(d，1H)，2.71(d，1H)，2.82(s，3H)，6.19，(s，1H)，6.54(d，1H)，6.91(t，1H)，7.02(t，2H)，7.31-7.40(m，3H)，7.51(s，1H)，7.78(d，1H).
1-[(2-甲基苯并噻唑-7-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.34(s，3H)，1.47(s，3H)，1.99-2.12(m，2H)，2.78(s，3H)，5.38(d，1H)，5.68(d，1H)，6.10(s，1H)，6.78(dd，1H)，7.07-7.16(m，2H)，7.20-7.28(m，3H)，7.41(d，1H).
实施例12
6-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢并[1，2-d]-1，3-间二氧 杂环戊烯-7-醇
4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1，1，1-三氟-2-[1H-吲唑-4-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.34(s，3H)，1.48(s，3H)，2.28(d，1H)，2.93(d，1H)，5.90(s，2H)，6.15(s，1H)，6.29(d，1H)，6.45(t，1H)，6.56(dd，1H)，6.62(d，1H)，7.23(t，1H)，7.40(d，1H)，7.74(s，1H)，8.00(s，1H)，13.17(s，1H).
6-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-萘并[1，2-d]-1，3-间二氧杂环戊烯-7-醇
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.43(s，3H)，1.55(s，3H)，2.04-2.12(m，2H)，5.26(d，1H)，5.95(s，1H)，6.00(s，2H)，6.19(d，1H)，6.29(d，1H)，6.70-6.78(m，3H)，7.07(t，1H)，8.12(s，1H)，12.81(s，1H).
实施例13
1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(2-甲基喹啉-5-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇
在100℃下使120mg的2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊醛、67mg的5-氨基-2-甲基喹啉和163μl四乙醇钛在8ml甲苯中一起搅拌2小时。冷却后，该反应物与2ml的水混合，在室温下搅拌15分钟，并真空蒸发浓缩。在硅胶上用环己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到111mg的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure C20048003633400711
＝1.35(s，3H)，1.55(s，3H)，2.45(d，1H)，2.75(s，3H)，2.80(d，1H)，5.00(s，1H)，6.15(d，1H)，6.9-7.1(m，3H)，7.30(m，3H)，7.35(d，1H)，7.45(t，1H)，7.90(d，1H)，8.35(d，1H).
1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
在-78℃下将5.1ml时1M四氯化钛-CH2Cl2溶液滴加至111mg的1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(2-甲基喹啉-5-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇在84ml的CH2Cl2中的溶液内。在-78℃下1小时，该反应物与饱和NaHCO3混合并加热至室温。发生相分离，含水相用CH2Cl2萃取，合并的有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸发浓缩。在硅胶上用环己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到94mg的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.45(s，3H)，1.60(s，3H)，2.15(d，1H)，2.20(d，1H)，2.75(s，3H)，3.05(br.，1H)，4.85(br.d，1H)，5.20(d，1H)，6.85(d，1H)，7.10(t，1H)，7.20(d，1H)，7.30(t，1H)，7.40(d，1H)，7.50(d，1H)，7.55(t，1H)，8.05(d，1H).
实施例14
1-[(喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(喹啉-5-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇
类似于实施例13，将120mg的2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基戊醛和61mg的5-氨基喹啉转化为95mg的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure C20048003633400721
＝1.35(s，3H)，1.60(s，3H)，2.45(d，1H)，2.80(d，1H)，5.00(s，1H)，6.20(d，1H)，6.95-7.1(m，3H)，7.30(m，2H)，7.50(m，2H)，8.00(d，1H)，8.45(d，1H)，8.95(m，1H).
1-[(喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-醇
类似于实施例13，将95mg的1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(喹啉-5-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇转化为90mg的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.45(s，3H)，1.60(s，3H)，2.15(d，1H)，2.20(d，1H)，3.25(br.，1H)，4.95(br.d，1H)，5.20(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.10(t，1H)，7.25-7.35(m，4H)，7.40(d，1H)，7.60(m，2H)，8.15(d，1H)，8.90(m，1H).
实施例15
5-{[2-羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
5-{[2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
类似于实施例13，将600mg的2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊醛和337mg的5-氨基喹啉-2(1H)-酮(52313)转化为570mg的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.35(s，3H)，1.55(s，3H)，2.40(d，1H)，2.80(d，1H)，4.70(br.s，1H)，5.80(d，1H)，6.75(d，1H)，7.05(t，1H)，7.15(t，2H)，7.30(m，4H)，8.00(d，1H)，9.05(br.s，1H).
5-{[2-羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
类似于实施例13，将3mg的5-{[2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}喹啉-2(1H)-酮转化为11mg的产物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.35(s，3H)，1.50(s，3H)，2.00(d，1H)，2.10(d，1H)，5.35(d，1H)，6.05(s，1H)，6.20(d，1H)，6.40(d，1H)，6.55(t，1H)，7.25(m，2H)，7.45(d，1H)，8.20(d，1H)，11.60(br.s，1H).
实施例16
1-[(2-甲氧基喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(2-甲氧基喹啉-5-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇
类似于实施例13，将200mg的2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊醛和122mg的5-氨基-2-甲氧基喹啉转化为190mg的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.35(s，3H)，1.55(s，3H)，2.45(d，1H)，2.80(d，1H)，4.10(s，3H)，5.00(s，1H)，6.10(d，1H)，6.90(d，1H)，6.95(t，1H)，7.05(t，2H)，7.30(d，2H)，7.35(t，1H)，7.70(d，1H)，8.30(d，1H).
1-[(2-甲氧基喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
类似于实施例13，将185mg的1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(2-甲氧基喹啉-5-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇转化为127mg的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.45(s，3H)，1.60(s，3H)，2.15(d，1H)，2.20(d，1H)，3.10(s，1H)，4.10(s，3H)，4.75(br.d，1H)，5.20(d，1H)，6.75(d，1H)，6.85(d，1H)，7.1(t，1H)，7.25-7.45(m，4H)，7.50(t，1H)，8.00(d，1H).
实施例17
1-[(苯基氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(苯基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇
类似于实施例1，将200mg的2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊醛和64μl苯胺转化为180mg的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.35(s，3H)，1.50(s，3H)，2.35(d，1H)，2.70(d，1H)，5.05(s，1H)，6.65(d，2H)，7.05(t，1H)，7.15-7.30(m，7H).
1-[(苯基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
在-78℃下将9.6ml的1M四氯化钛-CH2Cl2溶液滴加至175mg的1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(苯基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇在160ml的CH2Cl2中的溶液内。在-78℃下搅拌1小时，然后添加另外10ml四氯化钛-CH2Cl2溶液，并在室温下搅拌60小时。
该反应物与饱和NaHCO3混合，发生相分离，含水相用CH2Cl2萃取，合并的有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸发浓缩。在硅胶上用环己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到45mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.40(s，3H)，1.50(s，3H)，2.00(d，1H)，2.20(d，1H)，3.40(s，1H)，3.80(d，1H)，4.95(d，1H)，6.80(d，2H)，6.85(t，1H)，7.15(m，1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.40(d，1H).
实施例18
4-{[2-羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈
1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇
类似于实施例13，将120mg的2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊醛和78mg的4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺转化为71mg的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure C20048003633400741
＝1.35(s，3H)，1.55(s，3H)，2.40(d，1H)，2.75(d，1H)，4.55(s，1H)，6.75(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.10(t，1H)，7.20(m，3H)，7.30(m，2H)，7.70(d，1H).
4-{[2-羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈
类似于实施例13，将71mg的1，1，1-三氟-4-苯基-2-[(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇转化为58mg的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.40(s，3H)，1.50(s，3H)，2.15(s，2H)，2.60(s，1H)，5.05(d，1H)，5.10(d，1H)，6.85(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.20(s，2H)，7.35(m，1H)，7.40(d，1H)，7.60(d，1H).
实施例19
5-{[5-溴-2-羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉-1(2H)-酮
(2-溴苯基)-乙腈
25g(100mmol)的2-溴苄基溴在100ml的N，N-二甲基甲酰胺和64ml的水中与9.75g(150mmol)氰化钾混合并在室温下搅拌过夜。反应混合物倾倒在冰水中。用甲基叔丁基醚萃取3次后，合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥，然后旋转蒸发除去溶剂。残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。得到18.9g(96.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.85(2H)，7.23(1H)，7.48(1H)，7.55(1H)，7.62(1H).
2-(2-溴苯基)-2-甲基-丙腈
将18.9g(96.41mmol)的(2-溴苯基)-乙腈和31.41g(221.74mmol)碘甲烷溶解150ml的N，N-二甲基甲酰胺中。在0℃下，分批添加8.87g(221.74mmol)氢化钠(60％油中的悬浮液)，并在室温下搅拌该反应物过夜。反应混合物倾倒在冰水中并按照常规方法处理。因为色谱分离的化合物(20.9g)除了所希望的产物外仍包含2-(2-溴苯基)-丙腈，整个量再与相同量的试剂进行一次反应。该反应仅产生仍包含单甲基化合物的材料。用15g碘甲烷和4.45g氢化钠在150ml的N，N-二甲基甲酰胺中进行另外的烷基化作用后，分离得到18.57g所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.91(6H)，7.20(1H)，7.35(1H)，7.49(1H)，7.68(1H).
2-(2-溴苯基)-2-甲基-丙醛
具体如实施例3所述，18.57g(82.21mmol)的2-(2-溴苯基)-2-甲基-丙腈在325ml甲苯中用102.72ml的1.2M DIBAH甲苯溶液还原。处理后，分离得到18.17g(97.34％)所希望的醛，其以粗产物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.51(6H)，7.20(1H)，7.33-7.45(2H)，7.61(1H)，9.8(1H).
(E/Z)-4-(2-溴苯基)-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯
18.17g(80.02mmol)的2-(2-溴苯基)-2-甲基-丙醛进行类似于实施例3中所述的Horner-Wittig反应。在处理以及随后在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)后，分离得到22.3g(81.67％)所希望的产物。
(E/Z)-4-(2-溴苯基)-4-甲基戊-2-烯酸
如实施例3中所述，22.3g(65.349mmol)的(E/Z)-4-(2-溴苯基)-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯用650ml氢氧化钠溶液(1N，在乙醇/水2∶1中)皂化。处理后，分离得到14.32g(69.9％)所希望的酸。
4-(2-溴苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸
如实施例3中所述，14.32g(45.72mmol)的(E/Z)-4-(2-溴苯基)-4-甲基戊-2-烯酸借助于硫酸在冰乙酸中反应，形成所希望的酮基羧酸。分离得到13g(99.6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.60(6H)，3.91(2H)，7.09(1H)，7.30(1H)，7.49(1H)，7.57(1H).
4-(2-溴苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯
13g(45.59mmol)的4-(2-溴苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸与乙醇和浓硫酸反应，形成酯。在反应并处理后(参见实施例3)，在硅胶上进行色谱纯制后得到13.01g(91.1％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.30(3H)，1.60(6H)，3.72(2H)，4.17(2H)，7.05(1H)，7.27(1H)，7.47(1H)，7.57(1H).
4-(2-溴苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇
如实施例3所述，13g(41.5mmol)的4-(2-溴苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯与Rupperts试剂反应。在处理并在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)后，分离得到16.15g(85.6％)所希望的化合物。
在-10℃下将73.6ml(88.39mmol)的DIBAH溶液(1.2M甲苯溶液)滴加(35分钟)至6.1g(35.45mmol)的上述三氟甲基醇在148ml甲苯中的溶液内。在-10℃至-5℃之间的温度下搅拌30分钟后，在-10℃下小心地滴加24.2ml异丙醇，然后添加水。室温下剧烈搅拌2小时后，在G4玻璃料过滤器上抽滤出所形成的沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，而滤液旋转蒸发至干。如实施例3中所述，残留物(两种甲硅烷基醚的区域异构体混合物；14.5g＝95.4％＝35.08mmol)与四丁基氟化铵三水合物在四氢呋喃中于室温下反应。按照常规处理并色谱纯制后，分离得到5.26g所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.62(3H)，1.70(3H)，2.19(1H)，2.90-3.01(2H)，3.27-3.89(1H)，3.59(1H)，7.09(1H)，7.30(1H)，7.53(1H)，7.60(1H).
4-(2-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛
如实施例1中所述，2g(5.86mmol)的4-(2-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1-醇用SO3-吡啶复合物氧化。分离得到1.72g(86.8mmol)所希望的醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.60(6H)，2.29(1H)，3.65(1H)，3.78(1H)，7.09(1H)，7.25(1H)，7.34(1H)，7.58(1H)，9.20(1H).
4-{[4-(2-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基]-氨基}}异喹啉-1(2H)-酮
200mg(0.589mmol)的4-(2-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛在室温下与94.3mg(0.589mmol)的5-氨基异喹啉-1(2H)-酮(实施例2)在0.86ml的冰乙酸中搅拌5天。在常规处理并在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)后，分离得到170.8mg(60.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.59(3H)，1.70(3H)，2.29(1H)，3.86(1H)，4.89(1H)，6.58(1H)，6.70-6.90(3H)，7.15-7.37(3H)，7.48(1H)，7.59(1H)，8.30(1H)，11.00(1H).
5-{[5-溴-2-羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉-1(2H)-酮
50mg(0.104mmol)的4-{[4-(2-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}}异喹啉-1(2H)-酮与1ml的1M BBr3二氯甲烷溶液混合并在室温下搅拌3/4小时。在常规处理(参见实施例2)并在硅胶上进行色谱纯制后(流动溶剂：甲醇/二氯甲烷)，得到49.2mg(98.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.67(3H)，1.79(3H)，2.09(1H)，2.21(1H)，5.48(1H)，6.02(1H)，6.26(1H)，6.81(1H)，7.00-7.30(5H)，7.49-7.62(2H)，11.25(1H).
用上述实施例中描述的相应起始醛和胺，通过亚胺制备以下环状化合物。
实施例20
5-溴-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
如实施例19中所述，在环化后得到产物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.73(3H)，1.88(3H)，2.10-2.30(2H)，5.30(1H)，6.39(1H)，6.85(1H)，7.01(1H)，7.24(1H)，7.48(1H)，7.58(1H)，8.13(1H).
实施例21
5-溴-4，4-二甲基-1-丙基氨基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
如实施例19中所述，在环化后得到产物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝0.90-1.02(3H)，1.48-1.60(2H)，1.63(3H)，1.70(3H)，1.91(1H)，2.15(1H)，2.65-2.78(1H)，2.91-3.05(1H)，7.12(1H)，7.45(1H)，7.56(1H).
实施例22
5-溴-1-[(3-羟基丙基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
如实施例19中所述，在环化后得到产物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.63(3H)，1.71(3H)，1.94(1H)，1.99-2.11(2H)，2.17(1H)，2.84-2.98(1H)，3.09-3.20(1H)，3.55(2H)，7.13(1H)，7.49(1H)，7.59(1H).
实施例23
5-{[8-氟-25-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉- 1(2H)-酮
如实施例19中所述，在环化后得到产物。
MS(ES+，ACN/H2O+0.01％TFA)：437(100％)
实施例24
4-{[7-氯-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-6-氟-2，3-二 氢异吲哚-1-酮
如实施例19中所述，在环化后得到产物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.58(3H)，1.65(3H)，2.01-2.10(2H)，4.20-4.45(2H)，5.10(1H)，6.70-6.89(4H).
实施例25
5-{[6-氟-2-羟基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹 啉-1(2H)-酮
如实施例3中所述，在环化后得到产物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.53(3H)，1.58(3H)，2.14(2H)，3.99(3H)，5.15(1H)，6.84(1H)，6.95(1H)，7.00-7.10(2H)，7.18(1H)，7.39(1H)，7.69(1H).
将所得的产物分离为对映体(Chiralpak AD 20μ；流动溶剂：己烷/乙醇/DEA)，而后者用于醚断裂中(类似于实施例3)。
5-{[6-氟-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉- 1(2H)-酮(cis，对映体A)
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.62(3H)，1.72(3H)，2.04-2.21(2H)，5.13(1H)，6.75-6.92(3H)，7.05(1H)，7.18(1H)，7.39(1H)，7.69(1H).
5-{[6-氟-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉- 1(2H)-酮(cis，对映体B)
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.62(3H)，1.72(3H)，2.04-2.21(2H)，5.13(1H)，6.75-6.92(3H)，7.05(1H)，7.18(1H)，7.39(1H)，7.69(1H).
实施例26
4-{[6-氟-25-二羟基-44-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氢异吲 哚-1-酮
如实施例3所述，在环化和醚断裂之后得到产物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.60(3H)，1.69(3H)，1.99-2.20(2H)，4.23-4.45(2H)，5.13(1H)，6.80-7.03(3H)，7.18(1H)，7.39(1H).
实施例27
6-氯-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
3-氯-2-甲氧基苄基氰
将39.4g(221.3mmol)的NBS和100mg过氧化苯甲酰添加至31.6g(201.7mmol)的3-氯-2-甲氧基甲苯在500ml的CCl4中的溶液内。回流16小时，冷却并过滤。由滤液中除去溶剂，并将该滤液溶解在214ml的N，N-二甲基甲酰胺和142ml的水中。在0℃下添加20.9g(322.1mmol)氰化钾并搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用叔丁基-甲基醚萃取数次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤数次并在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂并在硅胶上色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯20％)，得到29.7g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.76(s，2H)，3.95(s，3H)，7.08(t，1H)，7.31(d，1H)，7.37(d，1H).
4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇
在0℃下使29.7g(163.7mmol)的4-氯-2-甲氧基苄基氰和46.5g(327.4mmol)碘甲烷在260ml DMF中分批地与13.2g(327.4mmol)氢化钠(60％，在油中)混合。搅拌过夜然后与水和乙酸乙酯混合。发生相分离，而含水相用乙酸乙酯萃取数次。用水以及饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯95∶5)，得到32.4g无色油状的2-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-2-甲基丙腈。在-78℃下使7g(33.4mmol)的该腈缓慢地在甲苯中与41.6ml(50.1mmol)二异丁基氢化铝溶液(20％甲苯溶液)混合，并在-78℃下3小时后，滴加5.55ml异丙醇。使其加热至-5℃，然后添加380ml的10％酒石酸水溶液。用醚稀释后，剧烈搅拌，分离有机相，而含水相用醚萃取数次。用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯95∶5)，得到7.1g无色油状的2-(4-氯-甲氧基-苯基)-2-甲基丙醛。8.95g(33.4mmol)的2-二乙基膦酰基-2-乙氧基乙酸-乙基酯在30ml四氢呋喃中的溶液在用冰冷却的同时在20分钟的时间内与19ml(38mmol)的2M溶液二异丙基酰胺锂在四氢呋喃-庚烷-甲苯中的溶液混合，并在0℃下搅拌15分钟。在30分钟内，在0℃下滴加7.1g(33.4mmol)的2-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛在27ml四氢呋喃中的溶液。在室温下20小时后，添加水，然后用醚和乙酸乙酯萃取数次。用饱和氯化铵溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。粗产物在硅胶上进行柱色谱纯制(己烷/乙酸乙酯10％)，并得到8.5g的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-乙氧基-2-烯-戊酸乙基酯。该中间产物用80ml的3M氢氧化钠溶液/160ml乙醇进行皂化。得到5.3g的酸，其与80ml的2N硫酸在90℃下搅拌16小时。冷却后，用碳酸钾调节为碱性，用醚洗涤，并用盐酸进行酸化。用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤并除去溶剂后，得到4.0g的4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸。6.6g(24.3mmol)的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸和2.74ml(51.4mmol)的硫酸(96％)在150ml乙醇中回流5小时。该反应物真空蒸发浓缩，并将残留物放入饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取数次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发浓缩。在硅胶上色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯10％)，得到5.9g的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸-乙基酯。在0℃下使该酯和3.4g(23.8mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷在34ml的THF中与49mg四丁基氟化铵混合。其在室温下搅拌16小时，然后将反应混合物添加至水中。用乙酸乙酯萃取数次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发浓缩。得到2.96g黄色油状的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸-乙基酯。该油状物在24ml二乙基醚中于0℃下与510mg氢化铝锂混合，然后在室温下再搅拌4小时。在0℃下向该反应物中小心地添加20ml的饱和碳酸氢钠溶液，并再剧烈搅拌1小时。用叔丁基甲基醚萃取数次，用水以及饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。粗产物在33ml的THF中与1.83(5.79mmol)四丁基氟化铵三水合物混合，然后搅拌16小时。倾倒在冰水中，用叔丁基甲基醚萃取数次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯25％)，得到1.81g的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇。
1H-NMR (300MHz，CDCl3)，δ＝1.47(s，3H)，1.56(s，3H)，2.21(d，1H)，2.54(d，1H)，2.91(s，1H)，3.31(dd，1H)，3.42(d，1H)，4.01(s，3H)，7.00(t，1H)，7.20-7.35(m，2H)
4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛
向1.2g(3.7mmol)二醇在24ml二氯甲烷和6.4ml的DMSO中的溶液内添加1.87g(18.5mmol)三乙胺，然后在10分钟的时间内分批地添加1.17g(7.4mmol)吡啶SO3复合物。搅拌5小时，并添加30ml的饱和氯化铵溶液。该混合物再搅拌15分钟，发生相分离，然后用叔丁基甲基醚萃取。用水洗涤并在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，并在硅胶上色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯，0-50％)，得到0.98g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.44(s，3H)，1.50(s，3H)，2.29(d，2H)，3.28(d，1H)，3.55(s，1H)，4.01(s，3H)，6.95(t，1H)，7.07(dd，1H)，7.30(dd，1H)，8.90(s，1H).
1，1，1-三氟-4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-[(1H-吲唑-4-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇
125mg(0.385mmol)的4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛在0.7ml冰乙酸中与51.3mg(0.385mmol)的4-氨基吲唑混合，并在室温下搅拌过夜。蒸发浓缩至干后，在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到11.9mg(74.1％)所希望的化合物。
6-氯-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-5-甲氟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
将116.9mg(0.285mmol)的亚胺溶解在2.6ml二氯甲烷中，然后在-25℃下与1.13ml的1M四氯化钛在二氯甲烷中的溶液混合。在-20℃至+10℃之间的温度下再搅拌6小时后，与饱和碳酸氢钠溶液混合并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后，有机相旋转蒸发至干。残留物在Flashmaster上进行色谱纯制，得到91.9mg(78.6％)所希望的环状化合物(包含Des氯化合物)。
6-氯-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
69.9mg(0.159mmol)的6-氯-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇与1.45ml的1M BBr3二氯甲烷溶液混合，然后在室温下搅拌5小时。在常规处理后，残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到28.1mg(41.5％)所希望的化合物。
熔点：112-120℃
实施例28
cis-7-氯-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
4-(4-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛
2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醛
在0℃下使10g的4-氯苄基氰和14.3ml碘甲烷在140ml的DMF中分批地与氢化钠(60％，在油中)混合。搅拌过夜然后与水和乙酸乙酯混合。发生相分离，而含水相用乙酸乙酯萃取。
充分地用水萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯95∶5)，得到11.73g无色油状的2-(4-氯苯基)-2-甲基丙腈。后者在-78℃下于甲苯中缓慢地与55.4ml二异丁基氢化铝溶液(20％甲苯溶液)混合，并在-78℃下4小时后，滴加50ml乙酸乙酯。搅拌过夜并同时加热至室温，然后添加水。在硅藻土上过滤后，发生相分离，并且含水相用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯95∶5)，得到0.2g无色油状的2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.46(s，6H)，7.20(d，1H)，7.29-7.43(m，3H)，9.48(s，1H)
4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸
在20分钟的时间内，使15.04g的2-二乙基膦酰基-2-乙氧基乙酸-乙基酯在50ml四氢呋喃中的溶液与30ml的2M二异丙基酰胺锂在四氢呋喃-庚烷-甲苯中的溶液混合，并同时用冰冷却，然后在0℃下搅拌15分钟。在30分钟内，在0℃下向其中添加10.2g的2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醛在50ml四氢呋喃中的溶液。在室温下20小时后，添加2N硫酸，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。粗产物用200ml的2M氢氧化钠溶液/400ml乙醇进行皂化，得到13.8g的酸，其与300ml的2N硫酸和100ml冰乙酸回流3小时，并同时剧烈搅拌。在用乙酸乙酯萃取以及用水洗涤后，得到10.9g红色油状的4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.47(s，6H)，3.28(s，2H)，7.28(m，4H)，7.73(bs，1H)
4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇
类似于4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛(实施例27)的合成，10.9g的4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸在乙醇/硫酸中进行酯化，该产物与(三氟甲基)三甲基硅烷和四丁基氟化铵反应，以及用氢化铝锂还原所形成的羟基酯，由此得到4.22g的4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1，2-二醇。
1H-NMR(CDCl3)，-δ(ppm)＝1.39(s，3H)，1.49(s，3H)，2.07(d，1H)，2.19(d，1H)，2.83(bs，1H)，3.27(d，1H)，3.41(d，1H)，7.26-7.38(m，4H).
4-(4-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛
向2g(6.7mmol)二醇在50ml二氯甲烷和22ml的DMSO中的溶液内添加6.8ml(33.3mmol)三乙胺，然后在20分钟内分批地添加1.5g吡啶SO3复合物。搅拌5小时，然后添加40ml的饱和氯化铵溶液。该混合物再搅拌15分钟，发生相分离，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤并在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，并在硅胶上进行色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯0-30％)，得到1.27g的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.34(s，3H)，1.44(s，3H)，2.34(d，2H)，2.66(d，1H)，3.64(s，1H)，7.23-7.31(m，4H)，8.90(s，1H).
7-氯-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
由上述的醛起始，如实施例83所述，经过亚胺合成所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.45(s，3H)，1.63(s，3H)，2.19(d，1H)，2.31(d，1H)，2.87(s，3H)，5.05(d，1H)，5.98(d，1H)，6.78(d，1H)，7.28-7.37(m，4H)，7.76(t，1H)，9.36(s，1H).
实施例29
5，8-二氟-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
4-(2，5-二氟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇
在0℃下将5.4g(15.5mmol)的4-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸乙基酯(WO 02/10143)溶解在二乙基醚中，然后在20分钟内与1.76g(46.5mmol)氢化铝锂混合。在室温下搅拌4小时，然后小心地添加足够的饱和NaHCO3溶液，直至观察不到气体的产生。该混合物用乙酸乙酯稀释，再搅拌15分钟，然后过滤掉所形成的沉淀。蒸发浓缩并用乙酸乙酯在硅胶上进行色谱纯制(50％)。得到2.45g的2，5-二氟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇，其是淡黄色的结晶油。
4-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛
将800mg(2.8mmol)的4-(2，5-二氟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1，2-二醇引入至20ml二氯甲烷中，并在0℃下添加9.5ml的DMSO和1.95ml三乙胺。该溶液缓慢地与1.34g(8.4mmol)的SO3-吡啶复合物混合，然后在0℃下搅拌2小时。将该混合物分散在饱和氯化铵溶液和MTBE之间，发生相分离，而含水相用MTBE萃取。合并的有机相用水以及饱和NaCl溶液洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发浓缩并用乙酸乙酯在硅胶上进行色谱纯制(30％)。得到710mg所希望的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.41(s，3H)，1.48(s，3H)，2.39(d，2H)，3.02(d，1H)，3.61(s，1H)，6.84-7.18(m，3H)，9.23(s，1H).
5，8-二氟-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
经过亚胺(非对映体A)合成所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.51(s，3H)，1.68(s，3H)，2.11(d，J＝15Hz，1H)，2.23(d，J＝15Hz，1H)，2.84(s，3H)，4.23(s，br，1H)，4.84(d，J＝8Hz，1H)，5.32(d，J＝8Hz，1H)，6.80-6.90(m，1H)，6.95-7.02(m，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.77(dd，J＝8Hz/8Hz，1H)，9.19(s，1H).
实施例30
5-{[4，4-二甲基-6-氟-2-羟基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉- 2(1H)-酮
5-氨基喹啉-2(1H)-酮：
在450mg作为催化剂的在活性炭上的钯存在下，在常压下，在200ml乙酸乙酯和500ml甲醇中用氢气对4.5g的5-硝基喹啉-2(1H)-酮(Chem.Pharm.Bull.(1981)，29，pp.651-56)进行氢化，直至反应完全。通过硅藻土过滤除去催化剂，而该反应溶液进行真空蒸发浓缩。得到3.8g黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO)：δ＝5.85(bs，2H)，6.27(d，1H)，6.33(d，1H)，6.43(d，1H)，7.10(t，1H)，8.07(d，1H)，11.39(bs，1H)
5-{[4，4-二甲基-6-氟-2-羟基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
类似于实施例3，由500mg的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛和260mg的5-氨基喹啉-2(1H)-酮起始，制备相应的亚胺。通过80mg所述亚胺与0.5ml四氯化钛(1M二氯甲烷溶液)的反应，得到20mg标题化合物。
实施例31和32
5-{[4，4-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮， 非对映体B
5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮，非对 映体A
4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛
在0℃下使19.3g的4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯(WO 00/32584)在630ml二乙基醚中分批地与3.3g氢化铝锂混合。搅拌10小时后，将其添加至饱和碳酸氢钠溶液中并通过硅藻土进行过滤。发生相分离，并且含水相用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯0-＞10％)，得到16.3g黄色油状的二醇。
在室温下使2.0g二醇、5.2ml三乙胺和5.12g三氧化硫-吡啶复合物在24ml的DMSO中搅拌48小时。将其添加至0.5N盐酸中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯0-＞3％)，方法1.44g黄色油状的4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.40(s，3H)，1.47(s，3H)，2.2(d，1H)，3.46(d，1H)，3.60(s，1H)，3.88(s，3H)，6.83-6.94(m，2H)，7.13(dd，1H)，7.24(dt，1H)，8.94(s，1H)
5-{[44-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮非对映体B和5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮，非对映体A：
类似于实施例2，由1.0g的4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛和553mg的5-氨基喹啉-2(1H)-酮起始，制备相应的亚胺。通过50mg所述亚胺与0.22ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)的反应，得到21mg作为部分1的5-{[4，4-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮以及5mg作为部分2的5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮。
部分1：1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.50(s，3H)，1.63(s，3H)，2.04(d，1H)，2.12(d，1H)，3.83(s，3H)，5.17(s，1H)，6.48(d，1H)，6.60(d，1H)，6.67(d，1H)，6.90(d，1H)，6.92(d，1H)，7.10(t，1H)，7.35(t，1H)，8.20(d，1H)
闪点＝269-270℃
部分2：1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.39(s，3H)，1.52(s，3H)，2.05(d，1H)，2.23(d，1H)，5.28(s，1H)，6.38(d，1H)，6.58(d，1H)，6.68(d，1H)，6.92(d，1H)，7.00(d，1H)，7.11(t，1H)，7.38(t，1H)，8.14(d，1H)
实施例33和34
(-)-5-{[4，4-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)- 酮
(+)-5-{[4，4-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉- 2(1H)-酮
(+/-)-5-{[4，4-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮的分离：
在手性载体材料(CHIRALPAK
Figure C20048003633400871
，DAICEL Company)上用己烷/乙醇(90∶10，vvv)色谱分离对映体混合物。得到
(-)-对映体：MS(ESI)：M++1＝433，[α]D-70.1°°(c＝1.0，CHCl3)，以及
(+)-对映体：MS(ESI)：M++1＝433，[α]D+78.5°°(c＝1.0，CHCl3)。
实施例35
(+)-5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮， 非对映体B
类似于实施例3，通过50mg的(+)-5-{[4，4-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮和0.22ml的BBr3(1M二氯甲烷溶液)的反应，得到5mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.56(s，3H)，1.68(s，3H)，2.06(d，1H)，2.15(d，1H)，5.15(s，1H)，6.51(d，1H)，6.62(d，1H)，6.68(d，1H)，6.70(d，1H)，6.81(d，1H)，6.95(t，1H)，7.37(t，1H)，8.23(d，1H)
实施例36
(-)-5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮， 非对映体B
类似于实施例3，通过70mg的(-)-5-{[4，4-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮和0.32ml的BBr3(1M二氯甲烷溶液)的反应，得到32mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.57(s，3H)，1.68(s，3H)，2.05(d，1H)，2.14(d，1H)，5.15(s，1H)，6.51(d，1H)，6.62(d，1H)，6.67(d，1H)，6.68(d，1H)，6.81(d，1H)，6.95(t，1H)，7.37(t，1H)，8.22(d，1H)
实施例37
5-{[7-氯-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
类似于实施例2，由1.0g的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和492mg的5-氨基喹啉-2(1H)-酮起始，制备相应的亚胺。通过300mg所述亚胺与3.2ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)的反应，得到20mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝1.46(s，3H)，1.58(s，3H)，1.95(d，1H)，2.05(d，1H)，5.28(d，1H)，6.08(s，1H)，6.20(d，1H)，6.40(d，1H)，6.50-6.66(m，3H)，6.77(s，1H)，7.24(t，1H)，7.35(t，1H)，8.19(d，1H)，10.04(bs，1H)，11.57(bs，1H)
实施例38
5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-6-氟-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
类似于实施例2，由1.0g的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛(实施例3)和520mg的5-氨基喹啉-2(1H)-酮起始，制备相应的亚胺。通过300mg所述亚胺与3.3ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)的反应，得到255mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.58(s，3H)，1.70(s，3H)，2.07(d，1H)，2.15(d，1H)，5.13(s，1H)，6.51(d，1H)，6.60(d，1H)，6.68(d，1H)，6.74-6.95(m，2H)，7.36(t，1H)，8.22(d，1H)
实施例39和40
(-)-5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-6-氟-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)- 酮以及
(+)-5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-6-氟-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)- 酮
分离(+/-)-5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-6-氟-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮：
在手性载体材料(CHIRALPAK
Figure C20048003633400891
，DAICEL Company)上用己烷/乙醇(90∶10，vvv)色谱分离该对映体混合物。得到(-)-对映体：MS(EI)：M+＝436，[α]D-23.6°°(c＝1.0，CHCl3)以及(+)-对映体：MS(EI)：M+＝436，[α]D+25.0°°(c＝1.0，CHCl3)。
实施例41
5-{[4，4-二甲基-5-甲氧基-7-甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮， 非对映体A
4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙基酯：
类似于实施例7，由30g的2，4-cresotic acid和58.6ml碘甲烷与124.3g碳酸钾在643ml的DMF中制备2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲基酯。该酯与141ml的甲基氯化镁(3M THF溶液)在475ml的THF中反应，形成1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基乙醇。5g所得的产物与6.4g的2-(三甲基甲硅烷基氧基)-丙烯酸乙基酯在102ml二氯甲烷中于-70℃下和2.3ml四氯化锡反应，形成4.84g标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.44(s，6H)，2.31(s，3H)，3.38(s，2H)，3.81(s，3H)，6.66(s，1H)，6.72(d，1H)，7.12(d，1H)
4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛：
类似于实施例7，使4.84g的4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙基酯与7ml的三氟甲基三甲基硅烷和3ml四丁基氟化铵溶液(1M THF溶液)在56mlTHF中反应，形成4.14g的4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯。该产物用856mg氢化铝锂在170ml二乙基醚中还原，得到3.58g的4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇。在Swern条件下类似于实施例7用1.1ml草酰氯、2.1ml的DMSO和8.0ml三乙胺氧化所述二醇，得到3.01g标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.38(s，3H)，1.43(s，3H)，2.18(d，1H)，3.45(d，1H)，3.87(s，3H)，6.67(s，1H)，6.70(d，1H)，6.98(d，1H)，8.92(s，1H)
5-{[4，4-二甲基-5-甲氧基-7-甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮：
类似于实施例2，由280mg的4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和156mg的5-氨基喹啉-2(1H)-酮起始，制备相应的亚胺。后者在室温下与93mg氯化铝搅拌2.5小时。该反应物添加至饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制后(二氯甲烷/2-丙醇0-＞5％)，得到24mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.50(s，3H)，1.62(s，3H)，2.04(d，1H)，2.13(d，1H)，2.20(s，3H)，3.85(s，3H)，5.13(s，1H)，6.51(d，1H)，6.62(d，1H)，6.70(d，1H)，6.75(s，1H)，6.78(s，1H)，7.39(t，1H)，8.23(d，1H)
实施例42
5-{[4，4-二甲基-7-氟-2-羟基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉- 2(1H)-酮
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛：
在0℃下使16.8g的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯(WO00/32584)在600ml二乙基醚中分批地与2.7g氢化铝锂混合。搅拌10小时后，将其添加至饱和碳酸氢钠溶液中并通过硅藻土进行过滤。各相分离并且含水相用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯0-＞10％)，得到6.7g二醇和2.65g标题化合物。
由所得的二醇起始，通过3.0g二醇、6.6ml三乙胺和6.5g三氧化硫-吡啶复合物在34ml的DMSO中于室温下反应48小时，制得标题化合物。将其添加至0.5N盐酸中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯0-＞15％)，得到2.7g黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.38(s，3H)，1.46(s，3H)，2.19(d，1H)，3.37(d，1H)，3.58(s，1H)，3.87(s，3H)，6.55-6.64(m，2H)，7.06(dd，1H)，8.97(s，1H)
5-{[44-二甲基-7-氟-2-羟基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮：
类似于实施例41，由500mg的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和260mg的5-氨基喹啉-2(1H)-酮起始，制备相应的亚胺。通过220mg所述亚胺和197mg氯化铝的反应，得到10mg标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.51(s，3H)，1.63(s，3H)，2.07(d，1H)，2.14(d，1H)，5.15(s，1H)，6.53(d，1H)，6.58-6.77(m，4H)，7.40(t，1H)，8.23(d，1H)
实施例43
(+)-5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
类似于实施例3，通过50mg的(+)-5-{[4，4-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮和0.22ml的BBr3(1M二氯甲烷溶液)的反应得到5mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.57(s，3H)，1.69(s，3H)，2.06(d，1H)，2.15(d，1H)，5.16(s，1H)，6.51(d，1H)，6.62(d，1H)，6.69(d，1H)，6.71(d，1H)，6.82(d，1H)，6.95(t，1H)，7.37(t，1H)，8.23(d，1H)
实施例44
4-{[2-羟基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-苯并[c]呋喃 酮
类似于实施例10，由600mg的4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和308mg的4-氨基-2-苯并[c]呋喃酮(Bull.Soc.Sci.Bretagne 26，1951，Special Edition5，p.7，96)起始，制备相应的亚胺。如实施例2中所述，使650mg所述亚胺与7.7ml的BBr3(1M二氯甲烷溶液)反应，并得到165mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.30(s，3H)，1.46(s，3H)，1.93(d，1H)，2.18(d，1H)，3.57(s，3H)，5.10(d，1H)，5.20(d，1H)，5.32(d，1H)，5.55(d，1H)，5.81(s，1H)，6.80(d，1H)，7.03(d，1H)，7.04(d，1H)，7.20(d，1H)，7.27(t，1H)，7.37(t，1H)
实施例45
7-氯-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
类似于实施例2，由410mg的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和168mg的4-氨基吲唑起始，制备相应的亚胺。通过200mg所述亚胺与6.7ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)的反应得到98mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.48(s，3H)，1.59(s，3H)，1.97(d，1H)，2.07(d，1H)，5.27(d，1H)，5.95(s，1H)，6.21(d，1H)，6.31(d，1H)，6.72(s，1H)，6.74(d，1H)，6.76(s，1H)，7.08(t，1H)，8.13(s，1H)，9.94(s，1H)，12.83(s，1H)
实施例46和47
(-)-7-氯-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
(+)-7-氯-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
分离(+/-)-7-氯-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
在手性载体材料(CHIRALPAK
Figure C20048003633400921
，DAICEL Company)上用己烷/2-丙醇(98∶2，vvv)色谱分离该对映体混合物。得到(-)-对映体：MS(EI)：M+＝425/427，[α]D-3.0°°(c＝1.0，CHCl3)以及(+)-对映体：MS(EI)：M+＝425/427，[α]D+5.0°°(c＝1.0，CHCl3)。
实施例48和49
7-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
7-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
类似于实施例2，由1.8g的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和780mg的4-氨基吲唑.起始，制备相应的亚胺。通过300mg所述亚胺与10.6ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)的反应，得到13mg作为部分1的7-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇以及30mg作为部分2的7-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇。
部分1：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.48(s，3H)，1.62(s，3H)，2.05(d，1H)，2.16(d，1H)，3.85(s，3H)，4.62(d，1H)，5.07(d，1H)，6.43(d，1H)，6.55(dd，1H)，6.71(dd，1H)，6.92(d，1H)，7.27(t，1H)，8.01(s，1H)
部分2：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.54(s，3H)，1.65(s，3H)，2.07(d，1H)，2.17(d，1H)，4.62(d，1H)，5.07(d，1H)，6.37-6.47(m，2H)，6.72(dd，1H)，6.94(d，1H)，7.28(t，1H)，8.02(s，1H)
实施例50和51
(-)-7-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
(+)-7-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
分离(+/-)-7-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇：
在手性载体材料(CHIRALPAK
Figure C20048003633400931
，DAICEL Company)上用己烷/2-丙醇(98∶2，vvv)色谱分离该对映体混合物。由此得到(-)-对映体：MS(EI)：M+＝409，[α]D-40.5°°(c＝0.2，CHCl3)以及(+)-对映体：MS(ED：M+＝409。
实施例52和53
5-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇，非对映 体A
5-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇，非对映 体B
4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛
在0℃下使4.12g的4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯在140ml二乙基醚中分批地与666mg氢化铝锂混合。搅拌10小时后，将其添加至饱和碳酸氢钠溶液中并通过硅藻土进行过滤。发生相分离，并且含水相用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯0-＞10％)，得到2.74g二醇和416mg标题化合物。
由所得的二醇起始，通过3.0g所述二醇、6.6ml三乙胺以及6.5g三氧化硫-吡啶复合物在34ml的DMSO中于室温下反应48小时，制备标题化合物。将其添加至0.5N盐酸中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯0-＞15％)，得到1.73g黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.39(s，3H)，1.46(s，3H)，2.26(d，1H)，3.09(d，1H)，3.63(s，1H)，3.78(s，3H)，6.52-6.65(m，2H)，7.03(t，1H)，9.04(s，1H)
5-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇，非对映体A和5-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇非对映体B：
类似于实施例2，由1.7g的4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和736mg的4-氨基吲唑起始，制备相应的亚胺.。通过300mg所述亚胺与10.6ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)反应，制得12mg作为部分1的5-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇，非对映体B，以及90mg作为部分2的5-氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇，非对映体A。
部分1：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.48(s，3H)，1.58(s，3H)，2.06(d，1H)，2.23(d，1H)，4.95(d，1H)，5.11(d，1H)，6.37(d，1H)，6.48(dd，1H)，6.64(d，1H)，6.75(s，1H)，7.25(t，1H)，7.48(s，1H)
部分2：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.48(s，3H)，1.58(s，3H)，2.05(d，1H)，2.24(d，1H)，5.04(d，1H)，5.12(d，1H)，6.37(d，1H)，6.48(dd，1H)，6.58(dd，1H)，6.78(d，1H)，7.24(t，1H)，7.29(s，1H)
实施例54
1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇，非对 映体A
类似于实施例41，由850mg的4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和390mg的4-氨基吲唑起始，制备相应的亚胺。通过500mg所述亚胺和495mg氯化铝的反应得到138mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.52(s，3H)，1.66(s，3H)，2.05(d，1H)，2.16(d，1H)，3.85(s，3H)，4.57(d，1H)，5.23(d，1H)，6.48(d，1H)，6.82(d，1H)，6.92(d，1H)，6.95(d，1H)，7.12(t，1H)，7.29(t，1H)，7.97(s，1H)
实施例55
1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇，非对 映体B
类似于实施例2，300mg在实施例54中制得的亚胺与11ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)反应，得到24mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.42(s，3H)，1.55(s，3H)，2.08(d，1H)，2.23(d，1H)，3.33(s，3H)，5.33(s，1H)，6.63(d，1H)，6.72(d，1H)，6.88(d，1H)，7.06(d，1H)，7.20-7.31(m，2H)，8.17(s，1H)
实施例56
1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
100mg实施例54的化合物类似于实施例1与3.7ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)反应，形成47mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.40(s，3H)，1.54(s，3H)，2.10(d，1H)，2.25(d，1H)，5.36(s，1H)，6.60(d，1H)，6.94(d，1H)，7.12(t，1H)，7.18-7.33(m，3H)，8.20(s，1H)
实施例57
7-氯-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
类似于实施例2，由350mg的4-(4-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和158mg的4-氨基吲唑起始，制备相应的亚胺。通过50mg所述亚胺与1.8ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)反应，得到29mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.41(s，3H)，1.54(s，3H)，2.10(d，1H)，2.19(d，1H)，4.63(d，1H)，5.14(d，1H)，6.43(d，1H)，6.95(d，1H)，7.23-7.37(m，4H)，8.03(s，1H)
实施例58
1-[(1-甲基-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
4-氨基-1-甲基吲唑
6.5g的4-硝基吲唑(Chem.Ber.(1904)，37，2583)、1.9ml碘甲烷和14.4g碳酸铯在110ml的DMF中于0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌12小时。将其添加至水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。残留物由乙酸乙酯/己烷中重结晶。得到2.49g的1-甲基-4-硝基吲唑。后者在70ml的THF中于常压、420mg在活性炭上的钯存在下用氢气进行氢化。该反应物通过硅藻土进行过滤并蒸发浓缩完全。得到2.1g标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝3.96(s，3H)，6.35(d，1H)，6.75(d，1H)，7.16(d，1H)，8.06(s，1H)
1-[(1-甲基-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
类似于实施例3，由296mg的4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和150mg的4-氨基-1-甲基吲唑起始，制备相应的亚胺。通过100mg所述亚胺与0.5ml四氯化钛反应，得到100mg标题化合物。
熔点：172-174℃
实施例59和60
7-乙基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
7-乙基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
2-羟基-4-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊酸甲基酯：
在0℃下将3g的4-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸(WO 98/54159)添加至1.3ml亚硫酰氯在12ml甲醇中的溶液内并在室温下搅拌10小时。将其添加至饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。得到3.2g作为粗产物的4-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸甲基酯。该酯在0℃下与4.5ml的三氟甲基三甲基硅烷在70ml的DMF中和1.63g碳酸铯混合并在室温下搅拌10小时。添加20mg四丁基氟化铵，然后在室温下再搅拌30分钟。该反应物添加至水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯0-＞15％)，得到1.47g黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.34(s，3H)，1.42(s，3H)，2.30(d，1H)，2.97(d，1H)，3.36(s，3H)，3.84(s，3H)，6.88(dd，1H)，7.13(dd，1H)，7.23(dd，1H)
4-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊醛：
在氩气中使1g的2-羟基-4-(4-碘-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸甲基酯、860mg的三丁基乙烯基锡、103mg钯-二亚苄基丙酮复合物和30mg三苯基膦在17ml的THF中回流57小时。其通过硅藻土进行过滤并蒸发浓缩完全。在硅胶上进行色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯0-＞2％)，得到339mg的2-羟基-4-(2-甲氧基-4-乙烯基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊酸甲基酯。后者与56mg氢化铝锂在11ml二乙基醚中于室温下搅拌10小时。将其添加至饱和碳酸氢钠溶液中，通过硅藻土进行过滤并用乙酸乙酯萃取。有机相用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯0-＞10％)，得到148mg的2-羟基-4-(2-甲氧基-4-乙烯基苯基)-4-甲基-2-三氟-甲基戊醇。后者在4.3ml乙酸乙酯中在常压下用14mg在活性炭上的钯和氢气进行氢化。该反应物通过硅藻土进行过滤并蒸发浓缩完全。得到127mg的4-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊醇。所得的二醇与0.29ml三乙胺和280mg三氧化硫-吡啶复合物在1.3ml的DMSO中于室温下反应10小时。将其添加至饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯0-＞3％)，得到94mg无色油状的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.24(t，3H)，1.38(s，3H)，1.44(s，3H)，2.17(d，1H)，2.62(q，2H)，3.46(d，1H)，3.88(s，3H)，6.68(s，1H)，6.72(d，1H)，7.02(d，1H)，8.91(s，1H)
7-乙基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇和7-乙基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，34-四氢萘-2-醇：
类似于实施例2，由90mg的4-(4-乙基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和38mg的4-氨基吲唑起始，制备相应的亚胺。通过68mg所述亚胺与0.39ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)反应，得到16mg作为部分1的7-乙基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇和7mg作为部分2的7-乙基-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇。
部分1：1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.24(t，3H)，1.42(s，3H)，1.51(s，3H)，2.03(d，1H)，2.14(d，1H)，2.63(q，2H)，3.18(s，3H)，3.74(bd，1H)，5.33(bd，1H)，6.48(s，1H)，6.70(d，1H)，6.85(s，1H)，6.98(d，1H)，7.32(t，2H)，7.89(s，1H)
部分2：1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.00(t，3H)，1.55(s，3H)，1.65(s，3H)，2.04(d，1H)，2.18(d，1H)，2.36(q，2H)，3.18(s，3H)，4.65(bd，1H)，5.09(bd，1H)，6.47(d，1H)，6.48(s，1H)，6.76(s，1H)，6.92(d，1H)，7.29(t，2H)，8.00(s，1H)
实施例61
1-[(1-甲基-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
类似于实施例2，使163mg实施例58中所述的亚胺与0.97ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)反应，形成44mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.56(s，3H)，1.68(s，3H)，2.05(d，1H)，2.14(d，1H)，4.02(s，3H)，5.15(s，1H)，6.34(d，1H)，6.67(d，1H)，6.78(d，1H)，6.82-6.98(m，2H)，7.25(t，2H)，8.07(s，1H)
实施例62和63
5-{[7-氟-2-羟基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉- 1(2H)-酮
5-{[7-氟-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉- 1(2H)-酮
类似于实施例2，由385mg的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛和200mg的5-氨基异喹啉-1(2H)-酮起始，制备相应的亚胺。通过300mg的亚胺与10.0ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)反应，得到10mg作为部分1的5-{[7-氟-2-羟基-4，4二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉-1(2H)-酮和100mg作为部分2的5-{[7-氟-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉-1(2H)-酮。
部分1：1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ＝1.32(s，3H)，1.47(s，3H)，1.95(d，1H)，2.24(d，1H)，3.44(s，3H)，5.01-5.14(m，2H)，5.85(s，1H)，6.70(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.98(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.31(t，1H)，7.52(d，1H)，11.10(bd，1H)
部分2：1H-NMR(300MMHz，DMSO-d6)，δ＝1.47(s，3H)，1.58(s，3H)，1.97(d，1H)，2.08(d，1H)，5.30(d，1H)，5.94(d，1H)，6.13(s，1H)，6.35(dd，1H)，6.54(dd，1H)，6.81(d，1H)，7.03(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.25(t，1H)，7.51(d，1H)，9.98(bs，1H)，11.25(bd，1H)
实施例64和65
(-)-5-{[7-氟-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉- 1(2H)-酮(+)-5-{[7-氟-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}- 异喹啉-1(2H)-酮
分离(+/-)-5-{[7-氟-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉-1(2H)-酮：
在手性载体材料(CHIRALPAK，DAICEL Company)上用己烷/乙醇(90∶10，vvv)色谱分离该对映体混合物。得到(-)-对映体：MS(EI)：M+＝436，[α]D-62.5°°(c＝0.5，CHCl3)以及(+)-对映体：MS(EI)：M+＝436，[α]D+75.6°°(c＝0.8，CHCl3)。
实施例66
5-{[6-氟-2-羟基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基 2，3-二氮杂萘-1-酮，非对映体A
5-氨基-2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮：
3-溴-4-硝基2-苯并[c]呋喃酮
5.37g的4-硝基2-苯并[c]呋喃酮(Tetrahedron Lett.(2001)，42，pp.1647-50)、8.04g的N-溴代琥珀酰亚胺和196mg过氧化苯甲酰在80ml的三氟甲苯中回流，然后通过接触光而加热至反应完全。将其添加至水中，用二氯甲烷萃取，用水洗涤数次，干燥，并真空除去溶剂。得到7.24g的3-溴-4-硝基-2-苯并[c]呋喃酮固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝7.26(s，1H)，7.88(t，1H)，8.3(d，1H)，8.56(d，1H)5-硝基-2，3-二氮杂萘-1-酮：
18.25g硫酸肼和14.88g碳酸钠在300ml的DMF中于100℃下搅拌1小时。接着添加7.24g的3-溴-4-硝基-2-苯并[c]呋喃酮在100ml的DMF中的溶液，并在100℃下再搅拌4小时。将其添加至水中，用乙酸乙酯萃取数次，而有机相用水和盐水洗涤，干燥并真空除去溶剂。由乙酸乙酯中重结晶后，得到2.35g的5-硝基-2，3-二氮杂萘-1-酮固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ＝8.05(t，1H)，8.57-8.66(m，2H)，8.73(s，1H)，13.13(bs，1H)
2-甲基-5-硝基-2，3-二氮杂萘-1-酮
1.6g的5-硝基-2，3-二氮杂萘-1-酮和2.31g碳酸钾在室温下于60ml的DMF中搅拌10分钟。添加1.1ml碘甲烷，并搅拌过夜。将其添加至水中，用乙酸乙酯萃取数次，而有机相用水和盐水洗涤。干燥，并真空除去溶剂。得到1.57g黄色固体的2-甲基-5-硝基-2，3-二氮杂萘-1-酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ＝3.73(s，3H)，8.05(t，1H)，8.62(d，2H)，8.75(s，1H)
5-氨基-2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮
1.57g的2-甲基-5-硝基-2，3-二氮杂萘-1-酮和130mg在活性炭上的钯悬浮在45ml乙酸乙酯中并在常压下用氢气进行氢化。其通过硅藻土进行过滤，并真空除去溶剂。得到1.26g黄色固体的5-氨基-2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，＝3.81(s，3H)，7.0(d，1H)，7.5(t，1H)，7.8(d，1H)，8.16(s，1H)
5-{[6-氟-2-羟基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮
类似于实施例10，由200mg的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和114mg的5-氨基-2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮起始，制备相应的亚胺。如实施例3中所述，50mg的亚胺与0.23ml四氯化钛反应，得到12mg标题化合物。
熔点：262-263℃
实施例67
5-{[6-氟-2-羟基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二 氮杂萘-1(2H)-酮
5-氨基-2，3-二氮杂萘-1-酮：
980mg的5-硝基-2，3-二氮杂萘-1-酮(实施例66)和100mg在活性炭上的钯悬浮在50ml乙酸乙酯和1ml三乙胺中，并在常压下用氢气进行氢化。其通过硅藻土进行过滤，并真空除去溶剂。得到830g的5-氨基-2，3-二氮杂萘-1-酮固体，其为粗产物的形式。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ＝6.26(bs，2H)，7.00(d，1H)，7.32(d，1H)，7.44(t，1H)，8.48(s，1H)，12.35(bs，1H)
5-{[6-氟-2-羟基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮：
类似于实施例10，由200mg的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛和105mg的5-氨基-2，3-二氮杂萘-1-酮起始，制备相应的亚胺。如实施例3中所述，50mg的亚胺与0.22ml四氯化钛反应，并得到36mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.53(s，3H)，1.64(s，3H)，2.12(s，2H)，3.94(d，3H)，5.24(s，1H)，6.96(dd，1H)，7.03(dd，1H)，7.24(dd，1H)，7.58-7.65(m，2H)，8.55(s，1H)
实施例68
5-{[7-氯-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二 氮杂萘-1-酮
类似于实施例10，由200mg的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛和108mg的5-氨基-2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮起始，制备相应的亚胺。如实施例2中所述，225mg的亚胺与2.3ml的BBr3(1M二氯甲烷溶液)反应，然后得到12mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.55(s，3H)，1.66(s，3H)，2.08(d，1H)，2.14(d，1H)，5.22(s，1H)，6.74(s，1H)，6.78(s，1H)，7.18-7.27(m，1H)，7.62-7.72(m，2H)，8.57(s，1H)
实施例69
5-{[6-氟-2-羟基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基 2，3-二氮杂萘-1-酮，非对映体B
类似于实施例10，由200mg的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛和114mg的5-氨基-2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮起始，制备相应的亚胺。如实施例2中所述，112mg的亚胺与0.36ml的BBr3(1M二氯甲烷溶液)反应，然后得到38mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.53(s，3H)，1.64(s，3H)，2.11(d，1H)，3.85(s，3H)，3.97(d，3H)，5.02(d，1H)，5.13(d，1H)，6.97(d，1H)，7.00(dd，1H)，7.08(d，1H)，7.61(t，1H)，7.83(d，1H)，8.15(s，1H)
实施例70
5-{[6-氟-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二 氮杂萘-1-酮
29mg实施例69的化合物类似于实施例1与0.13ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)反应，形成18mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.60(s，3H)，1.71(s，3H)，2.09(d，1H)，2.16(d，1H)，3.83(s，3H)，5.23(s，1H)，6.79(dd，1H)，6.90(dd，1H)，7.22(dd，1H)，7.59-7.68(m，2H)，8.56(s，1H)
实施例71
5-{[6-氟-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氮杂萘- 1(2H)-酮
80mg实施例67的化合物类似于实施例1与0.35ml的BBr3(1N二氯甲烷溶液)反应，形成15mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.60(s，3H)，1.71(s，3H)，2.14(d，2H)，5.23(s，1H)，6.80(dd，1H)，6.90(dd，1H)，7.25(dd，1H)，7.58-7.68(m，2H)，8.56(s，1H)
实施例72和73
5-{[2-羟基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氮杂 萘-1(2H)-酮
5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基-2，3-二氮杂萘- 1(2H)-酮
类似于实施例10，由500mg的4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和277mg的5-氨基-2，3-二氮杂萘-1-酮起始，制备相应的亚胺。如实施例2中所述，通过470mg的亚胺与5.4ml的BBr3(1M二氯甲烷溶液)的反应，得到32mg作为部分1的5-{[2-羟基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮和35mg作为部分3的5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮。
部分1：1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ＝1.32(s，3H)，1.50(s，3H)，1.96(d，1H)，2.23(d，1H)，3.47(s，3H)，5.17(d，1H)，5.93(s，1H)，6.06(d，1H)，6.78(d，1H)，7.04(d，1H)，7.27(t，1H)，7.37(d，1H)，7.44(d，1H)，7.62(t，1H)，8.67(s，1H)，12.39(s，1H)
部分3：1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.57(s，3H)，1.69(s，3H)，2.07(d，1H)，2.15(d，1H)，5.24(s，1H)，6.72(d，1H)，6.81(d，1H)，6.96(t，1H)，7.24(dd，1H)，7.57-7.70(m，2H)，8.57(s，1H)
实施例74、75和76
5-{[2-羟基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二 氮杂萘-1-酮
5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂 萘-1-酮，非对映体A
5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂 萘-1-酮，非对映体B
类似于实施例10，由500mg的4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和302mg的5-氨基-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮起始，制备相应的亚胺。如实施例2中所述，通过570mg的亚胺与6.4ml的BBr3(1M二氯甲烷溶液)反应，得到158mg作为部分1的5-{[2-羟基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮，66mg作为部分4的5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮，非对映体A，以及77mg作为部分5的5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮，非对映体A。
部分1：1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.42(s，3H)，1.58(s，3H)，2.08(d，1H)，2.26(d，1H)，3.47(s，3H)，3.77(s，3H)，5.33(s，1H)，6.76(d，1H)，7.07(d，1H)，7.29(t，1H)，7.52(dd，1H)，7.60-7.71(m，2H)，8.51(s，1H)
部分4：1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.42(s，3H)，1.56(s，3H)，2.09(d，1H)，2.27(d，1H)，3.78(s，3H)，5.33(s，1H)，6.62(d，1H)，6.95(d，1H)，7.14(t，1H)，7.56(dd，1H)，7.59-7.70(m，2H)，8.54(s，1H)
部分5：1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.57(s，3H)，1.68(s，3H)，2.07(d，1H)，2.14(d，1H)，3.77(s，3H)，5.33(s，1H)，6.71(d，1H)，6.80(d，1H)，6.96(t，1H)，7.22(dd，1H)，7.58-7.69(m，2H)，8.56(s，1H)
实施例77和78
(-)-5-{[2-羟基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基 2，3-二氮杂萘-1-酮
(+)-5-{[2-羟基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基 2，3-二氮杂萘-1-酮
分离(+/-)-5-{[2-羟基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮：
在手性载体材料(CHIRALPAK
Figure C20048003633401041
，DAICEL Company)上用己烷/乙醇(90∶10，vvv)色谱分离该对映体混合物。得到(-)-对映体：MS(EI)：M+＝447，[α]D-48.0°°(c＝0.7，CHCl3)以及(+)-对映体：MS(EI)：M+＝447，[α]D+45.6°°(c＝0.8，CHCl3)。
实施例79和80
(-)-5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮 杂萘-1-酮，非对映体A
(+)-5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二 氮杂萘-1-酮，非对映体A
分离(+/-)-5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮，非对映体A：
在手性载体材料(CHIRALPAK
Figure C20048003633401042
，DAICEL Company)上用己烷/乙醇(85∶15，vvv)色谱分离该对映体混合物。得到(-)-对映体：MS(EI)：M+＝433，[α]D-25.3°(c＝1.0，CHCl3)以及(+)-对映体：MS(EI)：M+＝433。
实施例81和82
(-)-5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮 杂萘-1-酮，非对映体A
(+)-5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二 氮杂萘-1-酮，非对映体A
分离(+/-)-5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮，非对映体B：
在手性载体材料(CHIRALPAK，DAICEL Company)上用己烷/乙醇(90∶10，vvv)色谱分离该对映体混合物。得到(-)-对映体：MS(EI)：M+＝433，[α]D-10.1°(c＝0.8，CHCl3)以及(+)-对映体：MS(EI)：M+＝433，[α]D+5.8°°(c＝0.9，CHCl3)。
实施例83
cis-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇(Markus Berger)
5-氨基-2-甲基喹唑啉
12.7g(62mmol)的2-甲基-5-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(M.T.Bogert，V.J.Chambers J.Org Chem.1905，649-658)和37.5g五氯化磷在中75ml磷酰氯回流20小时。冷却后，将其倾倒在饱和NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，并除去溶剂。得到14g的4-氯-2-甲基-5-硝基喹唑啉，将其中的4.5g(20.2mmol)溶解在225ml乙酸乙酯和22.5ml三乙胺中。添加2g披钯炭，并在冰冷却下于氢气氛中在常压下搅拌4小时。通过由Celite中过滤从该溶液中除去催化剂，用200ml乙醇重新洗涤并蒸发浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯-乙醇(0-10％)进行色谱纯制后，得到530mg的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.87(s，3H)，4.52(br.，2H)，6.77(d，1H)，7.33(d，1H)，7.65(t，1H)，9.40(s，1H).
(rac)-1，1，1，-三氟-4-苯基-2-[(E/Z)-(2-甲基-喹唑啉-5-基)亚氨基甲基]-4-甲基-戊烷-2-醇
将0.3ml四乙醇钛添加至140mg(0.54mmol)的2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)-戊醛和100mg(0.63mmol)的5-氨基-2-甲基喹唑啉在15ml甲苯中的溶液内，然后该混合物加热2小时至100℃。冷却后，将其倾倒在水中，并继续剧烈搅拌。该悬浮液通过Celite进行过滤，并用乙酸乙酯重新彻底洗涤。分离滤液相，并用乙酸乙酯重新萃取。在硫酸钠上干燥，并真空除去溶剂。在硅胶上色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯0-60％)，得到123mg的(rac)-1，1，1，-三氟-4-苯基-2-[(E/Z)-(2-甲基-喹唑啉-5-基)亚氨基甲基]-4-甲基-戊烷-2-醇。
cis-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-12，3，4-四氢萘-2-醇
将82mg(0.20mmol)的亚胺放入7ml二氯甲烷中并冷却至-70℃。在10分钟的时间内滴加0.8ml(0.8mmol)的1M四氯化钛在二氯甲烷中的溶液，并在-65℃下再搅拌6小时。将该溶液倾倒在中饱和碳酸氢钠溶液中并剧烈搅拌5分钟。其用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。蒸发浓缩并在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯0-65％)后，得到46mg所希望的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.46(s，3H)，1.63(s，3H)，2.19(d，1H)，2.29(d，1H)，2.87(s，3H)，5.14(d，1H)，5.97(d，1H)，6.81(d，1H)，7.15(t，1H)，7.36-7.43(m，2H)，7.42(d，1H)，7.75(t，1H)，9.42(s，1H).
实施例84
trans-5-甲氧基-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘- 2-醇
类似于实施例83制备该化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.43(s，3H)，1.54(s，3H)，2.07(d，1H)，2.18(d，1H)，2.84(s，3H)，3.21(s，3H)，4.31(d，1H)，5.38(d，1H)，6.63(d，1H)，7.05(d，1H)，7.18(d，1H)，7.31(t，1H)，7.43(d，1H)，7.81(t，1H)，9.13(s，1H).
实施例85
cis-6-氯-5-甲氧基-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢 萘-2-醇
类似于实施例83制备该化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.58(s，3H)，1.74(s，3H)，2.14(d，1H)，2.25(d，1H)，2.88(s，3H)，3.97(s，3H)，5.05(d，1H)，5.92(d，1H)，6.79(d，1H)，7.09(d，1H)，7.19(d，1H)，7.30(d，1H)，7.75(t，1H)，9.39(s，1H).
实施例86
cis-6-氟-5-甲氧基-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢 萘-2-醇
类似于实施例83制备该化合物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.57(s，3H)，1.74(s，3H)，2.13(d，1H)，2.26(d，1H)，2.88(s，3H)，3.97(s，3H)，5.02(d，1H)，5.85(d，1H)，6.79(d，1H)，6.93(dd，1H)，7.07(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.74(d，1H)，9.33(s，1H).
实施例87
cis-6-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-萘并[1，2-d]-1，3- 间二氧杂环戊烯-7-醇
The化合物is synthesized as described in实施例83.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.52(s，3H)，1.66(s，3H)，2.10(d，1H)，2.26(d，1H)，2.88(s，3H)，5.04(d，1H)，5.94(d，1H)，5.99(d，2H)，6.65(d，1H)，6.80(d，1H)，6.86(d，1H)，7.76(t，1H)，9.52(s，1H).
实施例88
cis-6-氯-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二 醇
如实施例3所述通过醚断裂制备该化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.54(s，3H)，1.68(s，3H)，2.06(d，1H)，2.20(d，1H)，2.81(s，3H)，4.98(d，1H)，5.81(d，1H)，5.91(br.，1H)，6.73(d，1H)，6.86(d，1H)，7.08(d，1H)，7.23(d，1H)，9.35(s，1H).
实施例89
cis-6-氟-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二 醇
如实施例3所述通过醚断裂制备该化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.62(s，3H)，1.77(s，3H)，2.13(d，1H)，2.27(d，1H)，2.88(s，3H)，5.03(d，1H)，5.67(br，1H)，5.78(d，1H)，6.79(d，1H)，6.91(d，2H)，7.29(d，1H)，7.73(t，1H)，9.35(s，1H).
实施例90
cis-6-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-萘并[1，2- d]-1，3-间二氧杂环戊烯-7-醇
5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉
使17g(70.5mmol)的3，6-二氟-2-N-新戊酰基氨基苯甲醛(L.Florvall，I.Fagervall，L.-G.-Larsson，S.B.Ross，Eur.J.Med.Chem.34(1999)137-151)、9.2g盐酸乙脒、13.4g碳酸钾和10.4g分子筛(4A)在70ml的丁腈混合。其在剧烈搅拌下加热17小时至145℃，并真空除去溶剂。残留物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(0-70％)进行色谱纯制后，得到4.5g的7-氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉。
将1g(3.82mmol)的7-氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉溶解在74ml甲苯中并冷却至-70℃。在30分钟的时间内滴加9.5ml(11.4mmol)的1.2M二异丁基氢化铝溶液在甲苯中的溶液。反应混合物加热至-40℃并在-40℃下搅拌4小时。缓慢添加水，然后在室温下搅拌30分钟至形成沉淀物，通过Celite过滤将其除去。发生相分离，用饱和氯化钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。在硅胶上用进己烷-乙酸乙酯(0-100％)行色谱纯制后，得到64mg的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.83(s，3H)，4.67(br.，2H)，6.50(dd，1H)，6.93(dd，1H)，9.23(s，1H).
将0.1ml四乙醇钛添加至60mg(0.46mmol)的外消旋4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛和32mg(0.18mmol)的5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉在7ml甲苯中的溶液内，该混合物加热2.5小时至100℃。冷却后，将其倾倒在水中，并继续剧烈搅拌。该悬浮液通过Celite进行过滤，并用乙酸乙酯彻底重新洗涤。分离滤液相，并用乙酸乙酯重新萃取。在硫酸钠上干燥，并真空除去溶剂。将由此得到的粗产物4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1，1，1-三氟-2-[(E/Z)-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基甲基]-4-甲基-戊烷-2-醇放入8ml二氯甲烷中并冷却至-70℃。在10分钟的时间内滴加1.1ml(1.1mmol)的1M四氯化钛在二氯甲烷中的溶液，然后在-70℃下再搅拌1小时。将该溶液倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中并剧烈搅拌5分钟。其用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。蒸发浓缩并在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯0-75％)后，得到26mg所希望的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.53(s，3H)，1.66(s，3H)，2.12(d，1H)，2.27(d，1H)，2.84(s，3H)，4.94(d，1H)，5.99(s，1H)，6.00(s，1H)，6.02(d，1H)，6.50(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.83(d，1H)，6.89(dd，1H)，9.26(s，1H).
实施例91
trans-5-甲氧基-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四 氢萘-2-醇
类似于实施例83制备该化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.42(s，3H)，1.55(s，3H)，2.07(d，1H)，2.17(d，1H)，2.80(s，3H)，3.33(s，3H)，4.57(d，1H)，5.31(d，1H)，6.66(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.00(dd，1H)，7.05(d，1H)，7.30(t，1H)，9.03(s，1H).
实施例92
cis-6-氯-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘- 2，5-二醇
如实施例3所述通过醚断裂制备该化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.60(s，3H)，1.73(s，3H)，2.12(d，1H)，2.248d，1H)，2.84(s，3H)，4.96(d，1H)，5.98(d，1H)，6.01(s，1H)，6.51(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.91(dd，1H)，7.17(d，1H)，9.23(s，1H).
实施例93
cis-6-氟-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘- 2，5-二醇
如实施例3所述通过醚断裂制备该化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.61(s，3H)，1.72(s，3H)，2.15(m，2H)，2.78(s，3H)，5.30(s，1H)，6.72-6.82(m，3H)，6.92(dd，1H)，9.55(s，1H).
实施例94
trans-7-氟-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)- 1，2，3，4-四氢萘-2-醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.40(s，3H)，1.53(s，3H)，2.07(d，1H)，2.18(d，1H)，2.81(s，3H)，3.34(s，3H)，4.52(d，1H)，5.25(d，1H)，6.41(dd，1H)，6.74(dd，1H)，6.86(dd，1H)，7.01(dd，1H)，9.03(s，1H).
实施例95
cis-6-氯-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘- 2，5-二醇
5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉
将50℃的2.4g(18.6mmol)的2，5-二氟苯胺在11ml的水和1.6ml浓盐酸(37％)中的溶液添加至3.35g(20.25mmol)水合氯醛和21.27g(149.7mmol)的硫酸钠在72ml水中的溶液内，其在该温度下预先搅拌1小时。其在室温下再搅拌30分钟，并在添加4.09g(58.9mmol)羟基氯化铵在19ml水中的溶液后，加热45分钟至125℃，并保持该温度5分钟。在冷却以及1小时后，过滤掉所形成的淡棕色沉淀物，用水洗涤并干燥。得到3.0g(15.0mmol)作为中间产物的羟基亚胺，在60℃下将其分批地溶解在15ml浓硫酸中。添加完成后，加热2小时至80℃，并再加热4小时至90℃。使其冷却，并将该溶液倾倒在100g冰中。用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥，并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-45％)进行色谱纯制后，得到1.2g(7.1mmol)的4，7-二氟靛红。在10分钟的时间内1.8ml的30％过氧化氢溶液滴加至靛红在30ml的1M氢氧化钠溶液中的溶液内。室温下搅拌2小时后，将其冷却至0℃，添加5ml的4M盐酸，然后用50ml的水稀释。用乙酸乙酯萃取，在硫酸钠上干燥，蒸发浓缩，并由此定量地得到1.27g的3，6-二氟邻氨基苯甲酸，其未经进一步纯制即进行反应。
将该3，6-二氟邻氨基苯甲酸在8ml乙酸酐中加热45分钟至100℃。冷却后，用甲苯真空共沸除去所形成的乙酸以及过量的乙酸酐。残留物与40ml的25％氨溶液混合并同时用冰冷却，然后搅拌72小时。其用水稀释并用乙酸进行酸化。用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发浓缩。由此得到的1.03g(5.25mmol)的5，8-二氟-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮和6g五氯化磷在20ml磷酰氯中加热12小时至125℃。冷却后，将其倾倒在饱和NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，并除去溶剂。定量地得到1.7g的4-氯-5，8-二氟-2-甲基喹唑啉，将其溶解在60ml乙酸乙酯和5ml三乙胺中。添加600mg披钯炭，并在氢气氛和常压下振摇2小时(480ml氢吸收)。通过Celite过滤由该溶液中除去催化剂，其中用100ml乙醇重新洗涤并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯-乙醇(0-40％)进行色谱纯制后，得到550mg的5，8-二氟-2-甲基喹唑啉。将890mg(13.7mmol)叠氮化钠添加至240mg(1.3mmol)的5，8-二氟-2-甲基喹唑啉、300mg(1.13mmol)的18-冠-6在10ml的DMF中的溶液内，并加热该混合物8小时至125℃。真空除去溶剂，并在硅胶上用乙酸乙酯进行色谱纯制，然后得到52mg的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.92(s，3H)，4.31(br.，2H)，6.67(dd，1H)，7.38(dd，1H)，9.37(s，1H).
将0.23ml(1.1mmol)四乙醇钛添加至140mg(0.46mmol)的4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛和100mg(0.56mmol)的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉在14ml甲苯中的溶液内，并加热该混合物2小时至100℃。冷却后，将其倾倒在水中，并继续剧烈搅拌。该悬浮液通过Celite进行过滤，并用乙酸乙酯重新彻底洗涤。分离滤液相，并用乙酸乙酯重新萃取。在硫酸钠上干燥，并真空除去溶剂。将由此得到的粗产物4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-2-[(E/Z)-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基甲基]-4-甲基-戊烷-2-醇放入23ml二氯甲烷中并冷却至-30℃。在10分钟的时间内滴加7.8ml(7.8mmol)的1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液内，使将在1小时内升高至室温，然后再搅拌16小时。将该溶液倾倒在冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中并剧烈搅拌15分钟。其用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。蒸发浓缩并在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯0-50％)后，得到64mg所希望的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.60(s，3H)，1.74(s，3H)，2.07(d，1H)，2.26(d，1H)，2.93(s，3H)，4.99(d，1H)，5.66(d，1H)，5.99(br.，1H)，6.67(dd，1H)，6.91(d，1H)，7.16(d，1H)，7.49(dd，1H)，9.41(s，1H).
实施例96
cis-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.45(s，3H)，1.61(s，3H)，2.17(d，1H)，2.26(d，1H)，2.92(s，3H)，5.08(d，1H)，5.69(d，1H)，6.69(dd，1H)，7.16(t，1H)，7.35(m，2H)，7.42(d，1H)，7.49(t，1H)，9.44(s，1H).
实施例97
trans-8-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)- 1，2，3，4-四氢萘-2-醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.50(s，3H)，1.63(s，3H)，2.14(s，2H)，2.89(s，3H)，3.21(s，3H)，4.25(d，1H)，5.21(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.98(dd，1H)，7.04(dd，1H)，7.52(dd，1H)，9.21(s，1H).
实施例98
cis-7-氯-1-[(-8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2- 醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.44(s，3H)，1.60(s，3H)，2.18(d，1H)，2.27(d，1H)，2.93(s，3H)，5.00(d，1H)，5.71(d，1H)，6.66(dd，1H)，7.28-7.37(m，3H)，7.50(dd，1H)，9.39(s，1H).
实施例99
cis-6-氯-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4- 四氢萘-2-醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.57(s，3H)，1.72(s，3H)，2.12(d，1H)，2.22(d，1H)，2.93(s，3H)，3.97(s，3H)，4.99(d，1H)，5.65(d，1H)，6.67(dd，1H)，7.07(d，1H)，7.21(d，1H)，7.49(dd，1H)，9.39(s，1H).
实施例100
cis-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4- 四氢萘-2-醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.56(s，3H)，1.71(s，3H)，2.11(d，1H)，2.22(d，1H)，2.93(s，3H)，3.97(s，3H)，4.97(d，1H)，5.60(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.93(dd，1H)，7.06(dd，1H)，7.48(dd，1H)，9.37(s，1H).
实施例101
cis-6-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-萘并[1，2- d]-1，3-间二氧杂环戊烯-7-醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.52(s，3H)，1.67(s，3H)，2.10(d，1H)，2.27(d，1H)，2.94(s，3H)，4.96(d，1H)，5.67(d，1H)，5.99(s，1H)，6.01(s，1H)，6.67(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.86(d，1H)，7.49(dd，1H)，9.44(s，1H).
实施例102
cis-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘- 2，5-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.60(s，3H)，1.72(s，3H)，2.09(d，1H)，2.17(d，1H)，2.86(s，3H)，5.23(s，1H)，6.80-6.93(m，3H)，7.57(dd，1H)，9.66(s，1H).
实施例103
cis-6-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-萘并[1，2-d]-1，3-间 二氧杂环戊烯-7-醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.50(s，3H)，1.60(s，3H)，2.08(d，1H)，2.20(d，1H)，2.73(s，3H)，4.85(d，1H)，5.09(d，1H)，5.98(s，1H)，5.99(s，1H)，6.62(d，1H)，6.81(m，2H)，7.22(d，1H)，7.50(d，1H)，7.56(t，1H)，8.09(d，1H).
实施例104
cis-6-[(2-甲基-1，7-二氮杂萘基-5-基)氨基]-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-萘并 [1，2-d]-1，3-间二氧杂环戊烯-7-醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.48(s，3H)，1.57(s，3H)，2.02(d，1H)，2.17(d，1H)，2.76(s，3H)，5.06(s，1H)，5.96(s，2H)，6.61(d，1H)，6.82(d，1H)，7.50(d，1H)，7.90(s，1H)，8.33(d，1H)，8.69(s，1H)
实施例105
外消旋-5，8-二氟-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇 (非对映体B)
熔点：209-211℃
实施例106
外消旋-5-氟-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4- 四氢萘-2-二醇(非对映体B)
熔点：115℃
实施例107
外消旋-5-氟-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5- 二醇(非对映体B)
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.51(s，3H)，1.66(s，3H)，2.08(d，J＝14Hz，1H)，2.18(d，J＝14Hz，1H)，2.82(s，3H)，5.21(s，1H)，6.71-6.93(m，3H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.77(dd，J＝9Hz/8Hz，1H)，9.57(s，1H).)
实施例108
外消旋-5-氟-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4- 四氢萘-2-二醇(非对映体A)
MS(ESI)：4590(M+1)
实施例109
6-氟-1-{[(2-羟基甲基)-喹啉-5-基)氨基]}-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四 氢萘-2-醇
5-[4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-亚戊基氨基]-喹啉-2羧酸甲基酯
在室温下搅拌由4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟-甲基戊醛(872mg，2.84mmol)和5-氨基喹啉-2羧酸甲基酯(570mg，2.84mmol)在5.0ml浓乙酸中组成的溶液2天。重复与甲苯共同蒸发后，残留物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(0-100％乙酸乙酯)纯制。得到820mg(59％理论值的)的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.41(s，3H)，1.59(s，3H)，2.35(d，1H)，3.33(d，1H)，4.00(d，3H)，4.11(s，3H)，4.76(s，1H)，6.32-6.39(m，1H)，6.49-6.56(m，1H)，6.66(d，1H)，6.81(d，1H)，7.60-7.65(m，2H)，8.14-8.24(m，2H)，8.52(d，1H).
5-(6-氟-2-羟基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-喹啉-2羧酸甲基酯
将5-[4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-亚戊基氨基]-喹啉-2羧酸甲基酯(120mg，0.243mmol)溶解在2.0ml二氯甲烷中。在15分钟的时间内于-30℃下滴加四氯化钛(1M二氯甲烷溶液，0.73ml，0.73mmol)。反应混合物在-30℃至-15℃之间的温度下搅拌3小时。在-30℃下添加饱和碳酸氢钠溶液，由此使反应终止。用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水以及饱和氯化钠溶液洗涤。在硫酸钠上干燥并真空除去溶剂以及随后在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(0-3％甲醇)纯制后，得到70mg(理论值的58％)的产物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.56(s，3H)，1.68(s，3H)，2.16(s，2H)，3.96(d，3H)，4.08(s，3H)，5.28(s，1H)，6.91-6.99(m，2H)，7.03-7.09(m，1H)，7.57(d，1H)，7.68(t，1H)，8.12(d，1H)，8.72(d，1H).
6-氟-1-{[(2-羟基甲基)-喹啉-5-基)氨基]}-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
将5-(6-氟-2-羟基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-喹啉-2羧酸甲基酯(70mg，0.14mmol)溶解在5.0ml甲醇中并与硼氢化钠(22mg，0.57mmol)混合。在1小时以及2小时后，分别添加相同量的硼氢化钠(总量：66mg，0.171mmol)。添加水，由此使反应终止。用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。在真空除去溶剂后，在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(0-100％乙酸乙酯)对残留物进行纯制。得到21mg(理论值的32％)的产物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.48(s，3H)，1.61(s，3H)，2.01(d，1H)，2.14(d，1H)，3.88(d，3H)，4.70(d，2H)，5.40(d，1H)，5.51(t，1H)，6.19(s，1H)，6.35(d，1H)，6.83(d，1H)，6.91-6.96(m，1H)，7.04-7.11(m，1H)，7.21(d，1H)，7.48(t，1H)，7.58(d，1H)，8.64(d，1H).
实施例110：
1-[(5-氯-1H-吲唑-4-基)氨基]-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2- 醇
5-氯-4-硝基-1H-吲唑
将2.24g(12mmol)根据文献中的方法(Mori et al.，Chem.Pharm.Bull.1986，34，4859ff.as well as Brand and
Figure C20048003633401151
，Chem.Ber.1907，3324ff.)制得的4-氯-2-甲基-3-硝基苯基胺溶解在100ml的乙酸中。在10℃下，滴加6.0ml的2M亚硝酸钠水溶液。接着在15分钟的时间内将该悬浮液添加至沸腾的乙酸(150ml)中，然后使反应混合物回流4小时。真空除去乙酸后，将残留物放入乙酸乙酯以及饱和碳酸氢钠溶液中。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。在真空除去溶剂后，粗产物进一步反应(1.81g，76％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.65(d，1H)，7.97(d，1H)，8.32(s，1H)，13.97(s，1H).
5-氯-1H-吲唑-4-基胺
由5-氯-4-硝基-1H-吲唑(872mg，4.41mmol)组成的溶液与150mg披钯炭(10％)混合，然后在室温下于氢气氛中搅拌。45分钟后，在玻璃料过滤器中过滤除去催化剂并用甲醇洗涤。滤液蒸发浓缩，并将残留物放入200ml乙酸乙酯中，然后加热。在重新抽滤并蒸发浓缩滤液后，在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(100-33％己烷)进行纯制。得到296mg(理论值的40％)的产物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝5.97(s，2H)，6.66(d，1H)，7.05(d，1H)，8.19(s，1H)，12.83(s，1H).
2-[(5-氯-1H-吲唑-4-基亚氨基)-甲基]-1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-戊烷-2-醇
由4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟-甲基戊醛(278mg，0.9mmol)和5-氯-1H-吲唑-4-基胺(121mg，0.72mmol)在20ml二甲苯中组成的溶液与乙醇钛(IV)(0.42ml，2.0mmol)混合并回流10小时。冷却至室温后，蒸馏除去二甲苯，而残留物在硅胶上用纯制己烷/乙酸乙酯(30-100％乙酸乙酯)。得到123mg(理论值的37％)的产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.43(s，3H)，1.57(s，3H)，2.38(d，1H)，3.22(d，1H)，3.94(d，3H)，4.91(s，1H)，6.41-6.52(m，2H)，6.90(d，1H)，7.28(d，1H)，7.38(d，1H)，7.56(s，1H)，7.72(s，1H)，10.26(br，1H).
1-(5-氯-1H-吲唑-4-基氨基)-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，34-四氢-萘-2-醇
类似于实施例109，2-[(5-氯-1H-吲唑-4-基亚氨基)-甲基]-1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-戊烷-2-醇(111mg，0.24mmol)与四氯化钛(0.72ml的1M二氯甲烷溶液，0.72mmol)在2.0ml二氯甲烷中反应，通过制备性薄层色谱纯制，得到27mg(理论值的24％)的产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.56(s，3H)，1.65(s，3H)，2.09-2.17(2d，2H)，3.97(d，3H)，5.34-5.36(m，2H)，6.87-6.95(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.32(d，1H)，8.05(s，1H).
实施例111
1-(5-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-6-氟-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-萘-2，5-二醇
5-甲基-1H-吲唑-4-基胺
由2，4-二甲基苯胺(12.4ml，100mmol)在80ml浓硫酸中组成的溶液在0℃下与5.0ml发烟硝酸混合并在4℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在600ml冰水中，然后用5N氢氧化钠溶液将pH调节为10。抽滤出沉淀物，用水洗涤并干燥。得到15.72g(理论值的95％)的2，4-二甲基硝基苯基胺，其为区域异构体的混合物。
类似于5-氯-4-硝基-1H-吲唑的制备，通过2，4-二甲基硝基苯基胺(2.0g，12mmol)与6.0ml的2M亚硝酸钠水溶液在乙酸(250ml)中的反应，得到1.14g(57％理论值的)的产物，其为两种区域异构体的混合物。
MS(ES+，乙腈/水1∶1+0.01％甲酸)：m/z(％)178(M+1，100).
类似于5-氯-1H-吲唑-4-基胺的制备，前述反应的区域异构体混合物(1.0g，5.64mmol))与100mg披钯炭在甲醇中于氢气氛和室温下反应16小时。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(33％己烷，然后100％乙酸乙酯)纯制后，得到53mg(理论值的6％)的5-甲基-1H-吲唑-4-基胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.12(s，3H)，5.41(s，2H)，6.57(d，1H)，6.90(d，1H)，8.10(s，1H)，12.5(s，1H).
1-(5-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-6-氟-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2，5-二醇
将4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛(308mg，1.0mmol)和5-甲基-1H-吲唑-4-基胺(148mg，1.0mmol)引入15.0ml二甲苯中并与乙醇钛(IV)(0.42ml，2.0mmol)混合。回流3小时后，使反应混合物冷却至室温。添加乙酸乙酯以及饱和氯化钠溶液后，在室温下剧烈搅拌30分钟。抽滤出沉淀物，分离含水相，而有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(30-40％乙酸乙酯)进行色谱纯制。得到345mg(79％理论值的)的1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5-甲基-1H-吲唑-4-基亚氨基)甲基]-戊烷-2-醇。
在室温下使1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5-甲基-1H-吲唑-4-基亚氨基)-甲基]-戊烷-2-醇(150mg，0.34mmol)与三溴化硼(3.40ml的1M二氯甲烷溶液，3.4mmol)混合。在室温下4小时后，反应混合物在-30℃下放置过夜，然后添加饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取，而合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。在真空除去溶剂并通过制备性薄层在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(50％乙酸乙酯)进行色谱纯制后，得到56mg(39％理论值的)的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.61(s，3H)，1.68(s，3H)，2.09-2.14(m，4H)，2.24(d，1H)，4.24-4.33(br，1H)，5.22-5.23(m，1H)，6.84-6.91(m，3H)，7.14(d，1H)，8.04(s，1H).
MS(EI+)：m/z(％)＝423(M+，45)，147(100).
实施例112
7-溴-1-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇 (SL 4753-4)
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.52(3H)，1.66(3H)，2.00-2.22(2H)，3.88(3H)，5.18(1H)，6.35(1H)，6.89(1H)，7.05(1H)，7.15-7.29(2H)，8.13(1H).
实施例113
5-[(2-羟基-4，4-五亚甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)氨基]-2-喹诺酮
5-[2-羟基-4-苯基-4，4-五亚甲基-2-三氟甲基丁基-1-亚氨基]-2-喹诺酮
类似于实施例15，使150mg的2-羟基-4-苯基-4，4-五亚甲基-2-三氟甲基丁醛与88mg的5-氨基喹诺酮在0.21ml四乙醇钛存在下缩合，得到亚胺(102mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.40-2.05(m，10H)，2.40(d，1H)，2.65(d，1H)，4.80(br.s，1H)，6.15(d，1H)，6.80(d，1H)，6.85(t，1H)，7.00(m，2H)，7.20-7.35(m，4H)，8.20(d，1H)，12.00(br.s，1H).
5-[(2-羟基-4，4-五亚甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)氨基]-2-喹诺酮
类似于实施例15，用4ml的1M四氯化钛-CH2Cl2溶液将100mg的亚胺转化为59mg的产物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.35-1.80(m，11H)，2.15(m，1H)，5.35(d，1H)，5.95(s，1H)，6.25(d，1H)，6.40(d，1H)，6.55(t，2H)，7.15(m，2H)，7.25(t，1H)，7.30(m，1H)，7.55(d，1H)，8.20(d，1H)，11.55(br.s，1H).
实施例114
cis-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-二醇
将200mg(3.1mmol)氰化钾在2ml水中的溶液添加至0.55g(2.7mmol)的1，1，1-三氟-4-苯基-丁烷-2-酮(D.Yang；M.-K.Wong；Z.Yan J.Org.Chem.(2000)；65；4179-4184)在4ml的THF和2ml水中的溶液内。将其冷却至0℃，添加1ml的25％硫酸，使其加热至室温并搅拌16小时。添加饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取。在用饱和氯化钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥后，定量地得到粗氰化物，将其溶解在15ml二乙基醚中并冷却至-70℃。在10分钟的时间内滴加4.6ml(5.5mmol)的1.2M DIBAL在甲苯中的溶液。使其加热2小时至室温，用10％酒石酸溶液淬灭，并继续剧烈搅拌。用乙酸乙酯萃取，添加5g硅胶和10ml的1M硫酸。其剧烈搅拌12小时并通过Celite过滤。发生相分离，并用乙酸乙酯重新萃取。在硅胶上进行色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯30％)，得到300mg仍被污染的2-羟基-4-苯基-2-(三氟甲基)-丁醛。
将0.5ml(2.4mmol)四乙醇钛添加至由此得到的醛和200mg(1.13mmol)的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉在15ml甲苯中的溶液内，并加热该混合物2小时至100℃。冷却后，将其倾倒在水中，并继续剧烈搅拌。该悬浮液通过Celite过滤并用乙酸乙酯重新彻底洗涤。分离滤液相，并用乙酸乙酯重新萃取。在硫酸钠上干燥，并真空除去溶剂。在硅胶上进行色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯30％)，得到100mg的1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)-4-苯基-2-(三氟甲基)丁烷-2-醇。将该亚胺放入中5ml二氯甲烷中并冷却至-70℃。在10分钟的时间内滴加1ml(1mmol)的1M四氯化钛在二氯甲烷中的溶液并搅拌1小时。将该溶液倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中并剧烈搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。蒸发浓缩并在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯50％)后，得到44mg所希望的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.25-2.32(m，2H)，2.91(ddd，1H)，2.92(s，3H)，3.19(ddd，1H)，5.09(d，1H)，5.26(d，1H)，6.78(dd，1H)，7.15-7.29(m，4H)，7.49(dd，1H)，9.34(s，1H).
实施例115
cis-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二 醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.59(s，3H)，1.72(s，3H)，2.11(d，1H)，2.21(d，1H)，2.93(s，3H)，5.05(d，1H)，5.28(br，1H)，5.40(d，1H)，6.66(d，1H)，6.71(dd，1H)，6.94(d，1H)，7.03(t，1H)，7.47(dd，1H)，9.37(s，1H).
实施例116
cis-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2- 醇
5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉
在-70℃下分批地将156ml(391mmol)的2.5M丁基锂己烷溶液滴加至41.7g(180mmol)的2，2-二甲基-N-(3，4，5-三氟苯基)-丙酰胺在385ml的THF中的溶液内。搅拌1小时，滴加38.6ml的DMF在90ml的THF中的溶液，该溶液可加热至-60℃。在-70℃下再搅拌1小时，并将该冷的反应溶液倾倒在2kg冰和400ml浓盐酸的混合物内。剧烈搅拌，并在1小时后用二乙基醚萃取数次。有机相用水洗涤至中性并在硫酸钠上干燥。蒸发浓缩后，得到49.3g(188mmol)粗产物4，5，6-三氟-2-N-新戊酰基氨基苯甲醛，其与26g(275mmol)盐酸乙脒、38.3g(277mmol)碳酸钾和30g分子筛(4A)一起添加至206ml的丁腈中。其在剧烈搅拌下加热18小时至145℃，并真空除去溶剂。残留物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(0-100％)进行色谱纯制后，得到9.1g的7，8-二氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉。
将2.0g(7.2mmol)的7，8-二氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉溶解在140ml甲苯中并冷却至-70℃。在30分钟的时间内滴加24ml(28.8mmol)的1.2M二异丁基氢化铝甲苯溶液。反应混合物在2小时的时间中加热至-25℃，然后在-25℃下搅拌2小时。缓慢地添加异丙醇和水，并在室温下搅拌12小时直至形成沉淀物，其通过Celite过滤除去。其用二氯甲烷/甲醇混合物充分重新洗涤并蒸发浓缩。残留物在200ml乙酸乙酯和50ml甲醇中与100g硅胶和20g二氧化镁一起剧烈搅拌。用Celite过滤，重新用二氯甲烷-甲醇混合物充分洗涤并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行色谱纯制后，得到370mg的产物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝2.81(s，3H)，6.64(dd，1H)，9.52(s，1H).
cis-1-[(78-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.46(s，3H)，1.61(s，3H)，2.20(d，1H)，2.24(d，1H)，2.91(s，3H)，5.00(d，1H)，5.86(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.71(dd，1H)，7.18(t，1H)，7.29(d，1H)，7.32(t，1H)，7.43(d，1H)，9.28(s，1H).
实施例117
cis-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-6-氟-5-甲氧基-2-(三氟甲基)- 1，2，3，4-四氢萘-2-醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.59(s，3H)，1.70(s，3H)，2.12(d，1H)，2.22(d，1H)，2.91(s，3H)，3.98(s，3H)，4.90(d，1H)，5.80(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.94(dd，1H)，7.00(dd，1H)，9.24(s，1H).
实施例118
5-{[2-羟基-4，4-二甲基-2，5-bis(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
如实施例15(13)所述进行制备。但是，替代甲苯中的TiCl4，所述亚胺是在三氟乙酸中于回流下环化为所述产物的。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.55(s，3H)，1.65(s，3H)，2.05(d，1H)，2.30(d，1H)，5.10(d，1H)，5.30(d，1H)，6.35(d，1H)，6.60(d，1H)，6.70(d，1H)，7.25(m，1H)，7.30(t，1H)，7.55(d，1H)，7.75(d，1H)，7.95(d，1H)，10.85(br.s，1H).
MS(ES)：MH+：471.
实施例119
5-{[6-氯-2-羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
如实施例15所述进行合成。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.40(s，3H)，1.60(s，3H)，2.10(d，1H)，2.20(d，1H)，5.05(br.，1H)，5.70(br.，1H)，6.50(d，1H)，6.60(m，2H)，7.05(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.35(m，2H)，8.30(d，1H)，10.40(br.，1H).
MS(ES)：MH+：437/439(3∶1).
实施例120
5-{[2-羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.40(s，3H)，1.60(s，3H)，2.10(d，1H)，2.20(d，1H)，3.60(s，3H)，5.15(d，1H)，5.45(d，1H)，6.60(d，1H)，6.65(d，1H)，6.75(d，1H)，7.10(t，1H)，7.30(m，1H)，7.40(m，2H)，8.00(d，1H).
MS(ES)：MH+：417.
实施例121
5-{[2-羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-5，6-tri亚甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉- 2(1H)-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.45(s，3H)，1.65(s，3H)，1.95-2.15(m，3H)，2.20(d，1H)，2.80(m，2H)，3.15(m，2H)，5.10(d，1H)，5.25(d，1H)，6.55(m，3H)，7.00(d，1H)，7.10(d，1H)，7.30(t，1H)，8.00(d，1H)，10.10(br.，1H).
MS(ES)：MH+：443.
对映体分离是通过手性HPLC(Chiralpak AD 20μ-柱，用己烷-乙醇95∶5作为洗脱剂)进行的，(-)-对映体在11.4分钟时洗脱，而(+)-对映体是在14.1分钟时。
实施例122
5-{[6-氯-2-羟基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉- 2(1H)-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.55(s，3H)，1.70(s，3H)，2.10(d，1H)，2.20(d，1H)，3.95(s，3H)，5.05(d，1H)，5.35(d，1H)，6.55(m，3H)，7.00(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(t，1H)，8.05(d，1H)，9.95(br.，1H).
MS(ES)：MH+：467/469(3/1).
实施例123
5-{[6-氯-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)- 酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.60(s，3H)，1.70(s，3H)，2.05(d，1H)，2.20(d，1H)，4.20(br.1H)，5.05(d，1H)，5.40(d，1H)，5.95(br.s，1H)，6.55(m，3H)，6.85(d，1H)，7.10(d，1H)，7.35(t，1H)，8.10(d，1H)，9.75(br.，1H).
MS(ES)：MH+：453/455(3/1).
对映体的分离是通过手性HPLC(Chiracel OD 20μ-柱，用己烷-乙醇85∶15作为洗脱剂)进行的，(+)-对映体在10.4分钟时洗脱，而(-)-对映体是在14.8分钟时。(+)-对映体：
1H-NMR([D]6-DMSO)：δ＝1.50(s，3H)，1.65(s，3H)，1.95(d，1H)，2.10(d，1H)，5.30(d，1H)，6.05(s，1H)，6.20(d，1H)，6.40(d，1H)，6.55(m，2H)，6.70(d，1H)，7.20(m，2H)，8.20(d，1H)，9.05(s，1H)，11.55(s，1H).
(-)-对映体：
1H-NMR([D]6-DMSO)：δ＝1.50(s，3H)，1.65(s，3H)，1.95(d，1H)，2.10(d，1H)，5.30(d，1H)，6.05(s，1H)，6.20(d，1H)，6.40(d，1H)，6.55(m，2H)，6.70(d，1H)，7.20(m，2H)，8.20(d，1H)，9.05(s，1H)，11.55(s，1H).
实施例124
5-{[5-溴-2-羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
替代甲苯中的TiCl4，所述亚胺前体是在三氟乙酸中于回流下环化为所述产物的。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.70(s，3H)，1.85(s，3H)，2.10(d，1H)，2.25(d，1H)，5.10(d，1H)，5.40(d，1H)，6.50(d，1H)，6.55(d，1H)，6.60(d，1H)，6.90(t，1H)，7.30(d，1H)，7.35(t，1H)，7.55(d，1H)，8.05(d，1H)，10.40(br.s，1H).
MS(ES)：MH+：481/483(1/1).
实施例125
5-{[6-氯-2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-4，4-tri亚甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹 啉-2(1H)-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.05-2.40(m，5H)，2.60(d，1H)，2.85(m，2H)，4.10(s，3H)，4.95(d，1H)，5.05(d，1H)，6.55(m，2H)，6.65(d，1H)，6.70(d，1H)，6.95(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(t，1H)，7.90(d，1H)，10.50(br.，1H).
MS(ES)：MH+：478/480(3/1).
实施例126
5-{[6-氯-2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-4，4-tri亚甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉- 2(1H)-酮
1H-NMR([D]6-DMSO)：δ＝1.80(m，1H)，2.05(m 2H)，2.20(d，1H)，2.30(m，1H)，2.60(d，1H)，2.90(q，1H)，3.25(q，1H)，5.30(d，1H)，5.90(s，1H)，6.10(d，1H)，6.35(d，1H)，6.55(d，2H)，6.70(d，1H)，7.20(d，1H)，7.25(t，1H)，8.15(d，1H)，9.30(s，1H)，11.55(br.S，1H).
MS(ES)：MH+：465/467(3/1).
对映体的分离是通过手性HPLC(Chiralpak AD 20μ-柱，用己烷-乙醇作为洗脱剂)进行的，(-)-对映体首先被洗脱。
1H-NMR([D]6-DMSO)：δ＝1.80(m，1H)，2.05(m 2H)，2.20(d，1H)，2.30(m，1H)，2.60(d，1H)，2.90(q，1H)，3.25(q，1H)，5.30(d，1H)，5.90(s，1H)，6.10(d，1H)，6.35(d，1H)，6.55(d，2H)，6.70(d，1H)，7.20(d，1H)，7.25(t，1H)，8.15(d，1H)，9.30(s，1H)，11.55(br.S，1H).
(+)-对映体：
1H-NMR([D]6-DMSO)：δ＝1.80(m，1H)，2.05(m 2H)，2.20(d，1H)，2.30(m，1H)，2.60(d，1H)，2.90(q，1H)，3.25(q，1H)，5.30(d，1H)，5.90(s，1H)，6.10(d，1H)，6.35(d，1H)，6.55(d，2H)，6.70(d，1H)，7.20(d，1H)，7.25(t，1H)，8.15(d，1H)，9.30(s，1H)，11.55(br.S，1H).
实施例127
5-{[5-二氟甲氧基-2-羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉- 2(1H)-酮
替代甲苯中的TiCl4，所述亚胺是在三氟乙酸中于回流下环化为所述产物的。
1H-NMR([D]6-DMSO)：δ＝1.45(s，1H)，1.60(s，1H)，2.00(d，1H)，2.15(d，1H)，5.40(d，1H)，6.15(s，1H)，6.20(d，1H)，6.40(d，1H)，6.55(d，1H)，6.60(d，1H)，7.05(m，2H)，7.20(t，1H)，7.30(t，CHF2，JHF＝75Hz)，8.20(d，1H)，11.55(s，1H).
MS(ES)：MH+：469.
实施例128
4-{[6-氯-2-羟基-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-吲唑
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.40(s，3H)，1.55(s，3H)，2.05(d，1H)，2.20(d，1H)，5.15(br.，2H)，6.40(d，1H)，6.90(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.25-7.35(m，4H)，8.55(br.，1H).
MS(ES)：MH+＝410/412(3∶1).
实施例129
5-(6-氯-2-羟基-7-甲氧基-4，4二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-1H-喹啉- 2-酮
4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛
75ml甲基氯化镁(22％THF溶液)引入至200ml的THF中，并在0℃下于1小时的时间内滴加9.17g(45.7mmol)的甲基-3-氯-4-甲氧基苯甲酸酯在200ml的THF中的溶液。转化完全后，添加30ml的饱和氯化铵溶液，由此使溶液终止，然后将该混合物分散在乙酸乙酯和水之间。含水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水以及饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器中蒸发浓缩。
将4.5g(22.4mmol)粗产物(产率98％)引入至100ml二氯甲烷中，然后首先添加6.0g(42.7mmol)的2-三甲基硅烷基氧基-丙烯酸乙基酯，接着在-70℃下滴加1.85ml四氯化锡。10分钟后，将反应混合物添加至饱和碳酸钾溶液中。含水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相用1M盐酸溶液、水以及饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器中蒸发。柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯9∶1)后，得到2.0g(29％)所希望的中间产物。
在-70℃下使1.5g(5.0mmol)该酮基酯在THF中与2.1ml的三甲基-三氟甲基硅烷以及620μl四丁基氟化铵(1M THF溶液)混合。使其在室温下熔融并搅拌18小时，然后在0℃下使该混合物与6ml四丁基氟化铵(1MTHF溶液)混合。另外10分钟后，将该混合物分散在乙酸乙酯和1M盐酸溶液之间。含水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用1M盐酸溶液、水以及饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器中蒸发浓缩。得到1.81g所希望的中间产物，在0℃下将其在15ml二乙基醚中的溶液滴加至0.40g的氢化铝锂在二乙基醚中的悬浮液内。在0℃下1小时以及在室温下18小时后，添加25ml的饱和碳酸氢钠溶液，由此使反应终止。过滤除去所形成的沉淀物，用乙酸乙酯重新洗涤，而滤液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器中蒸发浓缩。柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯8∶2)后，得到1.04g(65％)所希望的二醇中间产物。
在二氯甲烷中引入109μl(1.12mmol)草酰氯，并在下首先滴加190μl(2.68mmol)的DMSO，然后在搅拌15分钟后，滴加366mg(1.12mmol)所述二醇中间产物在二氯甲烷中的溶液。另外15分钟后，滴加830μl(5.62mmol)三乙胺(在-50°下)。使其缓慢融化并再搅拌18小时。添加饱和氯化铵溶液，由此使反应终止，各相分离，而含水相用二氯甲烷萃取.合并的有机相用1M盐酸、水以及饱和NaCl溶液洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发浓缩并用乙酸乙酯在硅胶上进行色谱纯制(4∶1)。得到302mg(84％)所希望的4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.34(s，3H)，1.40(s，3H)，2.30(d，1H)，2.62(d，1H)，3.66(s，1H)，3.90(s，3H)，6.84(d，1H)，7.13(dd，1H)，7.31(d，1H)，8.90(s，1H).
5-(6-氯-2-羟基-7-甲氧基-4，4二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮
将100mg(0.31mmol)的4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛和50mg(0.31mmol)的5-氨基-1H-喹啉-2-酮引入30ml甲苯中，然后滴加0.16ml四乙醇钛。该混合物在100℃的浴温下搅拌1小时。冷却后，将溶液添加至冰中，添加数毫升的饱和碳酸氢钠溶液，在硅藻土上过滤，并用乙酸乙酯和水重新洗涤。发生相分离，含水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水以及饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器中蒸发浓缩。将色谱纯制(硅胶，己烷/乙酸乙酯95∶5至25∶75)后得到的亚胺(30％)重新放入二氯甲烷中，并在-50℃下与3.6ml四氯化钛(1m甲苯溶液)混合。使其融化，并在搅拌18小时后，将该混合物添加至冰中，发生相分离，用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤然后用硫酸钠干燥。在旋转蒸发器中蒸发浓缩后，粗产物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：2％甲醇二氯甲烷溶液)。所得的产物由己烷/二乙基醚中重结晶(产率：28％)。
熔点：182℃；
1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.28(s，3H)，1.42(s，3H)，1.95(d，1H)，2.07(d，1H)，3.54(s，3H)，4.88(s，1H)，6.42-6.48(m，2H)，6.58(d，1H)，6.82(s，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.97(d，1H).
实施例130
5-(6-氯-2-羟基-7-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-2H-异喹 啉-1-酮
用实施例129中所述的醛以及相应的胺，制得该化合物。
熔点：85℃，MS(ESI)：467(M+1).
实施例131
5-(6-氯-2-羟基-7-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-2H-2，3-二 氮杂萘-1-酮
如实施例129所述，由相应的起始物制备实施例131。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.39(s，3H)，1.53(s，3H)，2.16(dd，2H)，3.12(s，3H)，5.30(s，1H)，6.94(s，1H)，7.31(dd，1H)，7.42(s，1H)，7.64-7.71(m，2H)，8.59(s，1H).
实施例132
6-氯-7-甲氧基-4，4-二甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
如实施例129所述，由相应的起始物制备实施例132。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.39(s，3H)，1.52(s，3H)，2.15(dd，2H)，2.73(s，3H)，3.49(s，3H)，4.97(d，1H)，5.10(d，1H)，6.80-6.84(m，2H)，7.24(d，1H)，7.36(s，1H)，7.49(d，1H)，7.55(dd，1H)，8.08(d，1H).
实施例133
6-氯-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-7-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢 萘-2-醇
类似于实施例129制备该化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.42(s，3H)，1.56(s，3H)，2.19(dd，2H)，3.62(s，3H)，4.31(s，br，1H)，5.01(d，1H)，5.56(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.90(s，1H)，7.39(s，1H)，7.46-7.52(m，1H)，9.39(s，1H).
实施例134
5-(6-氯-2，7-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮：
将20mg的5-[4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，2-二羟基-4-甲基戊基氨基]-1H-喹啉-2-酮(43μmol)引入至二氯甲烷中，与0.86mmol的三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)混合，并在室温下搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠溶液使反应完全。其用二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液进行洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。粗产物由己烷/二乙基醚中重结晶。得到9mg(40％)所希望的产物。
熔点：158℃；MS(ESI)：453(M+1).
实施例135
1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-7-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2- 醇
2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛
如实施例5所述，由4-甲氧基苄基氰制备所述醛。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.34(s，3H)，1.43(s，3H)，2.30(d，1H)，2.69(d，1H)，3.66(s，1H)，3.80(s，3H)，6.85(d，2H)，7.21(d，2H)，8.76(s，1H).
1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-7-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇.
如实施例129所述，由相应的起始物制备上述化合物。
熔点97℃；MS(ESI)：450(M+1).
实施例136
5-(2-羟基-7-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮.
如实施例129所述，用2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛以及相应的胺进行制备。
熔点128℃；MS(ESI)：433(M+1).
实施例137
5-(2-羟基-7-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-2H-异喹啉-1- 酮
如实施例129所述，用2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛以及相应的胺进行制备。
熔点112℃；MS(ESI)：433(M+1).
实施例138
5-(2-羟基-7-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-2H-2，3-二氮杂 萘-1-酮
如实施例129所述，使用2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛以及相应的胺进行制备。
熔点197℃；MS(ESI)：434(M+1).
实施例139
7-甲氧基-4，4-二甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-醇
如实施例129所述，使用2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛以及相应的胺进行制备。
熔点84℃；MS(ESI)：431(M+1).
由手性HPLC将该外消旋体分离为对映体。
分析用HPLC：Chiralpak AD 10μ，250x 4.6mm，1ml min-1，己烷/乙醇90/10
(+)-对映体：Rt＝7.0min；熔点84℃；MS(ESI)：431(M+1)；
(-)-对映体：Rt＝17.8min；熔点85℃；MS(ESI)：431(M+1)；具体的旋光：-5.9(c＝0.14，CHCl3).
实施例140
4，4-二甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，7-二醇.
类似于实施例134用BBr3对实施例139中所述的醚进行醚断裂处理。
熔点127℃；MS(ESI)：417(M+1).
实施例141
5-(2，7-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-2H-2，3-二氮杂萘-1- 酮
类似于实施例134用BBr3对实施例138中所述的醚进行醚断裂处理。
熔点116℃；MS(ESI)：420(M+1).
实施例142
1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2，7-二醇.
类似于实施例134用BBr3对实施例135中所述的醚进行醚断裂处理。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.41(s，3H)，1.54(s，3H)，2.02(d，1H)，2.17(d，1H)，2.82(s，3H)，4.32(s，1H)，6.93(dd，1H)，7.01(d，1H)，7.32-7.43(m，2H)，7.52-7.66(m，3H)；
MS(ESI)：436(M+1).
实施例143
5-(2，7-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮.
类似于实施例134用BBr3对实施例136中所述的醚进行醚断裂处理。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.38(s，3H)，1.52(s，3H)，2.13(dd，2H)，5.17(s，1H)，6.53(d，1H)，6.62(d，1H)，6.68-6.78(m，2H)，7.26(d，1H)，7.39(dd，1H)，8.26(d，1H)；
MS(ESI)：419(M+1).
实施例144
5-(2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮
如实施例129所述，用2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛以及相应的胺制备上述化合物。
熔点228℃；MS(ESI)：405(M+1)
实施例145
1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-萘2-醇.
如实施例129所述，用2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛以及相应的胺制备上述化合物。
熔点132℃；MS(ESI)：422(M+1)
实施例146
7-氯-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二 醇
2-氯-5-甲基茴香醚
将50g(350.65mmol)的2-氯-5-甲基苯酚溶解在450ml丙酮中，并在氮气氛中与96.5g(701.3mmol)碳酸钾混合。添加43.6ml碘甲烷(2当量)后，回流3小时。冷却后，反应混合物进行过滤，过滤残留物用丙酮洗涤，而滤液旋转蒸发至干(浴温30℃)。因为残留物仍包含碳酸钾，将其放入少量二乙基醚中并重复进行过滤。旋转蒸发除去溶剂后，得到57g(103.8％)所希望的化合物，其以粗产物的形式用于下一步反应中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.35(3H)，3.90(3H)，6.68-6.79(2H)，7.22(1H).
4-氯-3-甲氧基苄基溴
将57g(363.96mmol)的2-氯-5-甲基茴香醚溶解在800ml四氯化碳中并在室温下与69.9g(393.08mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺混合。添加174.6mg过氧化苯甲酰后，回流5小时(浴温105℃)。反应混合物通过玻璃纤维过滤器进行过滤，重新洗涤，并将该溶液在旋转蒸发器中旋转蒸发至干。得到83.6g(97.5％)所希望的产物(包含痕量的起始物以及二溴化物)，其以粗产物的形式用于下一步反应中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.91(3H)，4.48(2H)，6.90-6.98(2H)，7.32(1H).
4-氯-3-甲氧基苄基氰
将83.6g(354.97mmol)粗溴化物溶解在255ml DMF中并与266ml的水混合。添加34.7g(532.45mmol)氰化钾(加热)后，该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倾倒在1升的冰水中，然后分别用500ml的二乙基醚萃取3次。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥后，过滤，然后旋转蒸发除去溶剂。残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。得到44.7g(69.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.75(2H)，3.94(3H)，6.80-6.91(2H)，7.38(1H).2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈
将44.7g(246.1mmol)的上述腈溶解在380ml的DMF中并与69.8g(492.2mmol)碘甲烷混合。冷却至0℃后，在3.5小时的时间内将21.5g(492.2mmol)的NaH(55％悬浮液)分批地添加至反应混合物中。室温下18小时后，将该反应物倾倒在600ml的冰水中，并分别用500ml的二乙基醚萃取3次。合并的有机相用水和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥后，过滤除去干燥剂，并在旋转蒸发器中旋转蒸发溶剂。在硅胶上进行色谱纯制后(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)，得到42.37g(81.1％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.75(6H)，3.96(3H)，6.97(1H)，7.07(1H)，7.49(1H).
2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛
将25g(119.23mmol)的上述腈溶解在475ml甲苯中。在-65至-60℃下，在60分钟的时间内滴加149ml的1.2M DIBAH甲苯溶液。在该温度下搅拌2小时后，开始滴加681ml的20％L-(+)-酒石酸溶液。200ml后，温度升高至-10℃。快速添加剩余的酒石酸溶液，并在室温下剧烈搅拌该反应物16小时。反应混合物分别与600ml的二乙基醚振摇2次。合并的有机萃取液与水和盐水一起振摇，干燥，然后旋转蒸发除去溶剂。所得的残留物(25g＝98.8％)以粗产物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.48(6H)，3.90(3H)，6.70-6.88(2H)，7.37(1H)，9.49(1H).
乙基-E-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸酯
将25.6g(114.3mmol)三乙基膦酰基乙酸酯引入至148ml四氢呋喃中。在0℃下，滴加60.8ml的2M LDA在THF/庚烷/乙基苯中的溶液(共进行15分钟)。在0℃下搅拌1小时后，滴加22.1g(103.91mmol)的2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛在100ml四氢呋喃中的溶液。室温下搅拌5天后，将反应混合物倾倒在200ml的稀氯化铵溶液中并用300ml的二乙基醚萃取2次。合并的有机萃取液按照常规进行处理，而所得的残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到24.1g(82％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.30(3H)，1.47(6H)，3.90(3H)，4.20(2H)，5.80(1H)，6.80-6.88(2H)，7.09(1H)，7.29(1H).
乙基-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊酯
24.1g(85.23mmol)的乙基-E-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸酯在228ml乙酸乙酯中与2.41g披钯炭(10％)混合并在室温和氢气氛下搅拌过夜。通过玻璃纤维过滤器过滤除去催化剂，蒸发浓缩后的残留物(24.1g＝99.1％)以粗产物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.21(3H)，1.34(6H)，1.90-2.10(4H)，3.92(3H)，4.10(2H)，6.82-6.90(2H)，7.29(1H).
乙基-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸酯
将24.1g(84.63mmol)的乙基-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸酯溶解在296ml四氢呋喃中，并将该反应混合物冷却至-70℃至-65℃。在3/4小时内，滴加236.9ml的0.5M钾-二-(三甲基甲硅烷基酰胺)在甲苯中的溶液，然后在-70℃下再搅拌该反应混合物75分钟。在60分钟的时间内滴加30.9g(118.48mmol)的Davis试剂在296ml四氢呋喃中的溶液。在-70℃下搅拌2小时后，缓慢滴加152ml的饱和氯化铵溶液，撤除冷却浴，并剧烈搅拌30分钟。用二乙基醚萃取后，合并的有机萃取液按照常规用水和盐水进行处理。旋转蒸发除去溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。得到21.4g(84.2％)所希望的化合物(略有污染)。
乙基-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯
将6.15g(20.45mmol)的乙基4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-戊酸酯溶解在213ml二氯甲烷中并与71ml二甲基亚砜混合。添加10.3g(102.23mmol)三乙胺后，该反应物分批地与8.1g(51.12mmol)的SO3/吡啶复合物混合，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物与81ml的饱和氯化铵溶液混合并同时轻微冷却，并剧烈搅拌。分别用二乙基醚萃取2次后，合并的有机相按照常规进行处理。旋转蒸发溶剂后剩余的残留物与由另外一批反应物得到的残留物(15.27g)一起在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到15.46g(72.9％，由两批反应物计算)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.25(3H)，1.48(6H)，3.16(2H)，3.90(3H)，4.12(2H)，6.83-6.94(2H)，7.28(1H).
(外消旋)乙基-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)-戊酸酯
将15.46g(51.75mmol)的乙基-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯溶解在85ml四氢呋喃中，然后在0℃下与8.83g(62.09mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷混合。添加126.8mg四丁基氟化铵后，在0-5℃下搅拌2小时。将反应物添加至150ml的冰水中，用二乙基醚萃取2次，而合并的有机萃取液按照常规进行处理。在旋转蒸发除去溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到14.11g(61.8％)所希望的产物(有污染)，并用于下一步反应中。
MS(CI)：458(100％).
乙基-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-羟基-戊酸酯
将8.9g(20.18mmol)有污染的乙基-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)-戊酸酯溶解在116ml四氢呋喃中并在室温下与6.37g(20.18mmol)四丁基氟化铵三水合物混合，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物与水混合并用250ml的二乙基醚萃取2次。合并的有机萃取液用水以及盐水洗涤。在硫酸钠上干燥后，过滤除去干燥剂，旋转蒸发除去溶剂，而残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到4.03g(54.2％)所希望的化合物。另一批反应物类似地进行反应。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.19(3H)，1.39(3H)，1.49(3H)，2.28(1H)，2.49(1H)，3.60-3.71(2H)，3.93(3H)，3.98-4.10(1H)，6.82-6.93(2H)，7.28(1H).
4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-戊醛
将5.25g(14.24mmol)的(外消旋)乙基-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-羟基-戊酸酯溶解在53ml二乙基醚中，然后在0℃下与405.2mg(10.68mmol)氢化铝锂在30分钟的时间内进行混合。反应混合物在0℃下再搅拌15分钟。为进行水解，该混合物逐滴地与12.5ml的饱和碳酸氢钠溶液混合并同时在冰浴中冷却。剧烈搅拌30分钟并同时在冰浴中冷却，然后在室温下搅拌60分钟。抽滤掉沉淀物，并用二乙基醚洗涤。滤液在旋转蒸发器中蒸发浓缩，而残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到3.29g(71.2％)所希望的醛，其仍包含以下起始，以及54.7mg的相应二醇。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.39(3H)，1.48(3H)，2.34(1H)，2.69(1H)，3.69(1H)，3.92(3H)，6.80-6.93(2H)，7.30(1H)，8.90(1H).
4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-{[(E)-8-氟-2-甲基-喹唑啉-5-基亚氨基]-甲基}-4-甲基-戊烷-2-醇
使350mg(1.08mmol)的(外消旋)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-戊醛在5.8ml的o-二甲苯中与190.9mg(1.08mmol)的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉混合。添加0.64ml(2.16)异丙醇钛(IV)后，回流3小时(浴温120℃)。冷却后，该反应物添加至饱和氯化钠溶液中并剧烈搅拌20分钟。用乙酸乙酯萃取2次后，合并的有机萃取液用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥，抽滤干燥剂并旋转蒸发溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离的327.5mg(62.8％)所希望的亚胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.38(3H)，1.58(3H)，2.45(1H)，2.71(1H)，2.99(3H)，3.69(3H)，4.75(1H)，6.28(1H)，6.79-6.90(2H)，7.08(1H)，7.37-7.49(2H)，9.63(1H).
7-氯-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
将80mg(0.165mmol)的亚胺溶解在1.2ml二氯甲烷中，在0℃下逐滴地与0.5ml四氯化钛混合，并在该温度下搅拌3/4小时。该反应混合物在0℃下逐滴地与饱和碳酸氢钠溶液混合，然后与乙酸乙酯混合。撤除冷却浴，然后该反应物剧烈搅拌20分钟。用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液按照常规进行处理。在硅胶上进行色谱纯制后(流动溶剂：甲醇/二氯甲烷)后，得到60.7mg(75.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.40(3H)，1.56(3H)，1.99-2.15(2H)，2.78(3H)，3.90(3H)，5.40(1H)，6.18(1H)，6.72-6.90(2H)，7.10-7.20(2H)，7.60(1H)，9.79(1H).
7-氯-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二醇
35mg(0.072mmol)在上一段中描述的化合物与0.7ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，同时在冰浴中冷却，然后搅拌2小时同时在冰浴中冷却。反应混合物在-30℃下逐滴地与饱和碳酸氢钠溶液混合，pH达到8。撤除冷却浴，该反应物在室温下剧烈搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取2次后，有机萃取液按照常规进行处理。在硅胶上进行色谱纯制后(流动溶剂：甲醇/二氯甲烷)，最终分离得到17.7mg(52.2mg)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.40(3H)，1.56(3H)，2.07-2.20(2H)，2.89(3H)，5.23(1H)，6.83(1H)，6.99(1H)，7.20(1H)，7.59(1H)，9.69(1H).
实施例147
5-(7-氯-2，6-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基-2H-异喹啉-1-酮
5-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊-基iden氨基]-2H-异喹啉-1-酮
400mg(1.232mmol)在上述实施例中描述的4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-戊醛与197.3mg(1.232mmol)的5-氨基-2H-异喹啉-1-酮反应，形成亚胺。在反应、常规处理以及层析之后，得到332.9mg(57.9％)所希望的亚胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.38(3H)，1.56(3H)，2.43(1H)，2.72(1H)，3.70(3H)，4.95(1H)，6.41(1H)，6.75-6.98(3H)，7.08-7.31(2H)，7.31-7.48(2H)，11.2(1H).
5-(7-氯-2-羟基-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基-2H-异喹啉-1-酮
如实施例146所述，使100mg(0.214mmol)的亚胺与四氯化钛反应。分离得到36.9mg(36.9％)所希望的环状化合物，其具体而言是65∶35比例的非对映体混合物。
MS(ES+)：467(100％)
5-(7-氯-2，6-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基-2H-异喹啉-1-酮
如实施例146所述，使27mg(0.058mmol)在上一段中描述的醚与三溴化硼反应。在反应完成以及常规处理后，得到19.9mg(75.9％)所希望的化合物，其具体而言是均匀的非对映体。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.29(3H)，1.43(3H)，1.98-2.09(2H)，5.00(1H)，6.75(1H)，6.86(1H)，6.93(1H)，7.00-7.10(2H)，7.29(1H)，7.59(1H).
实施例148
5-(7-氯-2，6-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基-2-甲基-2H-2，3- 二氮杂萘-1-酮
5-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基氨基)-2-甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
350mg(1.078mmol)上述4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-戊醛与251.8mg(1.078mmol)的5-氨基-2-甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮反应，形成亚胺。反应、常规处理以及层析后，得到328.4mg(63.2％)所希望的亚胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.38(3H)，1.58(3H)，2.43(1H)，2.72(1H)，3.70(3H)，3.89(3H)，4.70(1H)，6.51(1H)，6.80-6.89(2H)，7.10(1H)，7.40(1H)，7.63(1H)，8.33(1H)，8.42(1H).
5-(7-氯-2-羟基-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基-2-甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
如实施例146所述，100mg(0.207mmol)的亚胺用四氯化钛在二氯甲烷中进行环化。分离得到30.5mg(30.5％)所希望的化合物，具体而言是非对映体混合物。
MS(ES+)：482(100％)
5-(7-氯-2，6-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基-2-甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
如实施例146所述，24mg(0.049mmo)上一段中描述的醚与三溴化硼反应。在反应以及常规处理后，得到18.7mg(75.9％)所希望的化合物，其具体而言是非对映体混合物。
MS(ES+)：468(100％)
实施例149
5-(7-氯-2，6-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基-1H-喹啉-2-酮
5-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基氨基]-1H-喹啉-2-酮
350mg(1.078mmol)在上述实施例中描述的4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-戊醛与172.6mg(1.078mmol)的5-氨基-1H-喹啉-2-酮反应，形成亚胺。反应、常规处理以及层析后，得到319.4mg(63.49％)所希望的亚胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.34(3H)，1.55(3H)，2.43(1H)，2.70(1H)，3.70(3H)，4.85(1H)，6.00(1H)，6.70-6.90(3H)，7.13(1H)，7.29-7.45(3H)，8.17(1H)，12.30(1H).
5-(7-氯-2，6-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基-1H-喹啉-2-酮
106mg(0.227mmol)的亚胺在-20℃下与2.3ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在-20至0℃下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠溶液使反应混合物的pH调节为8并按照常规方法处理。在硅胶上进行色谱纯制后(流动溶剂：甲醇/二氯甲烷)，分离得到55.1mg(53.5％)所希望的环状化合物，其为游离酚。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.41(3H)，1.55(3H)，2.05-2.20(2H)，5.12(1H)，6.49-6.64(2H)，6.73(1H)，6.98(1H)，7.16(1H)，7.40(1H)，8.25(1H).
实施例150
7-氯-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，-四氢萘-2，6-二醇
4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-2-[(2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)-甲基]-4-甲基-戊烷-2-醇
如实施例146所述，200mg(0.616mmol)的(外消旋)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-戊醛与98.1mg(0.616mmol)的5-氨基-2-甲基喹唑啉反应，形成亚胺。常规处理及纯制后，分离得到184.3mg(64.2％)所希望的亚胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.36(3H)，1.59(3H)，2.45(1H)，2.73(1H)，2.93(3H)，3.68(3H)，4.82(1H)，6.30(1H)，6.78-6.90(2H)，7.08(1H)，7.48(1H)，7.71(1H)，7.84(1H)，9.60(1H).
7-氯-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1.2，3.4-四氢萘-2-醇
如前所述，180mg(0.386mmol)的亚胺用四氯化钛进行环化。分离得到165.6mg(92％)所希望的环状化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.49(3H)，1.61(3H)，2.10-2.25(2H)，2.84(3H)，3.93(3H)，5.31(1H)，6.95(1H)，7.10(1H)，7.19-7.27(2H)，7.81(1H)，9.65(1H).
7-氯-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二醇
50mg(0.107mmol)上一段中描述的衍生物与三溴化硼反应，形成相应的酚。分离得到30.2mg(66.1％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.33(3H)，1.48(3H)，1.95-2.13(2H)，2.72(3H)，5.39(1H)，6.15(1H)，6.80-6.95(2H)，6.95-7.13(3H)，7.69(1H)，9.72(1H)，10.03(1H).
实施例151
7-氯-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二 醇
4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-2-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)-甲基]-4-甲基-戊烷-2-醇
如前所述，200mg(0.616mmol)的醛与109.1mg(0.616)的5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉反应。分离得到173mg(58.1％)所希望的亚胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.39(3H)，1.58(3H)，2.47(1H)，2.73(1H)，2.90(3H)，3.72(3H)，4.64(1H)，6.17(1H)，6.80-6.90(2H)，7.09(1H)，7.40-7.50(2H)，9.49(1H).
7-氯-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
170mg(0.351mmol)的上述亚胺在二氯甲烷中用1.05ml(1.053mol)四氯化钛进行环化。常规处理以及随后的层析后，分离得到168.4mg(99％)所希望的环状化合物，其为醚。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.49(3H)，1.61(3H)，2.20(2H)，2.80(3H)，3.93(3H)，5.33(1H)，6.70-6.85(2H)，7.10(1H)，7.20(1H)，9.57(1H).
7-氯-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二醇
50mg(0.103mmol)上一段中描述的醚按照常规方法用三溴化硼进行醚断裂。在处理以及按照常规在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：甲醇/二氯甲烷)后，分离得到32.2mg(66.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.32(3H)，1.49(3H)，1.95-2.13(2H)，2.70(3H)，5.48(1H)，6.15(1H)，6.79(1H)，6.88(1H)，6.95-7.16(2H)，9.68(1H)，10.03(1H).
实施例152
7-氯-1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6 二醇
4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-2-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)-甲基]-4-甲基-戊烷-2-醇
如前所述，200mg(0.616mmol)的醛与120mg(0.616)的5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉反应。分离得到201.3mg(65.1％)所希望的亚胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.38(3H)，1.58(3H)，2.46(1H)，2.72(1H)，2.96(3H)，3.72(3H)，4.59(1H)，6.28(1H)，6.80-6.90(2H)，7.10(1H)，7.46(1H)，9.53(1H).
7-氯-1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
200mg(0.398mmol)前述亚胺用1.19ml(1.194mmol)四氯化钛在二氯甲烷中进行环化。常规处理以及随后的层析后，分离得到163.6mg(81.8％)所希望的环状化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.48(3H)，1.61(3H)，2.19(2H)，2.86(3H)，3.93(3H)，5.30(1H)，6.88(1H)，7.09(1H)，7.21(1H)，9.62(1H).
7-氯-1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二醇
50mg(0.099mmol)上一段中描述的醚按照常规方法用三溴化硼进行醚断裂。在常规处理以及快速色谱纯制(流动溶剂：甲醇/二氯甲烷)后，分离得到29.5mg(60.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.32(3H)，1.47(3H)，1.95-2.12(2H)，2.78(3H)，5.45(1H)，6.13(1H)，6.92-7.18(4H)，9.73(1H)，10.02(1H).
实施例153
4-(7-氯-2，6-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-1，3-二氢吲哚-2- 酮
4-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基氨基]-1，3-二氢吲哚-2-酮
如前述实施例中所述，在添加四异丙醇钛之后，使150mg(0.462mmol)的醛在水分离器中与102.7mg(0.693mmol)的4-氨基-1，3-二氢吲哚-2-酮在二甲苯中一起沸腾。按照常规处理并色谱纯制后，分离得到119.3mg(56.7％)所希望的亚胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.35(3H)，1.50(3H)，2.49(1H)，2.66(1H)，3.35-3.59(2H)，3.75(3H)，4.89(1H)，5.98(1H)，6.70-6.90(3H)，7.09-7.22(2H)，7.33(1H)，8.22(1H).
4-(7-氯-2-羟基-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
119mg(0.261mmol)的上述亚胺在二氯甲烷中用0.78ml四氯化钛进行环化。处理以及层析后，得到78.1mg(65.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.42(3H)，1.59(3H)，2.00-2.20(2H)，3.23-3.49(2H)，3.91(3H)，5.03(1H)，6.37(1H)，6.48(1H)，7.03(1H)，7.10(1H)，7.29(1H).
4-(7-氯-2，6-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
65mg(0.143mmol)上一段中描述的醚与1.4三溴化硼混合在二氯甲烷中混合。处理以及层析后，得到45.4mg(72.1％)所希望的酚。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.39(3H)，1.51(3H)，1.98-2.20(2H)，3.25-3.50(2H)，5.00(1H)，6.37(1H)，6.46(1H)，6.93(1H)，7.10(1H)，7.21(1H).
实施例154
8，8-二甲基-5-(萘-1-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(萘-1-基亚氨基基)-戊烷-2-醇
借助于四异丙醇钛，在甲苯中用74mg(0.517mmol)的1-萘基胺将150mg(0.517mmol)的2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛转化为亚胺。处理以及层析后，分离得到166.7mg(77.7％)所希望的亚胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.42(3H)，1.59(3H)，2.29(1H)，3.57(1H)，3.88(3H)，5.09(1H)，6.10(1H)，6.48(1H)，6.79(1H)，7.00(1H)，7.10(1H)，7.22(1H)，7.40(1H)，7.47-7.58(2H)，7.69(1H)，7.80(1H)，8.05(1H).
8，8-二甲基-5-(萘-1-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
160.9mg(0.387mmol)前述亚胺按照常规方法在0℃下用三溴化硼进行处理，并在常规处理以及Flashmaster上色谱纯制后，得到100.9mg(62.7％)所希望的环状酚。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.60(3H)，1.73(3H)，2.00-2.28(2H)，3.09(1H)，4.79(1H)，5.02(1H)，5.20(1H)，6.62(1H)，6.85-7.02(3H)，7.30-7.58(4H)，7.73-7.90(3H).
实施例155
8，8-二甲基-5-(萘-2-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(萘-2-基亚氨基甲基)-戊烷-2-醇
借助于四异丙醇钛，在甲苯中用74mg(0.517mmol)的2-萘基胺将150mg(0.517mmol)的2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛转化为亚胺。处理以及层析后，分离得到192.8mg(89.8％)所希望的胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.40(3H)，1.58(3H)，2.20(1H)，3.58(1H)，3.89(3H)，5.09(1H)，6.69(1H)，6.80-6.90(2H)，6.95(1H)，7.05-7.18(2H)，7.38-7.53(3H)，7.63-7.85(3H).
8，8-二甲基-5-(萘-2-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
173.0mg(0.416mmol)前述亚胺按照常规方法在0℃下用三溴化硼处理，并在常规处理以及Flashmaster上色谱纯制后，得到132.6mg(76.6％)所希望的环状酚。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.60(3H)，1.66(3H)，2.00-2.24(2H)，3.04(1H)，5.00(1H)，5.09(1H)，6.62(1H)，6.92-7.10(4H)，7.28(1H)，7.40(1H)，7.60-7.78(3H).
实施例156
2-氯-5-(6-羟基萘-1-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-1，6-二醇
5-(4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基氨基)-萘-2-醇
200mg(0.616mmol)的2-羟基-4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛按照常规方法与98.1mg(0.616mmol)的5-氨基-2-萘酚反应，形成亚胺。分离得到185.1mg(64.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.47(3H)，1.62(3H)，2.40(1H)，3.23(1H)，4.00(3H)，4.99(1H)，5.15(1H)，6.39(1H)，6.49(1H)，6.83(1H)，7.00(1H)，7.05-7.20(2H)，7.23-7.32(2H)，7.52-7.63(2H)，7.95(1H).
2-氯-5-(6-羟基萘-1-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-1，6-二醇
如前述实施例所述，185.1mg(0.397mmol)的亚胺用三溴化硼进行环化。分离得到146.9mg(81.8％)所希望的酚。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.59(3H)，1.70(3H)，2.02-2.28(2H)，3.00(1H)，4.75(1H)，5.10-5.19(2H)，5.95(1H)，6.73(1H)，6.88(1H)，7.00-7.12(2H)，7.12-7.22(2H)，7.34(1H)，7.70(1H).
实施例157
2-氯-5-(5-羟基萘-1-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-1，6-二醇
5-(4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基氨基)-萘-1-醇
200mg(0.616mmol)的2-羟基-4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛按照常规方法与98.1mg(0.616mmol)的5-氨基-1-萘酚反应，形成亚胺。分离得到145.0mg(50.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.45(3H)，1.62(3H)，2.40(1H)，3.25(1H)，4.01(3H)，5.01(1H)，5.39(1H)，6.46(1H)，6.53(1H)，6.80-6.91(2H)，7.02(1H)，7.30-7.40(2H)，7.59(1H)，7.64(1H)，8.10(1H).
2-氯-5-(5-羟基萘-1-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-1，6-二醇
如前述实施例所述，145.0mg(0.311mmol)的亚胺用三溴化硼进行环化。分离得到87.6mg(62.3％)所希望的酚。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.58(3H)，1.70(3H)，2.05-2.28(2H)，3.00(1H)，4.78(1H)，5.15(1H)，5.49(1H)，5.95(1H)，6.80-6.93(3H)，7.10(1H)，7.29(1H)，7.32-7.45(2H)，7.68(1H).
实施例158
3-氯-5-(6-羟基萘-1-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-1，6-二醇
5-(4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基氨基)-萘-2-醇
200mg(0.616mmol)的2-羟基-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛按照常规方法与98.1mg(0.616mmol)的5-氨基-2-萘酚反应，形成亚胺。分离得到113.0mg(39.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.38(3H)，1.58(3H)，2.30(1H)，3.40(1H)，3.85(3H)，5.00(1H)，5.15(1H)，6.06(1H)，6.50(1H)，6.75(1H)，6.99(1H)，7.05-7.20(2H)，7.28(1H)，7.45(1H)，7.58(1H)，7.93(1H).
3-氯5-(6-羟基萘-1-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-1，6-二醇
如前述实施例所述，113.0mg(0.243mmol)的亚胺用三溴化硼进行环化。分离得到85.7mg(78.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.55(3H)，1.65(3H)，2.01-2.23(2H)，2.95(1H)，4.80(1H)，5.10(1H)，5.20(1H)，5.48(1H)，6.60-6.75(2H)，6.93(1H)，7.09(1H)，7.10-7.23(2H)，7.35(1H)，7.74(1H).
实施例159
2-氯-8，8-二甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1，1，1-(三氟甲基)-4-甲基-(吡啶-3-基亚氨基甲基)-戊烷-2-醇
200mg(0.616mmol)的2-羟基-4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛按照常规方法与57.9mg(0.616mmol)的3-氨基吡啶反应，形成亚胺。分离得到197.2mg(79.9％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.43(3H)，1.60(3H)，2.28(1H)，3.25(1H)，3.98(3H)，4.70(1H)，6.75(1H)，6.95(1H)，7.00-7.15(2H)，7.23(1H)，7.58(1H)，8.12(1H)，8.49(1H).
6-氯-5-甲氧基-4，4-二甲基-1-(吡啶-3-基氨基)-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-醇
如前述实施例所述，190.0mg(0.474mmol)的亚胺用四氯化钛进行环化。分离得到184.0mg(96.8％)所希望的环状化合物，其为醚。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.54(3H)，1.62(3H)，2.11(2H)，3.95(3H)，5.05(1H)，7.11(1H)，7.15-7.28(3H)，7.83(1H)，8.09(1H).
2-氯-8，8-二甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
100mg(0.249mmol)前述醚按照常规用三溴化硼处理。按照常规处理并色谱纯制后，分离得到85.8mg(88.9％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.58(3H)，1.69(3H)，2.00-2.20(2H)，5.00(1H)，6.89(1H)，7.10-7.30(3H)，7.81(1H)，8.06(1H).
实施例160
1，6-二羟基-8，8-二甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲腈
将50mg在实施例159中描述的2-氯-8，8-二甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇溶解在0.12ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中并与12.6mg(0.258mmol)氰化钠和28.2mg(0.129mmol)的溴化镍(II)混合。如文献(J.Org.Chem.68，9122(2003))中所述，使反应混合物在微波炉中反应(200℃，20bar)。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后添加少量t的水。该混合物在Extrelute上过滤(流动溶剂：乙酸乙酯)。旋转蒸发除去溶剂，而残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：甲醇/二氯甲烷)。分离得到9.4mg(19.2％)所希望的腈。
MS(CI)：378(100％)；IR(KBr)：2228.
实施例161
2-氯-8，8-二甲基-5-(吡啶-4-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1，1，1-(三氟甲基)-4-甲基-(吡啶-4-基亚氨基甲基)-戊烷-2-醇
200mg(0.616mmol)的2-羟基-4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛按照常规方法与57.9mg(0.616mmol)的4-氨基吡啶反应，形成亚胺。分离得到167.9mg(68.0％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.43(3H)，1.60(3H)，2.29(1H)，3.26(1H)，4.00(3H)，4.55(1H)，6.59-6.65(2H)，6.80(1H)，7.01(1H)，7.11(1H)，7.55(1H)，8.46-8.55(2H).
6-氯-5-甲氧基4，4-二甲基-1-(吡啶-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-醇
如前述实施例中所述，160.0mg(0.399mmol)的亚胺用四氯化钛进行环化。分离得到45.2mg(28.2％)所希望的环状化合物，其为醚。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.55(3H)，1.69(3H)，2.12(2H)，3.98(3H)，5.28(1H)，6.80-6.93(2H)，6.99(1H)，7.28(1H)，7.98-8.20(2H).
2-氯-8，8-二甲基-5-(吡啶-4-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
37mg(0.092mmol)前述醚按照常规用三溴化硼处理。按照常规处理并色谱纯制后，分离得到13.8mg(38.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.58(3H)，1.70(3H)，2.00-2.20(2H)，5.19(1H)，6.70-6.89(3H)，7.19(1H)，7.90-8.20(2H).
实施例162
5-(2，5-二羟基-6-异丙基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-2H-异喹啉- 1-酮
甲基-3-异丙基-2-甲氧基苯甲酸酯
将28g(156.25mmol)的2-羟基-3-异丙基苯甲酸溶解在280ml的DMF中，然后滴加至47.5g碳酸钾在274ml的DMF中的混合物内。室温下再搅拌1小时后，滴加21.4ml(343.76mmol)碘甲烷，然后在室温下搅拌该混合物1天。用10％硫酸酸化至pH 3-4(冰浴冷却)后，反应混合物分别用500ml的甲基叔丁基醚萃取4次。合并的有机萃取液用水、以及盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在过滤除去干燥剂后，旋转蒸发除去溶剂，而残留物在硅胶上色谱纯制数次(流动溶剂：甲基叔丁基醚/己烷)。分离得到25.59g(79.02％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.26(6H)，3.42(1H)，3.85(3H)，3.96(3H)，7.15(1H)，7.43(1H)，7.65(1H).
2-(3-异丙基-2-甲氧基苯基)-丙烷-2-醇
将25.59g(142.81mmol)的甲基-3-异丙基-2-甲氧基苯甲酸酯溶解在250ml四氢呋喃中，然后滴加至114.25ml(342.74mmol)的甲基溴化镁溶液(3M二乙基醚溶液)中。在此情况下，温度升高至46℃。室温下搅拌3小时后，将625ml的饱和氯化铵溶液滴加至该反应混合物中。用甲基叔丁基醚萃取3次后，合并的有机萃取液用水和盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。过滤除去干燥剂后，旋转蒸发除去溶剂，而残留物(28.16g＝95.15％)以粗产物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.25(6H)，1.63(6H)，3.31(1H)，3.90(3H)，4.78(1H)，7.00-7.23(3H).
乙基-4-(3-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸酯
将15.3ml(129.71mmol)四氯化锡滴加至冷却到-72℃的由28.16g(135.19mmol)的2-(3-异丙基-2-甲氧基苯基)-丙烷-2-醇和50.9g(270.38mmol)的2-三甲基硅烷基氧基-丙烯酸乙基酯在420ml二氯甲烷中组成的混合物内。在此情况下，温度升高至-65℃。该温度下搅拌30分钟后，将反应混合物倾倒在由饱和碳酸钠溶液和二氯甲烷(分别为250ml)组成的混合物中。室温下搅拌30分钟后，将该反应物转移至球形分离漏斗中，并添加由1∶1的水和二氯甲烷组成的混合物直至发生相分离。有机相与碳酸钠、1N HCl和水振摇后，用硫酸钠干燥。常规处理后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。得到20.44g(48.35％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.15-1.34(9H)，3.28(1H)，3.38(2H)，3.78(3H)，4.09-4.21(2H)，7.05(1H)，7.10-7.19(2H).
乙基-2-羟基-4-(3-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊酸酯
将11.82g(38.58mmol)的乙基-4-(3-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯和6.58g(46.29mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷溶解在70ml四氢呋喃中并与50mg四丁基氟化铵三水合物混合(温度略微升高)。因为3小时后反应仍未完全，再次添加相同量的四丁基氟化铵三水合物。搅拌过夜后，添加12.17g四丁基氟化铵三水合物，以断裂所产生的甲硅烷基醚，并由此直接得到游离羟基化合物。反应混合物用甲基叔丁基醚稀释，而有机萃取液用水和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)，过滤除去干燥剂，并除去溶剂后，残留物在硅胶上色谱纯制数次(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到11.04g(76％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.13-1.32(9H)，1.40-1.48(6H)，2.48(1H)，2.72(1H)，3.32(1H)，3.57(1H)，3.65-3.78(1H)，3.85(3H)，4.08-4.20(1H)，6.96-7.09(2H)，7.18(1H).
4-(3-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇
将11.04g(29.33mmol)在上一段中描述的酯溶解在90ml二乙基醚中，然后在2℃下分批地与2.23g(58.66mmol)氢化铝锂混合。室温下搅拌过夜后，小心地滴加50ml的饱和碳酸氢钠溶液并同时在冰浴中冷却。在室温下剧烈搅拌1小时后，用甲基叔丁基醚萃取3次。合并的有机萃取液按照常规方法进行处理，而蒸发溶剂后残留的残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到7.15g(72.9％)所希望的二醇。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.25(3H)，1.29(3H)，1.50(3H)，1.58(3H)，1.80(1H)，2.23(1H)，2.61(1H)，2.83(1H)，3.23-3.49(3H)，3.89(3H)，7.09(1H)，7.17-7.26(2H).
2-羟基-4-(3-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛
将3.17g(25.04mmol)草酰氯引入至83ml二氯甲烷中并冷却至-78℃。在此温度下，滴加3.9g(50.08mmol)二甲基亚砜在10ml二氯甲烷中的溶液。搅拌5分钟后，添加7.15g(21.38mmol)的4-(3-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇在21.4ml二氯甲烷中的溶液。在该低的温度下搅拌反应混合物2小时。小心地滴加10.8g(106.9mmol)三乙胺，并在室温下再剧烈搅拌该反应物1小时。添加水并再搅拌10分钟后，分别用二氯甲烷萃取2次。合并的有机萃取液用1％硫酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。干燥并旋转蒸发溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。最终得到5.93g(83.44％)所希望的醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.20(3H)，1.32(3H)，1.40-1.54(6H)，2.22(1H)，3.30(1H)，3.40(1H)，3.59(1H)，3.83(3H)，6.95-7.07(2H)，7.20(1H)，8.91(1H).
5-[2-羟基-4-(3-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基氨基]-2H-异喹啉-1-酮
147.3mg(0.443mmol)上一段中描述的醛与71mg(0.443mmol)的5-氨基-2H-异喹啉-1-酮一起在1.3ml冰乙酸中于室温下搅拌过夜。反应混合物用甲苯提取3次，而残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到157mg(75％)所希望的亚胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.93(3H)，1.19(3H)，1.43(3H)，1.55(3H)，2.18(1H)，3.18(1H)，3.29(1H，一半是DMSO中的水)，3.75(3H)，6.19(1H)，6.33(1H)，6.63(1H)，6.77(1H)，6.89-6.99(2H)，7.16-7.32(3H)，8.03(1H)，11.33(1H).
5-(2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮
将157mg的亚胺(0.331mmol)溶解在2.5ml二氯甲烷中，然后在0℃下逐滴地与0.95ml(0.993mmol)氯化钛(IV)混合。在0℃下搅拌1小时后，反应混合物逐滴地与碳酸氢钠溶液混合，然后用乙酸乙酯稀释。撤除冷却浴，并在室温下剧烈搅拌该反应物30分钟。用乙酸乙酯萃取2次后，有机萃取液按照常规进行处理。残留物在Flashmaster上进行色谱纯制后，得到108mg(68.98％)所希望的环状化合物，其为外消旋体。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.10-1.30(6H)，1.55(3H)，1.70(3H)，2.13(2H)，3.39(1H，CH3OH的信号)，3.80(3H)，5.19(1H)，6.86(1H)，6.99-7.20(4H)，7.39(1H)，7.70(1H).
5-(2，5-二羟基-6-异丙基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮
70mg(0.147mmol)前述环状醚在室温下与1.5ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合并在室温下搅拌5小时。反应混合物与冰片混合。将其小心地滴加至饱和碳酸氢钠溶液中，具体至pH 8。在用乙酸乙酯稀释该混合物后，剧烈地搅拌。用乙酸乙酯萃取2次后，合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)。过滤溶剂并旋转蒸发除去后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：甲醇/二氯甲烷)。分离得到43.2mg(63.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.96-1.20(6H)，1.52(3H)，1.68(3H)，1.90-2.11(2H)，3.30(1H，一半是水的信号)，5.29(1H)，5.91(1H)，6.00(1H)，6.70(1H)，6.81(1H)，6.97(1H)，7.05(1H)，7.17(1H)，7.25(1H)，7.49(1H)，8.09(1H)，11.20(1H).
实施例163
5-(2，5-二羟基-6-异丙基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2- 酮
5-[2-羟基-4-(3-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-(三氟甲基)-亚戊基氨基]-1H-喹啉-2-酮
如前述实施例中所述，300mg(0.903mmol)在实施例162中描述的的2-羟基-4-(3-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛与5-氨基-1H-喹啉-2-酮反应并进行处理。在Flashmaster上色谱纯制后，分离得到372mg(86.91％)所希望的亚胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.90(3H)，1.18(3H)，1.40(3H)，1.54(3H)，2.15(1H)，3.15(1H)，3.29(1H，一半是DMSO中的水)，3.75(3H)，5.90(1H)，6.20(1H)，6.53(1H)，6.64(1H)，6.85-6.98(2H)，7.13(1H)，7.22-7.36(2H)，8.09(1H)，11.77(1H).
5-(2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮
如实施例162中所述，120mg(0.253mmol)所述亚胺用氯化钛(IV)在二氯甲烷进行环化。处理以及层析后，得到64.3mg(53.6％)所希望的环状化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.10-1.30(6H)，1.58(3H)，1.71(3H)，2.00-2.20(2H)，3.31(1H)，3.80(3H)，4.01(1H)，5.09(1H)，5.25(1H)，6.50-6.70(3H)，7.00-7.12(2H)，7.35(1H)，8.01(1H)，10.78(1H).
5-(2，5-二羟基-6-异丙基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮
将114mg(0.240mmol)所述亚胺冷却至-20℃并与2.4ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合。首先在-20℃至0℃之间的温度下搅拌2小时，然后在室温下搅拌30分钟。反应混合物在-20℃下逐滴地与饱和碳酸氢钠溶液混合至pH 8。撤除冷却浴，并在室温下剧烈搅拌该反应物10分钟。用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液按照常规进行振摇。旋转蒸发除去溶剂后，得到48mg由环状醚和环状酚组成的混合物。为得到均匀的醚断裂化合物，该混合物再用1.2ml的三溴化硼溶液处理一次，但此次是在室温下(搅拌3.5小时)。如前所述进行常规处理，在硅胶上进行色谱纯制后得到52.6mg(92.9％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.10-1.30(6H)，1.60(3H)，1.72(3H)，2.00-2.20(2H)，3.25(1H)，5.15(1H)，6.51(1H)，6.63(1H)，6.70(1H)，6.88(1H)，7.01(1H)，7.39(1H)，8.24(1H).
实施例164
5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-异丙基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘- 1，6-二醇
1，1，1-三氟-2-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)-甲基-]-4-(3-异丙基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-戊烷-2-醇
借助于异丙醇钛(IV)，使150mg(0.451mmol)实施例162中描述的醛与79.9mg(0.451mmol)的7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基胺在二甲苯中反应，形成亚胺。在常规处理后，得到207.8mg(93.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.83(3H)，1.20(3H)，1.41(3H)，1.62(3H)，2.25(1H)，2.90(3H)，3.20(1H)，3.68(1H)，3.83(3H)，4.61(1H)，5.95(1H)，6.54(1H)，6.80(1H)，6.99(1H)，7.30-7.42(2H)，9.30(1H).
1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-异丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
207.8mg(0.422mmol)上一段中描述的亚胺用1.26ml氯化钛(IV)在二氯甲烷中进行环化。根据实施例162中描述的程序，分离得到194.4mg(93.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.10-1.30(6H)，1.60(3H)，1.75(3H)，2.10-2.28(2H)，2.87(3H)，3.33(1H)，3.80(3H)，4.99(1H)，6.09(1H)，6.20(1H)，6.54(1H)，6.90(1H)，7.06-7.19(2H)，9.20(1H).
(-)1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-异丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
(+)-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-异丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
94mg外消旋化合物在醚阶段在手性柱上进行分离，以得到两个对映体。分离得到36mg的(-)-对映体和32mg的(+)-对映体。
(-)-对映体：[α]D＝-34.4°(c＝1，CH3OH)；(+)-对映体：[α]D＝+31.77°(c＝1，CH3OH)
5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)2-异丙基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
如前述实施例所述，100mg(0.203mmol)的1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-异丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-二醇在中二氯甲烷用BBr3处理。处理以及层析后，得到18.5mg(19.1％)所希望的酚。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.05-1.30(6H)，1.65(3H)，1.74(3H)，2.28(2H)，2.79(3H)，3.27(1H)，5.30(1H)，6.65-6.90(2H)，6.93-7.17(2H)，9.55(1H).
(-)-5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-异丙基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
(+)-5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-异丙基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
如对外消旋体时所述，将上述对映体纯的醚转化为对映体纯的酚。由24.7mg的醚((-)-对映体)得到10.4mg(43.5)的酚。由26.7mg的醚((+)-对映体)分离得到5.1mg(19.6％)的酚。
实施例165
5-(78-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-异丙基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，78- 萘-1，6-二醇
1，1，1-三氟-2-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)-甲基-]-4-(3-异丙基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-戊烷-2-醇
借助于异丙醇钛(IV)，使150mg(0.451mmol)实施例162中描述的醛与88mg(0.451mmol)的7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基胺在二甲苯中反应，形成亚胺。在常规处理后，得到208.6mg(90.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.90(3H)，1.23(3H)，1.43(3H)，1.63(3H)，2.23(1H)，2.98(3H)，3.22(1H)，3.69(1H)，3.83(3H)，4.58(1H)，5.99(1H)，6.58(1H)，6.88(1H)，6.99(1H)，7.39(1H)，9.39(1H).
1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-异丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
208.6mg(0.409mmol)上一段中描述的亚胺在二氯甲烷中用1.23ml氯化钛(IV)进行环化。根据实施例162中描述的程序，分离的198mg(95.9％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.10-1.30(6H)，1.63(3H)，1.76(3H)，2.09-2.25(2H)，2.91(3H)，3.32(1H)，3.80(3H)，4.94(1H)，5.40(1H)，5.82(1H)，6.58(1H)，7.03-7.19(2H)，9.27(1H).
(-)1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-异丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
(+)-1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-异丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
80mg外消旋化合物在醚阶段在手性柱上进行分离，得到两个对映体。得到38.1mg的(-)-对映体和35.5mg的(+)-对映体。
(-)-对映体：[α]D＝-38.5°(c＝1，CH3OH)；(+)-对映体：[α]D＝+37°(c＝1，CH3OH)
5-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-异丙基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
如前述实施例中所述，100mg(0.196mmol)的1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-异丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇用BBr3在二氯甲烷中进行处理。处理以及层析后，得到33mg(33.9％)所希望的酚。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.05-1.30(6H)，1.63(3H)，1.74(3H)，2.12(2H)，2.83(3H)，3.26(1H)，5.38(1H)，6.73-6.90(2H)，7.03(1H)，9.59(1H).
(-)-5-(78-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-异丙基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
(+)-5-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-异丙基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
如对外消旋体时所述，将上述对映体纯的醚转化为对映体纯的酚。由29.7mg的醚((-)-对映体得到6.6mg(22.9％)的酚。由27.1mg的醚((+)-对映体)分离得到10.7mg(40.6％)的酚。
实施例166
5-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-异丙基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘- 1，6-二醇
1，1，1-三氟-2-[(8-氟-2-甲基喹唑-5-基亚氨基)-甲基-]-4-(3-异丙基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-戊烷-2-醇
借助于异丙醇钛(IV)，使150mg(0.451mmol)实施例162中所述的醛与79.9mg(0.451mmol)的8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基胺在二甲苯中反应，形成亚胺。在常规处理后，得到176mg(79.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.82(3H)，1.20(3H)，1.45(3H)，1.62(3H)，2.25(1H)，3.00(3H)，3.20(1H)，3.63(1H)，3.83(3H)，4.69(1H)，6.20(1H)，6.47(1H)，6.70(1H)，6.98(1H)，7.28-7.40(2H)，9.48(1H).
1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-异丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
176mg(0.358mmol)上一段中描述的亚胺用1.1ml氯化钛(IV)在氯甲烷中进行环化。如实施例162所述进行处理和色谱纯制后，分离得到147.3mg(83.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.10-1.35(6H)，1.60(3H)，1.75(3H)，2.05-2.25(2H)，2.93(3H)，3.33(1H)，3.80(3H)，4.88(1H)，5.02(1H)，5.52(1H)，6.70(1H)，7.00-7.18(2H)，7.49(1H)，9.35(1H).
5-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-异丙基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
如前述实施例中所述，50mg(0.102mmol)的1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-异丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇在二氯甲烷中用BBr3进行处理。处理以及层析后，得到13.7mg(28.2％)所希望的酚。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.05-1.30(6H)，1.65(3H)，1.76(3H)，2.00-2.20(2H)，2.88(3H)，3.27(1H)，5.25(1H)，6.77-6.94(2H)，7.00(1H)，7.59(1H)，9.68(1H).
实施例167
4-(2，5-二羟基-6-异丙基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-1，3-二氢- 吲哚-2-酮
4-[2-羟基-4-(3-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基氨基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
如前述实施例中所述，250mg(0.903mmol)实施例162中所述的2-羟基-4-(3-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛与4-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮反应并进行处理。色谱纯制后，分离得到334.9mg(92.2％)所希望的亚胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.99(3H)，1.25(3H)，1.46(3H)，1.54(3H)，2.20(1H)，3.27(1H)，3.42(2H)，3.49(1H)，3.84(3H)，4.79(1H)，5.90(1H)，6.68-6.82(2H)，6.90-7.09(3H)，8.28(1H).
4-(2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
如实施例162中所述，230mg(0.497mmol)所述亚胺用氯化钛(IV)在二氯甲烷中进行环化。处理以及层析后，得到208.3mg(90.5％)所希望的环状化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.10-1.30(6H)，1.51(3H)，1.66(3H)，1.96-2.16(2H)，3.38(3H，在甲醇信号之下)，3.79(3H)，5.03(1H)，6.33(1H)，6.49(1H)，7.00-7.20(3H).
4-(2，5-二羟基-6-异丙基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
50mg(0.108mmol)所述的醚用BBr3二氯甲烷溶液进行处理。如前所述进行处理以及色谱纯制后，得到35.6mg(73.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.10-1.30(6H)，1.61(3H)，1.70(3H)，1.95-2.18(2H)，3.27(1H)，3.38(2H，在甲醇信号之下)，5.01(1H)，6.33(1H)，6.49(1H)，6.89(1H)，6.95-7.15(2H).
由相应的醛和胺类似地合成以下化合物。
实施例168
cis-6-氯-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)- 1，2，3，4-四氢萘-2-醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.58(s，3H)，1.72(s，3H)，2.14(d，1H)，2.22(d，1H)，2.92(s，3H)，3.97(s，3H)，4.91(d，1H)，5.83(d，1H)，6.55(dd，1H)，7.03(d，1H)，7.23(d，1H)，9.24(s，1H).
实施例169
cis-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-7-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.24-2.34(m，2H)，2.86(ddd，1H)，2.91(s，3H)，3.12(ddd，1H)，3.63(s，3H)，5.00(d，1H)，5.47(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.79(d，1H)，6.84(s，1H)，7.11(d，1H)，7.49(dd，1H)，9.35(s，1H).
实施例170
cis-6-氯-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢 萘-2，5-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.60(s，3H)，1.72(s，3H)，2.16(s，2H)，2.84(s，3H)，5.30(s，1H)，6.84(d，1H)，6.86(dd，1H)，7.17(d，1H)，9.60(s，1H).
实施例171
cis-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-氟-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢 萘-2，5-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.61(s，3H)，1.72(s，3H)，2.14(s，2H)，2.84(s，3H)，3.98(s，3H)，5.27(s，1H)，6.76-6.94(m，3H)，9.59(s，1H).
实施例172
cis-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，7-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝2.16-2.35(m，2H)，2.81(ddd，1H)，2.85(s，3H)，3.08(ddd，1H)，5.24(s，1H)，6.67(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.89(dd，1H)，7.02(d，1H)，7.59(dd，1H)，9.67(s，1H).
实施例173
2-羟基-3-(1-苯基环己基)-2-(三氟甲基)丙醛
将12.6g(45.9mmol)的乙基-2-氧代-3-(1-苯基环己基)-丙酸酯(WO9854159)和19.9ml(138mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷在215ml的THF中冷却至-70℃并与8.6ml的1M四丁基氟化铵THF溶液混合。反应混合物加热18小时至室温，然后倾倒在饱和氯化钠溶液中。用乙酸乙酯萃取数次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯20％)，得到13.1g黄色油状的乙基-2-羟基-3-(1-苯基环己基)-2-(三氟甲基)-丙酸酯。在0℃下，将3.33g(87.7mmol)在173ml的THF中的氢化铝锂滴加至13.1g(38.1mmol)的酯在174ml的THF中的溶液内，并在室温下搅拌16小时。在0℃下小心地将20ml的饱和氯化铵溶液添加至该反应物中，并再剧烈搅拌15分钟。其用乙酸乙酯萃取数次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发浓缩。在硅胶上色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯0％-33％)，得到6.1g的3-(1-苯基)-环己基)-2-(三氟甲基)-丙烷-1，2-二醇。向6.1g(20.2mmol)二醇在245ml二氯甲烷和79ml的DMSO中的溶液内添加15.7ml(113mmol)三乙胺，然后在10分钟的时间内分批地添加13.8g(87mmol)吡啶SO3复合物。搅拌3小时，然后添加饱和氯化铵溶液。该混合物再搅拌15分钟，发生相分离，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤并在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，并在硅胶上色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯，0-33％)，定量得到所希望的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.17-1.78(m，9H)，1.98-2.05(m，1H)，2.41(d，1H)，3.46(d，1H)，3.66(s，1H)，7.18(d，2H)，7.24(t，2H)，7.31(d，1H)，8.55(s，1H).
cis-4‘-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氢-3‘-(三氟甲基)-螺[环己烷-1，1‘(2‘H)- 萘]-3‘-醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.25-1.85(m，9H)，1.97(d，1H)，2.11(d，1H)，2.68(d，1H)，2.91(s，3H)，5.08(d，1H)，5.38(d，1H)，6.69(dd，1H)，7.18(t，1H)，7.34(d，1H)，7.35(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.56(d，1H)，9.36(s，1H).
实施例174
cis-4‘-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3，4‘-二氢-3‘-(三氟甲基)-螺[环己烷- 1，1‘(2‘H)-萘]-3‘-醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.25-1.90(m，9H)，1.93(d，1H)，2.02(d，1H)，2.64(d，1H)，2.89(s，3H)，4.99(d，1H)，5.66(d，1H)，6.54(dd，1H)，7.18(t，1H)，7.29(d，1H)，7.36(t，1H)，7.54(d，1H)，9.25(s，1H).
实施例175
cis-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5- 二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.58(s，3H)，1.70(s，3H)，2.13(s，2H)，2.84(s，3H)，5.28(s，1H)，6.71-6.87(m，3H)，6.99(t，1H)，9.59(s，1H).
实施例176
trans-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-氟-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢 萘-2，5-二醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.40(s，3H)，1.54(s，3H)，2.05(d，1H)，2.19(d，1H)，2.76(s，3H)，3.57(br，1H)，4.62(d，1H)，5.27(d，1H)，6.54(br，1H)，6.90-6.97(m，2H)，7.07(dd，1H)，9.10(s，1H).
实施例177
cis-5-{3‘，4‘-二氢-3‘-羟基-3‘-(三氟甲基)-螺[环己烷-1，1‘(2‘H)-萘-4‘-基]氨基}-喹啉- 2(1H)-酮
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝0.91(m，1H)，1.12(m，3H)，1.89(d，1H)，2.44(d，1H)，5.29(s，1H)，6.51(d，1H)，6.67(d，1H)，6.71(d，1H)，6.79(d，1H)，7.09(t，1H)，7.21(t，1H)，7.24(d，1H)，7.39(t，1H)，8.24(d，1H).
实施例178
cis-4‘-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3，4‘-二氢-3‘-(三氟甲基)-螺[环丙烷-1，1‘(2‘H)- 萘]-3‘-醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝0.92-0.98(m，1H)，1.13-1.19(m，3H)，1.98(d，1H)，2.40(d，1H)，2.85(s，3H)，5.36(s，1H)，6.81(d，1H)，6.91(dd，1H)，7.10(t，1H)，7.23(t，1H)，7.28(d，1H)，7.59(dd，1H)，9.68(s，1H).
实施例179
cis-6-氯-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氢萘- 2，5-二醇
4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟乙基)-戊醛
1.0g(3.35mmol)D乙基-4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯和0.96(5.0mmol)的(五氟乙基)-三甲基硅烷在7ml的THF中与62mg(0.67mmol)的四甲基氟化铵在-40℃下混合。在-25℃下搅拌2小时，并将1ml的1N盐酸添加至反应混合物中，在10分钟后倾倒在水中。其用乙酸乙酯萃取数次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发浓缩。得到1.44g的乙基-4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(五氟乙基)-戊酸酯，其在14.5ml二乙基醚中于0℃下与0.22g(5.9mmol)氢化铝锂混合，并在室温下搅拌2小时。将该反应物倾倒在冰水中，并再剧烈搅拌15分钟。由Celite过滤，用二乙基醚萃取数次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发浓缩。在硅胶上色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯0％-20％)，得到0.77g的4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-(五氟乙基)-4-甲基-丙烷-1，2-二醇。将0.84ml(6.1mmol)三乙胺和388mg(2.44mmol)吡啶SO3复合物添加至0.46g(1.22mmol)二醇在9.5ml二氯甲烷和2.5ml的DMSO中的溶液内。搅拌2小时，然后添加另外388mg(2.44mmol)吡啶SO3复合物。搅拌1小时后，添加饱和氯化铵溶液。该混合物再搅拌15分钟，发生相分离，然后用二乙基醚萃取。用饱和氯化铵溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，并在硅胶上色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯，30％)，得到357g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.43(s，3H)，1.48(s，3H)，2.34(d，1H)，3.29(d，1H)，3.58(s，1H)，4.01(s，3H)6.95(t，1H)，7.05(dd，1H)，7.30(dd，1H)，9.10(s，1H).
cis-6-氯-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，34-四氢萘-2，5-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.61(s，3H)，1.74(s，3H)，2.14(d，1H)，2.20(d，1H)，2.86(s，3H)，5.34(s，1H)，6.84(d，1H)，6.86(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.57(dd，1H)，9.65(s，1H).÷
实施例180
cis-6-氯-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氢萘- 2，5-二醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.58(s，3H)，1.72(s，3H)，2.17(d，1H)，2.26(d，1H)，2.84(s，3H)，3.95(s，3H)，5.05(d，1H)，6.07(d，1H)，6.51(dd，1H)，6.91(dd，1H)，7.04(d，1H)，7.18(d，1H)，9.17(s，1H).
实施例181
trans-6-氯-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氢萘- 2，5-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.45(s，3H)，1.61(s，3H)，2.29(d，1H)，2.37(d，1H)，2.74(s，3H)，3.65(s，3H)，5.58(s，1H)，6.83(dd，1H)，6.98(dd，1H)，7.30(dd，1H)，7.42(d，1H)，9.52(s，1H).
实施例182
cis-5-{[6-氯-2-羟基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹 啉-2(1H)-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.55(s，3H)，1.72(s，3H)，2.07(d，1H)，2.20(d，1H)，3.96(s，3H)，5.12(d，1H)，5.46(br，1H)，5.81(d，1H)，6.44-6.53(m，3H)，6.95(d，1H)，7.06(d，1H)，7.32(t，1H)，8.28(d，1H)，9.92(s，1H).
实施例183
cis-5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.58(s，3H)，1.76(s，3H)，2.08(d，1H)，2.24(d，1H)，2.63(s，1H)，5.11(d，1H)，5.54(s，1H)，5.85(d，1H)，5.97(s，1H)，6.42(d，1H)，6.49(d，1H)，6.49(d，1H)，6.52(d，1H)，7.00(dd，1H)，7.31(t，1H)，8.31(d，1H)，9.77(s，1H).
实施例184
cis-7‘-氟-4‘-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氢-8‘-甲氧基-3‘-(三氟甲基)-螺[环 己烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘-醇
3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环己基]-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛
在0℃下于40分钟的时间内将385ml的0.5M(182mmol)二-(三甲基甲硅烷基)-酰胺钾甲苯溶液滴加至26.5g(184mmol)的2，6-二氟茴香醚和24ml(198mmol)环己基氰在500ml甲苯中的溶液内。在室温下搅拌18小时，与水混合并同时用冰冷却，然后用4N盐酸将溶液的pH调节为4。
分离有机相，而含水相用二乙基醚萃取数次。用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发浓缩。在硅胶上色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯5％-10％)，得到28.5g的1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环己基腈。在-78℃下使27.5g(118mmol)所述腈在430ml甲苯中缓慢地与147ml(176mmol)二异丁基氢化铝溶液(20％甲苯溶液)混合，并在-78℃下3小时后，递交35ml异丙醇。使其加热至-5℃，并添加600ml的10％酒石酸水溶液。用醚稀释后，剧烈搅拌，分离有机相，而含水相用乙酸乙酯萃取数次。其用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发浓缩。得到27.5g黄色油状的醛。在15分钟的时间内，使5.7g(21.2mmol)的2-二乙基膦酰基-2-乙氧基乙酸-乙基酯在25ml四氢呋喃中的溶液与13.6ml(27.2mmol)的2M二异丙基酰胺锂在四氢呋喃-庚烷-甲苯中的溶液混合，并同时用冰冷却，然后在0℃下搅拌20分钟。在30分钟内，在0℃下滴加5g(21.2mmol)的1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环己基formanal在5ml四氢呋喃中的溶液。在室温下16小时后，添加冰水，并用醚萃取数次。用饱和氯化铵溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，并蒸发浓缩。粗产物在室温下用6g氢氧化钠在100ml乙醇和50ml的水中皂化4天。得到1.7g的酸，其在90℃下与35ml的2N硫酸和7ml的乙酸一起搅拌30小时。冷却后，用碳酸钾调节为碱性，用醚洗涤并用盐酸进行酸化。用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤并除去溶剂后，得到1.09g的粗产物酮基酸。1.09g(3.7mmol)的3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-氧代丙酸和0.45ml的硫酸(96％)在40ml乙醇中回流2小时。该反应物真空蒸发浓缩，残留物添加至冰水中，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节为碱性。其用乙酸乙酯萃取数次，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发浓缩。在硅胶上色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯20％)，得到1.05g的乙基-3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-氧代丙酸酯。
在-40℃下使1.05g(3.3mmol)的乙基-3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环己基]-2-氧代丙酸酯和0.74ml(5mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷在7ml的THF中与62mg四甲基氟化铵混合。在-25℃下搅拌2小时，然后添加另外0.35ml(2.4mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷和62mg四甲基氟化铵。另外2小时后，添加1ml的2N盐酸，并将反应混合物添加至水中。其用乙酸乙酯萃取数次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯10％-40％)，得到800mg黄色油状的乙基-3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-羟基-2-(三氟甲基)-丙酸酯。该油状物在0℃下在40ml二乙基醚中与150g(4mmol)氢化铝锂混合并在室温下再搅拌2.5小时。在0℃下向该反应物小心地添加20ml的饱和氯化铵溶液，并剧烈搅拌15分钟。其用二乙基醚萃取数次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发浓缩。在硅胶上色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯10％-15％)，得到630g的3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-(三氟甲基)-丙烷-1，2-二醇。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.44-1.87(m，10H)，2.19-2.38(m，4H)，3.15-3.42(br，2H)，3.96(s，3H)，6.9(ddd，1H)，7.01(d，1H)，7.16(ddd，1H).
向700mg(2mmol)二醇在20ml二氯甲烷和7.8ml的DMSO中的溶液内添加1.6ml(11mmol)三乙胺，然后在10分钟的时间内分批地添加1.4g(70mmol)吡啶SO3复合物。搅拌3小时，然后添加饱和氯化铵溶液。该混合物再搅拌15分钟，发生相分离，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤并在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，并定量地得到所希望的醛。
cis-7‘-氟-4‘-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氢-8‘-甲氧基-3‘-(三氟甲基)-螺[环己烷-1，1‘(2H)-萘]-3‘-醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.25-1.85(m，8H)，2.00(d，1H)，2.44(ddd，1H)，2.64(ddd，1H)，2.91(s，3H)，2.92(d，1H)，4.00(s，3H)，4.96(d，1H)，5.41(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.93(dd，1H)，7.04(dd，1H)，7.47(dd，1H)，9.34(s，1H).
实施例185
cis-7‘-氟-4‘-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氢-3‘-(三氟甲基)-螺[环己烷- 1，1‘(2‘H)-萘]-3‘，8‘-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.22-1.85(m，8H)，2.03(d，1H)，2.82(ddd，1H)，2.85(s，3H)，2.91(d，1H)，3.05(ddd，1H)，5.22(s，1H)，680-6.95(m，3H)，7.56(dd，1H)，9.65(s，1H).
实施例186
cis-7‘-氟-4‘-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘4‘-二氢-8‘-甲氧基-3‘-(三氟甲基)-螺[环 己烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘-醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.25-1.90(m，10H)，2.17(d，1H)，2.34(d，1H)，2.80(s，3H)，3.56(s，3H)，4.59(d，1H)，5.33(d，1H)，6.91(dd，1H)，7.00(dd，1H)，7.10(dd，1H)，7.17(dd，1H)，9.03(s，1H).
实施例187
cis-5-{7‘-氟-3‘4‘-二氢-3‘-羟基-8‘-甲氧基-3‘-(三氟甲基)-螺[环己烷-1，1‘(2‘H)-萘-4‘-基] 氨基}-喹啉-2(1H)-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.25-1.90(m，8H)，2.09(d，1H)，2.41(ddd，1H)，2.60(ddd，1H)，2.90(d，1H)，3.99(s，3H)，4.85(s，1H)，5.00(d，1H)，5.67(d，1H)，6.48-6.55(m，3H)，6.83(dd，1H)，6.96(dd，1H)，7.31(t，1H)，8.22(d，1H)，9.79(s，1H).
实施例188
cis-6-氯-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氢萘- 2，5-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.61(s，3H)，1.74(s，3H)，2.18(s，2H)，2.79(s，3H)，5.42(s，1H)，6.76-6.82(m，3H)，7.15(d，1H)，9.54(s，1H).
实施例189
cis-6-氯-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二 醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.61(s，3H)，1.74(s，3H)，2.18(s，2H)，2.82(s，3H)，5.40(s，1H)，6.84(d，1H)，6.95(d，1H)，7.10(d，1H)，7.20(d，1H)，7.79(t，1H)，9.62(s，1H).
实施例190
cis-5-{7‘-氯-3，4‘-二氢-3‘，8‘二羟基-3‘-(三氟甲基)-螺[环己烷-1，1‘(2‘H)-萘-4‘-基]-氨 基}-喹啉-2(1H)-酮
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.25-1.90(m，8H)，2.02(d，1H)，2.80(ddd，1H)，2.91(d，1H)，3.05(ddd，1H)，5.12(d，1H)，5.51(d，1H)，6.59(d，1H)，6.69(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.986(dd，1H)，7.37(t，1H)，8.23(d，1H).
实施例191
cis-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4- 四氢萘-2-醇
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(五氟乙基)戊醛
在-40℃下使1.0g(3.54mmol)的乙基-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-4-甲基-戊酸酯和0.98g(5.1mmol)的(五氟乙基)-三甲基硅烷在7ml的THF中与65mg(0.7mmol)四甲基氟化铵混合。将该反应混合物加热至-25℃并在该温度下搅拌。4.5小时后，添加1ml的2N盐酸，然后将该反应混合物添加至水中。其用乙酸乙酯萃取数次，用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，并真空蒸发浓缩。得到1.65g作为粗产物的乙基-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(五氟乙基)戊酸酯。在0℃下使该酯在80ml二乙基醚中与300mg(8mmol)氢化铝锂混合，并在室温下再搅拌3.5小时。于0℃下向该反应物中小心地添加少量的水，并再剧烈搅拌15分钟。由Cellite过滤，而沉淀物用乙酸乙酯重新彻底洗涤。滤液用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯10％-15％)，得到800mg的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(五氟乙基)戊烷-1，2-二醇。向800mg(2.2mmol)二醇在25ml二氯甲烷和8.9ml的DMSO中的溶液内添加1.8ml(13mmol)三乙胺，然后在10分钟的时间内分批地添加1.6g(10mmol)吡啶SO3复合物。搅拌2.5小时，然后添加饱和氯化铵溶液。再搅拌该混合物15分钟，发生相分离，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤并在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，并定量地得到所希望的醛。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.40(s，3H)，1.46(s，3H)，2.35(d，1H)，3.28(d，1H)，3.60(s，1H)，4.02(s，3H)，6.g6(dd，1H)，6.91(ddd，1H)，7.01(ddd，1H)，9.14(s，1H).
cis-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.55(s，3H)，1.69(s，3H)，2.13(d，1H)，2.20(d，1H)，2.92(s，3H)，3.97(s，3H)，5.08(d，1H)，5.41(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.90(dd，1H)，7.00(dd，1H)，7.48(dd，1H)，9.33(s，1H).
实施例192
cis-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)- 1，2，3，4-四氢萘-2-醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.55(s，3H)，1.68(s，3H)，2.14(d，1H)，2.21(d，1H)，2.84(s，3H)，3.97(s，3H)，5.39(s，1H)，6.88(dd，1H)，6.98(dd，1H)，7.03(dd，1H)，9.59(s，1H).
实施例193
cis-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-6-氟-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氢 萘-2，5-二醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.61(s，3H)，1.72(s，3H)，2.15(d，1H)，2.22(d，1H)，2.91(s，3H)，5.00(d，1H)，5.61(br，1H)，5.71(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.83(dd，1H)，6.92(dd，1H)，9.24(s，1H).
实施例194
cis-5-{[6-氟-2-羟基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹 啉-2(1H)-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.54(s，3H)，1.69(s，3H)，2.07(d，1H)，2.17(d，1H)，3.97(s，3H)，4.58(br，1H)，5.10(d，1H)，5.45(d，1H)，6.52-6.56(m，3H)，6.83(dd，1H)，6.94(dd，1H)，7.34(t，1H)，8.12(d，1H)，10.11(s，1H).
实施例195
cis-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氢萘- 2，5-二醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.61(s，3H)，1.72(s，3H)，2.15(d，1H)，2.23(d，1H)，2.92(s，3H)，5.08(d，1H)，5.38(d，1H)，5.64(br，1H)，6.70(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.90(dd，1H)，7.48(dd，1H)，9.33(s，1H).
实施例196
cis-4‘-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-7‘-氟-3‘，4‘-二氢-8‘-甲氧基-3‘-(三氟甲基)- 螺[环丙烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘-醇
乙基-3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-氧代丙酸酯
在0℃下于40分钟的时间内将396ml的0.5M(198mmol)二-(三甲基甲硅烷基)-酰胺钾甲苯溶液滴加至26g(180mmol)的2，6-二氟茴香醚和14.6ml(198mmol)环丙基氰在500ml甲苯中的溶液内。在室温下搅拌18小时并与水和1M硫酸混合，同时用冰进行冷却。分离有机相，而含水相用乙酸乙酯萃取数次。其用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发浓缩。在硅胶上色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯10％-20％)，得到12.7g的1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基腈。在-78℃下使12.7g(66.1mmol)所述腈在甲苯中缓慢地与82.7ml(99.2mmol)的二异丁基氢化铝溶液(20％甲苯溶液)混合，并在-78℃下3小时后，滴加11.1ml异丙醇。使其加热至-5℃，然后添加150ml的10％酒石酸水溶液。用醚稀释后，剧烈搅拌，分离有机相，而含水相用乙酸乙酯萃取数次。其用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发浓缩。得到11.8g黄色油状的醛。16.3g(60.7mmol)的2-二乙基膦酰基-2-乙氧基乙酸-乙基酯在60ml四氢呋喃中的溶液在冰冷却下于20分钟的时间内与33.4ml(66.8mmol)的2M二异丙基酰胺锂在四氢呋喃-庚烷-甲苯中的溶液混合，然后在0℃下搅拌30分钟。在30分钟内，于0℃下滴加11.8g(60.7mmol)的I在61ml四氢呋喃中的溶液。在室温下20小时后，添加冰水，并用醚和乙酸乙酯萃取数次。用饱和氯化铵溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发浓缩。粗产物用170ml的2M氢氧化钠溶液在170ml乙醇中室温下皂化15小时。得到13.9g的酸，其在90℃下与87ml的2N硫酸搅拌16小时。冷却后，用碳酸钾调节为碱性，用醚洗涤并用盐酸进行酸化。用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤并除去溶剂后，得到10.2g粗产物酮基酸。10.2g(40.6mmol)的3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-氧代丙酸和4.5ml(85.3mmol)的硫酸(96％)在200ml乙醇中回流1小时。该反应物真空蒸发浓缩，残留物添加至冰水中并用饱和碳酸氢钠溶液调节为碱性。其用乙酸乙酯萃取数次，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发浓缩。在硅胶上色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯20％)，得到9.6g的乙基-3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-氧代丙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.90(m，4H)，1.29(t，3H)，3.09(s，2H)，3.99(d，3H)，4.20(q，2H)，6.87(ddd，1H)，6.95(ddd，1H)，7.07(d，1H)，9.26.
3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛
在0℃下使9.6g(34.3mmol)的乙基-3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-氧代丙酸酯和34.5ml(233mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷在343ml的DMF中与46.9g碳酸铯混合。在0℃下搅拌2小时，然后将该反应溶液添加至水中。其用乙酸乙酯萃取数次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发浓缩。在硅胶上色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯10％-40％)，得到10.4g黄色油状的乙基-3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-羟基-2-(三氟甲基)-丙酸酯。在0℃下使该油状物在297ml二乙基醚中与2.25g(59.4mmol)氢化铝锂混合并在室温下再搅拌1小时。在0℃下小心地将20ml的饱和氯化铵溶液添加至该反应物中，并再剧烈搅拌15分钟。其用二乙基醚萃取数次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发浓缩。在硅胶上色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯10％-50％)，得到5.6g的3-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-(三氟甲基)-丙烷-1，2-二醇。向5.6g(18.1mmol)二醇在100ml二氯甲烷和61ml的DMSO中的溶液内添加12.4ml(89mmol)三乙胺，然后在10分钟的时间内分批添加11g(70mmol)吡啶/SO3复合物。搅拌3小时，并添加饱和氯化铵溶液。该混合物再搅拌15分钟，发生相分离，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤并在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，并在硅胶上色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯，0-50％)，得到5.9g的产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.68-0.76(m，2H)，0.90-1.02(m，2H)，2.03(d，1H)，2.91(d，1H)，3.85(s，1H)，4.03(s，3H)，6.80(d，1H)，6.87(ddd，1H)，6.98(dd，1H)，9.26(s，1H).
cis-4‘-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-7‘-氟-3‘，4‘-二氢-8‘-甲氧基-3‘-(三氟甲基)-螺[环丙烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘-醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝0.83(ddd，1H)，0.99(ddd，1H)，1.42(ddd，1H)，1.89(ddd，1H)，2.01(d，1H)，2.15(d，1H)，2.84(s，3H)，3.85(s，3H)，5.19(s，1H)，6.65(dd，1H)，6.96(dd，1H)，7.04(dd，1H)，9.63(s，1H).
实施例197
cis-7‘-氟-3‘，4‘-二氢-8‘-甲氧基-4‘-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘-(三氟甲基)-螺[环丙烷- 1，1‘(2‘H)-萘]-3‘-醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝0.82(ddd，1H)，1.00(ddd，1H)，1.54(ddd，1H)，1.86(ddd，1H)，1.91(d，1H)，2.32(d，1H)，2.84(s，3H)，3.87(s，3H)，5.08(d，1H)，5.78(d，1H)，6.67(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.05(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.70(t，1H)，9.36(s，1H).
实施例198
cis-7‘-氟-3‘，4‘-二氢-4‘-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氧基]-3‘-(三氟甲基)-螺[环丙烷-1，1‘(2‘H)- 萘-3‘，8‘-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝0.67(ddd，1H)，0.90(ddd，1H)，1.77(ddd，1H)，1.93(d，1H)，2.12(ddd，1H)，2.21(d，1H)，2.81(s，3H)，5.28(s，1H)，6.75-6.88(m，3H)，7.18(d，1H)，7.78(t，1H)，9.65(s，1H).
实施例199
cis-4‘-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-7‘-氟-3‘，4‘-二氢-3‘-(三氟甲基)-螺[环丙烷- 1，1‘(2‘H)-萘]-3‘，8‘-二醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝0.71(ddd，1H)，0.91(ddd，1H)，1.81(d，1H)，1.83-2.00(m，2H)，2.39(d，1H)，2.87(s，3H)，4.98(d，1H)，5.75(d，1H)，6.49(dd，1H)，6.78-6.89(m，2H)，9.28(s，1H).
实施例200
cis-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-氟-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)- 1，2，3，4-四氢萘-2-醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.53(s，3H)，1.65(s，3H)，2.17(s，2H)，2.84(s，3H)，3.85(s，3H)，5.32(s，1H)，6.87(dd，1H)，6.95(dd，1H)，7.07(d，1H)，9.61(s，1H).
实施例201
cis-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-氟-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-，2，3，4-四氢 萘-2，6-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.54(s，3H)，1.66(s，3H)，2.16(s，2H)，2.84(s，3H)，3.98(s，3H)，5.29(s，1H)，6.78(dd，1H)，6.86(dd，1H)，6.94(dd，1H)，9.60(s，1H).
实施例202
cis-7‘-氟-4‘-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氢-3‘-(三氟甲基)-螺[环丙烷- 1，1‘(2‘H)-萘]-3‘，8‘-二醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝0.71(ddd，1H)，0.93(ddd，1H)，1.79(d，1H)，1.90-2.06(m，2H)，2.39(d，1H)，2.91(s，3H)，3.80(br，1H)，5.05(d，1H)，5.39(d，1H)，5.48(br，1H)，6.65(dd，1H)，6.80-6.90(m，2H)，7.46(dd，1H)，9.35(s，1H).
实施例203
cis-7‘-氟-4‘-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氢-3‘-(三氟甲基)-螺[环己烷- 1，1(2‘H)-萘]-3‘，8-二醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.20-2.10(m，10H)，2.10(d，1H)，2.47(d，1H)，2.68(s，3H)，4.66(d，1H)，5.33(d，1H)，6.91(d，2H)，7.03(dd，1H)，7.10(dd，1H)，9.01(s，1H).
实施例204
cis-6-氯-5-甲氧基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘- 2-醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.56(s，3H)，1.69(s，3H)，2.16(s，2H)，2.72(s，3H)，3.97(s，3H)，5.25(s，1H)，6.82(d，1H)，7.11(d，1H)，7.20(d，1H)，7.32(d，1H)，7.36(d，1H)，7.55(t，1H)，8.45(d，1H).
实施例205
cis-6-氯-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.61(s，3H)，1.73(s，3H)，2.12(d，1H)，2.18(d，1H)，2.72(s，3H)，5.23(s，1H)，6.82(d，1H)，6.87(d，1H)，7.11(d，1H)，7.31(d，1H)，7.35(d，1H)，7.55(t，1H)，8.45(d，1H).
实施例206
cis-1-[(2-甲基-1-喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇-N-氧化 物
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.44(s，3H)，1.58(s，3H)，2.19(s，2H)，2.76(s，3H)，5.35(s，1H)，7.00(dd，1H)，7.12(t，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.45-7.52(m，2H)，7.71(t，1H)，7.96(d，1H)，8.29(d，1H).
实施例207
cis-6-氯-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇 N-氧化物
将75mg的70％间氯过苯甲酸添加至84mg(0.19mmol)的cis-6-氯-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇在8ml二氯甲烷中的溶液内，然后搅拌该溶液2小时。添加50mg碳酸氢钠固体，并在30分钟后将其倾倒在水中。其用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥。蒸发浓缩并在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯0-100％)，得到58mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.61(s，3H)，1.73(s，3H)，2.13(d，1H)，2.18(d，1H)，2.75(s，3H)，5.30(s，1H)，6.85(d，1H)，7.01(d，1H)，7.13(d，1H)，7.48(d，1H)，7.70(t，1H)，7.96(d，1H)，8.27(d，1H).
实施例208
cis-6-[(2-甲基-喹啉-5-基)氨基]-9，9-二甲基-7-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-萘并[1，2-d]-1，3- 间二氧杂环戊烯-7-醇N-氧化物
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.49(s，3H)，1.58(s，3H)，2.06(d，1H)，2.20(d，1H)，2.61(s，3H)，5.08(d，1H)，5.62(d，1H)，5.99(s，2H)，6.64(d，1H)，6.83(d，1H)，6.85(d，1H)，7.13(d，1H)，7.55(t，1H)，7.96(d，1H)，8.03(d，1H).
实施例209
cis-7‘-氟-4‘-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氢-3‘-(三氟甲基)-螺[环丙烷- 1，1‘(2‘H)-萘]-3‘，8‘-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝0.66(ddd，1H)，0.89(ddd，1H)，1.86(ddd，1H)，1.93(d，1H)，2.10(ddd，1H)，2.22(d，2H)，2.78(s，3H)，5.26(s，1H)，6.67(dd，1H)，6.75-6.82(m，2H)，6.87(dd，1H)，9.58(s，1H).
实施例210
cis-5-{7‘-氟-3‘，4‘-二氢-3‘，8‘-二羟基-3‘-(三氟甲基)-螺[环丙烷-1，1‘(2‘H)-萘-4‘-基]-氨 基}-喹啉-2(1H)-酮
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝0.66(ddd，1H)，0.90(ddd，1H)，1.71(ddd，1H)，1.88(d，1H)，2.09(ddd，1H)，2.20(d，2H)，5.15(s，1H)，6.51-6.54(m，2H)，6.70(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.85(dd，1H)，7.36(t，1H)，8.25(d，1H).
实施例211
cis-7‘-氯-4‘-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氢-3‘-(三氟甲基)-螺[环丙烷- 1，1‘(2‘H)-萘]-3‘，8‘-二醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝0.70(ddd，1H)，0.91(ddd，1H)，1.70(ddd，1H)，1.77(d，1H)，2.08(ddd，1H)，2.44(d，1H)，2.82(s，3H)，5.06(d，1H)5.77(s，1H)，5.88(d，1H)，6.44(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.91(dd，1H)，7.13(d，1H)，9.23(s，1H).
实施例212
cis-7‘-氯-3‘，4‘-二氢-4‘-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-3‘-(三氟甲基)-螺[环丙烷-1，1‘(2‘H)- 萘]-3‘，8‘-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝0.68(ddd，1H)，0.91(ddd，1H)，1.69(ddd，1H)，1.91(d，1H)，2.11(ddd，1H)，2.22(d，1H)，2.72(s，3H)，5.20(s，1H)，6.70(d，1H)，6.78-6.85(m，2H)，7.30(d，1H)，7.36(d，1H)，7.53(t，1H)，8.47(d，1H).
实施例213
cis-7‘-氯-3‘，4‘-二氢-4‘-[(2-甲基-喹啉-5-基)氨基]-3‘-(三氟甲基)-螺[环丙烷-1，1‘(2‘H)- 萘]-3‘，8‘-二醇N-氧化物
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝0.67(ddd，1H)，0.91(ddd，1H)，1.74(ddd，1H)，1.91(d，1H)，2.10(ddd，1H)，2.23(d，1H)，2.75(s，3H)，5.25(s，1H)，6.78(dd，1H)，6.84(dd，1H)，6.90(d，1H)，7.49(d，1H)，7.69(t，1H)，7.95(d，1H)，8.30(d，1H).
实施例214
cis-7‘-氯-4‘-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3，4‘-二氢-8‘-甲氧基-3‘-(三氟甲基)-螺[环 己烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘-醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.20-1.85(m，8H)，2.05(d，1H)，2.44(ddd，1H)，2.63(ddd，1H)，2.82(s，3H)，2.97(d，1H)，4.00(s，3H)，4.95(d，1H)，5.92(d，1H)，6.49(dd，1H)，6.91(dd，1H)，7.04(d，1H)，7.22(d，1H)，9.16(s，1H).
实施例215
cis-7‘-氯-4‘-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3，4‘-二氢-3‘-(三氟甲基)-螺[环己烷- 1，1‘(2‘H)-萘]-3‘，8‘-二醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.25-1.85(m，8H)，1.86(d，1H)，2.79(ddd，1H)，2.82(s，3H)，2.93(ddd，1H)，2.97(d，1H)，4.95(d，1H)，5.85(d，1H)，6.14(s，1H)，6.48(dd，1H)，6.89-6.93(m，2H)，7.19(d，1H)，9.19(s，1H).
实施例216
cis-7‘-氯-3‘，4‘-二氢-4‘-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘-(三氟甲基)-螺[环丙烷-1，1‘(2‘H)- 萘-3‘，8‘-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝0.69(ddd，1H)，0.92(ddd，1H)，1.71(ddd，1H)，1.95(d，1H)，2.13(ddd，1H)，2.20(d，1H)，2.81(s，3H)，5.29(s，1H)，6.85(d，2H)，7.10(d，1H)，7.19(d，1H)，7.78(t，1H)，9.65(d，1H).
实施例217
(-)-2-氯-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8，-四氢-萘-1，6-二醇以及
(+)-2-氯-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8，-四氢-萘-1，6-二醇
(-)-6-氯-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-5-甲氧-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇以及
(+)-6-氯-1-(1H-吲唑-4-基氨基)-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
在手性柱(Chiralpak AD 20μ，洗脱剂：己烷/乙醇)上，在醚阶段中将根据上述实施例中描述的方法制备的外消旋化合物(324.2mg)分离为对映体。得到122.8mg的(-)-对映体和147.1mg的(+)-对映体。
(-)-对映体：[α]D＝-0.8(c＝1，MeOH)
(+)-对映体：[α]D＝+1.0(c＝1，MeOH)
(-)-2-氯-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-1，6-二醇以及
(+)-2-氯-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-1，6-二醇
通过用BBr3进行醚断裂，由115.8mg的(-)-对映体醚得到24mg(21.4％)的酚。
通过用BBr3进行醚断裂，由141.2mg的(+)-对映体醚得到91.5mg(66.9％)的酚。
实施例218
5-{[4，4-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)- 酮
4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(五氟乙基)戊醛：
类似于实施例7，使687mg的乙基-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯(WO00/32584)与1g的(五氟乙基)三甲基硅烷和0.5ml的(四丁基氟化铵溶液(1M THF溶液))在18ml THF中反应，形成乙基-4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(五氟乙基)-戊酸酯。450mg所得的酯在12ml二乙基醚中于0℃下分批地与66mg氢化铝锂混合。搅拌后11小时，将其添加至饱和碳酸氢钠溶液中并通过硅藻土进行过滤。发生相分离，并且含水相用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。得到420mg黄色油状的二醇。用0.11ml草酰氯、0.21ml的DMSO和1ml三乙胺将400mg所述二醇氧化为相应的醛。用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制后(己烷/乙酸乙酯0-＞5％)，得到268mg黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.39(s，3H)，1.46(s，3H)，2.26(d，1H)，3.46(d，1H)，3.88(s，3H)，6.77-6.95(m，2H)，7.11(dd，1H)，7.13-7.28(m，1H)，8.95(s，1H)
5-{[4，4-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-(五氟乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
类似于实施例10，由180mg的4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(五氟乙基)戊醛和83mg的5-氨基喹啉-2(1H)-酮起始，制备相应的亚胺。通过70mg所述亚胺与58mg三氯化铝在1.5ml二氯甲烷中反应，得到7mg标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.52(s，3H)，1.66(s，3H)，2.09(d，1H)，2.15(d，1H)，3.85(s，3H)，5.27(s，1H)，6.51(d，1H)，6.62(d，1H)，6.70(d，1H)，6.92(d，2H)，7.11(dd，1H)，7.38(t，1H)，8.23(d，1H)
实施例219：
5-{[6-氯-4，4-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，4-四氢萘-1-基]氨基}-6-甲基 喹啉-2(1H)-酮
5-氨基-6-甲基喹琳-2(1H)-酮：
在0℃下将4.12g的2-氯-6-甲基喹啉(J.Med.Chem.1992，pp.2761-2768)添加至由15ml的100％硝酸和2ml的96％硫酸组成的混合物中。在0℃下4小时后，将其添加至水中，并过滤出产物。得到4.66g米黄色固体的2-氯-6-甲基-5-硝基喹啉。后者在46ml冰乙酸和26ml的水中于100℃下反应80小时。从该反应溶液中过滤出由此得到的6-甲基-5-硝基喹啉-2(1H)-酮。在常压下，使3.45g所得的产物在披钯炭存在下在甲醇中与氢气反应，形成苯胺。得到2.89g标题化合物，其为米黄色固体。
1H-NMR(DMSO)：δ＝2.08(s，3H)，5.56(s，2H)，6.25(d，1H)，6.42(d，1H)，7.06(d，1H＝，8.18(d，1H)，11.32(s，1H)
5-{[6-氯-4，4-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-6-甲基喹啉-2(1H)-酮
类似于实施例10，由500mg的4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和300mg的5-氨基-6-甲基喹啉-2(1H)-酮起始，制备相应的亚胺。通过80mg所述亚胺与2.5ml四氯化钛溶液(1M二氯甲烷溶液)在4.3ml二氯甲烷中反应，得到10mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO)：δ＝1.57(s，3H)，1.68(s，3H)，1.87(d，1H)，2.12(d，1H)，2.38(s，3H)，3.88(s，3H)，4.87(d，1H)，5.85(d，1H)，5.96(d，1H)，6.62(d，1H)，6.81(d，1H)，7.11(d，1H)，7.44(d，1H)，8.42(s，1H)，11.57(s，1H)
实施例220
5-{[2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
类似于实施例3，由74mg实施例41的化合物起始，用0.48ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)在40℃下得到19mg标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.53(s，3H)，1.65(s，3H)，2.01(d，1H)，2.10(s，3H)，2.12(d，1H)，5.10(s，1H)，6.47-6.56(m，2H)，6.58-6.65(m，2H)，6.69(d，1H)，7.39(t，1H)，8.22(d，1H)
实施例221
5-{[2-羟基-5-甲氧基-2-(五氟乙基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉- 2(1H)-酮
4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(五氟乙基)戊醛
类似于4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(五氟乙基)-戊醛的合成，使1.7g的乙基-4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯(实施例41)与1.4g的(五氟乙基)三甲基硅烷反应，随后用344mg氢化铝锂还原，并最终在Swern条件下氧化，由此得到1.05g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.36(s，3H)，1.42(s，3H)，2.23(d，1H)，2.32(s，3H)，3.48(d，1H)，3.64(s，1H)，3.87(s，3H)，6.67(s，1H)，6.71(d，1H)，6.97(d，1H)，8.93(s，1H)
5-{[2-羟基-5-甲氧基-2-(五氟乙基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
类似于实施例10，由200mg的4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(五氟乙基)戊醛和93mg的5-氨基喹啉-2(1H)-酮起始，制备相应的亚胺。通过80mg所述亚胺与1.6ml四氯化钛溶液(1M二氯甲烷溶液)在5ml二氯甲烷中反应，得到2mg标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.48(s，3H)，1.62(s，3H)，2.05(d，1H)，2.12d，1H)，2.16(s，3H)，3.83(s，3H)，5.21(s，1H)，6.52(d，1H)，6.62(d，1H)，6.71(d，1H)，6.75(s，2H)，7.40(t，1H)，8.23(d，1H)
实施例222
5-{[2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-4，4，6-三甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉- 2(1H)-酮
乙基-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯
类似于实施例7，通过30g的3-甲基水杨酸和60ml碘甲烷与125g碳酸钾在640ml的DMF中反应，得到甲基-2-甲氧基-3-甲基苯甲酸酯。使该酯与129ml的甲基氯化镁(3M THF溶液)在435ml的THF中反应，形成1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基乙醇。在0℃下，使20.8g所得的产物和27.1g的2-(三甲基甲硅烷基氧基)-丙烯酸乙基酯在410ml二氯甲烷中与10.4ml四氯化锡反应，形成12.63g标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.28(t，3H)，1.48(s，6H)，2.29(s，3H)，3.37(s，2H)，3.76(s，3H)，4.14(q，2H)，6.95(t，1H)，7.05(d，1H)，7.13(d，1H)
4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛
类似于实施例7，使14.68g的乙基-4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯与21.6ml的(三氟甲基)三甲基硅烷和9.7ml四丁基氟化铵溶液(1M THF溶液)在195ml的THF中反应，形成13.73g的乙基-4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸酯。该产物用2.84g氢化铝锂在560ml二乙基醚中还原为11.62g的4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醇。类似于实施例7在Swern条件下用3.8ml草酰氯、7.1ml的DMSO和26.5ml三乙胺氧化该二醇，得到5.91g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.44(s，3H)，1.48(s，3H)，2.22(d，1H)，3.36(d，1H)，3.83(s，3H)，6.90-7.12(m，3H)，8.93(s，1H)
5-{[2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-4，4，6-三甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
类似于实施例10，由600mg的4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和315mg的5-氨基喹啉-2(1H)-酮起始，制备相应的亚胺。通过370mg所述亚胺与8.3ml四氯化钛(1M二氯甲烷溶液)在20ml二氯甲烷中反应，得到12mg标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.52(s，3H)，1.67(s，3H)，2.10(s，2H)，2.30(s，3H)，3.79(s，3H)，5.16(s，1H)，6.51(d，1H)，6.61(d，1H)，6.70(d，1H)，7.00(s，2H)，7.38(t，1H)，8.21(d，1H)
实施例223和224
4-{[4，4-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-苯并[c]呋 喃酮和4-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-苯并[c] 呋喃酮
类似于实施例10，由600mg的4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和308mg的4-氨基2-苯并[c]呋喃酮起始，制备相应的亚胺。通过640mg所述亚胺与7.7ml的三溴化硼溶液(1M二氯甲烷溶液)反应，得到165mg的4-{[4，4-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-苯并[c]呋喃酮作为部分1以及115mg的4-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-苯并[c]呋喃酮作为部分2。
部分1：1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.40(s，3H)，1.49(s，3H)，2.03(d，1H)，2.13(d，1H)，3.17(d，1H)，3.32(s，1H)，3.90(s，3H)，5.01(d，1H)，5.11-5.24(m，2H)，6.66(d，1H)，7.03(d，1H)，7.21-7.32(m，2H)，7.39-7.50(m，2H)
部分2：1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.55(s，3H)，1.67(s，3H)，2.04(d，1H)，2.12(d，1H)，5.15(s，1H)，5.21(d，1H)，5.32(d，1H)，6.70(d，1H)，6.84(d，1H)，6.96(t，1H)，7.07(d，1H)，7.18(d，1H)，7.42(t，1H)
实施例225和226
(-)-4-{[4，4-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-苯并[c] 呋喃酮以及
(+)-4-{[4，4-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-苯并[c] 呋喃酮
分离(+/-)-4-{[4，4-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-苯并[c]呋喃酮
用己烷/乙醇(95∶5，vvv)在手性载体材料(CHIRALPAK
Figure C20048003633401761
，DAICELCompany)上色谱分离该对映体混合物。由此得到：
(-)-对映体：MS(EI)：M+＝421，[α]D-79.3°(c＝0.9，CHCl3)以及
(+)-对映体：MS(EI)：M+＝421
实施例227和228
(-)-4-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-苯并[c]呋喃 酮以及
(+)-4-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-苯并[c]呋喃 酮
分离(+/-)-4-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-苯并[c]呋喃酮
用己烷/乙醇(90∶10，vvv)在手性载体材料(CHIRALPAK
Figure C20048003633401762
，DAICELCompany)上色谱分离该对映体混合物。由此得到：
(-)-对映体：MS(EI)：M+＝407，[α]D-66.0°°(c＝1.0，CHCl3)以及
(+)-对映体：MS(EI)：M+＝407
实施例229
5-{[5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3- 二氮杂萘-1-酮
类似于实施例10，由500mg的4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和288mg的5-氨基-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮起始，制备相应的亚胺。如实施例3中所述，90mg所述亚胺与0.4ml四氯化钛(1M二氯甲烷溶液)在5ml二氯甲烷中反应，并得到25mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO)：δ＝1.42(s，3H)，1.57(s，3H)，1.95(d，1H)，2.05(d，1H)，2.14(s，3H)，3.70(s，3H)，3.80(s，3H)，5.38(d，1H)，5.98(s，1H)，6.57(d，1H)，6.66(s，1H)，6.80(s，1H)，7.25(d，1H)，7.47(d，1H)，7.58(t，1H)，8.63(s，1H)
实施例230和231
(-)-5-{[5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基 2，3-二氮杂萘-1-酮以及
(+)-5-{[5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基 2，3-二氮杂萘-1-酮
分离(+/-)-5-{[5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮
用乙醇作为洗脱剂在手性载体材料(CHIRALPAK
Figure C20048003633401771
，DAICEL Company)上色谱分离该对映体混合物。由此得到：
(-)-对映体：MS(EI)：M+＝461以及
(+)-对映体：MS(EI)：M+＝461，[α]D+4.9°°(c＝0.7，CHCl3)
实施例232
5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基 2，3-二氮杂萘-1-酮
类似于实施例10，由1.0g的4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和542mg的5-氨基-2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮起始，制备相应的亚胺。如实施例3中所述，840mg所述亚胺与43.6ml四氯化钛(1M二氯甲烷溶液)在40ml二氯甲烷中反应，并得到114mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO)：δ＝1.47(s，3H)，1.61(s，3H)，2.00(d，1H)，2.14(d，1H)，3.71(s，3H)，3.88(s，3H)，5.46(d，1H)，6.17(s，1H)，6.61(d，1H)，7.00(d，1H)，7.27(d，1H)，7.33(d，1H)，7.49(d，1H)，7.60(t，1H)，8.64(s，1H)
实施例233和234
(-)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲 基2，3-二氮杂萘-1-酮以及
(+)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲 基2，3-二氮杂萘-1-酮
分离(+/-)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮
用己烷/乙醇(90∶10，vvv)在手性载体材料(CHIRALPAK
Figure C20048003633401781
，DAICELCompany)上色谱分离该对映体混合物。由此得到：
(-)-对映体：MS(EI)：M+＝481/483以及
(+)-对映体：MS(EI)：M+＝481/483，[α]D+10.6°°(c＝0.8，CHCl3)
实施例235
5-{[6-氯-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-氨基}-2-甲基 2，3-二氮杂萘-1-酮
类似于实施例3，通过20mg的5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮与0.13ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)在40℃下反应，得到19mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO)：δ＝1.52(s，3H)，1.65(s，3H)，2.00(d，1H)，2.11(d，1H)，3.70(s，3H)，5.42(d，1H)，6.07(s，1H)，6.58(d，1H)，6.74(d，1H)，7.20(d，1H)，7.26(d，1H)，7.47(d，1H)，7.58(t，1H)，8.63(s，1H)，9.09(s，1H)
实施例236
(-)-5-{[6-氯-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-氨基}-2-甲 基2，3-二氮杂萘-1-酮
类似于实施例3，通过26mg的(-)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮与0.5ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)在0.25ml二氯甲烷中于40℃下反应，得到23mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO)：δ＝1.52(s，3H)，1.65(s，3H)，2.00(d，1H)，2.11(d，1H)，3.70(s，3H)，5.42(d，1H)，6.07(s，1H)，6.58(d，1H)，6.74(d，1H)，7.20(d，1H)，7.26(d，1H)，7.47(d，1H)，7.58(t，1H)，8.63(s，1H)，9.09(s，1H)
实施例237
(+)-5-{[6-氯-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-氨基}-2- 甲基2，3-二氮杂萘-1-酮
类似于实施例3，通过20mg的(+)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮与0.4ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)在0.25ml二氯甲烷中于40℃下反应，得到12mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO)：δ＝1.52(s，3H)，1.65(s，3H)，2.00(d，1H)，2.11(d，1H)，3.70(s，3H)，5.42(d，1H)，6.07(s，1H)，6.58(d，1H)，6.74(d，1H)，7.20(d，1H)，7.26(d，1H)，7.47(d，1H)，7.58(t，1H)，8.63(s，1H)，9.09(s，1H)
实施例238
(+)-5-{[2，5-二羟基-2-(三氟甲基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-氨基}-2-甲基 2，3-二氮杂萘-1-酮
类似于实施例3，通过20mg的5-{[5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮与0.13ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)在40℃下反应，得到19mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO)：δ＝1.46(s，3H)，1.60(s，3H)，1.94(d，1H)，2.01(d，1H)，2.06(s，3H)，3.70(s，3H)，5.35(d，1H)，5.92(s，1H)，6.51(s，1H)，6.53-6.63(m，2H)，7.26(d，1H)，7.46(d，1H)，7.57(t，1H)，8.63(s，1H)，9.31(s，1H)
实施例239
5-{[5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-4，4，6-三甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3- 二氮杂萘-1-酮
类似于实施例10，由600mg的4-(3-甲基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和316mg的5-氨基-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮起始，制备相应的亚胺。如实施例3中所述，460mg所述亚胺与5.2ml四氯化钛(1M二氯甲烷溶液)在23ml二氯甲烷中反应，并得到36mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO)：δ＝1.45(s，3H)，1.60(s，3H)，1.96(d，1H)，2.10(d，1H)，2.24(s，3H)，3.70(s，3H)，3.72(s，3H)，5.40(d，1H)，6.03(s，1H)，6.57(d，1H)，6.87(d，1H)，7.03(d，1H)，7.25(d，1H)，7.46(d，1H)，7.58(t，1H)，8.63(s，1H)
实施例240
5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二 氮杂萘-1-酮
类似于实施例10，由1.0g的4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和494mg的5-氨基-2，3-二氮杂萘-1-酮起始，制备相应的亚胺。如实施例3中所述，775mg所述亚胺与24.9ml四氯化钛(1M二氯甲烷溶液)在46ml二氯甲烷中反应，并得到483mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO)：δ＝1.47(s，3H)，1.61(s，3H)，1.99(d，1H)，2.13(d，1H)，3.88(s，3H)，5.45(d，1H)，6.17(s，1H)，6.57(d，1H)，7.00(d，1H)，7.28(d，1H)，7.33(d，1H)，7.46(d，1H)，7.57(t，1H)，8.61(s，1H)，12.56(s，1H)
实施例241和242
(-)-5-{{6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3- 二氮杂萘-1-酮以及
(+)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3- 二氮杂萘-1-酮
分离(+/-)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氮杂萘-1-酮
用己烷/乙醇(90∶10，vvv)在手性载体材料(CHIRALPAK
Figure C20048003633401801
，DAICELCompany)上色谱分离该对映体混合物。由此得到：
(-)-对映体：闪点＝267-270℃以及
(+)-对映体：闪点＝263-265℃，[α]D+6.5°°(c＝1.2，CHCl3)
实施例243
5-{[6-氯-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-氨基}-2，3-二 氮杂萘-1-酮
类似于实施例3，通过20mg的5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氮杂萘-1-酮与0.13ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)在40℃下反应，得到19mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO)：δ＝1.43(s，1H)，1.56(s，3H)，1.91(d，1H)，2.01(d，1H)，5.33(d，1H)，6.00(s，1H)，6.44(d，1H)，6.65(d，1H)，7.12(d，1H)，7.18(d，1H)，7.36(d，1H)，7.49(t，1H)，8.52(s，1H)，9.02(s，1H)，12.46(s，1H)
实施例244
(-)-5-{[6-氯-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-氨基}-2-甲 基2，3-二氮杂萘-1-酮
类似于实施例3，通过100mg的(-)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氮杂萘-1-酮与2.1ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)在1ml二氯甲烷中于40℃下反应，得到94mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO)：δ＝1.43(s，1H)，1.56(s，3H)，1.91(d，1H)，2.01(d，1H)，5.33(d，1H)，6.00(s，1H)，6.44(d，1H)，6.65(d，1H)，7.12(d，1H)，7.18(d，1H)，7.36(d，1H)，7.49(t，1H)，8.52(s，1H)，9.02(s，1H)，12.46(s，1H)
实施例245
(+)-5-{[6-氯-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-氨基}-2，3- 二氮杂萘-1-酮
类似于实施例3，通过100mg的(+)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氮杂萘-1-酮与2.1ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)在1ml二氯甲烷中于40℃下反应，得到82mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO)：δ＝1.43(s，1H)，1.56(s，3H)，1.91(d，1H)，2.01(d，1H)，5.33(d，1H)，6.00(s，1H)，6.44(d，1H)，6.65(d，1H)，7.12(d，1H)，7.18(d，1H)，7.36(d，1H)，7.49(t，1H)，8.52(s，1H)，9.02(s，1H)，12.46(s，1H)
实施例246
5-{[2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氮杂 萘-1-酮
类似于实施例10，由500mg的4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和287mg的5-氨基-2，3-二氮杂萘-1-酮起始，制备相应的亚胺。如实施例3中所述，320mg所述亚胺与7.2ml四氯化钛(1M二氯甲烷溶液)在20ml二氯甲烷中反应，并得到80mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO)：δ＝1.43(s，1H)，1.57(s，3H)，1.95(d，1H)，2.06(d，1H)，2.15(s，3H)，3.80(s，3H)，5.38(d，1H)，5.99(s，1H)，6.53(d，1H)，6.66(s，1H)，6.79(s，1H)，7.25(d，1H)，7.44(d，1H)，7.57(t，1H)，8.61(s，1H)，12.54(s，1H)
实施例247和248
(-)-5-{[2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氮 杂萘-1-酮以及
(+)-5-{[2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基 2，3-二氮杂萘-1-酮
分离(+/-)-5-{[6-氯-4，4-二甲基-5-甲氧基-2-羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮
用乙醇作为洗脱剂在手性载体材料(CHIRALPAK
Figure C20048003633401821
，DAICEL Company)上色谱分离该对映体混合物。由此得到：
(-)-对映体：MS(EI)：M+＝447，[α]D-3.4°°(c＝0.7，CHCl3)以及
(+)-对映体：MS(EI)：M+＝447，[α]D+3.7°°(c＝1.1，CHCl3)
实施例249
5-{[2-羟基-5-甲氧基-2-(五氟乙基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氮杂 萘-1-酮
类似于实施例10，由250mg的4-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(五氟乙基)戊醛和118mg的5-氨基-2，3-二氮杂萘-1-酮起始，制备相应的亚胺。如实施例3中所述，65mg所述亚胺与0.38ml四氯化钛(1M二氯甲烷溶液)在6ml二氯甲烷中反应，并得到8mg标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.40(s，1H)，1.55(s，3H)，2.19(d，1H)，2.29(d，1H)，2.33(s，3H)，3.47(s，3H)，5.46(s，1H)，6.61(s，1H)，6.90(s，1H)，7.54-7.63(m，2H)，7.63-7.73(m，2H)，8.43(s，1H)
实施例250
5-{[6-氯-4，4-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-8-氟-喹 啉-2(1H)-酮
5-氨基-8-氟喹啉-2(1H)-酮
10g的2，5-二氟苯胺和6g吡啶在350ml二氯甲烷中于0℃下逐滴地与12.9g的肉桂酰氯混合，并在0℃下搅拌至转化完全。将该反应物添加至2N盐酸中，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发浓缩。所得固体与11.1g氯化铝混合并加热8小时至150℃。在硅胶上进行色谱纯制后，得到2.9g的5，8-二氟喹啉-2(1H)-酮。后者在100ml的乙二醇中在780mg氧化铜(II)存在下于200℃在氨气氛和60bar下反应20小时。在硅胶上进行色谱纯制后，在此情况下，得到5-氨基-8-氟喹啉-2(1H)-酮作为部分A以及2，5-二氨基-8-氟喹啉作为部分B。
部分A：1H-NMR(DMSO)：δ＝5.73(s，2H)，6.28(dd，1H)，6.35(d，1H)，7.07(dd，1H)，8.08(dd，1H)，11.31(s，1H).
部分B：1H-NMR(DMSO)：δ＝5.36(s，2H)，6.23(dd，1H)，6.47(s，2H)，6.63(d，1H)，6.96(dd，1H)，8.07(dd，1H).
5-{[6-氯-4，4-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-8-氟-喹啉-2(1H)-酮
类似于实施例10，由250g的4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和137mg的5-氨基-8-氟喹啉-2(1H)-酮起始，制备相应的亚胺。类似于实施例3，通过所形成的亚胺与1.4ml四氯化钛(1M二氯甲烷溶液)反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.53(s，3H)，1.67(s，3H)，2.22(s，2H)，3.96(s，3H)，5.14(s，1H)，6.51-6.61(m，2H)，7.09(d，1H)，7.20(d，1H)，7.24(dd，1H)，8.21(dd，1H).
实施例251
2-氨基-5-{[6-氯-4，4-二甲基-2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}- 8-氟-喹啉
类似于实施例10，由250g的4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和137mg的2，5-二氨基-8-氟喹啉起始，制备相应的亚胺。类似于实施例3，通过所形成的亚胺与1.0ml四氯化钛溶液(1M二氯甲烷溶液)反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.54(s，3H)，1.67(s，3H)，2.20(s，2H)，3.94(s，3H)，5.11(s，1H)，6.43(dd，1H)，6.81(d，1H)，7.11(d，1H)，7.15(d，1H)，7.20(d，1H)，8.18(dd，1H).
实施例252和253
5-{[4，4-二甲基-6-氟-2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-8-氟-喹 啉-2(1H)-酮以及
2-氨基-5-{[4，4-二甲基-6-氟-2-羟基-5-甲氧基-2-(三氟甲基)- 1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-8-氟-喹啉
类似于实施例10，通过237g的4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛与137mg由5-氨基-8-氟喹啉-2(1H)-酮和2，5-二氨基-8-氟喹啉组成的混合物反应，得到相应亚胺的混合物。类似于实施例3，该亚胺混合物与2.5ml四氯化钛溶液(1M二氯甲烷溶液)反应，在硅胶上进行色谱纯制后得到两个标题化合物。
部分A：1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.53(s，3H)，1.65(s，3H)，2.08(d，1H)，2.23(d，1H)，3.95(d，3H)，5.11(s，1H)，6.50-6.61(m，2H)，6.98(dd，1H)，7.06(dd，1H)，7.23(dd，1H)，8.22(dd，1H).
部分B：1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.52(s，3H)，1.66(s，3H)，2.08(d，1H)，2.15(d，1H)，3.95(d，1H)，5.09(s，1H)，6.40-6.57(m，2H)，6.82(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.02-7.20(m，2H)，8.18(t，1H).
实施例254
5-{[7-氟-3-羟基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-螺(环丁烷-1，1‘-萘-4-基]氨基}-喹 啉-2(1H)-酮
3-{(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丁基}-2-羟基-2-(三氟甲基)-戊醛
类似于实施例3中4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛的合成，由2，6-二氟茴香醚和环丁烷甲腈起始，得到3-{(3-氟-2-甲氧基苯基)-环丁基}-2-羟基-2-(三氟甲基)-戊醛。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.75-1.90(m，1H)，2.10-2.40(m，3H)，2.46-2.57(m，2H)，2.83(d，1H)，3.00(d，1H)，3.94(d，3H)，6.75(dt，1H)，6.83-7.02(m，2H)，8.94(s，1H).
5-{[7-氟-3-羟基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-螺(环丁烷-1，1‘-萘-4-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
类似于实施例10，由350g的3-{(3-氟-2-甲氧基苯基)环丁基}-2-羟基-2-(三氟甲基)戊醛和200mg的5-氨基-喹啉-2(1H)-酮起始，制备相应的亚胺。类似于实施例3，所述亚胺与1.6ml四氯化钛溶液(1M二氯甲烷溶液)反应，并得到35mg标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝2.10-2.29(m，4H)，2.40-2.56(m，1H)，2.65-2.80(m，2H)，2.93-3.06(m，1H)，4.09(d，3H)，5.14(s，1H)，6.49(d，1H)，6.63(d，1H)，6.70(d，1H)，6.97(d，2H)，8.20(d，1H).
实施例255
5-{[3，8-二羟基-7-氟-3-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-螺(环丁烷-1，1‘-萘-4-基]氨基}-喹啉- 2(1H)-酮
类似于实施例3，通过20mg的5-{[7-氟-3-羟基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-螺(环丁烷-1，1‘-萘-4-基)氨基]-喹啉-2(1H)-酮与0.22ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)在室温下反应，得到12mg标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.81-1.94(m，1H)，2.08-2.27(m，3H)，2.28-2.41(m，1H)，2.75(d，1H)，3.08(q，1H)，3.44(q，1H)，5.13(s，1H)，6.48(d，1H)，6.63(d，1H)，6.68(d，1H)，6.73(dd，1H)，6.90(dd，1H)，7.37(t，1H)，8.20(d，1H).
实施例256
5-{[7-氟-3-羟基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-螺(环戊烷-1，1‘-萘-4-基]氨基}-喹 啉-2(1H)-酮
3-{(3-氟-2-甲氧基苯基)-环戊基}-2-羟基-2-(三氟甲基)-戊醛
类似于实施例3中4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛的合成，由2，6-二氟茴香醚和环戊烷甲腈起始得到3-{(3-氟-2-甲氧基苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基-戊醛。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.15-2.26(m，8H)，2.33(d，1H)，3.11(d，1H)，3.57(s，1H)，3.98(d，3H)，6.82-6.93(m，2H)，6.94-7.05(m，1H)，8.98(s，1H).
5-{[7-氟-3-羟基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-螺(环戊烷-1，1‘-萘-4-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
类似于实施例10，由350g的3-{(3-氟-2-甲氧基苯基)环丁基}-2-羟基-2-(三氟甲基)戊醛和190mg的5-氨基-喹啉-2(1H)-酮起始，制备相应的亚胺。类似于实施例3，所述亚胺与5.25ml四氯化钛溶液(1M二氯甲烷溶液)反应，并得到193mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.53-1.67(m，1H)，1.73-2.15(m，6H)，2.28-2.48(m，3H)，3.95(d，3H)，4.81(bs，1H)，5.06(d，1H)，5.55(d，1H)，6.47-6.58(m，3H)，6.82(dd，1H)，6.93(dd，1H)，7.32(t，1H)，8.18(d，1H).
实施例257
5-{[3，8-二羟基-7-氟-3-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-螺(环戊烷-1，1‘-萘-4-基]氨基}-喹啉- 2(1H)-酮
类似于实施例3，60mg的5-{[7-氟-3-羟基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-螺(环戊烷-1，1‘-萘-4-基)氨基]-喹啉-2(1H)-酮与0.25ml的BBr3溶液(1M二氯甲烷溶液)在室温下反应，得到17mg标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.45-1.57(m，1H)，1.72-1.88(m，2H)，1.90-2.12(m，3H)，2.18-2.43(m，3H)，2.70-2.85(m，1H)，5.18(s，1H)，6.51(d，1H)，6.63(d，1H)，6.70(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.87(dd，1H)，7.38(t，1H)，8.22(d，1H).
实施例258
5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-7-氟-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二 氮杂萘-1-酮
类似于实施例10，由1.0g的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和560mg的5-氨基-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮起始，制备相应的亚胺。如实施例3中所述，所形成的亚胺与10ml的三溴化硼溶液(1M二氯甲烷溶液)反应，并得到45mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO)：δ＝1.47(s，3H)，1.59(s，3H)，1.97(d，1H)，2.07(d，1H)，3.70(s，3H)，5.41(s，1H)，6.11(s，1H)，6.41(dd，1H)，6.56(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.48(d，1H)，7.59(t，1H)，8.63(s，1H)，10.00(s，1H).
实施例259和260
(-)-5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-7-氟-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基 2，3-二氮杂萘-1-酮以及
(+)-5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-7-氟-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基 2，3-二氮杂萘-1-酮
分离(+/-)-5-{[2，5-二羟基-4，4-二甲基-7-氟-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮：
用己烷/乙醇(90∶10，vvv)在手性载体材料(CHIRALPAK
Figure C20048003633401871
，DAICELCompany)上该对映体混合物进行分离。由此得到：
(-)-对映体：MS(EI)：M+＝451，[α]D-34.6°°(c＝1.3，CHCl3)以及
(+)-对映体：MS(EI)：M+＝451，[α]D+35.4°°(c＝1.3，CHCl3).
实施例261和262
5-{[7-溴-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二 氮杂萘-1-酮，非对映体B以及
5-{[7-溴-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二 氮杂萘-1-酮，非对映体A
类似于实施例10，由800mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和380mg的5-氨基-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮起始，制备相应的亚胺。如实施例3中所述，所形成的亚胺与9.4ml的三溴化硼溶液(1M二氯甲烷溶液)反应，并得到37mg非对映体B的5-{[7-溴-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮作为部分A以及11mg非对映体A的5-{[7-溴-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮作为部分B。
部分A：1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.40(s，3H)，1.55(s，3H)，1.92(d，1H)，2.25(d，1H)，3.84(s，3H)，5.27(s，1H)，6.70(d，1H)，7.19-7.29(m，2H)，7.51(t，1H)，7.60(d，1H)，8.52(s，1H).
部分B：1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.55(s，3H)，1.66(s，3H)，2.07(d，1H)，2.15(d，1H)，3.83(s，3H)，5.24(s，1H)，6.88(d，1H)，6.94(d，1H)，7.18-7.28(m，1H)，7.62-7.70(m，2H)，8.56(s，1H).
实施例263
5-{[7-氯-3，8-二羟基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-螺(环己烷-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-喹啉- 2(1H)-酮
3-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-环己基]-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛
9.57g(30.79mmol)的3-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-环己基]-2-氧代丙酸(该化合物按照类似于WO 98/54159中所述的方法由相应的起始材料制得)与191ml乙醇和3.4ml浓硫酸混合。回流5小时后，该反应物旋转蒸发至干，而残留物与500ml饱和碳酸氢钠溶液混合。含水相用乙酸乙酯萃取3次，而合并的有机萃取液用盐水洗涤。干燥并旋转蒸发溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。得到7.07g(67.8％)所希望的酯。
将7.07g(20.87mmol)的乙基-3-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-环己基]-2-氧代丙酸酯溶解在33ml四氢呋喃中并与3.56g(25.04mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷混合。添加51.1mg四丁基氟化铵后，反应物搅拌过夜。反应混合物用甲基叔丁基醚稀释，用水以及盐水洗涤1次。在常规处理后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。5.71g(60.4％)经分离的产物在70ml四氢呋喃中与3.98g(12.61mmol)四丁基氟化铵混合并在室温下搅拌1小时。反应混合物与水混合后，用甲基-叔丁基醚萃取。在常规处理后，残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到2.63g(51.1％)所希望的化合物：乙基-2-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-环己基甲基]-3，3，3-三氟-2-羟基丙酸酯。
将1.59g(3.89mmol)的上述酯溶解在14ml二乙基醚中并于0℃下分批地与110.7mg(2.92mmol)氢化铝锂混合。在0-5℃之间的温度下搅拌2小时后，小心地滴加3.4ml饱和碳酸氢钠溶液。其在室温下剧烈搅拌10分钟。用甲基叔丁基醚重复萃取含水相后，合并的有机萃取液按照常规进行处理。在Flashmaster上进行色谱分离后，得到750mg(52.8％)由2/3所希望的醛以及1/3所述酯组成的混合物。另外，还得到201.4mg的相应醇(受污染的)。
5-{2-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-环己基甲基]-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基iden氨基}-1H-喹啉-2-酮
375mg(0.683mmol)在上一段中所述的醛(以及酯)在3.6ml二甲苯中与109.4mg(0.683mmol)的5-氨基-1H-喹啉-2-酮和388.3mg(1.366mmol)异丙醇钛(IV)回流3小时。冷却后，反应混合物与饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯混合。剧烈搅拌10分钟后，将该混合物添加至Extrelut中并用100ml二氯甲烷洗脱。旋转蒸发除去溶剂后，残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。除145mg酯外，分离得到231.6mg(66.9％，相对于醛的含量)所希望的亚胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.15-2.18(9H)，2.38-2.65(2H)，2.96(1H)，3.93(3H)，4.61(1H)，6.40-6.60(2H)，6.62-6.81(2H)，7.08(1H)，7.29-7.59(3H)，8.07(1H)，12.28(1H).
5-{[7-氯-3-羟基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-嫘(环己烷-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
将151.6mg(0.299mmol)的上述亚胺溶解在2.8ml二氯甲烷中。在-15℃下滴加1.96ml(1.796mmol)四氯化钛后，在该温度下搅拌4小时。在0℃下，小心地添加饱和碳酸氢钠溶液，并且反应混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥，然后旋转蒸发除去溶剂。在Flashmaster上进行色谱分离后，得到67.9mg(44.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.30-1.90(8H)，2.18(1H)，2.30-2.50(1H)，2.53-2.70(1H)，2.90(1H)，4.00(3H)，5.19(1H)，6.52(1H)，6.62(1H)，6.70(1H)，7.09(1H)，7.23(1H)，7.38(1H)，8.23(1H).
5-{[7-氯-3，8-二羟基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-螺(环己烷-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
65.9mg(0.13mmol)上一段中描述的环醚与2.6ml的三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)混合并在室温下搅拌3小时。在-5℃下，小心地滴加饱和碳酸氢钠溶液，然后反应混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液通过硫酸钠干燥，而旋转蒸发溶剂后剩余的残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到51.3mg(80.1％)所希望的酚。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.15-1.87(8H)，2.01(1H)，2.40-2.90(3H，theDMSO signal lies in this range)，5.29(1H)，6.02(1H)，6.20(1H)，6.43(1H)，6.48-6.65(2H)，6.75(1H)，7.15-7.30(2H)，8.20(1H)，9.10(1H)，11.58(1H).
实施例264
5-{[7-氯-3，8-二羟基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-螺(环己烷-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-2H-异喹 啉-1-酮
5-{[7-氯-3-羟基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-嫘(环己烷-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-2H-异喹啉-1-酮
149.7mg(0.295mmol)所述亚胺(根据实施例263中描述的方法，使用相应的起始材料制备)用1.93ml(1.772mmol)四氯化钛进行环化。按照常规处理并色谱纯制后，得到34.9m(23.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.20-1.85(8H)，2.05-2.50(3H)，2.69(1H)，3.93(3H)，5.34(1H)，5.98(1H)，6.13(1H)，6.80(1H)，6.97(1H)，7.05(1H)，7.18(1H)，7.20-7.38(2H)，7.50(1H)，11.25(1H).
5-{[7-氯-3，8-二羟基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-螺(环己烷-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-2H-异喹啉-1-酮
如实施例263所述，26.8mg(0.053mmol)的上述醚进行醚断裂。在按照常规方法进行反应并进行色谱分离后，得到13.5g(51.8％)所希望的酚。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.15-1.85(8H)，2.00(1H)，2.40-2.90(3H)，5.30(1H)，5.95(1H)，6.09(1H)，6.73(1H)，6.81(1H)，7.04(1H)，7.10-7.30(3H)，7.50(1H)，9.12(1H)，11.23(1H).
实施例265
7‘-氯-4‘-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氢-8‘-甲氧基-3‘-(三氟甲基)-螺[环己 烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘-醇
在-20℃下将1.61ml(1.488mmol)氯化钛(IV)滴加至129.8mg(0.248mmol)相应亚胺在2.4ml二氯甲烷中的溶液内。在-20℃至+5℃之间的温度下搅拌1.5小时后，该反应物按照常规方法进行处理。在Flashmaster上进行色谱分离后，分离得到11.4mg(8.8％)所希望的化合物。
MS(CI)：524(100％)
实施例266
5-{[7-氯-3-羟基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-螺(环丙基-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-喹 啉-2(1H)-酮
3-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛
15.12g(56.27mmol)的3-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-氧代丙酸(该化合物按照类似于WO 98/54159中所述的方法由相应的起始材料制得)与350ml乙醇和6.3ml浓硫酸混合。回流5小时后，该反应物旋转蒸发至干，并使残留物与700ml的饱和碳酸氢钠溶液混合。含水相用乙酸乙酯萃取3次，而合并的有机萃取液用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。干燥并旋转蒸发溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。得到12.36g(74％)所希望的酯。
将6.18g(20.83mmol)乙基-3-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-环丙基]-2-氧代丙酸酯溶解在33ml四氢呋喃中并与3.55g(24.99mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷混合。添加51mg四丁基氟化铵后，反应物搅拌过夜。反应混合物用甲基叔丁基醚稀释，用水以及盐水洗涤1次。在常规处理后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。5.65g(66.4％)经分离的产物在76ml四氢呋喃中与4.34g(13.75mmol)四丁基氟化铵混合并在室温下搅拌1小时。反应混合物与水混合后，其用甲基叔丁基醚萃取。在常规处理后，残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到2.39g(47.4％)所希望的化合物：乙基-2-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-环丙基甲基]-3，3，3-三氟-2-羟基丙酸酯。
将0.850mg(2.32mmol)的上述酯溶解在8ml二乙基醚中，然后在0℃下分批地与66mg(1.74mmol)氢化铝锂混合。在0-5℃之间的温度下搅拌2小时后，小心地滴加2.7ml饱和碳酸氢钠溶液。在室温下剧烈搅拌10分钟。用甲基叔丁基醚重复萃取含水相后，合并的有机萃取液按照常规进行处理。在Flashmaster上进行色谱分离后，得到490mg(65.5％)由2/3所希望的醛以及1/3所述酯组成的混合物。
5-{2-[1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-环丙基甲基]-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基iden氨基}-1H-喹啉-2-酮
490mg(0.972mmol)上一段中所述的醛(作为与所述酯的混合物)在5.1ml二甲苯中与155.7mg(0.972mmol)的5-氨基-1H-喹啉-2-酮和552.6mg(1.944mmol)异丙醇钛(IV)回流3小时。冷却后，反应混合物与饱和氯化钠溶液以及乙酸乙酯混合。剧烈搅拌10分钟后，该混合物添加至Extrelut中并用200ml二氯甲烷洗脱。旋转蒸发除去溶剂后，残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。除93.9mg酯外，还分离得到312.8mg(69.2％，相对于醛的含量)所希望的亚胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.63-0.75(1H)，0.79-0.90(1H)，1.04-1.19(2H)，2.10(1H)，3.10(1H)，4.00(3H)，4.73(1H)，6.74(1H)，6.64(1H)，6.75(1H)，6.88-7.02(2H)，7.29-7.43(2H)，7.70(1H)，8.10(1H)，12.32(1H).
5-{[7-氯-3-羟基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-螺(环丙烷-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
将232.8mg(0.501mmol)的上述亚胺溶解在4.7ml二氯甲烷中。在-20℃下滴加3.3ml(3.009mmol)四氯化钛还，在该温度下搅拌4小时。在0℃下，小心地添加饱和碳酸氢钠溶液，并且反应混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥，然后旋转蒸发除去溶剂。在Flashmaster上进行色谱分离后，得到111.8mg(48％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.78-1.15(3H)，1.78-2.09(3H)，3.75(3H)，5.06(1H)，6.10-6.30(3H)，6.45(1H)，6.60(1H)，6.98(1H)，7.20(1H)，7.30(1H)，8.23(1H)，11.60(1H).
实施例267
5-{[7-氯-3，8-二羟基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-螺(环丙烷-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-2H-异喹 啉-1-酮
5-{[7-氯-3-羟基-8-甲氧基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-螺(环丙烷-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-2H-异喹啉-1-酮
113.8mg(0.245mmol)所述亚胺(根据实施例263中描述的方法，使用相应的起始材料制备)在2.3ml二氯甲烷中用1.6ml(1.472mmol)四氯化钛进行环化。按照常规处理并色谱纯制后，得到36.8m(32.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.80-1.12(3H)，1.82-2.09(3H)，3.76(3H)，5.09(1H)，5.95(1H)，6.37(1H)，6.68(1H)，6.81(1H)，6.96(1H)，7.16-7.28(2H)，7.30(1H)，7.52(1H)，11.30(1H).
5-{[7-氯-3，8-二羟基-3-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-螺(环丙烷-1，1‘-萘-4-基)]氨基}-2H-异喹啉-1-酮
如实施例263所述，22.7mg(0.049mmol)的上述醚进行醚断裂。在按照常规方法进行反应并进行色谱分离后，得到10.9mg(45.5％)所希望的酚。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝0.55-0.63(1H)，0.73-0.84(1H)，1.40-1.51(1H)，1.80(1H)，1.95-2.10(2H)，5.02(1H)，6.69(1H)，6.75(1H)，6.80(1H)，6.98(1H)，7.08(1H)，7.25(1H)，7.59(1H).
实施例268
7‘-氯-4‘-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氢-3‘-(三氟甲基)螺[环丙烷-1，1‘(2‘H)- 萘]-3‘，8‘-二醇
7‘-氯-4‘-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氢-8‘-甲氧基-3‘-(三氟甲基)-螺[环丙烷-1，1‘(2H)-萘]-3‘-醇
在-20℃下将1.64ml(1.512mmol)氯化钛(IV)滴加至121.3mg(0.252mmol)相应亚胺在2.4ml二氯甲烷中的溶液内。在-20℃至+5℃之间的温度下搅拌1.5小时后，该反应物按照常规方法进行处理。在Flashmaster上进行色谱分离后，分离得到7.4mg(6.1％)所希望的化合物(略有污染)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.84-1.10(3H)，1.92-2.13(3H)，2.82(3H)，3.79(3H)，4.90(1H)，5.65(1H)，6.34(1H)，7.00(1H)，7.16(1H)，7.37(1H)，9.35(1H).
7‘-氯-4‘-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3‘，4‘-二氢-3‘-(三氟甲基)螺[环丙烷-1，1‘(2‘H)-萘]-3‘，8‘-二醇
在0℃下使40mg(0.083mmol)相应的亚胺与1.1ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合。在此温度下搅拌3/4小时后，小心地滴加饱和碳酸氢钠溶液，然后反应混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥，然后旋转蒸发除去溶剂。在Flashmaster上进行色谱分离后，得到15mg(38.6％)所希望的酚。
MS(CI)：468(100％)
实施例269
[6-羟基-1-甲氧基-8，8-二甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8- 四氨萘-2-基]-乙腈
甲基-2-甲氧基-3-甲基苯甲酸酯(RS 2690F2)
将199.9g(1.45mol)碳酸钾引入至1.51二甲基甲酰胺中。在室温下，滴加100g(657.29mmol)的2-羟基-3-甲基苯甲酸在250ml二甲基甲酰胺中的溶液。搅拌30分钟后，滴加90ml碘甲烷，并搅拌过反应物夜。将反应混合物添加至冰水中，并用甲基叔丁基醚萃取3次。有机相用水和盐水洗涤。干燥后，旋转蒸发除去溶剂，而残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到70.21g(59.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.32(3H)，3.85(3H)，3.93(3H)，7.07(1H)，7.35(1H)，7.65(1H).
2-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-丙烷-2-醇
将70.21g(389.64mmol)甲基-2-甲氧基-3-甲基苯甲酸酯在640ml四氢呋喃中的溶液滴加至311.7ml甲基溴化镁在二乙基醚中的溶液(3M)内。在此情况下，反应混合物加热至约48℃。该反应物在生物学搅拌3小时。同时在冰浴中冷却下，滴加1.51的饱和氯化铵溶液并剧烈搅拌1小时。用甲基叔丁基醚萃取3次后，合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥，然后旋转蒸发除去溶剂。分离得到71.37g(＞100％)所希望的化合物，其以粗产物的形式进一步使用。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.65(6H)，2.33(3H)，3.89(3H)，4.55(1H)，6.99(1H)，7.10(1H)，7.18(1H).
乙基-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯
将71.37g(395.96mmol)的2-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-丙烷-2-醇和149g(791.92mmol)的2-三甲基硅烷基氧基丙烯酸乙基酯引入1.11二氯甲烷中。在-78℃下，滴加44.8ml(379.91mmol)四氯化锡，并在该低温下搅拌该反应物3小时。滴加1.41半浓的碳酸钾溶液，并由此使反应混合物升温至室温。过滤该反应物，而滤液用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后旋转蒸发除去溶剂。残留物在硅胶上色谱纯制数次(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。残留物在硅胶上色谱纯制数次(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到45.81g(41.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.30(3H)，1.50(6H)，2.30(3H)，3.39(2H)，3.78(3H)，4.17(2H)，6.97(1H)，7.07(1H)，7.15(1H).
乙基-2-羟基-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-(三氟基)戊酸酯
将20g(71.90)乙基-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯和12.3g(86.28mmol)的(三氟甲基)三甲基硅烷引入117ml四氢呋喃中。在室温下，添加180mg四丁基氟化铵(加热至约35℃)。搅拌过夜后，添加22.7g(71.90mmol)四丁基氟化铵，并在室温下搅拌该反应物3小时。用甲基叔丁基醚稀释后，有机相用水洗涤3次，然后用盐水洗涤1次。干燥并旋转蒸发溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到16.33g(65.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.19(3H)，1.43(3H)，1.49(3H)，2.30-2.44(4H)，2.82(1H)，3.50-3.68(2H)，3.84(3H)，4.00-4.13(2H)，6.92(1H)，7.00-7.10(2H).
4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇
将16.33g(46.88mmol)的上述酯溶解在160ml二乙基醚中，然后在0℃下分批地与3.56g(93.76mmol)氢化铝锂混合。在室温下搅拌一个周末后，小心地滴加饱和碳酸氢钠溶液，并剧烈搅拌1小时。用甲基叔丁基醚萃取3次后，合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥，并在旋转蒸发溶剂后残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到10.76g(74.9％)所希望的二醇。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.49(3H)，1.58(3H)，1.84(1H)，2.24(1H)，2.36(3H)，2.59(1H)，2.88(1H)，3.28-3.40(2H)，3.88(3H)，6.99(1H)，7.10(1H)，7.20(2H).
4-(3-溴甲基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1，2-二醇
将3g(9.79mmol)的4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇溶解在22ml四氯化碳中，与1.91g(10.60mmol)的NBS和5mg过氧化苯甲酰混合，然后回流24小时。在用玻璃纤维过滤器过滤出琥珀酰亚胺后，用二氯甲烷重新洗涤，然后旋转蒸发除去溶剂。残留物(5.42g＞100％)以粗产物的形式用于下一步中。
[2-甲氧基-3-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-羟基甲基-1，1-二甲基丁基)苯基]-乙腈
5.42g(14.07mmol)的上述溴化合物在由二甲基甲酰胺和水(14和10.5ml)组成的混合物中与1.37g(14.07mmol)氰化钾混合，并在室温下搅拌过夜。反应混合物与水混合，然后用甲基叔丁基醚萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，并在干燥后旋转蒸发掉溶剂。在Flashmaster上进行色谱分离后，得到2.6g(55.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.49(3H)，1.60(3H)，1.72(1H)，2.22(1H)，2.50(1H)，2.92(1H)，3.20-3.45(2H)，3.80(2H)，3.88(3H)，7.13(1H)，7.30-7.42(2H).
[2-甲氧基-3-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-formyl-1，1-二甲基丁基)苯基]乙腈
将0.26ml(2.99mmol)草酰氯在6.6ml二氯甲烷中冷却至-78℃。滴加0.42ml(5.98mmol)二甲基亚砜在1.2ml二氯甲烷中的溶液后，再搅拌10分钟，然后滴加900mg(2.72mmol)的[2-甲氧基-3-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-羟基甲基-1，1-二甲基丁基)苯基]乙腈在2.6ml二氯甲烷中的溶液。在-78℃下搅拌2小时后，滴加1.88ml(13.58mmol)三乙胺，使该反应物达到室温，然后在室温下搅拌1.5小时。与水混合后，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机萃取液用1％硫酸洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤。干燥并旋转蒸发溶剂后，残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。得到599.4mg(67.1％)所希望的醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.45(3H)，1.51(3H)，2.32(1H)，3.20(1H)，3.51(1H)，3.78(2H)，3.89(3H)，7.09(1H)，7.19(1H)，7.35(1H)，9.06(1H).
{2-甲氧基-3-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-[(2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基亚氨基)-甲基]-丁基)-苯基}乙腈
使200mg(0.607mmol)的上述醛在3.4ml二甲苯中与97.3mg(0.607mmol)的5-氨基-1H-喹啉-2-酮和345.1mg(1.214mmol)异丙醇钛(IV)回流3小时。反应完全后，添加盐水溶液和乙酸乙酯。室温下剧烈搅拌30分钟后，将该反应物添加至Extrelute中并用200ml二氯甲烷洗脱。旋转蒸发除去溶剂后，残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到228.7mg(79.8％)所希望的亚胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.45(3H)，1.59(3H)，2.38(1H)，3.26(1H)，3.34-3.55(2H)，3.85(3H)，4.66(1H)，6.29(1H)，6.69-6.80(2H)，6.90(1H)，7.16(1H)，7.30-7.47(2H)，7.51(1H)，7.97(1H)，12.18(1H).
[6-羟基-1-甲氧基-8，8-二甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-乙腈
141.2mg(0.299mmol)亚胺在0℃下与4.5ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并搅拌4小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液后，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗涤。干燥并旋转蒸发溶剂后，残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到8mg(5.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.52(3H)，1.70(3H)，2.05(1H)，2.19(1H)，3.69(2H)，3.79(3H)，5.00-5.16(2H)，5.64(1H)，6.38(1H)，6.50(1H)，6.62(1H)，7.05-7.19(2H)，7.30(1H)，8.15(1H)，10.76(1H).
实施例270
[5-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-羟基-1-甲氧基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四 氢萘-2-基]-乙腈
{2-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5yl-亚氨基甲基)-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯基}乙腈
200mg(0.61mmol)实施例269中描述的醛与107.5mg(0.61mmol)的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉和345.1mg(1.214mmol)四氯化钛一起在3.4ml二甲苯中回流3小时。按照常规处理并色谱纯制后，分离得到129.5mg(43.7％)所希望的亚胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.41(3H)，1.67(3H)，2.35(1H)，2.99(3H)，3.35(1H)，3.38-3.56(2H)，3.85(3H)，4.61(1H)，6.50-6.60(2H)，6.75(1H)，7.17(1H)，7.45(1H)，7.55(1H)，9.47(1H).
[5-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-羟基-1-甲氧基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-乙腈
100.9mg(0.21mmol)的上述亚胺在0℃下用3.1ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液进行环化，然后按照常规方法处理。在Flashmaster上色谱分离并随后进行板分离后，分离得到7.5mg(7.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.58(3H)，1.74(3H)，2.09-2.28(2H)，2.95(3H)，3.78(2H)，3.83(3H)，5.02(1H)，5.30(1H)，5.61(1H)，6.69(1H)，7.18-7.32(2H)，7.50(1H)，9.38(1H).
实施例271
1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，6-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘- 2-醇
2-羟基-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛
2g(6.53mmol)实施例269中描述的4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇在Swern条件下类似于该实施例中的描述氧化为醛。在常规处理以及在Flashmaster上色谱分离后，分离得到1.20g(60.3％)所希望的醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.46(3H)，1.50(3H)，2.23(1H)，2.32(3H)，3.38(1H)，3.60(1H)，3.85(3H)，6.93(1H)，7.00(1H)，7.10(1H)，8.95(1H).
1，1，1-三氟-2-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)-甲基]-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇
150mg(0.493mmol)所述醛按照常规方法以及实施例中所述与87.3mg(0.493mmol)的5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉和280.3mg(0.986mmol)四异丙醇钛在2.5ml二甲苯中反应，得到亚胺。色谱分离后，分离得到174.9mg(76.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.41(3H)，1.65(3H)，2.01(3H)，2.29(1H)，2.90(3H)，3.49(1H)，3.80(3H)，4.55(1H)，6.19(1H)，6.50-6.60(2H)，7.03(1H)，7.40(1H)，7.62(1H)，9.30(1H).
1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，6-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
在0℃下，174.9mg(0.377mmol)前述亚胺用四氯化钛在二氯甲烷中进行环化。如前述实施例中所述进行反应、处理以及色谱分离。分离得到159.7mg(91.3％)所希望的化合物，其是9∶1比例的非对映体混合物(NMR数据涉及主要的对映体).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.59(3H)，1.73(3H)，2.10-2.28(2H)，2.32(3H)，2.86(3H)，3.81(3H)，4.99(1H)，6.05(1H)，6.10(broad，1H)，6.52(1H)，6.89(1H)，6.95-7.16(2H)，9.20(1H).
实施例272
1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，6-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢 萘-2-醇
1，1，1-三氟-2-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)-甲基]-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基戊烷-2-醇
150mg(0.493mmol)所述醛按照常规方法以及实施例中所述与96.2mg(0.493mmol)的5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉和280.3mg(0.986mmol)四异丙醇钛在2.5ml二甲苯中反应。色谱分离后，分离得到155.5mg(65.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.40(3H)，1.63(3H)，2.07(3H)，2.28(1H)，2.98(3H)，3.50(1H)，3.83(3H)，4.49(1H)，6.28(1H)，6.52-6.62(2H)，7.03(1H)，7.62(1H)，9.36(1H).
1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，6-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
在0℃下，155.5mg(0.323mmol)前述亚胺用四氯化钛在二氯甲烷中进行环化。如前述实施例中所述进行反应、处理以及色谱分离。分离得到101.6mg(65.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.60(3H)，1.73(3H)，2.08-2.28(2H)，2.32(3H)，2.93(3H)，3.81(3H)，4.93(1H)，5.42(1H)，5.81(1H)，6.58(1H)，6.95-7.09(2H)，9.24(1H).
实施例273
5-[2，6-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]-2-甲基-2H-2，3-二氮 杂萘-1-酮
2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈
将50g(339.72mmol)的3-甲氧基苄基氰溶解在530ml的DMF中并与96.4g(6792.4mmol)碘甲烷混合。冷却至0℃后，在4小时的时间内向该反应混合物中滴加21.5g(492.2mmol)的NaH(55％悬浮液)。室温下18小时后，将该反应物倾倒在700ml的冰水中，然后分别用500ml的二乙基醚萃取3次。合并的有机相用水和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥后，过滤除去干燥剂，然后在旋转蒸发器中除去溶剂。在硅胶上进行色谱纯制后(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)，得到48.9g(82.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.73(6H)，3.85(3H)，6.85(1H)，7.02(1H)，7.07(1H)，7.31(1H).
2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛
将25g(142.67mmol)的上述腈溶解在570ml甲苯中。在-65至-60℃之间的温度下于75分钟内滴加178ml的1.2M DIBAH甲苯溶液。在此温度下搅拌2小时后，开始滴加815ml的20％L-(+)-酒石酸溶液。150ml后，温度升高至-10℃。快速添加剩余的酒石酸溶液，并在室温下剧烈搅拌该反应物16小时。反应混合物分别与600ml的二乙基醚一起振摇2次。合并的有机萃取液与水和盐水一起振摇，干燥，然后旋转蒸发除去溶剂。所得的残留物(25.1g＝98.8％)以粗产物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.47(6H)，3.83(3H)，6.78-6.90(3H)，7.30(1H)，9.50(1H).
乙基-E-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸酯
将33.6g(114.3mmol)膦酰基乙酸三乙基酯引入148ml四氢呋喃中。在0℃下，滴加79.7ml的2M LDA在THF/庚烷/乙基苯中的溶液(1.5小时)。搅拌1小时后，在0。℃下滴加24.3g(136.34mmol)的2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛在130ml四氢呋喃中的溶液。室温下搅拌5天后，将反应混合物倾倒在250ml稀氯化铵溶液中并用400ml的二乙基醚萃取2次。合并的有机萃取液按照常规进行处理，而所得的残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到27.2g(80.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.30(3H)，1.49(6H)，3.81(3H)，4.20(2H)，5.80(1H)，6.78(1H)，6.85(1H)，6.90(1H)，7.12(1H)，7.25(1H).
乙基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸酯
在室温以及氢气氛下使27.2g(109.5mmol)乙基-E-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸酯在293ml乙酸乙酯中与2.72g披钯炭(10％)混合并搅拌18小时。通过玻璃纤维过滤器过滤除去催化剂，而蒸发浓缩后剩余的残留物(27.2g＝99.2％)以粗产物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.21(3H)，1.32(6H)，1.90-2.10(4H)，3.82(3H)，4.05(2H)，6.74(1H)，6.89(1H)，6.93(1H)，7.25(1H).
乙基-4-(3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸酯
将27.2g(108.65mmol)乙基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸酯溶解在380ml四氢呋喃中，并将反应混合物冷却至-70℃至-65℃。在2小时内，滴加04ml的0.5M钾-二-(三甲基甲硅烷基酰胺)在甲苯中的溶液，然后反应混合物在-70℃下再搅拌75分钟。在90分钟的时间内滴加39.7g(152.11mmol)的Davis试剂在380ml四氢呋喃中的溶液。在-70℃下搅拌2小时后，缓慢滴加195ml的饱和氯化铵溶液，撤除冷却浴，并剧烈搅拌30分钟。用二乙基醚萃取后(分别用800ml 2次)，合并的有机萃取液按照常规用水和盐水进行处理。旋转蒸发除去溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到20.9g(72.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.29(3H)，1.40(3H)，1.48(3H)，1.85(1H)，2.20(1H)，2.50(1H)，3.81(3H)，3.99(1H)，4.18(2H)，6.76(1H)，6.95(1H)，7.00(1H)，7.28(1H).
乙基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯
将2019g(78.47mmol)乙基4-(3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-戊酸酯溶解在820ml二氯甲烷中并与273ml二甲基亚砜混合。添加39.7g(392.36mmol)三乙胺后，该反应物在室温下分批地与31.2g(196.18mmol)的SO3/吡啶复合物混合并搅拌16小时。在旋转蒸发器中蒸发出400ml二氯甲烷。反应混合物接着与312ml的饱和氯化铵溶液混合并另外冷却，然后剧烈搅拌20分钟。用二乙基醚萃取2次后(每次800ml)，合并的有机相用水和盐水洗涤。蒸发溶剂后剩余的残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到15.59g(75.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.28(3H)，1.48(6H)，3.18(2H)，3.80(3H)，4.12(2H)，6.74(1H)，6.90(1H)，6.95(1H)，7.25(1H).
乙基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)-戊酸酯
将15.59g(58.98mmol)乙基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯溶解在96ml四氢呋喃中，然后在0℃下与10.1g(70.78mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷混合。添加144.5mg四丁基氟化铵后，在0-5℃下搅拌2.75小时。该反应物添加至150ml的冰水中，用二乙基醚萃取2次(分别为300ml)，而合并的有机萃取液按照常规进行处理。旋转蒸发除去溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到17.10g(71.3％)所希望的产物(有污染)，其由此用于下一步中。
4-(3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇
将6.77g(16.65mmol)的(外消旋)乙基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)-戊酸酯溶解在61ml二乙基醚中，然后在0℃下分批地与1.26g(33.31mmol)氢化铝锂混合。反应混合物在5℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌1.5小时。为进行水解，该混合物逐滴地与30ml饱和NaHCO3溶液混合，同时在冰浴中冷却。其剧烈搅拌1小时同时在冰浴中冷却，然后在室温下剧烈搅拌过夜。抽滤出沉淀物并用二乙基醚洗涤。滤液在旋转蒸发器中蒸发浓缩，而残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到5.64g(71.2％)其中三甲基甲硅烷基部分位于伯羟基上且部分位于仲羟基上的混合物。该混合物(5.64g)未进一步纯制即溶解在72ml四氢呋喃中并与4g(12.79mmol)四丁基氟化铵三水合物混合，然后在室温下搅拌90分钟。反应混合物用水稀释并分别用150ml的二乙基醚萃取2次。合并的有机相用水和盐水洗涤后，干燥溶剂并进行蒸发。粗产物(5.8g)与其他批次的产物(7.97g进料，得到0.4g粗产物)一起在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。由这两个批料中分离得到10.07g所希望的二醇。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.40(3H)，1.53(3H)，2.10-2.25(1H)，2.80(1H)，3.29-3.48(2H)，3.83(3H)，6.78(1H)，6.97(1H)，7.00(1H)，7.28(1H).
4-(3-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-戊醛
如前所述，10.07g(34.45mmol)的上述二醇根据Swern法氧化为相应的醛。在硅胶上进行色谱纯制后(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)，得到7.16g(71.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.38(3H)，1.48(3H)，2.32(1H)，2.69(1H)，3.69(1H)，3.82(3H)，6.78(1H)，6.88(1H)，6.93(1H)，7.25(1H)，8.88(1H).
5-[4-(3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基氨基)-2-甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
300mg(1.033mmol)的上述4-(3-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-戊醛与180.9mg(1.033mmol)的5-氨基-2-甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮反应，形成亚胺。在反应、常规处理以及色谱分离后，得到318.2mg(68.8％)所希望的亚胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.36(3H)，1.55(3H)，2.49(1H)，2.78(1H)，3.50(3H)，3.90(3H)，4.72(1H)，6.40(1H)，6.59(1H)，6.78(1H)，6.90(1H)，7.05(1H)，7.28(1H，virtually under the氯form)，7.53(1H)，8.30(1H)，8.43(1H).
5-(2-羟基-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基-2-甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
如实施例146所述，100mg(0.223mmol)亚胺用四氯化钛在二氯甲烷中进行环化。分离得到43.4mg(43.4％)所希望的化合物，其是非对映体混合物。
MS(ES+)：448(100％)
5-[2，6-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]-2-甲基-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
如实施例146所述，37mg(0.082mmol)在上一段中描述的醚与三溴化硼反应。在进行反应以及常规处理后，得到20.9mg(58.4％)所希望的化合物，其是非对映体混合物。
MS(ES+)：434(100％)
实施例274
1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二醇
4-(3-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-2-{[8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基]-甲基}-4-甲基-戊烷-2-醇
如实施例146所述，400mg(1.722mmol)的4-(3-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-戊醛与305.1mg(1.722mmol)的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉反应，形成亚胺。色谱分离后，分离得到494.4mg(79.8％)所希望的亚胺。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.34(3H)，1.58(3H)，2.40(1H)，2.79(1H)，3.00(3H)，3.48(3H)，4.78(1H)，6.29-6.42(2H)，6.74(1H)，6.90(1H)，7.00(1H)，7.28-7.40(2H)，9.64(1H).
1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇(AM2016)
如实施例146所述，150mg(0.347mmol)的亚胺在0℃下在2.5ml二氯甲烷中用1ml四氯化钛进行环化。在硅胶上进行色谱纯制后(流动溶剂：甲醇/二氯甲烷)，得到87.1mg(58.1％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.42(3H)，1.58(3H)，2.08-2.23(2H)，2.87(3H)，3.79(3H)，5.28(1H)，6.73(1H)，6.82(1H)，6.99(1H)，7.23(1H)，7.68(1H)，9.68(1H).
1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二醇
使60mg(0.133mmol)的4-(3-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-2-{[8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基]-甲基}-4-甲基戊烷-2-醇与1.3ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并同时在冰浴中冷却。室温下搅拌45分钟后，反应混合物与冰混合，然后滴加饱和碳酸氢钠溶液，直至pH为8。撤除冷却浴，并剧烈搅拌该混合物15分钟。用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用水洗涤，然后用盐水洗涤。干燥，旋转蒸发除去溶剂，而残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。最终得到19.5mg(33.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.41(3H)，1.56(3H)，2.07-2.21(2H)，2.89(3H)，5.24(1H)，6.60(1H)，6.78-6.91(2H)，7.13(1H)，7.59(1H)，9.68(1H).
实施例275
5-(2，6-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮
5-[2-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基氨基]-2H-异喹啉-1-酮
如前述实施例所述，271mg(0.936mmol)的4-(3-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-戊醛与150mg(0.936mmol)的5-氨基-2H-异喹啉-1-酮反应，形成亚胺。色谱分离后，分离得到341.1mg(84.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.33(3H)，1.55(3H)，2.39(1H)，2.79(1H)，3.56(3H)，4.95(1H)，6.38-6.55(2H)，6.78(1H)，6.79-6.95(2H)，7.09(1H)，7.12-7.35(3H)，8.31(1H)，11.09(1H).
5-(2-羟基-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮
如实施例274所述，150mg(0.347mmol)的上述亚胺用四氯化钛下二氯甲烷中进行环化，形成所希望的化合物。色谱分离后，分离得到18.8mg(12.5％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.42(3H)，1.58(3H)，2.05-2.24(2H)，3.79(3H)，5.15(1H)，6.73(1H)，6.89(1H)，6.96(1H)，7.05(1H)，7.10-7.25(2H)，7.49(1H)，7.70(1H).
5-(2，6-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮
如实施例274所述，90mg(0.208mmol)前述亚胺直接用三溴化硼环化形成游离酚。按照常规处理并色谱纯制后，得到53.8mg(61.7％)所希望的化合物，其为3∶2比例的非对映体混合物。
MS(ES+)：419(100％)
实施例276
5-(2，6-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮
5-[2-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基氨基]-1H-喹啉-2-酮
如前述实施例中所述，300mg(1.033mmol)的4-(3-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-戊醛与165.4mg(1.033mmol)的5-氨基-1H-喹啉-2-酮反应，形成亚胺。色谱分离后，分离得到414.3mg(92.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.33(3H)，1.53(3H)，2.40(1H)，2.78(1H)，3.58(3H)，4.85(1H)，6.08(1H)，6.49(1H)，6.72-6.83(2H)，6.90(1H)，7.08(1H)，7.28-7.38(3H)，8.18(1H)，12.53(1H).
5-(2-羟基-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮
如实施例274所述，150mg(0.347mmol)前述亚胺用四氯化钛在二氯甲烷中环化为所希望的化合物。色谱分离后，分离得到35.8mg(23.8％)的非对映体A，以及另外14.3mg(9.5％)的非对映体混合物。光谱数据仅涉及纯的非对映体。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.42(3H)，1.59(3H)，2.05-2.24(2H)，3.80(3H)，5.18(1H)，6.52(1H)，6.61(1H)，6.65-6.79(2H)，6.95(1H)，7.20(1H)，7.39(1H)，8.23(1H).
5-(2，6-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-1H-喹啉-2-酮
如实施例274所述，90mg(0.208mmol)前述亚胺直接用三溴化硼环化为游离酚。按照常规处理并色谱纯制后，得到37.6mg(43.1％)所希望的化合物，其是4∶1比例的非对映体混合物。
MS(ES+)：419(100％)
实施例277
7-氟-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二 醇
4-溴甲基-1-氟-2-甲氧基苯
41.7g(297.54mmol)的2-氟-5-甲基茴香醚与59.9g(327.48mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺和145mg过氧化苯甲酰在945ml四氯化碳中回流过夜。反应混合物通过玻璃纤维过滤器进行过滤，并在旋转蒸发除去溶剂后，残留物(72.85g＞100％)以粗产物的形式用于下一步中。
(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙腈
添加72.85g前述溴化合物在由330ml二甲基甲酰胺和209ml的水组成的混合物中的溶液。室温下添加32.5g(498.86mmol)氰化钾(略微温热)后，该反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒在冰水中，并用甲基叔丁基醚萃取3次，合并的有机萃取液用盐水洗涤，并在干燥后蒸发除去溶剂。残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到33.34g(61.4％)所希望的腈。
1H-NMR(CDCl3)：3.72(2H)，3.93(3H)，6.83(1H)，6.93(1H)，7.09(1H).
2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈
将16.67g(100.93mmol)的(4-氟-3-甲氧基苯基)-乙腈与30.1g(211.96mmol)碘甲烷一起引入至158ml二甲基甲酰胺中。在0℃下，分批添加8.50g(211.96mmol)的55-60％氢化钠悬浮体。室温下搅拌过夜后，将反应混合物倾倒在冰水中，并用甲基叔丁基醚萃取3次。合并的有机萃取液用水洗涤，然后用盐水洗涤。干燥并旋转蒸发溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到5.11g(26.2％)所希望的化合物以及6.18g单甲基化合物，其重新进行烷基化。
1H-NMR(CDCl3)：1.72(6H)，3.92(3H)，6.95(1H)，7.00-7.12(2H).
2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛
具体地如前述实施例所述，9.37g(48.50mmol)的2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈用39.98ml(72.48mmol)的1.2M DIBAL甲苯溶液在-78℃下还原。为进行水解，使用异丙醇和酒石酸。分离得到9.31g由1/3起始物和3/2所希望的醛组成的混合物。该混合物在-78℃下重新进行DIBAL反应，并在处理后得到由腈、醛以及相应醇组成的混合物(9.18g)。该混合物再用DIBAL还原1次，但是此次的温度是-10至0℃。用异丙醇水解后，分离得到1.45g所希望的醛和5.68g相应的醇。该醇如前述实施例中所述在Swern条件下氧化为醛。常规处理及纯制后，分离得到5.09g所希望的醛。
1H-NMR(CDCl3)：1.48(6H)，3.90(3H)，6.75-6.87(2H)，7.09(1H)，9.49(1H).
乙基-(E)-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸酯
将6.10g(27.23mmol)三乙基膦酰基乙酸酯溶解在16.5ml四氢呋喃中。在0℃下，滴加14.9ml(29.12mmol)的LDA，而且该反应物在0℃下搅拌30分钟。滴加5.34g(27.22mmol)上述醛在16.5ml四氢呋喃中的溶液后，反应混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下，小心地滴加水，剧烈搅拌10分钟，然后与甲基叔丁基醚振摇3次。合并的有机萃取液用盐水洗涤并干燥。旋转蒸发除去溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到5.75g(79.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(CDCl3)：1.29(3H)，1.48(6H)，3.90(3H)，4.20(2H)，5.80(1H)，6.79-6.90(2H)，7.02(1H)，7.10(1H).
乙基-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸酯
借助于307.3mg的Pd/C(10％)，使5.75g(21.59mmol)乙基-(E)-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸酯在80ml乙醇中于氢气氛下氢化过夜。通过玻璃纤维过滤器对反应混合物进行抽滤，然后旋转蒸发除去溶剂。分离得到5.69g(98.3％)所希望的化合物，其以粗产物的形式进一步使用。
1H-NMR(CDCl3)：1.22(3H)，1.31(6H)，1.90-2.10(4H)，3.90(3H)，4.08(2H)，6.83(1H)，6.91(1H)，7.00(1H).
乙基-4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸酯
如实施例273所述，5.69g(21.21mmol)乙基-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸酯与7.76g(26.70mmol)的Davis试剂反应。如前述实施例所述常规处理并在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)后，得到2.98g(49.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.29(3H)，1.40(3H)，1.48(3H)，1.83(1H)，2.20(1H)，2.56(1H)，3.85-3.99(4H)，4.13(2H)，6.90(1H)，6.95-7.08(2H).
乙基-4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯
如实施例273中所述，2.78g(9.78mmol)乙基-4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸酯用SO3/Py在二氯甲烷中氧化为相应的α-酮基酯。在Flashmaster上进行色谱分离后，得到2.48g(89.9％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.28(3H)，1.48(6H)，3.15(2H)，3.90(3H)，4.12(2H)，6.88(1H)，6.90-7.03(2H).
4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基苯基-2-(三氟甲基)-戊醛
根据Swern法，通过实施例273中描述的方法，用Rupperts试剂进行三氟甲基化、用氢化铝锂将酯还原为醇，、以及随后氧化醇，将2.48g(8.79mmol)的乙基-4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酯转化为所述醛。在3个步骤后最终得到382.3mg所希望的醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.38(3H)，1.48(3H)，2.32(1H)，2.66(1H)，3.68(1H)，3.90(3H)，6.80-6.92(2H)，7.02(1H)，8.88(1H).
1，1，1-三氟-4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基亚氨基)-甲基]-4-甲基戊烷-2-醇
如前述实施例中所述，127.4mg(0.413mmol)的4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基苯基-2-(三氟甲基)-戊醛与73.2mg(0.413mmol)的8-氟-2-甲基喹唑啉和235.1mg(0.827mmol)异丙醇钛(IV)在2.2ml二甲苯中反应，形成相应的亚胺。在Flashmaster上进行色谱分离后，分离得到138.5mg(71.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.35(3H)，1.56(3H)，2.44(1H)，2.72(1H)，2.99(3H)，3.68(3H)，4.77(1H)，6.38(1H)，6.70-6.90(3H)，7.38-7.48(2H)，9.65(1H).
7-氟-1-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二醇
20mg(0.043mmol)的上述亚胺与0.6ml的三溴化硼(1M溶液二氯甲烷溶液)在0℃下反应，并由此转化为环状酚。在Flashmaster上进行色谱分离后，分离得到7.1mg(36.6％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.41(3H)，1.56(3H)，2.06-2.22(2H)，2.89(3H)，5.24(1H)，6.84(1H)，6.89-7.04(2H)，7.59(1H)，9.69(1H).
实施例278
5-[7-氟-2-羟基-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]-1H-喹啉- 2-酮
5-[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基氨基]-1H-喹啉-2-酮
如前述实施例中所述，127mg(0.413mmol)实施例277中描述的醛与66.32mg(0.413mmol)的5-氨基-1H-喹啉-2-酮反应，形成亚胺。在Flashmaster上进行色谱分离后，分离得到89.2mg(47.9％)所希望的化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.37(3H)，1.53(3H)，2.43(1H)，2.71(1H)，3.71(3H)，4.85(1H)，6.10(1H)，6.70-6.92(4H)，7.30-7.42(3H)，8.15(1H)，12.42(1H).
5-[7-氟-2-羟基-6-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]-1H-喹啉-2-酮
89.2mg(0.198mmol)的上述亚胺在1.9ml二氯甲烷中与1.3ml(1.188mmol)四氯化钛反应，形成环状醚。在Flashmaster上进行色谱分离后，得到5.7mg所希望的化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.40(3H)，1.60(3H)，2.00-2.29(2H)，3.88(3H)，5.00(1H)，5.07(1H)，5.68(1H)，6.45-6.60(3H)，6.85-7.02(2H)，7.32(1H)，8.20(1H)，10.05(1H).
实施例279
6-氟-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝0.97(s，3H)，1.79(qdd，1H)，1.96(qdd，1H)，2.19(dd，1H)，2.36(dd，1H)，2.73(s，3H)，3.40(m，1H)，4.98(d，1H)，5.12(d，1H)，6.60(d，1H)，6.89(d，2H)，7.23(d，1H)，7.43(d，1H)，7.51(t，1H)，8.11(d，1H).
实施例280和281
5-{[7-溴-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)- 酮，非对映体A和5-{[7-溴-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基] 氨基}-喹啉-2(1H)-酮，非对映体B
类似于实施例10，由800mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和348mg的5-氨基-喹啉-2(1H)-酮起始，制备相应的亚胺。通过反应800mg所述亚胺与7.9ml的三溴化硼溶液(1H二氯甲烷溶液)反应，得到16mg作为非对映体A的5-{[7-溴-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮(部分A)和79mg作为非对映体B的5-{[7-溴-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮。
部分A：1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.40(s，3H)，1.55(s，3H)，1.90(d，1H)，2.25(d，1H)，5.22(s，1H)，6.11(d，1H)，6.58(d，1H)，6.67(d，1H)，7.12-7.30(m，3H)，8.20(d，1H).
部分B：1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.54(s，3H)，1.65(s，3H)，2.05(d，1H)，2.14(d，1H)，5.13(s，1H)，6.53(d，1H)，6.62(d，1H)，6.72(d，1H)，6.87(s，1H)，6.94(s，1H)，7.40(t，1H)，8.22(d，1H).
实施例282
1，6-二羟基-8，8-二甲基-5-(1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢 萘-2-甲腈
将75mg(0.166mmol)的5-(6-氯-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮溶解在1.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并如实施例160中所述在微波炉中与16.27mg(0.332mmol)氰化钠和36.27mg(0.166mmol)的溴化镍(II)反应。通过玻璃纤维过滤器过滤该黑色反应混合物。用乙酸乙酯洗涤后，滤液与另外60ml乙酸乙酯混合。其与水、然后与盐水振摇。干燥后，旋转蒸发除去溶剂，而残留物在硅胶上进行色谱纯制(胺板；流动溶剂：甲醇/二氯甲烷)。分离得到16.2mg(22.1％)所希望的腈。
MS(ES+)：444(100％)；IR(显微镜，基质：金刚石)：2230.
实施例283
(外消旋)5-{[6-氟-2，5-二羟基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异 喹啉-1(2H)-酮
5-氨基-异喹啉-1(2H)-酮
2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯
将30g(165.6mmol)的2-甲基-3-硝基苯甲酸添加至150ml甲醇中，并在添加2.9ml浓硫酸后，回流2天。冷却后，抽滤出晶体(22.55g＝79％)，并用于下一步反应中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.50(3H)，3.85(3H)，7.56(1H)，8.00(1H)，8.05(1H).
2-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲基酯
将25.55g(130.9mmol)的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯添加至300ml四氯化碳中并与25.6gram(141.7mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺和62.8mg过氧化苯甲酰混合。回流7天后，在冷却后抽滤出琥珀酰亚胺，而滤液旋转蒸发至干。得到所希望的化合物，其以粗产物的形式用于下一步反应中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝4.00(3H)，5.66(2H)，7.55(1H)，7.95(1H)，8.10(1H).
5-硝基异香豆素
16.4g(84.03mmol)的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯与26.8g(225.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在85ml二甲基甲酰胺中于130℃下一起搅拌12小时。在旋转蒸发器中除去溶剂后，残留物放入甲基叔丁基醚中并用水洗涤3次。用饱和NaCl溶液洗涤后，干燥有机相。过滤除去干燥剂并旋转蒸发除去溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到8.73g(54.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.39(1H)，7.45(1H)，7.68(1H)，8.49(1H)，8.65(1H).
5-硝基异喹啉-1(2H)-酮
将2.51g(13.13mmol)的5-硝基异香豆素添加至100ml乙醇中。将氨压入高压釜中。产物沉淀出来，然后抽滤。分离得到1.98g(79.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝6.97(1H)，7.45(1H)，7.65(1H)，8.43(1H)，8.57(1H)，11.5(1H).
5-氨基异喹啉-1(2H)-酮
将268.3mg(1.51mmol)的5-硝基异喹啉-1(2H)-酮与376.5mg的氯化铵和2.6ml的水一起添加至14ml乙醇和5.4ml四氢呋喃中。分批添加1.23g锌粉(温热至30-35℃)后，搅拌2小时。通过玻璃纤维过滤器抽滤反应混合物并用乙酸乙酯重新洗涤。滤液用水以及饱和氯化钠溶液洗涤后，有机相按照常规进行干燥。过滤除去干燥剂，然后旋转蒸发溶剂，得到196.5mg(88.1％)所希望的胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝5.6(2H)，6.68(1H)，6.87.45(1H)，7.00(1H)，7.17(1H)，7.39(1H)，11.7(1H).
2-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基丙腈
将14.48g(91.56mmol)的2，6-二氟-3-甲基茴香醚溶解在800ml甲苯中。添加272.2ml(137.35mmol)的0.5M六甲基二硅氮化钾甲苯溶液后，滴加25.31g(366.26mmol)的异丁腈。该反应物在室温下搅拌10天，然后添加至1M HCl溶液中。用甲基叔丁基醚萃取3次后，合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤并干燥。蒸发溶剂并在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)后，得到10.32g(49.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.77(6H)，2.29(3H)，4.09(3H)，6.86(1H)，6.95(1H).
2-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基丙醛
将10.32g(45.33mmol)的上述腈溶解在138ml甲苯中。在保护气体下，于-70℃滴加37.4ml的1.2M DIBAH甲苯溶液。搅拌3小时后，滴加7.92ml异丙醇，并在简短的搅拌后，滴加516ml的10％L-(+)-酒石酸溶液。温度升高，并在室温下剧烈搅拌该反应物过夜。反应混合物与甲基叔丁基醚振摇2次。合并的有机萃取液与盐水一起振摇，干燥，然后旋转蒸发除去溶剂。因为所得的残留物(11.61g＞100％)仍包含约30％的起始物，所以其再进行一次还原，不同之处在于：在后处理期间，除去异丙醇。分离得到9.94g产物，其中除了所希望的醛外还包含起始物以及相应的醇。该混合物再与1.2M DIBAH甲苯溶液混合，但此次是在-20℃下，而且在-10至0℃下再搅拌，得到均匀的化合物。在常规处理以及在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)后，最终得到5.82g相应的醇和1.50g所述醛。该醇(5.82g＝27.42mmol)根据Swern在-78℃下被氧化为醛。在常规处理以及在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)后，分离得到5.22g(90.6％)所希望的醛。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.38(6H)，2.29(3H)，3.85(3H)，6.83-6.98(2H)，9.59(1H).
(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯
在0℃下将17.1ml的2M LDA在THF中的溶液滴加至8.62g(32.96mmol)的2-乙氧基-膦酰基乙酸三乙基酯在20ml无水THF中的溶液内。0℃下搅拌40分钟后，在0℃下滴加6.72g(31.96mmol)的2-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基丙醛在20ml的THF中的溶液。室温下搅拌过夜后，反应混合物小心地与80ml的水混合，然后用甲基叔丁基醚萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥，并在过滤除去干燥剂后蒸发掉溶剂。残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到8.74g(84.3％)的混合物，除所希望的化合物外，其还包含起始物(醛)，该物质在下一步中进行分离。
(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸
使8.74g(26.95mmol)的(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯与245ml的1N NaOH在乙醇/水(2∶1)中混合并在室温下搅拌过夜。在旋转蒸发器中蒸发掉所述乙醇，而残留物用水稀释并用甲基叔丁基醚萃取2次。合并的有机萃取液包含未反应的源自上述反应的醛。含水相小心地用浓盐酸进行酸化，直至pH为3，并同时在冰浴中冷却，然后分别用300ml的甲基叔丁基醚萃取3次。这些醚萃取液用盐水洗涤，干燥，旋转蒸发除去溶剂，而残留物(6.41g＝80.3％)以粗产物的形式用于下一步中。回收的醛再进行Horner-Wittig反应步骤，并随后皂化。其结果是，得到另外2.29g所希望的化合物(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸。因为该化合物是E/Z混合物(不是1∶1的比例)，所以在NMR光谱中仅表明了信号的位置。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.98，1.40，1.53，2.21，3.38，3.75-3.88，6.72-6.85，7.00.
4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸
8.70g(29.36mmol)由上述反应物得到的所述(E/Z)-4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基戊-2-烯酸与139ml的1M硫酸和13.9ml冰乙酸混合，并在90℃的浴温下搅拌2天。冷却后，该反应物用固体碳酸钾调节为碱性(小心，泡沫)。其用甲基叔丁基醚萃取3次，而合并的有机萃取液在TLC监测后弃掉。含水相用浓盐酸进行酸化，然后与甲基叔丁基醚振摇3次。该醚萃取液用盐水洗涤，干燥，然后旋转蒸发除去溶剂。残留物(6.04g＝76.6％)以粗产物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.48(6H)，2.25(3H)，3.50(2H)，3.93(3H)，6.82(1H)，6.95(1H).
4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯
将6.04g(22.52mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸溶解在140ml乙醇中，与2.5ml硫酸混合，然后回流6小时。在旋转蒸发器中蒸发掉所述乙醇，而残留物小心地与300ml饱和碳酸氢钠溶液混合。用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，然后用盐水洗涤1次。干燥，过滤除去干燥剂并旋转蒸发溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到5.58g(83.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.29(3H)，1.47(6H)，2.23(3H)，3.40(2H)，3.95(3H)，4.17(2H)，6.79(1H)，6.90(1H).
4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷基氧基-戊酸乙基酯
将5.58g(18.83mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯溶解在30ml的THF中，并在0℃下与3.21g(22.6mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷和46.1mg四丁基氟化铵混合。在0-5℃之间的温度下搅拌6小时后，将该反应物添加至冰水中。其用甲基叔丁基醚萃取3次，而合并的有机萃取液用盐水洗涤。在硅胶上进行色谱纯制后(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)，得到7.5g(90.8％)所希望的化合物。
4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇
将7.5g(17.1mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-三甲基甲硅烷基氧基-戊酸乙基酯溶解在60ml二乙基醚中，然后在0-5℃下分批地与1.3g(34.2mmol)的LiAlH4混合。室温下搅拌5小时后，将60ml饱和NaHCO3滴加至反应混合物中并同时在冰浴中冷却。其在室温下剧烈搅拌1小时。用甲基叔丁基醚萃取后，有机相与盐水一起振摇，干燥，然后旋转蒸发除去溶剂。在硅胶上进行色谱纯制后(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)，得到3.65g(65.8％)所希望的二醇。
MS(CI)：342(100％)，181(18％).
4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛
将1.57g(12.31mmol)草酰氯引入至27ml二氯甲烷中并冷却至-78℃。滴加1.93g的DMSO在5.2ml二氯甲烷中的溶液后，该反应物再搅拌5分钟。接着滴加3.65(11.26mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇在11.5ml二氯甲烷中的溶液。搅拌2小时后，该反应物小心地与6.61ml(56.28mmol)三乙胺混合。在室温下剧烈搅拌1.5小时后，添加水，并且该反应物与二氯甲烷振摇2次。合并的有机萃取液用1％硫酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。在有机相干燥后，旋转蒸发溶剂。得到2.79g(76.9％)所述醛，其以粗产物的形式进一步使用。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.41(3H)，1.45(3H)，2.15-2.30(5H)，3.29(1H)，3.60(1H)，4.02(3H)，6.70-6.82(2H)，9.10(1H).
(外消旋)-5-{[4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基2-三氟甲基)亚戊基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮
在120℃下使150mg(0.465mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛、74.5mg(0.465mmol)的5-氨基-异喹啉-1(2H)-酮和264.4mg(0.930mmol)四异丙醇钛在2.5ml二甲苯中搅拌5小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤1次。旋转蒸发除去溶剂，而残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到98.6mg(45.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure C20048003633402151
＝1.40(3H)，1.58(3H)，1.89(3H)，2.29(1H)，3.30(1H)，4.00(3H)，4.79(1H)，6.38(1H)，6.67-6.78(2H)，6.80(1H)，7.20(1H)，7.38(1H)，7.55(1H)，8.32(1H)，11.0(1H).
(外消旋)5-{[6-氟-2-羟基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉-1(2H)-酮)
在0℃下小心地将1.39ml(1.27mmol)四氯化钛滴加至98.6mg(0.212mmol)在上一段中描述的化合物外消旋-5-{[4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基]亚戊基}氨基}异喹啉-1(2H)-酮中，并在室温下搅拌3小时。反应混合物在0℃下小心地与饱和碳酸氢钠溶液混合。用乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤。在硫酸钠上干燥后，旋转蒸发除去溶剂，而残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到63.3mg(64.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：
Figure C20048003633402161
＝1.52(3H)，1.67(3H)，2.05-2.20(5H)，3.98(3H)，5.10(1H)，6.80-6.95(2H)，7.08(1H)，7.19(1H)，7.40(1H)，7.70(1H).
(外消旋)5-{[6-氟-2，5-二羟基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉-1(2H)-酮
在0℃下使59.7mg(0.128mmol)的(外消旋)5-{[6-氟-2-羟基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉-1(2H)-酮与1.3ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，然后在0-5℃下搅拌1小时。在-10℃下，小心地滴加饱和碳酸氢钠溶液。室温下剧烈搅拌10分钟后，该反应物用甲基叔丁基醚萃取3次。有机相干燥，且旋转蒸发除去溶剂后，残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到46.5mg(80.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：＝1.56(3H)，1.70(3H)，2.00-2.20(5H)，5.09(1H)，6.65(1H)，6.85(1H)，7.05(1H)，7.18(1H)，7.39(1H)，7.68(1H).
实施例284
(外消旋)5-{[6-氟-2，5-二羟基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
5-氨基喹啉-2(1H)-酮
在450mg作为催化剂的在活性炭上的钯存在下，使4.5g的5-硝基喹啉-2(1H)-酮(Chem.Pharm.Bull.29，651(1981))在200ml乙酸乙酯和500ml甲醇中于常压下用氢气进行氢化，直至反应完全。通过硅藻土过滤除去催化剂，而且该反应溶液进行真空蒸发浓缩。得到3.8g黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO)：δ＝5.85(bs，2H)，6.27(d，1H)，6.33(d，1H)，6.43(d，1H)，7.10(t，1H)，8.07(d，1H)，11.39(bs，1H)
外消旋-5-{[4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基)亚戊基]氨基}异喹啉-2(1H)-酮
在120℃下使150mg(0.465mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛(实施例1所述的)、74.5mg(0.465mmol)的5-氨基-异喹啉-2(1H)-酮和264.4mg(0.930mmol)四异丙醇钛在2.5ml二甲苯中搅拌5小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，然后用盐水洗涤1次。旋转蒸发除去溶剂，而残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到132.2mg(61.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure C20048003633402171
＝1.40(3H)，1.56(3H)，1.82(3H)，2.29(1H)，3.28(1H)，3.98(3H)，4.70(1H)，6.30-6.45(2H)，6.70-6.80(2H)，7.30(1H)，7.40(1H)，7.63(1H)，8.07(1H)，12.27(1H).
(外消旋)5-{[6-氟-2-羟基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉-2(1H)-酮
在0℃下小心地将1.86ml(1.708mmol)四氯化钛滴加至132.2mg(0.285mmol)在上一段中描述的化合物外消旋-5-{[4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}异喹啉-2(1H)-酮中，并在室温下搅拌3小时。反应混合物在0℃下小心地与饱和碳酸氢钠溶液混合。用乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤。在硫酸钠上干燥后，旋转蒸发除去溶剂，而残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到106.7mg(80.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure C20048003633402172
＝1.52(3H)，1.68(3H)，1.98-2.25(5H)，3.95(3H)，4.60(1H)，4.99(1H)，5.49(1H)，6.49-6.62(3H)，6.80(1H)，7.35(1H)，8.16(1H)，10.40(1H).
(外消旋)5-{[6-氟-2，5-二羟基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉-2(1H)-酮)
在0℃下使101.4mg(0.218mmol)的(外消旋)5-{[6-氟-2-羟基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉-2(1H)-酮与2.2ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在0-5℃下搅拌1小时。在-10℃下，小心地滴加饱和碳酸氢钠溶液。室温下剧烈搅拌10分钟后，该反应物用甲基叔丁基醚萃取3次。有机相干燥，并且旋转蒸发除去溶剂后，残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到93.7mg(95.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.58(3H)，1.69(3H)，2.00-2.20(5H)，5.10(1H)，6.51(1H)，6.55-6.74(3H)，7.39(1H)，8.22(1H).
实施例285
(外消旋)6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四 氢萘-2，5-二醇
5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉
将50℃的2.4g(18.6mmol)的2，5-二氟苯胺在11ml的水和1.6ml浓盐酸(37％)中的溶液添加至3.35g(20.25mmol)水合氯醛和21.27g(149.7mmol)硫酸钠在72ml水中的溶液内，后者预先在该温度下搅拌1小时。在室温下再搅拌30分钟，并添加4.09g(58.9mmol)羟基氯化铵在19ml水中的溶液后，加热45分钟至125℃，并保持该温度5分钟。冷却并另外1小时后，过滤沉淀的亮棕色沉淀物，用水洗涤，并干燥。得到3.0g(15.0mmol)作为中间产物的所述羟基亚胺，在60℃下将其分批地溶解在15ml浓硫酸中。添加完毕后，加热2小时酯80℃，然后加热4小时至90℃。使其冷却，并将该溶液倾倒在100g冰中。用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-45％)进行色谱纯制后，得到1.2g(7.1mmol)的4，7-二氟靛红。在10分钟的时间内将1.8ml的30％过氧化氢溶液滴加至该靛红在30ml的1M氢氧化钠溶液中的溶液内。室温下搅拌2小时后，将其冷却至0℃，添加5ml的4M盐酸，然后用50ml的水稀释。用乙酸乙酯萃取，在硫酸钠上干燥，蒸发浓缩，并定量地得到1.27g所述的3，6-二氟邻氨基苯甲酸，其未经进一步纯制即进行反应。该3，6-二氟邻氨基苯甲酸在8ml乙酸酐中加热45分钟至100℃。冷却后，在真空中与甲苯共沸除去所产生的乙酸以及过量的乙酸酐。残留物与40ml的25％氨溶液混合并同时用冰冷却，然后搅拌72小时。其用水稀释并用乙酸进行酸化。用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥，并蒸发浓缩。由此得到的1.03g(5.25mmol)的5，8-二氟-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮和6g五氯化磷在20ml磷酰氯中加热12小时至125℃。冷却后，将其倾倒在饱和NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，并除去溶剂。定量地得到1.7g的4-氯-5，8-二氟-2-甲基喹唑啉，将其溶解在60ml乙酸乙酯和5ml三乙胺中。添加600mg披钯炭，然后在氢气氛和常压下振摇2小时(480ml氢吸收)。通过Celite过滤由该溶液中除去催化剂，其用100ml乙醇重新洗涤并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯-乙醇(0-40％)进行色谱纯制后，得到550mg的5，8-二氟-2-甲基喹唑啉。将890mg(13.7mmol)叠氮化钠添加至240mg(1.3mmol)的5，8-二氟-2-甲基喹唑啉、300mg(1.13mmol)的18-冠-6在10ml DMF中的溶液内，并将该混合物加热8小时至125℃。真空除去溶剂，在硅胶上用乙酸乙酯进行色谱纯制，得到52mg的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.92(s，3H)，4.31br.，2H)，6.67(dd，1H)，7.38(dd，1H)，9.37(s，1H).
1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉基-5-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇
在120℃下使150mg(0.465mmol)的4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛(实施例1中描述的)、83.7mg(0.465mmol)的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉和264.4mg(0.930mmol)四异丙醇钛在2.5ml二甲苯中搅拌5小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，然后用盐水洗涤1次。旋转蒸发除去溶剂，而残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到152.8mg(68.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.40(3H)，1.55-1.66(6H)，2.29(1H)，3.00(3H)，3.30(1H)，3.98(3H)，4.60(1H)，6.29(1H)，6.67(1H)，6.78(1H)，7.43(1H)，7.71(1H)，9.49(1H).
(外消旋)6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
在0℃下将2.1ml(1.902mmol)四氯化钛小心地滴加至152.8mg(0.317mmol)上一段中描述的化合物1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉基-5-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇中，然后在室温下搅拌3小时。反应混合物在0℃下小心地与饱和碳酸氢钠溶液混合。用乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤。在硫酸钠上干燥后，旋转蒸发除去溶剂，而残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到121.8mg(79.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.57(3H)，1.72(3H)，2.05-2.29(5H)，2.95(3H)，3.97(3H)，4.93(1H)，5.63(1H)，5.90(1H)，6.68(1H)，6.90(1H)，7.50(1H)，9.35(1H).
(外消旋)6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
在0℃下使111.2mg(0.231mmol)的(外消旋)6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇与3.2ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在0-5℃下搅拌1.5小时。0℃下小心地滴加饱和碳酸氢钠溶液。室温下剧烈搅拌10分钟后，该反应物用乙酸乙酯萃取3次。有机相干燥，并且旋转蒸发除去溶剂后，残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到66.4mg(61.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.59(3H)，1.70(3H)，2.00-2.20(5H)，2.88(3H)，5.20(1H)，6.68(1H)，6.85(1H)，7.58(1H)，9.65(1H).
实施例286
(外消旋)5-{[6-氟-2，5-二羟基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮
5-氨基-2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮：
3-溴-4-硝基2-苯并[c]呋喃酮
5.37g的4-硝基2-苯并[c]呋喃酮(Tetrahedron Lett.(2001)，42，pp.1647-50)、8.04g的N-溴代琥珀酰亚胺和196mg过氧化苯甲酰在80ml的三氟甲苯中回流并在接触光的情况下加热，直至反应完全。将其添加至水中，用二氯甲烷萃取，用水洗涤数次，干燥，并真空除去溶剂。得到7.24g的3-溴-4-硝基-2-苯并[c]呋喃酮固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝7.26(s，1H)，7.88(t，1H)，8.30(d，1H)，8.56(d，1H)
5-硝基-2，3-二氮杂萘-1-酮：
18.25g硫酸肼和14.88g碳酸钠在300ml的DMF中于100℃下搅拌1小时。添加7.24g的3-溴-4-硝基-2-苯并[c]呋喃酮in 100ml的DMF中的溶液，并在100℃下再搅拌4小时。将其添加至水中，用数次乙酸乙酯萃取，并用水和盐水洗涤有机相。干燥，并真空除去溶剂。由乙酸乙酯中重结晶后，得到2.35g的5-硝基-2，3-二氮杂萘-1-酮固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ＝8.05(t，1H)，8.57-8.66(m，2H)，8.73(s，1H)，13.13(bs，1H)
2-甲基-5-硝基-2，3-二氮杂萘-1-酮
在室温下使1.6g的5-硝基-2，3-二氮杂萘-1-酮和2.31g碳酸钾在60ml的DMF中搅拌10分钟。添加1.1ml碘甲烷，并搅拌过夜。将其添加至水中，用数次乙酸乙酯萃取，而有机相用水和盐水洗涤。干燥，并真空除去溶剂。得到1.57g的2-甲基-5-硝基-2，3-二氮杂萘-1-酮黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ＝3.73(s，3H)，8.05(t，1H)，8.62(d，2H)，8.75(s，1H)
5-氨基-2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮
将1.57g的2-甲基-5-硝基-2，3-二氮杂萘-1-酮和130mg在活性炭上的钯悬浮在45ml乙酸乙酯中，并在常压下用氢气进行氢化。通过硅藻土进行过滤，并真空除去溶剂。得到1.26g的5-氨基-2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝3.81(s，3H)，7.00(d，1H)，7.50(t，1H)，7.80(d，1H)，8.16(s，1H)
(外消旋)-5-{[4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基)亚戊基]氨基}2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮
400mg(1.241mmol)的(外消旋)4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛、271.4mg(1.241mmol)的5-氨基-2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮和705.5mg(2.482mmol)四异丙醇钛在7ml二甲苯中于120℃下搅拌5小时。冷却后，该混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤1次。含水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机萃取液干燥，然后旋转蒸发除去溶剂。残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到40.9mg(68.5％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝1.39(3H)，1.60(3H)，1.78(3H)，2.28(1H)，3.31(1H)，3.90(3H)，3.99(3H)，4.58(1H)，6.38(1H)，6.78(1H)，6.89(1H)，7.58-7.68(2H)，8.27-8.35(2H).
(外消旋)5-{[6-氟-2，5-二羟基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2- 甲基2，3-二氮杂萘-1-酮以及(外消旋)5-{[6-氟2-羟基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟 甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮
在0℃下使100mg(0.208mmol)的(外消旋)-5-{[4-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基]亚戊基}氨基}2-甲基-2，3-二氮杂萘-1-酮与2.1ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在0-5℃下搅拌2小时。小心地与饱和碳酸氢钠溶液混合后，该反应物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥，而旋转蒸发后剩余的残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。得到38.1mg由所希望的化合物以及相应的醚组成的混合物。首先，通过HPLC(Chiralcel OD 20μ，洗脱液：己烷/乙醇)，由酚中分离醚。接着，通过手性HPLC(Chiralpak AD 20μ，洗脱液：己烷2-丙醇或己烷/乙醇)，将各外消旋体分离成它们各自的对映体，由此得到以下4种化合物：
(+)-5-{[6-氟-2，5-二羟基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮
(-)-5-{[6-氟-2，5-二羟基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮
1H-NMR(300MHz，CD3OD)，
Figure C20048003633402221
＝1.59(3H)，1.70(3H)，2.03-2.20(5H)，3.86(3H)，5.20(1H)，6.63(1H)，7.23(1H)，7.60-7.72(2H)，8.58(1H).
(+)-5-{[6-氟-2-羟基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮
1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.40(3H)，1.59(3H)，2.09(1H)，2.20-2.35(4H)，3.52(3H)，3.80(3H)，5.34(1H)，7.08(1H)，7.52(1H)，7.62-7.78(2H)，8.60(1H).
(-)-5-{[6-氟-2-羟基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-2-甲基2，3-二氮杂萘-1-酮
实施例287
(外消旋)5-{[6-氯-25-二羟基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异 喹啉-1(2H)-酮
2-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基丙腈
将17.6g(100.8mmol)的2-氯-6-氟-3-甲基茴香醚溶解在880ml甲苯中。添加27.8g(403.2mmol)异丁酸腈后，在40分钟的时间内滴加302.4ml(151.2mmol)的0.5M六甲基二硅氮化钾甲苯溶液(温度升高至27℃)。室温下搅拌19天后，该反应物与300ml的水和400ml乙酸乙酯混合，然后用10％硫酸酸化至pH为4。含水相与200ml乙酸乙酯振摇。合并的有机萃取液用水洗涤，接着用饱和NaCl溶液洗涤2次，然后干燥。旋转蒸发并在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)后，得到12.01g(53.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.75(6H)，2.40(3H)，4.09(3H)，6.99(1H)，7.09(1H).
2-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基丙醛
将11g(49.17mmol)的上述腈溶解在196ml甲苯中。在-65℃至-60℃下，在氮气中滴加61.5ml的1.2M DIBAH甲苯溶液。在-65℃下搅拌2小时后，滴加280ml的20％L-(+)-酒石酸溶液。温度升高至0℃。撤除冷却浴，并在室温下剧烈搅拌该反应物2小时。反应混合物用二乙基醚振摇2次，合并的有机萃取液与水、接着与盐水一起振摇，干燥，然后旋转蒸发除去溶剂。在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)后，得到6.12g所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.38(6H)，2.39(3H)，3.79(3H)，7.03(1H)，7.13(1H)，9.59(1H).
(E/Z)-4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯
在20分钟的时间内于0℃下将14.9ml的2M LDA在THF中的溶液滴加至7.45g(27.79mmol)的2-乙氧基-膦酰基乙酸三乙基酯在30ml无水THF中的溶液内。在0℃下搅拌45分钟后，在0℃下快速添加6.3g(27.79mmol)的2-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基丙醛在18ml THF中的溶液。室温下搅拌过夜后，反应混合物倾倒在中100ml的水中并用250ml的二乙基醚萃取2次。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥，并在过滤掉干燥剂后蒸发掉溶剂。残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到8.4g除所希望的化合物外还包含起始物(醛)的混合物，后者在下一步中分离。
(E/Z)-4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酸
8.4g(24.65mmol)的(E/Z)-4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯与246ml的1N NaOH在乙醇/水(2∶1)中混合并在室温下搅拌19小时。在旋转蒸发器中除去所述乙醇，而残留物用二乙基醚萃取2次。合并的有机萃取液用50ml的水洗涤1次，干燥后，旋转蒸发溶剂。残留物(上述反应中未反应的醛)为2g并重新用于Horner Wittig反应中，随后进行皂化。合并的含水相小心地用浓盐酸进行酸化，直至pH为3，同时在冰浴中冷却，并分别用300ml的二乙基醚萃取2次。这些醚萃取液用水和盐水洗涤，干燥，旋转蒸发除去溶剂，而残留物(5.62＝72.9％)以粗产物的形式用于下一步中。因为该化合物不是1∶1比例的E/Z混合物，所以在NMR光谱中仅表示信号的位置。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.98，1.40，1.57，2.31，2.38，3.39，3.78，3.80-3.90，5.79，6.79，6.88-6.98，7.18.
4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸
7.30g(23.34mmol)由前述反应中得到的所述(E/Z)-4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酸在室温下与143ml的1M硫酸和20ml冰乙酸混合，并在90℃的浴温下搅拌30小时。室温下搅拌3天后，在90℃下再剧烈搅拌2天。该反应物用固体碳酸钾调节为碱性(pH 9)，同时在冰浴中冷却(小心，泡沫)。分别用二乙基醚萃取2次，而合并的有机萃取液在TLC监测后弃掉。含水相用浓盐酸进行酸化，同时在冰浴中冷却，直至pH为4，然后与二乙基醚振摇2次。该醚萃取液用水和盐水洗涤，干燥，然后旋转蒸发除去溶剂。残留物(5.37g＝80.8％)以粗产物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.50(6H)，2.34(3H)，3.50(2H)，3.89(3H)，6.97(1H)，7.15(1H).
4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯
将5.37g(18.86mmol)的4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸溶解在112ml乙醇中，与2ml浓硫酸混合，然后回流5小时。在旋转蒸发器中除去所述乙醇，并在添加50ml的水后残留物小心地与饱和碳酸氢钠溶液混合。分别用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤。干燥，过滤掉干燥剂，并旋转蒸发溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到4.81g(81.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.30(3H)，1.48(6H)，2.36(3H)，3.40(2H)，3.90(3H)，4.18(2H)，6.92(1H)，7.10(1H).
(外消旋)4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-三甲基甲硅烷基氧基-戊酸乙基酯
将4.8g(15.35mmol)的4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯溶解在25ml的THF中，在0℃下与2.62g(18.41mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷以及37.6mg四丁基氟化铵混合，并在0和5℃之间的温度下搅拌1.5小时。该反应物添加至50ml的冰水中并用二乙基醚萃取2次。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤。在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)后，得到4.4g(63％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.03(9H)，1.22(3H)，1.38(3H)，1.42(3H)，2.35(3H)，2.52(1H)，2.69(1H)，3.78(1H)，3.99(3H)，4.03(1H)，6.90(1H)，7.00(1H).
(外消旋)4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-羟基-戊酸乙基酯
将4.4g(9.67mmol)的(外消旋)4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-三甲基甲硅烷基氧基-戊酸乙基酯溶解在56ml四氢呋喃中并与3.05g(9.67mmol)四丁基氟化铵三水合物混合，然后在室温下搅拌1.5小时。反应混合物用水稀释并用2次二乙基醚萃取。有机相用水和盐水洗涤。干燥后，旋转蒸发除去溶剂，而残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到1.26g所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.20(3H)，1.40(3H)，1.49(3H)，2.29-2.40(4H)，2.82(1H)，3.55(1H)，3.65(1H)，3.98(3H)，4.08(1H)，6.90(1H)，7.02(1H).
(外消旋)4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛以及(外消旋)4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇
将1.05g(2.74mmol)的(外消旋)4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-羟基-戊酸乙基酯溶解在10ml二乙基醚中，并在0℃下分批地与78mg(2.06mmol)的LiAlH4混合。在0℃下搅拌1小时，并在0和10℃之间的温度下再搅拌1小时后，反应混合物逐滴地与2.4ml饱和NaHCO3溶液混合，并同时在冰浴中冷却。其搅拌30分钟并同时在冰浴中冷却，然后在室温下剧烈搅拌1.5小时。抽滤出沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，然后滤液在旋转蒸发器中蒸发浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)后，得到425mg(45.8％)所述醛和420.4mg(44.9％)所述二醇。
醛：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.46(3H)，1.49(3H)，2.28(1H)，2.39(3H)，3.30(1H)，3.59(1H)，4.00(3H)，6.89-7.00(2H)，9.06(1H)
醇：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.48(3H)，1.57(3H)，1.82(1H)，2.20(1H)，2.38(3H)，2.55(1H)，2.91(1H)，3.29-3.46(2H)，4.00(3H)，6.96(1H)，7.16(1H).
(外消旋)-5-{[4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮
在120℃下使225mg(0.664mmol)的(外消旋)4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛、106.3mg(0.664mmol)的5-氨基-异喹啉-1(2H)-酮和0.39ml(1.328mmol)四异丙醇钛在3.6ml的o-二甲苯中混合2.5小时。冷却后，将该反应物倾倒在15ml饱和盐水中，并用乙酸乙酯稀释。在室温下剧烈搅拌20分钟后，在填充有Extrelute的柱上进行过滤。残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到224.7mg(70.3％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.49(3H)，1.52(3H)，1.89(3H)，2.25(1H)，3.04(1H)，3.89(3H)，6.15(1H)，6.65(1H)，6.72(1H)，6.79(1H)，6.99(1H)，7.20(1H)，7.37(1H)，7.57(1H)，8.06(1H)，11.35(1H).
(外消旋)5-{[6-氯-2-羟基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉-1(2H)-酮
将130mg(0.27mmol)在前一段中描述的化合物(外消旋)-5-{[4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基]亚戊基}氨基}异喹啉-1(2H)-酮溶解在1.6ml二氯甲烷中，并在0℃下逐滴地与0.8ml(0.81mmol)四氯化钛混合，然后在室温下搅拌2.5小时。反应混合物在0℃下小心地与饱和碳酸氢钠溶液(pH 8)混合。用乙酸乙酯稀释，撤除冷却浴，并在室温下剧烈搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取2次后，合并的有机萃取液用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥后，旋转蒸发除去溶剂，而残留物在硅胶上进行色谱纯制。分离得到71.3mg(54.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.55(3H)，1.65(3H)，2.05-2.28(5H)，3.95(3H)，5.14(1H)，6.85(1H)，7.00-7.12(2H)，7.19(1H)，7.40(1H)，7.70(1H).
(外消旋)5-{[6-氯-2，5-二羟基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异 喹啉-1(2H)-酮
40mg(0.083mmol)的(外消旋)5-{[6-氯-2-羟基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉-1(2H)-酮在室温下与0.8ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在室温下搅拌4小时。因为仍存在起始物，添加另外0.8ml的三溴化硼溶液，并在室温下搅拌16小时。反应混合物在-30℃下逐滴地与饱和碳酸氢钠溶液混合(pH8)。该反应物与乙酸乙酯混合，然后撤除冷却裕。在室温下剧烈搅拌10分钟后，该反应物用乙酸乙酯萃取2次。有机相用水和盐水洗涤，干燥，并在旋转蒸发溶剂后残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：甲醇/二氯甲烷)。分离得到19.9mg(51.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.50(3H)，1.65(3H)，1.92-2.20(5H)，5.28(1H)，5.90(1H)，6.09(1H)，6.69(1H)，6.80(1H)，7.03(1H)，7.18(1H)，7.25(1H)，7.50(1H)，8.90(1H)，11.24(1H).
实施例288
(外消旋)5-{[6-氯-2，5-二羟基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹 啉-2(1H)-酮
(外消旋)-5-{[4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基)亚戊基]氨基}异喹啉-2(1H)-酮
使225mg(0.664mmol)的(外消旋)4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛(实施例287中描述的)和106.3mg(0.664mmol)的5-氨基-异喹啉-2(1H)-酮(实施例2描述的)与3.6ml的二甲苯混合。添加0.39ml(1.328mmol)四异丙醇钛后，在120℃下搅拌该反应物2.5小时。该混合物添加至15ml的饱和盐水中并用20ml乙酸乙酯稀释。反应混合物在Extrelute上过滤并用300ml乙酸乙酯/二氯甲烷混合物洗涤。所得的溶液进行旋转蒸发，而残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到248.5mg(77.8％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：
Figure C20048003633402271
＝1.38(3H)，1.53(3H)，1.85(3H)，2.20(1H)，3.05(1H)，3.85(3H)，6.18(1H)，6.32(1H)，6.52(1H)，6.65(1H)，7.00(1H)，7.18(1H)，7.39(1H)，7.58(1H)，8.09(1H)，11.78(1H).
(外消旋)5-{[6-氯-2-羟基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉-2(1H)-酮
在0℃下将0.8ml(0.81mmol)四氯化钛滴加至130mg(0.270mmol)上一段中描述的化合物(外消旋)-5-{[4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基]亚戊基}氨基}异喹啉-2(1H)-酮在1.6ml二氯甲烷中的溶液内，然后在0℃下搅拌该反应物2小时，并在室温下搅拌2小时。在0℃下反应混合物逐滴地与碳酸氢钠溶液混合，然后与乙酸乙酯混合。撤除冷却浴后，在室温下再剧烈搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取2次后，合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤。在硫酸钠上干燥后，旋转蒸发除去溶剂，而残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯(己烷)。分离得到82mg(63.1％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure C20048003633402281
＝1.53(3H)，1.66(3H)，2.00-2.25(5H)，3.96(3H)，4.80(1H)，5.01(1H)，5.58(1H)，6.49-6.62(3H)，6.92(1H)，7.35(1H)，8.19(1H)，10.25(1H).
(外消旋)5-{[6-氯-2，5-二羟基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异 喹啉-2(1H)-酮
43mg(0.089mmol)的(外消旋)5-{[6-氯-2-羟基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉-2(1H)-酮在室温下与0.9ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在室温下搅拌21/4小时。在-30℃下，滴加饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯稀释后，撤除冷却浴，并且在室温下剧烈搅拌10分钟后，该反应物用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用水洗涤和盐水，干燥，并且在旋转蒸发溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙醇/二氯甲烷)。分离得到37.8mg(90.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.58(3H)，1.70(3H)，2.00-2.24(5H)，5.12(1H)，6.51(1H)，6.62(1H)，6.70(1H)，6.80(1H)，7.39(1H)，8.22(1H).
实施例289
(外消旋)6-氯-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四 氢萘-2，5-二醇
(外消旋)1，1，1-三氟-4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉基-5-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇
使225mg(0.664mmol)的(外消旋)4-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛(实施例287中描述的)和117.6mg(0.664mmol)的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉与3.6ml的o-二甲苯混合。添加0.39ml(1.328mmol)四异丙醇钛后，该反应物在120℃下搅拌2小时。该混合物添加至15ml的饱和盐水中，并用20ml乙酸乙酯稀释。反应混合物在Extrelute上过滤，并用300m乙酸乙酯/二氯甲烷混合物洗涤。所得的溶液进行旋转蒸发，而残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到217.5mg(65.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.40(3H)，1.52(3H)，1.65(3H)，2.29(1H)，3.00(3H)，3.35(1H)，3.92(3H)，4.59(1H)，6.48(1H)，6.77(1H)，7.00(1H)，7.44(1H)，7.78(1H)，9.39(1H).
(外消旋)6-氯-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇
将110mg(0.221mmol)上一段中描述的化合物(外消旋)1，1，1-三氟-4-(3-氯-2-甲氧基-3-甲基苯基)-2-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉基-5-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇溶解在1.3ml二氯甲烷中，并在0℃下小心地与0.66ml(0.663mmol)四氯化钛混合。在0℃下搅拌2小时，然后在室温下再搅拌2小时。反应混合物在0℃下逐滴地与碳酸氢钠溶液混合。用乙酸乙酯稀释后，撤除冷却浴，而该反应物在室温下剧烈搅拌。用乙酸乙酯萃取2次后，合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤。在硫酸钠上干燥后，旋转蒸发除去溶剂，而残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：甲醇/二氯甲烷)。分离得到76.5mg(69.5％)所希望的化合物，其是9∶1非对映体混合物。以下NMR数据中仅显示了主要非对映体的信号。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：
Figure C20048003633402291
＝1.57(3H)，1.69(3H)，2.08-2.29(5H)，2.89(3H)，3.95(3H)，5.28(1H)，6.87(1H)，7.05(1H)，7.59(1H)，9.65(1H).
(外消旋)6-氯-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四 氢萘-2，5-二醇
40mg(0.08mmol)的(外消旋)6-氯-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇在室温下与0.8ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在室温下搅拌4小时。因为没有进行反应，添加另外0.8ml的所述三溴化硼溶液。室温下搅拌16小时后，反应完全。在-30℃下，小心地滴加饱和碳酸氢钠溶液，而且该反应物用乙酸乙酯稀释。撤除冷却浴后，在室温下剧烈搅拌10分钟。反应物用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥，并且在旋转蒸发溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：甲醇/二氯甲烷)。分离得到38.2mg(98.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.60(3H)，1.72(3H)，2.05-2.25(5H)，2.88(3H)，5.22(1H)，6.80-6.90(2H)，7.59(1H)，9.68(1H).
实施例290
(外消旋)5-{[7-氯-6-氟-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨 基}-异喹啉-1(2H)-酮
2-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈
将16.78g(93.97mmol)的3-氯-2，6-二氟-茴香醚溶解在800ml甲苯中。添加25.97g(375.88mmol)的异丁腈后，滴加283.97ml(140.95mmol)的0.5M六甲基二硅氮化钾甲苯溶液。在此情况下，温度升高至28℃。该反应物在60℃下搅拌7天。与水和乙酸乙酯混合后，用1M硫酸将反应混合物调节至pH为4。用乙酸乙酯萃取2次后，合并的有机萃取液用水以及饱和NaCl溶液洗涤并干燥。旋转蒸发并在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)后，得到7.46g(21.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.75(6H)，4.10(3H)，6.95-7.14(2H).
2-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛
将7.46g(32.78mmol)的上述腈溶解在131ml甲苯中。在-65℃至-60℃下，在氮气下滴加41.1ml的1.2M DIBAH甲苯溶液。在-65℃下搅拌2小时，374ml滴加10％L-(+)-酒石酸溶液。该反应物在室温下搅拌过夜。反应混合物用二乙基醚萃取3次。合并的有机萃取液与水、接着与盐水一起振摇，干燥，然后旋转蒸发除去溶剂。得到7.35g(97.2％)所希望的化合物，其以粗产物的形式用于下一步中。
(E/Z)-4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯
在0℃下将19.9ml的2M LDA在THF中溶液(1.25当量)滴加至10.3g(38.83mmol)的2-乙氧基-膦酰基乙酸三乙基酯在34ml无水THF中的溶液内。在0℃下搅拌45分钟后，在0℃下快速滴加7.35g(31.86mmol)的2-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙醛在21ml THF中的溶液。在室温下搅拌一个周末后，将反应混合物添加至水中并用二乙基醚萃取3次。合并的有机萃取液用水洗涤和盐水，干燥，并过滤除去干燥剂后，旋转蒸发溶剂。残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到8.41g除所希望的化合物外还包含起始物(醛)的混合物，其在下一步中分离。
(E/Z)-4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酸
使8.41g(24.39mmol)的(E/Z)-4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酸乙基酯与222ml的1N NaOH在乙醇/水(2∶1)中的溶液混合并在室温下搅拌过夜。在旋转蒸发器中除去该乙醇，并与水混合后，残留物用甲基叔丁基醚萃取3次。因为该有机萃取液除未反应的醛外还包含所希望的酸，其用1 M NaOH萃取。有机萃取液干燥后，旋转蒸发溶剂。残留物(上述反应中的醛)为1.59 g，并重新用于Horner Wittig反应中，随后进行皂化。合并的含水相小心地用浓盐酸进行酸化，并同时在冰浴中冷却，然后用甲基叔丁基醚萃取3次。这些醚萃取液用盐水洗涤，干燥，旋转蒸发除去溶剂，而残留物(5.99＝77.5％)以粗产物的形式用于下一步中。因为该化合物不是1∶1比例的E/Z混合物，在NMR光谱中仅表示信号的位置。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ＝0.98，1.40，1.49-1.59，3.40，3.78-3.90，5.72，6.70，6.92-7.09.
4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸
6.06g(19.13mmol)由前述反应物得到的(E/Z)-4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酸在室温下与126 ml的1 M硫酸和12.6 ml冰乙酸混合，然后在90℃的浴温下搅拌9天。该反应物用固体碳酸钾调节为碱性(pH 9)同时在冰浴中冷却(小心，泡沫)，然后用甲基叔丁基醚萃取3次。含水相用浓盐酸酸化至pH为4，并同时在冰浴中冷却，然后与甲基叔丁基醚振摇3次。该醚萃取液用水和盐水洗涤，干燥，然后旋转蒸发除去溶剂。残留物为2.23 g。因为第一个醚相仍含有产物，所以进行蒸发浓缩，并将固体残留物放入水和甲基叔丁基醚中。酸化后，含水相再用甲基叔丁基醚萃取2次。在常规处理后，合并的有机萃取液产生另外3.21 g所希望的产物。总共得到5.44 g(98.5％)酸，其以粗产物的形式用于下一步中。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ＝1.45(6H)，3.55(2H)，3.97(3H)，6.95-7.10(2H).
4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯
将5.44g(18.84mmol)的4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸溶解在117ml乙醇中，与2.1ml浓硫酸混合，然后回流6小时。将反应混合物添加至250ml饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠溶液以及盐水洗涤。干燥，过滤除去干燥剂，并旋转蒸发溶剂后，得到5.19g(87％)所希望的化合物。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ＝1.30(3H)，1.45(6H)，3.40(2H)，3.98(3H)，4.20(2H)，6.92-7.50(2H).
(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-三甲基甲硅烷基氧基-戊酸乙基酯
将5.19g(16.38mmol)的4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸乙基酯溶解在26ml的THF中，在室温下与2.79g(19.66mmol)的(三氟甲基)-三甲基硅烷和40.1mg四丁基氟化铵混合，并搅拌2天。反应混合物与甲基叔丁基醚混合，然后用水和盐水洗涤。有机相干燥，并旋转蒸发除去溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。得到4.71 g(62.6％)所希望的化合物。
(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-羟基-戊酸乙基酯
将4.71g(10.26mmol)的(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-三甲基甲硅烷基氧基-戊酸乙基酯溶解在57ml四氢呋喃中并与3.24g(10.26mmol)四丁基氟化铵混合。在室温下搅拌一个周末后，反应混合物与水混合，并用甲基叔丁基醚萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗涤。干燥后，旋转蒸发除去溶剂，而残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离得到3.07g(77.4％)所希望的化合物。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ＝1.25(3H)，1.38(3H)，1.47(3H)，2.45(1H)，2.75(1H)，3.50(1H)，3.75(1H)，4.03(3H)，4.13(1H)，6.89(1H)，7.00(1H).
(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛
将1.00g(2.59mmol)的(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-羟基-戊酸乙基酯溶解在9.5 ml二乙基醚中，并在0℃下分批地与73.7mg(1.94mmol)的LiAlH4混合。在0℃下继续搅拌，并每15分钟进行TLC监测。在0℃下搅拌40分钟后，使反应混合物逐滴地与2.4 ml的饱和NaHCO3溶液混合，并同时在冰浴中冷却。搅拌30分钟，同时在冰浴中冷却，然后在室温下剧烈搅拌过夜。抽滤出沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，然后滤液在旋转蒸发器中蒸发浓缩。残留物在Flashmaster上进行色谱纯制后，得到560.2 mg。在此情况下，其是所述醛与起始酯3∶2的混合物。
(外消旋)-5-{[4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮
使560mg由(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-羟基-戊酸乙基酯组成的混合物(因为醛占该混合物的2/3，所以560.2mg的该混合物相应于336.1mg(0.981mmol)的醛)与157.1 mg(0.981 mmol)的5-氨基-异喹啉-1(2H)-酮和0.557mg(1.962mmol)四异丙醇钛在6ml的o-二甲苯中加热2小时至120℃。冷却后，该反应物用乙酸乙酯稀释并与盐水混合。有机相进行分离并按照常规方法处理。在Flashmaster上进行色谱分离后，得到144.7 mg(30.4％)所希望的化合(相对于该混合物中的醛的比例)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ＝1.40(3H)，1.58(3H)，2.38(1H)，3.1 9(1H)，4.03(3H)，4.78(1H)，6.65(1H)，6.70-6.83(3H)，7.20(1H)，7.44(1H)，7.62(1H)，8.35(1H)，10.95(1H).
(外消旋)5-{[7-氯-6-氟-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨 基}-异喹啉-1(2H)-酮
在室温下使80.3mg(0.166mmol)的(外消旋)5-{[4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮与1.7ml的1 M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在室温下搅拌2.5小时。反应混合物与冰混合，然后滴加饱和碳酸氢钠溶液(pH 8)。添加乙酸乙酯，并在室温下搅拌10分钟后，含水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用水以及盐水洗涤，干燥，并旋转蒸发除去溶剂后，残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到24.6 mg(3 1.6％)所希望的化合物。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)：
Figure C20048003633402341
.＝1.50(3H)，1.60(3H)，1.90-2.14(2H)，5.31(1H)，5.92(1H)，6.18(1H)，6.70(1H)，6.80(1H)，7.05(1H)，7.19(1H)，7.27(1H)，7.52(1H)，10.05(1H)，11.25(1H).
实施例291
(外消旋)7-氯-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4- 四氢萘-2，5-二醇
(外消旋)1，1，1-三氟-4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉基-5-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇
使457mg由(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-羟基-戊酸乙基酯(实施例290中描述的)组成的混合物(因为醛占该混合物的2/3，所以457 mg的混合物相应于305.3(0.891mmol)的醛)和158mg(0.891mmol)的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉与5.5ml的o-二甲苯混合。添加506.6mg(1.782mmol)四异丙醇钛后，该反应物在120℃下搅拌2小时。该混合物用乙酸乙酯稀释并与盐水混合。剧烈搅拌10分钟后，反应混合物在Extrelute上进行过滤，并用二氯甲烷洗脱。所得的溶液旋转蒸发，而残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到295.8 mg(66.1％)所希望的化合物。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ＝1.40(3H)，1.52(3H)，2.34(1H)，3.00(3H)，3.21(1H)，4.00(3H)，4.59(1H)，6.58(1H)，6.70(1H)，6.85(1H)，7.49(1H)，7.78(1H)，9.49(1H).
(外消旋)7-氯-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)- 1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
使295.8mg(0.589 mmol)的(外消旋)1，1，1-三氟-4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(8-氟-2-甲基-喹唑啉基-5-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇在0℃下与6.1 ml的1M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在0-5℃下搅拌2小时。反应混合物与冰混合。小心滴加饱和碳酸氢钠溶液后，用乙酸乙酯稀释并剧烈搅拌10分钟。含水相用乙酸乙酯萃取2次。有机相用水和盐水洗涤，干燥，并旋转蒸发除去溶剂后，残留物在Flashmaster上进行色谱纯制数次。分离得到38mg(13.2％)所希望的化合物。
1H-NMR(300 MHz，CD3OD)：δ＝1.60(3H)，1.70(3H)，2.05-2.21(2H)，2.83(3H)，5.23(1H)，6.80-6.92(2H)，7.59(1H)，9.68(1H).
实施例292
(外消旋)7-氯-6-氟-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4- 四氢萘-2，5-二醇
5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉
将17g(70.5mmol)的3，6-二氟-2-N-新戊酰基氨基苯甲醛(L.Florvall，I.Fagervall，L.-G-Larsson，S.B.Ross，Eur.J.Med.Chem.34(1999)137-151)、9.2 g盐酸乙脒、13.4g碳酸钾和10.4 g分子筛(4A)一起添加在70 ml的丁腈中。加热17小时至145℃，并同时剧烈搅拌，然后真空除去溶剂。残留物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(0-70％)进行色谱纯制后，得到4.5 g的7-氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉。
将1g(3.82 mmol)的7-氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉溶解在74 ml甲苯中并冷却至-70℃。在30分钟的时间中，滴加9.5 ml(11.4 mmol)的1.2 M二异丁基氢化铝甲苯溶液。反应混合物加热至-40℃，并在-40℃下搅拌4小时。缓慢添加水，并在室温下搅拌30分钟直至形成沉淀物，其通过Celite过滤除去。发生相分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)，得到64 mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.83(s，3H)，4.67(br.，2H)，6.50(dd，1H)，6.93(dd，1H)，9.23(s，1H).
(外消旋)1，1，1-三氟-4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(7-氟-2-甲基-喹唑啉基-5-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇
使400mg由(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和(外消旋)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-2-羟基-戊酸乙基酯(实施例8中描述的)(因为醛占该混合物的2/3，所以400 mg的该混合物相应于266.6(0.778mmol)的醛)和137.8mg(0.778mmol)的5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉与6ml的o-二甲苯混合。添加442.3mg(1.56mmol)四异丙醇钛后，该反应物在120℃下搅拌2小时。该混合物用乙酸乙酯稀释并与盐水混合。剧烈搅拌10分钟后，反应混合物在Extrelute上过滤并用二氯甲烷洗脱。所得的溶液旋转蒸发，而残留物在Flashmaster上进行色谱纯制。分离得到312.4mg(80％)所希望的化合物。该产量涉及包含在所述混合物中的醛。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ＝1.40(3H)，1.60(3H)，2.36(1H)，2.92(3H)，3.23(1H)，4.01(3H)，4.49(1H)，6.49(1H)，6.65(1H)，6.89(1H)，7.45(1H)，7.79(1H)，9.32(1H).
(外消旋)7-氯-6-氟-1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)- 1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇
312.4mg(0.622mmol)的(外消旋)1，1，1-三氟-4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(7-氟-2-甲基-喹唑啉基-5-基)亚氨基甲基]-4-甲基戊烷-2-醇在0℃下与6.4ml的1 M三溴化硼二氯甲烷溶液混合，并在0-5℃下搅拌2小时。反应混合物与冰混合。小心滴加饱和碳酸氢钠溶液后，用乙酸乙酯稀释并剧烈搅拌10分钟。含水相用乙酸乙酯萃取2次。有机相用水和盐水洗涤，干燥，并旋转蒸发除去溶剂后，残留物在Flashmaster上进行色谱纯制数次。分离得到51 mg(16.7％)所希望的化合物。
1H-NMR(300 MHz，CD3OD)：δ＝1.60(3H)，1.70(3H)，2.1 5(2H)，2.79(3H)，5.31(1H)，6.70-6.88(3H)，9.58(1H).
类似于在实施例283-292中详细描述的化合物，用相应的起始物合成以下结构。
实施例293
1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-氟-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4- 四氢萘-2-醇
实施例294
5-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基))-2-氟-3，8，8-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘- 1，6-二醇
实施例295和296
1-(2-乙基喹唑啉-5-基氨基)-6-氟-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘- 2-醇，非对映体A以及
1-(2-乙基喹唑啉-5-基氨基)-6-氟-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘- 2-醇，非对映体B
实施例297
5-(2-乙基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-3，8，8-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇， 非对映体A
实施例298
5-(2-乙基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-3，8，8-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇， 非对映体B
实施例299和300
5-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-3，8，8-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇， 非对映体A以及
5-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-3，8，8-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇， 非对映体B
实施例301和302
(+)-5-{[6-氟-2，5-二羟基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉- 2(1H)-酮以及
(-)-5-{[6-氟-2，5-二羟基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉- 2(1H)-酮
将83mg外消旋5-{[6-氟-2，5-二羟基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮在手性柱(Chiralpak AD-H 5μ..洗脱液：己烷/乙醇)上分离为其对映体。得到34mg的(+)-对映体和33mg的(-)-对映体。
[a]D＝+41.1±0.5(c＝0.51，甲醇)
[a]D＝-41.8±0.4(c＝0.505，甲醇)
实施例303和304
(+)-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘- 2，5-二醇以及
(-)-6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘- 2，5-二醇
将50.8mg外消旋6-氟-1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2，5-二醇在手性柱(Chiralpak AD-H 5μ，洗脱液：己烷/乙醇)上分离为其对映体。得到25.3mg的(+)-对映体和23.8mg的(-)-对映体。
[a]D＝+57.8±1.1(c＝0.50，甲醇)
[a]D＝-53.3±0.3(c＝0.50，甲醇)
实施例305
5-[7-氯-6-氟-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]-1H-喹啉-2- 酮
实施例306
5-[7-氯-6-氟-2-羟基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]-1，3 二氢吲哚-2-酮
实施例307
5-[7-氯-6-氟-2，5-二羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]-1，3二氢吲 哚-2-酮
实施例308
7-氯-1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)- 1，2，3，4-四氢萘-2-醇
实施例309
3-氯-5-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢 萘-1，6-二醇
实施例310和311
7-氯-1-(2-乙基喹唑啉-5-基氨基)-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢 萘-2-醇，非对映体A以及
7-氯-1-(2-乙基喹唑啉-5-基氨基)-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢 萘-2-醇，非对映体B
实施例312
3-氯-5-(2-乙基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二 醇
实施例313和314
3-氯-5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘- 1，6-二醇，对映体A以及
3-氯-5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘- 1，6-二醇，对映体B
将22.5 mg外消旋化合物3-氯-5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇在手性柱(Chiralpak AD-H 5μ，洗脱液：己烷/乙醇)上分离为其对映体。分离得到10.5mg的对映体(保留时间5.28分钟)和9.9mg的对映体B(保留时间10.79分钟)。
实施例315和316
(+)-3-氯-5-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢 萘-1，6-二醇，对映体A以及
(-)-3-氯-5-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘- 1，6-二醇，对映体B
将40mg外消旋化合物(+)-3-氯-5-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-氟-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇在手性柱(Chiralpak AD 10μ，洗脱液：己烷/乙醇)上分离为其对映体。得到16mg两个对映体。
[a]D＝+53.1±0.6(c＝0.555，甲醇)
[a]D＝-46.0±0.6(c＝0.58，甲醇)
实施例317
3-氟-4，7-二羟基-5，5-二甲基-8-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基氨基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四 氢萘-2-甲腈
IR(显微镜，基质：金刚石)：2232
实施例318
3-氟-4，7-二羟基-5，5-二甲基-8-(2-氧代-1，3-二氢吲哚-4-基氨基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四 氢萘-2-甲腈
IR(显微镜，基质：金刚石)：2238
实施例319
6-氯-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四 氢萘-2-醇
实施例320
2-氯-5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-3，8，8-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二 醇
实施例321
6-氯-1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4- 四氢萘-2-醇
实施例322
2-氯-5-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-3，8，8-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘- 1，6-二醇
实施例323
4-[6-氯-2-羟基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]-1，3-二氢 吲哚-2-酮
实施例324
4-[6-氯-2，5-二羟基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]-1，3-二氢吲哚- 2-酮
实施例325
6-氯-5-甲氧基4，4，7-三甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘- 2-醇
实施例326
2-氯-3，8，8-三甲基-5-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
实施例 327和328
(+)-6-氯-1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)- 1，2，3，4-四氢萘-2-醇以及
(-)-6-氯-1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)- 1，2，3，4-四氢萘-2-醇
88mg外消旋6-氯-1-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇在手性柱(Chiralpak AD-H 5μ，洗脱液：己烷/乙醇)上进行分离。得到42.6 mg的(+)-对映体和41.3 mg的(-)-对映体。
[a]D＝+36.9±0.6(c＝0.50，甲醇)
[a]D＝-32.8±0.3(c＝0.51，甲醇)
实施例329
(+)-2-氯-5-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢 萘-1，6-二醇
33.9 mg实施例45，中描述的醚((+)-对映体)按照常规用三溴化硼处理。分离得到30.1 mg(91.4％)对映体纯的酚。
[a]D＝+49.1±0.3(c＝0.55，甲醇)
实施例330
(-)-2-氯-5-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢 萘-1，6-二醇
37.2 mg实施例45中描述的醚((-)-对映体)按照常规用三溴化硼处理。分离得到30.9 mg(85.6％)对映体纯的酚。
[a]D＝-44.7±0.4(c＝0.55，甲醇)
实施例331和332
(+)-6-氯-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4- 四氢萘-2-醇以及
(-)-6-氯-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4- 四氢萘-2-醇
143 mg外消旋6-氯-1-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇在手性柱(Chiralcel OD-H 5μ，洗脱液：己烷/乙醇)上进行分离。得到58.4 mg的(+)-对映体和51.2 mg的(-)-对映体。
[a]D＝+30.5±0.7(c＝0.50，甲醇)
[a]D＝-27.3±0.8(c＝0.51，甲醇)
实施例333
(+)-2-氯-5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘- 1，6-二醇
51mg实施例49中描述的醚((+)-对映体)按照常规用三溴化硼处理。分离得到47.3 mg(95.5％)对映体纯的酚。
[a]D＝+41.6±0.8(c＝0.55，甲醇)
实施例334
(-)-2-氯-5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘- 1，6-二醇
44.5mg在实施例49中描述的醚((-)-对映体)按照常规用三溴化硼处理。分离得到41.4mg(95.8％)对映体纯的酚。
[a]D＝-40.2±0.6(c＝0.57，甲醇)
实施例335和336
(+)-5-[6-氯-2-羟基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]-1H- 喹啉-2-酮以及
(-)-5-[6-氯-2-羟基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]-1H- 喹啉-2-酮
124 mg外消旋5-[6-氯-2-羟基-5-甲氧基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]-1H-喹啉-2-酮在手性柱(Chiralcel OJ-H 5μ，洗脱液：己烷/乙醇)上进行分离。得到54.7 mg的(+)-对映体和47.8 mg的(-)-对映体。
[a]D＝+37.0±0.6(c＝0.57，甲醇)
[a]D＝-46.6±0.4(c＝0.54，甲醇)
实施例336
(+)-5-[6-氯-2，5-二羟基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]-1H-喹啉- 2-酮
47.3 mg在实施例334中描述的醚((+)-对映体)按照常规用三溴化硼处理。分离得到42.6 mg(92.8％)对映体纯的酚。
[a]D＝+53.3±0.4(c＝0.52，甲醇)
实施例337
(-)-5-[6-氯-2，5-二羟基-4，4，7-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基]-1H-喹啉-2- 酮
42.4 mg实施例334中描述的醚((-)-对映体)按照常规用三溴化硼处理。分离得到39.4 mg(95.8％)对映体纯的酚。
[a]D＝-56.3±0.4(c＝0.54，甲醇)
实施例338
1，6-二羟基-3，8，8-三甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢吲哚-4-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢 萘-2-甲腈
IR(显微镜，基质：金刚石)：2235
实施例338
5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-1，6-二羟基-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢 萘-2-甲腈
IR(显微镜，基质：金刚石)：2228
类似于化合物283-292，用相应的起始物制备以下结构：
3-氟-4，7-二羟基-5，5-二甲基-8-(1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-基氨基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
3-氟-4，7-二羟基-5，5-二甲基-8-(2-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-基氨基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
3-氟-4，7-二羟基-5，5-二甲基-8-(2-甲基-1-氧代-1，2-二氢2，3-二氮杂萘-5-基氨基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
3-氟-4，7-二羟基-5，5-二甲基-8-(1-氧代-1，2-二氢2，3-二氮杂萘-5-基氨基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
3-氟-8-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，7-二羟基-5，5-二甲基-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
3-氟-8-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，7-二羟基-5，5-二甲基-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
3-氟-8-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，7-二羟基-5，5-二甲基-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
3-氟-8-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-4，7-二羟基-5，5-二甲基-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
3-氟-8-(2-乙基喹唑啉-5-基氨基)-4，7-二羟基-5，5-二甲基-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
3-氟-8-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-4，7-二羟基-5，5-二甲基-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
3-氟-8-(2，6-二甲基喹啉-5-基氨基)-4，7-二羟基-5，5-二甲基-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
3-氟-8-(6-氯-2-甲基喹啉-5-基氨基)-4，7-二羟基-5，5-二甲基-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
3-氟-8-(6-氟-2-甲基喹啉-5-基氨基)-4，7-二羟基-5，5-二甲基-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
3-氟-4，7-二羟基-8-(1H-吲唑-4-基氨基)-5，5-二甲基-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
3-氟-4，7-二羟基-5，5，-二甲基-8-(萘-1-基氨基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
3-氟-4，7-二羟基-5，5，-二甲基-8-(萘-2-基氨基)7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
3-氟-4，7-二羟基-5，5，-二甲基-8-(6-羟基萘-1-基氨基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
3-氟-4，7-二羟基-5，5，-二甲基-8-(5-羟基萘-1-基氨基)-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
3-氯-2-氟-5-(6-羟基萘-1-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
3-氯-2-氟-5-(5-羟基萘-1-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
3-氯-2-氟-5-(萘-1-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
3-氯-2-氟-5-(萘-2-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
3-氯-2-氟-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
3-氯-2-氟-5-(5-氯-1H-吲唑-4-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
5-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-1，6-二羟基-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
5-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-1，6-二羟基-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
5-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-1，6-二羟基-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
5-(2-乙基喹唑啉-5-基氨基)-1，6-二羟基-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
1，6-二羟基-3，8，8-三甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
1，6-二羟基-3，8，8-三甲基-5-(1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
1，6-二羟基-3，8，8-三甲基-5-(2-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
1，6-二羟基-3，8，8-三甲基-5-(1-氧代-1，2-二氢2，3-二氮杂萘-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
1，6-二羟基-3，8，8-三甲基-5-(2-甲基-1-氧代-1，2-二氢2，3-二氮杂萘-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
1，6-二羟基-3，8，8，-三甲基-5-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
1，6-二羟基-3，8，8，-三甲基-5-(2，6-二甲基喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
1，6-二羟基-3，8，8，-三甲基-5-(6-氯-2-甲基喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
1，6-二羟基-3，8，8，-三甲基-5-(6-氟-2-甲基喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
1，6-二羟基-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
1，6-二羟基-5-(5-氯-1H-吲唑-4-基氨基)-3，8，8，-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
1，6-二羟基-3，8，8，-三甲基-5-(萘-1-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
1，6-二羟基-3，8，8，-三甲基-5-(萘-2-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
1，6-二羟基-3，8，8，-三甲基-5-(6-羟基-萘-1-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
1，6-二羟基-3，8，8，-三甲基-5-(5-羟基-萘-1-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
2-氯-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-3，8，8-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
2-氟-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-3，8，8-三甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
2-氯-3，8，8-三甲基-5-(萘-1-基氨基6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
2-氟-3，8，8-三甲基-5-(萘-1-基氨基6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
2-氯-3，8，8-三甲基-5-(6-羟基萘-1-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
2-氟-3，8，8-三甲基-5-(6-羟基萘-1-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
2-氯-3，8，8-三甲基-5-(5-羟基萘-1-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
2-氟-3，8，8-三甲基-5-(5-羟基萘-1-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二醇
1，6-二羟基-8，8-二甲基-5-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
1，6-二羟基-8，8-二甲基-5-(2-乙基喹唑啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
1，6-二羟基-8，8-二甲基-5-(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
1，6-二羟基-8，8-二甲基-5-(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
1，6-二羟基-8，8-二甲基-5-(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
1，6-二羟基-8，8-二甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基氨基)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈

Claims (11)

1、通式(I)的化合物，
Figure C2004800363340002C1
其中：
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、任选取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-、-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，
或NR8R9，其中R8和R9相互独立地代表氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R11代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、或(C1-C5)-全氟烷基，
R12代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、或(C1-C10)-烷氧基，
R3代表任选地被1-3个羟基、卤原子、1-3个(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任选取代的(C3-C7)-环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，任选相互独立地被一个或者多个选自于(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、卤原子、羟基、NR8R9基团、外挂亚甲基、以及氧中的基团取代的单环或二环杂芳基，所述烷基任选被1-3个羟基或1-3个COOR13基团取代，其中R13代表氢或(C1-C5)-烷基，该杂芳基还任选包含1-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中该基团通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基、基团OR10或O(CO)R10基团，其中R10代表任意的羟基保护基或C1-C10-烷基，
R5代表(C1-C10)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C10)-烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基(C3-C7)环烷基、杂环基、(C1-C8)烷基杂环基、(C2-C8)-烯基杂环基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C2-C8)炔基芳基，
任选被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个卤原子、1-2个外挂亚甲基取代并包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的单环或二环杂芳基，(C1-C8)烷基杂芳基或(C2-C8)烯基杂芳基或(C2-C8)炔基杂芳基，其中这些基团通过任意位置连接至四氢萘环系上并且任选地在一个或者多个位置被氢化，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环。
2、通式(I)的化合物，
Figure C2004800363340003C1
其中：
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、任选取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-、-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，
或NR8R9，其中R8和R9相互独立地代表氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R11代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、或(C1-C5)-全氟烷基，
R12代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、或(C1-C10)-烷氧基，
R3代表任选地被1-3个羟基、卤原子、或1-3个(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任选取代的(C3-C7)-环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，任选相互独立地被一个或者多个选自于(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、卤原子、或外挂亚甲基中的基团取代的单环或二环杂芳基，所述烷基任选被1-3个羟基或1-3个COOR13基团取代，其中R13代表氢或(C1-C5)-烷基，该杂芳基还任选包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中该基团通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基、基团OR10或O(CO)R10基团，其中R10代表任意的羟基保护基或C1-C10-烷基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基(C3-C7)环烷基、杂环基、(C1-C8)烷基杂环基、(C2-C8)-烯基杂环基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C2-C8)炔基芳基，
如下被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个卤原子、1-2个外挂亚甲基取代并包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的单环或二环杂芳基，(C1-C8)烷基杂芳基或(C2-C8)烯基杂芳基，其中这些基团通过任意位置连接至四氢萘环系上并且任选地在一个或者多个位置被氢化，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环，
条件是：R1、R2、R11和R12中至少三个不是氢。
3、通式(I)的化合物，
Figure C2004800363340004C1
其中：
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、任选取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-和-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，
或NR8R9，其中R8和R9相互独立地代表氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R11代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、或(C1-C5)-全氟烷基，
R12代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、或(C1-C10)-烷氧基，
R3代表任选地被1-3个羟基、卤原子、1-3个(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任选取代的(C3-C7)-坏烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，任选相互独立地被一个或者多个选自于(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、卤原子、羟基、NR8R9基团、外挂亚甲基、以及氧中的基团取代的单环或二环杂芳基，所述烷基任选被1-3个羟基或1-3个COOR13基团取代，其中R13代表氢或(C1-C5)-烷基，该杂芳基还任选包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中该基团通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基、基团OR10或O(CO)R10基团，其中R10代表任意的羟基保护基或C1-C10-烷基，
R5代表(C1-C10)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C10)-烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环。
4、通式(I)的化合物，
Figure C2004800363340006C1
其中：
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、任选取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH--2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-和-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，
或NR8R9，其中R8和R9相互独立地代表氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R11代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、或(C1-C5)-全氟烷基，
R12代表氢原子、羟基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、或(C1-C10)-烷氧基，
R3代表任选地被1-3个羟基、卤原子、或1-3个(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任选取代的(C3-C7)-环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，任选相互独立地被一个或者多个选自于(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、卤原子、外挂亚甲基、以及氧中的基团取代的单环或二环杂芳基，所述烷基任选被1-3个羟基或1-3个COOR13基团取代，其中R13代表氢或(C1-C5)-烷基，该杂芳基还任选包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中该基团通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基、或基团OR10，其中R10代表C1-C10-烷基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环。
5、通式(II)的化合物，
Figure C2004800363340007C1
其中：
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、或硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、和-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，
或NR8R9，其中R8和R9相互独立地代表氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R3代表任选地被1-3个羟基、卤原子取代的C1-C10-烷基，
任选取代的苯基，
任选相互独立地被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个卤原子、或1-2个外挂亚甲基取代的单环或二环杂芳基，该杂芳基还任选包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子，其中该基团通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、芳基、(C1-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷基(C3-C7)环烷基、或(C2-C8)烯基(C3-C7)环烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环。
6、通式(II)的化合物，
Figure C2004800363340008C1
其中：
R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、卤原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、或硝基，或R1和R2一起代表选自于以下组中的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-和-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，而且端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接在直接相邻的环碳原子上，
或NR8R9，其中R8和R9相互独立地代表氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R3代表任选地被1-3个羟基、卤原子、1-3个(C1-C5)-烷氧基取代的C1-C10-烷基，任选取代的(C3-C7)-环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，任选相互独立地被一个或者多个选自于(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、卤原子和外挂亚甲基中的基团取代的单环或二环杂芳基，所述烷基任选被1-3个羟基或1-3个COOR13基团取代，其中R13代表氢或(C1-C5)-烷基，该杂芳基还任选包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中该基团通过任意位置连接至四氢萘环系的胺上并且任选地在一个或者多个位置被氢化，
R4代表羟基、或基团OR10，其中R10代表C1-C10-烷基，
R5代表(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，
R6和R7相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或者与四氢萘环系的碳原子一起形成(C3-C6)-环烷基环。
7、根据权利要求1-6之一所述的化合物，其中R5代表三氟甲基或五氟乙基。
8、根据权利要求1-6之一所述的化合物，其为与生理相容性阴离子的盐的形式。
9、根据权利要求1-8之一所述的化合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的应用。
10、药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-8之一所述的化合物或其混合物以及药物相容性载体。
11、制备通式(I)的化合物的方法，其特征在于，通式(III)的化合物任选在添加有机酸或无机酸或Lewis酸的情况下环化为通式(I)的化合物，
Figure C2004800363340009C1
其中R1、R11、R12、R3、R4、R5、R6、和R7具有根据权利要求1-4和7之一所述的定义。
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