JPS63250373A

JPS63250373A - （＋）―３，４―ジヒドロ―４―オキソ―２ｈ―１―ベンゾピラン―２―カルボン酸誘導体及びその製法

Info

Publication number: JPS63250373A
Application number: JP8457787A
Authority: JP
Inventors: Masatsune Kurono; 昌庸黒野; Kenji Miura; 健志三浦; Takuji Yamaguchi; 山口　卓治; Toshinao Usui; 臼井　敏直; Ryoichi Unno; 良一海野; Hiroshi Ozawa; 小澤　博史; Masahito Fukushima; 将人福嶋; Kiichi Sawai; 喜一澤井
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1987-04-08
Filing date: 1987-04-08
Publication date: 1988-10-18
Anticipated expiration: 2011-02-21
Also published as: JPH0816107B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は光学活性を有している新規な３，４−ジヒドｏ
−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カル♂ン
酸誘導体及びその製法に係る。本発明による化合物は医
薬品、殊に強いアルドースリダクターゼ阻害活性を有し
糖尿病合併症の治療剤として有望であって光学活性を有
していて下記の式で示される６−フルオＣ１−２，３−
ジヒドａ　−，２’。

５′−ジオキソ−スピロ（４Ｈ−１−ペンツビラン−４
，４’−イミダゾリジン）−２−カルボキサミド（特願
昭６１−１９９９２４明細書参照）合成用の原料として
有用である。

（従来の技術）光学活性を有しない２セミ体の３，４−ジヒドロ−４−
オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルがン酸誘導
体は既に知られている〔特開昭６１−２００９９１公報
及びｒ　ＪｌＭｅｄ、Ｃｈｓｍ−Ｊ第１４巻第８号第１
５８−７６６頁（１９７１年〕及び「Ｌｌ・ｂｉｇｓＡ
ｎｎ、Ｃｈ＠ｗ−Ｊ第１５５２−１５５６頁（１９７３
年）〕。

これらの従来技術において、特開昭６１−２００９９１
公報によれば上記の２セミ誘導体（１−ａ）は下記の反
応式で示されるように、４−クロマノン誘導体（■−ａ
）をクロム化し死後にトリエチルアミンで脱臭酸して４
−クロメノン誘導体（■−ｂ）を形成させ、次いでトリ
メチルシリルシアナイドを用いてＨＣＮを付加し、その
後濃塩酸で処理して加水分解させることによシ製造され
る。

（■−凰）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ａシｈド）−（Ｗ−い一方、上記（Ｄ　Ｊ１Ｍ＠ｄ、　Ｃｈ・ｍ、に記載の方
法によれば、上記のラセｔＵ導体（１−ｂ）は下記の反
応式で示されるように、４−クロロフェノールトα−グ
ロモーγ−１チロラクトンとを縮合反応させて化合物（
■−ａ）となし、三酸化クロムによシ酸化的に開裂させ
てジカルボン酸（■−ｂ）とし、その後濃硫酸によシ閉
環させることによシ製造される。

（■−ｂ）　　　　　　　　　（Ｉ−ｂ）更に、上記の
Ｌ１＠ｂ１ｇｇ　Ａｎｎ−Ｃｈｅｗ、に記載の方法によ
れば、上記の２セミ誘導体（１−６）は下記の反応式で
示されるように、フマル酸モノフェニルエステル（■−
ａ）を塩化アルミニウムの存在下で所謂Ｆｒｌ・Ｓ転位
反応に付し、次に炭酸ナトリウム溶液中で閉環させるこ
とによシ製造される。

（ＩＸ−ａ）　　　　　　　　　（ＩＸ−ｂ）（Ｉ−ｃ
）（発明が解決しようとする問題点及び発明の目的）前記
の特開昭６１−２００９９１公報に記載の方法は合成過
程で高価なトリメチル７リルシアナイドを試薬として使
用する点で工業的見地から有効な方法とは必ずしも云い
得ない。

一方、前記のＪ、Ｍ＠ｄ、Ｃｈ＠ｗ、に記載の方法は各
反応工程における所望化合物の収率が低く、５３〜６６
係である点に問題がアシ、又前記のＬｉ＠ｂ１ｇｓＡｎ
ｎ、　Ｃｈｅｍに記載の方法は原料物質（化合物、）Ｉ
Ｋ−ａ）の合成収率が低く３０〜５２％であシ、更にＦ
ｒ１ｅｓ転位反応における収率も低く１６〜５０％であ
る点に問題を有している。

尚、前記の従来技術によシ得られる３、４−ジヒドロ−
４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸
誘導体はすべて光学的に不活性のものであシ、従りて本
明細書の「産業上の利用分野」の項で述べた薬理活性を
有する化合物合成用の原料又はこの薬理活性化合物の誘
導体を研究するための合成原料となすためには光学活性
化せねばならない点に問題がある。

従って、本発明の目的は光学活性を有している新規な３
，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾビラン
−２−カル♂／酸誇導体を提供すること並びに経済性に
優れていて工業的に実施可能な、その製法を提供するこ
とにある。

（問題を解決し、目的を達成するための手段及び作用）本発明の一観点によれば、上記の問題点は一般式（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素、ハロゲン又はアルキル
基を意味する）にて示され且つ光学活性を有している３、４−　ｒヒド
ロ−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾビランー２−カル？ン酸
誘導体によシ解決され、上記の目的が達成される。

本発明方法によれば、上記の式Ｉにて示される化合物は
、一般式（式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する）にて示される化
合物と無水マレイン酸とを反応させ、得られる一般式（式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する）にて示される化
合物を塩基によシ閉環させ、得られる一般式（式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する）にて示される化
合物を活性化させた後に（Ｓ）−（−）−１−メチルベ
ンジルアミンと反応させ、得られる一般式（式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する）にて示されるジ
アステレオマー混合物を分別再結晶処理し、得られる一
般式（Ｘ及びＹは前記の意味を有する）Ｋて示される（＋）一体と（−）体の化合物を加水分解
することによシ製造することができる。

化合物（ＩＩＩ）　（Ｄ合成に関しては、一般的には、
フェノール誘導体（式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する）と無水マレイン
酸とのＦｒＬｅｄｅｌ　−Ｃｒａｆｔ＠アシル化反応を
利用する方法が考えられるが、この場合にはフェノール
誘導体（Ｉｆ−ａ）の酸素原子へのアシル化が先行し易
く、従りて満足すべき結果が得られない。酸素原子への
アシル化を防止するためには、アニソール誘導体（トａ
）のヒドロキシ基を保護しておく必要があシ、この保護
基としてはアルキル基、例えば経済性や操作性を考慮し
てメチル基が用いられる。このメチル基による保護は例
えば硫酸ジメチルを用いれば簡便且つ定量的に行なうこ
とができる。

従って、本発明方法の第１工程ではアニソール誘導体（
ｎ−ａ）のヒドロキシ基が保護されて形成されたアニソ
ール誘導体（ＩＩ）が無水マレイン酸とのＦｒ１＠ｄ＠
ｌ　−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応に供されて化合物（Ｉ
ＩＩ）となされる。反応条件は使用されるアニソール誘
導体（Ｉｆ）に依存するが、一般的には下記の通シであ
る。

無水マレイン酸はアニソール誘導体（ｎ）が完全に消費
されるように、該誘導体に対して１．１倍モル以上使用
するのが好ましい。溶媒としてはジクロロエタン、四塩
化炭素、１，２−ジクロロエタン、二硫化炭素、ニトロ
ベンゼン等を用いることができる。触媒としては塩化ア
ルミニウム、三弗化ｄラン、三臭化がラン等のルイス酸
を挙げることができ、殊に塩化アルミニウムが好ましく
、その使用量は無水マレイン酸に対して２倍モル以上で
ある。反応温度及び時間は使用される溶媒の種類に依存
するが、ジクロロメタンを用いる場合には還流温度下に
０．５〜３時間で反応が完結する。この反応中に脱メチ
ル化（脱保護基）反応も生起して化合物（ＩＩ）が得ら
れ、収率は８０〜９５係である。

第２工程であシ、化合物（ＩＩ）を環化して２セミ体の
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾビラ
／−２−カル♂ン酸誘導体（１−ａ）となす反応に用い
られる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等を挙げることができるが、炭酸水素ナトリウムが殊
に好ましい。この塩基の使用量は１．０１〜２．０当量
で充分である。溶媒としては水、水−エタノール、水−
メタノール等の極性溶媒を挙げることができ、殊に水が
好ましい。反応温度は格別限定する理由はないが、１０
〜１００℃で反応は円滑に進行し、１００℃であれば１
０分間程度で反応が終結する。反応終了後に酢酸エチル
等の適当な有機溶媒で抽出すれば、９０〜９５％の高収
率で化合物（１−ａ）を得ることができる。

第３工程であシ、化合物（１−ａ）を活性化させた後Ｋ
（Ｓ）　−（−）　−ｚ　−）ｆルペンジルアミンと〆
反応させてジアステレオマー混合物ＣＭ）となす工程に
おいて、化合物（１−ａ）の活性化は常法によシ酸ハロ
グニドになすことによシ実施することができ、ハロゲン
化剤としては塩化チオニル、五塩化燐等を用いることが
でき、その使用量は１〜３当量である。活性化反応は溶
媒を用いなくても円滑に進行するがベンゼン、ジクロロ
エタン、ジクロロエタン等を溶媒として使用することが
でき、反応温度に格別の制限はないが、１０℃から溶媒
を用いる場合にはその沸点迄の温度を採択することがで
きる。反応終了後に溶媒又は過剰のハロゲン化剤を留去
させれば定量的に活性化された化合物（１−ａ）である
酸ハログニド例えば酸りａライドを得ることができる。

この酸ハログニドと（Ｓ）−（−）−１−メチルベンジ
ルアミンとの反応は塩基の存在下に適当な溶媒中で両反
応関与体を当量宛反応させることによシ実施することが
できる。このアミド化反応に使用される塩基としてはト
リエチルアミン、ピリジン等を挙げることができるが、
殊にトリエチルアミンが好ましい。溶媒としてはジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、　Ｎ、Ｎ　−シメチルホル
ムアミド等を挙げることができるが、ジクロロメタンが
殊に好ましい。反応温度及び時間は通常Ｏ〜２０℃であ
シ、約１時間で反応は完結する。

反応終了後に反応溶液を水洗すれば９０〜１００幅の収
率でジアステレオマー混合物（ＩＶ）を得ることができ
る。

第４工程であシ、ジアステレオマー混合物（ＩＶ）を分
別再結晶して光学活性化合物（Ｖ）となす工程に使用さ
れる再結晶溶媒としてはエタノール、メタノール等を挙
げることができ、エタノールが殊に好ましく、その使用
量は５〜２０倍量である。

再結晶操作を２回繰返せば、光学純度９９％・、・。

以上の（＋）一体の化合物（／Ｖ）を７０〜８０係の高
収率で得ることができる。（−）一体の化合物（Ｖ）は
再結晶母液から再結晶操作を同様に２回繰返すことによ
シ、７０〜８０係の高収率で光学純度９９％ｅ、・１以
上のものを得ることができる。

最終の第５工程であシ、化合物（Ｖ）を加水分解して光
学活性を有する所望の化合物である３、４−ジヒドロ−
４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸
となす工程において、加水分解には酸例えば塩酸、臭酸
、硫酸等の鉱酸を用いることができ、塩酸が殊に好まし
い。溶媒としてはメタノール、エタノール、ジオキサン
、酢酸等を用いることができ、ジオキサンが殊に好まし
い。

反応温度及び時間は格別限定されないが、１００℃で反
応させれば２０時間程度で完結する。反応終了後にジク
ロロメタン等の有機溶媒で抽出すれば、光学純度９９係
・、００以上の目的化合物（１）を８５〜９５％の高収
率で得ることができる。

（発明の効果）本発明による光学活性を有する３、４−ジヒドロ−４−
オキソ−２Ｈ−１−ペンノビ２ンー２−力。

ルがン酸は、糖尿病合併症治療剤の有効成分として有望
な光学活性６−フルオロ−２，３−−）ヒドロ−ｚｌ、
ｓｌ−ジオキンースピａ（４ｍ−１−ベンゾビラン−４
，４′−イミダゾリジン）−２−カルーン酸合成用の原
料として使用することができ、又更に他の薬理活性化合
物を開発するための原料として用いることができる。

一方、本発明方法によれば、容易に入手又は合成可能な
アニソール誘導体から出発し、高価な試薬を用いること
なしに光学活性を有する上記の３゜４−ジヒドロ−４−
オキソ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸を合
成することができ且つ各工程における収率が高く、従り
て本発明方法は経済性や効率において優れておシ、工業
的な実施を可能とするものである。

（実施例等）次に実施例によシ本発明を更に詳細に説明する。

実施例１無水マレイン酸１１．３１１　（ｊＪＪｍｍｏｌ　）と
塩化アルミニウム３１．０１１　（２２８ｒｎｒｎｏＬ
　）とを１，２−ジクロロエタン１００ｔｄ中に添加し
、ｓｏ”ｃＫ加温して１５分間維持することによシ溶解
させた。

この溶液中に、ｐ−フルオロアニソール１２．６１（Ｉ
　ｏ　Ｏｍｍｏｌ　）を滴下し、１時間還流加熱する。

次いで反応混合物を、氷約４００１１を添加した濃塩酸
６０ｓｔ中に注加し、析出結晶を戸数し、充分に水洗し
、減圧下に乾燥させれば所望化合物が黄色結晶として１
６．０１１（収率８０．０％）得られる。

融点；１８９−１９１℃ Ｍａｓｓスペクトル：　ＩＩ／ＤＩ　（ｒＢ／ｚ　）　
：２１０（Ｍ＋）、１６５（ペースビーク）ＩＲス４　
／　）　Ａ／　：　ｙＫＢｒ（、、−１）　：１ｘＪ　７　ｓ　ｓ　（Ｃｏｏｎ　）、１６４８（共役Ｃ−
Ｃ−０）１Ｈ−Ｎスペクトル：　ＤＭＳＯ−ｄ６（δｉ
）Ｉ）ｍ）　ｅ讐６−１−８−０　（３Ｈ＊　ｍｅムｒ−Ｈ）の製造上記１項で得た（Ｅ）−４−（５−７にオａ−ｊ−ヒト
ａキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸５．００
５’　（ｊＪＪｍｍｏｌ　）を蒸留水２００１１４に懸
濁させ、炭酸水素ナトリウム２．１ｏｆｉ（２５，。

ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間加熱還流させる。

今後、反応混合物に濃塩酸を添加して声をＩＫ調整し、
酢酸エチル抽出し、酢酸エチル抽出層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去させる。生成した
粗結晶を水−メタノールから再結晶させれば、所望の化
合物が無色結晶として４．ｅ；ｏｉｃ収率９２．１係）
得られる。

融点：１６３−１６４℃ Ｍａｓｓスペクトル：　ＥＩ／ＤＩ　（ｍ／　ｚ　）　
：２１０（Ｍ＋）、１６５（ペースピーク）Ｚ　７　ｓ
　ｓ　（ｃｏｏｎ　）、ｚｅｓｏ（ｃ冨０）１Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル：　ｏＭｓｏ−ａ６（δ！’ｐｍ）；３．
０８（ＩＨ＃ｄｅＪ−８，０Ｈ１，Ｃ，−Ｈ）３．１０
（ＩＨ，ａ、Ｊ−ｍ６．０Ｈ１９ｃ５−Ｈ）５、３３　
（ＪＨ，ｄｄ、Ｊ虐８．　ＯＨｚ、　６．　ＯＨ１、Ｃ
２−Ｈ）７．１−７−　Ｊｉ　（３Ｈ＊　ｍ　ｔ　Ａｒ
　−Ｈ）ｅ）（＋）及び（−−Ｎ−５）−Ｊ−メチルベ
ン上記ｂ）項で得た６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−
４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸
８４．０１！　（０，４００ｍｏｌ　）を１，２−ジク
ａ口エタン８４０−に溶解させ、塩化チオニル７１．５
１　（０，６０（７ｍｏｌ）を添加し、１時間還流加熱
する。

今後、反応混合物から過剰の塩化チオニル及び溶媒を減
圧下に留去させれば、６−フルオロ−３゜４−ジヒドロ
−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルがニ
ルクロライドが結晶としてｓｘ、ｏｌｉ（収率１００％
）得られる。この酸クロライドをジクロロメタン５０−
に溶解させ、（Ｓ）−（−）−１−メチルベンツルアミ
ン４８．４　ｇ　（ｏ、４ｏ。

ｍｏｌ　）及びトリエチルアミン４０．５１　（０，４
００ｍｏｌ）のジクＩ：１０メタン（ｓ　ｏ　０ｒｒｔ
）溶液に、０−５℃に保温しながら滴下させる。

滴下完了後に１時間攪拌し、反応溶液を水洗し、ツク０
０フフフ層を分取して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下に濃縮乾固させればジアステレオマー混合物であ
るＮ　−（（Ｓ）　−１−メチルベンジルコ−６−フル
オロ−３，４−ジヒドｏ−４−オキソー２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−カルがキサミドの結晶が１２４ＩＩ（収
率ｓｙ、ｏ％）得られる。

このシアステレオマ−混合物をエタノール１１から２回
再結晶させれば、（＋）一体の所望化合物が４　Ｌ、８
．９　（収率６７．５係）得られる。

（＋）一体を採取した涙液を減圧濃縮し、得られた残渣
を酢酸エチル／ｎ−へキサン＜２７１）　１１から２回
再結晶させれば、（−）一体の所望化合物がＪ４．４１
ｉ（収率３９．４％）得られる。

（＋）一体の物性光学純度＝９９％ｅ、・０以上融点：　１７０−１７２℃ 比旋光度：〔α〕繻＋５°（／　−１，０、ＭｅＯＨ）
Ｍａｓｓスペクトル：　ＥＩ／ＤＩ　（ｍ／ｘ）　：ｓ
　ｘ　ｓ　（ｙｒ”　）、１０５（ペースピーク）１［
１皿スペクトル：　ＣＤＣ２，（δｐｐｍ　）　：１．
４８　（３Ｈ，ｒｌ　ｔ　Ｊ−７，０Ｈ１、Ｃ−ＣＨ，
）４．８−５．５　（２Ｈｅ　ｍ　Ｆ　Ｃ２−Ｈ及び−
ＣＨ−Ｐｈ　）６．８−ｙ−ｙ（９ａｔｍ＊Ａｒ−ｎ）
（−）一体の物性光学純度＝９９％・、・０以上融点：　１２７−１２８℃ 比旋光度：〔α）−−１０８°（、Ｆ−ｘ、ｏ、ＭｅＯ
Ｈ）Ｍａｓｓスペクトル：　ＥＩ／ＤＩ　（ｍ／ｌ　）
　＊３１　ｓ　（Ｍ”　）、１０５（ペースピーク）’
　Ｈ−ＮＭＲスペクトル：　ｃｏｃｔ、　（δｐｐｍ）
　：１．５３　（ｊＨ，ｄ　、　Ｊ−７，０Ｈ１？　Ｃ
−ＣＨ，）４．８−５．５　（、ｆＨ、ｍ　、　Ｃ２−
Ｈ及び−Ｃ旦−ｐｈ　）６−８−７−７　（Ｂ　Ｈｐ　
ｍ　ｅ　Ａｒ−Ｈ）ｄ）（＋）−６−フルオロ−３，４
−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−カルがン酸の製造上記Ｃ）項で得た（＋）　−Ｎ　−
Ｃ（Ｓ）　−１−メチルペンシルツー６−フルオロ−３
，４−ゾヒドｏ−４−オキンー２Ｈ−１−ベンゾビラン
−２−カルがキサミド１２７１　（（７，４Ｊ□ｍｏｌ
）を１，４−ジオキサン８００ｒｄに溶解させ、濃塩酸
６００−を添加して、２時間還流加熱する。放冷後に、
反応混合物をジクロロメタンで２回抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去させれば所望
化合物が無色結晶としてｖｘ、ｓｌ（収率８５，５幅）
得られる。

光学純度：９９係ｅ、・６以上融点：　１７５−１７７℃ 比旋光度：〔α：］Ｄ−＋５８°（Ｊｌ’　−１，０％
ＭｅＯＨ）風スペクトル：ＥエカＩ　（ｍ／　ｚ　）　
：２１０（どつ、１６５（ベースピーク）、ＫＢｒ−１１Ｒスペクトル、ν　　（ｔＭｔ）：ａｘＪ　７７　ｓ　（Ｃ０ＯＨ）、１６５０（Ｃ諷０）’Ｈ
−ＮＭＲスペクトｙｖ　：　ＤＭＳＯ−ｄ６（δｐｐｍ
）　：３゜０８ＣＩＨ，ｔｌ　、Ｊｍ＆、０Ｈ１ｔＣ３
−Ｈ）３．１０（ＩＨ，ｄ＊Ｊ−６−ＯＨｚａＣＢ−Ｈ
）５．３３　（ＩＨｅ　ｄ　、　Ｊ−８，０Ｈｚ　、　
６．０Ｈｚ、　Ｃ２−Ｈ）７．１−７−８　（３Ｈｔ　
ｍ　ｅ　Ａｒ　−Ｈ）元素分析（Ｃ，。Ｈ，ＦＯ４）　
：計算：　Ｈ３，３６，Ｃ５７，１５実測：Ｈ３，２９，Ｃ５７，１０実施例２酸の製造実施例１のＣ）項で得た（−）　−Ｎ　−Ｃ（Ｓ）　−
１−メチルベンジルコ−６−フルオＣ１−３，４−ジヒ
ドａ−４−オキノー２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−力Ａ
／＆キサミドＪ　Ｊ　ｏ　１１　（ｏ、５ｓｏｒｎｏｌ
）を用いて、実施例１のω項におけると同様に処理すれ
ば所望化合物がｅｇ、ｚｌｉ（収率９２．４％）得られ
る。

光学純度：９９％ｅ、ｅ、以上融点：１１３−１７５℃ 比旋光度：　（ａｌＤ−−ｓｔ；°（ｆ　−１，０，Ｍ
ｅＯＨ）Ｍａｓｓスペクトル：　ＥＩ／ＤＩ　（ｍ／ｘ
）　１２１０（Ｍ′＋）、１６５（ペースピーク）ＩＲ
ス４　り）　Ａ／　：　ｙ”’　（ｍ−’　）　：ａｘ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素、ハロゲン又はアルキル
基を意味する）にて示され且つ光学活性を有している３，４−ジヒドロ
−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−カルボン酸誘
導体。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素、ハロゲン又はアルキル
基を意味する）にて示される化合物と無水マレイン酸とを反応させ、得
られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する）にて示される化合物を塩基により閉環させ、得られる一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ）（式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する）にて示される化合物を活性化させた後に（Ｓ）−（−）
−１−メチルベンジルアミンと反応させ、得られる一般
式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する）にて示されるジアステレオマー混合物を分別再結晶処理
し、得られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（Ｘ及びＹは前記の意味を有する）にて示される（＋）−体と（−）体の化合物を加水分解
することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（Ｘ及びＹは前記の意味を有する）にて示され且つ光学活性を有する３，４−ジヒドロ−４
−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸誘
導体の製法。