JPH049384A

JPH049384A - ヒダントイン誘導体を有効成分とする循環器系疾患の予防及び治療剤並びに循環器系疾患と糖尿病合併症の同時的予防及び治療剤

Info

Publication number: JPH049384A
Application number: JP11013690A
Authority: JP
Inventors: Masatsune Kurono; 昌庸黒野; Kenji Miura; 健志三浦; Toshinao Usui; 臼井　敏直; Yasuaki Kondo; 近藤　保昭; Yukiya Tanaka; 幸也田中; Shigeyoshi Nakamura; 中村　繁良; Tsunemasa Suzuki; 鈴木　常正; Motohide Hayashi; 林　元英; Kiichi Sawai; 喜一澤井
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1990-04-27
Publication date: 1992-01-14
Anticipated expiration: 2009-12-07
Also published as: JPH0699308B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はヒダントイン誘導体、その塩、これらの製法並
びに、該化合物を有効成分とする糖尿病合併症および循
環器系疾患の予防および治療剤に係る。

（従来の技術）従来から、経口投与で有効性を発揮する抗糖尿病薬に関
して種々の研究がなされて来ており、その結果スルホニ
ルウレア剤、メゾ蓚酸塩剤、グアニジン誘導体製剤が開
発され、糖尿病治療薬として実用化されるに至っている
。

しかしながら、これらは過血糖に対する対症療法剤に過
ぎない。特に、糖尿病に関しては慢性的な難治性合併症
例えば糖尿病性曲内症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網
膜症等が発生する場合があるが、これら合併症に対する
治療剤は殆どなく、従って有効な治療法は確立されてい
ないと言っても過言ではないのが実情である。更に、糖
尿病と循環器系疾患とは密接な関係があることが知られ
ており、両者に対してを効な薬剤の開発が望まれている
が、未だ成功した例は知られていない。これらの研究の
一環としては、アルドース還元酵素阻害物質に対する探
索がある。即ち、アルドース還元酵素はヒト及び他の動
物において、アルドース例えばグルコースやガラクトー
スを対応するポリオール例えばソルビトールやガラクチ
トールに還元する酵素であって、この酵素の作用により
生成したソルビトールやガラクチトールが糖尿病患者や
、ガラクチトール血症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等
に蓄積される場合に、上記の合併症が発現することが知
られているからである［”Ｊａｐ　。

Ｊ、　Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ、”第２０巻、第３９９頁（
１９７６年）；”Ｉｎｔ、　Ｃｏｎｇｒ、　Ｓｅｒ、　
Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄ、”第４０３巻、第５９４頁
（１９７７年）及び”Ｍｅｔａｂｏ　ｌ　Ｉｓｍ”第２
８巻、第４５６頁（１９７９年）。又、動脈硬化は糖尿
病における最も発生頻度の高い合併症であって、その原
因の一つに糖尿病における脂質代謝異常が挙げられてお
り、血液系疾患を予防および治療することは、この点に
おいても重要である。更に、糖尿病性腎症患者は高血圧
等の循環器系疾患を併発することも多く、腎症の悪化を
防ぐには循環器系疾患の治療、殊に降圧療法を行うこと
により腎機能の悪化を遅延させることができる旨の報告
がなされている［”Ｂｒ、　Ｍｅｄ、　Ｊ、”第２９４
巻、第１４４３頁（１９８７年）及び”Ｎ、　Ｅｎｇｌ
、　Ｊ、　Ｍｅｄ、”第３１３巻、第１８１７頁（１９
８５年）。

（発明が解決しようとする課題乃至発明の目的））本発
明は、循環器系に対する作用をも有する新規なアルドー
ス還元酵素阻害物質を提供し、　これにより、ソルビト
ールやガラクチトールの体内での蓄積を阻止しすると共
に循環器系疾患の併発を防止し、これによって糖尿病合
併症及び循環器系疾患の同時的な予防や治療を可能なら
しめようとするものである。

（問題を解決する手段および作用）本発明によれば、上記の課題は、一般式［式中入は式し　ｉｌ＋及びＲ２は、これらの結合している窒素原子
と一緒になって置換或いは無置換の飽和複素環式基を形
成し、この複素環式基は更に別の窒素又は酸素原子を含
有していることもできる）にて示される基、又は式−Ｃ
ＯＮＨ（ＣＨ２）、Ｒ”（式中１は２−５の整数を意味
し、Ｒ３はニトロオキシ基又はヘテロアリール基を意味
する）にて示される基を意味し、Ｘは酸素又は硫黄原子
を意味し、Ｙ及び２は同−又は異なり、それぞれ水素原
子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキン基又はアル
キルメルカプト基を意味するコにて示されるラセミ型又は光学活性のヒダントイン誘導
体及び薬学的に許容できるその酸付加塩により解決され
ると共に、上記の発明目的が達成される。

即ち、上記の一般式［ｌ］にて示される化合物及びその
塩はアルドース還元酵素阻害作用において優れていると
共に、循環器系に作用してその疾患を予防乃至治療する
効果を示し且つ毒性の極めて低いことが確認されたから
である。

上記一般式［１１にて示される化合物において、ｚらの結合している窒素原子と一緒になって置換或いは無
置換の飽和複素環式基を形成し、この複素環式基は更に
別の窒素又は酸素原子を含有していることもできる場合
の例としては、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、
モルホリノ等を挙げることができる。ヘテロアリール基
としてはイミダゾリル等を挙げることができる。アルキ
ル基としてば直鎖状、枝鎖状、　または環状アルキル基
を意味し、直鎖状アルキル基としては炭素数１−６のア
ルキル基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を挙げることがで
き、枝鎖状アルキル基としてはイソプロピル、イソブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を挙げること
ができ、環状アルキル基としては炭素数３以上のもの、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル等ヲ挙ケることができる。ハロゲン原
子としては弗素、塩素、臭素、沃素があるが、殊に弗素
が好ましい。

アルコキシ基及びアルキルメルカプト基としては、直鎖
状アルキル基を存するもの例えばメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、
ｎ−へキシルオキシ等及びメチルメルカプト、エチルメ
ルカプト、ｎ−プロピルメルカプト、ｎ−ブチルメルカ
プト、ｎ−ペンチルメルカプト、ｎ−ヘキシルメルカプ
ト等を挙げることができ、また枝鎖状アルキル基を有す
るもの、例えばイソプロポキシ、インブトキシ、５ｅｃ
−イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等及びイソプロピ
ルメルカプト、インブチルメルカプト、　　５ｅｅ−ブ
チルメルカプト、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプト等を挙げ
ることができる。

本発明による化合物の塩とは、医薬として許容され得る
塩を意味し、具体的には燐酸、塩酸、硫酸、臭化水素、
沃化水素等の無機酸；酢酸、コハク酸、フマル酸、乳酸
、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との
塩を挙げることができる。

尚、本発明による化合物はその構造上２個の不齋炭素原
子を有しており、従って２種の立体異性体及びそれらの
光学異性体が存在し得るが、本発明による化合物には、
これらがいずれも含有されることに留意されたい。

本発明方法によれば、上記の一般式［１１にて示（式中
Ｂは活性カルボニル基を意味し、Ｘ、　Ｙ及び２は前記
の意味を有する）と一般式（式中７、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を宵する）にて示
される化合物又は一般式％式％）（式中ヨ及びＲ３は前記の意味を有する）にて示される
化合物とを反応させることにより製造することができる
。

上記の反応は不活性溶媒の存在下に室温−還流温度で攪
拌することにより実施することができ、この場合に溶媒
としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等を例示することができる。尚、原料として用いら
れる一般式［＋１］にて示される化合物は、特開昭８１
−２００９９１及び同８３−５７５８８に開示されてい
る化合物から容易に合成することができる。

（発明の効果）本発明によるヒダントイン誘導体は、経口投与に際して
の毒性が極めて低く、アルドース還元酵素阻害作用にお
いて優れているので糖尿病合併症の予防及び治療に有用
であり、更に血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、降圧
作用、血流増加作用等を有しているので循環器系疾患の
予防及び治療にも有用である。

（医薬とする場合の剤型及び投与量）本発明による化合物又はその塩を有効成分として製剤化
する場合の剤型に格別な制限はなく、従って錠剤、丸剤
、カプセル剤、散剤、顆粒剤、圧側のような固形製剤と
なすことも、溶液、懸濁液、乳剤のような液状製剤とな
すこともでき、　これらの製剤化は常法により行うこと
ができる。固形製剤となす場合には澱粉、乳糖、　グル
コース、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
アラビアゴム等の賦形剤を用いることができ、必要であ
れば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色剤等を用いることが
できる。液状製剤となす場合には安定化剤、溶解補助剤
、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を用いることが
できる。本発明による化合物又はその塩の投与量は、そ
の種類、剤型、疾患の程度、患者の年齢等のファクター
に依存するが、成人を対象とする場合に、通常０．１−
２０００ｍｇ／日程度、殊に　１−５００ｍｇ／日程度
が適当である。

（実施例等）次に、製造例、薬効薬理試験例及び製剤例に関連して、
本発明を具体的に説明する。

１３朋（原料の合成）三ユ」シ鉦髪鳳（２５，４Ｓ）−８−フルオロ−２゛、５”−ジオキソ
スピロ［クロマン−４，４’−イミダゾリジンヨー２−
カルボン酸２０．０ｇ　（６７，１ｍｍｏｌ）にチオニ
ルクロリド４００ｍ１（５，１１ｍｏｌ）を添加して１
８時間撹拌還流した後、減圧下で乾固させることにより
、標題の２−カルボニルクロリド体２０．０ｇ　（収率
　：１００％）を得た。

尚、下記の製造例においては、上記の乾固により得たも
のを更に精製することなしに、その傷用いた。

４−（２−アミノエチル）−１−シンナミルピペラジン
１０．０ｇ　（４０，８ｍｍｏ１）、１．８−ジアザビ
シクロ［５，４，０コー７−ウンデセン８．２０ｇ　（
４０，８＋ｕ＋ｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５５．Ｏｗｌ　（７１０ＩＩ１ｍｏｌ）を−５℃以下
に冷却し、参考例に従って合成した２−カルボニルクロ
リド体１１．１ｇ　（３７，１ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド　１００．Ｏｍｌ　（１，２９ｍｏ
ｌ）溶液を３０分かけて添加し、更に２５°Ｃにおいて
１５時間撹拌した後に溶媒を留去し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー　（ＡｃＯＥｔ　−Ａｃ０Ｅｔ／Ｍ
ｅＯＨ＝　９／１）にて精製し、減圧下で乾固させるこ
とにより、無色の無定形物として標題化合物を１７．５
ｇ　（収率：　９２．１３％）得た。

融点：　１３３−１３５℃ ＩＲスペクトル（シ：Ｌル）ｃｒ’：３４１２、　２８２２．　１７２８．　１６Ｂ５．　１
５３９．　１４９１ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄ
ｏ　）δｐｐｍ　：２．２８　−２．８７　　（１４■
＋　　ｍ）３．１８　−３．［ｉｏ　　（２■ｒ　　ｍ
）５．０７　−５．２０　　（ｌＨ，ｍ）８．２７　−
　　［ｉ、４１　　（１１１，ｍ）８．５５　−６．Ｅ
ｉ５　　（ＩＨ，ｍ）７．００　−７．５５　　（８Ｈ
，ｍ）８．１５　−８．２［ｉ　　（ＩＩＩ、　　ｍ）
８．４１　　　　　　　（ＩＨ，Ｓ’）１１．１０　　
　　　　　（１■、　　ｂｒｓ）Ｍａｓｓスペクトル（
Ｅｌ／ＤＩ）　ｍ／ｚ　：５０７　（Ｍ’）、　２１７
　（ベースピーク）４−（２−アミノエチル）−１−（
２−メトキシフェニル）ピペラジン及び参考例に従って
合成した２−カルボニルクロリド体を用いて、製造例１
に準じて操作することにより標題化合物を得た。

収率：　７Ｂ、９％融点：　１９３−１９５℃ ＩＲスペクトル（ν心ｒＸ）Ｃ「１　：３３２４、２８
３０．１７２８．１８５７．１４９１．１２４２ＮＭＲ
スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｏ　）δｐｐｍ　：２．０５
−２．５８　　（ＢＨ，ｍ）２．９５−２．９Ｅｉ　　（４１１１，ｍ）３．２８−
３．３５　　（４Ｈ，ｏ＋）３．７７　　　　　（３Ｈ
，ｓ）５．１３　−　５．１４　　（ＩＨ，ｍ）６．８５　−
　７．１９　　（７Ｈ，ｍ）７．１５　−８．１９　　
（ＩＨ，ｍ）８．３５　　　　　　　（ＩＨ，５）１０．９９　　　　　　　（ＩＨ，ｂｒｓ）Ｍａｓｓス
ペクトル（Ｅｌ／ＤＩ）　ｒｎ／ｚ　：４９７　（Ｍ”
）、　２０５　（ベースピーク）ａ）　１−（２−７ミ
ノエチル）−４−ジフェニルメチルビペラジンの製造！−ジフェニルメチルピペラジン　３０．０ｇ　（１１
９ｍ１１１０１）、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイ
ミド　３０．３ｇ（１１９ｍｍｏｌ）、ＫｔＣＯｓ　１
１１ｉ、５ｇ　（１２０ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルム７　ミＦ　　９０．Ｏｍｌ　（１，１［ｉｍｏ
ｌ）を７５℃において２４時間加熱撹拌した。減圧下に
溶媒を留去し、シリカゲルヵラムクロマトグラフィー（
ＣＨ２Ｃ１ａ／ＭｅＯＨ”　９／Ｉ）にて精製し、減圧
下に乾固させることにより　２−（４−ジフェニルメチ
ルビペラジン−１−イル）エチルフタルイミド　１８．
１ｇ　（収率　：４２．９％）を得た。

次に、このフタルイミド体１８．０ｇ　（４２，３＋ｎ
ｍｏｌ）、Ｎｌ１２Ｎ■２　・Ｈ２Ｏ２，５０ｇ　（５
０，０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯ１］　４００ｍ１を３時間
加熱還流させ、次いで冷却後濾過する。

濾液を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー　（ＡｃＯＥｔ／ＮＥｈ　：　１／１−　Ａｃ０
Ｅｔ／ＮＥｔｓ／ＭｅＯＨ：　５／４／１）にて精製し
、減圧下で乾固させることにより、目的とするアミン体
１０．８ｇ　（収率　：８４．８％）を得た。

ｂ）　（２５，４５）−Ｎ−＋２−［４−（ジフェニル
メチル）ピペラジン−１−イル］エチル）−６−フルオ
ロ−２′，５′−ジオキソスピロ［クロマン−４１４′
−イミダゾリジン］−２−カルボキサミドの製造１−（２−アミノエチル）−４−ジフェニルメチルピペ
ラジン　１０．０ｇ　（３３，９ｍｍｏｌ）、１．８−
ジアザビシクロ−［５，４，０コー７−ウンデセン　ｌ
Ｏ，９ｇ　（７１，７ｍ１Ｉｌｏｌ）及びＮ、Ｎ−ツメ
チルホルムアミド　９０．０加＋　（１，１６ｍｏｌ）
を−３０°Ｃに冷却し、参考例に従って合成した２−カ
ルボニルクロリド体１０．０ｇ　（３３，５ｍｍｏｌ）
のＮＮ−ジメチルホルムアミド　９０．０加＋　（１，
１８ｍｏｌ）溶液を３０分かけて添加し、更に＋５−２
５℃において１５時間撹拌した後に溶媒を留去させ、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＴｏＣｌａ／Ｍｅ
ＯＨ：　９／ｌ）　ニテ精製し、減圧下で乾固させるこ
とにより、無色の無定形物として標題化合物１２．２ｇ
　（収率８５．２％）を得た。

融点　：　２００−２０５℃ ＩＲスペクトル（νＷＢＹ　）　ｃ（Ｂ−１％ＡＸ３４００、２８１０．１７Ｂ０．１７３０．１８８５．
１４９ＯＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−δ６）δ１）Ｉ
）０１　：２．０７−３．７３　　（１４■、ｌ１１）
４．３２　　　　　（１１１１，Ｓ）５．１１−５．１Ｇ　　（ＩＨ，ｍ）８．８９−７．５０　　（１３Ｈ，ｍ）８．２４−８．
２９　　（ＩＨ，ｍ）８．４７　　　　　（１）１．５）１１．１２　　　　　（１［１，ｂｒｓ）Ｍａｓｓスペ
クトル（Ｅｌ／Ｄｉ）　ｍ／ｚ５５７　（Ｍ”Ｌ　１８
７　ｆベースビーク）Ｎ−（２−アミノエチル）−４−
ベンジルピペリジン１３．０ｇ　（５９Ｊｍｍｏｌ）、
１，８−ジアザビシクロ［５，４，０１７−ウンデセン
　１０．！３ｇ　（７１，７ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド　９０．０加＋　（１，１６ｍｏｌ
）を−３０℃に冷却し、参考例に従って合成した２−カ
ルボニルクロリド体１８．０ｇ　（Ｈ，３ｍｍｏｌ）の
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド　９０．ｈｌ　（１，１
６ｍｏｌ）溶液を３０分かけて添加し、更に１５−２５
℃において１５時間撹拌した後に溶媒を留去させ、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＥＩ２ＣＩ２／Ｍｅ
ＯＨ：　９／１）にて精製し、減圧下で乾固させること
により、　無色の無定形物として標題化合物１４．３ｇ
　（収率　：　５０．０％）を得た。

融点：　２３１−２３２℃ （ν　に９ｒ　　）　　ｃｍ−１Ｚ込ス＋７８５．　１７２５．１６５５．１４９０（ＤＭＳｆ
ｌｄｓ　）　　δｐｐｍ　　：（１３Ｈ，ｍ）（２Ｈｍ）（２Ｈｍ）（ＩＨｍ）（８Ｌ　　ｍ）（ＩＨ，５）（ＩＨｂｒｓ）（Ｅｌ／ＤＩ）　　ｍ／ｚ　　：（ベースビーク）ＩＲスペクトル３２３０、２９２５ＮＭＲスペクトル１．１５−２．７０２．８５−３．０３３．２９−３．４４５．１８−５．２１７．０９−７４３８．１５−８４０８．５２１１．００Ｍａｓｓスペクトル４８０　　（Ｍ’）、　　１８８３．４．５−トリメトキシシンナミックアンラドをＳＯ
Ｃ１２にてクロル化することにより合成した３．４．５
４リメトキシシンナモイルクロリドを、ＥｔＯＨ溶媒中
において６倍モル量のピペラジンと反応させることによ
り、収率４２，６％でＩ−（３，４，５−トリメトキシ
シンナモイル）ピペラジンを合成した。次いで、常法に
てＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミドと反応させる
ことにより　Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキンシ
ンナモイルピペラジン）−１−イル］エチル）フタルイ
ミドを収率５５，０％で合成した。更に、ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ３溶媒中で等モル量のＮＨ２ＮＨ２・ｌ２０と共
に６時間還流することにより、Ｎ’−（２−アミノエチ
ル）−１−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）
ピペラジンを収率６Ｂ、９％で合成した。その後に、Ｎ
Ａ−（２−アミノエチル）−１−（３，４，５−１−リ
メトキシシンナモイル）ピペラジンと参考例に従って合
成した２−カルボニルクロリド体とを用い且つ製造例１
におけると同様に操作して標題化合物を収率７２．０％
で得た。

融点：１８３°Ｃ以下ＩＲスペクトル　（ν　に９ｒ　）　ＣＢ−１：滲−ズ３４００　２９４０　１７８０、１７３０．１８４５．
１４９ＯＮｌｌ！Ｒスペクトル　（ＣＤＣｌ２）δｐｐ
ｍ２．１４　−　２．６５　　（８Ｈ，ｍ）３．３３　
−　３．３２　　（［ｉｌ（、ｌ１１）３．８５　　　
　　　　（３）ｌ、　　ｓ）３．８７　　　　　　　　
（６Ｈ，ｓ）５．２４　−　５．２８　　（ＩＨ，ｍ）
６．７０　−　７．５８　　（８Ｈ，ｍ）Ｍａｓｓスペ
クトル（Ｅｌ／ＤＩ）　ｍ／ｚ２２１（ベースビーク）２−二トロオキシエチルアミン及び参考例に従って合成
した２−カルボニルクロリド体を用い且つ製造例Ｉに準
じて操作することにより標題化合物を得た。

収率：　８２．３％融点：　２８Ｂ　−２７１℃ ＩＲスペクトル（νに８ｒ　）　ｃｍ−１＋％Ａ３４２０、１７８０．　１７３０．　　ｌＧ４５．　１
４９０．　１２８ＯＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ
　）δｐｐｍ　：１、！３９−２．４９　　（２Ｈ，ｍ
）３．４４　−３．５３　　（２１１ｔ、　　ｍ）４．
５９　　　　　　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　：　５［１ｚ）５
．０７−５．１３　　（ＩＨ，ｍ）６．９７−７．２０　　（３１１，ｍ）８．４０　　　
　　　　（ＩＨ，ｓ）８．５４−８．５９　　（ＩＨ，ｍ）１１．０３　　　　　　　（ＩＩ、　　Ｓ）Ｍａｓｓス
ペクトル　（Ｅｌ／ＤＩ）　ｒｒｒ／ｚ３０５　（Ｍ’
−Ｅｉ３）、　１１４　（ベースビーク）１−（２−ア
ミノエチル）イミダゾール及び参考例に従って合成した
２−カルボニルクロリド体を用い且つ製造例１に準じて
操作することにより標題化合物を得た。

収率：　７２．６％融点：　１５１−１５３°Ｃ［Ｒスペクトル（ν　　Ｋ！ｌｒ　）　ｃｍ−１ニール
起Ｘ３４３２、１７２２．１４９１．１２［ｉ２．１１２１
ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δｐｐｍ　：
２．１０　−　２．６３　　（２）！、　　ＩＩ＋）３
．５０　−　３．７０　　（２Ｈ，ｍ）４．２０　−　
４．２４　　（２１（、ｍ）５．１７　−５．２２　　
（ＩＬ　　ｍ）Ｅｉ、９９　　　　　　　（ＩＨ，ｓ）
７．０７　−　７ＪＯ（４Ｈ，ｍ）７、Ｅｉ８　　　　　　　（ＩＬ　　ｓ）８．４９　−
　８．５２　　（２Ｈ，ｍ）１１．１１　　　　　　　
（１１（、ｂｒｓ）Ｍａｓｓスペクトル（Ｅｌ／ＤＩ）
　ｍ／ｚ　：３７３　（Ｍ◆）、　１３８　（ベースビ
ーク）栗り１１１試ｊ已１」（アルドースリダクターゼ阻害作用）被検化合物として製造例１−７の化合物を且つ対照化合
物としてツルビニル（Ｓｏｒｂｉｎｌｌ）を採択し、Ｋ
ａｄｏｒ等の方法［Ｐ、　Ｆ、　Ｋａｄｏｒ　ｅｔ　ａ
ｌ”旧ｏｐｈｙｓ、　ＣｈｅＩｌｌ、”第８巻、第８１
頁（１９７８年）コに準拠して、アルドースリダクター
ゼ阻害作用を測定した。

結果は下記の表１に示される通りであり、本発明による
化合物の阻害活性は極めて高いことが判明した。なお、
表１中における　ＩＣ：６１　とは、アルドースリダク
ターゼの５０％阻害濃度を意味している。

（血小板凝集抑制作用）軽いエーテル麻酔下にてラットの下行大動脈より採取し
た血液にクエン酸（３，８％クエン酸ナトリウム）を１
／１０容添加し、４℃、１５００ｒｐｍで１０分間遠心
し、上清を多血小板血漿（ＰＲＰ　：　ｐｌａｔｓｌｅ
ｔｒｉｃｈ　ｐｌａｓｍａ）として採取し、残渣を４°
Ｃ，３０００ｒｐ＋ｎで１０分間遠心し、上清を乏血小
板血漿（ＰＰＰ　；　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｐｏｏｒ　ｐ
ｌａｓｍａ）として採取した。

ＰＲＰキニベットにスターラーバーを入れＰＲＰを２６
７μｌ入れ、又ＰＲＰキュベツトにＰＰＰを３００μｍ
以上入れ、ＰＰＰを測光部に入れた場合の透過度を１０
０％と設定し、一方、ＰＲＰを測光部に入れた場合の透
過度を０％と設定し、１分間のプレインキュベージ■ン
の後、被検物質を３μｍ添加し、その１分後に凝集惹起
物質（コラーゲン又はＡＤＰ　）を３０μｍ添加した。

対照（ｃｏｎｔｒｏｌ）群にはジメチルスルホキシドを
被検物質添加時に３μｍ添加した。凝集惹起物質添加後
に変化した透過度の最大値を読み取り、血小板凝集率（
％）とした。

又、各々の対照を１００％として抑制率を求め、５０％
抑制濃度（ｌｃｓｉ）を算出した。

結果は下記の表２に示される通りであり、本発明による
化合物は優れた血小板凝集抑制作用を示すことが判明し
た。

退ヨ」（モルモット摘出大動脈に対する作用）Ｈａｒｔｌｅｙ
系モルモット　（体重３００−５００ｇ）を頭部打撲に
より気絶させた後に背位固定し、胸部大動脈を摘出し、
幅２１程度、長さ２５ｍｍ程度の螺旋状標本を作成した
。この標本を約１ｇの負荷でマグヌス管内に懸吊垂下さ
せ、上端を絹糸によりＦＤ−ピックアップに接続して等
尺性張力変化をレコーダで記録する。尚、マグヌス管内
には下記の組成を有するＫｒｅｂｓ−Ｒｅｎｓｅｌｅｊ
ｔ液をｌｏｍｌ入れ、３７℃に保持すると共に３５％０
２７５％ＣＯ２ガスを導入した。

Ｋｒｅｂｓ−Ｒｅｎｓｅｌｅｊｔ　　の且Ｎａ１ｌ　　
　　　　１１８　　　（ｍＭ）ＫＣＩ　　　、　　　　
　４．７ＣａＣ１ａ　　　　　　２．５５Ｍｇ５Ｏａ　　　　　　１．１８ＫＨ２ＰＯａ　　　　　　１　、１８ＮａＨＣＯ＊　　　　　２４．８８グルコース　　１１．１尚、実験の開始に先立ち［ｉｏ　−９０分間放置し、そ
の間もＫｒｅｂｓ−Ｒｅｎｓｅｌｅｊｔ液を２０−３０
分毎に交換した。レコーダに記録される張力が安定した
後に、最終濃度が２．５　ｘ　１０−２Ｍとなるように
ＫＣＩを添加し、或は最終濃度が１０−’ｇ／ｍｌ　と
なるようにノルエピネフリン　（１１，Ｅ、）を添加し
、標本の収縮が一定になった後に被検物質を１０１−１
０−６Ｍの濃度から次第に累積的に上昇するように添加
して反応を観察した。最後にバパベリンを最終濃度が２
　ｘ　１０−’ｇ／ｎｌ　となるように添加し、その弛
緩反応も観察記録した。

尚、ＫＣＩ又はノルエピネフリン添加後の安定時弛緩率
を１００％として、各濃度時の反応における相対値を算
出し、データ解析のために５０％弛緩率（Ｉｃ■）とし
て算出した。

結果は下記の表３に示される通りであった。

老二」（モルモット摘出心臓に対する作用）Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット　（体重３００−４００ｇ
）を頭部打撲により気絶させた後に背位固定し、心臓の
摘出を行った。Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅ　Ｉｓ　Ｉｔ液
（組成については薬効薬理試験例３参照）が収容され且
つ９５Ｘ　０２１５％　ＣＯ２ガスの通気されたビーカ
ー内に摘出した心臓を入れて付着している血液を洗除し
、次いで標本作成用ガラス容器に移した。この容器にも
Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｌｓｅｌｅｌｔ液を予め満たしておき
且つ標本の作成中にも上記の混合ガスを通気し続けた。

標本の作成は、先ず、左右の心房を左右心耳の中央から
房室間溝に沿って心室筋から切り離した。

ａ）右心房標本摘出した右心房を、９５％ｏ２１５％ＧＯ２ガスが通気
され且つＫｒｅｂｓ−Ｈｅｌｓａｌｅｌｔ液１０ｍ１が
収容され、液温が３２±１°Ｃに保たれたマグヌス管内
に張力０．２−０．３ｇとなるように懸吊垂下させ、標
本の収縮をＦＤ−ピックアップを介してレコーダにより
記録した。尚、同時に、拍動を瞬時心拍計ユニットに入
力して計数記録した。

ｂ）左心房標本摘出した左心房を、９５％　Ｃｈ１５％　ＣＯ２ガスが
通気され且つＫｒｅｂｓ−Ｈｅｉｓｅｌｅｉｔ液３０ｍ
１が収容液柱０ｍ１が３２±　ビＣに保たれたマグヌス
管内に両心耳を介してセルフインで固定し、約０．２５
ｇの制止張力となるように懸吊垂下させた。上記のセル
フインに付属させた白金双極電極を心房に接触させ、電
気刺激装置及びアイソレータにより導いた周波数ＩＨｚ
、持続時間１ｍ５ｅｃ１１０Ｖの矩形波により刺激を与
えて心房を作動させ、該心房の動きを絹糸を介してＦＤ
−ピックアップに接続させ、レコーダにより記録した。

本発明による化合物及び対照化合物が示す、右心房に対
する作用（心拍数を計測）及び左心房に対する作用　（
心収縮力を計測）は下記の表４における通りであった。

＋：１０−２０％抑制＋＋　：　２０％以上抑制に上皇下記の諸成分を配合し、常法により打錠して、経口投与
用錠剤１０００錠を製造した。これらの各錠剤は１錠当
り活性成分を５０ｍｇ宛含有している。

成−一分活性成分（製造例４）クエン酸ナトリウムアルギニンポリビニルピロリドンステアリン酸マグネジＬｌ＝」ＬユＣＧラム　　５特許出願人　株式会社三和化学研究所

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｎは２−５の
整数を意味し、Ｒ＾１及びＲ＾２は、これらの結合している窒素原
子と一緒になって置換或いは無置換の飽和複素環式基を
形成し、この複素環式基は更に別の窒素又は酸素原子を
含有していることもできる）にて示される基、又は式−
ＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｍＲ＾３（式中ｍは２−５の整
数を意味し、Ｒ＾３はニトロオキシ基又はヘテロアリー
ル基を意味する）にて示される基を意味し、Ｘは酸素又
は硫黄原子を意味し、Ｙ及びＺは同一又は異なり、それ
ぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ
基又はアルキルメルカプト基を意味する］にて示されるラセミ型又は光学活性のヒダントイン誘導
体及び薬学的に許容できるその酸付加塩。
（２）Ａが式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｎは２−５の
整数を意味し、Ｒ＾１及びＲ＾２は、これらの結合している窒素原
子と一緒になって置換或いは無置換の飽和複素環式基を
形成し、この複素環式基は更に別の窒素又は酸素原子を
含有していることもできる）にて示される基、又は式−
ＣＯＮＢ（ＣＨ＿２）＿ｍＲ＾３（式中ｍは２−５の整
数を意味し、Ｒ＾３はニトロオキシ基又はヘテロアリー
ル基を意味する）にて示される基を意味し、Ｘが酸素原
子を意味し、Ｙがハロゲン原子を意味し、Ｚが水素原子
を意味していることを特徴とする、請求項（１）に記載
のラセミ型又は光学活性のヒダントイン誘導体及び薬学
的に許容できるその酸付加塩。
（３）Ｒ＾３におけるヘテロアリール基がイミダゾリル
基であることを特徴とする、請求項（１）又は（２）に
記載のラセミ型又は光学活性のヒダントイン誘導体およ
び薬学的に許容できるその酸付加塩。
（４）次の化合物、ａ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−［２−（４−シンナミルピペ
ラジン−１−イル）エチル］−６−フルオロ−２′，５
′−ジオキソスピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリ
ジン］−２−カルボキサミド、ｂ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６−フル
オロ−２′，５′−ジオキソスピロ［クロマン−４，４
′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド、ｃ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−｛２−［４−（ジフェニルメ
チル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６−フルオロ
−２′，５′−ジオキソスピロ［クロマン−４，４′−
イミダゾリジン］−２−カルボキサミド、ｄ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリ
ジン−１−イル）エチル］−６−フルオロ−２′，５′
−ジオキソスピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリジ
ン］−２−カルボキサミド、ｅ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−｛２−［４−（３，４，５−
トリメトキシフェニルシンナモイル）ピペラジン−１−
イル］エチル｝−６−フルオロ−２′，５′−ジオキソ
スピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリジン］−２−
カルボキサミド、ｆ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−２−ニトロオキシエチル−６
−フルオロ−２′，５′−ジオキソスピロ［クロマン−
４，４′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド、ｇ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−２−［（イミダゾール−１−
イル）エチル−６−フルオロ−２′，５′−ジオキソス
ピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリジン］−２−カ
ルボキサミド及びこれら化合物の薬理学的に許容し得る
酸付加塩であることを特徴とする、請求項（１）又は（
２）に記載のラセミ型又は光学活性のヒダントイン誘導
体および薬学的に許容できるその酸付加塩。
（５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］［式中Ｂは活性カルボニル基を意味し、Ｘは、酸素又は
硫黄原子を意味し、ＹびＺは同一又は異なり、それぞれ
水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又
はアルキルメルカプト基を意味する］にて示される化合
物と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは２−５の整数を意味し、Ｒ＾１及びＲ＾２は
、これらの結合している窒素原子と一緒になって置換或
いは無置換の飽和複素環式基を形成し、この複索環式基
は更に別の窒素又は酸素原子を含有していることもでき
る）にて示される化合物又は一般式Ｈ＿２Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｍＲ＾３（式中ｍは２−５の整数を意味し、Ｒ＾３はニトロオキ
シ基又はヘテロアリール基を意味する）にて示される化
合物とを反応させることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中Ｘ、Ｙ及びＺは前記の意味を有し、Ａは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｎ及びｍは前記の意味
を有する）にて示される基を意味する］にて示されるラセミ型又は光学活性のヒダントイン誘導
体及び薬学的に許容できるその酸付加塩の製法。
（６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｎは２−５の
整数を意味し、Ｒ＾１及びＲ＾２は、これらの結合している窒素
原子と一緒になって置換或いは無置換の飽和複素環式基
を形成し、この複素環式基は更に別の窒素又は酸素原子
を含有していることもできる）にて示される基、又は式 −ＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｍＲ＾３（式中ｍは２−５の
整数を意味し、Ｒ＾３はニトロオキシ基又はヘテロアリ
ール基を意味する）にて示される基を意味し、Ｘは酸素
又は硫黄原子を意味し、Ｙ及びＺは同一又は異なり、そ
れぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキ
シ基又はアルキルメルカプト基を意味する］にて示されるラセミ型又は光学活性のヒダントイン誘導
体及び薬学的に許容できるその酸付加塩の内の少なくと
も一つの物質を有効成分としていることを特徴とする、
糖尿病合併症の予防及び治療剤。
（７）有効成分がａ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−［２−（４−シンナミルピペ
ラジン−１−イル）エチル］−６−フルオロ−２′，５
′−ジオキソスピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリ
ジン］−２−カルボキサミド、ｂ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６−フル
オロ−２′，５′−ジオキソスピロ［クロマン−４，４
′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド、ｃ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−｛２−［４−（ジフェニルメ
チル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６−フルオロ
−２′，５′−ジオキソスピロ［クロマン−４，４′−
イミダゾリジン］−２−カルボキサミド、ｄ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリ
ジン−１−イル）エチル］−６−フルオロ−２′，５′
−ジオキソスピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリジ
ン］−２−カルボキサミド、ｅ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−｛２−［４−（３，４，５−
トリメトキシフェニルシンナモイル）ピペラジン−１−
イル］エチル｝−６−フルオロ−２′，５′−ジオキソ
スピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリジン］−２−
カルボキサミド、ｆ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−２−ニトロオキシエチル−６
−フルオロ−２′，５′−ジオキソスピロ［クロマン−
４，４′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド、ｇ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−２−［（イミダゾール−１−
イル）エチル−６−フルオロ−２′，５′−ジオキソス
ピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリジン］−２−カ
ルボキサミド及びこれら化合物の薬理学的に許容し得る
酸付加塩から選択されたものであることを特徴とする、
請求項（６）に記載の糖尿病合併症の予防及び治療剤。
（８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中Ａは式 −ＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｎＮ′（式中ｎは２−５の整
数を意味し、Ｒ＾１及びＲ＾２は、これらの結合してい
る窒素原子と一緒になって置換或いは無置換の飽和複素
環式基を形成し、この複素環式基は更に別の窒素又は酸
素原子を含有していることもできる）にて示される基、
又は式−ＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｍＲ＾３（式中ｍは２
−５の整数を意味し、Ｒ＾３はニトロオキシ基又はヘテ
ロアリール基を意味する）にて示される基を意味し、Ｘ
は酸素又は硫黄原子を意味し、Ｙ及びＺは同一又は異な
り、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ア
ルコキシ基又はアルキルメルカプト基を意味する］にて示されるラセミ型又は光学活性のヒダントイン誘導
体及び薬学的に許容できるその酸付加塩の内の少なくと
も一つの物質を有効成分としていることを特徴とする、
循環器系疾患の予防及び治療剤。
（９）有効成分がａ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−［２−（４−シンナミルピペ
ラジン−１−イル）エチル］−６−フルオロ−２′，５
′−ジオキソスピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリ
ジン］−２−カルボキサミド、ｂ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６−フル
オロ−２′，５′−ジオキソスピロ［クロマン−４，４
′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド、ｃ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−｛２−［４−（ジフェニルメ
チル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−６−フルオロ
−２′，５′−ジオキソスピロ［クロマン−４，４′−
イミダゾリジン］−２−カルボキサミド、ｄ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリ
ジン−１−イル）エチル］−６−フルオロ−２′，５′
−ジオキソスピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリジ
ン］−２−カルボキサミド、ｅ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−｛２−［４−（３，４，５−
トリメトキシフェニルシンナモイル）ピペラジン−１−
イル］エチル｝−６−フルオロ−２′，５′−ジオキソ
スピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリジン］−２−
カルボキサミド、ｆ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−２−ニトロオキシエチル−６
−フルオロ−２′，５′−ジオキソスピロ［クロマン−
４，４′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド、ｇ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−２−［（イミダゾール−１−
イル）エチル−６−フルオロ−２′，５′−ジオキソス
ピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリジン］−２−カ
ルボキサミド及びこれら化合物の薬理学的に許容し得る
酸付加塩から選択されたものであることを特徴とする、
請求項（８）に記載の循環器系疾患の予防及び治療剤。