JPH049385A - ヒダントイン誘導体、その塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はヒダントイン誘導体、その塩、これらの製法並
びに該化合物を有効成分とする糖尿病合併症及び循環器
系疾患の予防および治療剤に係る。

（従来の技術） 従来から、経口投与で有効性を示す抗糖尿病薬に関して
、種々の研究がなされてきており、その結果スルホニル
ウレア剤、メゾ蓚酸塩剤、グアニジン誘導体製剤が開発
され、糖尿病治療薬として実用化されるに至っている。

しかしながら、従来技術によるこれら製剤は過血糖に対
する対症療法剤に過ぎない。特に、糖尿病に関しては慢
性的な合併症例えば糖尿病合併症、糖尿病性神経障害、
糖尿病性網膜症などが発生する場合があるが、これら合
併症に対する治療剤はほとんどなく、従って有効な治療
法は確立されていないと言っても過言ではないのが実情
である。更に、糖尿病と循環器系疾患とは密接な関係が
あることが知られており、両者に対して有効な薬剤の開
発が望まれているが、未だ成功した例は知られていない
。糖尿病合併症治療剤の開発に関する研究の一環として
は、アルドース還元酵素阻害物質についての探索がある
。即ち、アルドース還元酵素はヒト及び他の動物におい
て、アルドース例えばグルコースやガラクトースを対応
するポリオール例えばソルビトールやガラクチトールに
還元する酵素であって、この酵素の作用により生成した
ソルビトールやガラクチトールが糖尿病患者や、ガラク
チトール血症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積さ
れる場合に、上述の合併症が発現することが知られてい
るからである［Ｊａｐ。

Ｊ、　Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ、”第２０巻、第３９３頁（
１９７６年）；”Ｉｎｔ、　Ｃｏｎｇｒ、　Ｓｅｒ、　
Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄ”第４０３　Ｓ１第５９４頁
（１９７７年）及び”Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”第２８巻
、第４５６頁（１９７９年）。又、動脈硬化は糖尿病に
おける最も発生頻度の高い合併症であり、その原因の一
つに糖尿病における脂質代謝異常が挙げられており、血
液系疾患を予防および治療することは、この点において
も重要である。更に、糖尿病性腎症患者は高血圧等の循
環器系疾患を併発することも多く、腎症の悪化を防ぐに
は循環器系疾患の治療、殊に降圧剤療法を行うことによ
り腎機能の悪化を遅延させることができる旨の報告がな
されている口”Ｂｒ、　Ｍｅｄ、　Ｊ、”第２９４巻、
第１４４３頁（１９８７年）及び”Ｎ、　Ｅｎｇｌ、　
Ｊ、　Ｍａｄ”第３１３巻、第１６１７頁（１９８５年
）コ。

（発明が解決しようとする課題及び発明の目的）本発明
は、循環器系に対する作用をも有する新規なアルドース
還元酵素阻害物質を提供し、これにより、ソルビトール
やガラクチトールの体内での蓄積を阻止すると共に循環
器系疾患の併発を防止し、斯くて糖尿病合併症及び循環
器系疾患の同時的な予防や治療を可能ならしめようとす
るものである。

（課題を解決する手段及び作用） 本発明によれば、上記の課題は、一般式又は異なってい
て水素原子、アルキル基、置換又は無置換のフェニル基
或はアラルキル基を意味するか、若しくはＲ１及びＲ２
はそれらの結合している窒素原子と一緒になって置換或
いは無置換のＣ６−６飽和複素環式基を形成し、この複
素環式基は更に窒素又は酸素原子を含有していることも
できる）にて示される基を意味し、意味し、Ｈｓ及びＲ
４は置換又は無置換のアルキル基を意味するか、或はそ
れらの結合している窒素原子と一緒になって置換或いは
無置換のＣ５−５飽和複素環式基を形成し、この複素環
式基は、更に窒素又は酸素原子を含有していることもで
きる）にて示される基を意味し、Ｘは酸素又は硫黄原子
を意味し、Ｙ及び２は同−又は異なり、それぞれ水素、
ハロゲン原子、アルキル基、アルコキン基又はアルキル
メルカプト基を意味するコ にて示されるラセミ型又は光学活性のヒダントイン誘導
体および薬理学的に許容できるその酸付加塩により解決
されると共に、上記の発明目的が達成される。

即ち、上記の一般式［＋１にて示される化合物は、アル
ドース還元酵素阻害作用において優れていると共に循環
器系疾患を予防乃至治療する作用を有しており、しかも
毒性が極めて低いことが確認されたからである。

上記の一般式［＋］にて示される化合物において、アル
キル基とは直鎖状、枝鎖吠又は環状アルキル基を意味し
、直鎖状アルキル基としては炭素数１−６のアルキル基
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシルを挙げることができ、枝鎖状
アルキル基としてはイソプロピル、イソブチル、５ｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を挙げることができ、環
状アルキル基としては炭素数３以上のもの、例えば７ク
ロプロピル、／クロブチル、ンクロベンチル、シクロヘ
キシル等を挙げることができる。式 にて示される基において置換基Ｒ１とＲ２とがそれらの
結合している窒素原子と一緒になって置換或いは無置換
の飽和複素環式基を形成し、この複素環式基が更に窒素
又は酸素原子を含有していていることのできる場合の例
としては、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ及びモ
ルホリノ等を挙げることができる。又、式 にて示される基において置換基Ｒ３とＲ４とがそれらの
結合している窒素原子と一緒になって置換或いは無置換
の飽和複素環式基を形成し、この複素環式基が更に窒素
又は酸素原子を含有していることのできる場合の例とし
ては、ピロリジノ、ピペリツノ、ピペラジノ及びモルホ
リノ等を挙げることができる。ハロゲン原子としては弗
素、塩素、臭素及び沃素があるが、殊に弗素が好ましい
。アルコキシ基及びアルキルメルカプト基としては、直
鎖状アルキル基を有するもの例えばメトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキン
、Ｄ−へキシルオキシ等及びメチルメルカプト、エチル
メルカプト、ｎ−プロピルメルカプト、ｎ−ブチルメル
カプト、ｎ−ペンチルメルカプト、ｎ−ヘキシルメルカ
プト等を挙げることができ、又枝鎖状アルキル基を有す
るもの、例えばイソプロポキシ、イソブトキシ、５ｅｃ
−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等及びイソプロピルメ
ルカプト、イソブチルメルカプト、５ｅｃ−ブチルメル
カプト、ｔａｒｔ−ブチルメルカプト等を挙げることが
できる。

本発明による化合物の塩とは、医薬として許容され得る
塩を意味し、具体的には燐酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸等の無機酸；酢酸、コハク酸、フマル酸
、乳酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸等の有機
酸との塩を挙げることができる。

尚、本発明による化合物はその構造上２個の不斉炭素原
子を有しており、従って２種の立体異性体及びそれらの
光学異性体が存在し得るが、本発明による化合物には、
これらがいずれも包含されることに留意されたい。

本発明によれば、上記の一般式［Ｉ］にて示される化合
物は、一般式 （式中Ａ１Ｙ及びＺは前記の意味を有する）にて示され
る化合物と、一般式 ％式％ （式中Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、。Ｒ３及びＲ４
は前記の意味を有する） にて示される化合物とを反応させることにより製造する
ことができ、或は上記の式［１１：］にて示される化合
物と、一般式 １１１ａｌ−（ＣＬ　）ｎ−Ｈａｔ （式中Ｈａｌ及び。は前記の意味を有する）にて示され
る化合物とを反応させ、得られる一般式 （式中Ａ、　Ｈａｌ、Ｘ、　Ｙ及び２は前記の意味を有
する） にて示される化合物と一般式 ％式％ （式中Ｒ３及びＲ４は前記の意味を有する）にて示され
る化合物とを反応させることにより製造することができ
る。

上記の何れの方法においても、原料化合物（ＩＩ）に、
溶媒の存在下に且つ水冷乃至室温条件下にナトリウムヒ
ドリド、カリウムヒドリド等の塩基を作用させ、次いで
他の反応量与体添加して室温乃至還流条件下で反応が実
施される。溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等を用いることができる。

尚、原料として用いる一般式［１１１にて示される化合
物は、特開昭Ｇｌ　−２００９９１又は同６３〜５７５
８８に記載の方法により容易に合成することができる。

（発明の効果） 本発明によるヒダントイン誘導体は、経口投与に際して
のＬＤｓｇが１０００ｍｇ／ｋｇ以上であり毒性が極め
て低（、アルドース還元酵素阻害作用を有し、従って糖
尿病合併症の予防及び治療に有用であり、しかも血管拡
張作用等をも有しており、従って血圧を降下させ且つ末
梢循環の改善をもたらすので循環器系疾患の予防及び治
療にも有用である。

（医薬とする場合の剤型及び投与量） 本発明による化合物又はその塩を有効成分として製剤化
する場合の剤型に格別な制限はなく、従って錠剤、先側
、カプセル剤、散剤、顆粒剤、全開のような固形製剤と
なすことも、溶液、懸濁液、乳剤のような液状製剤とな
すこともでき、これららの製剤化は常法により行うこと
ができる。固形製剤となす場合には澱粉、乳糖、グルコ
ース、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ア
ラビアゴム等の賦形剤を用いることができ、必要であれ
ば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色剤等を用いることがで
きる。液状製剤となす場合には安定化剤、溶解補助剤、
懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を用いることがで
きる。本発明による化合物又はその塩の投与量は、その
種類、剤型、疾患の程度、患者の年齢等のファクターに
依存するが、通常成人に対し０．１−３０００ｍｇ／日
程度、殊に１−３００ｍｇ／日程度が適当である。

（実施例等） 次に、製造例、薬効薬理試験例及び製剤例に開裂１」１
」 ＜２５．４５）−１，’−Ｃ３−クロロプロピル）−６
−フルオロ−２′，５′−ジオキソスピロ［クロマン−
４，４′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド　１
５．Ｏｇ　（４２，２ｍｍａｌ）、４−ヒドロキシピペ
リジ７８．５２ｇ　（８４，４ｍｍｏｌ）、ＫａＣＯａ
７．００ｇ　（５０，７ｍｍｏり及びＮ　、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド　１００ｍ１　（１，２９ｍｏｌ）の混
合物を８０°Ｃにおいて５時間撹拌した。溶媒を留去さ
せた後、シリカゲルカラムクロマトグラフ　イー　（Ｃ
Ｈ２Ｃｌａ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ２：　５／１／１）にて
精製し、Ａｃ０Ｅｔ／ＭｅＯＨにて再結晶させることに
より無色のプリズム晶として榎題化合物１６．２ｇ　（
収率　：９１．５％）を得た。

融点：　２０Ｂ　−２０９°Ｃ ＩＲスペクトル（νに１ｌｒ）　Ｃｍ−１：八＾ズ ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｐｐｍ　：
１．２８　−　２．６７　　（１５Ｈ，ｍ）３．１６　
−　３．４４　　（２Ｈ，ｍ）４．４８　　　　　　　
（１］１１．　　ａｔ）５．０７　−　５．０２　　（
ＩＨ，ｍ）７．２０　−８Ｊ９　　（３１１，ｍ）７．
５２　　　　　　　（ＩＨ，ｓ） ７．７５　　　　　　　（ＩＩＩ、　　Ｓ）８、Ｆｉ７
　　　　　　　（ＩＨ，ｓ）Ｍａｓｓスペクトル（Ｅｌ
／ＤＩ）　ｍＨｚ　：４２０　（Ｐ）、　１１４　（ベ
ースピーク）（２ｓｒ４５）−Ｎ−エチル−１’−（３
−クロロプロピル）−６−フ＃　オＣｆｆ　−２’　、
５″−ジオキソスピロ［クロマン−４，４’−イミダゾ
リジン］−２−カルボキサミド　１８．０ｇ（４Ｆｉ　
、９＋ｍＯＩ　）、４−ヒドロキシピペリジン　Ｌ４７
ｇ（９３，８ｍｍｏ１）、Ｋ２＋ｌ：’０３７．７７ｇ
　（５６，３ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド　９０．０ＬＩｌ！　（１，１７ｍｏｌ）の混合物
を８０−８５℃において５．５時間撹拌した。

溶媒を留去させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー　（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ／　：　９／１）にて
精製し、減圧下で乾固させることにより無色の無定形界
として標題化合物１７．８ｇ　（収率：　８４．８％）
を得た。

融点７９８−１００”Ｃ ＩＲスペクトル（ν号−）ｃ「’： ３４３０、１７７５．１７２０．１７１５．１４９５Ｎ
ＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）δｐｐｍ　：１．
１３　　　　　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）１．３８−
２．８０　　（１７Ｈ，■）３．１９−３．５５　　（
２Ｈ，ｍ） ４．５８　　　　　（１１１，ｌ） ５．１２−５．１８　　（１１１，ｌ）７．２８−１７
．９７　　（３Ｈ，ｍ）８．４１　　　　　（１１１，
ｍ） Ｍａｓｓスペクトル（Ｅｌ／ＤＩ）　ｍＨｚ　：４４８
　（Ｍ’）、　１１４　（ベースピーク）＜２５．４Ｓ
）−Ｎ−ブチル−！’−（３−クロロプロピル）−６−
フルオロ−２“、５’−ジオキソスピロ［クロマン−４
，４’−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド　１７
．０ｇ（４１，４ｍｌｌ１ｏｌ）、４−ヒドロキシピペ
リジン　８．３６ｇ（８２，８ｍｍｏｌ）、Ｋ＊ＣＯａ
　７．４３ｇ　（５３，８ｍｍｏｌ）及びＮ　、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド　ｌ１ｉ８．Ｏｍｌ　（８８０ｍｍ
ｏｌ）の混合物を８０℃において５時間撹拌した。溶媒
を留去させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Ｃ■２Ｃｂ／Ｍ８０Ｈ／　：　９／１）にて精製し、
減圧下で乾固させることにより無色の無定形界として標
題化合物１８．８ｇ　（収率：　９５．ｔ％）を得た。

ＩＲスペクトル（ｖ　、ＷＸ　２）　ＣＢ−１：３４０
０、１７７５．１７１０．１６６０．１４９ＯＮＭＲス
ペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）δ　ｐｐｍ　：０．９５
　　　　　　　（３Ｌ　　ｔ、　　ＪニアＨｚ）１．２
２−　２．８０　　（１９Ｌ　　ｍ）３．１７−　３．
２５　　（２Ｌ　　ｍ）３．４［ｉ　−３，５４（２Ｈ
，ｍ） ４．５８−　４．６５　　（ＩＬ　　ｍ）５．１４　−
　５．１９　　（１■＋　　ｍ）Ｆｉ、９８−７．２８
　　（３Ｌ　　ｍ）８．３１　−　８．４１　　（ＩＨ
，ｍ）８．７５　　　　　　　（ＩＨ，ｓ） Ｍａｓｓスペクトル（Ｅｌ／ＤＩ）　ｍＨｚ　：４７［
ｉ　（Ｍ’）、　１１４　（ベースピーク）（２ｓ、４
５）−６−フルオロ−２’、Ｓ’−ジオキソスピロ［ク
ロマン−４，４′−イミダゾリジンコー２−カルボキサ
ミド２７．９ｇ　（ｌｏｏｍｍｏｌ）をＮ、ｌ＋−ジメ
チルホルムアミド１５０ｍ１　（１，９４ｍｏｌ）に溶
解させ、ｌ−ブロモ−３−りｏ。

プｏハン３１．５ｇ　（２００ｍｍｏｌ）を添加し、１
５−２０″ＣにテＥｉＯＸ　ＮａＨ４，ＯＯｇ　（１０
０ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加シ、更！：　２５−３
０”Ｃニおいて１５時間撹拌した。

反応混合物を氷水５００ＩＩｌｌ中に注ぎ、Ａｃ０Ｅｔ
１０００ｔｎ１ｘ　３回抽出し、Ｍｇ５Ｏａにて乾燥さ
せ、溶媒を留去させた後、シリカゲルカラムクロマトク
ラ７　イー　ＣＣＨｅＣｌ２−　ＣＨ２Ｃ１ａ　／Ｍｏ
ｏｎ　：　５／１）にて精製することにより無色のプリ
ズム晶として標題化合物２８．８ｇ　（収率：　８１．
０％）を得た。

融点：　１７４−１７８℃ Ｍａｓｓスペクトル（Ｅｌ／旧）　ｙａ／ｚ　：３５５
（Ｎ’、ベースピーク） キサミド　２１．０ｇ　（６８，４ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド　１００ｍ１　（１，２９ｍｏ
ｌ）に溶解させ、ｌ−ブロモ−３−クロロプロパン　２
１．５ｇ　（１３７ｍｍｏｌ）を添加し、１５−２０℃
にて６０％ＮａＨ２，７５ｇ　＜６８．８ｍｍｏｌ）を
３０分かけて添加し、更に１５−２０℃において１５時
間撹拌した。反応混合物を氷水５００ｍ１中に注ぎ、Ａ
ｃ０Ｅｔ　１０００ＩＩＩｌ　ｘ　３回抽出し、Ｍｇ５
Ｏａにて乾燥させ、溶媒を留去させた後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＣＩｌｔ２Ｃ１２−ＣＨａＣ
Ｉａ／Ｍｅｏｎ　：９／１）にて精製し、Ａｃ０Ｅｔに
て再結晶させることにより無色のプリズム晶として標題
化合物１９．３ｇ（収率：　７３．８％）を得た。

融点：　９５−９７℃ Ｍａｓｓスペクトル（Ｅｌ／ＤＩ）　ｔａ／ｚ　：３８
３（Ｍ’、ベースピーク） Ｃ２ｓ、４５）−Ｎ−ｘチル−６−フルオｏ−２′，５
′−ジオキソスピロ［クロマン−４，４′−イミダゾリ
ジン］−２−カルボ（２ｓ、４５）−Ｎ−ブチル−６−
フルオロ−２′，５′−ジオキツスピロロクロマン−４
，４′−イミダゾリジン］−２−カルボ＊＋　ミ）’　
２５．０ｇ　（７４，Ｆｉｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド　１２５ｍ１　（１，６２ｍｏｌ）に溶
解させ、ｌ−ブロモ３−クロロプロパン２３．５ｇ　（
１４石ｏ１）を添加し、１５−２２℃ニテＢ（ＪＡ　Ｎ
ａＨ３，００ｇ　（７５，（１ｍｍｏｌ）を３０分かけ
て添加し、更に２５−２８°Ｃにおいて５時間撹拌した
。反応混合物を氷水５００ｍ１中に注ぎ、Ａｃ０Ｅｔ　
１０１００Ｏｘ　３回抽出し、Ｍｇ５Ｏｔニテ乾ｔＡ　
ｉ’　セ、溶媒を留去させた後、シリカゲルカラムクロ
マトクラ７　イー　（ｃＩＩ２Ｃ１ａ　−ＣＨ２Ｃｌ２
／Ｍｅ０１１１　：　９／１）　ｉ：ｒ精製し、ＭｅＯ
Ｈ／Ｔｏ　Ｏにて再結晶させることにより無色のプリズ
ム品きして標題化合物２４．７ｇ　（収率：８０．５％
）を得た。

融点：　１４８−１５０”Ｃ Ｍａｓｓスペクトル（Ｅｌ／ＤＩ）　ｍ／ｚ　：３４１
　（Ｍ◆、ベースピーク） ｌ夏１１鼠監亘」 （血圧降下作用） Ｅａｒｔｌｅｙ系モルモットを実験動物として、本発明
による化合物が血圧や心拍数に及ぼす影響を調べた結果
は下記の表　１に示される通りであった。

表１中において、 投与量　　’　ｍｇ／ｋｇ、　ｉ、ｖ。

血圧変化　二％ 心拍数変化二％ 対照　　　：生理食塩水 本　　　：　ｐ　（０，００１でを愈着ありｌ処１１披
１史」 （モルモット摘出大動脈に対する作用）Ｈａｒｔ　１６
ｙ系モルモット　（体重：　３００−５ｏｏｇ）を頭部
打撲により気絶させた後に前位固定し、胸部大動脈を摘
出し、幅２ｍｍ程度、長さ２５ｍｍ程度の螺旋状標本を
作成した。この標本を１ｇの負荷でマグヌス管内に懸吊
垂下させ、上端を絹糸によりＦＤ−ピックアップに接続
して等尺性張力変化をレコーダで記録した。尚、マグヌ
ス管内には下記の組成を有するＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅ
ｌｅｌｔ液を１０ｍ１入れ、３７°Ｃに維持すると共に
９５％０２１５％Ｃ０−ａガスを導入した。

Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅ　ｌｅ　ｔｔ液の組成：ＮａＣ
１１１８（Ｉｌｌｌ） ＫＣｌ　　　　　　　　　　　４．７ ＣａＣ１２２，２５ ｍｇ５ｏ４　　　　　　　　１．１８ ＫＨ２ＰＯａ　　　　　　　　１．１８ＮａＨＣＯ３２
４，８８ グルコース　　１１．１ 尚、実験に先立ち、標本をＥｉＯ−９０分間放置し、そ
の間も２０−３０分毎にＫｒｅｂｓ−Ｈｅｌｓｅｌｅｌ
ｔ液を交換した。レコーダに記録される張力が安定した
後に、最終濃度が１０−２ＭとなるようにＫＣｌを添加
し、或は最終濃度が１０−６１１０＋ｌ　となるように
ノルエピネフリン　（Ｎ、Ｅ、）を添加し、標本の収縮
が一定になった後に被検物質を１０−１−１０−りの濃
度から次第に累積的に上昇するように添加して反応を観
察した。最後に、バパベリンを最終濃度が２　ｘ　１０
−５ｇ／ｍｌとなるように添加し、その弛緩反応も観察
記録した。

尚、ＫＣＩ又はノルエピネフリン添加後の安定時の弛緩
率を１００％として、各濃度時における反応の相対値を
算出し、データ解析のために５０％弛緩率（ｌＣｓｇ）
を算出した。

結果は下記の表２に示される通りであった。

１匁ｍい（九」 （モルモット摘出心臓に対する作用） Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット　（体重：　３００−４ｏ
ｏｇ）を頭部打撲により気絶させた後に前位固定し、心
臓の摘出を行った。Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｌｓｅｌｅｌｔ液
（組成については薬効薬理試験例２参照）が収容され且
つ９５％０２７５％ＣＯ□ガスの通気されているビーカ
ー内に摘出した心臓を入れて付着している血液を洗除し
、次いで標本作成用ガラス容器に移した。この容器にも
Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｌｓｅｌｅｉｔ液を予め満たしておき
且つ標本の作成中にも上記の酸素富化ガスを通気し続け
た。

標本の作成は、先ず、左右の心房を左右心耳の中央から
房室間溝に沿って心室筋から切り離した。

ａ）右心房標本 摘出した右心房を、９５％０□７５％ＣＯ２ガスが通気
され旦つＫｒｅｂｓ−Ｈｅｌｓｅｌｅｉｔ液１０ｍ１が
収容され、液温が３２±１”Ｃに維持されているマグヌ
ス管内に張力０．２−０．３ｇとなるように懸吊垂下さ
せ、標本の収縮をＦＤ−ピックアップを介してレコーダ
により記録した。尚、同時に、拍動を瞬時心拍計ユニッ
トに入力して計数記録した。

ｂ）左心房標本 摘出した左心房を、９５％０２１５％ＣＯ２ガスが通気
され且つＫｒｅｂｓ−＋１ｅｌｓｅｌｅｌｔ液３０ｍ１
が収容され、液温が３２士Ｉ″Ｃに維持されているマグ
ヌス管内に両心耳を介してセルフインで固定し、約０．
２５ｇの制止張力となるように懸吊垂下させた。上記の
セルフインに付属させた白金双極電極を心房に接触させ
、電気刺激装置及びアイソレータにより導いた周波数Ｉ
Ｈｚ、持続時間１ｍ５ｅｃ、　ＩＯＶの矩形波により刺
激を与えて心房を作動させ、該心房の動きを絹糸を介し
てＦＤ−ピックアップに接続させ、レコーダにより記録
した。

本発明による化合物及び対照化合物が示す、右心房に対
する作用（心拍数を計測）及び左心房に対する作用（心
収縮力を計測）は下記の表３における通りであった。

表３中において、 Ａ　：プロプラノロール（Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）Ｂ
　：インェンプロジル（ｌｆｅｎｐｒｏｄｌｌ）：影響
認められず ＋：１０−２０％抑制 ＋十：２０％以上抑制 髪ヱ皇 下記の諸成分を配合し、常法により打錠して、経口投与
用製剤１０００錠を得た。　これらの各錠剤は１錠当り
活性成分を５０ｍｇ宛含有している。

玖−女　　　　　　１丘ｌユ１ 活性成分（製造例３）５０ クエン酸ナトリウム　　　　　２５ アルギニン　　　　　　　　　　１０ ポリビニルピロリドン　　　　１０ ステアリン酸マグネシウム　　　５ 特許出願人　株式会社三和化学研究所

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中Ａは式▲数式、化学式、表等があります▼（式中
   Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なっていて水素原子、ア
   ルキル基、置換又は無置換のフェニル基或はアラルキル
   基を意味するか、若しくはＲ＾１及びＲ＾２はそれらの
   結合している窒素原子と一緒になって置換或いは無置換
   のＣ＿５＿−＿６飽和複素環式基を形成し、この複素環
   式基は更に窒素又は酸素原子を含有していることもでき
   る）にて示される基を意味し、Ｂは式▲数式、化学式、
   表等があります▼（式中ｎは２−５の整数を意 味し、Ｒ＾３及びＲ＾４は置換又は無置換のアルキル基
   を意味するか、或はそれらの結合している窒素原子と一
   緒になって置換或いは無置換の Ｃ＿５＿−＿６飽和複素環式基を形成し、この複素環式
   基は、更に窒素又は酸素原子を含有していることもでき
   る）にて示される基を意味し、Ｘは酸素又は硫黄原子を
   意味し、Ｙ及びＺは同一又は異なり、それぞれ水素、ハ
   ロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキルメ
   ルカプト基を意味する］ にて示されるラセミ型又は光学活性のヒダントイン誘導
   体および薬理学的に許容できるその酸付加塩。
2. （２）Ｘが酸素原子を意味し、Ｙがハロゲンを意味し、
   Ｚが水素原子を意味することを特徴とする、請求項（１
   ）に記載のラセミ型又は光学活性のヒダントイン誘導体
   及び薬理学的に許容できるその酸付加塩。
3. （３）置換基Ｂが基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、Ｒ＾３及びＲ＾４が、それらの結合している
   窒素原子と一緒になって置換或いは無置換のＣ＿６飽和
   複素環式基を形成していることを特徴とする、請求項（
   １）又は　（２）に記載のラセミ型又は光学活性のヒダ
   ントイン誘導体及び薬理学的に許容できるその酸付加塩
   。
4. （４）置換基Ａが基 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾２は低級
   アルキル基を意味する）を意味し、Ｂが基 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾５は水素
   原子、アシ ル基又は低級アルキル基を意味する）を意味しているこ
   とを特徴とする、請求項　（１）、（２）又は（３）に
   記載のラセミ型又は光学活性のヒダントイン誘導体及び
   薬理学的に許容できるその酸付加塩。
5. （５）次の化合物、 ａ）（２ｓ、４ｓ）−１′−［３−（４−ヒドロキシピ
   ペリジン−１−イル）プロピル］−６−フルオロ−２′
   ，５′−ジオキソスピロ［クロマン−４，４′−イミダ
   ゾリジン］−２−カルボキサミド、 ｂ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−エチル−１′−［３−（４−
   ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−６−フ
   ルオロ−２′，５′−ジオキソスピロ［クロマン−４，
   ４′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド、 ｃ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−ブチル−１′−［３−（４−
   ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−６−フ
   ルオロ−２′，５′−ジオキソスピロ［クロマン−４，
   ４′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド 及びこれら化合物の薬理学的に許容し得る塩であること
   を特徴とする、請求項（１）−（４）の何れか一つに記
   載のラセミ型又は光学活性のヒダントイン誘導体及び薬
   理学的に許容できるその酸付加塩。
6. （６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中Ａは式▲数式、化学式、表等があります▼（式中
   Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なっていて水素原子、ア
   ルキル基、置換又は無置換のフェニル基或はアラルキル
   基を意味するか、若しくはＲ＾１及びＲ＾２はそれらの
   結合している窒素原子と一緒になって置換或いは無置換
   のＣ＿５＿−＿６飽和複素環式基を形成し、この複素環
   式基は更に窒素又は酸素原子を含有していることもでき
   る）にて示される基を意味し、Ｘは酸素又は硫黄原子を
   意味し、Ｙ及びＺは同一又は異なり、それぞれ水素、ハ
   ロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキルメ
   ルカプト基を意味する］ にて示される化合物と、一般式 Ｈａｌ（ＣＨ＿２）＿ｎＮＲ＾３Ｒ＾４ （式中Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、ｎは２−５の整
   数を意味し、Ｒ＾３及びＲ＾４は置換又は無置換のアル
   キル基を意味するか、或はそれらの結合している窒素原
   子と一緒になって置換或いは無置換のＣ＿５＿−＿６飽
   和複素環式基を形成し、この複素環式基は、更に窒素又
   は酸素原子を含有していることもできる）にて示される
   基を意味する） にて示される化合物とを反応させ、必要に応じて塩に変
   ずることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記の意味を有する） にて示されるラセミ型又は光学活性のヒダントイン誘導
   体及び薬理学的に許容できるその酸付加塩の製法。
7. （７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中Ａは式▲数式、化学式、表等があります▼（式中
   Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なっていて水素原子、ア
   ルキル基、置換又は無置換のフェニル基或はアラルキル
   基を意味するか、若しくはＲ＾１及びＲ＾２はそれらの
   結合している窒素原子と一緒になって置換或いは無置換
   のＣ＿５＿−＿６飽和複素環式基を形成し、この複素環
   式基は更に窒素又は酸素原子を含有していることもでき
   る）にて示される基を意味し、Ｘは酸素又は硫黄原子を
   意味し、Ｙ及びＺは同一又は異なり、それぞれ水素、ハ
   ロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキルメ
   ルカプト基を意味する］ にて示される化合物と、一般式 Ｈａｌ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｈａｌ （式中Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、ｎは２−５の整
   数を意味する） にて示される化合物とを反応させ、得られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ （式中Ａ、Ｈａｌ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記の意味を有する
   ） にて示される化合物と一般式 ＨＮＲ＾３Ｒ＾４ （式中Ｒ＾３及びＲ＾４は置換又は無置換のアルキル基
   を意味するか、或はそれらの結合している窒素原子と一
   緒になって置換或いは無置換の Ｃ＿５＿−＿６飽和複素環式基を形成し、この複素環式
   基は、更に窒素又は酸素原子を含有していることもでき
   る） にて示される化合物とを反応させ、必要に応じて塩に変
   することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記の意味を有する） にて示されるラセミ型又は光学活性のヒダントイン誘導
   体及び薬理学的に許容できるその酸付加塩の製法。
8. （８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中Ａは式▲数式、化学式、表等があります▼（式中
   Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なっていて水素原子、ア
   ルキル基、置換又は無置換のフェニル基或はアラルキル
   基を意味するか、若しくはＲ＾１及びＲ＾２はそれらの
   結合している窒素原子と一緒になって置換或いは無置換
   のＣ＿５＿−＿６飽和複素環式基を形成し、この複素環
   式基は更に窒素又は酸素原子を含有していることもでき
   る）にて示される基を意味し、Ｂは式▲数式、化学式、
   表等があります▼（式中ｎは２−５の整数を意 味し、Ｒ＾３及びＲ＾４は置換又は無置換のアルキル基
   を意味するか、或はそれらの結合している窒素原子と一
   緒になって置換或いは無置換の Ｃ＿５＿−＿６飽和複素環式基を形成し、この複素環式
   基は、更に窒素又は酸素原子を含有していることもでき
   る）にて示される基を意味し、Ｘは酸素又は硫黄原子を
   意味し、Ｙ及びＺは同一又は異なり、それぞれ水素、ハ
   ロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキルメ
   ルカプト基を意味する］ にて示されるラセミ型又は光学活性のヒダントイン誘導
   体又は薬理学的に許容し得るその酸付加塩を有効成分と
   する糖尿病合併症の予防及び治療剤。
9. （９）有効成分が ａ）（２ｓ、４ｓ）−１′−［３−（４−ヒドロキシピ
   ペリジン−１−イル）プロピル］−６−フルオロ−２′
   ，５′−ジオキソスピロ［クロマン−４，４′−イミダ
   ゾリジン］−２−カルボキサミド、 ｂ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−エチル−１′−［３−（４−
   ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−６−フ
   ルオロ−２′，５′−ジオキソスピロ［クロマン−４，
   ４′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド、 ｃ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−ブチル−１′−［３−（４−
   ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−６−フ
   ルオロ−２′，５′−ジオキソスピロ［クロマン−４，
   ４′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド 及びこれら化合物の薬理学的に許容し得る塩から選択さ
   れたものであることを特徴とする、請求項（８）に記載
   の糖尿病合併症の予防及び治療剤。
10. （１０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中Ａは式▲数式、化学式、表等があります▼（式中
    Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なっていて水素原子、ア
    ルキル基、置換又は無置換のフェニル基或はアラルキル
    基を意味するか、若しくはＲ＾１及びＲ＾２はそれらの
    結合している窒素原子と一緒になって置換或いは無置換
    のＣ＿５＿−＿６飽和複素環式基を形成し、この複素環
    式基は更に窒素又は酸素原子を含有していることもでき
    る）にて示される基を意味し、Ｂは式▲数式、化学式、
    表等があります▼（式中ｎは２−５の整数を 意味し、Ｒ＾３及びＲ＾４は置換又は無置換のアルキル
    基を意味するか、或はそれらの結合している窒素原子と
    一緒になって置換或いは無置換のＣ＿５＿−＿６飽和複
    素環式基を形成し、この複素環式基は、更に窒素又は酸
    素原子を含有していることもできる）にて示される基を
    意味し、Ｘは酸素又は硫黄原子を意味し、Ｙ及びＺは同
    一又は異なり、それぞれ水素、ハロゲン原子、アルキル
    基、アルコキシ基又はアルキルメルカプト基を意味する
    ］ にて示されるラセミ型又は光学活性のヒダントイン誘導
    体又は薬理学的に許容し得るその酸付加塩を有効成分と
    する循環器系疾患の予防及び治療剤。 （II）有効成分が ａ）（２ｓ、４ｓ）−１′−［３−（４−ヒドロキシピ
    ペリジン−１−イル）プロピル］−６−フルオロ−２′
    ，５′−ジオキソスピロ［クロマン−４，４′−イミダ
    ゾリジン］−２−カルボキサミド、 ｂ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−エチル−１′−［３−（４−
    ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−６−フ
    ルオロ−２′，５′−ジオキソスピロ［クロマン−４，
    ４′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド、 ｃ）（２ｓ、４ｓ）−Ｎ−ブチル−１′−［３−（４−
    ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−６−フ
    ルオロ−２′，５′−ジオキソスピロ［クロマン−４，
    ４′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド 及びこれら化合物の薬理学的に許容し得る塩から選択さ
    れたものであることを特徴とする、請求項（１０）に記
    載の循環器系疾患の予防及び治療剤。