JPH09183727A - 神経保護薬 - Google Patents
神経保護薬Info
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- JPH09183727A JPH09183727A JP8326582A JP32658296A JPH09183727A JP H09183727 A JPH09183727 A JP H09183727A JP 8326582 A JP8326582 A JP 8326582A JP 32658296 A JP32658296 A JP 32658296A JP H09183727 A JPH09183727 A JP H09183727A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 哺乳動物のニューロン細胞死を阻害し、卒
中、頭部損傷および神経変性障害を治療するための医薬
組成物を提供すること。 【解決手段】 ラパマイシン、フェニルトリアゾリンジ
オンによるラパマイシンの１，３−ディールス・アルダ
ー付加物、４−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］
アゾ］ベンゼンスルホン酸によるラパマイシンの４２−
エステル、メチルトリアゾリンジオンによるラパマイシ
ンの１，３−ディールス・アルダー付加物およびラパマ
イシン−Ｏ−ベンジル−２７−オキシムからなる群から
選択される化合物を含有する医薬組成物。これらの化合
物は、ＮＭＤＡおよび／またはＡＭＰＡ拮抗薬と併用し
てもよい。
中、頭部損傷および神経変性障害を治療するための医薬
組成物を提供すること。 【解決手段】 ラパマイシン、フェニルトリアゾリンジ
オンによるラパマイシンの１，３−ディールス・アルダ
ー付加物、４−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］
アゾ］ベンゼンスルホン酸によるラパマイシンの４２−
エステル、メチルトリアゾリンジオンによるラパマイシ
ンの１，３−ディールス・アルダー付加物およびラパマ
イシン−Ｏ−ベンジル−２７−オキシムからなる群から
選択される化合物を含有する医薬組成物。これらの化合
物は、ＮＭＤＡおよび／またはＡＭＰＡ拮抗薬と併用し
てもよい。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ラパマイシンおよ
びその誘導体を神経保護薬として用いることに関し、さ
らに詳しくは、哺乳動物のニューロン細胞死を阻害し、
卒中、頭部外傷および神経変性障害を治療するための医
薬組成物に関する。
びその誘導体を神経保護薬として用いることに関し、さ
らに詳しくは、哺乳動物のニューロン細胞死を阻害し、
卒中、頭部外傷および神経変性障害を治療するための医
薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】グルタミン酸塩の誘発する毒性は、虚
血、卒中および頭部損傷におけるニューロン細胞死の機
序であると仮定されている［サイモン，アール・ピー
（Simon, R.P.）、サイエンス（Science）226：850(198
4)；ベンベニステ，エイチ（Benveniste, H.）、 ジャ
ーナル・オブ・ニューロケミストリー（J. Neuroche
m.）43：1369(1984)］。他の神経系障害（例えば、アル
ツハイマー病、ＡＬＳ、てんかん、ハンチントン病およ
びパーキンソン病）にも関係している［ビール，エフ
（Beal, F.）、ネイチャー（Nature）321：168(1986)；
マラゴス，ダブリュー・エフ（Maragos, W.F.）、トレ
ンズ・イン・ニューロサイエンシズ（Trends Neurosc
i.）10：65(1987)；グリーナマイヤー，ジェイ・ティー
（Greenamyre, J.T.）、ニューロバイオロジー・オブ・
エイジング（Neurobiol. Aging）10：593(1989)；コ
ー，ジェイ・ワイ（Koh, J.Y.）、ブレイン・リサーチ
（Brain Res.）533：315(1990)；マットソン，エム・ピ
ー（Mattson, M.P.）、ジャーナル・オブ・ニューロサ
イエンス（J. Neurosci.）12：376(1992)；ロスステイ
ン，ジェイ・ディー（Rothstein, J.D.）、ニュー・イ
ングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（New Engl
and J. Med.）326：1464(1992)；チョイ，ディー・ダブ
リュー（Choi, D.W.）、ニュー・イングランド・ジャー
ナル・オブ・メディスン（New England J. Med.）326(2
2)：1493-4(1992)］。通常の条件下では、グルタミン酸
塩は、脳における興奮性の神経伝達物質として機能す
る。それは、シナプス前の終末から放出され、シナプス
後のニューロン上の受容体を活性化する。活性化された
受容体は、ナトリウムイオンおよびカルシウムイオンを
細胞中に流入させ、興奮性応答を生じさせる。これらの
興奮性アミノ酸の作用は、数種類の異なる受容体サブタ
イプ（最もよく研究されているのは、Ｎ−メチル−Ｄ−
アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体である）によって
媒介される。ＮＭＤＡ受容体複合体の過剰活性化は、病
的な結果を伴うニュ−ロンの過剰刺激を引き起こす。病
的な条件下では、過剰レベルのグルタミン酸塩が細胞外
の空間に蓄積し、グルタミン酸塩受容体の過剰刺激をも
たらす。これによって、より多くのナトリウムおよびカ
ルシウムの流入が誘発され、その結果、細胞内カルシウ
ムが高レベルとなる。これは、今まで解明されていない
細胞死の過程を開始する。
血、卒中および頭部損傷におけるニューロン細胞死の機
序であると仮定されている［サイモン，アール・ピー
（Simon, R.P.）、サイエンス（Science）226：850(198
4)；ベンベニステ，エイチ（Benveniste, H.）、 ジャ
ーナル・オブ・ニューロケミストリー（J. Neuroche
m.）43：1369(1984)］。他の神経系障害（例えば、アル
ツハイマー病、ＡＬＳ、てんかん、ハンチントン病およ
びパーキンソン病）にも関係している［ビール，エフ
（Beal, F.）、ネイチャー（Nature）321：168(1986)；
マラゴス，ダブリュー・エフ（Maragos, W.F.）、トレ
ンズ・イン・ニューロサイエンシズ（Trends Neurosc
i.）10：65(1987)；グリーナマイヤー，ジェイ・ティー
（Greenamyre, J.T.）、ニューロバイオロジー・オブ・
エイジング（Neurobiol. Aging）10：593(1989)；コ
ー，ジェイ・ワイ（Koh, J.Y.）、ブレイン・リサーチ
（Brain Res.）533：315(1990)；マットソン，エム・ピ
ー（Mattson, M.P.）、ジャーナル・オブ・ニューロサ
イエンス（J. Neurosci.）12：376(1992)；ロスステイ
ン，ジェイ・ディー（Rothstein, J.D.）、ニュー・イ
ングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（New Engl
and J. Med.）326：1464(1992)；チョイ，ディー・ダブ
リュー（Choi, D.W.）、ニュー・イングランド・ジャー
ナル・オブ・メディスン（New England J. Med.）326(2
2)：1493-4(1992)］。通常の条件下では、グルタミン酸
塩は、脳における興奮性の神経伝達物質として機能す
る。それは、シナプス前の終末から放出され、シナプス
後のニューロン上の受容体を活性化する。活性化された
受容体は、ナトリウムイオンおよびカルシウムイオンを
細胞中に流入させ、興奮性応答を生じさせる。これらの
興奮性アミノ酸の作用は、数種類の異なる受容体サブタ
イプ（最もよく研究されているのは、Ｎ−メチル−Ｄ−
アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体である）によって
媒介される。ＮＭＤＡ受容体複合体の過剰活性化は、病
的な結果を伴うニュ−ロンの過剰刺激を引き起こす。病
的な条件下では、過剰レベルのグルタミン酸塩が細胞外
の空間に蓄積し、グルタミン酸塩受容体の過剰刺激をも
たらす。これによって、より多くのナトリウムおよびカ
ルシウムの流入が誘発され、その結果、細胞内カルシウ
ムが高レベルとなる。これは、今まで解明されていない
細胞死の過程を開始する。
【０００３】グルタミン酸塩受容体の拮抗（または阻
害）薬は、卒中または頭部外傷によるニューロン細胞死
を防止するために、現在のところ、開発されつつある
［ヒロセ，ケイ（Hirose, K.）、ニューロケミカル・リ
サーチ（Neurochem. Res.）18：479(1993)；ドゥーガ
ン，エル・エル（Dugan, L.L.）、アナルズ・オブ・ニ
ューロロジー（Annals of Neurology）35巻，補遺S17-1
9(1994)］。数多くの研究は、ＮＭＤＡサブクラス受容
体の遮断がニューロンの傷害および損失（様々な神経病
理学的な状況を模倣した動物モデルで生じる）を実質的
に減少させることを示している。これらの観察結果は、
ＮＭＤＡ拮抗薬がいくつかの臨床的環境において神経保
護を提供することを強く示している。しかし、これら薬
物の多くは、障害または損傷を受けてから６時間以内に
投与された場合にのみ有効である。これは、細胞内カル
シウムレベルが電位型カルシウムチャネルを通じて細胞
に入り込むカルシウムによっても上昇し得るという事実
によるものである。さらに、グルタミン酸塩受容体の活
性化は通常のシナプス伝達および脳活性を必要とするの
で、グルタミン酸塩受容体遮断薬による長期治療は可能
ではない。このことから、それらを慢性神経変性障害の
神経保護薬として使用することは制約される。それゆ
え、細胞内カルシウムの上昇によるニューロン細胞死を
防止することができる薬物は、卒中および頭部損傷の延
長治療だけでなく、神経変性疾患の長期治療にも適当で
ある。
害）薬は、卒中または頭部外傷によるニューロン細胞死
を防止するために、現在のところ、開発されつつある
［ヒロセ，ケイ（Hirose, K.）、ニューロケミカル・リ
サーチ（Neurochem. Res.）18：479(1993)；ドゥーガ
ン，エル・エル（Dugan, L.L.）、アナルズ・オブ・ニ
ューロロジー（Annals of Neurology）35巻，補遺S17-1
9(1994)］。数多くの研究は、ＮＭＤＡサブクラス受容
体の遮断がニューロンの傷害および損失（様々な神経病
理学的な状況を模倣した動物モデルで生じる）を実質的
に減少させることを示している。これらの観察結果は、
ＮＭＤＡ拮抗薬がいくつかの臨床的環境において神経保
護を提供することを強く示している。しかし、これら薬
物の多くは、障害または損傷を受けてから６時間以内に
投与された場合にのみ有効である。これは、細胞内カル
シウムレベルが電位型カルシウムチャネルを通じて細胞
に入り込むカルシウムによっても上昇し得るという事実
によるものである。さらに、グルタミン酸塩受容体の活
性化は通常のシナプス伝達および脳活性を必要とするの
で、グルタミン酸塩受容体遮断薬による長期治療は可能
ではない。このことから、それらを慢性神経変性障害の
神経保護薬として使用することは制約される。それゆ
え、細胞内カルシウムの上昇によるニューロン細胞死を
防止することができる薬物は、卒中および頭部損傷の延
長治療だけでなく、神経変性疾患の長期治療にも適当で
ある。
【０００４】高レベルの細胞内カルシウムがどの様にし
て細胞死をもたらすかを説明するために、いくつかの仮
説が提案されている。あるものは、それがカルパインな
どのカルシウム依存性プロテアーゼを活性化するという
ものである。別のものは、それが、一酸化窒素シンター
ゼ（ＮＯＳ）を脱リン酸化するカルシウム／カルモジュ
リン依存性ホスファターゼであるカルシニューリンを活
性化するというものである。ＮＯＳの脱リン酸化は、細
胞に対して毒性である一酸化窒素の発生を可能にする。
第三の仮説は、高い細胞内カルシウムレベルがアポプト
シスまたはプログラムされた細胞死を誘発するというも
のである。これらの様々な仮説は互いに排他的ではな
く、高レベルの細胞内カルシウムがきっかけとなって、
これらの事象のすべて、および、まだ発見されていない
他のものが起こって、細胞死をもたらすようである。
て細胞死をもたらすかを説明するために、いくつかの仮
説が提案されている。あるものは、それがカルパインな
どのカルシウム依存性プロテアーゼを活性化するという
ものである。別のものは、それが、一酸化窒素シンター
ゼ（ＮＯＳ）を脱リン酸化するカルシウム／カルモジュ
リン依存性ホスファターゼであるカルシニューリンを活
性化するというものである。ＮＯＳの脱リン酸化は、細
胞に対して毒性である一酸化窒素の発生を可能にする。
第三の仮説は、高い細胞内カルシウムレベルがアポプト
シスまたはプログラムされた細胞死を誘発するというも
のである。これらの様々な仮説は互いに排他的ではな
く、高レベルの細胞内カルシウムがきっかけとなって、
これらの事象のすべて、および、まだ発見されていない
他のものが起こって、細胞死をもたらすようである。
【０００５】アポプトシスでは、細胞が分裂を行おうと
するかのように、細胞分裂に必要ないくつかの遺伝子が
活性化される［ハインツ，エヌ（Heintz, N.）、トレン
ズ・イン・バイオケミカル・サイエンシズ（Trends-Bio
chem-Sci）18：157(1993)］。多くの高度に分化した細
胞（例えば、ニューロン）は分裂する能力を喪失してお
り、そうすることができないと、それらは死に至る。そ
れゆえ、細胞が分裂することを阻害することができる薬
物は、それらがアポプトシスを受けることも防止しうる
可能性がある。
するかのように、細胞分裂に必要ないくつかの遺伝子が
活性化される［ハインツ，エヌ（Heintz, N.）、トレン
ズ・イン・バイオケミカル・サイエンシズ（Trends-Bio
chem-Sci）18：157(1993)］。多くの高度に分化した細
胞（例えば、ニューロン）は分裂する能力を喪失してお
り、そうすることができないと、それらは死に至る。そ
れゆえ、細胞が分裂することを阻害することができる薬
物は、それらがアポプトシスを受けることも防止しうる
可能性がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、哺乳動物の
ニューロン細胞死を阻害し、卒中、頭部損傷および神経
変性障害を治療するための医薬組成物を提供することを
目的とする。
ニューロン細胞死を阻害し、卒中、頭部損傷および神経
変性障害を治療するための医薬組成物を提供することを
目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明者らは、ラパマイシン、フェニルトリアゾリンジ
オンによるラパマイシンの１，３−ディールス・アルダ
ー付加物、４−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］
アゾ］ベンゼンスルホン酸によるラパマイシンの４２−
エステル、メチルトリアゾリンジオンによるラパマイシ
ンの１，３−ディールス・アルダー付加物およびラパマ
イシン−Ｏ−ベンジル−２７−オキシム（以下、本発明
の化合物という）が神経保護薬として有用であることを
見い出し、本発明を完成するに至った。
本発明者らは、ラパマイシン、フェニルトリアゾリンジ
オンによるラパマイシンの１，３−ディールス・アルダ
ー付加物、４−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］
アゾ］ベンゼンスルホン酸によるラパマイシンの４２−
エステル、メチルトリアゾリンジオンによるラパマイシ
ンの１，３−ディールス・アルダー付加物およびラパマ
イシン−Ｏ−ベンジル−２７−オキシム（以下、本発明
の化合物という）が神経保護薬として有用であることを
見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】すなわち、本発明は、哺乳動物のニューロ
ン細胞死を阻害するための医薬組成物、ならびに、哺乳
動物の卒中、頭部外傷および神経変性障害（例えば、ア
ルツハイマー病、後発性硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、
ハンチントン病およびパーキンソン病）を治療するため
の医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は、それ
を必要とする哺乳動物に対して、経口的、非経口的、血
管内、鼻腔内、気管支内、経皮的または直腸内に投与さ
れる。本発明の化合物は、また、上記の疾患状態に関係
するニューロン細胞死を阻害するのに有用である。
ン細胞死を阻害するための医薬組成物、ならびに、哺乳
動物の卒中、頭部外傷および神経変性障害（例えば、ア
ルツハイマー病、後発性硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、
ハンチントン病およびパーキンソン病）を治療するため
の医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は、それ
を必要とする哺乳動物に対して、経口的、非経口的、血
管内、鼻腔内、気管支内、経皮的または直腸内に投与さ
れる。本発明の化合物は、また、上記の疾患状態に関係
するニューロン細胞死を阻害するのに有用である。
【０００９】本発明者らは、上記化合物がＮＭＤＡおよ
びＡＭＰＡ拮抗薬の神経保護効果を増大させることも見
い出した。そこで、本発明は、ラパマイシン、フェニル
トリアゾリンジオンによるラパマイシンの１，３−ディ
ールス・アルダー付加物、４−［［４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル］アゾ］ベンゼンスルホン酸によるラパマ
イシンの４２−エステル、メチルトリアゾリンジオンに
よるラパマイシンの１，３−ディールス・アルダー付加
物およびラパマイシン−Ｏ−ベンジル−２７−オキシム
からなる群から選択される化合物を、ＮＭＤＡおよび／
またはＡＭＰＡ拮抗薬と組み合わせてなる医薬組成物も
提供する。かかる医薬組成物も、卒中、頭部外傷および
神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、後発性硬化
症（ＡＬＳ）、てんかん、ハンチントン病およびパーキ
ンソン病）を治療するのに有用であり、それを必要とす
る哺乳動物に対して、経口的、非経口的、血管内、鼻腔
内、気管支内、経皮的または直腸内に投与される。本発
明の化合物は、また、ＮＭＤＡおよび／またはＡＭＰＡ
拮抗薬と併用した場合にも、上記の疾患状態に関係する
ニューロン細胞死を阻害するのに有用である。
びＡＭＰＡ拮抗薬の神経保護効果を増大させることも見
い出した。そこで、本発明は、ラパマイシン、フェニル
トリアゾリンジオンによるラパマイシンの１，３−ディ
ールス・アルダー付加物、４−［［４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル］アゾ］ベンゼンスルホン酸によるラパマ
イシンの４２−エステル、メチルトリアゾリンジオンに
よるラパマイシンの１，３−ディールス・アルダー付加
物およびラパマイシン−Ｏ−ベンジル−２７−オキシム
からなる群から選択される化合物を、ＮＭＤＡおよび／
またはＡＭＰＡ拮抗薬と組み合わせてなる医薬組成物も
提供する。かかる医薬組成物も、卒中、頭部外傷および
神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、後発性硬化
症（ＡＬＳ）、てんかん、ハンチントン病およびパーキ
ンソン病）を治療するのに有用であり、それを必要とす
る哺乳動物に対して、経口的、非経口的、血管内、鼻腔
内、気管支内、経皮的または直腸内に投与される。本発
明の化合物は、また、ＮＭＤＡおよび／またはＡＭＰＡ
拮抗薬と併用した場合にも、上記の疾患状態に関係する
ニューロン細胞死を阻害するのに有用である。
【００１０】本発明の化合物をＮＭＤＡおよび／または
ＡＭＰＡ拮抗薬と併用する場合、この組合せは、同時に
投与することもできるし、投与の順番を考慮せずに、順
々に投与することもできる。
ＡＭＰＡ拮抗薬と併用する場合、この組合せは、同時に
投与することもできるし、投与の順番を考慮せずに、順
々に投与することもできる。
【００１１】好ましいＮＭＤＡ拮抗薬としては、［２−
（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．
２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホ
スホン酸（米国特許第５,１６８,１０３号に開示されて
いる；その開示内容は、出典を示すことによって、本明
細書の一部をなす）、Ｄ−アミノ−５−ホスホノペンタ
ノエート（Ｄ−ＡＰ５）、４−ホスホノメチル−２−ピ
ペリジンカルボン酸（ＣＧＳ１９７５５）、Ｄ，Ｌ−
（Ｅ）−２−アミノ−４−メチルホスホノ−３−ペンタ
ン酸（ＣＧＰ３７８４９）、５，７−ジクロロキヌレン
酸塩、トランス−２−カルボキシ−５，７−ジクロロ−
４−フェニルアミノカルボニルアミノ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン（Ｌ６８９５６０）および５，
７−ジニトロキノキソリン−２，３−ジオン（ＮＭＱ
Ｘ）が挙げられる。好ましいＡＭＰＡ拮抗薬としては、
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−ニトロ−
２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン塩酸塩（Ｙ
Ｍ９０Ｋ）（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（J. Med. Chem.）37：647(1994)）、１−（４−
アミノフェニル）−４−メチル−７，８−メチレンジオ
キシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンＨＣｌ（ＧＹＫ
Ｉ５２４６６）、６−ニトロ−７−スルファモベンゾ
（ｆ）キノキサリン−２，３−ジオン（ＮＢＱＸ）、６
−シアノ−７−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン
（ＣＮＱＸ）および６，７−ジニトロキノキサリン−
２，３−ジオン（ＤＮＱＸ）が挙げられる。
（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．
２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホ
スホン酸（米国特許第５,１６８,１０３号に開示されて
いる；その開示内容は、出典を示すことによって、本明
細書の一部をなす）、Ｄ−アミノ−５−ホスホノペンタ
ノエート（Ｄ−ＡＰ５）、４−ホスホノメチル−２−ピ
ペリジンカルボン酸（ＣＧＳ１９７５５）、Ｄ，Ｌ−
（Ｅ）−２−アミノ−４−メチルホスホノ−３−ペンタ
ン酸（ＣＧＰ３７８４９）、５，７−ジクロロキヌレン
酸塩、トランス−２−カルボキシ−５，７−ジクロロ−
４−フェニルアミノカルボニルアミノ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン（Ｌ６８９５６０）および５，
７−ジニトロキノキソリン−２，３−ジオン（ＮＭＱ
Ｘ）が挙げられる。好ましいＡＭＰＡ拮抗薬としては、
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−ニトロ−
２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン塩酸塩（Ｙ
Ｍ９０Ｋ）（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（J. Med. Chem.）37：647(1994)）、１−（４−
アミノフェニル）−４−メチル−７，８−メチレンジオ
キシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンＨＣｌ（ＧＹＫ
Ｉ５２４６６）、６−ニトロ−７−スルファモベンゾ
（ｆ）キノキサリン−２，３−ジオン（ＮＢＱＸ）、６
−シアノ−７−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン
（ＣＮＱＸ）および６，７−ジニトロキノキサリン−
２，３−ジオン（ＤＮＱＸ）が挙げられる。
【００１２】治療とは、現在の症状を処置すること、症
状の進行または発展を阻害すること、症状を軽減するこ
と、および症状を緩和することを包含する。
状の進行または発展を阻害すること、症状を軽減するこ
と、および症状を緩和することを包含する。
【００１３】本発明の化合物が神経保護薬として作用す
る能力は、哺乳動物の神経毒性を模倣した以下のインビ
トロでの標準的な薬理学的試験法で示された。
る能力は、哺乳動物の神経毒性を模倣した以下のインビ
トロでの標準的な薬理学的試験法で示された。
【００１４】第１の標準的な薬理学的試験法は、本発明
の化合物がグルタミン酸塩の誘発する毒性に起因するニ
ューロン細胞死を阻害する能力を示した。簡単に説明す
れば、いくつかの変更を加えたフルシュパン（Furshpa
n）およびポッター（Potter）の方法に従って、ラット
海馬および皮質の培養物を調製した［ニューロン（Neur
on）3：199(1989)］。０.１ｍｌの２０％抱水クロラー
ルを注射することによって麻酔したロング・エヴァンス
（Long Evans）イヌ新生児から脳を取り出した。海馬を
切開し、皮質の残部から分離した。両方の組織を、２０
μ／ｍｌパパイン、１ｍＭ Ｌ−システインおよび０.５
ｍＭ ＥＤＴＡを含有するアール（Earle's）平衡塩溶液
（ＥＢＳＳ）５ｍｌ中、３７℃で、穏やかに揺り動かし
ながら、３０分間、酵素的に消化した。次いで、これら
の海馬および皮質の組織をＥＢＳＳで１回洗浄し、ＥＢ
ＳＳ中に１ｍｇ／ｍｌオボムコイドおよび１ｍｇ／ｍｌ
アルブミンを含有する阻害溶液３〜５ｍｌと共に、３７
℃で３０分間、インキュベートすることによって、消化
を停止させた。
の化合物がグルタミン酸塩の誘発する毒性に起因するニ
ューロン細胞死を阻害する能力を示した。簡単に説明す
れば、いくつかの変更を加えたフルシュパン（Furshpa
n）およびポッター（Potter）の方法に従って、ラット
海馬および皮質の培養物を調製した［ニューロン（Neur
on）3：199(1989)］。０.１ｍｌの２０％抱水クロラー
ルを注射することによって麻酔したロング・エヴァンス
（Long Evans）イヌ新生児から脳を取り出した。海馬を
切開し、皮質の残部から分離した。両方の組織を、２０
μ／ｍｌパパイン、１ｍＭ Ｌ−システインおよび０.５
ｍＭ ＥＤＴＡを含有するアール（Earle's）平衡塩溶液
（ＥＢＳＳ）５ｍｌ中、３７℃で、穏やかに揺り動かし
ながら、３０分間、酵素的に消化した。次いで、これら
の海馬および皮質の組織をＥＢＳＳで１回洗浄し、ＥＢ
ＳＳ中に１ｍｇ／ｍｌオボムコイドおよび１ｍｇ／ｍｌ
アルブミンを含有する阻害溶液３〜５ｍｌと共に、３７
℃で３０分間、インキュベートすることによって、消化
を停止させた。
【００１５】消化した海馬および皮質の組織は、Ｌ−グ
ルタミンを含まないが４.５ｇ／Ｌデキストロースを含
むＤＭＥで２回洗浄した後、５％ウシ胎児血清、５％ラ
ット血清、５０μ／ｍｌペニシリン、０.０５ｍｇ／ｍ
ｌストレプトマイシンおよびＭＩＴＯ＋血清増量剤［コ
ラボレイティブ・バイオメディカル・プロダクツ（Coll
aborative Biomedical Products）製の培地補足物］を
補足したＤＭＥ（１０％ＤＭＥ）２ｍｌ中で摩砕した。
５０回摩砕した後、非分離組織を沈降させ、分離細胞の
懸濁液を取り除いた。新鮮な２ｍｌの１０％ＤＭＥを残
存する組織に添加し、摩砕を繰り返した。２つの細胞懸
濁液アリコートをプールし、細胞密度を血球計で測定し
た。
ルタミンを含まないが４.５ｇ／Ｌデキストロースを含
むＤＭＥで２回洗浄した後、５％ウシ胎児血清、５％ラ
ット血清、５０μ／ｍｌペニシリン、０.０５ｍｇ／ｍ
ｌストレプトマイシンおよびＭＩＴＯ＋血清増量剤［コ
ラボレイティブ・バイオメディカル・プロダクツ（Coll
aborative Biomedical Products）製の培地補足物］を
補足したＤＭＥ（１０％ＤＭＥ）２ｍｌ中で摩砕した。
５０回摩砕した後、非分離組織を沈降させ、分離細胞の
懸濁液を取り除いた。新鮮な２ｍｌの１０％ＤＭＥを残
存する組織に添加し、摩砕を繰り返した。２つの細胞懸
濁液アリコートをプールし、細胞密度を血球計で測定し
た。
【００１６】９６穴プレートのウェルあたり、１５０μ
Ｌ中における３０,０００個の海馬細胞をプレートし、
５％ＣＯ2中、３７℃でインキュベートした。皮質細胞
は、２４穴プレートのウェルあたり５００,０００個の
細胞密度でプレートした。神経膠細胞が密集している場
合（約３日後）には、４〜１０μＭシトシンβ−Ｄ−ア
ラビノフラノシドを各ウェルに添加して、さらなる増殖
を防止した。プレートしてから１週間後、培地を除去
し、２.５％ウシ胎児血清、２.５％ラット血清、５０μ
／ｍｌペニシリン、０.０５ｍｇ／ｍｌストレプトマイ
シン、ＭＩＴＯ＋、１ｍＭキヌレン酸塩および１０ｍＭ
ＭｇＣｌ2を補足したＤＭＥ（５％ＤＭＥ＋ＫＭ）で置
換した。キヌレン酸塩はグルタミン酸塩受容体の非特異
的な遮断薬であり、上昇したマグネシウムレベルがＮＭ
ＤＡ受容体チャネルを通じたカルシウムおよびナトリウ
ムの流入を遮断する。ＫＭの添加は、血清中に見い出さ
れるグルタミン酸塩によって生ずる神経毒性を防止し、
ニューロンを数カ月間培養し続けることを可能にする。
これらの細胞は、培地の半分を新鮮な５％ＤＭＥ＋ＫＭ
で交換することによって、毎週、栄養補給される。
Ｌ中における３０,０００個の海馬細胞をプレートし、
５％ＣＯ2中、３７℃でインキュベートした。皮質細胞
は、２４穴プレートのウェルあたり５００,０００個の
細胞密度でプレートした。神経膠細胞が密集している場
合（約３日後）には、４〜１０μＭシトシンβ−Ｄ−ア
ラビノフラノシドを各ウェルに添加して、さらなる増殖
を防止した。プレートしてから１週間後、培地を除去
し、２.５％ウシ胎児血清、２.５％ラット血清、５０μ
／ｍｌペニシリン、０.０５ｍｇ／ｍｌストレプトマイ
シン、ＭＩＴＯ＋、１ｍＭキヌレン酸塩および１０ｍＭ
ＭｇＣｌ2を補足したＤＭＥ（５％ＤＭＥ＋ＫＭ）で置
換した。キヌレン酸塩はグルタミン酸塩受容体の非特異
的な遮断薬であり、上昇したマグネシウムレベルがＮＭ
ＤＡ受容体チャネルを通じたカルシウムおよびナトリウ
ムの流入を遮断する。ＫＭの添加は、血清中に見い出さ
れるグルタミン酸塩によって生ずる神経毒性を防止し、
ニューロンを数カ月間培養し続けることを可能にする。
これらの細胞は、培地の半分を新鮮な５％ＤＭＥ＋ＫＭ
で交換することによって、毎週、栄養補給される。
【００１７】評価すべき化合物は、ＤＭＳＯに溶解して
１０ｍＭ原液を調製し、アリコートに分けて−８０℃で
保存した。各方法を実施する直前に、これら原液のアリ
コートを解凍し、ＤＭＥに、または、４４ｍＭ重炭酸ナ
トリウム、１０ｍＭグルコースおよび３０μＭグルタミ
ン酸塩を含有するハンクス（Hanks'）平衡塩溶液（ＨＢ
ＳＳ）に希釈して、１ｎＭ〜１０μＭの試験濃度を得
た。
１０ｍＭ原液を調製し、アリコートに分けて−８０℃で
保存した。各方法を実施する直前に、これら原液のアリ
コートを解凍し、ＤＭＥに、または、４４ｍＭ重炭酸ナ
トリウム、１０ｍＭグルコースおよび３０μＭグルタミ
ン酸塩を含有するハンクス（Hanks'）平衡塩溶液（ＨＢ
ＳＳ）に希釈して、１ｎＭ〜１０μＭの試験濃度を得
た。
【００１８】４〜１２週間の培養後、海馬細胞を３回洗
浄し、ＨＢＳＳ中の試験化合物、または血清非含有ＤＭ
Ｅ（ＳＦ ＤＭＥ）および３０〜１５０μＭグルタミン
酸塩を供給した。いずれの試験法においても、少なくと
も３つのウェルを各薬物濃度で処理した。３０μＭグル
タミン酸塩は、早い培養物中では、７０〜８０％のニュ
ーロンを死滅させるが、古い培養物中では、より多くの
ニューロンを死滅させる。３０μＭグルタミン酸塩によ
って誘発される毒性は、１ｍＭキヌレン酸塩＋１０ｍＭ
ＭｇＣｌ2（ＫＭ）によって遮断された。
浄し、ＨＢＳＳ中の試験化合物、または血清非含有ＤＭ
Ｅ（ＳＦ ＤＭＥ）および３０〜１５０μＭグルタミン
酸塩を供給した。いずれの試験法においても、少なくと
も３つのウェルを各薬物濃度で処理した。３０μＭグル
タミン酸塩は、早い培養物中では、７０〜８０％のニュ
ーロンを死滅させるが、古い培養物中では、より多くの
ニューロンを死滅させる。３０μＭグルタミン酸塩によ
って誘発される毒性は、１ｍＭキヌレン酸塩＋１０ｍＭ
ＭｇＣｌ2（ＫＭ）によって遮断された。
【００１９】３７℃で一晩インキュベートした後、各ウ
ェルの北端、南端、東端および西端、ならびに中央を表
す５つの領域に残存する生きた海馬ニューロンの数をカ
ウントした。各領域は、１０倍の対物レンズおよび１５
倍の接眼レンズを用いて観察したが、面積は約１.５４
ｍｍ2であった。条件は、一般的には３通りに実施し
た。各条件下でウェルあたりのニューロンの平均数およ
び標準偏差を計算した。３０μＭグルタミン酸塩の対照
条件下で残存するニューロンの平均数は、グルタミン酸
塩の毒性に感受性を有しないものを反映している。
ェルの北端、南端、東端および西端、ならびに中央を表
す５つの領域に残存する生きた海馬ニューロンの数をカ
ウントした。各領域は、１０倍の対物レンズおよび１５
倍の接眼レンズを用いて観察したが、面積は約１.５４
ｍｍ2であった。条件は、一般的には３通りに実施し
た。各条件下でウェルあたりのニューロンの平均数およ
び標準偏差を計算した。３０μＭグルタミン酸塩の対照
条件下で残存するニューロンの平均数は、グルタミン酸
塩の毒性に感受性を有しないものを反映している。
【００２０】実施例１の化合物について得られた結果を
以下の表１に示す。
以下の表１に示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】本発明の化合物について得られた試験結果
を以下の表２に示す。
を以下の表２に示す。
【００２３】
【表２】
【００２４】この標準的な薬理学的試験法の結果は、本
発明の化合物がグルタミン酸塩の誘発する神経毒性を阻
害し、それゆえ神経保護薬として有用であることを示し
ている。表１に示すように、実施例１の化合物は、低濃
度である場合（１０および１００ｎＭ）の方が高濃度で
ある場合（１および１０μＭ）よりも優れているが、こ
れはおそらく実施例１の化合物がこれらの高濃度ではあ
る程度の細胞毒性を示すからであろう。２〜２００ｎＭ
の濃度範囲で本発明の化合物を評価すると、哺乳動物の
神経毒性を模倣したグルタミン酸塩の誘発する毒性に対
する神経保護活性が示された。グルタミン酸塩のより高
い濃度（７５μＭ）では、これらの化合物はニューロン
細胞死を防止しなかった。本発明の化合物は、古い（＞
８週間）海馬培養物（グルタミン酸塩の毒性に対して、
より高い感受性を有する）では、グルタミン酸塩の誘発
する毒性に対する神経保護薬として、それほど有効では
なかった。
発明の化合物がグルタミン酸塩の誘発する神経毒性を阻
害し、それゆえ神経保護薬として有用であることを示し
ている。表１に示すように、実施例１の化合物は、低濃
度である場合（１０および１００ｎＭ）の方が高濃度で
ある場合（１および１０μＭ）よりも優れているが、こ
れはおそらく実施例１の化合物がこれらの高濃度ではあ
る程度の細胞毒性を示すからであろう。２〜２００ｎＭ
の濃度範囲で本発明の化合物を評価すると、哺乳動物の
神経毒性を模倣したグルタミン酸塩の誘発する毒性に対
する神経保護活性が示された。グルタミン酸塩のより高
い濃度（７５μＭ）では、これらの化合物はニューロン
細胞死を防止しなかった。本発明の化合物は、古い（＞
８週間）海馬培養物（グルタミン酸塩の毒性に対して、
より高い感受性を有する）では、グルタミン酸塩の誘発
する毒性に対する神経保護薬として、それほど有効では
なかった。
【００２５】第２のインビトロでの標準的な薬理学的試
験法は、本発明の化合物がＮＭＤＡおよびＡＭＰＡ阻害
薬で観察された神経保護効果を増大させる能力を示して
いる。簡単に説明すると、皮質培養物を上記のように２
４穴プレート中で８週間増殖させた。皮質ニューロン
は、グルコース非含有ＤＭＥ（この培地に９５％Ｎ2／
５％ＣＯ2を少なくとも１０分間吹き込むことによって
脱酸素した）で６回洗浄して、ニューロン細胞死をもた
らす虚血状態を誘発した。ニューロン細胞死は、各ウェ
ルのＬＤＨ活性の量が死んだ細胞の数と直接相関してい
ることから、乳酸デヒドロゲナーゼレベルを測定するこ
とによって観察することができる。１００μＭ［２−
（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．
２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］リ
ン酸（米国特許第５,１６８,１０３号に開示されてい
る；この開示内容は、出典を明示することによって本明
細書の一部とする）および１０μＭ ＹＭ９０Ｋを、い
くつかのウェルに添加して、それぞれＮＭＤＡおよびＡ
ＭＰＡグルタミン酸塩受容体を遮断した。試験ウェルに
は、１μＭの実施例１の化合物を添加した。対照ウェル
は、通常のグルコース含有ＤＭＥおよび１００μＭ［２
−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．
２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］リ
ン酸で洗浄した。５μＬの試料を各ウェルから虚血後の
様々な時点で採取し、それら試料中のＬＤＨ活性を、各
試料に２５０μＬの２ｍｇ ＮＡＤＨ／２５ｍＬリン酸
緩衝液を添加することによって、測定した。２０〜３０
分間インキュベートした後、１０μＬの２２.７ｍＭピ
ルビン酸塩を添加し、３４０ｎｍにおける光学密度（Ｏ
Ｄ）を読み取った。光学密度の経時変化（ｍＯＤ／分）
は、試料中におけるＬＤＨの量を反映している。光学密
度の変化が大きいということは、ＬＤＨ活性が高いこと
を意味し、これはより多くの細胞死を示す。条件あたり
４〜８ウェルから試料を採取し、各条件および時点の平
均および標準偏差を決定した。得られた結果を以下の表
３に示す。
験法は、本発明の化合物がＮＭＤＡおよびＡＭＰＡ阻害
薬で観察された神経保護効果を増大させる能力を示して
いる。簡単に説明すると、皮質培養物を上記のように２
４穴プレート中で８週間増殖させた。皮質ニューロン
は、グルコース非含有ＤＭＥ（この培地に９５％Ｎ2／
５％ＣＯ2を少なくとも１０分間吹き込むことによって
脱酸素した）で６回洗浄して、ニューロン細胞死をもた
らす虚血状態を誘発した。ニューロン細胞死は、各ウェ
ルのＬＤＨ活性の量が死んだ細胞の数と直接相関してい
ることから、乳酸デヒドロゲナーゼレベルを測定するこ
とによって観察することができる。１００μＭ［２−
（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．
２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］リ
ン酸（米国特許第５,１６８,１０３号に開示されてい
る；この開示内容は、出典を明示することによって本明
細書の一部とする）および１０μＭ ＹＭ９０Ｋを、い
くつかのウェルに添加して、それぞれＮＭＤＡおよびＡ
ＭＰＡグルタミン酸塩受容体を遮断した。試験ウェルに
は、１μＭの実施例１の化合物を添加した。対照ウェル
は、通常のグルコース含有ＤＭＥおよび１００μＭ［２
−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．
２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］リ
ン酸で洗浄した。５μＬの試料を各ウェルから虚血後の
様々な時点で採取し、それら試料中のＬＤＨ活性を、各
試料に２５０μＬの２ｍｇ ＮＡＤＨ／２５ｍＬリン酸
緩衝液を添加することによって、測定した。２０〜３０
分間インキュベートした後、１０μＬの２２.７ｍＭピ
ルビン酸塩を添加し、３４０ｎｍにおける光学密度（Ｏ
Ｄ）を読み取った。光学密度の経時変化（ｍＯＤ／分）
は、試料中におけるＬＤＨの量を反映している。光学密
度の変化が大きいということは、ＬＤＨ活性が高いこと
を意味し、これはより多くの細胞死を示す。条件あたり
４〜８ウェルから試料を採取し、各条件および時点の平
均および標準偏差を決定した。得られた結果を以下の表
３に示す。
【００２６】
【表３】
【００２７】本発明の化合物は、１週齢の皮質細胞培養
物（虚血の媒介する神経毒性に対して、それほど感受性
を有しない）を用いたこと以外は、虚血性神経毒性を模
倣した標準的な試験法でも評価した。試験化合物は、上
記のＮＭＤＡおよびＡＭＰＡ阻害薬と共に投与した。比
較のために、シクロスポリンについても評価した。
物（虚血の媒介する神経毒性に対して、それほど感受性
を有しない）を用いたこと以外は、虚血性神経毒性を模
倣した標準的な試験法でも評価した。試験化合物は、上
記のＮＭＤＡおよびＡＭＰＡ阻害薬と共に投与した。比
較のために、シクロスポリンについても評価した。
【００２８】
【表４】
【００２９】この標準的な薬理学的試験法で得られたこ
れらの結果は、本発明の化合物が、虚血の誘発する神経
毒性を阻害する際に、ＮＭＤＡおよびＡＭＰＡ阻害薬の
神経保護効果を増大させたことを示す。
れらの結果は、本発明の化合物が、虚血の誘発する神経
毒性を阻害する際に、ＮＭＤＡおよびＡＭＰＡ阻害薬の
神経保護効果を増大させたことを示す。
【００３０】本発明の化合物は、そのままで、または、
それを必要とする哺乳動物に対する医薬担体と共に、処
方することができる。医薬担体は、固形または液状のい
ずれであってもよい。経口用に処方する場合には、フォ
サル（ＰＨＯＳＡＬ）ＰＧ−５０（１，２−プロピレン
グリコールを用いたリン脂質濃縮物、アー・ナッターマ
ン・ウント・キエ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレ
ンクテル・ハフツング（A. Nattermann & Cie. Gmb
H））中における０.０１％ツイーン（Tween）８０が許
容可能な経口処方を与えることが見い出されている。
それを必要とする哺乳動物に対する医薬担体と共に、処
方することができる。医薬担体は、固形または液状のい
ずれであってもよい。経口用に処方する場合には、フォ
サル（ＰＨＯＳＡＬ）ＰＧ−５０（１，２−プロピレン
グリコールを用いたリン脂質濃縮物、アー・ナッターマ
ン・ウント・キエ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレ
ンクテル・ハフツング（A. Nattermann & Cie. Gmb
H））中における０.０１％ツイーン（Tween）８０が許
容可能な経口処方を与えることが見い出されている。
【００３１】固形担体としては、香味剤、潤沢剤、可溶
化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮補助剤、結合
剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ
以上の物質を挙げることができる。それはカプセル化材
料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉
砕された固体であり、やはり細かく粉砕された有効成分
と混合される。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性
を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状およ
び寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９
９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体として
は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、
ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、
低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮補助剤、結合
剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ
以上の物質を挙げることができる。それはカプセル化材
料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉
砕された固体であり、やはり細かく粉砕された有効成分
と混合される。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性
を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状およ
び寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９
９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体として
は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、
ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、
低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００３２】液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用
いられる。有効成分は、医薬上許容される液状担体（例
えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容
される油脂）中に溶解または懸濁させることができる。
液状担体は、他の適当な医薬用添加剤（例えば、可溶化
剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁
化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸
透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経
口投与用の液状担体の適当な例としては、水（上記の添
加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキ
シメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有す
る)、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコー
ル、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導
体、レシチン、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および
落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、
オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなど
の油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体
は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧
組成物用の液状担体は、ハロゲン炭化水素または他の医
薬上許容される噴射剤とすることができる。
プ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用
いられる。有効成分は、医薬上許容される液状担体（例
えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容
される油脂）中に溶解または懸濁させることができる。
液状担体は、他の適当な医薬用添加剤（例えば、可溶化
剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁
化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸
透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経
口投与用の液状担体の適当な例としては、水（上記の添
加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキ
シメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有す
る)、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコー
ル、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導
体、レシチン、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および
落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、
オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなど
の油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体
は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧
組成物用の液状担体は、ハロゲン炭化水素または他の医
薬上許容される噴射剤とすることができる。
【００３３】無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組
成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射に
よって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与
することもできる。本発明の化合物は、液状または固形
のいずれの組成物形態でも、経口投与することができ
る。
成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射に
よって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与
することもできる。本発明の化合物は、液状または固形
のいずれの組成物形態でも、経口投与することができ
る。
【００３４】本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直
腸内に投与してもよい。鼻腔内または気管支内への吸入
または吹入による投与の場合、本発明の化合物は、水溶
液または部分的水溶液に処方すればよく、次いで、エア
ロゾルの形態で利用することができる。本発明の化合物
は、有効な化合物と、この有効な化合物に対して不活性
であり、皮膚に対して毒性を有さず、しかも、皮膚を介
して全身吸収用薬剤を血流中に送達するような担体とを
含有する皮膚貼付薬を用いて、経皮的に投与してもよ
い。このような担体は、クリーム剤および軟膏剤、パス
タ剤、ゲル剤、ならびに密閉用具など、幾つもの形態を
とりうる。クリーム剤および軟膏剤は、水中油型または
油中水型のいずれかのタイプの粘稠液または半固形乳剤
とすればよい。有効成分を含有する鉱油または親水ワセ
リン中に分散させた吸収性粉末からなるパスタ剤も適当
でありうる。例えば、必要に応じて担体と共に有効成分
を含有する貯蔵部を覆う半透膜や、有効成分を含有する
マトリックスのように、様々な密閉用具を用いて、有効
成分を血流中に放出させてもよい。他の密閉用具は文献
で知られている。
腸内に投与してもよい。鼻腔内または気管支内への吸入
または吹入による投与の場合、本発明の化合物は、水溶
液または部分的水溶液に処方すればよく、次いで、エア
ロゾルの形態で利用することができる。本発明の化合物
は、有効な化合物と、この有効な化合物に対して不活性
であり、皮膚に対して毒性を有さず、しかも、皮膚を介
して全身吸収用薬剤を血流中に送達するような担体とを
含有する皮膚貼付薬を用いて、経皮的に投与してもよ
い。このような担体は、クリーム剤および軟膏剤、パス
タ剤、ゲル剤、ならびに密閉用具など、幾つもの形態を
とりうる。クリーム剤および軟膏剤は、水中油型または
油中水型のいずれかのタイプの粘稠液または半固形乳剤
とすればよい。有効成分を含有する鉱油または親水ワセ
リン中に分散させた吸収性粉末からなるパスタ剤も適当
でありうる。例えば、必要に応じて担体と共に有効成分
を含有する貯蔵部を覆う半透膜や、有効成分を含有する
マトリックスのように、様々な密閉用具を用いて、有効
成分を血流中に放出させてもよい。他の密閉用具は文献
で知られている。
【００３５】用量に対する必要条件は、用いる特定の組
成物、投与経路、発現症状の重篤度および治療中の特定
の患者によって変化する。標準的な薬理学的試験法で得
た結果に基づいて、有効な化合物を静脈内投与する場合
の計画的な一日量は、０.１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／
ｋｇ、好ましくは０.００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好
ましくは０.０１〜５ｍｇ／ｋｇである。有効な化合物
を経口投与する場合の計画的な一日量は、０.００５〜
５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１〜２５ｍｇ／ｋ
ｇ、より好ましくは０.０５〜１０ｍｇ／ｋｇである。
一般に、治療は、かかる化合物の適量より少ない用量か
ら開始する。その後、このような状況下で至適な効果に
達するまで用量を増大させる。経口、非経口、鼻腔内ま
たは気管支内投与に対する正確な用量は、治療を受ける
個々の患者による経験に基づいて、投与する医師が決定
する。好ましくは、上記の医薬組成物は、例えば、錠剤
またはカプセル剤のような単位投与形態である。このよ
うな形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分を含
有する単位投与量に細分される。単位投与形態は、包装
された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプ
ル、前充填シリンジまたは含液薬袋とすることができ
る。単位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤そ
れ自体としたり、このような組成物を適当数だけ包装し
た形態とすることもできる。
成物、投与経路、発現症状の重篤度および治療中の特定
の患者によって変化する。標準的な薬理学的試験法で得
た結果に基づいて、有効な化合物を静脈内投与する場合
の計画的な一日量は、０.１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／
ｋｇ、好ましくは０.００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好
ましくは０.０１〜５ｍｇ／ｋｇである。有効な化合物
を経口投与する場合の計画的な一日量は、０.００５〜
５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１〜２５ｍｇ／ｋ
ｇ、より好ましくは０.０５〜１０ｍｇ／ｋｇである。
一般に、治療は、かかる化合物の適量より少ない用量か
ら開始する。その後、このような状況下で至適な効果に
達するまで用量を増大させる。経口、非経口、鼻腔内ま
たは気管支内投与に対する正確な用量は、治療を受ける
個々の患者による経験に基づいて、投与する医師が決定
する。好ましくは、上記の医薬組成物は、例えば、錠剤
またはカプセル剤のような単位投与形態である。このよ
うな形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分を含
有する単位投与量に細分される。単位投与形態は、包装
された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプ
ル、前充填シリンジまたは含液薬袋とすることができ
る。単位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤そ
れ自体としたり、このような組成物を適当数だけ包装し
た形態とすることもできる。
【００３６】
【実施例】本発明を以下の実施例によってさらに詳しく
説明するが、これらの実施例は本発明の化合物の調製を
例示するものであって、本発明の範囲を限定することを
意図するものではない。
説明するが、これらの実施例は本発明の化合物の調製を
例示するものであって、本発明の範囲を限定することを
意図するものではない。
【００３７】実施例１ ラパマイシン ラパマイシンの調製は、米国特許第３,９２９,９９２号
に記載されている。その開示内容は、出典を示すことに
よって、本明細書の一部をなす。
に記載されている。その開示内容は、出典を示すことに
よって、本明細書の一部をなす。
【００３８】実施例２ フェニルトリアゾリンジオンによるラパマイシンの１，
３−ディ−ルス・アルダー付加物 ラパマイシン（０.６６ｇ、７２１ミリモル）をジクロ
ロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。これ
に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中におけるフェニルト
リアゾリンジオン（０.１３３ｇ、７５８ミリモル）の
溶液を滴下した。この溶液を一晩撹拌した。ＴＬＣは反
応が完結していないことを示した。さらにフェニルトリ
アゾリンジオン（０.０２５ｇ、２７ミリモル）を添加
した。この反応物を、酢酸エチルを溶離液とするＨＰＬ
Ｃ（４.１×３１ｃｍ、ＳｉＯ2）を用いて精製し、表題
化合物を固形物として得た。この固形物を３０ｍｌのヘ
キサンおよび１ｍｌの酢酸エチルと共に摩砕し、濾過
し、風乾し、表題化合物を粉末（０.３８３ｇ）として
得た。 元素分析の結果： 計算値（Ｃ59Ｈ84Ｎ4Ｏ15として）：Ｃ，６５.０５；
Ｈ，７.７７；Ｎ，５.１４。 実測値：Ｃ，６５.３９；Ｈ，７.９８；Ｎ，４.９２。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４５０，１７１５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７.５０（ｍ，３Ｈ），７.４０
（ｍ，２Ｈ），３.１１（ｓ，３Ｈ），３.００（ｓ，３
Ｈ），２.９５（ｓ，３Ｈ），０.８（ｑ，１Ｈ） ＭＳ（−ＦＡＢ）１０８８（Ｍ-）
３−ディ−ルス・アルダー付加物 ラパマイシン（０.６６ｇ、７２１ミリモル）をジクロ
ロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。これ
に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中におけるフェニルト
リアゾリンジオン（０.１３３ｇ、７５８ミリモル）の
溶液を滴下した。この溶液を一晩撹拌した。ＴＬＣは反
応が完結していないことを示した。さらにフェニルトリ
アゾリンジオン（０.０２５ｇ、２７ミリモル）を添加
した。この反応物を、酢酸エチルを溶離液とするＨＰＬ
Ｃ（４.１×３１ｃｍ、ＳｉＯ2）を用いて精製し、表題
化合物を固形物として得た。この固形物を３０ｍｌのヘ
キサンおよび１ｍｌの酢酸エチルと共に摩砕し、濾過
し、風乾し、表題化合物を粉末（０.３８３ｇ）として
得た。 元素分析の結果： 計算値（Ｃ59Ｈ84Ｎ4Ｏ15として）：Ｃ，６５.０５；
Ｈ，７.７７；Ｎ，５.１４。 実測値：Ｃ，６５.３９；Ｈ，７.９８；Ｎ，４.９２。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４５０，１７１５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７.５０（ｍ，３Ｈ），７.４０
（ｍ，２Ｈ），３.１１（ｓ，３Ｈ），３.００（ｓ，３
Ｈ），２.９５（ｓ，３Ｈ），０.８（ｑ，１Ｈ） ＭＳ（−ＦＡＢ）１０８８（Ｍ-）
【００３９】実施例３ ４−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アゾ］ベン
ゼンスルホン酸によるラパマイシンの４２−エステル 実施例３の化合物の調製は、米国特許第５,１７７,２０
３号に記載されている。その開示内容は、出典を示すこ
とによって、本明細書の一部をなす。
ゼンスルホン酸によるラパマイシンの４２−エステル 実施例３の化合物の調製は、米国特許第５,１７７,２０
３号に記載されている。その開示内容は、出典を示すこ
とによって、本明細書の一部をなす。
【００４０】実施例４ メチルトリアゾリンジオンによるラパマイシンの１，３
−ディールス・アルダー付加物 表題化合物は、実施例２に記載の方法に従って調製し
た。
−ディールス・アルダー付加物 表題化合物は、実施例２に記載の方法に従って調製し
た。
【００４１】実施例５ ラパマイシン−Ｏ−ベンジル−２７−オキシム 実施例５の化合物の調製は、米国特許第５,０２３,２６
５号に記載されている。その開示内容は、出典を示すこ
とによって、本明細書の一部をなす。
５号に記載されている。その開示内容は、出典を示すこ
とによって、本明細書の一部をなす。
【００４２】
【発明の効果】本発明の神経保護薬であるラパマイシン
およびその誘導体は、哺乳動物のニューロン細胞死を阻
害し、卒中、頭部外傷および神経変性障害（例えば、ア
ルツハイマー病、後発性硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、
ハンチントン病およびパーキンソン病）を治療するのに
有用である。これらの神経保護薬は、ＮＭＤＡおよび／
またはＡＭＰＡ拮抗薬と併用した場合には、その神経保
護効果を増大させることができる。
およびその誘導体は、哺乳動物のニューロン細胞死を阻
害し、卒中、頭部外傷および神経変性障害（例えば、ア
ルツハイマー病、後発性硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、
ハンチントン病およびパーキンソン病）を治療するのに
有用である。これらの神経保護薬は、ＮＭＤＡおよび／
またはＡＭＰＡ拮抗薬と併用した場合には、その神経保
護効果を増大させることができる。
フロントページの続き (72)発明者 キャサリン・ルー・モルナー−キンバー アメリカ合衆国19038ペンシルベニア州グ レンサイド、ハリソン・アベニュー222番
Claims (14)
- 【請求項１】 ラパマイシン、フェニルトリアゾリンジ
オンによるラパマイシンの１，３−ディールス・アルダ
ー付加物、４−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］
アゾ］ベンゼンスルホン酸によるラパマイシンの４２−
エステル、メチルトリアゾリンジオンによるラパマイシ
ンの１，３−ディールス・アルダー付加物およびラパマ
イシン−Ｏ−ベンジル−２７−オキシムからなる群から
選択される化合物を含有することを特徴とする、哺乳動
物のニューロン細胞死を阻害するための医薬組成物。 - 【請求項２】 前記化合物がラパマイシンである請求項
１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 さらにＮＭＤＡまたはＡＭＰＡ拮抗薬を
含有する請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 さらにＮＭＤＡおよびＡＭＰＡ拮抗薬を
含有する請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 ラパマイシン、フェニルトリアゾリンジ
オンによるラパマイシンの１，３−ディールス・アルダ
ー付加物、４−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］
アゾ］ベンゼンスルホン酸によるラパマイシンの４２−
エステル、メチルトリアゾリンジオンによるラパマイシ
ンの１，３−ディールス・アルダー付加物およびラパマ
イシン−Ｏ−ベンジル−２７−オキシムからなる群から
選択される化合物を含有することを特徴とする、哺乳動
物の卒中、頭部外傷または神経変性障害を治療するため
の医薬組成物。 - 【請求項６】 前記化合物がラパマイシンである請求項
５記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 さらにＮＭＤＡまたはＡＭＰＡ拮抗薬を
含有する請求項５記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 さらにＮＭＤＡおよびＡＭＰＡ拮抗薬を
含有する請求項５記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 前記神経変性障害が、アルツハイマー
病、後発性硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、ハンチントン
病およびパーキンソン病からなる群から選択される請求
項５記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 前記化合物がラパマイシンである請求
項９記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】 ラパマイシン、フェニルトリアゾリン
ジオンによるラパマイシンの１，３−ディールス・アル
ダー付加物、４−［［４−（ジメチルアミノ）フェニ
ル］アゾ］ベンゼンスルホン酸によるラパマイシンの４
２−エステル、メチルトリアゾリンジオンによるラパマ
イシンの１，３−ディールス・アルダー付加物およびラ
パマイシン−Ｏ−ベンジル−２７−オキシムからなる群
から選択される化合物からなることを特徴とする神経保
護薬。 - 【請求項１２】 前記化合物がラパマイシンである請求
項１１記載の神経保護薬。 - 【請求項１３】 ＮＭＤＡまたはＡＭＰＡ拮抗薬と併用
される請求項１１記載の神経保護薬。 - 【請求項１４】 ＮＭＤＡおよびＡＭＰＡ拮抗薬と併用
される請求項１１記載の神経保護薬。
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|---|---|---|---|
| US833795P | 1995-12-07 | 1995-12-07 | |
| US60/008337 | 1995-12-07 |
Publications (1)
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|---|---|
| JPH09183727A true JPH09183727A (ja) | 1997-07-15 |
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|---|---|---|---|
| JP8326582A Pending JPH09183727A (ja) | 1995-12-07 | 1996-12-06 | 神経保護薬 |
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| JP (1) | JPH09183727A (ja) |
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-
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