CZ354496A3 - Použití rapamycinu a jeho derivátů pro výrobu neuroprotektivních prostředků - Google Patents
Použití rapamycinu a jeho derivátů pro výrobu neuroprotektivních prostředků Download PDFInfo
- Publication number
- CZ354496A3 CZ354496A3 CZ963544A CZ354496A CZ354496A3 CZ 354496 A3 CZ354496 A3 CZ 354496A3 CZ 963544 A CZ963544 A CZ 963544A CZ 354496 A CZ354496 A CZ 354496A CZ 354496 A3 CZ354496 A3 CZ 354496A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- rapamycin
- compound
- diels alder
- adduct
- mammal
- Prior art date
Links
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title description 2
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- HEPAOWNMAYQHNY-UHFFFAOYSA-N 1-phenyltriazole-4,5-dione Chemical compound O=C1C(=O)N=NN1C1=CC=CC=C1 HEPAOWNMAYQHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- AGSKZZIPIUOHNI-UHFFFAOYSA-N 1-methyltriazole-4,5-dione Chemical compound CN1N=NC(=O)C1=O AGSKZZIPIUOHNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 claims description 6
- IETWCRRCPURZOC-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(dimethylamino)phenyl]diazenyl]benzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 IETWCRRCPURZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 13
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 13
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 12
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000012594 Earle’s Balanced Salt Solution Substances 0.000 description 4
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 4
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 4
- -1 compounds Compound Chemical class 0.000 description 4
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 3
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCJXHPIYRWIILF-UHFFFAOYSA-N 1h-triazole-4,5-dione Chemical compound OC1=NN=NC1=O NCJXHPIYRWIILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101100004286 Caenorhabditis elegans best-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710155556 Calcium-dependent protease Proteins 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 1
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108010064983 Ovomucin Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000007512 neuronal protection Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012090 serum-supplement Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
\ ·· ···♦ ·· · ·· ·· • « · ···· ···· ··· ··· ···· _ 1 _ ··· ··· · · · ··· ····· ····
Použití rapamycinu a jeho derivátů pro výrobu neuroprotektivních prostředků Oblast technikv Ú' 5 Vynález se týká použití sloučeniny, zvolené ze skupiny rapamycin, 1,3- Diels Alderův addukt rapamycinu s fenyltriazolin-dionem, 42-ester rapamycinu s kyselinou 4-[[4-(dimethylamino)-fenyl]azo]benzensulfonovou, 1,3-Diels Alderův addukt rapamycinu s methyltriazolindionem a rapamycin - O-benzyl-27-oxim pro výrobu 10 neuroprotektivního prostředku, zvláště při léčení mrtvice, poranění hlavy a neurodegenerativních poruch, jako je Alzheimerova choroba, amytrofická laterální skleróza (ALS), epilepsie, Huntingtonova choroba nebo Parkinsonova choroba. 15 Dosavadní stav technikv 20 Předpokládá se, že smrt neuronů při ischemii, mrtvici a zranění hlavy způsobuje glutamátem indukovaná toxicita. [Simon RP, Science 226:850 (1984); Benveniste H, J. Neurochem. 43:1369 (1984)]. Účastní se také jiných neurologických poruch, jako je Alzheimerova choroba, ALS, epilepsie, Huntingtonova choroba a Parkinsonova choroba. [Beal F, Nátuře 321:168 (1986); Maragos WF, Trends * ' Neurosci. 10:65 (1987); Greenamyre JT, Neurobiol. Aging 10:593 (1989); Koh J-Y, Brain Res. 533:315 (1990); Mattson MP, J. Neurosci. (·* 12:376 (1992); Rothstein, JD, New England J. Med. 326:1464 (1992); 25 Choi, DW, New England J. Med. 326(22):1493-4 (1992)]. Za normálních podmínek funguje glutamát v mozku jako excitační neuronový přenašeč. Uvolňuje se z presynaptických zakončení a • · ΙΜ· • · • · ΙΜ· • · 9 9 9 9
9 9 99 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 aktivuje receptory na postsynaptických neuronech. Aktivované receptory umožní sodným a vápenatým iontům proudit do buňky za vzniku excitační odezvy. Účinek těchto excitačních aminokyselin je zprostředkován několika rozdílnými subtypy receptorů, z nichž nejlépe 5 prostudován je receptor pro N-methyl-D-aspartát (NMDA). Nadbytečná aktivace receptorového komplexu NMDA může způsobit nadměrnou stimulaci neuronů s patologickými důsledky. Za patologických ej podmínek se v extracelulárním prostoru akumulují zvýšené hladiny glutamátu, což vede k nadměrné stimulaci glutamátových receptorů. io To indukuje zvýšený příliv sodíku a vápníku do buňky, což má za následek zvýšenou hladinu intracelulárního vápníku, který iniciuje dosud neznámý proces smrti buňky. V poslední době se pracuje na vývoji antagonistů glutamátových receptorů, schopných zabránit smrti neuronové buňky po mrtvici nebo 15 úrazu hlavy. [ Hirose K, Neurochem. Res. 18:479 (1993); Dugan LL, Annals of Neurology, díl 35, dodatek S 17 - 19 (1994)]. Velké množství studií ukázalo, že blokáda receptorů subtypu NMDA výrazně sníží poškození a ztráty neuronů, které se vyskytují u zvířecích modelů simulujících různé neuropatologické situace. Tato pozorování silně 2o ukazují na to, že NMDA antagonisté poskytují u několika klinických souborů ochranu neuronů. Mnoho z těchto léčiv je však účinných pouze tehdy, když se podá v průběhu šesti hodin po záchvatu nebo zranění. To může být způsobeno tím, že hladiny intracelulárního vápníku mohou stoupat také průchodem vápníku do buňky napětím 25 řízenými kalciovými kanály. Navíc, protože aktivace glutamátových receptorů je nutná pro normální synaptický přenos a mozkovou aktivitu, není možno provádět dlouhodobé léčení blokátory glutamátového receptorů. To omezuje jejich použití jako neuroprotektivních prostředků při chronických neurodegenerativních 30 poruchách. Proto léčiva, která mohou zabránit smrti neuronu po vzestupu hladiny intracelulárního vápníku, jsou vhodná pro opožděné • · ošetření mrtvice a zranění hlavy, stejně jako pro chronické léčení neurodegenerativních onemocnění.
Bylo navrženo několik hypotéz pro vysvětlení, jak mohou vést vysoké hladiny intracelulárního vápníku ke smrti buňky. Jedna z nich 5 je, že vápník aktivuje kalcium dependentní proteázy, jako je kalpain. Další hypotéza je, že vápník aktivuje kalcineurin, kalcium/kalmodulin dependentní fosfatázu, která defosforyluje syntázu oxidu dusnatého (NOS). Defosforylace NOS umožňuje vytváření oxidu dusnatého, který je pro buňky toxický. Podle třetí hypotézy vysoké intracelulární hladiny 10 vápníku indukují apoptózu, neboli naprogramovanou smrt buňky. Tyto rozdílné hypotézy se vzájemně nevylučují a je pravděpodobné, že všechny tyto procesy, stejně jako další ještě neobjevené, jsou spouštěny vysokou hladinou intracelulárního vápníku a mají za následek smrt buňky. 15 Při apoptóze jsou aktivovány některé geny, potřebné pro buněčné dělení, stejně jako kdyby se buňka pokoušela dělit. [Heintz N, Trends-Biochem-Sci. 18:157 (1993)]. Mnoho vysoce diferenciovaných buněk, jako jsou neurony, ztratilo schopnost dělení, a když se nemohou rozdělit, umírají. Proto je možné, že léky, které 2o mohou inhibovat dělení buňky, mohou také zabránit apoptóze.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje použití sloučeniny, zvolené ze skupiny rapamycin, 1,3-Diels Alderův addukt rapamycinu s fenyl-25 triazolindionem, 42-ester rapamycinu s kyselinou 4-[[4-(dimethyl-amino)fenyl]azo]benzensulfonovou, 1,3-Diels Alderův addukt rapamycinu s methyltriazolindionem a rapamycin - O-benzyl-27-oxim (společně označované jako sloučeniny podle vynálezu) jako neuroprotektivního prostředku, který se podává savci při potřebě léčby 30 orálně, parenterálně, intravaskulárně, intranazálně, intrabronchiálně, -4 -
transdermálně nebo rektálně. Zvláště se tento vynález týká použití při léčení mrtvice, poranění hlavy a neurodegenerativních poruch, jako je Alzheimerova choroba, amytrofická laterální skleróza (ALS), epilepsie, Huntingtonova choroba nebo Parkinsonova choroba u savců v případě 5 potřeby takového léčení, které zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny, zvolené ze skupiny rapamycin, 1,3-Diels Alderův addukt rapamycinu s fenyltriazolindionem, 42-ester rapamycinu s kyselinou 4-[[4-(dimethylamino)fenyl]azo]benzensulfonovou, 1,3-Diels Alderův addukt rapamycinu s methyltriazolindionem a rapamycin - O-benzyl-10 27-oxi m u ve děném u savci oráln ě, parenterálně, intravaskulámě, -intranazálně, intrabronchiálně, transdermálně nebo rektálně. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné při inhibici smrti neuronů, spojené s výše uvedenými stavy onemocnění.
Pod léčením se rozumí léčení existujícího stavu, zabránění 15 postupu nebo rozvoji stavu, zlepšení stavu a zmírnění stavu. Příklady provedení vynálezu
Schopnost sloučenin podle vynálezu, účinkovat jako neuroprotektivní prostředky, byla ukázána v následujícím standardním 20 farmakologickém testovacím postupu in vitro. který emuluje neurotoxicitu u savců. Zvolený standardní farmakologický testovací postup ukázal schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat smrt neuronových buněk následkem glutamátem indukované toxicity. Ve stručnosti, krysí hippokampáíní a kortikální kultury byly připraveny 25 způsobem podle: Furshpan a Potter s určitými modifikacemi {Neuron 3:199 (1989)]. Z nově narozených jedinců kmene Long Evans, po anestézi injekcí 0,1 ml 20 % chloralhydrátu byly odstraněny mozky. Byly vyříznuty hippokampy a odstraněny od zbytku kůry. Obě tkáně byly enzymaticky tráveny v 5 ml EBSS (Earle's Balanced Salt 3o Solution), který obsahoval 20 u/ml papainu, 1 mM L-cysteinu a 0,5 mM
EDTA za mírného kývání 30 minut při 37 °C. Hippokampy a kortikální tkáně pak byly jednou promyty EBSS a trávení bylo ukončeni inkubací 30 minut při 30 °C s 3 až 5 ml inhibičního roztoku, obsahujícího 1 mg/ml ovomukoidu a 1 mg/ml albuminu v EBSS. 5 Natrávené hippokampální a kortikální tkáně byly dvakrát promyty DME bez L-glutaminu s 4,5 g/l dextrózou a potom byly rozmělněny ve dvou ml DME, který byl doplněn 5 % fetálním telecím sérem, 5 % krysím sérem, 50 u/ml penicilinu, 0,05 mg/ml streptomycinu a doplňkem séra MITO+ [doplněk séra firmy io Collaborative Biomedical Products] (10 % DME). Po padesátinásobném rozmělňování byla nedisociovaná tkáň ponechána usadit a disociovaná suspence buněk byla odtažena. Ke zbývající tkáni bylo přidáno 2 ml čerstvého 10 % DME a rozmělňování bylo opakováno. Dva alikvoty buněčné suspence byly spojeny a hustota 15 buněk byla určena hemacytometrem. 30 000 buněk hippokampu ve 150 μΙ bylo vyseto na jamku v 96-jamkové mikrotitrační destičce a inkubováno 37 °C v 5 % CO2. Kortikální buňky byly vysety s hustotou 500 000 buněk na jamku do 24-jamkových destiček. Když byly gliové buňky konfluentní (po 20 přibližně třech dnech), do každé jamky byl přidán cytosin-p-D-arabinofuranosid v koncentraci 4 - 10 μΜ pro zabránění další proliferace. Jeden týden po vysetí bylo médium odstraněno a nahraženo DME, doplněným 2,5 % fetálním telecím sérem, 2,5 % krysím sérem, 50 u/ml penicilinu, 0,05 mg/ml streptomycinu, MITO+, 1 25 mM kynurenátu a 10 mM MgCh (5 % DME + KM). Kynurenát je nespecifický blokátor glutamátových receptorů a zvýšené úrovně hořčíku blokují vstup vápníku a sodíku do buňky receptorovými kanály NMDA. Přídavek KM zabrání neurotoxicitě, která se vyskytuje když je v séru přítomen glutamát a umožní, aby byly neurony udržovány v 30 kultuře až po několik měsíců. Buňkám bylo každý týden vyměňováno poloviční množství média a nahrazeno čerstvým 5 % DME + KN. ····♦♦ ·· ♦ ·· 1 φ I · # t ·· ♦ · · • · « · · ♦ φ · 4 9 9 9 9 · · · * ···· _ ··· · · · ·· „ 0 - «· · ♦♦ ··· ·· «
Testovaná sloučenina byla rozpuštěna v DMSO na 10 mM zásobní roztoky a uchovávána v alikvotech při - 80 °C. Těsně před zahájením experimentu byly alikvoty zásobního roztoku roztaveny a zředěny DME nebo HBSS (Hanks'BaJanced Salt Solution) s obsahem 5 44 mM hydrogenuhličitanu sodného, 10 mM glukózy a 30 μΜ glutamátu, aby se získaly testované koncentrace od 1 nM do 10 μΜ.
Po 4 - 12 týdnech v kultuře byly hippokampální buňky třikrát promyty a byla přidána testovaná sloučenina v HBSS nebo DME bez séra (SF DME) a 30 až 150 μΜ glutamátu. Pro každou koncentraci io látky byly použity v každém testu alespoň tři jamky. V mladých kulturách zabíjí 30 μΜ glutamát neurony ze 70 až 80 %, u starších kultur více. Toxicita indukovaná 30 μΜ glutamátem byla blokována 1 mM kynurenátu + TO mM MgCI2 (KN).
Po inkubaci při 37 °C přes noc byl zjištěn počet živých 15 hippokampálních neuronů, zbývajících v 5 polích, představujících severní, jižní, východní a západní okraj a střed každé jamky. Každé pole bylo pozorováno objektivem 10 x s okulárem 15 x a mělo plochu přibližně 1,54 mm2. Stanovení pro každou koncentraci bylo obvykle prováděno třikrát. Byly vypočteny střední hodnota počtu neuronů na 2o jamku a standardní odchylka pro každou koncentraci. Střední hodnota počtu neuronů, které zbyly v kontrole s 30 μΜ glutamátu udává počet buněk, které nebyly citlivé na toxicitu glutamátu. • · · · • ·
Následující tabulka ukazuje výsledky získané pro sloučeninu z příkladu 1.
Sloučenina Koncentrace Živé neuronv Stand.odchvlka Příklad 1 10 nM 114 5 Příklad 1 100 nM 92 38 Příklad 1 1 μΜ 46 10 Příklad 1 10 μΜ 47 20 SF DME ------- --------------------- -.....- 28------------- -------------- 4--------------- Kynurenát 1 mM 82 17 ·· ··♦· ·· ··♦· • · • · • · · f * · ♦·«· • · · »« · · · ··· « · A ··· ··· ··· - o - ·· · ·· ··· ·· ·· Následující podle vynálezu. tabulka ukazuje výsledky, získané pro sloučeniny Sloučenina Koncentrace Živé neurony Stand. odchylka Příklad 1 200 nM 229 30 Příklad 1 20 nM 71 3 Příklad 1 2 nM 63 4 Příklad 2 200 nM 127 38 Příklad 2 20 nM —·.--------180 64 Příklad 2 2 NM 110 36 Příklad 3 200 nM 241 46 Příklad 3 20 nM 285 40 Příklad 3 2 nM 98 21 Příklad 4 200 nM 157 56 Příklad 4 20 nM 130 29 Příklad 4 2 nM 117 32 Příklad 5 200 nM 135 11 Příklad 5 20 nM 96 12 Příklad 5 2 nM 131 19 Kynurenát 1 mM 202 40 HBSS 53 25 Výsledky tohoto standardního farmaceutického testovacího 5 postupu ukazují, že sloučeniny podle vynálezu ibnhibují glutamátem indukovanou neurotoxicitu a jsou proto použitelné jako neuroprotektivní prostředek. Jak je ukázáno v první tabulce, nízké koncentrace sloučeniny podle příkladu 1 (10 a 100 nM) se ukázaly
lepší než vyšší koncentrace sloučeniny podle příkladu 1 (1 a 10 μΜ), pravděpodobně pro určitý cytotoxický účinek sloučeniny podle příkladu 1 při těchto vyšších koncentracích. Testování sloučenin podle vynálezu v koncentračních rozmezích mezi 2 a 200 nM ukázalo 5 neuroprotektivní účinek proti giutamátem indukované toxicitě, která emuluje neurotoxicitu u savců. Při vyšších koncentracích glutamátu (75 μΜ) sloučeniny nezabránily smrti neuronů. Sloučeniny podle vynálezu byly jako neuroprotektivní prostředky proti giutamátem indukované toxicitě méně účinné u starších hippokampálních kultur io (starší než 8 týdnů), které jsou na toxicitu glutamátu citlivější.--------------
Sloučeniny podle vynálezu mohou být ve farmaceutických přípravcích jako takové nebo v kombinaci s farmaceutickým nosičem. Farmaceutický nosič může být kapalný nebo pevný. Pokud se přípravek podává ústy, bylo zjištěno, že přijatelný orální prostředek 15 poskytuje 0,01 % Tween 80 ve PHOSAL-PG-50 (fosfolipidový koncentrát s 1,2-propylengiykolem, A. Nattermann & Cie. GmbH).
Pevný nosič může zahrnovat jednu nebo více látek, které mohou zároveň působit jako ochucovací prostředky, maziva, látky pro usnadnění rozpouštění, suspendující prostředky, plnidla, kluzné látky, 2o látky usnadňující stlačování, vazné látky nebo prostředky pro rozpadávání tablet; může jít také o materiál pouzdra. U prášků je nosnou látkou jemně rozptýlená pevná látka, která je ve směsi s jemně rozptýlenou aktivní složkou. V tabletách je aktivní složka smísena s nosnou látkou, která má nezbytné vlastnosti pro stlačování 25 ve vhodném poměru a ve stlačeném stavu poskytne požadovaný tvar a velikost. Prášky a tablety s výhodou obsahují až do 99 % aktivní složky. Vhodné pevné nosné látky např. zahrnují fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, talek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylceluióza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, 3o polyvinylpyrrolidon, nízkotající vosky a iontoměničové pryskyřice. - 10 - • é ···· ·· · · · ·· • · 9 9 9 ·· 9 9 9 9 f · · · · · 9 9 99 # 9 9 9 9 9 ·· 999 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 · 99 · · · ·· ··
Kapalné nosné látky se používají pro přípravu roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů, elixírů a tlakových prostředků. Aktivní složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném nosiči, jako je voda, organické rozpouštědlo, směs obou 5 nebo farmaceuticky přijatelné oleje nebo tuky. Kapalný nosný prostředek může obsahovat jiná vhodná farmaceutická aditiva, jako jsou látky pro usnadnění rozpouštění, emulgátory, pufry, ochranné látky, sladidla, ochucovací prostředky, suspendující prostředky, zahušťující prostředky, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory nebo io r eg ti látory osmotického ti a ku. Vhod ným i příklady kapal ných nosičů pro orální a parenterální podávání jsou voda (částečně obsahující přídavné látky jak je uvedeno výše, např. deriváty celulózy, s výhodou roztok sodné soli karboxymethyicelulózy), alkoholy (včetně monohydroxyalkoholů a polyhydroxyalkoholů, například glykolů) a 15 jejich deriváty, lecithiny a oleje (např. frakcionovaný kokosový a arašídový olej). Pro parenterální podávání může být nosnou látkou také olejový ester, jako je ethyloleát a izopropylmyristát. Sterilní kapalné nosiče jsou použitelné ve sterilních kapalných prostředcích pro parenterální podávání. Kapalnými nosiči pro tlakové prostředky 2o mohou být halogenované uhlovodíky nebo jiné farmaceuticky přijatelné hnací plyny.
Kapalné farmaceutické prostředky ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí mohou být např. použity jako intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekce. Sterilní roztoky je možno 25 rovněž podávat intravenózně. Sloučeniny podle vynálezu mohou také být podávány orálně buď v kapalné nebo pevné lékové formě.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány rektálně ve formě běžného čípku. Pro podávání intranazální nebo intrabronchiální inhalací nebo insuflací může být rapamycin ve formě vodného nebo 3o částečně vodného roztoku, který pak může být použit ve formě aerosolu. Sloučeniny podle vynálezu je možno také podávat φφ · • φ - 11
transdermálně použitím transdermální náplasti, která obsahuje aktivní sloučeninu a nosič, který je k ní inertní a netoxický na kůži a dovolí systémovou absorpci prostředku před kůži do krevního řečiště. Nosná látka může mít jakoukoli formu, jako jsou krémy a masti, pasty, gely a 5 okluzívní přípravky. Krémy a masti mohou být viskózní kapaliny nebo polotuhé emulze jak typu olej ve vodě, tak i voda v oleji. Pasty obsahují absorpční prášky, dispergované ve vazelíně nebo hydrofilní vazelíně, obsahující aktivní složku. Pro uvolňování aktivní složky do krevního řečiště může být použita řada různých okluzívních zařízení, 10 jako je semipermeabilní membrána pokrývající zásobník s obsahem_________________ aktivní složky s nebo neb nosiče nebo matrix, obsahující aktivní složku. Jiná okluzívní zařízení jsou známa z literatury.
Požadavky na dávkování se liší podle konkrétní použité sloučeniny, cesty podávání, vážnosti symptomů a léčeného pacienta. 15 V závislosti na výsledcích, získaných ve standardních farmakologických testech, je navrhovaná intravenózní denní dávka aktivní sloučeniny. 0,1 pg/kg až 100 pg/kg, s výhodou mezi 0,001 až 25 mg/kg, ještě lépe mezi 0,01 až 25 mg/kg a nejlépe mezi 0,05 až 10 mg/kg. Léčení se obvykle zahajuje malou dávkou, menší než dávka 2o optimální, účinné sloučeniny. Potom se dávka zvyšuje až do dosažení optimálního účinku v závislosti na okolnostech; přesné dávky pro orální, parenterální, nazální nebo intrabronchiální podávání bude určovat ošetřující lékař v závislosti na zkušenosti s jednotlivým pacientem. S výhodou je farmaceutický prostředek v jednotlivé 25 dávkovači formě, např. jako tablety nebo kapsle. V takovéto formě je prostředek rozdělen do jednotlivých dávek, obsahujících vhodná množství aktivní složky; jednotlivá dávkovači forma může být ve formě baleného prostředku, například balíčkovaných prášků, lahviček, ampulí, předplněnných stříkaček nebo sáčků s obsahem kapaliny. 3o Jednotlivá dávkovači forma se může například skládat z kapsle nebo tablety jako takové, nebo může být v balení vhodný počet takových prostředků. • ·· ·· · ·♦ ··· Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin podle vynálezu. Příklady sloučenin podle vynálezu Příklad 1
Rapamvcin 5 Příprava rapamycinu byla popsána v US patentu 3,929,992, který se zde uvádí jako referenční. Příklad 2 _________
Rapamvcin 1,3-Diels Alderův addukt s fenvltriazolindionem io Rapamycin (0,66 g, 721 mM) byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml) a ochlazen na 0 °C. K této směsi byl po kapkách přidáván roztok fenyltriazolindionu (0,133 g, 758 mM) v dichlormethanu (10 ml). Roztok byl přes noc míchán, a TLC ukázala, že reakce není u konce. Byl přidán další fenyltriazendion (0,025 g, 27 mM). Směs byla 15 vyčištěna pomocí HPLC (kolona 4,1 x 31 cm, S1O2) s ethylacetátem jako mobilní fází a byla získána v názvu uvedená sloučenina jako pevná látka. Tato látka byla rozetřena s 30 ml hexanu a 1 ml ethylacetátu, zfiltrována a sušena na vzduchu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako prášku (0,383 g). 20 Vypočtené složení pro C59H84N4O15: C, 65,05; H, 7,77; N,5,14. Nalezeno: C, 65,39; H, 7,98; N, 4,92. IR (KBr, cm'1) 3450, 1715 NMR (DMSO) 5 7,50 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,00 (S, 3H), 2,95 (s, 3H), 0,8 (q, 1H) 25 MS (-FAB) 1088 (M ) ·· ···· -13 -
Příklad 3
Rapamvcin 42-ester s kyselinou 4-ff4-('dimethvlaminoV fenvllazolbenzensulfonovou Příprava sloučeniny podle příkladu 3 se popisuje v US patentu 5 5,177,203, který je zde uveden jako referenční. Příklad 4 1,3-Diels Alderův addukt rapamvcinu s methvltriazolindionem V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle způsobu, io popsaného v příkladu 2. Příklad 5
Rapamvcin -Q-benzvl-27-oxim Příprava sloučeniny z příkladu 5 se popisuje v US patentu 15 5,023,265, který je zde uveden jako referenční.
Zastupuje:
Claims (4)
- - 14 - - 14 - ·· ···· ·· · ·♦ ·· • · · ···· · ·· · • · · ·· · · · ·· • · f · · · ·· ··· · · • · · · · · · · · ·· · ·· ··· ·· ·· PATENTOVÉ NÁROKY Použití účinného množství sloučeniny, zvolené ze skupiny rapamycin, 1,3-Diels Alderův addukt rapamycinu s fenyltriazolindionem, 42-ester rapamycinu s kyselinou 4-[[4-(dimethylamino)fenyl]azo]benzensulfonovou, 1,3-Diels Alderův addukt rapamycinu s methyltriazolindionem a rapamycin -O-benzyl-27-oxim pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici smrti neuronů u savce pro podávání uvedenému savci orálně, parenterálně, intravaskulárně, intranazálně, intrabronchiálně, transdermálně nebo rektálně. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e sloučeninou je rapamycin. Použití účinného množství rapamycinu, 1,3-Diels Alderova adduktu rapamycinu s fenyltriazolindionem, 42-esteru rapamycinu s kyselinou 4-[[4-(dimethylamino)-fenyljazojbenzensulfonovoú, 1,3-Diels Alderova adduktu rapamycinú s methyltfiazolindioném a rapamycin-O-benzyl-27-oximu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mrtvice, poranění hlavy nebo neurodegenerativních poruch u savce pro podávání uvedenému savci orálně, parenterálně, intravaskulárně, intranazálně, intrabronchiálně, transdermálně nebo rektálně. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že sloučeninou je rapamycin. - 15 - ·« ···· ·· - 15 - ·« ···· ··• t · ♦ ♦ · ·· • ··· t · t « ♦ ·♦ ··
- 5. Použití podle nároku 3, vyznačující se tím, ž e že neurodegenerativní poruchou je porucha ze skupiny Alzheimerova choroba, amytrofická laterální skleróza, 5 epilepsie, Huntingtonova choroba a Parkinsonova choroba.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, ž e sloučeninou je rapamycin. io 7. Použití sloučeniny, zvolené ze skupiny rapamycin, 1,3- Diels Alderúv addukt rapamycinu s fenyltriazolindionem, 42-ester rapamycinu s kyselinou 4-[[4-(dimethylamino)-fenyl]azo]benzensulfonovou, 1,3-Diels Alderův addukt rapamycinu s methyltriazolindionem a rapamycin-O-benzyl-15 27-oxim pro výrobu neuroprotektivního prostředku pro podávání účinného množství uvedené sloučeniny savci v případě potřeby orálně, parenterálně, intravaskulárně, intranazálně, intrabronchiálně, transdermálně nebo rektálně.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že sloučeninou je rapamycin. Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US833795P | 1995-12-07 | 1995-12-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ354496A3 true CZ354496A3 (cs) | 1998-03-18 |
Family
ID=21731060
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ963544A CZ354496A3 (cs) | 1995-12-07 | 1996-12-04 | Použití rapamycinu a jeho derivátů pro výrobu neuroprotektivních prostředků |
| CZ9864A CZ6498A3 (cs) | 1995-12-07 | 1996-12-04 | Použití rapamycinu a jeho derivátů v kombinaci s antagonistou NMDA a/nebo AMPA pro výrobu farmaceutických prostředků |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9864A CZ6498A3 (cs) | 1995-12-07 | 1996-12-04 | Použití rapamycinu a jeho derivátů v kombinaci s antagonistou NMDA a/nebo AMPA pro výrobu farmaceutických prostředků |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0778023B1 (cs) |
| JP (1) | JPH09183727A (cs) |
| KR (1) | KR970032856A (cs) |
| CN (1) | CN1112925C (cs) |
| AR (1) | AR008747A1 (cs) |
| AT (1) | ATE234095T1 (cs) |
| AU (1) | AU700653B2 (cs) |
| BR (1) | BR9605895A (cs) |
| CA (1) | CA2192298A1 (cs) |
| CZ (2) | CZ354496A3 (cs) |
| DE (1) | DE69626610T2 (cs) |
| DK (1) | DK0778023T3 (cs) |
| ES (1) | ES2188730T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9603370A3 (cs) |
| IL (1) | IL119778A (cs) |
| MX (1) | MX9606131A (cs) |
| NO (1) | NO309966B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ299888A (cs) |
| PT (1) | PT778023E (cs) |
| SI (1) | SI0778023T1 (cs) |
| SK (1) | SK154796A3 (cs) |
| TW (1) | TW427904B (cs) |
| ZA (1) | ZA9610245B (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1002535A1 (en) * | 1998-10-28 | 2000-05-24 | Hrissanthi Ikonomidou | New use of glutamate antagonists for the treatment of cancer |
| US6417189B1 (en) * | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| FR2806626B1 (fr) * | 2000-03-22 | 2003-11-28 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation de substances modulatrices de l'expression ou de la fonction d'une proteine impliquee dans le cycle cellulaire pour le traitement ou la prevention des lesions neurales aigues |
| AU2001255406A1 (en) * | 2000-04-17 | 2001-10-30 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic diaza compounds for treating neurodegenerative disorders |
| GB0117645D0 (en) * | 2001-07-19 | 2001-09-12 | Isis Innovation | Therapeutic stratergies for prevention and treatment of alzheimers disease |
| UA78529C2 (en) * | 2001-10-10 | 2007-04-10 | Wyeth Corp | Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain |
| US20030176455A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Wyeth | Method of inhibiting cell death |
| MXPA05010763A (es) * | 2003-04-09 | 2005-12-12 | Wyeth Corp | Composiciones farmaceuticas para administracion intranasal de acido [2-(8, 9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1(7) -en-2-il) alquil- fosfonico] y metodos de uso del mismo. |
| WO2004092189A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Wyeth | Derivatives of 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo(5.2.0)non-1(7)-en-2-yl)alkyl phosphonic acid and their use as n-methyl-d-aspartate (nmda) recetor antagonists |
| US20070155771A1 (en) * | 2003-04-11 | 2007-07-05 | David Rubinsztein | Methods and means for treating protein conformational disorders |
| US7485706B2 (en) * | 2003-07-30 | 2009-02-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Neurodegenerative protein aggregation inhibition methods and compounds |
| GT200400213A (es) | 2003-10-22 | 2007-09-05 | Metodos para la preparacion del acido {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-il]etil} fosfonico y esteres del mismo | |
| JP2008524232A (ja) | 2004-12-20 | 2008-07-10 | ワイス | ラパマイシン誘導体及び神経障害の治療におけるその使用 |
| PE20060765A1 (es) | 2004-12-20 | 2006-10-02 | Wyeth Corp | Analogos de rapamicina |
| JP4857071B2 (ja) * | 2006-10-12 | 2012-01-18 | 潤平 笹部 | 筋萎縮性側策硬化症（ａｌｓ）の検出方法 |
| EP2065038A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-03 | Pharnext | New therapeutic approaches for treating Charcot-Marie-Tooth disease |
| EP2135607A1 (en) | 2008-06-18 | 2009-12-23 | Pharnext | Combination of pilocarpin and methimazol for treating Charcot-MarieTooth disease and related disorders |
| WO2010118419A2 (en) * | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Haiyan Qi | Novel anti-aging agents and methods to identify them |
| US9393241B2 (en) | 2009-06-02 | 2016-07-19 | Pharnext | Compositions for treating CMT and related disorders |
| EP2263665A1 (en) | 2009-06-02 | 2010-12-22 | Pharnext | New compositions for treating CMT and related disorders |
| US20120122913A1 (en) * | 2009-07-24 | 2012-05-17 | Institut National De La Recherche Scientifque | Combination of curcuminoids and mtor inhibitors for the treatment of tauopathies |
| US9121859B2 (en) * | 2012-12-04 | 2015-09-01 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Compounds and methods for determination of FKBP-binding immunosuppressant drugs |
| SI3003268T1 (sl) | 2013-06-05 | 2019-01-31 | Pharnext | Stabilne oralne raztopine za kombinirane API |
| US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
| US10383870B2 (en) | 2016-06-10 | 2019-08-20 | Pharnext | Early treatment of CMT disease |
| RU2020115686A (ru) * | 2017-11-15 | 2021-12-15 | Вандербилт Юниверсити | Способы и композиции для улучшения функции лизосом и лечения нейродегенеративного заболевания |
| CN114366738A (zh) * | 2021-12-20 | 2022-04-19 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 雷帕霉素在促进神经干细胞扩增中的用途 |
| CN119639757B (zh) * | 2024-12-11 | 2025-07-22 | 庐山市绿游生态农业开发有限公司 | 一种红藻氨酸受体及其抑制剂在防治橘小实蝇中的应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206018A (en) * | 1978-11-03 | 1993-04-27 | Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. | Use of rapamycin in treatment of tumors |
| JPH04230389A (ja) * | 1990-07-16 | 1992-08-19 | American Home Prod Corp | ラパマイシン誘導体 |
| US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
| IL101353A0 (en) * | 1991-04-03 | 1992-11-15 | American Home Prod | Pharmaceutical compositions for treating diabetes |
| DE4118740A1 (de) * | 1991-06-05 | 1992-12-10 | Schering Ag | Neue kombinationspraeparate zur behandlung des morbus parkinson |
| IL102414A (en) * | 1991-07-25 | 1996-08-04 | Univ Louisville Res Found | Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin |
| US5260299A (en) * | 1992-03-05 | 1993-11-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-Carboalkoxy)Sulfamates Useful as Immunosuppressive Agents |
| IL111003A0 (en) * | 1993-09-30 | 1994-11-28 | American Home Prod | Multi-component oral rapamycin formulation |
-
1996
- 1996-11-28 TW TW085114700A patent/TW427904B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 AT AT96308786T patent/ATE234095T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 SK SK1547-96A patent/SK154796A3/sk unknown
- 1996-12-04 SI SI9630586T patent/SI0778023T1/xx unknown
- 1996-12-04 DE DE69626610T patent/DE69626610T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 ES ES96308786T patent/ES2188730T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 DK DK96308786T patent/DK0778023T3/da active
- 1996-12-04 PT PT96308786T patent/PT778023E/pt unknown
- 1996-12-04 CZ CZ963544A patent/CZ354496A3/cs unknown
- 1996-12-04 EP EP96308786A patent/EP0778023B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 CZ CZ9864A patent/CZ6498A3/cs unknown
- 1996-12-05 NZ NZ299888A patent/NZ299888A/en unknown
- 1996-12-05 AU AU74178/96A patent/AU700653B2/en not_active Ceased
- 1996-12-05 ZA ZA9610245A patent/ZA9610245B/xx unknown
- 1996-12-05 KR KR1019960062011A patent/KR970032856A/ko not_active Ceased
- 1996-12-05 MX MX9606131A patent/MX9606131A/es unknown
- 1996-12-06 JP JP8326582A patent/JPH09183727A/ja active Pending
- 1996-12-06 HU HU9603370A patent/HUP9603370A3/hu unknown
- 1996-12-06 IL IL11977896A patent/IL119778A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 BR BR9605895A patent/BR9605895A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-06 NO NO965238A patent/NO309966B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 AR ARP960105543A patent/AR008747A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-06 CN CN96123098A patent/CN1112925C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-06 CA CA002192298A patent/CA2192298A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL119778A0 (en) | 1997-03-18 |
| NO309966B1 (no) | 2001-04-30 |
| PT778023E (pt) | 2003-06-30 |
| DE69626610T2 (de) | 2003-10-02 |
| CN1112925C (zh) | 2003-07-02 |
| EP0778023A1 (en) | 1997-06-11 |
| DE69626610D1 (de) | 2003-04-17 |
| AU7417896A (en) | 1997-06-12 |
| TW427904B (en) | 2001-04-01 |
| HUP9603370A3 (en) | 1998-12-28 |
| NZ299888A (en) | 2001-02-23 |
| HUP9603370A2 (en) | 1997-05-28 |
| HU9603370D0 (en) | 1997-01-28 |
| KR970032856A (ko) | 1997-07-22 |
| AU700653B2 (en) | 1999-01-14 |
| DK0778023T3 (da) | 2003-06-30 |
| BR9605895A (pt) | 1998-08-18 |
| ES2188730T3 (es) | 2003-07-01 |
| CA2192298A1 (en) | 1997-06-08 |
| SI0778023T1 (en) | 2003-08-31 |
| ZA9610245B (en) | 1998-06-05 |
| SK154796A3 (en) | 1997-09-10 |
| AR008747A1 (es) | 2000-02-23 |
| JPH09183727A (ja) | 1997-07-15 |
| IL119778A (en) | 1999-07-14 |
| CZ6498A3 (cs) | 1998-06-17 |
| MX9606131A (es) | 1997-08-30 |
| CN1159915A (zh) | 1997-09-24 |
| NO965238L (no) | 1997-06-09 |
| NO965238D0 (no) | 1996-12-06 |
| ATE234095T1 (de) | 2003-03-15 |
| EP0778023B1 (en) | 2003-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ354496A3 (cs) | Použití rapamycinu a jeho derivátů pro výrobu neuroprotektivních prostředků | |
| MXPA96006131A (en) | Neuroprotect agents | |
| US9526915B2 (en) | Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphatase | |
| AU728037B2 (en) | Vitamin D analogues and their neuronal effects | |
| AU2012249397A1 (en) | Methods of treating Alzheimer's disease, Huntington's disease, autism, or other disorders | |
| AU2009277179A1 (en) | Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphatase | |
| EP2934543B1 (en) | Stimulation and enhancement of regeneration of tissues | |
| AU2009228303B2 (en) | Methods of treating fibrotic disorders | |
| AU2013332733A1 (en) | Treatment of hyperproliferative and pre-cancerous skin diseases using an inhibitor of CBP/catenin | |
| CN114848619B (zh) | 塞曲司特在制备防治铁死亡相关疾病的药物中的应用 | |
| US10653668B2 (en) | Compounds for the treatment of diseases linked to mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production | |
| US20120087980A1 (en) | Stimulation of neuroregeneration by flavonoid glycosides | |
| HK1009938B (en) | Product comprising rapamycin or particular derivatives and an nmda or ampa antagonist for use for the treatment of epilepsy or huntington's disease, and the use of rapamycin or particular derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of epilepsy or huntington's disease | |
| HK1009938A1 (en) | Product comprising rapamycin or particular derivatives and an nmda or ampa antagonist for use for the treatment of epilepsy or huntington's disease, and the use of rapamycin or particular derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of epilepsy or huntington's disease | |
| US20080287405A1 (en) | Compositions and Methods Relating to Protein Kinase Inhibitors | |
| US20200352902A1 (en) | Neuroprotective compounds for amyotrophic lateral sclerosis | |
| JP2025515507A (ja) | インスリン産生細胞を産生する方法 | |
| MXPA99010714A (en) | Vitamin d analogues and their neuronal effects | |
| HK1209335B (en) | Baclofen and acamprosate based therapy of macular degeneration disorders | |
| WO2015027040A2 (en) | Methods and compositions for treating schistosome infection | |
| JP2008534623A (ja) | ミトコンドリア障害の治療のためのスピロステノールの使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |