NO309966B1 - Anvendelse av rapamycin og derivater derav - Google Patents
Anvendelse av rapamycin og derivater derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO309966B1 NO309966B1 NO965238A NO965238A NO309966B1 NO 309966 B1 NO309966 B1 NO 309966B1 NO 965238 A NO965238 A NO 965238A NO 965238 A NO965238 A NO 965238A NO 309966 B1 NO309966 B1 NO 309966B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- rapamycin
- disease
- compound
- glutamate
- cell death
- Prior art date
Links
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims description 13
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 claims description 10
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 claims description 8
- HEPAOWNMAYQHNY-UHFFFAOYSA-N 1-phenyltriazole-4,5-dione Chemical compound O=C1C(=O)N=NN1C1=CC=CC=C1 HEPAOWNMAYQHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 7
- AGSKZZIPIUOHNI-UHFFFAOYSA-N 1-methyltriazole-4,5-dione Chemical compound CN1N=NC(=O)C1=O AGSKZZIPIUOHNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IETWCRRCPURZOC-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(dimethylamino)phenyl]diazenyl]benzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 IETWCRRCPURZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 16
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 8
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 7
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000012594 Earle’s Balanced Salt Solution Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N Perzinfotel Chemical compound OP(O)(=O)CCN1CCCNC2=C1C(=O)C2=O BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- UMLFDVOHVJPDIZ-UHFFFAOYSA-N hydron;6-imidazol-1-yl-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;chloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=C1N1C=CN=C1 UMLFDVOHVJPDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPXVIAFEQBNEAX-UHFFFAOYSA-N 6-Cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C(C#N)=C2 RPXVIAFEQBNEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- UCKHICKHGAOGAP-UONOGXRCSA-N (2R,4S)-4-[[anilino(oxo)methyl]amino]-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1C[C@@H](NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C21)C(=O)O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 UCKHICKHGAOGAP-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- BDYHNCZIGYIOGJ-DUXPYHPUSA-N (e)-2-amino-4-methyl-5-phosphonopent-3-enoic acid Chemical compound OP(=O)(O)CC(/C)=C/C(N)C(O)=O BDYHNCZIGYIOGJ-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- LPMRCCNDNGONCD-UHFFFAOYSA-N 4-(phosphonomethyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJMJVOWTLOXTME-UHFFFAOYSA-N 5,7-dinitroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)N=C2C=C([N+](=O)[O-])C=C([N+]([O-])=O)C2=N1 MJMJVOWTLOXTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dinitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C([N+]([O-])=O)=C2 RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010002493 Arachin Proteins 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710155556 Calcium-dependent protease Proteins 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 1
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 108010064983 Ovomucin Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- PRSMTOHTFYVJSQ-UHFFFAOYSA-N [Ca].[Pb] Chemical compound [Ca].[Pb] PRSMTOHTFYVJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- WNPXRNJEBMRJGV-UHFFFAOYSA-N chembl1399590 Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(N3C(CCCC3)C)N=2)=C1O WNPXRNJEBMRJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- -1 compression aid Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012913 medium supplement Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 1
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en forbindelse valgt fra gruppen som består av rapamycin, rapamycin-1,3-Diels Alder-addukt med fenyltriazolindion, rapamycin-42-ester med 4-[[4-(dimetylamino)fenyl]azo]benzen-sulfonsyre, rapamycin-1,3-Diels Alder-addukt med metyltriazolindion og rapamycin-O-benzyl-27-oksim til fremstilling av et farmasøsytisk preparat for inhibering av nevroncelldød , for å behandle slag, hodetraumer eller en nevrodegenerativ sykdom, eller for anvendelse som et nevrobeskyttende middel i et pattedyr.
Hypotesen er at glutamatindusert toksisitet er mekanismen bak nevroncelledød ved ischemi, slag og hodeskade. [Simon RP, Science 226:850
(1984), Benveniste H, J. Neurochem. 43:1369 (1984)]. Det inngår også ved andre nevrologiske forstyrrelser så som Alzheimers, ALS, epilepsi, Huntingtons og Parkinsons sykdom. [Beal F, Nature 321:168 (1986), Maragos WF, Trends Neurosci. 10:65 (1987), Greenamyre JT, Neurobiol. Aging 10:593 (1989), Koh JY, Brain Res. 533:315 (1990), Mattson MP, J. Neurosci. 12:376 (1992), Rothstein, JD, New England J. Med. 326:1464 (1992), Choi, DW, New England J. Med. 326(22): 1493-4 (1992)]. Under normale betingelser virker glutamat som en eksiterende nevrotransmitter i hjernen. Det frigjøres fra persynaptiske nerveender og aktiverer reseptorer på postsynaptiske nevroner. De aktiverte reseptorene tillater natrium- og kalsiumioner å strømme inn i cellen for å gi en eksiterende respons. Virkningen av disse eksiterende aminosyrene medieres ved flere distinkte reseptor-subtyper, hvorav den mest studerte er N-metyl-D-aspartat-(NMDA) reseptoren. Overaktivering av NMDA-reseptorkomplekset kan forårsake nevron-overstimulering med patologiske konsekvenser. Ved patologiske betingelser akkumuleres for høye nivåer av glutamat i det ekstracellulære rom, og fører til en overstimulering av glutamatreseptorer. Dette induserer større innstrømning av natrium og kalsium, noe som resulterer i høye nivåer av intracellulært kalsium, som setter igang hittil ukjente prosesser med celledød.
Det utvikles for tiden antagonister mot glutamatreseptorer for å hindre nevroncelledød som følge av slag eller hodetrauma. [Hirose K, Neurochem. Res. 18:479 (1993), Dugan LL, Annals of Neurology, bind 35, suppl. S17-19 (1994)]. Mange studier har påvist at en blokkering av NMDA-subklassereseptoreren signifikant reduserer nevronskade og -tap som oppstår i dyremodeller som etterligner mange forskjellige nevropatologiske situasjoner. Disse observasjonene indikerer sterkt at NMDA-antagonister gir nevrobeskyttelse ved flere kliniske tilfeller. Imidlertid er mange av disse medikamentene kun effektive når de gis innen 6 timer etter hendelsen eller skaden. Dette kan skyldes det faktum av intracellulære kalsiumnivåer også kan stige på grunn av kalsium som går inn i cellen gjennom spenningsstyrte kalsiumkanaler. Videre, siden aktivering av glutamatreseptorer kreves for normal synaptisk overføring og hjerneaktivitet, er forlenget behandling med glutamatreseptorblokkere ikke mulig. Dette begrenser bruken av dem som nevrobeskyttende midler ved kronisk nevrodegenerative sykdommer. Derfor er medikamenter som kan forhindre nevroncelledød som følge av stigningen av intracellulært kalsium egnet for den forsinkede behandling av slag og hodeskader, såvel som for kronisk behandling av nevrodegenerative sykdommer.
Det er blitt fremsatt flere hypoteser for å forklare hvordan høye nivåer av intracellulært kalsium fører til celledød. En er at det aktiverer kalsiumavhengige proteaser, så som calpain. En annen er at det aktiverer calcineurin, en kalsium/calmodulinavhengig fosfatase som defosforylerer nitrogenoksydsyntase
(NOS). Defosforylering av NOS gjør det istand til å produsere nitrogenoksyd, som er toksisk for celler. En tredje hypotese er at høye intracellulære nivåer av kalsium induserer apoptose, eller programmert celledød. Disse forskjellige hypotesene er ikke gjensidig utelukkende, og det er sannsynlig at alle disse hendelsene, såvel som andre som ennå ikke er oppdaget, trigges av høye nivåer av intracellulært kalsium og gir celledød.
Ved apoptose aktiveres noen gener som er nødvendig for celledeling, som om cellen forsøker å dele seg. [Heintz N, Trends-Biochem-Sci. 18:157 (1993)]. Mange sterkt differensierte celler, så som nevroner, har mistet evnen til å dele seg, og når de ikke gjør de, dør de. Derfor er det mulig at medikamenter som kan hindre celler i å dele seg også kan hindre dem i å gjennomgå apoptose.
Det er nå funnet at en forbindelse som er valgt fra gruppen av rapamycin,
rapamycin-1,3-Diels Alder-addukt med fenyltriazolindion, rapamycin-42-ester med 4-[[4-(dimetylamino)fenyl]azo]benzensulfonsyre, rapamycin-1,3-Diels Alder-addukt med metyltriazolindion og rapamycin-O-benzyl-27-oksim (kollektivt henvist til som forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen) kan anvendes som et nevrobeskyttende middel, idet en slik forbindelse gis til et pattedyr som har behov for det oralt,
parenteralt, intravaskulært, intranasalt, intrabronkialt, transdermalt eller rektalt. Særlig kan slag, hodetrauma og nevrodegenerative sykdommer, så som Alzheimers sykdom, amytrofisk lateral sklerose (ALS), epilepsi, Huntingtons sykdom eller Parkinsons sykdom hos et pattedyr som har behov for det, behandles ved å administrere en effektiv mengde av en forbindelse valgt fra gruppen av rapamycin, rapamycin-1,3-Diels Alder-addukt med fenyltriazolindion, rapamycin-42-ester med 4-[[4-(dimetylamino)fenyl]azo]benzensulfonsyre, rapamycin-1,3-Diels Alder-addukt med metyltriazolindion og rapamycin-O-benzyl-27-oksim til det nevnte pattedyr oralt, parenteralt, intravaskulært, intranasalt, intrabronkialt, transdermalt eller rektalt. Forbindelsene ovenfor er også nyttige for å hindre nevroncelledød relatert til de ovennevnte sykdomstilstander.
Sterkest foretrukket er rapamycin. En forbindelse valgt fra gruppen av rapamycin, rapamycin-1,3-Diels Alder-addukt med fenyltriazolindion, rapamycin-42-estermed 4-[[4-(dimetylamino)fenyl]azo]benzensulfonsyre, rapamycin, 1,3-Diels Alder-addukt med metyltriazolindion og rapamycin-O-benzyl-27-oksim kan også anvendes i kombinasjon med en NMDA- og/eller AMPA-antagonist som et nevrobeskyttende middel, og behandle slag, hodetrauma og nevrodegenerative forstyrrelser, så som Alzheimers sykdom, amytrofisk lateral sklerose (ALS), epilepsi, Huntingtons sykdom eller Parkinsons sykdom. Forbindelsene som anvendes i denne oppfinnelsen er også nyttige for å hindre nevroncelledød relatert til ovennevnte sykdomstilstander, når de benyttes i kombinasjon med en NMDA-og/eller AMPA-antagonist.
Når forbindelsene benyttes i kombinasjon med en NMDA- og/eller AMPA-antagonist, kan kombinasjonen administreres samtidig eller sekvensielt, uten hensyn til rekkefølen av administrasjonen.
Foretrukne NMDA-antagonister inkluderer [2-(8,9-diokso-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)etyl]fosfonsyre (beskrevet i US-PS 5.168.103, som herved er medtatt som referanse), D-amino-5-fosfonopentanoat (D-AP5), 4-fosfonmetyl-2-piperidinkarboksylsyre (CGS19755), D,L-(E)-2-amino-4-metylfosfono-3-pentansyre (CGP37849), 5,7-diklorkynurenat, trans-2-karboksy-5,7-diklor-4-fenylaminokarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (L689560) og 5,7-dinitrokinoksolin-2,3-dion (MNQX), og foretrukne AMPA-antagonister innbefatter 6-(1H-imidazol-1-yl)-7-nitro-2,3(1H,4H)kinoksalindionhydroklorid (YM90K) (J. Med. Chem. 37:647 (1994), 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioksy-5H-2,3-benzodiazepin-HCI (GYKI52466) og 6-nitro-7-sulfamobenzo(f)kinoksalin-2,3-dion (NBQX), 6-cyano-7-nitrokinoksalin-2,3-dion (CNQX) og 6,7-dinitrokinoksalin-2,3-dion (DNQX).
Behandling dekker det å behandle en eksisterende tilstand, å forhindre fremgang i eller utvikling av tilstanden, å bedre tilstanden og gi lindring av tilstanden.
Evnen som forbindelsene har til å virke som nevrobeskyttende midler ble vist ved følgende in vitro standard farmakologiske testprosedyrer som etterligner nevrotoksisitet hos pattedyr.
Den første standard farmakologiske testprosedyre viste evnen som forbindelsene anvendt i denne oppfinnelsen har til å hindre nevroncelledød som resultat av glutamatindusert toksisitet. Kort sagt ble hippocampus- og barkkulturer fra rotte fremstilt i henhold til fremgangsmåten til Furshpan og Potter, med noen modifikasjoner. [Neuron 3:199 (1989)]. Hjernen ble fjernet fra nyfødte Long Evans-avkom bedøvet med en injeksjon av 0,1 ml 20% kloralhydrat. Hippocampi ble dissekert ut og adskilt fra resten av barken. Begge vev ble enzymatisk nedbrutt i 5 ml Earle's Balanced Salt Solution (EBSS) inneholdende 20 u/ml papain, 1 rtiM L-cystein og 0,5 mM EDTA i 30 min. ved 37°C med forsiktig bevegelse. Hippocampi- og barkvevene ble deretter vasket en gang med EBSS, og nedbrytningen ble stoppet med inkubering ved 37°C i 30 min. med 3-5 ml inhibitorløsning inneholdende 1 mg/ml ovomucoid og 1 mg/ml albumin i EBSS.
De nedbrutte hippocampi- og barkvev ble vasket to ganger med DME uten L-glutamin med 4,5 g/l dextrose før de ble gnidd i 2 ml DME supplert med 5% kalvefosterserum, 5% rotteserum, 50 u/ml penicillin, 0,05 mg/ml streptomycin og MITO+-serum-ekstensjonsmiddel [et mediumsupplement fra Collaborative Biomedical Products] (10% DME). Etter 50 gnidninger fikk ikke-dissosiert vev utfelles og den dissosierte cellesuspensjon ble fjernet. Nye 2 ml av 10% DME ble tilsatt til det gjenværende vev og gnidningen ble gjentatt. De to cellesuspensjonsalikvotene ble slått sammen og celletettheten ble bestemt med et hemacytometer.
30.000 hippocampusceller i 150 pl ble platet pr. brønn i 96-brønners plater og inkubert ved 37°C 5% C02. Barkceller ble platet med en tetthet på 500.000 celler pr. brønn i 24-brønners plater. Når glia-celler var sammenflytende (etter ca.
3 dager), ble 4-10 uM cytosin-B-D-arabinofuranosid tilsatt til hver brønn for å forhindre ytterligere proliferasjon. En uke etter plating ble mediet fjernet og erstattet med DME supplert med 2,5% kalvefosterserum, 2,5% rotteserum, 50 u/ml penicillin, 0,05 mg/ml streptomycin, MITO+, 1 mM kynurenat og 10 mM MgCI2 (5% DME + KM). Kynurenat er en ikke-spesifikk blokker av glutamatreseptorer og forhøyede nivåer av magnesium blokkerer kalsium- og natriuminnstrømning gjennom NMDA-reseptorkanaler. Tilsetning av KM forhindrer nevrotoksisitet som opptrer når glutamat finnes i serum, og tillater nevroner å opprettholdes i kulturen i opptil flere måneder. Cellene ble tilført næring ukentlig ved å bytte halve mediet med frisk 5% DME + KM.
Forbindelsen som skal vurderes ble oppløst i DMSO for å lage 10 mM stamløsninger og lagret i alikvoter ved -80°C. Like før hver prosedyre ble utført, ble alikvoter av stamløsningene tint og fortynnet i DME eller Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) inneholdende 44 mM natriumbikarbonat, 10 mM glukose og 30 uM glutamat for å oppnå testkonsentrasjoner fra 1 nM til 10 uM.
Etter 4-12 uker i kultur ble hippocampusceller vasket tre ganger og ernært med testforbindelse i HBSS, eller serumfritt DME (SF DME) og 30-150 pM glutamat. Minst tre brønner i hver testprosedyre ble behandlet med hver medikamentkonsentrasjon. 30 uM glutamat dreper 70-80% av nevronene i yngre kulturer, og flere i eldre kulturer. Toksisiteten indusert ved 30 uM glutamat ble blokkert med 1 mM kynurenat + 10 mM MgCI2 (KM).
Etter inkubering over natten ved 37°C ble antall levende hippocampusnevroner som var igjen i fem felter, som representerte nord-, sør-, øst- og vestekstremene og senteret i hver brønn, tellet. Hvert felt ble visualisert gjennom et 10x objektiv med et 15x "øyestykke", og var tilnærmet 1,54 mm<2> i areal. Forsøkene ble utført gjort in triplo. Det gjennomsnitlige antall nevoner pr. brønn og standard avvik for hver test ble beregnet. Det gjennomsnittlige antall nevroner som var igjen i det 30 uM glutamatkontrollforsøket reflekterer slike som ikke var sensitive overfor glutamattoksisitet.
Følgende tabell viser resultatene oppnådd for forbindelsen i eksempel 1.
Følgende tabell viser testresultatene oppnådd for forbindelsene ifølge denne oppfinnelse.
Resultatene av denne standard farmasøytiske testprosedyren viser at forbindelsene som anvendes i denne oppfinnelsen inhiberer glutamatindusert nevrotoksisitet, og er derfor nyttige som et nevrobeskyttende middel. Som vist i den første tabellen, viste lavere konsentrasjoner av forbindelsen fra eksempel 1 (10 og 100 nM) seg å være overlegen i forhold til høyere konsentrasjoner av forbindelsen fra eksempel 1 (1 og 10 pM), muligens på grunn av noen cytotoksiske effekter av forbindelsen fra eksempel 1 ved disse høyere konsentrasjonene. Evaluering av forbindelsene som anvendes i denne oppfinnelsen ved konsentrasjoner i området mellom 2 og 200 nM, viste nevrobeskyttende aktivitet mot glutamatindusert toksisitet, som etterligner nevrotoksisitet hos pattedyr. Ved høyere glutamatkonsentrasjoner (75 uM), forhindret forbindelsene ikke nevroncelledød. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen var mindre effektive som nevrobeskyttende midler mot glutamatindusert toksisitet i eldre hippocampus-kulturer (>8 uker), som er mer følsomme for glutamattoksisitet.
Den andre in vitra, standard farmakologiske testprosedyren viser evnen som forbindelsene anvendt i oppfinnelsen har til å forsterke de nevrobeskyttende effektene observert med NMDA- og AMPA-inhibitorer. I korthet ble barkkulturer dyrket i 8 uker i 24-brønners plater som beskrevet ovenfor. Barknevroner ble vasket seks ganger med DME uten glukose, som hadde blitt deoksygenert ved å boble mediet med 95% N2/5% CO2 i minst 10 min., for å indusere en ischemisk tilstand som vil forårsake nevroncelledød som kan observeres ved å måle laktatdehydrogenasenivåer, idet mengden av LDH-aktivitet i hver brønn korreleres direkte med antallet døde celler. 100 pM [2-(8,9-Diokso-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)etyl]fosfonsyre (beskrevet i US-PS 5.168.103, som herved er inntatt som referanse), og 10 uM YM90K ble tilsatt til visse brønner for å blokkere henholdsvis NMDA- og AMPA-glutamat-reseptorer. Til testbrønnene ble det tilsatt 1 uM av forbindelsen fra eksempel 1. Kontrollbrønner ble vasket med normal DME med glukose og 100 pM [2-(8,9-diokso-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)etyl]fosfonsyre. 5 pL prøver ble tatt fra hver brønn til forskjellige tidspunkter etter ischemi, og LDH-aktiviteten i disse prøvene ble bestemt ved å tilsette 250 pl av 2 mg NADH/25 ml fosfattbuffer til hver prøve. Etter inkubering i 20-30 min. ble 10 pl av 22,7 mM pyruvat tilsatt, og den optiske densitet (OD) ved 340 nm avlest. Endringen i optisk densitet med tid (mOD/min.) reflekterer mengden av LDH i prøven. Høyere optisk densitet betyr mer LDH-aktivitet, noe som indikerer mer celledød. Det ble tatt prøver fra 4-8 brønner pr. forsøk, og gjennomsnittet og standardavvik for hvert forsøk og for hvert tidspunkt ble bestemt. Resultatene som ble oppnådd er vist følgende tabell.
Forbindelsen som anvendes i denne oppfinnelse ble også evaluert i de standard testprosedyrene som etterligner ischemisk nevrotoksisitet, med det unntak at 1 uke gamle barkcellekulturer, som er mindre følsomme for ischemi-mediert nevrotoksisitet, ble benyttet. Testforbindelser ble administrert med NMDA- og AMPA-inhibitorer som beskrevet ovenfor. Cyklosporin ble også evaluert for sammenligning.
Disse resultatene oppnådd i denne standard farmasøytiske testprosedyren, viser at forbindelsene anvendt i denne oppfinnelsen forsterker de nevrobeskyttende effektene til NMDA- og AMPA-inhibitorene ved å inhibere ischemi-indusert nevrotoksisitet.
Forbindelsene anvendt i denne oppfinnelsen kan formuleres i ren form eller med en farmasøytisk bærer til et pattedyr som har behov for det. Den farmasøytiske bærer kan være i fast eller flytende form. Formulert for oral bruk er det funnet at 0,01% Tween 80 i PHOSAL PG-50 (fosfolipidkonsentrat med 1,2-propylenglykol, A. Nattermann & Cie. GmbH) giren akseptabel oral administrering.
En faststoffbærer kan innbefatte en eller flere substanser som også kan tjene som smakssettingsmiddel, smøremiddel, solubiliseringsmiddel, oppslemmingsmiddel, fyllstsoff, glidemiddel, kompresjonshjelpemiddel, bindemiddel eller tablett-sprengningsmiddel. Den kan også være et innkapslingsmateriale. I pulvere er bæreren et finfordelt faststoff i blanding med den finfordelte, aktive ingrediens. I tabletter er den aktive ingrediens blandet med en bærer som har de nødvendige kompresjonsegenskaper i egnet mengde og komprimert i den ønskede form og størrelse. Pulverene og tablettene inneholder fortrinnsvis opptil 99% av den aktive ingrediens. Egnede faststoffbærere innbefatter, f.eks., kalsiumfosfat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, dekstrin, stivelse, gelatin, cellulose, metylcellulose, natrium-karboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidin, lavtsmeltende voks og ionebytter-harpikser.
Flytende bærere benyttes ved fremstilling av løsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper, eliksirer og komprimerte preparater. Den aktive ingrediens kan oppløses eller oppslemmes i en farmasøytisk akseptabel, flytende bærer, så som vann, et organisk løsningsmiddel, en blanding av begge, eller farmasøytisk akseptable oljer og fett. Den flytende bærer kan inneholde andre egnede farmasøytiske additiver, så som solubiliseringsmidler, emulgeringsmidler, buffere, konserveringsmidler, søtemidler, smakssettende midler, oppslemmingsmidler, fortykningsmidler, farver, viskositetsregulerende midler, stabiliserende midler eller osmo-reguleringsmidler. Egnede eksempler på flytende bærere for oral og parenteral administrasjon innbefatter vann (delvis inneholdende additiver som ovenfor, f.eks. cellulosederivater, fortrinnsvis natriumkarboksymetyl-celluloseløsning), alkoholer (innbefattende enverdige alkoholer og flerverdige alkoholer, f.eks. glykol) og deres derivater, lethicin, og oljer (f.eks. fraksjonert kokosnøttolje og arachinolje). For parenteral administrering kan bæreren også være en oljeaktig ester, så som etyloleat og isopropylmyristat. Sterile, flytende bærere er nyttige i sterile preparater i flytende form for parenteral administrering. Den flytende bærer for komprimerte preparater kan være halogenert hydrokarbon eller annet farmasøytisk akseptabelt drivmiddel.
Flytende farmasøytiske preparater som er sterile løsninger eller suspensjoner, kan benyttes ved f.eks. intramuskulær, intraperitoneal eller subkutan injeksjon. Sterile løsninger kan også administrerer intravenøst. Forbindelsene som anvendes i denne oppfinnelse kan også administreres oralt, enten i flytende form eller i faststofform.
Forbindelsene anvendt i denne oppfinnelse kan administreres rektalt i form av en konvensjonell stikkpille. For administrering intranasalt eller intrabronkial inhalasjon eller insufflasjon, kan rapamycin formuleres i en vandig eller delvis vandig løsning, som deretter kan benyttes i form av en aerosol. Forbindelsene anvendt i denne oppfinnelse kan også administreres transdermalt ved anvendelse av en transdermal pute inneholdende den aktive forbindelse og en bærer som er inert til den aktive bestanddel, er ikke-toksisk for huden, og tillater frigivelse av midlet for systemisk absorpsjon over i blodstrømmen via huden. Bæreren kan anta mange former, så som kremer og salver, pastaer, geler og forsinkelsesmidler. Kremene og salvene kan være viskøse, flytende eller halvfaste emulsjoner av enten olje-i-vann- eller vann-i-olje-typen. Pastaer sammensatt av absorberende pulvere dispergert i petroleum eller hydrofil petroleum inneholdende den aktive ingrediens, kan også være egnet. Mange forskjellige forsinkelsesmidler kan anvendes til å frigi den aktive ingrediens over i blodstrømmen, så som en semipermeabel membran som dekker et reservoar som inneholder den aktive ingrediens med eller uten en bærer, eller et underlag som inneholder den aktive ingrediens. Andre forsinkelsesmidler er kjent fra litteraturen.
Doseringskravene varierer med de spesielle preparater som anvendes, måten å administrere på, hvor alvorlig symptomene er og det spesielle individ som behandles. Basert på resultatene oppnådd i de standard farmakologiske testprosedyrene, vil foreslåtte intravenøse, daglige doser aktiv forbindelse være fra 0,1 pg/kg til 100 mg/kg, fortrinnsvis mellom 0,001 og 25 mg/kg, og mer foretrukket mellom 0,01 og 5 mg/kg. Foreslåtte daglige orale doseringer vil være 0,005-50 mg/kg, fortrinnsvis 0,01-25 mg/kg, og mer foretrukket 0,05-10 mg/kg. Behandling vil generelt startes med små doser som er mindre enn den optimale dose av forbindelsen. Deretter økes doseringen inntil den optimale effekt under omstendighetene er nådd. Nøyaktige doser for oral, parenteral, nasal eller intrabronkial administrering vil bestemmes av den behandlende lege, basert på erfaring med det individet som behandles. Fortrinnsvis er det farmasøytiske preparatet i enhetsdoseform, f.eks. som tabletter eller kapsler. I en slik form inndeles preparatet i enhetsdoser som inneholder passende mengder av den aktive ingrediens. Enhetsdoseformen kan være pakkede preparater, f.eks. pakkede pulvere, små medisinflasker, ampuller, forhåndsfylte sprøyter eller poser inneholdende væsker. Enhetsdoseformen kan f.eks. være en kapsel eller en tablett, eller det kan være det passende antall av enhver type av slike preparater i pakket form.
Følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse.
Eksempel 1
Rapamycin.
Fremstillingen av rapamycin er blitt beskrevet I US-PS 3.929.992, som herved er tatt med som referanse.
Eksempel 2
Rapamvcin- 1. 3- Diels Alder- addukt med fenyltriazolindion.
Rapamycin (0,66 g, 721 mmol) ble oppløst i diklormetan (10 ml) og avkjølt til 0°C. Til dette ble det dråpevis tilsatt en løsning av fenyltriazolindion (0,133 g, 758 mmol) i diklormetan (10 ml). Løsningen ble omrørt over natten, TLC viste at omsetningen ikke var fullstendig. Ytterligere fenyltriazendion (0,025 g, 27 mmol) ble tilsatt. Reaksjonblandingen ble renset ved anvendelse av HPLC (4,1 x 31 cm, Si02) med etylacetat som elueringsmiddel, for å tilveiebringe tittelforbindelsen i form av et faststoff. Faststoffet ble gnidd med 30 ml heksan og 1 ml etylacetat, filtrert og lufttørket for å få tittelforbindelsen i form av et pulver (0,383 g).
Analyse beregnet for C59H84N4O15: C: 65,05, H: 7,77, N: 5,14. Funnet: C: 65,39, H: 7,98, N: 4,92.
IR (KBr, cm<1>) 3450, 1715.
NMR (DMSO) 8 7,50 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 0,8 (q, 1H).
MS (-FAB) 1088 (M").
Eksempel 3
Rapamvcin- 42- ester med 4- rf4-( dimetvlamino) fenvl1azolbenzensulfonsyre.
Fremstillingen av forbindelsen i eksempel 3 er blitt beskrevet i US-PS 5.177.203, som herved er tatt med som referanse.
Eksempel 4
Rapamvcin- 1. 3- Diels Alder- addukt med metyltriazolindion.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 5
Rapamvcin- O- benzvl- 27- oksim.
Fremstillingen av forbindelsen i eksempel 5 er blitt beskrevet i US-PS 5.023.265, som herved er tatt med som referanse.
Claims (4)
1. Anvendelse av en forbindelse valgt fra gruppen som består av rapamycin, rapamycin-1,3-Diels Alder-addukt med fenyltriazolindion, rapamycin-42-ester med 4-[[4-(dimetylamino)fenyl]azo]benzensulfonsyre, rapamycin-1,3-Diels Alder-addukt med metyltriazolindion og rapamycin-O-benzyl-27-oksim til fremstilling av et farmasøsytisk preparat for inhibering av nevroncelldød , for å behandle slag, hodetraumer eller en nevrodegenerativ sykdom, eller for anvendelse som et nevrobeskyttende middel i et pattedyr.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er rapamycin.
3. Anvendelse ifølge krav 1 og 2, hvori det farmasøytiske preprat kan administreres oralt, parenteralt, intravaskulært, intranasalt, intrabronkialt, transdermalt eller rektalt.
4. Anvendelse ifølge krav 1-3, hvori den nevrodegenerative sykdommen er valgt fra gruppen som består av Alzheimers sykdom, amytrofisk lateral sklerose (ALS), epilepsi, Huntingtons sykdom og Parkinsons sykdom.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US833795P | 1995-12-07 | 1995-12-07 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO965238D0 NO965238D0 (no) | 1996-12-06 |
NO965238L NO965238L (no) | 1997-06-09 |
NO309966B1 true NO309966B1 (no) | 2001-04-30 |
Family
ID=21731060
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO965238A NO309966B1 (no) | 1995-12-07 | 1996-12-06 | Anvendelse av rapamycin og derivater derav |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0778023B1 (no) |
JP (1) | JPH09183727A (no) |
KR (1) | KR970032856A (no) |
CN (1) | CN1112925C (no) |
AR (1) | AR008747A1 (no) |
AT (1) | ATE234095T1 (no) |
AU (1) | AU700653B2 (no) |
BR (1) | BR9605895A (no) |
CA (1) | CA2192298A1 (no) |
CZ (2) | CZ354496A3 (no) |
DE (1) | DE69626610T2 (no) |
DK (1) | DK0778023T3 (no) |
ES (1) | ES2188730T3 (no) |
HU (1) | HUP9603370A3 (no) |
IL (1) | IL119778A (no) |
MX (1) | MX9606131A (no) |
NO (1) | NO309966B1 (no) |
NZ (1) | NZ299888A (no) |
PT (1) | PT778023E (no) |
SI (1) | SI0778023T1 (no) |
SK (1) | SK154796A3 (no) |
TW (1) | TW427904B (no) |
ZA (1) | ZA9610245B (no) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1002535A1 (en) * | 1998-10-28 | 2000-05-24 | Hrissanthi Ikonomidou | New use of glutamate antagonists for the treatment of cancer |
US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US6417189B1 (en) * | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
FR2806626B1 (fr) * | 2000-03-22 | 2003-11-28 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation de substances modulatrices de l'expression ou de la fonction d'une proteine impliquee dans le cycle cellulaire pour le traitement ou la prevention des lesions neurales aigues |
WO2001079177A1 (en) * | 2000-04-17 | 2001-10-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic diaza compounds for treating neurodegenerative disorders |
GB0117645D0 (en) * | 2001-07-19 | 2001-09-12 | Isis Innovation | Therapeutic stratergies for prevention and treatment of alzheimers disease |
UA78529C2 (en) | 2001-10-10 | 2007-04-10 | Wyeth Corp | Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain |
US20030176455A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Wyeth | Method of inhibiting cell death |
CN1802161A (zh) * | 2003-04-09 | 2006-07-12 | 惠氏公司 | [2-(8,9-二氧代-2,6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]-膦酸及其衍生物的鼻内给药药用组合物及用法 |
US7253153B2 (en) | 2003-04-09 | 2007-08-07 | Wyeth | Derivatives of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and methods of use thereof |
WO2004089369A2 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Cambridge University Technical Services Limited | Methods and means for treating protein conformational disorders |
US7485706B2 (en) * | 2003-07-30 | 2009-02-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Neurodegenerative protein aggregation inhibition methods and compounds |
TW200514775A (en) | 2003-10-22 | 2005-05-01 | Wyeth Corp | Methods for the preparation of {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} phosphonic acid and esters thereof |
ATE549342T1 (de) * | 2004-12-20 | 2012-03-15 | Wyeth Llc | Rapamycinanaloge und deren verwendungen bei der behandlung proliferativer, entzündlicher und neurologischer störungen |
EP1828203A2 (en) | 2004-12-20 | 2007-09-05 | Wyeth | Rapamycin derivatives and the uses thereof in the treatment of neurological disorders |
JP4857071B2 (ja) * | 2006-10-12 | 2012-01-18 | 潤平 笹部 | 筋萎縮性側策硬化症(als)の検出方法 |
EP2065038A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-03 | Pharnext | New therapeutic approaches for treating Charcot-Marie-Tooth disease |
EP2135607A1 (en) | 2008-06-18 | 2009-12-23 | Pharnext | Combination of pilocarpin and methimazol for treating Charcot-MarieTooth disease and related disorders |
ES2685947T3 (es) * | 2009-04-10 | 2018-10-15 | Haiyan Qi | Agentes antienvejecimiento |
EP2263665A1 (en) * | 2009-06-02 | 2010-12-22 | Pharnext | New compositions for treating CMT and related disorders |
US9393241B2 (en) | 2009-06-02 | 2016-07-19 | Pharnext | Compositions for treating CMT and related disorders |
EP2456437A4 (en) * | 2009-07-24 | 2013-01-09 | Inst Nat Rech Scient | COMBINATION THERAPY FOR TAUOPATHIES |
US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
US9121859B2 (en) * | 2012-12-04 | 2015-09-01 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Compounds and methods for determination of FKBP-binding immunosuppressant drugs |
JP6300906B2 (ja) | 2013-06-05 | 2018-03-28 | ファーネクストPharnext | 併用医薬有効成分(api)用安定性経口液剤 |
US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
US10383870B2 (en) | 2016-06-10 | 2019-08-20 | Pharnext | Early treatment of CMT disease |
US20200354445A1 (en) * | 2017-11-15 | 2020-11-12 | Vanderbilt University | Methods and compositions for the improvement of lysosomal function and treatment of neurodegenerative disease |
CN114366738A (zh) * | 2021-12-20 | 2022-04-19 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 雷帕霉素在促进神经干细胞扩增中的用途 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5206018A (en) * | 1978-11-03 | 1993-04-27 | Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. | Use of rapamycin in treatment of tumors |
JPH04230389A (ja) * | 1990-07-16 | 1992-08-19 | American Home Prod Corp | ラパマイシン誘導体 |
US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
IL101353A0 (en) * | 1991-04-03 | 1992-11-15 | American Home Prod | Pharmaceutical compositions for treating diabetes |
DE4118740A1 (de) * | 1991-06-05 | 1992-12-10 | Schering Ag | Neue kombinationspraeparate zur behandlung des morbus parkinson |
IL102414A (en) * | 1991-07-25 | 1996-08-04 | Univ Louisville Res Found | Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin |
US5260299A (en) * | 1992-03-05 | 1993-11-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-Carboalkoxy)Sulfamates Useful as Immunosuppressive Agents |
IL111003A0 (en) * | 1993-09-30 | 1994-11-28 | American Home Prod | Multi-component oral rapamycin formulation |
-
1996
- 1996-11-28 TW TW085114700A patent/TW427904B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 DE DE69626610T patent/DE69626610T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 SI SI9630586T patent/SI0778023T1/xx unknown
- 1996-12-04 AT AT96308786T patent/ATE234095T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 ES ES96308786T patent/ES2188730T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 DK DK96308786T patent/DK0778023T3/da active
- 1996-12-04 EP EP96308786A patent/EP0778023B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 CZ CZ963544A patent/CZ354496A3/cs unknown
- 1996-12-04 PT PT96308786T patent/PT778023E/pt unknown
- 1996-12-04 SK SK1547-96A patent/SK154796A3/sk unknown
- 1996-12-04 CZ CZ9864A patent/CZ6498A3/cs unknown
- 1996-12-05 ZA ZA9610245A patent/ZA9610245B/xx unknown
- 1996-12-05 KR KR1019960062011A patent/KR970032856A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-05 MX MX9606131A patent/MX9606131A/es unknown
- 1996-12-05 AU AU74178/96A patent/AU700653B2/en not_active Ceased
- 1996-12-05 NZ NZ299888A patent/NZ299888A/en unknown
- 1996-12-06 BR BR9605895A patent/BR9605895A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-06 JP JP8326582A patent/JPH09183727A/ja active Pending
- 1996-12-06 CA CA002192298A patent/CA2192298A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-06 IL IL11977896A patent/IL119778A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 HU HU9603370A patent/HUP9603370A3/hu unknown
- 1996-12-06 CN CN96123098A patent/CN1112925C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-06 AR ARP960105543A patent/AR008747A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-06 NO NO965238A patent/NO309966B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69626610D1 (de) | 2003-04-17 |
ES2188730T3 (es) | 2003-07-01 |
CA2192298A1 (en) | 1997-06-08 |
CN1159915A (zh) | 1997-09-24 |
AU7417896A (en) | 1997-06-12 |
CZ6498A3 (cs) | 1998-06-17 |
ATE234095T1 (de) | 2003-03-15 |
IL119778A (en) | 1999-07-14 |
KR970032856A (ko) | 1997-07-22 |
PT778023E (pt) | 2003-06-30 |
TW427904B (en) | 2001-04-01 |
DE69626610T2 (de) | 2003-10-02 |
HUP9603370A2 (en) | 1997-05-28 |
NO965238D0 (no) | 1996-12-06 |
AR008747A1 (es) | 2000-02-23 |
HUP9603370A3 (en) | 1998-12-28 |
BR9605895A (pt) | 1998-08-18 |
IL119778A0 (en) | 1997-03-18 |
CN1112925C (zh) | 2003-07-02 |
EP0778023A1 (en) | 1997-06-11 |
SI0778023T1 (en) | 2003-08-31 |
MX9606131A (es) | 1997-08-30 |
EP0778023B1 (en) | 2003-03-12 |
CZ354496A3 (cs) | 1998-03-18 |
NO965238L (no) | 1997-06-09 |
HU9603370D0 (en) | 1997-01-28 |
JPH09183727A (ja) | 1997-07-15 |
AU700653B2 (en) | 1999-01-14 |
ZA9610245B (en) | 1998-06-05 |
DK0778023T3 (da) | 2003-06-30 |
SK154796A3 (en) | 1997-09-10 |
NZ299888A (en) | 2001-02-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO309966B1 (no) | Anvendelse av rapamycin og derivater derav | |
MXPA96006131A (en) | Neuroprotect agents | |
JP2022017263A (ja) | アンジェルマン症候群および関連する障害の処置方法 | |
EP1778224B1 (en) | Flt3 inhibitors for immune suppression | |
US8637493B2 (en) | Methods for treating glioblastoma | |
EP3866799B1 (en) | Compositions for treating vascular ehlers danlos syndrome | |
MX2013004577A (es) | Tratamiento de trastornos asociados a mecp2. | |
Yoshioka et al. | Cyclic AMP‐elevating agents prevent oligodendroglial excitotoxicity | |
TR201908928T4 (tr) | Parkinsoniyan sendromları olan nörodejeneratif hastalıkları tedavi etmek için bümetanid. | |
Do et al. | Fursultiamine alleviates choroidal neovascularization by suppressing inflammation and metabolic reprogramming | |
EP1131073B1 (en) | Use of staurosporine derivatives for treating ocular neovascular diseases | |
JP5687687B2 (ja) | 癌を治療するための(2’−デオキシ−リボフラノシル)−1,3,4,7−テトラヒドロ−(1,3)ジアゼピン−2−オン誘導体 | |
US20040242669A1 (en) | Method of treating deficits associated with brain injury | |
US20150283145A1 (en) | Treatment of hyperproliferative and pre-cancerous skin diseases using an inhibitor of cbp/catenin | |
WO2001041763A1 (en) | Treatment of addiction disorders | |
US20160166577A1 (en) | Treatment of pulmonary fibrosis using an inhibitor of cbp/catenin | |
CN114848619B (zh) | 塞曲司特在制备防治铁死亡相关疾病的药物中的应用 | |
US20100113370A1 (en) | Methods and compounds for modulating inflammatory processes | |
US20090221610A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Cognitive Disorders | |
RU2800064C2 (ru) | Гетероароматические модуляторы nmda-рецептора и их применение | |
WO2014159679A1 (en) | Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space | |
WO2015027040A2 (en) | Methods and compositions for treating schistosome infection |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |