KR102655168B1 - 스핑고실포스포릴콜린 및 핑고리모드의 병용투여용 조성물 및 이를 이용한 관절염 예방, 개선, 또는 치료방법 - Google Patents
스핑고실포스포릴콜린 및 핑고리모드의 병용투여용 조성물 및 이를 이용한 관절염 예방, 개선, 또는 치료방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 류마티스 관절염을 포함한 관절염의 예방, 개선, 및/또는 치료를 위한 병용투여용 약학적 조성물 등에 관한 것으로서, 본 발명자들은 스핑고실포스포릴콜린 및 핑고리모드의 병용투여에 따른 류마티스 관절염 치료 효과를 확인한 결과, 상기 두 약물을 각각 단독투여하는 것에 비해 병용투여했을 때 림프구 활성화; 발바닥 및 관절의 부종 억제; 비장 및 림프절의 비대화 개선; 염증 조직 내 면역조절; 염증성 사이토카인 및 면역세포의 억제; 및 항염증성 사이토카인의 증가가 보다 효과적으로 유도되어 더욱 뛰어난 류마티스 관절염 치료 효과를 달성하는 것을 확인하였다. 따라서 본 발명에 따른 스핑고실포스포릴콜린 및 핑고리모드의 병용사용은 관절염, 특히 류마티스 관절염의 예방 및 치료 분야에 다양하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 관절염, 바람직하게는 류마티스 관절염 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 등에 관한 것이다.
관절염은 뼈와 뼈가 만나는 부위인 관절에 다양한 원인으로 인해 손상 또는 염증이 발생하는 질병으로, 통증, 열, 부종 등의 증상을 동반한다. 관절염은 발병 부위 및 원인에 따라 여러 종류로 나뉘는데, 크게 골관절염 (퇴행성 관절염) 및 류마티스 관절염으로 분류된다.
류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis)은 관절의 만성 염증과 관련되어 있는 만성 염증성 질환이다. 흔히, 염증은 관절 주변의 조직과 다른 기관으로 퍼진다. 일반적으로, 류마티스 관절염은 관절 파괴 및 기능 장애를 유발할 수 있는 진행성 질환이며, 류마티스 관절염과 관련된 관절 염증은 관절의 부종, 통증, 강직 및 발적 (redness)을 유발한다. 류마티스 관절염과 관련된 관절 염증은 관절 주변의 조직(건, 인대, 근육)에서도 발생할 수 있다. 일부 류마티스 관절염 환자의 경우, 만성 염증이 연골, 골 및 인대를 파괴하여 관절의 변형이 유발된다. 관절의 손상은 질병 초기에 발생할 수 있고 진행성일 수 있다. 관절의 진행성 손상은 관절에 발생한 통증, 강직 또는 부종의 정도에 반드시 상관관계가 있는 것은 아니다.
류마티스 관절염에 대한 임상적 치료방법들은 여러 가지가 개발되어 있으며, 이는 일반 보존적 요법, 약물요법, 수술적 요법 등으로 나뉜다. 일반적으로 류마티스 관절염의 치료는 상기 질병이 만성 관절염에 의한 관절 통증과 관절의 변형, 기능의 소실을 유발하므로 통증과 염증을 억제하고 관절의 기능소실을 최소화하여 정상 생활로 복귀하는데 목표를 두고 있다.
현재 사용되고 있는 류마티스 관절염에 대한 치료방법 중 약물요법으로는 항-TNF-α 약물 등이 대표적으로 사용되고 있으나, 환자의 순응도가 떨어지고 진통 효과가 없어 발열이나 부종과 같은 증상을 조기에 억제하지 못한다는 단점이 있으며, 부작용으로 소화기계, 근골격계, 신장 및 내분비계에 이상 반응을 일으키는 것으로 알려져 있다.
따라서, 류마티스 관절염을 포함한 관절염을 보다 효과적으로 예방 내지 치료하기 위한 새로운 치료제 발굴의 필요성이 절실히 요구되고 있다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 스핑고실포스포릴콜린 (sphingosylphosphorylcholine; SPC) 및 핑고리모드 (fingolimod; FTY720)의 병용투여에 따른 류마티스 관절염 치료 효과를 확인한 결과, 상기 두 약물을 단독투여 하는 것에 비해 병용투여했을 때 발바닥 및 관절의 부종의 억제, 비장 및 림프 조직의 거대화 (비대화) 억제, 혈액 내 염증성 사이토카인의 억제 및 항염증 사이토카인의 증가가 보다 효과적으로 촉진됨으로써 보다 뛰어난 류마티스 관절염 치료 효과를 달성하는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 핑고리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 관절염 예방 또는 치료를 위한 병용투여용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 스핑고실포스포릴콜린 (sphingosylphosphorylcholine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 핑고리모드 (Fingolimod) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 관절염 예방 또는 치료를 위한 병용투여용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 병용투여용 약학적 조성물은 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 핑고리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 혼합된 혼합제 형태일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 병용투여용 약학적 조성물은 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 핑고리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 각각 제제화되어 동시에 (simultaneously), 또는 순차적으로 (sequentially) 투여되는 형태일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 관절염은 류마티스 관절염, 골관절염, 퇴행성 관절염, 및 다발성 관절염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 하기 특징 중 하나 이상을 만족할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다;
(a) 조절 T 세포 (regulatory T cells)의 활성화를 촉진함;
(b) T 도움 17 세포 (T helper 17 cells)의 활성화를 억제함; 또는
(c) T 도움 1 세포 (T helper 1 cells)의 활성화를 억제함.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 부종, 비장의 거대화, 림프절의 거대화, 및 관절 내 염증으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 억제할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 하기 특징 중 하나 이상을 만족할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
(a) 혈중 염증성 사이토카인의 수준을 감소시킴; 또는
(b) 혈중 항염증성 사이토카인의 수준을 증가시킴.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 염증성 사이토카인은 TNF-α, IL-6, IL-1β, IFN-γ, 및 IL-17a로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이고; 상기 항염증성 사이토카인은 IL-10일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 병용투여용 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 관절염 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 또는, 본 발명은 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 핑고리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 병용투여하는 단계를 포함하는, 관절염 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 관절염 예방 또는 치료를 위한 약제 제조를 위한 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 핑고리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 상기 약제는 병용투여용 약제일 수 있다.
또한, 본 발명은 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 핑고리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용투여용 조성물의 관절염 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명은 류마티스 관절염을 포함한 관절염의 예방, 개선, 및/또는 치료를 위한 병용투여용 약학적 조성물 등에 관한 것으로서, 본 발명자들은 스핑고실포스포릴콜린 및 핑고리모드의 병용투여에 따른 류마티스 관절염 치료 효과를 확인한 결과, 상기 두 약물을 각각 단독투여하는 것에 비해 병용투여했을 때 림프구 활성화; 발바닥 및 관절의 부종 억제; 비장 및 림프절의 비대화 개선; 염증 조직 내 면역조절; 염증성 사이토카인 및 면역세포의 억제; 및 항염증성 사이토카인의 증가가 보다 효과적으로 유도되어 더욱 뛰어난 류마티스 관절염 치료 효과를 달성하는 것을 확인하였다. 따라서 본 발명에 따른 스핑고실포스포릴콜린 및 핑고리모드의 병용사용은 관절염, 특히 류마티스 관절염의 예방 및 치료 분야에 다양하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여에 따른 CD4+ T 림프구 활성화 정도를 유세포 분석법 (flow cytometry)으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 2는 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여에 따른 CD4+ T 림프구 활성화 정도를 정량적으로 분석한 결과를 나타낸다 (*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001, 이하 동일).
도 3은 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720 단독투여 또는 병용투여 후 시간에 따른 류마티스 관절염 발병지표 변화를 관찰한 결과를 나타낸다.
도 4는 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 발 부종을 촬영한 결과를 나타낸다.
도 5는 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 발 부종 정도를 확인하기 위해 발 두께를 측정한 결과를 나타낸다.
도 6은 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 비장, 서혜부 림프절, 및 슬와 림프절을 분리하여 크기를 확인한 결과를 나타낸다.
도 7은 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 염증조직 내의 CD4+ T 림프구 비율을 유세포 분석법으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 8은 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 염증조직 내의 조절 T 세포의 비율을 정량적으로 분석한 결과를 나타낸다.
도 9는 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 염증조직 내의 CD4+ T 림프구 수를 정량적으로 분석한 결과를 나타낸다.
도 10은 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 관문 림프절 내의 TH17 림프구 비율을 유세포 분석법으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 11은 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 관문 림프절 내의 TH17 림프구 비율을 정량적으로 분석한 결과를 나타낸다.
도 12은 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 관문 림프절 내의 TH1 림프구 비율을 유세포 분석법으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 13는 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 관문 림프절 내의 TH1 림프구 비율을 정량적으로 분석한 결과를 나타낸다.
도 14는 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 말초혈액 내 염증 유도성 사이토카인 및 항염증성 사이토카인의 변화를 ELISA로 확인한 결과를 나타낸다.
도 2는 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여에 따른 CD4+ T 림프구 활성화 정도를 정량적으로 분석한 결과를 나타낸다 (*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001, 이하 동일).
도 3은 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720 단독투여 또는 병용투여 후 시간에 따른 류마티스 관절염 발병지표 변화를 관찰한 결과를 나타낸다.
도 4는 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 발 부종을 촬영한 결과를 나타낸다.
도 5는 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 발 부종 정도를 확인하기 위해 발 두께를 측정한 결과를 나타낸다.
도 6은 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 비장, 서혜부 림프절, 및 슬와 림프절을 분리하여 크기를 확인한 결과를 나타낸다.
도 7은 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 염증조직 내의 CD4+ T 림프구 비율을 유세포 분석법으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 8은 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 염증조직 내의 조절 T 세포의 비율을 정량적으로 분석한 결과를 나타낸다.
도 9는 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 염증조직 내의 CD4+ T 림프구 수를 정량적으로 분석한 결과를 나타낸다.
도 10은 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 관문 림프절 내의 TH17 림프구 비율을 유세포 분석법으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 11은 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 관문 림프절 내의 TH17 림프구 비율을 정량적으로 분석한 결과를 나타낸다.
도 12은 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 관문 림프절 내의 TH1 림프구 비율을 유세포 분석법으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 13는 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 관문 림프절 내의 TH1 림프구 비율을 정량적으로 분석한 결과를 나타낸다.
도 14는 CIA 동물모델에 SPC 및 FTY720의 단독투여 또는 병용투여 후 말초혈액 내 염증 유도성 사이토카인 및 항염증성 사이토카인의 변화를 ELISA로 확인한 결과를 나타낸다.
본 발명자들은 스핑고실포스포릴콜린 (sphingosylphosphorylcholine; SPC) 및 핑고리모드 (Fingolimod; FTY720)의 병용투여에 따른 류마티스 관절염 치료 효과를 확인한 결과, 상기 두 약물을 각각 단독투여할 때에 비해 병용투여했을 때 보다 효과적인 류마티스 관절염 치료 효과를 달성하는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에서는 마우스의 비장에서 분리한 CD4+ 세포의 활성화를 유도하면서 SPC 및 FTY720 병용 처리한 결과, 각 약물의 단독투여에 비해 병용투여에 의한 조절 T세포 (regulatory T cells) 활성화 효과가 더 뛰어난 것을, 즉, 면역조절 효과가 더욱 뛰어난 것을 확인했다 (실시예 1 참조).
본 발명의 다른 실시예에서는 류마티스 관절염 동물모델에 SPC 및 FTY720를 병용투여한 후 류마티스 관절염 발병지표를 관찰한 결과, 각 약물을 단독투여할 때에 비해 병용투여했을 때 류마티스 관절염 발병지표가 확연히 낮아진 것을 확인했다 (실시예 2 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 관절염 동물모델에 SPC 및 FTY720를 병용투여한 후 발의 부종 상태를 관찰한 결과, 각 약물을 단독투여할 때에 비해 병용투여했을 때 발의 부종이 현저히 개선된 것을 확인했다 (실시예 3 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 관절염 동물모델에 SPC 및 FTY720를 병용투여한 후 비장 및 림프절의 거대화 (비대화) 개선 효과를 확인한 결과, 각 약물을 단독투여할 때에 비해 병용투여했을 때 비장 및 림프절의 거대화가 현저히 억제된 것을 확인했다 (실시예 4 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 관절염 동물모델에 SPC 및 FTY720를 병용투여한 후 염증 조직으로의 면역세포의 침윤 정도를 비교한 결과, 상기 두 약물을 병용투여하면 염증 조직 내로의 CD4+ 림프구의 침윤이 감소하여 과도한 면역반응이 방지되고, 조절 T 세포는 증가하여 보다 효과적인 면역 조절 기능을 달성할 수 있음을 확인하였다 (실시예 5 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 관절염 동물모델에 SPC 및 FTY720를 병용투여한 후 자가면역 유발성 T 림프구인 TH17 세포의 비율을 관찰한 결과, 각 약물을 단독투여할 때에 비해 병용투여했을 때 TH17 세포의 과도한 증가가 효과적으로 억제됨을 확인했다 (실시예 6 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 관절염 동물모델에 SPC 및 FTY720를 병용투여한 후 림프절 내의 자가면역 유발성 T 림프구인 TH1 세포의 비율을 관찰한 결과, 각 약물을 단독투여할 때에 비해 병용투여했을 때 TH1 세포의 증가가 효과적으로 억제됨을 확인했다 (실시예 7 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 관절염 동물모델에 SPC 및 FTY720를 병용투여한 후 말초혈액 내 염증 및 항염증 사이토카인 수준을 관찰한 결과, 각 약물을 단독투여할 때에 비해 병용투여했을 때 혈중 염증성 사이토카인의 수준은 더욱 감소하고 항염증성 사이토카인의 수준은 더욱 증가한 것을 확인했다 (실시예 8 참조).
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 핑고리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 관절염 예방 또는 치료를 위한 병용투여용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 "스핑고실포스포릴콜린 (sphingosylphosphorylcholine; SPC)" 세포막 스핑고지질 (sphingolipid)의 가수분해로부터 대사된 혈장 내의 생물활성 스핑고지질을 말한다. 스핑고실포스포릴콜린은 내피 분화 유전자 수용체 3 (endothelial differentiation gene receptor 3, EDG3)의 리간드로 알려져 있으며, 특히 IP3-독립 경로 (IP3-independent pathway)를 통해 세포 내의 저장소에서 Ca2+의 방출을 유도하는 것으로 알려진 바, 세포 내외부의 신호 전달을 매개하는 기능을 한다. 본 발명에 따른 스핑고실포스포릴콜린은 하기 화학식 1로 표시될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[화학식 1]
본 발명에 있어서, "핑고리모드 (Fingolimod; FTY720)"는 주로 다발성 경화증 (multiple sclerosis)의 치료에 사용되는 경구투여용 약물로, 스핑고신 1-인산염 수용체 (sphingosine 1-phosphate receptor)에 결합하여 림프절에서의 림프구 배출을 막아 말초혈액 내의 림프구 수를 줄임으로써 염증을 억제한다. 그러나 핑고리모드의 과도한 사용 또는 장기 사용은 두통, 설사, 요통, 기침 등의 부작용을 유발할 수 있으며 심각한 경우 간질환, 감염성 질환에 대한 위험 증가, 황반부종 (macular edema), 혈압 증가, 백질뇌병 (Leukoencephalopathy), 암 등의 질환을 유발하는 것으로 알려져 있다. 본 발명에 따른 핑고리모드는 하기 화학식 2로 표시될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[화학식 2]
본 발명에 따른 조성물은 또한, 스핑고실포스포릴콜린의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는 핑고리모드의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함할 수 있다. 본 발명에서 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다.
적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 글루콘산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 조성물 내의 상기 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 핑고리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 질환의 증상, 증상의 진행 정도, 환자의 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9 중량%, 또는 0.001 내지 50 중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 함량비는 용매를 제거한 건조량을 기준으로 한 값이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함된 스핑고실포스포릴콜린 및 핑고리모드의 중량비 (w/w %)는 SPC : FTY720 = 0.1 내지 10 : 1, 0.5 내지 10 : 1, 1 내지 10 : 1, 0.1 내지 8 : 1, 0.1 내지 6 : 1, 0.1 내지 5 : 1, 0.1 내지 4 : 1, 0.1 내지 3 : 1, 0.1 내지 2 : 1, 0.1 내지 1.5 : 1, 0.5 내지 5 : 1, 0.5 내지 4 : 1, 0.5 내지 3 : 1, 0.5 내지 2 : 1, 0.5 내지 1.5 : 1, 0.8 내지 5 : 1, 0.8 내지 4 : 1, 0.8 내지 3 : 1, 0.8 내지 2 : 1, 0.8 내지 1.5 : 1, 0.8 내지 1.3 : 1, 또는 1 내지 1.3 : 1 일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 흡착제, 보습제, 필름-코팅 물질, 및 제어방출첨가제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 서방형 과립제, 장용과립제, 액제, 점안제, 엘실릭제, 유제, 현탁액제, 주정제, 트로키제, 방향수제, 리모나아데제, 정제, 서방형정제, 장용정제, 설하정, 경질캅셀제, 연질캅셀제, 서방캅셀제, 장용캅셀제, 환제, 틴크제, 연조엑스제, 건조엑스제, 유동엑스제, 주사제, 캡슐제, 관류액, 경고제, 로션제, 파스타제, 분무제, 흡입제, 패취제, 멸균주사용액, 또는에어로졸 등의 외용제 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 외용제는 크림, 젤, 패치, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 등의 제형을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명에 따른 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제의 첨가제로 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 유당, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 합성규산알루미늄, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 정제 라놀린, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카올린, 요소, 콜로이드성실리카겔, 히드록시프로필스타치, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC) 1928, HPMC 2208, HPMC 2906, HPMC 2910, 프로필렌글리콜, 카제인, 젖산칼슘, 프리모젤 등 부형제; 젤라틴, 아라비아고무, 에탄올, 한천가루, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 포도당, 정제수, 카제인나트륨, 글리세린, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 히드록시메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 전분호, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제가 사용될 수 있으며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루, 메칠셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨, 무수규산, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인 및 젤라틴, 알긴산, 아밀로오스, 구아르고무(Guar gum), 중조, 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘, 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴, 폴리인산나트륨, 에칠셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 경질무수규산 등 붕해제; 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 스테아린산나트륨, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에칠렌글리콜(PEG) 4000, PEG 6000, 유동파라핀, 수소첨가대두유(Lubri wax), 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골(Macrogol), 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에칠렌글리콜지방산에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨, dl-로이신, 경질무수규산 등의 활택제;가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 액제의 첨가제로는 물, 묽은 염산, 묽은 황산, 구연산나트륨, 모노스테아린산슈크로스류, 폴리옥시에칠렌소르비톨지방산에스텔류(트윈에스텔), 폴리옥시에칠렌모노알킬에텔류, 라놀린에텔류, 라놀린에스텔류, 초산, 염산, 암모니아수, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 프롤아민, 폴리비닐피롤리돈, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 시럽제에는 백당의 용액, 다른 당류 혹은 감미제 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 방향제, 착색제, 보존제, 안정제, 현탁화제, 유화제, 점조제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 유제에는 정제수가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 유화제, 보존제, 안정제, 방향제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 현탁제에는 아카시아, 트라가칸타, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), HPMC 1828, HPMC 2906, HPMC 2910 등 현탁화제가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 계면활성제, 보존제, 안정제, 착색제, 방향제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 주사제에는 주사용 증류수, 0.9% 염화나트륨주사액, 링겔주사액, 덱스트로스주사액, 덱스트로스+염화나트륨주사액, 피이지(PEG), 락테이티드 링겔주사액, 에탄올, 프로필렌글리콜, 비휘발성유-참기름, 면실유, 낙화생유, 콩기름, 옥수수기름, 올레인산에칠, 미리스트산 이소프로필, 안식향산벤젠과 같은 용제; 안식향산나트륨, 살리실산나트륨, 초산나트륨, 요소, 우레탄, 모노에칠아세트아마이드, 부타졸리딘, 프로필렌글리콜, 트윈류, 니정틴산아미드, 헥사민, 디메칠아세트아마이드와 같은 용해보조제; 약산 및 그 염(초산과 초산나트륨), 약염기 및 그 염(암모니아 및 초산암모니움), 유기화합물, 단백질, 알부민, 펩톤, 검류와 같은 완충제; 염화나트륨과 같은 등장화제; 중아황산나트륨(NaHSO3) 이산화탄소가스, 메타중아황산나트륨(Na2S2O5), 아황산나트륨(Na2SO3), 질소가스(N2), 에칠렌디아민테트라초산과 같은 안정제; 소디움비설파이드 0.1%, 소디움포름알데히드 설폭실레이트, 치오우레아, 에칠렌디아민테트라초산디나트륨, 아세톤소디움비설파이트와 같은 황산화제; 벤질알코올, 클로로부탄올, 염산프로카인, 포도당, 글루콘산칼슘과 같은 무통화제; 시엠시나트륨, 알긴산나트륨, 트윈 80, 모노스테아린산알루미늄과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 좌제에는 카카오지, 라놀린, 위텝솔, 폴리에틸렌글리콜, 글리세로젤라틴, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 스테아린산과 올레인산의 혼합물, 수바날(Subanal), 면실유, 낙화생유, 야자유, 카카오버터+콜레스테롤, 레시틴, 라네트왁스, 모노스테아린산글리세롤, 트윈 또는 스판, 임하우젠(Imhausen), 모놀렌(모노스테아린산프로필렌글리콜), 글리세린, 아뎁스솔리두스(Adeps solidus), 부티룸 태고-G(Buytyrum Tego-G), 세베스파마 16 (Cebes Pharma 16), 헥사라이드베이스 95, 코토마(Cotomar), 히드록코테 SP, S-70-XXA, S-70-XX75(S-70-XX95), 히드록코테(Hydrokote) 25, 히드록코테 711, 이드로포스탈 (Idropostal), 마사에스트라리움(Massa estrarium, A, AS, B, C, D, E, I, T), 마사-MF, 마수폴, 마수폴-15, 네오수포스탈-엔, 파라마운드-B, 수포시로(OSI, OSIX, A, B, C, D, H, L), 좌제기제 IV 타입 (AB, B, A, BC, BBG, E, BGF, C, D, 299), 수포스탈 (N, Es), 웨코비 (W, R, S, M ,Fs), 테제스터 트리글리세라이드 기제 (TG-95, MA, 57)와 같은 기제가 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, "관절염 (Arthritis)"은 두 개 이상의 뼈들이 맞닿는 부위인 관절의 연골이 파괴되고 관절에 염증성 변화가 일어나는 질환으로, 통증, 발열, 부종, 관절의 뻣뻣함 등과 같은 증상을 동반한다. 관절염은 발병 부위나 원인에 따라 종류가 다양한데, 크게는 급성 관절염 (장액성 관절염, 장액섬유소성 관절염, 화농성 관절염 등) 및 만성 관절염 (특수성 염증, 다발성 관절염, 변형성 골관절염, 혈우병성 관절염)으로 나뉠 수 있고, 일반적으로는 골관절염 (퇴행성 관절염) 또는 류마티스 관절염으로 분류된다. 관절염의 구체적인 종류에는 제한이 없으나, 본 발명에 있어서 관절염이란 바람직하게는 류마티스 관절염, 골관절염, 퇴행성 관절염, 및 다발성 관절염 등에서 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서 "류마티스 관절염 (Rheumatoid Arthritis)"이란 관절 주위를 둘러싼 활막 (관절액을 생성하는 얇은 막) 조직의 지속적인 염증반응으로 인한 만성 염증성 전신 질환을 말한다. 활막의 염증이 지속되면 관절의 연골 손상 (미란)이 일어나며, 결국 관절의 파괴가 일어나 관절 기능의 장애가 초래된다. 류마티스 관절염은 대표적인 자가면역 질환 중 하나인데, 림프구가 체내 활막을 비정상적으로 공격하여 염증을 일으키면서 류마티스 관절염을 유발하며, 류마티스 관절염이 심화되면 관절 이외의 조직, 예컨대 폐, 심장, 눈, 위장관, 피부, 콩팥까지 류마티스성 염증이 침범할 수 있다. 류마티스 관절염의 증상으로는 관절 내 염증, 부종, 비장 및 림프절의 거대화 (비대화), 피로감 등이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 약학적 조성물 등은 부종, 비장의 거대화, 림프절의 거대화, 및 관절 내 염증으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 치료하는 것을 특징으로 하며, 상기 증상들의 억제, 개선, 및/또는 치료용 약학적 조성물 등으로 활용될 수 있다.
본 발명은 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 핑고리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 병용투여를 통해 각 약물의 효능은 극대화시키고 각 약물의 과도한 투여량은 감소시킴으로써 독성 등의 부작용을 최소화시키는 것을 특징으로 한다.
따라서, 본 발명에 따른 병용투여용 약학적 조성물은 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 유효량; 및 핑고리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 유효량이 혼합된 혼합제를 포함하는 것으로서, 두 약물의 동시 (simultaneous) 투여를 위한 형태일 수 있다.
또는, 본 발명에 따른 병용투여용 약학적 조성물은 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 유효량; 및 핑고리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 유효량이 각각 제제화되어 동시에 (simultaneously), 또는 순차적으로 (sequentially) 투여되기 위한 형태일 수 있다. 이 경우, 상기 병용투여용 약학적 조성물은 유효성분으로 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 유효량을 포함하는 제1 약학적 조성물; 및 유효성분으로 핑고리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 유효량을 포함하는 제2 약학적 조성물을 포함하는, 동시 또는 순차적 투여를 위한 병용투여용 약학적 조성물일 수 있다. 이 때, 순차적 투여의 경우 투여 순서에 제한되는 것은 아니며, 환자의 상태 등에 따라 투여 요법은 적절하게 조절될 수 있다.
즉, 상기 약학적 조성물이 순차적 투여를 위한 병용투여용 약학적 조성물인 경우, 상기 조성물은 핑고리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 ("제1 성분")이 먼저 투여된 후 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 ("제2 성분")이 투여되는 것일 수 있으며, 그 반대 순서도 가능하다.
상기 약학적 조성물이 순차적 투여를 위한 병용투여용 약학적 조성물인 경우, 제1 성분이 투여된 후 제2 성분이 투여되기까지의 시간은 10분 내지 72시간, 10분 내지 60 시간, 10분 내지 48시간, 10분 내지 36시간, 10분 내지 30시간, 10분 내지 24시간, 30분 내지 72시간, 30분 내지 60 시간, 30분 내지 48시간, 30분 내지 36시간, 30분 내지 30시간, 30분 내지 24시간, 1시간 내지 72시간, 1시간 내지 60 시간, 1시간 내지 48시간, 1시간 내지 36시간, 1시간 내지 30시간, 1시간 내지 24시간, 3시간 내지 72시간, 3시간 내지 60 시간, 3시간 내지 48시간, 3시간 내지 36시간, 3시간 내지 30시간, 3시간 내지 24시간, 6시간 내지 72시간, 6시간 내지 60 시간, 6시간 내지 48시간, 6시간 내지 36시간, 6시간 내지 30시간, 6시간 내지 24시간, 12시간 내지 72시간, 12시간 내지 60 시간, 12시간 내지 48시간, 12시간 내지 36시간, 12시간 내지 30시간, 12시간 내지 24시간, 10분 내지 24시간, 10분 내지 12시간, 10분 내지 6시간, 10분 내지 3시간, 10분 내지 1시간, 10분 내지 50분, 10분 내지 40분, 또는 10분 내지 30분일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
즉, 본 발명에 따른 조성물에서 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 핑고리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 유효한 양 (즉 투여 용량)에는 한정이 없고, 환자의 상태 및 질병의 중증도 등에 따라 달라질 수 있으나, 바람직하게는 SPC의 개체에 대한 1회 투여용량은 1 내지 10 mg/kg, 1 내지 8 mg/kg, 2 내지 8 mg/kg, 3 내지 7 mg/kg, 3 내지 6 mg/kg, 3 내지 5 mg/kg, 4 내지 7 mg/kg, 또는 5 내지 7 mg/kg 일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, FTY720의 개체에 대한 1회 투여용량은 1 내지 10 mg/kg, 1 내지 8 mg/kg, 1 내지 7 mg/kg, 1 내지 6 mg/kg, 2 내지 6 mg/kg, 2 내지 5 mg/kg, 3 내지 6 mg/kg, 또는 4 내지 6 mg/kg 일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
종합하면, 본 발명에 따른 병용투여용 조성물은 그 투여 방법과 순서에는 제한이 없으나 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 핑고리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 모두 포함하는 것을 특징으로 하며, 각 성분이 순차적으로, 즉 별도로 투여될지언정 투여 시점의 차이만 있을 뿐, 결과적으로는 병용투여되는 것을 특징으로 한다. 따라서, 본 발명에 따른 병용투여용 약학적 조성물은 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 핑고리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 병용투여를 통해 상기 각 성분을 단독투여하는 것에 비해 류마티스 관절염 예방, 개선, 및/또는 치료 효과가 더욱 뛰어난 것을 특징으로 한다.
따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 관절염 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 핑고리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 병용투여하는 단계를 포함하는, 관절염 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 복용, 피하 주사, 복강 투여, 정맥 주사, 근육 주사, 척수 주위 공간(경막내) 주사, 설하 투여, 볼점막 투여, 직장 내 삽입, 질 내 삽입, 안구 투여, 귀 투여, 비강 투여, 흡입, 입 또는 코를 통한 분무, 피부 투여, 경피 투여 등에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐 (mouse), 쥐 (rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명에서 “투여”란 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 "예방"이란 목적하는 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 그에 따른 대사 이상 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, “개선"이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 하기 특징 중 하나 이상을 만족하는 것을 특징으로 하나, 이에 한정되지 않는다:
(a) 조절 T 세포 (regulatory T cells)의 활성화를 촉진함;
(b) T 도움 17 세포 (T helper 17 cells)의 활성화를 억제함; 또는
(c) T 도움 1 세포 (T helper 1 cells)의 활성화를 억제함.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 하기 특징 중 하나 이상을 만족하는 것을 특징으로 하나, 이에 한정되지 않는다:
(a) 혈중 염증성 사이토카인의 수준을 감소시킴; 또는
(b) 혈중 항염증성 사이토카인의 수준을 증가시킴.
이 때, 상기 염증성 사이토카인은 TNF-α, IL-6, IL-1β, IFN-γ, 및 IL-17a 등에서 선택될 수 있으나, 염증을 유도하는 것으로 알려진 사이토카인이라면 제한 없이 포함될 수 있다. 또한 상기 항염증성 사이토카인은 IL-10일 수 있으나, 염증을 억제하는 것으로 알려진 사이토카인이라면 제한 없이 포함될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. SPC 및 FTY720의 병용투여에 의한 CD4
+
T 림프구 면역조절 효과
조절 T 세포 (regulatory T cells, Treg)는 B 세포, 세포독성 T 세포 등 기타 면역 세포들을 활성화하여 면역반응을 유도하는 림프구로서, 면역체계의 중요한 조절자이다. 이에, 본 발명자들은 스핑고실포스포릴콜린 (SPC) 및 핑고리모드 (FTY720)의 병용투여에 의한 면역조절 개선 효과를 확인하기 위해, CD4+ T 림프구 활성화 과정 중 SPC 및 FTY720 병용투여에 따른 면역조절세포 (Treg)의 변화 여부를 관찰하였다.
구체적으로, DBA1/J 마우스의 비장 (spleen)에서 총 CD4+ T 림프구 (total CD4+ T lymphocytes)를 분리하고 세포분열 표시인자 (CFSE Cell Division Tracker Kit)를 처리한 후 αCD3e/αCD28을 통해 림프구의 활성화를 유도하면서 1 μg/ml의 FTY720를 처리하고, 이어서 30분 후 10 μM의 SPC를 처리하여, FTY720 및 SPC의 병용투여에 따른 면역조절 세포의 변화를 확인하였다. 비활성화 대조군으로 T 림프구의 생존에 필요한 사이토카인인 IL-2 (2 ng/ml)을 처리한 군을 설정하였고 ("IL-2 대조군"), T 림프구 활성화에 대한 양성 대조군으로 PBS (Vehicle)를 투여한 군을 설정하였으며 ("PBS 대조군"), 면역조절 세포 (Treg)의 표지인자로 Foxp3를 설정하였다. in vitro 실험에서 병용투여된 SPC : FTY720의 중량비는 4.462 : 1이다.
실험 결과는 도 1 및 도 2에 나타냈다. 먼저 IL-2 대조군에 대해 PBS 대조군을 비교한 결과, T 림프구가 활성화됨에 따라 CFSE의 강도가 왼쪽으로 감소하는 것을 통해, CD4+ T 림프구가 효과적으로 활성화 및 분열하였음을 확인할 수 있었다. 또한 Treg 비율이 감소한 PBS 대조군에 비해 SPC 또는 FTY720을 단독으로 처리한 경우 Treg 세포의 비율이 증가하였으나, SPC 및 FTY720를 병용투여했을 때 Treg 세포 비율이 더욱 현저하게 증가한 것을 확인하였다. 상기 결과는 SPC 또는 FTY720의 단독투여에 비해 병용투여가 조절 T 세포의 활성화를 유도하여 더욱 뛰어난 면역조절 효과를 달성할 수 있음을 보여준다.
실시예 2. SPC 및 FTY720의 병용투여에 의한 류마티스 관절염 발병지표 완화 효과
이어서, 류마티스 관절염 동물모델을 사용하여 스핑고실포스포릴콜린 및 핑고리모드의 병용투여가 각 약물의 단독투여에 비해 실제로 뛰어난 류마티스 관절염 예방 및 치료 효과를 보이는지 확인하였다. 류마티스 관절염 동물모델로는 콜라겐 유도성 관절염 (collagen-induced arthritis, CIA) 모델을 사용하였고, CIA의 발병지표 (clinical score)는 그 경중에 따라, 0 (증상없음), 1 (발바닥 혹은 발가락의 경미한 부종), 2 (발바닥 및 발가락 전체의 중증부종), 3 (발 전체의 중증에서 심각한 부종), 4 (발 전체의 심각한 부종 및 뒤틀림)로 측정한 뒤, 4개 발을 통합하여 나타냈다. FTY720를 투여하고 30분 후 SPC를 투여하였으며, 투여는 3주간 진행되었다. in vivo 실험에서 병용투여된 SPC : FTY720의 중량비는 1.2 : 1이다.
구체적으로, 류마티스 관절염이 발생한 CIA 마우스 중 발병지표가 4 내지 6인 마우스에 PBS, SPC (6 mg/kg), FTY720 (5 mg/kg), 또는 SPC+FTY720 (병용투여)을 투여한 후, 시간에 따른 발병지표 변화를 확인하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, PBS를 투여한 대조군에 비해, SPC 또는 FTY720을 단독투여한 그룹에서도 류마티스 관절염의 진행 및 발병지표가 감소한 것으로 나타났으나, SPC 및 FTY720을 병용투여할 경우 단독투여군에 비해 류마티스 관절염 발병지표가 유의미하게 감소하였으며, 특히 약물을 투여하기 전에 비해서 더욱 낮은 발병지표를 보이는 것으로 나타났다. 상기 결과는 SPC 또는 FTY720의 단독투여에 비해 병용투여가 더욱 뛰어난 류마티스 관절염 증상 완화 효과를 달성할 수 있음을 보여준다.
실시예 3. SPC 및 FTY720의 병용투여에 의한 부종 억제 효과
다음으로, 스핑고실포스포릴콜린 및 핑고리모드의 병용투여가 류마티스 관절염의 대표적 증상 중 하나인 발 부종을 효과적으로 억제하는지 확인하였다.
구체적으로, 류마티스 관절염이 발생한 CIA 마우스 중 발병지표가 4 내지 6인 마우스에 PBS, SPC (6 mg/kg), FTY720 (5 mg/kg), 또는 SPC+FTY720 (병용투여)를 투여한 후, 발의 부종 개선 여부를 확인하였다. 발 부종의 명확한 측정 및 비교를 위해, 발에서 가장 많이 부어오른 부분을 다회 측정하여 수렴되는 두께의 수치를 기록 및 비교하였고, 항원을 투여하지 않은 DBA/1J 마우스 (disease-free)를 음성대조군으로 사용하였다.
도 4 및 도 5에 나타낸 바와 같이, PBS를 투여한 그룹에 비해 SPC 또는 FTY720을 단독으로 투여한 그룹에서 발의 부종 정도가 감소하였으나, SPC 및 FTY720을 병용투여한 경우 발의 두께가 가장 낮은 것을, 즉 부종이 가장 억제된 것을 확인할 수 있었다. 상기 결과는 SPC 또는 FTY720의 단독투여에 비해 병용투여가 더욱 뛰어난 부종 억제 효과를 달성할 수 있음을 보여준다.
실시예 4. SPC 및 FTY720의 병용투여에 의한 비장 및 림프절 거대화 억제 효과
이어서 스핑고실포스포릴콜린 및 핑고리모드의 병용투여가 류마티스 관절염의 또 다른 대표적 증상인 비장 및 림프절 거대화를 효과적으로 억제하는지 확인하였다.
항원을 투여하지 않은 DBA/1J 마우스 (disease-free)를 음성대조군으로 사용하였으며, 발조직으로 이동하는 관문 림프절 (draining lymph node, DLN)로 서혜부 (inguinal) 림프절과 슬와 (popliteal) 림프절을 비교했다.
비장 및 림프절의 크기를 각각 비교한 결과, 음성대조군에 비해 PBS 투여 대조군의 비장 및 림프절이 거대해진 것을 확인할 수 있었으며, SPC 또는 FTY720을 단독으로 투여한 마우스는 PBS 대조군에 비해 비장 및 림프절의 크기가 상대적으로 작았다. 그러나, 상기 모든 그룹들에 비해 SPC 및 FTY720을 병용투여한 그룹에서 비장 및 림프절의 크기가 가장 작은 것으로 나타났다 (도 6). 상기 결과는 SPC 또는 FTY720의 단독투여에 비해 병용투여가 비장 및 림프절 활성화(거대화) 억제 효과가 뛰어남을 보여준다.
실시예 5. SPC 및 FTY720의 병용투여에 의한 염증 조직 내 면역조절 효과
류마티스 관절염은 관절 주위를 둘러싼 활막 조직의 염증으로 발생하며, 염증 조직 내로 활성화된 면역세포 (예를 들어, CD4+ 림프구)가 침투하는 경우 과도한 면역반응으로 인해 염증이 더욱 심화될 수 있다. 따라서, 류마티스 관절염 동물모델에서 SPC 및 FTY720의 병용투여가 염증 조직으로의 면역세포의 이동을 조절하는 효과가 있는지 확인하였다.
구체적으로, 류마티스 관절염이 발생한 CIA 마우스 중 발병지표가 4 내지 6인 마우스에 PBS, SPC (6 mg/kg), FTY720 (5 mg/kg), 또는 SPC+FTY720 (병용투여)를 투여한 후, 콜라겐분해효소 (collagenase) 등을 이용해 마우스 희생 시점에 염증 조직 (inflamed tissue of paws)으로부터 면역세포를 분리하여, CD4+ 림프구 및 면역조절세포 (Treg) 수준을 유세포 분석 (flow cytometry)를 통해 분석하였다. 또한 조직 내로 침투한 면역세포의 변화를 명확하게 비교, 분석하기 위해 항원을 투여하지 않은 DBA/1J 마우스 (disease-free)를 실험의 음성대조군으로 사용하였다.
그 결과, 도 7 내지 도 9에 나타낸 바와 같이, FTY720은 염증 조직 내의 CD4+ 림프구의 비율은 감소시키는 반면, SPC는 염증 조직 내의 Treg 세포의 비율을 더욱 증가시키는 것을 확인하였다. 이와 같은 결과는 핑고리모드는 염증 조직 내로의 CD4+ 림프구의 침윤을 억제하여 과도한 면역반응을 방지하고, 스핑고실포스포콜린은 Treg의 증가를 유도함으로써 류마티스 관절염 치료를 위한 효과적인 면역조절을 달성한다는 것을 보여준다.
실시예 6. SPC 및 FTY720의 병용투여에 의한 관문 림프절 내 자가면역 유발 T
H
17 세포의 조절
T 도움 17 세포 (TH17)는 인터루킨 17 (interleukin 17, IL-17)을 생성하는 T 도움 세포의 한 종류로, 호중구의 활성화와 염증성 사이토카인의 생성에 관여하며, 특히 자가면역을 유도하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 류마티스 관절염 동물모델에서 SPC 및 FTY720의 병용투여가 TH17에 영향을 미치는지 확인하였다.
구체적으로, 류마티스 관절염이 발생한 CIA 마우스 중 발병지표가 4 내지 6인 마우스에 PBS, SPC (6 mg/kg), FTY720 (5 mg/kg), 또는 SPC+FTY720 (병용투여)를 투여한 후, 마우스 희생 시점에 관문 림프절 (draining LN)인 서혜부 림프절과 슬와 림프절 세포를 분리하여 PMA/Inomycin을 처리한 후 TH17 세포 수준을 확인하였다.
그 결과, 도 10 및 도 11에 나타낸 바와 같이, 항원을 투여하지 않은 음성 대조군인 DBA/1J 마우스 (disease-free)에 비해 CIA 마우스에서 자가면역 유도성 T 림프구인 TH17 세포가 유의하게 증가하였고, SPC 또는 FTY720을 단독투여한 경우 관문 림프절 내의 TH17 세포 비율이 다소 감소하였으나, SPC 및 FTY720을 병용투여한 마우스의 경우 DBA1/J 음성대조군과 유사한 정도로 TH17 세포 수준이 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있었다. 이와 같은 결과는 FTY720 및 SPC 병용투여에 의한 현저한 류마티스 관절염 치료 효과가 자가면역 유발 TH17 림프구의 효과적인 저해에서 비롯된 것임을 보여준다.
실시예 7. SPC 및 FTY720의 병용투여에 의한 자가면역 유발 T
H
1 세포의 조절 효과
마지막으로, SPC 및 FTY720의 병용투여에 의한 염증 조절 효과를 추가 검증하기 위해, 류마티스 관절염 동물 모델에 SPC 및 FTY720를 병용투여한 후 자가면역 유발성 세포인 TH1 (T 도움 1 세포) 세포 수준의 변화를 확인하였다.
구체적으로, 류마티스 관절염이 발생한 CIA 마우스 중 발병지표가 4 내지 6인 마우스에 PBS, SPC (6 mg/kg), FTY720 (5 mg/kg), 또는 SPC+FTY720 (병용투여)를 투여한 후, 마우스 희생 시점에 관문 림프절 (draining LN)인 서혜부 (inguinal) 림프절과 슬와 (popliteal) 림프절 세포를 분리한 뒤 PMA/Ionomycin을 처리한 후 자가면역 유발 CD4 림프구인 IFN-gamma (IFN-γ) 형성 TH1을 비교하였다.
그 결과, 도 12 및 도 13에 나타낸 바와 같이, 항원을 투여하지 않은 음성 대조군인 DBA/1J 마우스 (Disease-free)에 비해 CIA 마우스는 자가면역 유발 CD4 림프구인 TH1 세포가 유의미하게 증가하였고, SPC 또는 FTY720를 단독투여한 그룹에서도 TH1 림프구가 관문 림프절에서 다소 감소하였지만, FTY720과 SPC를 병용 투여한 실험군의 경우 DBA1/J 음성대조군 그룹과 비슷한 정도로 TH1 세포가 효과적으로 저해됨을 확인하였다. 상기 결과는 FTY720과 SPC의 병용 사용으로 인한 류마티스 관절염의 치료효과가 자가면역 유발 TH1 림프구의 효과적인 저해에서 유도된다는 것을 시사한다.
실시예 8. SPC 및 FTY720의 병용투여에 의한 말초혈액 내 염증 및 항염증 사이토카인의 조절 효과
다음으로, SPC 및 FTY720의 병용투여에 의한 염증 조절 효과를 보다 구체적으로 확인하기 위해, 류마티스 관절염 동물 모델에 SPC 및 FTY720를 병용투여한 후 다양한 염증성 및 항염증성 사이토카인의 수준을 측정하였다.
구체적으로, 류마티스 관절염이 발생한 CIA 마우스 중 발병지표가 4 내지 6인 마우스에 PBS, SPC (6 mg/kg), FTY720 (5 mg/kg), 또는 SPC+FTY720 (병용투여)를 투여한 후, 마우스 희생 시점의 말초혈액 내에서 류마티스 관절염의 핵심 유발 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-6, IL-1β, TH1의 대표적인 면역반응 사이토카인인 IFN-γ, TH17의 대표적인 면역반응 사이토카인인 IL-17a 및 항염증 사이토카인인 IL-10을 ELISA를 통해 비교 분석하였다. 또한, 류마티스 관절염 발병에 의한 말초혈액 내 사이토카인의 변화를 비교하기 위해 항원을 투여하지 않은 DBA/1J 마우스 (Disease-free)를 음성대조군으로 사용하였다.
그 결과, 도 14에 나타낸 바와 같이, 음성대조군 마우스에 비해 CIA 모델 마우스에서 류마티스 관절염의 주요 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-6, IL-1β; 자가면역 유발성 TH1 및 TH17; 및 면역반응 사이토카인인 IFN-γ 및 IL-17a가 증가하였으며, SPC 또는 FTY720을 단독투여한 그룹에서 염증성 사이토카인의 수준이 감소하긴 하였으나, SPC 및 FTY720을 병용투여한 경우 음성대조군에 준하는 수준으로 염증성 사이토카인이 억제된 것을 확인하였다. 아울러 말초혈액 내 항염증 사이토카인인 IL-10의 경우 SPC 및 FTY720을 병용투여하였을 때 각각을 단독투여한 경우보다 상당히 증가한 것을 확인하였다. 상기 결과는 SPC 및 FTY720의 병용투여가 염증성 사이토카인의 수준은 억제하고 항염증 사이토카인은 증가시킴으로써 SPC 또는 FTY720의 단독투여에 비해 더욱 효과적인 류마티스 관절염 치료 효과를 달성한다는 것을 보여준다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명자들은 면역세포를 이용한 in vitro 실험 및 류마티스 관절염 동물모델을 이용한 in vivo 실험을 통해 스핑고실포스포릴콜린 (SPC) 및 핑고리모드 (FTY720)의 병용투여가 발바닥 및 관절부의 부종 억제, 비장 및 림프절의 거대화 억제, 혈액 내 염증성 사이토카인의 억제, 및 항염증성 사이토카인의 증가 면에서 상기 두 약물을 단독투여하는 경우보다 현저한 효과를 발휘함을 확인하였다. 따라서, 스핑고실포스포릴콜린 및 핑고리모드의 병용투여는 보다 효과적인 치료제로서 류마티스 관절염 예방 및 치료 분야에 유용하게 활용될 것으로 기대된다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야 한다.
Claims (8)
- 스핑고실포스포릴콜린 (sphingosylphosphorylcholine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 핑고리모드 (Fingolimod) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하고,
하기 특징 중 하나 이상을 만족하는 것을 특징으로 하는, 관절염 예방 또는 치료를 위한 병용투여용 약학적 조성물:
(a) 조절 T 세포 (regulatory T cells)의 활성화를 촉진함;
(b) T 도움 17 세포 (T helper 17 cells)의 활성화를 억제함; 또는
(c) T 도움 1 세포 (T helper 1 cells)의 활성화를 억제함.
- 제1항에 있어서,
상기 병용투여용 약학적 조성물은 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 핑고리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 혼합된 혼합제 형태인 것을 특징으로 하는, 병용투여용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 병용투여용 약학적 조성물은 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 핑고리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 각각 제제화되어 동시에 (simultaneously), 또는 순차적으로 (sequentially) 투여되는 형태인 것을 특징으로 하는, 병용투여용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 관절염은 류마티스 관절염, 골관절염, 퇴행성 관절염, 및 다발성 관절염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 병용투여용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 부종, 비장의 거대화, 림프절의 거대화, 및 관절 내 염증으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 억제하는 것을 특징으로 하는, 병용투여용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 하기 특징 중 하나 이상을 만족하는 것을 특징으로 하는, 병용투여용 약학적 조성물:
(a) 혈중 염증성 사이토카인의 수준을 감소시킴; 또는
(b) 혈중 항염증성 사이토카인의 수준을 증가시킴.
- 제7항에 있어서,
상기 염증성 사이토카인은 TNF-α, IL-6, IL-1β, IFN-γ, 및 IL-17a로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이고; 상기 항염증성 사이토카인은 IL-10인 것을 특징으로 하는, 병용투여용 약학적 조성물.
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|---|---|---|---|
| KR1020210093641A KR102655168B1 (ko) | 2021-07-16 | 2021-07-16 | 스핑고실포스포릴콜린 및 핑고리모드의 병용투여용 조성물 및 이를 이용한 관절염 예방, 개선, 또는 치료방법 |
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Publications (2)
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| KR20230012860A KR20230012860A (ko) | 2023-01-26 |
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Family
ID=85110506
Family Applications (1)
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- 2021-07-16 KR KR1020210093641A patent/KR102655168B1/ko active IP Right Grant
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| Biol. Pharm. Bull. 36(11) 1739-1746 (2013).* |
| Pharmacology & Therapeutics 124 (2009) 96-112.* |
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