ES2330166T3 - Procedimiento de preparacion de un antagonista de cgrp. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de preparación de N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]- 4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxamida, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar clorhidrato de (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona y diclorhidrato de 2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina en presencia de 1,1''-carbonildiimidazol.
Description
Procedimiento de preparación de un antagonista
de CGRP.
Las solicitudes internacionales de patente
PCT/US2004/010851, presentada el 9 de abril de 2004 (publicada como
WO2004/092166 el 28 de octubre de 2004) y PCT/US2004/011280,
presentada el 9 de abril de 2004 (publicada como WO2004/092168 el
29 de octubre de 2004), y la solicitud de EE.UU. con Número de Serie
10/838.835 (expedida como Patente de Estados Unidos Número
6.953.790 el 11 de octubre de 2005) desvelan compuestos útiles para
el tratamiento de enfermedades o afecciones de seres humanos u otras
especies que pueden tratarse con inhibidores, moduladores o
promotores del funcionamiento del receptor del Péptido Relacionado
con el Gen de Calcitonina (CGRP). Dichas enfermedades o afecciones
incluyen aquellas mencionadas en las solicitudes a las que se ha
hecho referencia y, específicamente, incluyen migraña y dolor de
cabeza en racimos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es un potente modulador de CGRP. La
preparación en laboratorio del compuesto 1 se describe en las
publicaciones de patente internacionales PCT/US2004/010851 y
PCT/US2004/011280, y en la solicitud de patente de Estados Unidos
con número de serie
10/838.835.
La preparación en el laboratorio de ciertos
intermedios empleados en la síntesis del compuesto 1 se describe
igualmente en las solicitudes indicadas anteriormente. Dichos
intermedios incluyen el intermedio
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y el intermedio
2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina,
3:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y sus sales, incluyendo
diclorhidrato de
2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina:
Las técnicas anteriores para sintetizar el
compuesto 1, incluyendo las síntesis de los intermedios 2 y 3, son
relativamente ineficaces y costosas desde el punto de vista de la
producción y/o pueden dar como resultado formas de sal y/o solvato
sub-óptimas para una síntesis y/o desarrollo adicional.
Con respecto al intermedio 2, se ha encontrado
que las técnicas de síntesis anteriores requieren un número
desmesurado de etapas, incluyendo un gran número de etapas de
aislamiento, que hacen al procedimiento sintético global lento y
costoso. De esta manera, sigue habiendo una necesidad de una ruta
sintética mejorada para el compuesto 1 donde la ruta sintética para
el compuesto 2 sea eficaz y económica.
Las técnicas anteriores para preparar el
intermedio 3 son igualmente costosas e ineficaces. Dichas rutas
conocidas empiezan con una alquilación reductora de
2,3-diaminopiridina ("DAP") seguido de
formación de urea cíclica mediada por CDI y, finalmente,
desprotección del grupo ácido Boc/formación de sal. Esta ruta
"DAP" se caracteriza por materiales de partida y reactivos de
alto coste así como una primera etapa de bajo rendimiento, dando
como resultado unos costes globales prohibitivos. De esta manera,
sigue habiendo una necesidad de una ruta sintética mejorada para el
compuesto 1 en el que la ruta sintética para el intermedio 3 sea
eficaz y económica. Finalmente, las técnicas anteriores para
preparar el compuesto 1, técnicas que emplean cloroformiato de
4-nitrofenilo como la fuente de carbonilo, dan como
resultado rendimientos menores que los óptimos. Dichas técnicas
anteriores requieren adicionalmente que la forma neutra del
compuesto 1 se aísle antes de la conversión en las formas de sal
preferidas. Además, las formas previas hechas en el laboratorio del
compuesto 1, incluyendo formas de base libre y formas de sal,
poseían propiedades menores que las ideales con respecto a
estabilidad y biodisponibilidad. De esta manera, sigue habiendo una
necesidad de una ruta sintética mejorada para el compuesto 1, y sus
sales farmacéuticamente aceptables, que sea susceptible a una
formulación de producción, almacenamiento y distribución a gran
escala.
La presente invención proporciona una síntesis
eficaz para la preparación de
N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxamida,
1, acoplando los intermedios (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona, 2, particularmente la forma clorhidrato del mismo; y 2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina, 3, particularmente la forma diclorhidrato, con 1,1'-carbonildiimidazol como fuente de carbonilo. La presente invención proporciona adicionalmente una preparación eficaz de formas de sal potásica de N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxamida, 1 incluyendo la forma enolato potásico.
1, acoplando los intermedios (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona, 2, particularmente la forma clorhidrato del mismo; y 2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina, 3, particularmente la forma diclorhidrato, con 1,1'-carbonildiimidazol como fuente de carbonilo. La presente invención proporciona adicionalmente una preparación eficaz de formas de sal potásica de N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxamida, 1 incluyendo la forma enolato potásico.
Además, la presente invención proporciona unas
síntesis eficaces para la preparación de intermedios
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
2, incluyendo sus sales y particularmente la forma de sal
clorhidrato; y
2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina,
3, incluyendo sus sales y particularmente la forma de sal
diclorhidrato.
La invención adicionalmente radica en las
propiedades superiores de la sal potásica de
N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxamida,
1, incluyendo la sal etanolato potásico y la sal hidrato
potásico.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de
N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxamida,
1, y su sal etanoato potásico:
1, y su sal etanoato potásico:
Las síntesis de
N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxamida,
1, y su sal etanoato potásico, se describe en el Esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 1A representa un procedimiento eficaz
para sintetizar la forma neutra del compuesto 1 a partir de los
intermedios 2 y 3 usando 1,1'-carbonildiimidazol
como la fuente de carbonilo; el Esquema 1B representa un
procedimiento eficaz para sintetizar una forma de sal potásica del
compuesto 1 partiendo de la forma neutra del compuesto 1; y el
Esquema 1C representa la síntesis eficaz de una forma de sal
potásica del compuesto 1 directamente partir de los intermedios 2 y
3 usando 1,1'-carbonildiimidazol como la fuente de
carbonilo, sin aislamiento de la forma neutra del compuesto 1.
De esta manera, en una realización de la
invención se proporciona un procedimiento para la preparación de
N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxamida,
1, que comprende hacer reaccionar clorhidrato de
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona
y diclorhidrato de
2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina
en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol.
Otra realización de la invención proporciona un
procedimiento para la preparación de la forma de sal etanolato
potásico de
N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxamida,
1, que comprende las etapas de:
- (1)
- hacer reaccionar clorhidrato de (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona y diclorhidrato de 2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol;
- (2)
- aislar N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxamida, 1; y
- (3)
- hacer reaccionar dicha N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxamida, 1, con terc-butóxido potásico y etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización más de la invención proporciona
un procedimiento para la preparación de la forma de sal etanolato
potásico de
N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxamida,
1, sin necesidad de aislar la forma neutra del compuesto 1, que
comprende las etapas de:
- (1)
- hacer reaccionar clorhidrato de (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona y diclorhidrato de 2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol; y
- (2)
- hacer reaccionar de N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxamida, 1, con terc-butóxido potásico y etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Las realizaciones adicionales de la invención
proporcionan un procedimiento para la preparación de
N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxamida,
1, en el que se hace reaccionar clorhidrato de
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona
con 1,1'-carbonildiimidazol para formar un
intermedio de acil imidazol caprolactama, seguido de la reacción de
este intermedio con diclorhidrato de
2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina.
Como se describe en los esquemas de reacción y
en los Ejemplos contenidos en el presente documento, la forma de
sal etanolato potásico de
N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxamida
se obtiene en condiciones anhidras. Cuando la reacción descrita se
realiza en presencia de agua, la reacción produce etanolato puro,
hidrato puro o una mezcla de etanolato/hidrato, dependiendo del
contenido de agua. La sal etanolato potásico aislada o mezcla
etanolato/hidrato se convierte en el hidrato con el tiempo debido a
la presencia de humedad en el aire.
Otro aspecto la invención proporciona un
procedimiento para la preparación del intermedio
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
2:
y sus sales, en particular su sal
clorhidrato:
Las síntesis de
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
2 y su sal clorhidrato se representan en el Esquema 2:
\newpage
Esquema
2
El Esquema 2 representa la formación directa de
la cloroacetofenona a partir de difluorobenceno barato y fácilmente
disponible; la formación selectiva del alcohol
Z-alílico usando catálisis con paladio; el uso de
una transformación asimétrica dirigida por cristalización para
ajustar el estereocentro de la amina; seguido de un hidrogenación
cis-selectiva y una epimerización para ajustar el
estereocentro bencílico y la geometría trans.
De esta manera, una realización de la invención
proporciona un procedimiento para la preparación del intermedio
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
2, que comprende las etapas de:
- (1)
- hidrogenar una sal de (3S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio, en presencia de un catalizador cis-selectivo, para formar una sal de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio;
- (2)
- hacer reaccionar la sal de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio con R_{3}N,
- \quad
- donde en el presente documento cada R es independientemente alquilo C_{1-4}, y un hidroxil nitrobenzaldehído, para formar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona, 2.
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Una realización adicional de la invención
proporciona un procedimiento para la preparación del intermedio
clorhidrato de
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
que comprende las etapas de:
- (1)
- hidrogenar una sal de (3S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio, en presencia de un catalizador cis-selectivo, para formar una sal de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio;
- (2)
- hacer reaccionar la sal de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio con R_{3}N, donde cada R es independientemente alquilo C_{1-4}, y un hidroxil nitrobenzaldehído, para formar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona; y
- (3)
- hacer reaccionar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona con HCl.
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Una realización adicional de la invención
proporciona un procedimiento para la preparación del intermedio
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
2, que comprende las etapas de:
- (1)
- hidrogenar sal di-toluoil tartrato de (3S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio, en presencia de un catalizador de paladio heterogéneo, para formar sal di-toluoil tartrato de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio;
- (2)
- hacer reaccionar sal di-toluoil tartrato de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio con Et_{3}N y 2-hidroxi-5-nitrobenzaldehído para formar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil) azepan-2-ona, 2.
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Otra realización adicional de la invención
proporciona un procedimiento para la preparación de clorhidrato de
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
que comprende las etapas de:
- (1)
- hidrogenar sal di-toluoil tartrato de (3S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio, en presencia de un catalizador de paladio heterogéneo, para formar sal di-toluoil tartrato de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio;
- (2)
- hacer reaccionar la sal di-toluoil tartrato de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio con Et_{3}N y 2-hidroxi-5-nitrobenzaldehído para formar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil) azepan-2-ona; y
- (3)
- hacer reaccionar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona con HCl.
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Otras realizaciones de la invención proporcionan
procedimientos para la preparación del intermedio clorhidrato de
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
que comprende las etapas de hacer reaccionar
3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-azepin-2-ona
con
2-hidroxi-5-nitrobenzaldehído
y un ácido quiral para formar una sal de
(3S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio,
antes de hidrogenar una sal de
(3S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio,
en presencia de un catalizador cis-selectivo, para
formar a
(3S,6S)-6-(2,3-difluorofenilo.
Un especialista en la técnica reconocerá que
pueden emplearse ácidos quirales distintos de ácido
L-ditoluoil tartárico. Análogamente, se reconocerá
que el propósito del hidroxil nitrobenzaldehído es como un agente de
epimerización y, por lo tanto, pueden usarse compuestos
alternativos capaces de epimerizar los sustituyentes apropiados en
el anillo de azepinona. Un especialista en la técnica reconocerá
también que pueden formarse sales distintas de la sal cloruro. De
esta manera, en las diversas realizaciones citadas anteriormente
donde la etapa final cita el uso de HCl para formar una sal
cloruro, otros ácidos tales como HBr, H_{2}SO_{4} y HNO_{3} y
otros pueden formar también sales útiles.
En otro aspecto más la invención proporciona un
procedimiento para la preparación del intermedio diclorhidrato de
2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina,
3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales, incluyendo la sal
diclorhidrato. Las síntesis de
2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina,
3, y diclorhidrato de
2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina,
se representa en el Esquema
3:
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 3, se alquila reductoramente
3-amino-2-cloropiridina
("ACP") en una primera etapa. Se hace reaccionar
3-amino-2-cloropiridina
con
4-oxo-1-piperidincarboxilato
de etilo en presencia de IPAC, ácido trifluoroacético y
triacetoxiborohidruro sódico ("STAB") para formar la amina
4-[(2-cloropiridin-3-il)amino]piperidin-1-carboxilato
de etilo. En una segunda etapa, se forma una urea en una reacción
de la amina con isocianato de clorosulfonilo (CSI), típicamente en
presencia de H_{2}O y THF. En una tercera etapa, la urea se cicla
en presencia de un catalizador de paladio. Típicamente, la urea se
hace reaccionar en presencia de NaHCO_{3}, i-PrOH,
Pd(OAc)_{2} y bis-(difenilfosfino)butano
(dppb) para obtener la urea cíclica. En una etapa adicional de
desprotección con carbamato de etilo la urea cíclica se hace
reaccionar en presencia de NaOH y EtOH para obtener la sal piridina
heterociclo bis-HCl 3. En la práctica, pueden usarse
otras bases o combinaciones de bases incluyendo LiOH y KOH en esta
etapa final, y otras formas de sal aceptables sustituyendo ácidos,
incluyendo HBr, HI, H_{2}SO_{4}, HNO_{3} y otros ácidos, por
HCl. Como alternativa, la sal de ácido puede obtenerse en dos
sub-etapas, con lo que una base se introduce en
primer lugar para desproteger el resto piridina, seguido de la
introducción del ácido para formar la sal de ácido. Como se ha
descrito anteriormente y en los siguientes Ejemplos, esta ruta de
ACP comprende cuatro etapas sintéticas y características de la
alquilación reductora, formación de urea primaria usando isocianato
de clorosulfonilo, ciclación catalizada por Pd de la urea primaria
e hidrólisis del carbamato de etilo. Los materiales de
partida/reactivos para la ruta de ACP son significativamente más
baratos que los requeridos para la ruta de DAP y todas las etapas
son de alto rendimiento.
De esta manera, en un aspecto de la invención se
proporciona un procedimiento para la preparación del intermedio
diclorhidrato de
2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina,
3, que comprende las etapas de:
- (1)
- hacer reaccionar 3-amino-2-cloropiridina con 4-oxo-1-piperidincarboxilato de alquilo C_{1-4}, en presencia de ácido trifluoroacético y triacetoxiborohidruro sódico para formar 4[(2-cloropiridin-3-il)amino]piperidin-1-carboxilato de alquilo C_{1-4};
- (2)
- hacer reaccionar el 4[(2-cloropiridin-3-il)amino]piperidin-1-carboxilato de alquilo C_{1-4} con isocianato de clorosulfonilo para formar 4[(aminocarbonil)(2-cloropiridin-3-il)amino]piperidin-1-carboxilato de alquilo C_{1-4};
- (3)
- hacer reaccionar el 4[(aminocarbonil)(2-cloropiridin-3-il)amino]piperidin-1-carboxilato de alquilo C_{1-4} en presencia de NaHCO_{3}, Pd(OAc)_{2} y bis-(difenilfosfino)butano para formar 4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxilato de alquilo C_{1-4};
- (4)
- hacer reaccionar el 4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxilato de alquilo C_{1-4} con HCl para formar diclorhidrato de 2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización adicional de la invención
proporciona un procedimiento para la preparación del intermedio
diclorhidrato de
2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina,
3, que comprende las etapas de:
- (1)
- hacer reaccionar el 3-amino-2-cloropiridina con 4-oxo-1-piperidincarboxilato de etilo, en presencia de ácido trifluoroacético y triacetoxiborohidruro sódico para formar 4[(2-cloropiridin-3-il)amino]piperidin-1-carboxilato de etilo;
- (2)
- hacer reaccionar el 4[(2-cloropiridin-3-il)amino]piperidin-1-carboxilato de etilo con isocianato de clorosulfonilo para formar 4[(aminocarbonil)(2-cloropiridin-3-il)amino]piperidin-1-carboxilato de etilo;
- (3)
- hacer reaccionar el 4[(aminocarbonil)(2-cloropiridin-3-il)amino]piperidin-1-carboxilato de etilo en presencia de NaHCO_{3}, Pd(OAc)_{2} y bis-(difenilfosfino)butano para formar 4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxilato de etilo;
- (4)
- hacer reaccionar el 4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxilato de etilo con HCl para formar diclorhidrato de 2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
En el presente documento se utilizan diversas
abreviaturas, acrónimos y otras notas taquigráficas. Aunque estos
términos los conocen los especialistas en la técnica, a continuación
se presenta una tabla que resume estos términos:
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de 12 l y de 4 bocas, equipado con
agitador superior, termopar y entrada de nitrógeno se cargó sal HCl
de caprolactama 2 - MTBE solvato (412 g corregido como sal HCl; MTBE
solvato típicamente 78-79% en peso, sal HCl).
Después se añadió THF a temperatura ambiente (4,1 l; 10 ml/g)
seguido de trietilamina (194 ml; 1,2 equiv.). La suspensión se
envejeció a temperatura ambiente. A un matraz de 22 l y de 4 bocas
diferente equipado con agitador superior, termopar y entrada de
nitrógeno se cargó CDI (233 g; 1,25 equiv.) y THF (2,3 l; 10 ml/g
respecto a CDI). La solución se envejeció a temperatura ambiente. La
solución en suspensión de caprolactama se añadió a la solución de
CDI durante 1 - 1,5 h a temperatura ambiente y después se envejeció
a temperatura ambiente durante 1 hora después de lo cual la reacción
se ensayó para la conversión al intermedio acil imidazol de
caprolactama (conversión LCAP >98,5). El heterociclo de
piperidina 3 (418 g; 1,25 equiv.) se añadió después seguido de
Et_{3}N (419 ml; 2,6 equiv.). La suspensión se calentó a 60ºC y se
mantuvo durante una noche a esta temperatura. El ensayo por HPLC
mostró una conversión de LCAP de 97,4. Después, se añadió agua (190
ml; \sim3% en vol respecto a THF) y la mezcla de reacción se
envejeció a 60ºC durante 2,5 horas más después de lo cual el ensayo
LC mostró una conversión de LCAP del 99,8. La mezcla de reacción se
enfrió después a 15ºC y después se inactivó con MTBE (3,1 l; 7,5
ml/g) y se lavó con solución ac. al 10% (p/p) de ácido cítrico (4 x
2 l; 5 ml/g). La capa orgánica se ensayó después para imidazol y las
impurezas de piperidin acil imidazol (<0,2 LCAP). La capa
orgánica se lavó después con solución ac. al 5% (p/p) de bicarbonato
sódico (2 l; 5 ml/g), después con agua (2 l; 5 ml/g) y después se
hizo pasar a través de un filtro en línea dando 620 g del producto
de ensayo deseado. (rendimiento de ensayo 95,3%, pureza LCAP
98).
\vskip1.000000\baselineskip
La caprolactama 2 (8,23 kg = 5,60 kg de sal HCl
de caprolactama basada en un ensayo del 68% en peso)) se cargó a un
recipiente inertizado A con THF (66,4 l) y trietilamina (1,90 kg).
Un recipiente B se cargó con CDI (3,163 kg) y THF (30 l). Los
contenidos del recipiente A se transfirieron al recipiente B durante
1,5 h y la mezcla en el recipiente B se envejeció durante 1 h. En
este punto el análisis por HPLC mostró que la formación de acil
imidazol caprolactama se había completado. El heterociclo de
piperidina 3 (5,0 kg) se cargó en el recipiente B seguido de
trietilamina (4,12 kg). El lote se calentó a 60ºC y se envejeció
durante una noche cuando el análisis por HPLC mostró que el
acoplamiento se había completado (quedaba <0,2 LCAP del aducto
caprolactama-CDI). Se añadieron MTBE (49 l) y ácido
cítrico acuoso al 10% (29 l) y las fases se separaron. La fase
orgánica se lavó de nuevo con ácido cítrico acuoso al 10% (29 l) y
después con solución al 5% de NaHCO_{3} (2 x 28 l). El pH de la
última fase acuosa era de 9 en este punto. La fase orgánica se lavó
con agua DI (27 l) y la solución de MTBE se ensayó para el
compuesto 1, siendo el rendimiento de ensayo del compuesto neutro 1
igual a 8,49 kg, 96,0%. El ensayo por HPLC mostró también LCAP
estable a 1,0 del aducto de N-acil imidazol restante. Por lo
tanto, la solución de MTBE se lavó de nuevo con ácido cítrico acuoso
al 10% (2 x 29 l), NaHCO_{3} acuoso al 5% (2 x 28 l) y agua (27
l). El ensayo por HPLC de la solución de MTBE se realizó de nuevo.
El rendimiento del ensayo 454 neutro = 8,27 kg, 93,5%, LCAP 98,9,
LCAP <0,1 del aducto de N-acil imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
La solución de MTBE del compuesto 1 (8,27 kg) se
cargó a un recipiente inertizado a través de un filtro de cartucho
de 0,1 \mum y se concentró a 30 l usando vacío parcial y
manteniendo T<40ºC. Se cargó etanol (116 l) y la solución se
concentró a 30 l de nuevo al vacío a <40ºC. Se añadió etanol (116
l) y la solución se analizó para el contenido de THF/MTBE residual
(no se detectó nada). Se cargó terc-butóxido
potásico (1,720 kg) en forma de un sólido al recipiente y la mezcla
se templó a 45ºC para disolver todos los sólidos. El lote se
concentró entonces a un volumen final de 58 l (7 ml/g basado en 454
neutro) a <40ºC. La suspensión resultante se dejó enfriar a
temperatura ambiente durante una noche antes de filtrarla. La torta
de filtrado se lavó con etanol frío (25 l) y el sólido se secó al
vacío a 40ºC. El sólido se desgrumó usando un molino complementario.
Rendimiento = 7,97 kg, 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 250 ml, de 3
bocas, se equipó con un agitador mecánico y un adaptador Claisen
con entrada de nitrógeno y termopar. El compuesto 1 (12,49 g) y
etanol (165 ml) se cargaron minuciosamente al recipiente. La
suspensión se calentó en un baño de aceite a 60ºC y la suspensión se
agitó. Todos los sólidos se disolvieron y se obtuvo una solución
homogénea cuando la temperatura interna alcanzó los 38ºC. La
temperatura del baño de aceite se redujo a 50ºC y la temperatura
interna se llevó a 44ºC. El terc-butóxido potásico
(2,72 g de material puro al 95%) se cargó después (se observó una
ligera exotermia a 46ºC). La solución resultante se sembró después
con sal etanolato potásico auténtica del Compuesto 1 (20 mg). La
temperatura en el baño de aceite se redujo a 40ºC y el lote se
envejeció aproximadamente 1 h. El calentamiento en el baño de aceite
se desconectó y la suspensión se enfrió a 25ºC durante
aproximadamente 1 h. Después, el lote se enfrió en un baño de hielo
a <5ºC y se envejeció aproximadamente 2 h. El lote se filtró a
través de un embudo sinterizado de porosidad media y la torta se
secó al vacío y una camisa de nitrógeno hasta que se obtuvo un peso
constante o hasta que la cantidad de EtOH residual presente por RMN
(DMSO-d6) era de aproximadamente el 80% en moles
respecto al Compuesto 1. La sal potásica del Compuesto 1 (11,15) se
obtuvo en forma de un solvato de etanol ligeramente unido con un
rendimiento del 78% (LCAP 99,4, 99,6% ee).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó sal HCl de caprolactama 2 (30 g = 20,4
g de sal HCl de caprolactama basado en un ensayo al 68% en peso)) a
un matraz inertizado A con THF (240 ml) y trietilamina (6,91 g). Al
matraz B se cargó CDI (11,53 g) y THF (110 ml). Los contenidos del
recipiente A se transfirieron al recipiente B durante 50 minutos y
la mezcla en el recipiente B se envejeció durante 1 h. En este
punto el análisis por HPLC mostró que la formación de acil imidazol
caprolactama se había completado. Se cargó heterociclo de piperidina
3 (18,2 g) al recipiente B seguido de trietilamina (15,0 g). El
lote se calentó a 60ºC y se envejeció durante una noche cuando el
análisis por HPLC mostró que el acoplamiento se había completado
(LCAP <0,2 del aducto de caprolactama-CDI
restante). Se añadieron MTBE (180 ml) y ácido cítrico acuoso al 10%
(105 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó de
nuevo con ácido cítrico acuoso al 10% (105 ml) y después con
solución al 5% de NaHCO_{3} (2 x 100 ml). El pH de la última fase
acuosa era de 9 en este punto. La fase orgánica se lavó con agua DI
(100 ml) (se añadieron 5 ml de salmuera acuosa saturada dando una
buena separación de fases). El ensayo por HPLC de la solución de
MTBE dio un rendimiento de ensayo del Compuesto 1 neutro de 31,95 g,
99,1%, LCAP 98,8. La solución de MTBE del Compuesto 1 neutro (31,95
g) se concentró a un bajo volumen usando vacío parcial y manteniendo
T<40ºC. Se cargó etanol (240 ml) y la solución se concentró a un
bajo volumen de nuevo a vacío parcial a <40ºC. Se añadió etanol
(116 l) para llevar el volumen de la solución a 420 ml y la solución
se ensayó para el Compuesto 1 neutro: Resultado: 30,3 g, 53,5 mmol.
Se añadió terc-butóxido potásico (6,3 g) y la mezcla
se templó a 45ºC para disolver todos los sólidos. La solución se
concentró después a un volumen final de 210 ml (7 ml/g basado en
454 neutro) a <40ºC. La suspensión resultante se enfrió a
temperatura ambiente durante 2 horas y el sólido se recogió por
filtración. La torta de filtrado se lavó con etanol frío (100 ml) y
el sólido se secó al vacío a 40ºC. Rendimiento = 30,2 g, 87%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó sal HCl de caprolactama 2 (8,23 kg =
5,60 kg de sal HCl de caprolactama basada en un ensayo al 68% en
peso)) a un recipiente inertizado A con THF (66,4 l) y trietilamina
(1,90 kg). Al recipiente B se cargó CDI (3,163 kg) y THF (30 l).
Los contenidos del recipiente A se transfirieron al recipiente B
durante 1,5 h y la mezcla en el recipiente B se envejeció durante 1
h. En este punto el análisis por HPLC mostró que la formación de
acil imidazol caprolactama se había completado. El heterociclo de
piperidina 3 (5,0 kg) se cargó al recipiente B seguido de
trietilamina (4,12 kg). El lote se calentó a 60ºC y se envejeció
durante una noche cuando el análisis por HPLC mostró que el
acoplamiento se había completado (LCAP <0,2 para el aducto de
caprolactama-CDI restante). Se añadieron MTBE (49 1)
y ácido cítrico acuoso al 10% (29 1) y las fases se separaron. La
fase orgánica se lavó de nuevo con ácido cítrico acuoso al 10% (29
l) y después con solución al 5% de NaHCO_{3} (2 x 28 l). El pH de
la última fase acuosa era de 9 en este punto. La fase orgánica se
lavó con agua DI (27 l). El perfil de HPLC mostró un LCAP uniforme
de 1,0 de la impureza de aducto de caprolactama-N-acil
imidazol restante. La solución de MTBE se lavó de nuevo con ácido
cítrico acuoso al 10% (2 x 29 l), NaHCO_{3} acuoso al 5% (2 x 28
l) y agua (27 l). El ensayo por HPLC de la solución de MTBE dio un
rendimiento de ensayo del Compuesto 1 neutro de 8,27 kg, 93,5%,
LCAP 98,9, LCAP <0,1 para el aducto de caprolactama y
N-acil imidazol. La solución de MTBE del Compuesto 1 neutro
(8,27 kg) se cargó a un recipiente a través de un filtro de
cartucho de 0,1 \mum y se concentró a 30 l usando vacío parcial y
manteniendo T<40ºC. Se cargó etanol (116 l) y la solución se
concentró a 30 l de nuevo a vacío parcial a <40ºC. Se añadió
etanol (116 l) y la solución se analizó para THF/MTBE residual (no
se detectó nada). Se cargó terc-butóxido potásico
(1,720 kg) en forma de un sólido al recipiente y la mezcla se
calentó a 45ºC para disolver todos los sólidos. El lote después se
concentró hasta un volumen final de 58 l (7 ml/g basado en 454
neutro) a <40ºC. La suspensión resultante se dejó enfriar a TA
durante una noche antes de filtrar. La torta de filtrado se lavó con
etanol frío (25 l) y el sólido se secó al vacío a 40ºC.
Rendimiento = 7,97 kg, 84%.
Rendimiento = 7,97 kg, 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A un matraz de 5 l y de 4 bocas, de fondo
redondo, se cargó 1,2-difluorobenceno (130,0 g) y
THF seco (1,3 l). Esta solución se enfrió a < -60 mientras se
agitaba en atmósfera de nitrógeno. A esto se le añadió
n-hexillitio (455 ml de 2,5 M/hexano) gota a gota de
manera que T < -60 (adición de \sim15 minutos). La solución se
convirtió rápidamente en una suspensión agitable, que se envejeció
durante 1 hora en frío. A esto se le añadió cloruro de cinc (2,3 l
de 0,5 M/THF) de manera que T < -60 y la suspensión se convirtió
rápidamente en una solución homogénea. Esto se calentó a 0ºC
seguido de la adición de cloruro de cobre (l) (11,3 g) y cloruro de
cloroacetilo (142 g) de manera que T < 5ºC. La reacción se ensayó
después de 20 minutos y se juzgó completa por HPLC. La reacción se
interrumpió con HCl 1 N (2 l) y después el sistema de dos fases se
transfirió a un embudo separador y se diluyó con IPAc (2 l). La fase
acuosa se suprimió y la fase orgánica se lavó de nuevo con HCl 1 N
(2 l) seguido de NH_{4}OH 1 N (2 x 2 l) y finalmente con agua (2
l). La fase orgánica se concentró hasta un aceite. Rendimiento de
ensayo = 78%. El aceite se diluye después con heptano (800 ml - no
todo pasa a la solución) y se agita mientras se enfría a -30ºC.
Durante la refrigeración el aceite se convierte en un sólido
cristalino. La suspensión se envejece 1 hora a -30ºC, se filtra y se
lava con heptano frío. El producto deseado se aísla con un
rendimiento del 71% (154 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución de cloro acetofenona (40 g) en
tolueno seco (400 ml) se enfrió a T < -60 mientras se agitaba en
atmósfera de nitrógeno. A esto se le añadió bromuro de vinil
magnesio (420 ml de 0,8 M en THF) gota a gota de manera que T <
-25ºC. Una vez completada la adición la reacción se calienta a 0
grados y se ensaya para ver si se ha completado. La reacción se
interrumpe con HCl 1 N (250 ml) y se transfiere a un embudo
separador y la capa acuosa se suprime. La fase orgánica se lava de
nuevo con HCl 1 N (250 ml) seguido de bicarbonato sódico saturado
(250 ml) y agua (250 ml). La fase orgánica se concentra hasta un
aceite y se utiliza directamente.
A una solución de alcohol terciario (210 mmol)
en tolueno (400 ml) se le añade NaOH 1 N (400 ml) y el sistema de
dos fases se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La capa
orgánica se ensaya por HPLC para ver si se ha completado. Al final
de la reacción la capa acuosa se suprime y la fase orgánica se lava
con agua (400 ml). La fase orgánica se concentra/seca
azeotrópicamente al vacío y se usa para la siguiente etapa. El
rendimiento de ensayo típico para ambas etapas es del 89%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Un matraz de 1 litro de 3 bocas de fondo redondo
equipado con una entrada de vacío/N_{2}, sonda de temperatura,
embudo de adición y tabiques se cargó con
Pd(OAc)_{2} (392 mg, 1,75 mmol, 2% en moles), DPPE
(835 mg, 2,09 mmol, 2,4% en moles), malonato de
N-acetodietilo (43,8 g, 201 mol, 1,15 equiv.), NaOEt (1,20 g,
17,5 mmol, 10% en moles), y se lavó abundantemente con N_{2}. El
embudo de adición se cargó con el sustrato vinil epóxido (33,6 g,
174,8 mmol) en 100 ml de tolueno (KF < 300 ppm). Al matraz de
reacción se le añadieron 500 ml de tolueno (< 300 ppm) y la
mezcla resultante se lavó abundantemente con N_{2} y se agitó a
temperatura ambiente (20-25ºC) durante 10 min. La
solución de vinil epóxido se añadió durante 5 min y la mezcla
resultante se agitó durante una noche (6-10 horas)
a temperatura ambiente (20-25ºC). Se añadieron
tolueno (140 ml) y HCl 1 N (140 ml) al matraz y la mezcla bifásica
se transfirió a un embudo separador. La capa orgánica se separó y
se lavó con 140 ml de NaOH 1 N, 140 ml de salmuera y 140 ml de agua.
La fase orgánica final se trató con Darco-G60
(2-5 gramos), se agitó durante 10 min, y se filtró.
La solución resultante se concentró (T = 20-25ºC) a
aproximadamente 300 ml de volumen. La solución se calentó a
40-45ºC y se añadieron 600 ml de N-heptano
durante 20 min. La suspensión se agita a 40-45ºC
durante 30 min y se permitió que se enfriara a temperatura ambiente
durante una noche. La solución se filtró y los sólidos se lavaron
con 2 x 120 ml de n-heptano:tolueno 8:1. Los
sólidos se secaron con vacío y barrido de N_{2} (rendimiento del
70%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto de la Etapa 3 (50,0 g, 125,2 mmol)
en 400 ml tolueno (se trató con Et_{3}N (16,5 g, 162,7 mmol)
seguido de un lavado de 25 ml de tolueno seguido de MsCI (16,5 g,
162,7 mmol) en 120 ml tolueno seguido de un lavado de 25 ml
asegurándose de que la temperatura no superara los 3ºC. Después de
un envejecimiento de 30 min, la suspensión se trató con 250 ml de
H_{2}O y después se calentó a TA. La capa acuosa se drenó (se
observa una capa algodonosa negra) y la fase orgánica se lavó con 1
x 200 ml de NaOH 1 N y 1 x 150 ml de solución de NaCl al 15%. La
solución se concentró a \sim150 ml y se lavó abundantemente con
300 ml de tolueno. La adición de 375 ml de DMAC (KF \sim400) dio
la solución lista para la siguiente etapa. A la solución naranja se
le añadió CF_{3}CH_{2}NH_{2} (37,2 g, 376 mmol, se dio aquí
un aumento de temperatura de unos pocos grados) seguido de LiBr
(2,17 g, 26 mmol) y la solución se envejeció durante 13 horas a
28-30ºC. La reacción se diluyó con 250 ml de IPAC y
150 ml de H_{2}O. La capa acuosa se retiró. La capa orgánica se
lavó con 150 ml de NaOH 1 N y 150 ml de solución acuosa de NaCl al
15%. El ensayo de la fase IPAC muestra un rendimiento del 92% y la
solución se concentró a un volumen de 150 ml y se añadieron 375 ml
de DMAC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
A la solución de DMAC de 6 (55 g, 114,49 mmol de
ensayo, 475 ml de volumen) se le añadió LiCI (14,5 g, 343,5 mmol)
seguido de H_{2}O (6,1 g, 343,5 mmol). La solución se envejeció a
113-115ºC durante 12-14 horas
(después de 1 hora a 112ºC se forma un precipitado blanco). Después
de enfriar a TA, se añadieron 5 g de Darco y la solución se filtró
a través de Solka-Floc. La torta de filtrado se lavó
con 285 ml de IPAC. La capa orgánica se dividió por la mitad y se
enfrió a 5-10ºC. Cada mitad se trató con 118,5 ml de
H_{2}O manteniendo la temperatura a
\sim15-20ºC. La fase acuosa se volvió a extraer
con 165 ml de IPAC y la capa orgánica se lavó con 220 ml de NaOH 1
N, 2 x 220 ml de solución de NaCl al 15% salmuera y 220 ml de agua.
El disolvente se cambió por tolueno (450 ml volumen, 45 g de
ensayo).
La solución de tolueno (45 g, 110 mmol del
producto descarboxilado) se trató con ácido trifluoroacético (143
mmol, 1,3 equiv. y un aceite amarillo se separó de la solución de
tolueno. La reacción se envejece a 85-90ºC durante
12-15 horas durante una noche en atmósfera de
nitrógeno. La solución se enfrió a TA y después se concentró a 3
l/kg basado en el material de partida y se diluyó con IPAC (338 ml).
La capa orgánica se lavó con NaOH 1 N (225 ml). Esto dio como
resultado una emulsión, de manera que el lote se cargó con un 10% en
peso de celite, se filtró y la torta se lavó con 180 ml de IPAC. La
fase acuosa se suprimió en este punto. La capa orgánica se lavó con
HCl 1 N (225 ml), 225 ml de solución acuosa al 1% de NaCl, y se
añadieron 5 g de Darco. La solución se filtró a través de
Solka-Floc, y la solución se concentró a 4 l/kg
(basado en el ensayo de producto) y se lavó abundantemente con IPAC
hasta KF < 100. Se añadió un total de 4 volúmenes de heptano y la
suspensión se enfrió a 0ºC. La filtración y lavado con heptano:IPAC
7:1 a 0ºC (150 ml) dio el producto en forma de un sólido
blanquecino.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A una solución de 288 ml de dioxano se añadieron
6 equiv. del compuesto de la Etapa 5 (36 g, 99,4 mmol) de HCl 3 N.
La solución se calentó a 85ºC durante 12 horas. Después de enfriar,
la solución se diluyó con 230 ml de MTBE añadido y el pH se ajustó
a 8-10 con NaOH 10 N seguido de NaOH 1 N. Después la
fase orgánica se suprimió, la fase acuosa se extrajo con 230 ml de
MTBE y la fase orgánica combinada se lavó con 390 ml de NaCl al 15%
y se ensayó para el producto (25,4 g, 79,3 mmol, rendimiento de
ensayo del 80%). La solución se concentró a \sim10 l/kg de amina
y después el disolvente se cambió por IPA (\sim762 ml de volumen
total). El KF de la solución se ajustó a 4000 ppm y después se
añadió
2-hidroxi-5-nitrobenzaldehído
(7,9 mmol) seguido de ácido
(-)-O,O'-di-toluoil-l-tartárico
(158,6 mmol) y la suspensión resultante se envejeció a 65ºC durante
130 horas. La suspensión se filtró después y el sólido se lavó con
IPA.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
El compuesto de la etapa 6 (10 g, 14,15 mmol) en
forma de sal di-toluoil tartrato se suspendió en
i-PrOH (93 ml). A esta mezcla se le añadió HCl 1 N
(15,57 ml, 1,10 equiv.) y la mezcla se hizo homogénea. Después de
rociar con nitrógeno, se añadió Pd al 5%/BaSO_{4} (1,20 g, 4% en
moles) y se hidrogenó a 0,55 MPa (80 psi) de hidrógeno durante 20
h, o hasta que se consumió todo por HPLC. La solución se filtró a
través de Solka Floe con MeOH (50 ml) para retirar el catalizador.
El filtrado se concentró a 2 ml/g y después se diluyó con MTBE (100
ml) y después con NaOH 1 N (80 ml). Después la fase orgánica se
suprimió, la fase acuosa se volvió a extraer con 70 ml de MTBE. La
solución orgánica se lavó con salmuera (70 ml) (ensayo por HPLC para
rendimiento de la forma cis) y el disolvente se cambió por MeOH
hasta <5% de MTBE y KF \sim1500 ppm) con un volumen total de
45 ml y después se trató con Et_{3}N (3,95 ml, 2 equiv. respecto a
la forma cis) y
2-hidroxi-5-nitrobenzaldehído
(237 mg, 10% en moles respecto a forma cis). La solución se agitó a
temperatura ambiente durante 20 horas lo que dio como resultado una
proporción \sim20:1 de forma trans: cis del compuesto del título.
La solución se diluyó con MTBE (100 ml) y después se añadió NaOH 1
N (80 ml). Después de suprimir la fase orgánica, la fase acuosa se
volvió a extraer con 70 ml de MTBE. Las fases orgánicas combinadas
se lavaron después con 70 ml de salmuera, se concentraron al 25% en
volumen y se filtraron. La solución orgánica se concentró
adicionalmente y después se añadió MTBE hasta un volumen de 30 ml.
A esto se le añadió después 15 ml de MeOH (KF \sim1500 ppm).
Después de calentar la solución a 50ºC, se añadió un 1% de siembra
del compuesto del título seguido de una adición de 2 horas de HCl 5
N en IPA (5,6 ml, 2,2 equiv. respecto al ensayo de la forma cis).
Esto se envejeció después 1 hora a 50ºC y después se enfrió a
temperatura ambiente durante 3 horas. Después de envejecer durante
una noche a TA, la suspensión se filtró y se lavó con MTBE:MeOH 3:1
(2 x 15 ml). La torta se secó después 20 h al vacío a temperatura
ambiente dando el compuesto del título en forma de una sal HCl
\cdot solvato MTBE con un rendimiento del 85% (5,37 g, 99%
ee).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A un matraz RB de 1 l de tres bocas, equipado
con un agitador mecánico y sonda de temperatura se cargó
3-amino-2-cloropiridina
(37,9 g, 0,294 mol, 100% en moles) y
4-oxo-1-piperidincarboxilato
de etilo (55,5 g, 0,324 mol, 110% en moles) seguido de IPAC (500
ml). La mezcla se hizo homogénea después de 5 min de agitación
(16ºC). Se cargó ácido trifluoroacético (44 ml, 0,590 mol, 200% en
moles) a la mezcla durante 30 s, provocando que la temperatura
aumentara a 25ºC (no se usó refrigeración). Se añadió
triacetoxiborohidruro sódico (75,0 g, 0,354 mol, 120% en moles) en
forma de un sólido durante 5 min y se observó otro aumento en la
temperatura a 56ºC. Después de 10 min de agitación, la mezcla era
transparente y homogénea. El análisis LC indicó el consumo (< 0,5
A%) de
3-amino-2-cloropiridina
y la formación del producto alquilado. Una solución de NaOH acuoso
al 10% en peso se añadió a la mezcla a 50ºC durante 10 min. Cuando
el pH de la mezcla fue de 8-9, se permitió que las
fases se separaran. La fase orgánica se lavó con salmuera (200 ml).
La fase acuosa separada fue de 580 ml. 100 \mul de muestra se
diluyeron en 100 ml de MeOH y el análisis LC indicó que 0,23 g, un
0,3%, de producto estaban presentes. La salmuera se ensayó como en
el caso anterior y contenía una cantidad insignificante de
producto. El secado azeotrópico con IPAC se realizó a presión
atmosférica en condiciones de volumen constante hasta que el
contenido de agua fue de < 500 ppm por valoración con KF. La
solución se concentró hasta un volumen de 170 ml y después se
añadió THF (35 ppm H_{2}O, 230 ml). Esta solución se usó
directamente para la etapa posterior. El análisis LC dio 84 g, 101%
AY del producto alquilado reductoramente deseado y la valoración
con KF dio un contenido de agua < 500 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
(alternativa)
A un matraz de 2 l, de tres bocas, de tipo
Morton equipado con un agitador mecánico y sonda de temperatura se
cargaron
3-amino-2-cloropiridina
y
4-oxo-1-piperidincarboxilato
de etilo seguido de IPAC. La mezcla se hizo homogénea después de 5
min de agitación (16ºC). Se cargó ácido trifluoroacético a la mezcla
durante 30 s, provocando que la temperatura aumente a 26ºC (no se
usó refrigeración). Después de 15 min de envejecimiento, se añadió
un comprimido encapsulado de NaBH_{4} (0,95 g, 0,025 mol). Se
observó que la temperatura aumentaba a 28ºC durante un periodo de
30 min y el comprimido encapsulado se disolvió completamente durante
este tiempo. Este procedimiento de adición de NaBH_{4} se
repitió, permitiendo que cada comprimido encapsulado se disolviera
antes de añadir el siguiente, hasta que se hubo añadido un total de
ocho comprimidos encapsulados durante 7 h. En este momento, el
análisis LC indicaba una conversión > 95% de la
3-amino-2-cloropiridina.
Una solución de NaOH acuoso al 10% en peso se añadió a la mezcla a
30-40ºC (sin refrigeración) durante 10 min. Cuando
el pH de la mezcla fue de 12-14, se permitió que
las fases se separaran. La fase acuosa separada era de 450 ml y el
ensayo LC indicó que ésta contenía 0,5 g, < 1,0% de producto. La
fase orgánica se lavó con salmuera y después se ensayó la fase
orgánica separada. El lavado de salmuera separado fue de 275 ml y el
ensayo LC indicó que ésta contenía una cantidad insignificante de
producto. La fase orgánica fue de 690 ml y el ensayo LC indicó que
ésta contenía 87,5 g, 97% AY del producto alquilado reductoramente y
2,1 g, un 5%, de la amina de partida. La fase orgánica de color
amarillo se concentró (temperatura del baño, 45ºC) a aproximadamente
un tercio del volumen original. Se añadió IPAC reciente y este
procedimiento se repitió hasta que el contenido de agua fue de 110
\mug/ml por valoración con KF. La solución se concentró hasta un
volumen de 170 ml y después se añadió THF (230 ml). Esta solución
se usó directamente para la etapa posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Un matraz RB de 1 l, de tres bocas, equipado con
un agitador mecánico y sonda de temperatura se cargó con THF (250
ml, KF 35 ppm de H_{2}O) después se añadió isocianato de
clorosulfonilo (CSI) (30,7 ml, 0,353 mol, 120% en moles) a
temperatura ambiente (exotermia insignificante). La mezcla se enfrió
a -10ºC usando hielo/MeOH. La solución de amina preparada
anteriormente en la Etapa 1 (83,42 g, 0,294 mol, 100% en moles) en
THF:IPAC (\sim1:1) (400 ml, KF de esta solución era de 500 ppm)
se añadió durante un periodo de 20 min mediante un embudo de goteo.
Se observó una exotermia durante esta adición (temp. máx. 2ºC). Una
vez completada la adición de la solución de amina el análisis LC
indicó el consumo de la amina (< 1,0 A%) - la muestra se preparó
por dilución en H_{3}PO_{4} al 0,1%/MeCN (70:30) y la inyección
rápida en el instrumento LC indicaba un componente principal.
Después de 10 min, se añadió agua (30 ml) gota a gota durante un
periodo de 10 min. Se observó una segunda exotermia durante la
adición de agua (temp. máx. 17ºC). La mezcla se dejó calentar a ta y
se envejeció durante 14 h. El pH a EOR era de aproximadamente 1. La
hidrólisis se completó (< 0,5 A% intermedio) a los 30 min de la
adición de agua según se controla mediante análisis LC. La mezcla se
trató con NaOH ac. al 10% hasta pH 8-9 y la fase
orgánica separada se lavó con salmuera (300 ml). El tratamiento se
realizó a 50ºC para mantener la solubilidad del producto. El
volumen acuoso separado era de 500 ml -100 \mul de muestra se
diluyeron en 100 ml del diluyente de muestra anterior y el análisis
LC indicó que 1,38 g, un 1,4%, de producto estaba presente. La
salmuera se ensayó como en el caso anterior y contenía una cantidad
insignificante de producto. El secado azeotrópico con IPAC se
realizó a presión atmosférica en condiciones de volumen constante
hasta que el contenido de agua fue < 250 ppm por valoración con
KF. La urea cristalizó y la suspensión se concentró a \sim5
volúmenes y después se permitió que alcanzara ta antes de que el
producto de urea se recogiera por filtración. La torta se aclaró
con 2 volúmenes del lecho IPAC. Después, secando durante 12 h a
50-60ºC al vacío, el producto de urea se obtuvo en
forma de un sólido blanco (81,41 g, rendimiento del 85% aislado, 96%
en peso).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A un matraz de tipo Morton de 500 ml, de tres
bocas, equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo y
sonda de temperatura se cargó NaHCO_{3} (25,21 g, 0,300 mol, 300%
en moles), urea de la Etapa 2, anterior (32,69 g, 0,100 mol, 100%
en moles), e i-PrOH (KF 1415 ppm, 320 ml). La mezcla
heterogénea se agitó y se purgó con N_{2} usando un tubo de
dispersión de gas sinterizado M. Después de 1 h, el
Pd(OAc)_{2} (0,224 g, 0,001 mol, 1% en moles) y
bis-(difenilfosfino)butano (dppb) 0,854 g, 0,002 mol, 2% en
moles) se añadieron en forma de sólidos y la purga con N_{2}
continuó durante 30 min más. La mezcla de color rosa se calentó
después a 83ºC (reflujo) durante 24 h. Después de este tiempo, el
análisis LC de la mezcla de color amarillo indicó una proporción
> 99,5:0,5 A% de producto a material de partida. La destilación a
presión atmosférica del i-PrOH se inició y continuó
hasta que se hubieron recogido 200 ml de i-PrOH
destilado. Se añadieron IPAC (200 ml) y agua (100 ml) y la
temperatura se mantuvo a 60ºC. Después de 30 min de agitación, se
permitió que las fases se separaran. La fase orgánica era de color
amarillo claro y la fase acuosa era incolora. El volumen acuoso
separado era de 75 ml - 100 \mul de muestra se diluyeron en 100 ml
de MeOH y el análisis LC indicó que 0,03 g, un 0,1%, de producto
estaba presente. La fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 75 ml).
El secado azeotrópico con IPAC se realizó a presión atmosférica en
condiciones de volumen constante hasta que el contenido de agua fue
< 150 ppm medido por valoración con KF. El producto cristalizó
para producir una suspensión a 90ºC. La suspensión se concentró a
\sim5 volúmenes y se permitió que se enfriara a ta antes de que se
filtrara y la torta se lavó con 2 volúmenes del lecho IPAC. El
sólido se secó en un horno de vacío a 50-60ºC bajo
un barrido de nitrógeno durante 16 h. Se obtuvo una urea cíclica en
forma de un sólido blanco (27,4 g, 94% aislado, 96% en peso).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A un matraz RB de 100 ml, de tres bocas,
equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo y sonda
de temperatura se cargó la urea cíclica preparada en la Etapa 3,
anterior (4,80 g, 16,48 mmol, 100% en moles) seguido de EtOH (10
ml). A la suspensión resultante se le añadió NaOH acuoso (13 ml de
50% en peso de la solución diluida con 12 ml de agua, 246,0 mmol,
1500% en moles) y la mezcla se calentó a 82ºC (reflujo) durante 14
h. El análisis LC indicó el consumo (< 0,5 A%) de la urea cíclica
y la formación de la amina producto 3 - la muestra se preparó por
dilución en H_{3}PO_{4} al 0,1%/MeCN (70:30). Se añadieron agua
(25 ml) e i-BuOH (25 ml) y la mezcla se agitó
durante 10 min, después se permitió que las fases se separaran. El
volumen acuoso separado fue de 41 ml - 100 \mul de muestra se
diluyeron en 100 ml del diluyente anterior y el análisis LC indicó
que 0,26 g, un 5%, de producto estaba presente. El volumen acuoso
separado fue de 54 ml -100 \mul de muestra se diluyeron en 100 ml
del diluyente anterior y el análisis LC indicó que 4,13 g, un 86%,
de producto estaba presente. El secado azeotrópico con
i-PrOH se realizó a presión atmosférica en
condiciones de volumen constante hasta que el contenido de agua fue
de 150 ppm medido por valoración con KF. El volumen se ajustó a 100
ml y se permitió que la temperatura alcanzara 50ºC. Se añadió HCl en
i-PrOH (5-6 N, 20 ml, 0,100 mol,
600% en moles), provocando un precipitado de color blanco inmediato.
Después de enfriar a ta, la suspensión se filtró y la torta se
aclaró con 2 volúmenes de lecho de i-PrOH. El sólido
blanco se secó en un horno de vacío a 50-60ºC bajo
un barrido de nitrógeno durante 24 h. El heterociclo de piridina del
título en forma de sal bis-HCl se obtuvo en forma
de un sólido blanco (5,54 g al 78% en peso dando un rendimiento
aislado del 89%, estando constituido el % en peso residual por
NaCl).
Claims (5)
1. Un procedimiento de preparación de
N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxamida,
comprendiendo dicho procedimiento
hacer reaccionar clorhidrato de (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona y diclorhidrato de 2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol.
hacer reaccionar clorhidrato de (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona y diclorhidrato de 2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 que comprende la etapa adicional de formar la forma
de solvato de la sal potásica de
N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxamida
haciendo reaccionar dicha
N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxamida
con un compuesto seleccionado entre terc-butóxido
potásico, hidróxido potásico, metóxido potásico y etóxido potásico,
en presencia de etanol o etanol y agua.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2 en el que la
N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxamida
se aísla antes de la formación de la forma de solvato de la sal
potásica de la misma.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2 en el que la
N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxamida
no se aísla antes de la formación de la forma de solvato de la sal
potásica de la misma.
5. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores que comprende hacer reaccionar
clorhidrato de
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona
con 1,1'-carbonildiimidazol para formar un
intermedio de acil imidazol caprolactama, y después hacer reaccionar
dicho intermedio con diclorhidrato de
2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]
piridina.
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