JP2011511792A - Cgrp受容体アンタゴニストのプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、CGRP受容体アンタゴニストN−[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼパン−3−イル]−4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(化合物1)およびこの医薬的に許容される塩に関する。本発明は、CGRPに関連する疾患または障害、例えば、片頭痛および群発頭痛を処置する方法にも関する。
CGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)は、カルシトニンメッセンジャーRNAの組織特異的選択的プロセシングによって生成される天然の37アミノ酸ペプチドであり、中枢および末梢神経系に広範に分布している。CGRPは主に感覚求心性・中枢ニューロンに局在し、血管拡張を含む複数の生物学的作用を媒介する。CGRPはラットおよびヒトにおけるそれぞれ1、3個のアミノ酸だけ異なるαおよびβ形態にて発現する。CGRPαとCGRPβは同様の生物学的特性を示す。CGRPは細胞から放出されると、主にアデニリルシクラーゼの活性化と連関する特異的細胞表面受容体に結合することによってこの生物学的反応を開始する。CGRP受容体は脳、心血管、内皮および平滑筋起源の組織・細胞を含む複数の組織・細胞において同定され、薬理学的に評価されている。
本発明は、CGRP受容体のアンタゴニストのアナログであって片頭痛のようなCGRPが関与する疾患の処置または予防においてプロドラッグとして有用な式I:
本発明は、式Iの化合物
(1)水素、
(2)C1−6アルキルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−OP(=O)(ORb)2、
(d)−OP(=O)(ORb)Ra、
(e)−OP(=O)RaRb、
(f)−OP(=O)(ORb)−OP(=O)(ORb)2、
(g)非置換または1から5個のハロに置換される−C3−6シクロアルキル、
(h)−CN、
(i)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(i)ハロ、
(ii)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(iii)−CN、
(iv)ニトロ、
(v)ヒドロキシルおよび
(vi)非置換または1から6個のハロに置換される−C1−6アルキル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)、
(j)−NRbRc、
(k)−S(O)vRd、
(l)−C(=O)NRbRc、
(m)−NRb−C(=O)Ra、
(n)−NRb−SO2Rd、
(o)−O−CO2Rd、
(p)−O−(C=O)−NRbRc、
(q)−NRb−(C=O)−NRbRc、
(r)−C(=O)Ra、
(s)−CO2Ra、
(t)−O−C(=O)Ra、
(u)−NRb−CO2Rd、
(v)−NRb−(C=NRb)−NRbRcおよび
(w)−CF3
から各々独立して選択される1から7個の置換基に置換されるC1−6アルキル、
(3)−C3−6シクロアルキルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(d)ヒドロキシルおよび
(e)非置換または1から6個のハロに置換される−C1−6アルキル
から各々独立して選択される1から4個の置換基に置換される−C3−6シクロアルキルならびに
(4)−C(=O)Ra
から選択され、
R2は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキルであって、
(a)−OP(=O)(ORb)2、
(b)−OP(=O)(ORb)Ra、
(c)−OP(=O)RaRb、
(d)−OP(=O)(ORb)−OP(=O)(ORb)2、
(e)−CN、
(g)−NRbRc、
(h)−S(O)vRd、
(i)−C(=O)NRbRc、
(j)−NRb−C(=O)Ra、
(k)−NRb−SO2Rd、
(l)−O−CO2Rd、
(m)−O−(C=O)−NRbRc、
(n)−NRb−(C=O)−NRbRc、
(o)−C(=O)Ra、
(p)−CO2Ra、
(q)−O−C(=O)Ra、
(r)−NRb−CO2Rdおよび
(s)−NRb−(C=NRb)−NRbRc、
から各々独立して選択される1から7個の置換基に置換されるC1−6アルキルおよび
(3)−C(=O)Ra
から選択され、
R1およびR2の1つ以下が水素であり、
Raは、
(1)水素、
(2)C1−6アルキルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(c)ヒドロキシル、
(d)−CN、
(e)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(i)ハロ、
(ii)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(iii)−CN、
(iv)ニトロ、
(v)ヒドロキシルおよび
(vi)非置換または1から6個のハロに置換される−C1−6アルキル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)、
(f)C3−6シクロアルキルであって、非置換または
(i)ハロ、
(ii)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(iii)−CN、
(iv)ヒドロキシルおよび
(v)非置換または1から6個のハロに置換される−C1−6アルキル
から各々独立して選択される1から5個の置換基に置換されるC3−6シクロアルキル、
(g)−NRbRc、
(h)−S(O)vRd、
(i)−C(=O)NRbRc、
(j)−NRb−C(=O)Rc、
(k)−NRb−SO2Rd、
(l)−O−CO2Rd、
(m)−O−(C=O)−NRbRc、
(n)−NRb−(C=O)−NRbRc、
(o)−C(=O)Rb、
(p)−CO2Rb、
(q)−O−C(=O)Rb、
(r)−NRb−CO2Rd、
(s)−NRb−(C=NRb)−NRbRc、
(t)−CF3、
(u)−Si(C1−4アルキル)3および
(v)−OP(=O)(ORb)2
から各々独立して選択される1から7個の置換基に置換されるC1−6アルキルおよび
(3)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(d)ニトロ、
(e)ヒドロキシルおよび
(f)非置換または1から6個のハロに置換される−C1−6アルキル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)、ならびに
(4)非置換または1から6個のハロに置換される−C3−6シクロアルキル
から独立して選択され、
RbおよびRcは、
(1)水素、
(2)C1−6アルキルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシル、
(c)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(d)−CN、
(e)−CO2Rd、
(f)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(i)ハロ、
(ii)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(iii)非置換または1から6個のハロに置換される−C1−6アルキルおよび
(iv)ヒドロキシル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)
から各々独立して選択される1から7個の置換基に置換されるC1−6アルキル
(3)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(a)ハロ、
(b)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(c)ヒドロキシル、
(d)非置換または1から6個のハロに置換される−C1−6アルキル、
(e)非置換または1から6個のハロに置換される−C3−6シクロアルキル、
(f)−CNおよび
(g)−CO2Rd
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)、
(4)非置換または1から6個のハロに置換される−C3−6シクロアルキル
から独立して選択され、
または、RbおよびRcおよびこれらが結合した窒素がまとまってN、OおよびSから選択される付加ヘテロ原子を任意に含有する4−、5−または6−員環を形成し、この場合、硫黄は任意に酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、該環は、非置換または
(a)ハロ、
(b)−ORd、
(c)非置換または1から6個のハロに置換される−C1−6アルキルおよび
(d)フェニル
から各々独立して選択される1から4個の置換基に置換され、
Rdは、
(1)C1−6アルキルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(c)ヒドロキシル、
(d)−CO2−C1−4アルキル、
(e)−CO2H、
(f)−CNおよび
(g)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(i)ハロ、
(ii)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(iii)非置換または1から6個のハロに置換される−C1−6アルキルおよび
(iv)ヒドロキシル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)
から各々独立して選択される1から4個の置換基に置換されるC1−6アルキル、
(2)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(a)ハロ、
(b)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(c)ヒドロキシル、
(d)非置換または1から6個のハロに置換される−C1−6アルキル、
(e)非置換または1から6個のハロに置換される−C3−6シクロアルキル、
(f)−CN、
(g)−CO2−C1−4アルキルおよび
(h)−CO2H
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)、ならびに
(3)非置換または1から6個のハロに置換される−C3−6シクロアルキル
から独立して選択され、
vは0、1または2である。)
およびこの医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーに関する。
(1)水素、
(2)C1−6アルキルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−OP(=O)(ORb)2、
(d)−OP(=O)(ORb)Ra、
(e)−OP(=O)RaRb、
(f)−C3−6シクロアルキル、
(g)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(i)ハロ、
(ii)−O−C1−4アルキル、
(iii)−CN、
(iv)ヒドロキシルおよび
(vi)非置換または1から3個のハロに置換される−C1−4アルキル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)、
(h)−NRbRc、
(i)−O−CO2Rd、
(j)−CO2Raおよび
(k)−O−C(=O)Ra
から各々独立して選択される1から5個の置換基に置換されるC1−6アルキルならびに
(3)−C(=O)Ra
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
(1)水素および
(2)C1−4アルキルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−OP(=O)(ORb)2、
(d)−OP(=O)(ORb)Ra、
(e)−C3−6シクロアルキル、
(f)フェニル、
(g)−NRbRc、
(h)−O−CO2Rd、
(i)−CO2Raおよび
(j)−O−C(=O)Ra
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換されるC1−4アルキル
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
(1)水素および
(2)C1−4アルキルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)−OP(=O)(ORb)2、
(c)−OP(=O)(ORb)Ra、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換されるC1−4アルキル
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
(1)水素および
(2)C1−4アルキルであって、非置換または
(a)−OP(=O)(OH)2、
(b)−OP(=O)(OH)Ra
から各々独立して選択される1から2個の置換基に置換されるC1−4アルキル
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
(1)水素
(2)C1−6アルキルであって、
(a)−OP(=O)(ORb)2、
(b)−OP(=O)(ORb)Ra、
(c)−OP(=O)RaRb、
(d)−NRbRc、
(e)−O−CO2Rd、
(f)−CO2Raおよび
(g)−O−C(=O)Ra
から各々独立して選択される1から5個の置換基に置換されるC1−6アルキルならびに
(3)−C(=O)Ra
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
(1)水素および
(2)C1−4アルキルであって、
(a)−OP(=O)(ORb)2、
(b)−OP(=O)(ORb)Raおよび
(c)−OP(=O)RaRb
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換されるC1−4アルキル
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
(1)水素および
(2)各々が−OP(=O)(OH)2である1から3個の置換基に置換されるC1−4アルキル
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
(1)水素、
(2)C1−4アルキルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)非置換または1から3個のハロに置換される−O−C1−4アルキル、
(c)ヒドロキシル、
(d)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(i)ハロ、
(ii)−O−C1−4アルキル、
(iii)−CN、
(iv)ヒドロキシルおよび
(v)非置換または1から3個のハロに置換される−C1−4アルキル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)、
(e)C3−6シクロアルキルであって、非置換または
(i)ハロ、
(ii)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキルおよび
(iii)ヒドロキシル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換されるC3−6シクロアルキル、
(f)−NRbRc、
(g)−C(=O)NRbRc、
(h)−NRb−C(=O)Rc、
(i)−O−CO2Rd、
(j)−CO2Rb、
(k)−O−C(=O)Rbおよび
(l)−OP(=O)(ORb)2
から各々独立して選択される1から5個の置換基に置換されるC1−4アルキルおよび
(3)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−O−C1−4アルキル、
(d)ヒドロキシルおよび
(e)非置換または1から3個のハロに置換される−C1−4アルキル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)、ならびに
(4)−C3−6シクロアルキル
から独立して選択される。
(1)水素、
(2)C1−4アルキルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)−O−C1−4アルキル、
(c)ヒドロキシル、
(d)フェニル、
(e)C3−6シクロアルキル、
(f)−NRbRc、
(g)−CO2Rbおよび
(h)−OP(=O)(ORb)2
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換されるC1−4アルキルおよび
(3)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択される。)、ならびに
(4)−C3−6シクロアルキル
から独立して選択される。
(1)水素、
(2)C1−4アルキルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシル、
(c)非置換または1から3個のハロに置換される−O−C1−4アルキル、
(d)−CO2Rd
(e)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(i)ハロ、
(ii)−O−C1−4アルキルおよび
(iii)非置換または1から3個のハロに置換される−C1−4アルキル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)
から各々独立して選択される1から5個の置換基に置換されるC1−4アルキルおよび
(3)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(a)ハロ、
(b)−O−C1−4アルキル、
(c)ヒドロキシル、
(d)非置換または1から3個のハロに置換される−C1−4アルキルおよび
(e)−CO2Rd
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)、ならびに
(4)−C3−6シクロアルキル
から独立して選択される。
(1)水素、
(2)C1−4アルキルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシル、
(c)−O−C1−4アルキル、
(d)−CO2Rd
(e)フェニルであって、非置換または
(i)ハロ、
(ii)−O−C1−4アルキルおよび
(iii)非置換または1から3個のハロに置換される−C1−4アルキル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換されるフェニル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換されるC1−4アルキルおよび
(3)フェニルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)−O−C1−4アルキル、
(c)非置換または1から3個のハロに置換される−C1−4アルキルおよび
(d)−CO2Rd
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換されるフェニルならびに
(4)−C3−6シクロアルキル
から独立して選択される。
(1)C1−4アルキルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)非置換または1から3個のハロに置換される−O−C1−4アルキル、
(c)ヒドロキシル、
(d)−CO2−C1−4アルキル、
(e)−CO2H、
(f)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(i)ハロ、
(ii)−O−C1−4アルキル、
(iii)非置換または1から3個のハロに置換される−C1−4アルキルおよび
(iv)ヒドロキシル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換されるC1−4アルキル、
(2)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(a)ハロ、
(b)−O−C1−4アルキル、
(c)ヒドロキシル、
(d)非置換または1から3個のハロに置換される−C1−4アルキル、
(e)−C3−6シクロアルキル、
(f)−CO2−C1−4アルキルおよび
(g)−CO2H
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)、ならびに
(3)−C3−6シクロアルキル
から独立して選択される。
(1)C1−4アルキル、
(2)フェニルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)−O−C1−4アルキルおよび
(c)非置換または1から3個のハロに置換される−C1−4アルキル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換されるフェニル
(3)−C3−6シクロアルキル
から独立して選択される。
ステップA.ジベンジル{1−[1−({[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼパン−3−イル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}リン酸メチル
外界温度での無水脱気DMF(200mL)中N−[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼパン−3−イル]−4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、カリウム塩[Burgey et al.米国特許6,953,790B2](1.00g、1.65mmol)の攪拌溶液にリン酸ジベンジルクロロメチル[Mantyla el al.Tetrahedron Lett.2002,43,3793](0.54g、1.65mmol)を加えた。その結果生じた混合物を外界温度で4時間攪拌し、濾過し、C18逆相カラム上で分取用HPLCによって精製し、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から0:100:0.1の勾配で溶離した。生成物含有画分を飽和水性NaHCO3に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。結合有機相をNa2SO4で脱水させ、濾過し、真空中で凝縮し、表題の化合物を得た。MS:m/z=857.7(M+1)。
触媒として10%Pd/Cを用いたH−Cube(商標)連続流式反応器を用いて、MeOH(15mL)中ステップAのジベンジル{1−[1−({[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼパン−3−イル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}リン酸メチルの溶液を水素化した。この粗生成物をC18逆相カラム上で分取用HPLCによって精製し、H2O:CH3CN:NH4OH−90:10:0.013から0:100:0の勾配で溶離した。生成物含有画分を凍結乾燥させ、白色固体を得た。この固体をH2O中に溶解させ、酸性溶液を1N NaOHの添加によってpH7に調節し、PRS(プロピルスルホン酸)カートリッジを用いてイオン交換クロマトグラフィーに晒し、H2Oで溶離した。生成物含有画分を凍結乾燥させ、表題の化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.98(1H,d,J=5.1Hz)、7.71(1H,d,J=7.8Hz)、7.34−7.26(2H,m)、7.24−7.19(1H,m)、7.04(1H,dd,J=7.8,5.1Hz)、6.73(1H,d,J=7.8Hz)、5.49(1H,d,J=4.2Hz)、4.81(1H,dd,J=11.4,7.7Hz)、4.53−4,45(2H,m)、4.34−4.28(1H,m)、4.19−4.08(3H,m)、3.42−3.38(1H,m)、3.04(1H,t,J=10.5Hz)、2.91(1H,t,J=12.5Hz)、2.85(1H,t,J=12.2Hz)、2.34−2.26(1H,m)、2.13−2.03(2H,m)、1.96(2H,d,J=11.0Hz)、1.75−1.68(3H,m)。MS:m/z=677.5(M+1)。HRMS:m/z=677.1906;算出m/z=C27H31F5N6O7Pに対して677.1907 C27H29F5N6O7PNa・0.85H2Oに対して算出された元素分析:C=45.43%;H=4.34%;N=11.77% 実測値:C=45.41%;H=4.04%;N=11.53%。
ステップA.tert−ブチル4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
外界温度でのCH2Cl2(7mL)中1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オンジハイドロクロライド[Burgey et al.米国特許6,953,790B2](611mg、2.10mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボナート(550mg、2.52mmol)の攪拌混合物にトリエチルアミン(0.97mL、6.93mmol)を加えた。その結果生じた混合物を外界温度で2時間攪拌し、次に、CH2Cl2(100mL)と飽和水性NaHCO3(30mL)とに分配した。有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水させ、濾過し、真空中で凝縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、CH2Cl2MeOH−100:0から95:5の勾配で溶離し、表題の化合物を得た。MS:m/z=319(M+1)。
外界温度でのDMF(7mL)中ステップAのtert−ブチル4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(99mg、0.31mol)および炭酸ナトリウム(73mg、0.68mmol)の攪拌混合物にヨードメタン(0.058mL、0.93mmol)を加えた。その結果生じた混合物を外界温度で18時間攪拌し、次に、CH2Cl2(50mL)と飽和水性NaHCO3(20mL)とに分配した。有機相を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水させ、濾過し、真空中で凝縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、CH2Cl2MeOH−100:0から95:5の勾配で溶離し、表題の化合物を得た。MS:m/z=333(M+1)。
CH2Cl2(5mL)中ステップBのtert−ブチル4−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(73mg、0.22mmol)の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。その結果生じた混合物を外界温度で1時間攪拌し、次に、真空中で凝縮し、表題の化合物を得た。MS:m/z=233(M+1)。
0℃でのTHF(8mL)中(3R,6S)−3−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼパン−2−オン[Burgey et al.米国特許6,953,790B2](16mg、0.050mmol)の攪拌溶液に4−ニトロフェニルクロロホルマート(11mg、0.055mmol)およびトリエチルアミン(0.015mL、0.11mmol)を加え、その結果生じた混合物を0℃で1時間攪拌した。CΗCl3(8mL)中ステップCの3−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オントリフルオロアセタートおよびトリエチルアミン(0.042mL、0.30mmol)の溶液を加え、その結果生じた混合物を外界温度で18時間攪拌し、次に、減圧下で凝縮した。残留物をCH2Cl2(20mL)と飽和水性NaHCO3(10mL)とに分配した。有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水させ、濾過し、真空中で凝縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、CH2Cl2:MeOH−100:0から95:5の勾配で溶離し、表題の化合物を得た。MS:m/z=581(M+1)。HRMS:m/z=581.2265;算出m/z=C27H30F5N6O3に対して581.2294。
MeOH=メタノール
Et=エチル
EtOAc=酢酸エチル
DMF:N,N’−ジメチルホルムアミド
rt=室温
hr=時間
min=分
M=モル濃度
HPLC=高圧液体クロマトグラフィー
Claims (16)
- 式(I)の化合物
(1)水素、
(2)C1−6アルキルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−OP(=O)(ORb)2、
(d)−OP(=O)(ORb)Ra、
(e)−OP(=O)RaRb、
(f)−OP(=O)(ORb)−OP(=O)(ORb)2、
(g)非置換または1から5個のハロに置換される−C3−6シクロアルキル、
(h)−CN、
(i)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(i)ハロ、
(ii)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(iii)−CN、
(iv)ニトロ、
(v)ヒドロキシルおよび
(vi)非置換または1から6個のハロに置換される−C1−6アルキル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)、
(j)−NRbRc、
(k)−S(O)vRd、
(l)−C(=O)NRbRc、
(m)−NRb−C(=O)Ra、
(n)−NRb−SO2Rd、
(o)−O−CO2Rd、
(p)−O−(C=O)−NRbRc、
(q)−NRb−(C=O)−NRbRc、
(r)−C(=O)Ra、
(s)−CO2Ra、
(t)−O−C(=O)Ra、
(u)−NRb−CO2Rd、
(v)−NRb−(C=NRb)−NRbRcおよび
(w)−CF3
から各々独立して選択される1から7個の置換基に置換されるC1−6アルキル、
(3)−C3−6シクロアルキルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(d)ヒドロキシルおよび
(e)非置換または1から6個のハロに置換される−C1−6アルキル
から各々独立して選択される1から4個の置換基に置換される−C3−6シクロアルキル、ならびに
(4)−C(=O)Ra
から選択され、
R2は、
(1)水素、
(2)C1−6アルキルであって、
(a)−OP(=O)(ORb)2、
(b)−OP(=O)(ORb)Ra、
(c)−OP(=O)RaRb、
(d)−OP(=O)(ORb)−OP(=O)(ORb)2、
(e)−CN、
(f)−NRbRc、
(g)−S(O)vRd、
(h)−C(=O)NRbRc、
(i)−NRb−C(=O)Ra、
(j)−NRb−SO2Rd、
(k)−O−CO2Rd、
(l)−O−(C=O)−NRbRc、
(m)−NRb−(C=O)−NRbRc、
(n)−C(=O)Ra、
(o)−CO2Ra、
(p)−O−C(=O)Ra、
(q)−NRb−CO2Rdおよび
(r)−NRb−(C=NRb)−NRbRc
から各々独立して選択される1から7個の置換基に置換されるC1−6アルキル、および
(3)−C(=O)Ra
から選択され、
R1およびR2の1つ以下が水素であり、
Raは、
(1)水素、
(2)C1−6アルキルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(c)ヒドロキシル、
(d)−CN、
(e)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(i)ハロ、
(ii)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(iii)−CN、
(iv)ニトロ、
(v)ヒドロキシル、および
(vi)非置換または1から6個のハロに置換される−C1−6アルキル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)、
(f)C3−6シクロアルキルであって、非置換または
(i)ハロ、
(ii)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(iii)−CN、
(iv)ヒドロキシル、および
(v)非置換または1から6個のハロに置換される−C1−6アルキル
から各々独立して選択される1から5個の置換基に置換されるC3−6シクロアルキル、
(g)−NRbRc、
(h)−S(O)vRd、
(i)−C(=O)NRbRc、
(j)−NRb−C(=O)Rc、
(k)−NRb−SO2Rd、
(l)−O−CO2Rd、
(m)−O−(C=O)−NRbRc、
(n)−NRb−(C=O)−NRbRc、
(o)−C(=O)Rb、
(p)−CO2Rb、
(q)−O−C(=O)Rb、
(r)−NRb−CO2Rd、
(s)−NRb−(C=NRb)−NRbRc
(t)−CF3、
(u)−Si(C1−4アルキル)3および
(v)−OP(=O)(ORb)2
から各々独立して選択される1から7個の置換基に置換されるC1−6アルキル、および
(3)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(d)ニトロ、
(e)ヒドロキシルおよび
(f)非置換または1から6個のハロに置換される−C1−6アルキル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)、ならびに
(4)非置換または1から6個のハロに置換される−C3−6シクロアルキル
から独立して選択され、
RbおよびRcは、
(1)水素、
(2)C1−6アルキルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシル、
(c)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(d)−CN、
(e)−CO2Rd、
(f)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(i)ハロ、
(ii)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(iii)非置換または1から6個のハロに置換される−C1−6アルキル、および
(iv)ヒドロキシル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)
から各々独立して選択される1から7個の置換基に置換されるC1−6アルキル、
(3)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(a)ハロ、
(b)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(c)ヒドロキシル、
(d)非置換または1から6個のハロに置換される−C1−6アルキル、
(e)非置換または1から6個のハロに置換される−C3−6シクロアルキル、
(f)−CN、および
(g)−CO2Rd
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)、
(4)非置換または1から6個のハロに置換される−C3−6シクロアルキル
から独立して選択され、
または、RbおよびRcおよびこれらが結合した窒素がまとまってN、OおよびSから選択される付加ヘテロ原子を任意に含有する4−、5−または6−員環を形成し、この場合、硫黄は任意に酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、該環は、非置換または
(a)ハロ、
(b)−ORd、
(c)非置換または1から6個のハロに置換される−C1−6アルキルおよび
(d)フェニル
から各々独立して選択される1から4個の置換基に置換され、
Rdは、
(1)C1−6アルキルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(c)ヒドロキシル、
(d)−CO2−C1−4アルキル、
(e)−CO2H、
(f)−CNおよび
(g)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
a)ハロ、
b)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
c)非置換または1から6個のハロに置換される−C1−6アルキル、および
d)ヒドロキシル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)
から各々独立して選択される1から4個の置換基に置換されるC1−6アルキル、
(2)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(a)ハロ、
(b)非置換または1から6個のハロに置換される−O−C1−6アルキル、
(c)ヒドロキシル、
(d)非置換または1から6個のハロに置換される−C1−6アルキル、
(e)非置換または1から6個のハロに置換される−C3−6シクロアルキル、
(f)−CN、
(g)−CO2−C1−4アルキルおよび
(h)−CO2H
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)、ならびに
(3)非置換または1から6個のハロに置換される−C3−6シクロアルキル
から独立して選択され、
vは0、1または2である。)
またはこの医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。 - R1が、
(1)水素、
(2)C1−6アルキルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−OP(=O)(ORb)2、
(d)−OP(=O)(ORb)Ra、
(e)−OP(=O)RaRb、
(f)−C3−6シクロアルキル、
(g)フェニルまたは複素環(前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
(i)ハロ、
(ii)−O−C1−4アルキル、
(iii)−CN、
(iv)ヒドロキシルおよび
(vi)非置換または1から3個のハロに置換される−C1−4アルキル
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換される。)、
(h)−NRbRc、
(i)−O−CO2Rd、
(j)−CO2Ra、および
(k)−O−C(=O)Ra
から各々独立して選択される1から5個の置換基に置換されるC1−6アルキル、ならびに
(3)−C(=O)Ra
から選択される、請求項1または2の化合物。 - R1が、
(1)水素、
(2)C1−4アルキルであって、非置換または
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−OP(=O)(ORb)2、
(d)−OP(=O)(ORb)Ra、
(e)−C3−6シクロアルキル、
(f)フェニル、
(g)−NRbRc、
(h)−O−CO2Rd、
(i)−CO2Ra、および
(j)−O−C(=O)Ra
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換されるC1−4アルキル
から選択される、請求項1または2の化合物。 - R2が、
(1)水素
(2)C1−6アルキルであって、
(a)−OP(=O)(ORb)2、
(b)−OP(=O)(ORb)Ra、
(c)−OP(=O)RaRb、
(d)−NRbRc、
(e)−O−CO2Rd、
(f)−CO2Ra、および
(g)−O−C(=O)Ra
から各々独立して選択される1から5個の置換基に置換されるC1−6アルキル、ならびに
(3)−C(=O)Ra
から選択される、請求項1または3の化合物。 - R2が、
(1)水素
(2)C1−4アルキルであって、
(a)−OP(=O)(ORb)2、
(b)−OP(=O)(ORb)Ra、および
(c)−OP(=O)RaRb
から各々独立して選択される1から3個の置換基に置換されるC1−4アルキル
から選択される、請求項6の化合物。 - {1−[1−({[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼパン−3−イル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}リン酸二水素メチル;および
N−[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼパン−3−イル]−4−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
から成る群より選択される、請求項1の化合物、またはこの医薬的に許容される塩。 - {1−[1−({[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼパン−3−イル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}リン酸二水素メチル
である、請求項8の化合物、またはこの医薬的に許容される塩。 - リン酸ナトリウム塩またはリン酸カリウム塩である、請求項9の化合物。
- N−[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼパン−3−イル]−4−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミドである、請求項8の化合物、
またはこの医薬的に許容される塩。 - 請求項1から11のいずれかの化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から11のいずれかの化合物、またはこの医薬的に許容される塩ならびに医薬的に許容される担体を含む、CGRP受容体に媒介される疾患または障害の処置のための医薬組成物。
- 組成物が皮下投与に適した、請求項12または13の医薬組成物。
- CGRP受容体に媒介される疾患または障害の処置のための請求項12から15のいずれかの医薬組成物の使用。
- CGRP受容体に媒介される疾患または障害の処置のための薬剤の製造のための請求項1から11のいずれかの化合物、またはこの医薬的に許容される塩の使用。
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