JP7295944B2 - Ｃｇｒｐアンタゴニストのプロドラッグ - Google Patents

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Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、2018年10月13日出願の米国仮特許出願No.62/745302の利益および優先権を主張し、この全内容は引用により本明細書に包含される。
本発明は、CGRPアンタゴニストのプロドラッグ、および片頭痛などのCGRP関連障害の処置におけるその使用に関する。
プロドラッグは、薬理学的活性がほとんどまたはまったくない分子であり、酵素反応または化学反応によって、またはそれら両方の組み合わせによって、活性の親薬物にインビボで変換される。プロドラッグは、薬物自体の消化管からの吸収が低い場合に、バイオアベイラビリティを向上させるために設計されることが多い。2008年以降、少なくとも30のプロドラッグが米国食品医薬品局(FDA)によって承認されている。例えば、Rautio, Jarkko; Meanwell, Nicholas A.; Di, Li; Hageman, Michael J., Nature Reviews Drug Discovery, volume17, pages 559-587 (2018)を参照のこと。
片頭痛は、4～72時間持続する反復性発作を特徴とする慢性的で消耗性の障害であり、一般には悪心または嘔吐を伴う中等度から重度の痛みの強さの片側性の脈動性頭痛、および/または音に対する敏感性(音恐怖症)および光に対する敏感性(光恐怖症)を含む複数の症状を伴う。片頭痛は、前兆として知られている一過性の神経学的警告症状が先行することが多く、これは通常、フラッシングライトのような視覚障害を伴うが、体の一部にしびれや刺痛を伴うこともある。片頭痛は、広範囲に広がっており、かつ支障をもたらしている。片頭痛研究財団(Migraine Research Foundation)は、片頭痛を世界で3番目に流行している病気と評価しており、疾病の世界的負担の研究2015(Global Burden of Disease Study 2015)では、片頭痛を世界で7番目に高い特定原因の障害として評価している。偏頭痛研究財団によると、米国では約3,600万人が偏頭痛発作に苦しんでいる。ほとんどの人が月に1または2回の片頭痛発作を経験する一方で、400万人を超える人が、月に少なくとも15日の頭痛経験と定義される慢性片頭痛を抱えており、これは3ヶ月を超える期間、そのうち少なくとも8日は片頭痛である。他には、月に15日未満の片頭痛を経験することを特徴とする突発性片頭痛を持っている人も居る。突発性片頭痛のある人は、時間とともに慢性片頭痛に進行することがある。片頭痛発作は、4時間または最大3日続くことがある。片頭痛発作に罹患している人の90％以上は、片頭痛発作中、仕事ができなかったり、正常に機能しなかったりしており、多くはうつ病、不安および不眠症などの併存症状を経験している。また、片頭痛に罹患している者は、悪心を伴うことが多く、発作中には食物や水分を摂取することを嫌がる。
CGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)は、カルシトニン、アドレノメデュリンおよびアミリンを含むペプチドファミリーに属する37アミノ酸の神経ペプチドである。ヒトにおいては、2種類のCGRP(α-CGRPとβ-CGRP)が存在し、これらは同程度の活性を有している。これらは3つのアミノ酸が異なり、別の分布を示す。少なくとも2つのCGRP受容体サブタイプもまた、差異のある活性の主な原因となることがある。CGRP受容体は、痛みのシグナル伝達経路、頭蓋内動脈および肥満細胞内に位置しており、その活性化が片頭痛の症状生理学において因果的役割を果たすと考えられる。例えば、研究および臨床試験では、片頭痛発作の間にCGRPの血清中レベルが上昇すること、CGRPの静脈内注入により、片頭痛患者および非片頭痛患者において永続性疼痛を生じさせること、抗片頭痛薬による処置により、CGRP活性を正常化することが示されている。
CGRPが片頭痛に関与している可能性があることから、例えば、オルセゲパント(オルセゲパント、Boehringer Ingelheim, Ridgefield, CT)、テルカゲパント(テルカゲパント, Merck Sharp & Dohme Corp., Kenilworth, NJ )、ラスミジタン(ラスミディタン,Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN)、リメゲパント（リメゲパント, Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd., New Haven, CT)、ガルカネズマブ(galcanezumab, Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN)、フレマネズマブ(fremanezumab, Teva Pharmaceutical Industries, Petah Tikva, Israel)、エプチネズマブ(eptinezumab, Alder Biopharmaceuticals, Inc., Bothell, WA)およびエレヌマブ(erenumab, Amgen Inc., Thousand Oaks, CA)を含む多くの化合物の開発および臨床試験の基礎となっている。
現在のところ、臨床医は片頭痛の急性処置に多くの薬理学的物質を使用している。2015年に米国頭痛学会(the American Headache Society)によって発表された研究では、片頭痛の急性処置に有効と判断される薬物は、トリプタン、エルゴタミン誘導体、非ステロイド性抗炎症薬(「NSAID」)、オピオイドおよび組合せ薬物に分類されると結論づけた。現在の片頭痛の急性処置のための治療標準は、セロトニン5-HT1B/1D受容体アゴニストであるトリプタンの処方である。トリプタンは、過去20年間にわたって片頭痛の急性処置のために開発され、承認されてきた。トリプタンの最初の導入は、片頭痛の疑いがある症状生理をより選択的に標的とする薬物への変化を示した。トリプタンは、医療提供者の外来受診で処方される抗片頭痛治療のおよそ80％を占めるが、不完全な効果や頭痛の再発などの問題は依然として重要な臨床上の限界事項である。実際、臨床試験の患者の約30％のみがトリプタンを服用後2時間で無痛になっている。さらに、5-HT1Bを介した作用により全身性または脳血管の血管収縮の可能性があるため、心血管疾患、脳血管疾患または重大な危険因子のいずれかを有する患者では、トリプタンは禁忌とされている。また、Headacheジャ-ナルに掲載された2017年1月の研究によると、米国では推定260万人の片頭痛患者は、処置オプションとしてトリプタンの可能性を制限する心血管事象、症状または手段を持っている。
したがって、既存の療法に比べて患者の利益を向上させる、新たな片頭痛特効薬物に対する大きな未だ満たされない医療上の必要性(アンメットメディカルニーズ)がある。さらに、CGRP受容体アンタゴニストは、他のCGRP-障害を伴う病気に対して有用な薬物であることがある。片頭痛に加えて、このような障害には、群発性頭痛(Doods (2001) Curr. Opin. Invest. Drugs 2, 1261-1268; Edvinsson et al. (1994) Cephalalgia 14, 320-327)；慢性緊張型頭痛(Ashina et al. (2000) Neurology 14, 1335-1340);痛み(Yu et al. (1998) Eur. J Pharmacol. 347, 275-282)；慢性疼痛(Hulsebosch et al. (2000) Pain 86, 163-175)；神経性炎症および炎症性疼痛(Holzer (1988) Neuroscience 24, 739-768; Delay-Goyet et al. (1992) Acta Physiol. Scanda. 146, 537-538; Salmon et al. (2001) Nature Neurosci. 4, 357-358)；眼痛(May et al. (2002) Cephalalgia 22, 195-196)、歯痛(Awawdeh et al. (2002) Int. Endocrin. J 35, 30-36)、インスリン非依存性糖尿病(Molina et al. (1990) Diabetes 39, 260- 265)；血管障害；炎症(Zhang et al. (2001) Pain 89,265)；関節炎、気管支反応性亢進、喘息、(Foster et al. (1992) Ann. NY Acad. Sci. 657, 397-404; Schini et al. (1994) Am. J Physiol. 267, H2483-H2490; Zheng et al. (1993) J Viral. 67, 5786-5791)；ショック、敗血症(Beer et al. (2002) Crit. Care Med. 30, 1794-1798)；オピエ-ト性離脱症候群(Salmon et al. (2001) Nature Neurosci. 4, 357-358)；モルフィン耐性(Menard et al. (1996) J Neurosci. 16, 2342-2351)；男性および女性におけるのぼせ症(Chen et al. (1993) Lancet 342, 49; Spetz et al. (2001) J Urology 166, 1720-1723)；アレルギ-性皮膚炎(Wallengren (2000) Contact Dermatitis 43, 137-143)；乾癬；脳炎、脳損傷、虚血、卒中、てんかん症および神経変性疾患(Rohrenbeck et al. (1999) Neurobiol. Dis. 6, 15-34)；皮膚疾患(Geppetti and Holzer, Eds., Neurogenic Inflammation, 1996, CRC Press, Boca Raton, FL)、神経性皮膚赤み(神経性皮膚赤み)、皮膚酒さ(skin rosaceousness)および紅斑；耳鳴り(Herzog et al. (2002) J Membr. Biol. 189,225)；肥満(Walker et al. (2010) Endocrinology 151, 4257-4269)；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、(Hoffman et al. (2002) Scand. J Gastroenterol. 37, 414-422)および膀胱炎があり得る。
他にも、例えば、2003年12月18日に公開されたWO2003/104236、2011年10月6日に公開されたWO2011/123232、2017年5月4日に公開されたWO2017/072721、2017年5月4日に公開されたWO2017/072722、2017年5月4日に公開されたWO2017/0727723および2018年10月4日に公開されたWO2018/178938に開示されているような、初期段階のCGRPアンタゴニストがいくつか開発されている。
特定のCGRPアンタゴニストは、経口剤形での調製を困難にするバイオアベイラビリティ特性を有することがある。そのような化合物のバイオアベイラビリティを向上させることが望ましいだろう。
本発明は、CGRPアンタゴニストのプロドラッグを用いる、CGRP関連疾患、例えば片頭痛の処置に関する。本発明により、より効果的なGCRP関連処置を患者に提供することが可能になり得る。本発明において、親薬物分子に存在する1つまたはそれ以上の官能性部分、例えば-NH基が特定の親油性置換基によって置換されて、CGRPアンタゴニストのバイオアベイラビリティを向上させることができる。
本発明の一態様において、少なくとも1つの官能性部分Zを有するCGRP親分子を含む一般式(1)：
Figure 0007295944000001
 ［式中、CGRP親分子は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)受容体アンタゴニスト由来の部分であり;
Zは、CGRP親分子に存在る官能性部分あり;
ｍは、少なくとも1であり;
R1は、
Figure 0007295944000002
 または-CH2OP(=O)(OH)2であり;
R2は、-[-C(R3)2]nR4、-NR3R4または-OR4であり、ここで、R3はそれぞれ独立して、水素またはC1-C10アルキルであり、ここで、R3は連結されて、環を形成することがあり、そして、R4は、置換または非置換C1-C20アルキル基、置換または非置換C2-C20アルケニル基、置換または非置換C2-C20アルキニル基、置換または非置換C1-C20ヘテロアルキル基、置換または非置換C2-C20ヘテロアルケニル基、置換または非置換C2-C20ヘテロアルキニル基、置換または非置換C3-C20シクロアルキル基、置換または非置換C3-C20ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換C6-C20アリール基、あるいは置換または非置換C1-C20ヘテロアリール基であり、そして、Nは、0または1であり、
ここで、mが少なくとも2である場合、R2は連結されて、環を形成することがある］
を有する化合物が提供される。
本発明の一態様において、本明細書に記載の本発明による治療有効量の化合物を含む医薬組成物が提供される。
本発明のある態様において、処置を必要とする患者において片頭痛を処置する方法であって、本明細書に記載の本発明による治療有効量の化合物を含む医薬組成物を、該患者に投与することを含む方法が提供される。
本発明のある態様において、処置を必要とする患者においてCGRPの異常レベルに関連する症状を処置する方法であって、本明細書に記載の本発明による治療有効量の化合物を含む医薬組成物を、該患者に投与することを含む方法が提供される。
本発明のある態様において、患者においてCGRPの異常レベルに関連する症状を処置するためのキットであって、
(a)本明細書に記載の本発明による治療有効量の化合物を含む医薬組成物;と
(b)医薬組成物を投与するための使用説明書と、を含むキットが提供される。
発明の詳細な説明
本発明の実施において当業者を助けるために、以下の詳細な説明を提供する。当業者は、本明細書の精神または範囲から逸脱せずに、本明細書に記載の実施態様に変更および変動を加えることができる。別に定義しない限り、本明細書に使用されるすべての技術的および科学的な用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に使用される用語は、ただ特定の実施態様を単に説明するためのものであり、限定することを意図するものではない。一般的に使用される辞書で定義されているような用語は、関連技術および本明細書の文脈におけるそれらの意味と一致する意味を有すると解釈されるべきであり、本明細書で明示的に定義されていない限り、理想的または過度に形式的な意味で解釈されない。
本出願に使用されるように、本明細書に別段の明示的定めがない限り、次の各用語は以下に示される意味を有する。さらなる定義は、本出願全体にわたって記載されている。本明細書で具体的に定義されていない用語の場合、その用語は、本発明の説明に使用される文脈おいてその用語を適用する当業者によって技術的に認識される意味を与えられる。
本明細書に使用される用語「および/または」は、関連するリスト項目の1つまたはそれ以上のあらゆる全ての組み合わせを含む。「少なくとも1つの」ような表現は、要素のリストの前にある場合、要素のリスト全体を変更し、リストの個々の要素を変更することはない。
冠詞「a」および「an」とは、文脈において明確に他のことを示さない限り、冠詞の文法的目的語の1つまたはそれ以上(すなわち、少なくとも1つ)を意味する。例として、「要素」は、1つの要素またはそれ以上の要素を意味する。
用語「または」は「および/または」を意味する。本明細書で使用される用語「含む(comprises)」および/または「含む(comprising)」、あるいは「含む(includes)」および/または「含む(including)」は、記載される特徴、領域、整数、工程、操作、要素および/または構成要素の存在を特定するが、1つまたはそれ以上の他の特徴、領域、整数、工程、操作、要素、構成要素、および/またはこれらの群の存在または追加を排除するものではないことがさらに理解されるであろう。
用語「約」とは、当業者によって決定される特定の値または組成物の許容誤差範囲内にある値または組成物を意味し、これは、値または組成物がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの制限に部分的に依存するであろう。例えば、「約」は、当技術分野における実施ごとに1以内または1超の標準偏差を意味することができる。あるいは、「約」は、10％または20％(すなわち、±10％または±20％)までの範囲を意味することができる。例えば、約3mgは、2.7mg～3.3mg(10％の場合)、または2.4mg～3.6mg(20％の場合)のいずれかの数を含むことができる。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関しては、これらの用語は、一桁まで、または値の5倍までを意味することができる。本出願および特許請求の範囲において特定の値または組成物が提供される場合、別に明記しない限り、「約」の意味は、その特定の値または組成物の許容誤差の範囲内にあると想定されるべきである。
用語「投与」とは、当業者に知られているさまざまな方法や送達システムのいずれかを用いて、治療剤を含む組成物を対象に物理的に導入することを意味する。投与はまた、例えば、1回、複数回、および/または1つまたはそれ以上の長期間にわたって実施することができ、治療的有効量または治療量以下の用量であり得る。
用語「AUC」(曲線下面積)とは、対象に吸収または曝露された薬物の総量を意味する。一般的には、AUCは、対象における濃度が無視してもよいほどになるまでの経時的な薬物濃度のプロットにおいて数学的方法によって得ることができる。用語「AUC」(曲線下面積)とはまた、特定時間間隔での部分的なAUCを意味することもある。
用語「Cmax」とは、第1回目の投与と第2回目の投与との間の、対象の血液、血清、特定の区画または試験領域における薬物の最大濃度を意味する。用語「Cmax」とはまた、指定された場合には用量正規化比を意味することもある。
用語「投与間隔」とは、本明細書に開示される製剤を対象に複数回投与する間に経過する時間の量を意味する。このように、投与間隔は範囲として示すことができる。
用語「投与頻度」とは、本明細書に開示された製剤の用量を所定の時間内に投与する頻度を意味する。投与頻度は、所定の時間ごとの投与回数、例えば、週に1回または2週に1回として示すことができる。
用語「と組み合わせて」および「と併せて」とは、1つの処置モダリティを別の処置モダリティに加えて投与することを意味する。このように、「と組み合わせて」および「と併せて」とは、1つの処置モダリティを、他の処置モダリティを対象に投与する前、投与中または投与後に、投与することを意味する。
用語「薬学的に許容できる塩」とは、一般的には、化合物の溶解およびバイオアベイラビリティを促進するために、患者の消化管の胃液または胃腸液中での化合物の溶解度を増加させるように存在する、本明細書に記載の化合物の1つまたはそれ以上の塩の形態を意味する。薬学的に許容できる塩には、適用可能な場合に、薬学的に許容できる無機または有機の塩基および酸に由来するものが含まれる。適切な塩には、アルカリ金属、例えばカリウムおよびナトリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩、特に製薬分野でよく知られている他の多くの酸および塩基に由来するものが含まれる。
用語「対象」および「患者」とは、いずれかのヒトまたは非ヒト動物を意味する。用語「非ヒト動物」には、脊椎動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、および齧歯類、例えばマウス、ラットモルモットが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、対象はヒトである。「対象」および「患者」は、本明細書において同義的に使用される。
物質(本明細書では「薬物」と称することがある)の「有効量」、「治療有効量」、「治療的有効薬量」および「治療的有効量」なる用語は、単独でまたは他の物質と組み合わせて使用する場合に、疾患の発症から対象を保護するか、または疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度および持続時間の増加、または疾患の苦痛に起因する機能障害または不能状態の予防によって証明される疾患の軽減を促進する薬剤の任意の量を意味する。薬剤の治療有効量は、臨床試験中のヒト対象において評価、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系において評価、またはインビトロアッセイにおける薬剤の活性をアッセイするなど、当業者に知られているさまざまな方法を用いて評価することができる。
用語「Tmax」とは、薬物投与後、対象の血液、血清、特定の区画または試験領域において最高濃度(Cmax)に達する時間または期間を意味する。
用語「処置」とは、対象における症状または疾患のいずれかの処置を意味し、(i)疾患の傾向があるが、まだ疾患を有すると診断されていない対象における疾患または症状の発症を防止すること；(ii)疾患または症状を阻害すること、すなわち、その進行を阻止すること；疾患または症状を緩和すること、すなわち、その症状の軽減を引き起こすこと；または(iii)疾患によって引き起こされた症状、すなわち疾患の症候を改善または緩和すること、を含む。処置は、他の標準的な治療と組み合わせて使用されてもよく、単独で使用されてもよい。対象の処置または「治療」にはまた、疾患に関連する症候、合併症もしくは症状または生化学的指標の発症、進行、発展、重症度または再発を逆転させること、軽減すること、改善すること、阻害すること、減速することまたは予防することを目的として、対象に対して行われるあらゆる種類の介入またはプロセス、または対象への薬剤の投与も含まれる。
頭痛に関して「処置」は、有益なまたは所望の臨床結果を得るためのアプローチである。本発明の目的上、有益なまたは所望の臨床結果には、以下のうちの1つまたはそれ以上が含まれるが、これらに限定されない：重症度の軽減、痛みの強度の緩和および他の関連する症候を含む頭痛のあらゆる側面の改善、再発の頻度の減少、頭痛に罹患している人々のクオリティ・オブ・ライフの向上、および頭痛の処置に必要な他の薬物の投与量の減少。片頭痛の場合、その他の関連症状には、悪心、嘔吐ならびに光、音および/または動きに対する敏感性などがあるが、これらに限定されない。群発性頭痛の場合、その他の関連症候には、眼の下または周囲の腫脹、過度の涙、赤目、鼻漏または鼻閉、顔面紅潮(red flushed face)などがあるが、これらに限定されない。
頭痛の「発生率の減少」とは、重症度の減少(例えば、片頭痛のためのエルゴタミン、ジヒドロエルゴタミンまたはトリプタンを含む、この症状に一般的に使用される他の薬物および/または治療法の必要性および/または量(例えば、暴露量)を減少させることを含む)、持続時間の減少、および/または頻度の減少(例えば、個人の次回の一時的な発作までの時間を遅らせる、または増やすことを含む)のいずれかを意味する。当業者に理解されるように、個人は処置に対する反応の点で異なる可能性があり、そのため、例えば、「個人の頭痛の発生率を減少させる方法」は、そのような投与によりその特定の個人においてそのような発生率の減少を引き起こす可能性が高いという合理的な期待に基づいて、リメゲパントを投与することを反映している。
頭痛または1つまたはそれ以上の頭痛の徴候を「改善する」とは、処置薬を投与しない場合と比較して、頭痛の1つまたはそれ以上の徴候を軽減または改善することを意味する。「改善する」はまた、徴候の持続時間を短縮または減少させることも含む。
本明細書で使用される「頭痛を制御する」とは、個人における1つまたはそれ以上の頭痛の徴候の重症度もしくは持続時間、または頭痛発作の頻度を(処置前のレベルと比較して)維持または減少させることを意味する。例えば、頭痛の持続時間もしくは重症度、または発作の頻度は個人において、処置前のレベルと比較して、少なくとも約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％または約70％のいずれかで減少する。
本明細書で使用される頭痛の発症を「遅延する」とは、疾患の進行を、引き延ばすこと(defer)、遅らすこと(hinder)、遅延させること(retard)、安定させること、および/または延ばすこと(postpone)を意味する。この遅延は、時間の長さが、病歴および/または処置される個人に応じて変動することがある。当業者には明らかなように、十分な遅延または有意な遅延は、実質的に、個人が頭痛(例えば、片頭痛)を発症しないという予防を包含することができる。症状の発症を遅延する方法は、この方法を使用しない場合と比較して、所定の時間内に症状が発症する確率を低減、および/または所定の時間内に症状の程度を低減する方法である。このような比較は、一般に、統計的に有意な数の対象を用いた臨床試験に基づいて行われる。
頭痛の「進展」または「進行」は、障害の初期症状および/またはその後の進行を意味する。頭痛の進展は、当該分野でよく知られている標準的な臨床技術を用いて検出・評価することができる。しかし、進展はまた、検出できない可能性がある進行も意味する。本明細書の目的上、進展または進行はとは、症状の生物学的経過を意味する。「進展」には、発生、再発および発症が含まれる。本明細書で使用される頭痛の「発症」または「発生」には、初期の発症および/または再発が含まれる。
本明細書で使用される「アルキル基」とは、特定の数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素の1価の基を意味する。「アルキル基」の非限定的な例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソ-アミル基およびヘキシル基がある。本明細書で使用される「アルキレン基」とは、アルキル基からの水素の引き抜きによって形成される2価の基を意味する。
本明細書で使用される「アルケニル基」とは、少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合を含有し、特定の数の炭素原子を有する炭化水素の1価の基を意味する。この非限定的な例としては、エテニル基、プロペニル基およびブテニル基がある。本明細書で使用される「アルケニレン基」とは、アルケニル基からの水素の引き抜きによって形成される2価の基を意味する。
本明細書で使用される「アルキニル基」とは、少なくとも1つの炭素-炭素の三重結合を含有し、特定の数の炭素原子を有する炭化水素の1価の基を意味する。その非限定的な例としては、エチニル基およびプロピニル基がある。本明細書で使用される「アルキニレン基」とは、アルキニル基からの水素の引き抜きによって形成される2価の基を意味する
。
本明細書で使用される「ヘテロアルキル基」とは、少なくとも1つの炭素原子がN、O、PおよびSから選択されるヘテロ原子によって置換されているか、少なくとも1つの炭素原子が少なくとも1つの上記のヘテロ原子を含有する基によって置換されている、上記に定義されたアルキル基を意味する。その非限定的な例としては、メトキシエチル基およびジメチルアミノエチル基がある。本明細書で使用される「ヘテロアルキレン基」とは、ヘテロアルキル基からの水素の引き抜きによって形成される2価の基を意味する。
本明細書で使用される「ヘテロアルケニル基」とは、少なくとも1つの炭素原子がN、O、PおよびSから選択されるヘテロ原子によって置換されている、上記に定義されたアルケニル基を意味する。その非限定的な例としては、メトキシブテニル基およびジメチルアミノブテニル基がある。本明細書で使用される「ヘテロアルケニレン基」とは、ヘテロアルケニル基からの水素の引き抜きによって形成される2価の基を意味すす。
本明細書で使用される「ヘテロアルキニル基」とは、少なくとも1つの炭素原子がN、O、PおよびSから選択されるヘテロ原子によって置換されている、上記に定義されたアルキニル基を意味する。その非限定的な例としては、メトキシブチニル基およびジメチルアミノブチニル基がある。本明細書で使用される「ヘテロアルキニレン基」とは、ヘテロアルキニル基からの水素によって形成される2価の基を意味する。
本明細書で使用される「シクロアルキル基」とは、特定の数の炭素原子を有する1価の炭化水素単環式基を意味する。その非限定的な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基がある。本明細書で使用される「シクロアルキレン基」とは、シクロアルキル基からの水素の引き抜きによって形成される2価の基を意味する。
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル基」とは、環形成原子としてN、O、PおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、特定の数の炭素原子を有する1価の単環式基を意味する。その非限定的な例としては、テトラヒドロフラニル基およびテトラヒドロチオフェニル基がある。本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキレン基」とは、ヘテロシクロアルキル基からの水素の引き抜きによって形成される2価の基を意味する。
本明細書で使用される「アリール基」とは、特定の数の炭素原子を有する炭素環式芳香族系を有する1価の基を意味する。アリール基の非限定的な例としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基、ピレニル基およびクリセニル基がある。アリール基が2つまたはそれ以上の環を含む場合は、環同士が縮合していることがある。本明細書で使用される「アリーレン基」とは、アリール基からの水素の引き抜きによって形成される2価の基を意味する。
本明細書で使用される「ヘテロアリール基」とは、環形成原子としてN、O、PおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、特定の数の炭素原子を有する1価の炭素環式芳香族系を意味する。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、キノリニル基およびイソキノリニル基がある。ヘテロアリール基が2つまたはそれ以上の環を含む場合、環同士が縮合していることがある。本明細書で使用される「ヘテロアリーレン基」とは、ヘテロアリール基からの水素の引き抜きによって形成される2価の基を意味する。
置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換ヘテロシクロアルキル基、置換アリール基および置換ヘテロアリール基の少なくとも1つの置換基は、以下の基から選択され得る：
重水素、-F、-Cl、-Br、-I、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミジノ基、ヒドラジン基、ヒドラゾン基、カルボン酸基またはその塩、スルホン酸基またはその塩、リン酸基またはこの塩、C1-C10アルキル基、C2-C10アルケニル基、C2-C10アルキニル基およびC1-C10アルコキシ基；
それぞれ、重水素、-F、-Cl、-Br、-I、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミジノ基、ヒドラジン基、ヒドラゾン基、カルボン酸基またはその塩、スルホン酸基またはその塩、リン酸基またはその塩、C3-C10シクロアルキル基、C1-C10ヘテロシクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、C1-C10ヘテロシクロアルケニル基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールチオ基、およびC1-C20ヘテロアリール基から選択される少なくとも1つによって置換されているC1-C10アルキル基、C2-C10アルケニル基、C2-C10アルキニル基、およびC1-C10アルコキシ基；
C3-C10シクロアルキル基、C1-C10ヘテロシクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、C1-C10ヘテロシクロアルケニル基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールチオ基およびC1-C20ヘテロアリール基；そして
それぞれ重水素、-F、-Cl、-Br、-I、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミジノ基、ヒドラジン基、ヒドラゾン基、カルボン酸基またはその塩、スルホン酸基またはその塩、リン酸基またはその塩、C1-C10アルキル基、C2-C10アルケニル基、C2-C10アルキニル基およびC1-C10アルコキシ基、C3-C10シクロアルキル基、C1-C10ヘテロシクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、C1-C10ヘテロシクロアルケニル基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールチオ基およびC1-C20ヘテロアリル基から選択される少なくとも1つによって置換されているC3-C10シクロアルキル基、C1-C10ヘテロシクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、C1-C10ヘテロシクロアルケニル基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールチオ基およびC1-C20ヘテロアリール基。
例えば、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換アルコキシ基、置換シクロアルキル基、置換ヘテロシクロアルキル基、置換アリール基および置換C1-C30ヘテロアリール基の少なくとも1つの置換基は、以下の基から選択され得る:
重水素、-F、-Cl、-Br、-I、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミジノ基、ヒドラジン基、ヒドラゾン基、カルボン酸基またはその塩、スルホン酸基またはその塩、リン酸基またはその塩、C1-C10アルキル基、C2-C10アルケニル基、C2-C10アルキニル基およびC1-C10アルコキシ基；
それぞれ重水素、-F、-Cl、-Br、-I、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミジノ基、ヒドラジン基、ヒドラゾン基、カルボン酸基またはその塩、スルホン酸基またはその塩、リン酸基またはその塩、C3-C10シクロアルキル基、C1-C10ヘテロシクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、C1-C10ヘテロシクロアルケニル基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールチオ基およびC1-C20ヘテロアリール基から選択される少なくとも1つによって置換されているC1-C10アルキル基、C2-C10アルケニル基、C2-C10アルキニル基およびC1-C10アルコキシ基；
それぞれシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピレニル基、フェナントレニル基、フルオレニル基、カルバゾリル基、ベンゾカルバゾリル基、ジベンゾカルバゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基およびキナゾリニル基から選択される少なくとも1つによって置換されているフェニル基、ペンタレニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、インダセニル(indacenyl)基、アセナフチル基、フルオレニル基、スピロ-フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、フルオランテニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、クリセニル基、ナフタセニル(naphthacenyl)基、ピセニル(picenyl)基、ペリレニル基、ペンタフェニル基、ヘキサセニル(hexacenyl)基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾキノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、カルバゾリル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアジニル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチオフェニル基、ベンゾカルバゾリル基、ジベンゾカルバゾリル基、イミダゾピリミジニル基およびイミダゾピリジニル基；そして
それぞれ重水素、-F、-Cl、-Br、-I、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミジノ基、ヒドラジン基、ヒドラゾン基、カルボン酸基またはその塩、スルホン酸基またはその塩、リン酸基またはその塩、C1-C10アルキル基、C2-C10アルケニル基、C2-C10アルキニル基、およびC1-C10アルコキシ基、C3-C10シクロアルキル基、C1-C10ヘテロシクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、C1-C10ヘテロシクロアルケニル基、C6-C20アリール基、C6-C20アリールオキシ基、C6-C20アリールチオ基、およびC1-C20ヘテロアリール基から選択される少なくとも1つによって置換されているシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピレニル基、フェナントレニル基、フルオレニル基、カルバゾリル基、ベンゾカルバゾリル基、ジベンゾカルバゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、およびキナゾリニル基からそれぞれ選択される少なくとも1つによって置換されているフェニル基、ペンタレニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、インダセニル(indacenyl)基、アセナフチル基、フルオレニル基、スピロ-フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、フルオランテニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、クリセニル基、ナフタセニル(naphthacenyl)基、ピセニル(picenyl)基、ペリレニル基、ペンタフェニル基、ヘキサセニル(hexacenyl) 基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾキノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、カルバゾリル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアジニル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチオフェニル基、ベンゾカルバゾリル基、ジベンゾカルバゾリル基、イミダゾピリミジニル基およびイミダゾピリジニル基。
特定の数の炭素原子を含む基が前段落に記載されている基のいずれかによって置換されている場合、結果として得られる「置換」基の炭素原子数は、元の(非置換)基に含有される炭素原子と、置換基に含まれる炭素原子(もしあれば)の合計として定義することができる。例えば、用語「置換C1-C20アルキル」がC6-C20アリール基によって置換されている場合、得られるアリール置換アルキル基の炭素原子の総数はC7-C40であり得る。
本発明の化合物および医薬組成物の製造に有用な出発物質は、容易に入手可能であるか、当業者によって調製することができる。
対象となる化合物は、拮抗作用を必要とする患者、例えば哺乳類におけるCGRP受容体の拮抗作用の方法であって、有効量の化合物を投与することを含む方法にプロドラッグとして有用である。本発明のある実施態様は、CGRP受容体のアンタゴニストのプロドラッグとして本明細書に開示される化合物の使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳類を本発明の方法によって処置することができる。
本発明のある実施態様は、一般式(1)：
Figure 0007295944000003
 を有する化合物を提供する。
一般式(1)中、CGRP親分子は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)アンタゴニスト由来の部分である。本発明によって使用するのに適したCGRP親分子は、バイオアベイラビリティの向上、例えばAUC、CmaxまたはTmaxの向上を示し得る、経口投与を目的としたいずれかのCGRPアンタゴニストであり得る。CGRPアンタゴニストの例は、2003年12月18日に公開のWO2003/104236、2011年10月6日に公開のWO2011/123232、2017年5月4日に公開のWO2017/072721、2017年5月4日に公開のWO2017/072722、2017年5月4日に公開のWO2017/0727723および2018年10月4日に公開のWO2018/178938に開示されている。他のCGRPアンタゴニストには、例えば、オルセゲパント(Boehringer Ingelheim, Ridgefield, CT)、テルカゲパント(Merck Sharp & Dohme Corp., Kenilworth, NJ)、ユブロゲパント (Allergan plc, Dublin, Ireland)、ラスミディタン(Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN)およびリメゲパント(Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd., New Haven, CT)がある。
リメゲパントの化学式はC28H28F2N6O3で、IUPAC名称は[(5S,6S,9R)-5-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル]4-(2-オキソ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートである。リメゲパントは、本明細書ではBHV-3000とも称する。
リメゲパントの構造は、
Figure 0007295944000004
 である。
リメゲパントは、例えば、2011年4月21に公開のWO2011/046997に記載されている。リメゲパントの塩の形態は、2013年9月6日に公開のWO2013/130402に記載されている。
塩の形態の化学式はC28H28F2N6O3・0.5H2SO4・1.5H2Oであり、構造は、
Figure 0007295944000005
 である。
好ましいCGPR親分子の1つは、2011年10月6日に公開のWO2011/123232に開示されており、(本明細書ではBHV-3500とも称する)構造：
Figure 0007295944000006
 である。
本発明のCGPR親分子は、その構造に含まれる少なくとも1つの官能性部分を有する。官能性部分は、一般式1において「Z」と称される。特定の官能性部分は、本発明にとって重要ではない。一般的に、官能性部分は、親油性プロドラッグ基が結合し得るものである。「-NH」部分は、多くのCGRPアンタゴニストに見出される官能性部分Zの例である。三級アミンの窒素原子は、多くのCGRPアンタゴニストに見出される官能性部分Zの別の例である。ヘテロ環に組み込まれる窒素原子は、多くのCGRPアンタゴニストに見出される官能性部分Zのさらに別の例である。
一般式1において、R1は、式：
Figure 0007295944000007
 ［式中、R2は、-[C(R3)2]nR4、-NR3R4または-OR4であり得る］によって示すことができる。R3は独立して、水素またはC1-C10アルキル基であり得る。各R3がC1-C10アルキル基である場合、R3は単結合で連結されて、環を形成することがある。R4は、置換または非置換C1-C20アルキル基、置換または非置換C2-C20アルケニル基、置換または非置換C2-C20アルキニル基、置換または非置換C1-C20ヘテロアルキル基、置換または非置換C2-C20ヘテロアルケニル基、置換または非置換C2-C20ヘテロアルキニル基、置換または非置換C3-C20シクロアルキル基、置換または非置換C3-C20ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換C6-C20アリール基、あるいは置換または非置換C1-C20ヘテロアリール基であってもよい。例えば、R4は、置換または非置換C1-C15アルキル基、置換または非置換C2-C15アルケニル基、置換または非置換C2-C15アルキニル基、置換または非置換C1-C15ヘテロアルキル基、置換または非置換C2-C15ヘテロアルケニル基、置換または非置換C2-C15ヘテロアルキニル基、置換または非置換C3-C15シクロアルキル基、置換または非置換C3-C15ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換C6-C15アリール基、あるいは置換または非置換C1-C15ヘテロアリ-ル基であってもよい。別の例において、R4は、置換または非置換C1-C10アルキル基、置換または非置換C2-C10アルケニル基、置換または非置換C2-C10アルキニル基、置換または非置換C1-C10ヘテロアルキル基、置換または非置換C2-C10ヘテロアルケニル基、置換または非置換C2-C10ヘテロアルキニル基、置換または非置換C3-C10シクロアルキル基、置換または非置換C3-C10ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換C6-C10アリール基、あるいは置換または非置換C1-C10ヘテロアリール基であってもよい。
式-[C(R3)2]nR4において、nは0または1であり得る。nが0である場合、[C(R3)2]部分は不存在であり、R2は上記定義のR4と同意義であってよい。nが0である場合、CGRP親分子の官能性部分Zに結合し得るR1基の例としては、
Figure 0007295944000008
Figure 0007295944000009
 が挙げられる。
上記の基はそれぞれ、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。
式-[C(R3)2]nR4中のnが1である場合、[C(R3)2]部分が存在する。いくつかの実施態様において、[C(R3)2]部分中のR3はそれぞれ水素であってもよい。他の実施態様において、1つのR3は水素であり、他方のR3はC1-C10アルキル基であり得る。いくつかの他の実施態様、R3それぞれはC1-C10アルキル基であってもよい。
nが1である場合、CGRP親分子の官能性部分Zに結合し得るR1基の例として、
Figure 0007295944000010
Figure 0007295944000011
Figure 0007295944000012
 が挙げられる。
上記の基はそれぞれ、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。
一般式(1)において、R2は-NR3R4であってもよく、ここで、R3およびR4は上記と同意義であってよい。ある実施態様において、R3およびR4は個々の置換基であってもよい。別の実施態様において、R3およびR4は連結されて、環を形成し得る。R2が-NR3R4である場合、CGRP親分子の官能性部分Zに結合し得るR1基として、
Figure 0007295944000013
Figure 0007295944000014
 が挙げられる。
上記の基はそれぞれ、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。
一般式(1)において、R2は-OR4であってもよく、ここで、R4は上記定義と同意義であってよい。R2が-OR4であり得る場合、CGRP親分子の官能性部分Zに結合れ得るR1基の例として、
Figure 0007295944000015
 が挙げられる。
上記の基それぞれは、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。
ある実施態様において、R4は、天然のアミノ酸によって置換されていてもよく、そのアミノ酸はカルボン酸基の酸素原子を介してR4に結合している。天然アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リシン、ヒドロキシリジン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンまたはヒドロキシプロリンであってもよい。天然アミノ酸は、R4基の末端または内部炭素原子に結合していてもよい。
一般式1において、R1はまた、-CH2OP(=O)(ORb)2、-CH2OP(=O)(ORb)Ra、-CH2OP(=O)RaRbまたは-CH2OP(=O)(ORb)-OP(=O)(ORb)2であり得る。これらの式中、RaおよびRbは独立して、水素、置換または非置換C1-C20アルキル基、置換または非置換C3-C20シクロアルキル基、置換または非置換C6-C20アリール基、置換または非置換C1-C20ヘテロアリール基から選択され得る。ある実施態様において、R1は-CH2OP(=O)(OH)2であってもよい。
一般式1において、「m」は、少なくとも1の整数、例えば、少なくとも2の整数であってもよく、少なくとも3の整数であってもよい。言い換えれば、一般式1には、少なくとも1つの-[Z-R1]基の存在を必要とする。少なくとも2つの官能性部分Zが存在する場合、隣接する-[Z-R1]基のR1は連結されて、環を形成し得る。
ある実施態様において、-Z-R1は、一般式2：
Figure 0007295944000016
 ［ここに、一般式(2)において、R2は、一般式(1)における上記定義と同意義である］で示すことができる。
官能性基Zを含有する部分の非限定的な例としては、2003年12月18日に公開のWO2003/104236の28～30頁に見出され得る。しかし、官能基Zはこれに限定されるものではなく、上記に示したような基R1で官能化できるCGRPアンタゴニストのいずれかの部分が官能基Zとして機能することがある。
ある実施態様において、少なくとも2つの官能性基Zが存在し、1つの-Z-R1基は、一般式(3)または(4):
Figure 0007295944000017
 で示すことができる。
一般式(3)および(4)において、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、場合によりフッ素によって置換されていてよいC1-C3アルキル基、または場合によりフッ素によって置換されていてよいC1-C3アルコキシ基であってもよい。
例えば、-Z-R1基は、一般式(5)または(6)：
Figure 0007295944000018
 で示すことができる。
一般式(5)および(6)において、R6は、水素、または場合によりフッ素によって置換されていてよいメチル基(CH3)(CH2F、CHF2およびCF3)であってもよく、R2は、一般式(1)における上記定義と同意義であってよい。
別の実施態様において、-Z-R1基は、一般式(7)、(8)または(9):
Figure 0007295944000019
Figure 0007295944000020
 で示すことができる。
一般式(7)、(8)および(9)において、R7、R8、R9、R10およびR11はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、場合によりフッ素によって置換されていてよいC1-C3アルキル基、または場合によりフッ素によって置換されていてよいC1-C3アルコキシ基であってもよく、R2は、上記の一般式(1)と同意義であってよい。
例えば、-Z-R1基は、一般式(10)、(11)または(12):
Figure 0007295944000021
 で示すことができる。
一般式(10)、(11)および(12)中、R2は、一般式(1)における上記定義と同意義であってよい。
ある実施態様において、少なくとも1つの官能性基Zが存在する場合、1つの-Z-R1基は、一般式(3)および(4)の1つで示され、別のZ-R1基は、一般式(7)、(8)および(9)の1つで示すことができる。例えば、1つの-Z-R1基は、一般式(5)および(6)の1つで示され、別のZ-R1基は、一般式(10)、(11)および(12)の1つで示すことができる。
さらに別の実施態様において、-Z-R1基は、一般式(13):
Figure 0007295944000022
 で示すことができる。
一般式(13)において、正に帯電した窒素は、ヘテロ環式環の一部を構成していてもよく、R2は、一般式(1)における上記定義と同意義であってよい。
ある実施態様において、一般式(13)で示される基が存在する場合、一般式(3)および(4)の1つで示される追加の基が存在することができる。別の実施態様において、一般式(13)で示される基が存在する場合、一般式(7)、(8)および(9)の1つで示される追加の基が存在することができる。さらに別の実施態様において、一般式(13)で示される基が存在する場合、一般式(3)および(4)の1つで示される基の1つが存在し、一般式(7)、(8)および(9)の1つで示される基の1つも存在することができる。
ある実施態様において、一般式(4)で示される基は、一般式(7)、(8)および(9)で示される基の1つとともに存在してもよい。その実施形態において、一般式4のR2基と一般式(7)、(8)および(9)の1つのR2基は、単結合で連結されて、構成-R2-R2-を有する結合基Lを形成し得る。例えば、一般式(6)で示される基は、一般式(10)、(11)および(12)で示される基の1つとともに存在し得る。その実施態様において、一般式(6)のR2基と一般式(10)、(11)および(12)の1つのR2基は、単結合で連結されて、構造-R2-R2-を有する結合基Lを形成し得る。記載の連結は、化合物において追加の環を形成する。
CGRP親分子の官能性部分Zに結合するR1置換基の数は、当業者によって決定できる因子、例えば所望のバイオアベイラビリティーの程度に依存する。また、すべての官能性部分ZがR1基によって置換されている必要はない。1つを超える官能性部分ZがR1基によって置換されている場合、R1基は同じであってもよく、異なっていてもよい。
いくつかの実施態様において、CGRP親分子は、少なくとも4つの官能性部分Z：3つのNH部分および末端N-メチルピペリジン基の窒素原子を有するBHV-3500であり得る。BHV-3500に関して、一般式(I)を有する化合物は、式(I)～(IV)：
Figure 0007295944000023
 の1つで示すことができる。
式(I)～(IV)において、R1はそれぞれ独立してH、
Figure 0007295944000024
 または-CH2OP(=O)(OH)2であってもよく、ただし、少なくとも1つのR1は、
Figure 0007295944000025
 または-CH2OP(=O)(OH)2である。このように、式(I)～(IV)では、水素以外の少なくとも１つの基の存在を必要とする。式(I)～(II)において、R1はそれぞれ、
Figure 0007295944000026
 であることができる。
式(I)～(IV)において、R2は、-[C(R3)2]nR4、-NR3R4または-OR4であってもよく、ここで、R3はそれぞれ独立して、水素またはC1-C10アルキルであってもよく、そして、R4は、置換または非置換C1-C20アルキル基、置換または非置換C2-C20アルケニル基、置換または非置換C2-C20アルキニル基、置換または非置換C1-C20ヘテロアルキル基、置換または非置換C2-C20ヘテロアルケニル基、置換または非置換C2-C20ヘテロアルキニル基、置換または非置換C3-C20シクロアルキル基、置換または非置換C3-C20ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換C6-C20アリール基、あるいは置換または非置換C1-C20ヘテロアリール基であってもよい。nは、0または1であってもよい。R3は連結されて、環を形成することがあり、該環は、例えば、置換または非置換シクロプロピル環、置換または非置換シクロブチル環、置換または非置換シクロペンチル環、あるいは置換または非置換シクロヘキシル環であってもよい。
式(I)～(IV)において、少なくとも1つのR3は水素でなくてもよく、R3はそれぞれ水素でなくてもよい。例えば、少なくとも1つのR3はメチル基であってもよく、R3はそれぞれメチル基であってもよい。これれの実施態様において、R2は独立して-C(H)(CH3)R4または-C(CH3)2R4であってもよく、ここで、R4は上記定義と同意義であってよい。ある実施態様において、R4はそれぞれ独立して、置換または非置換C1-C15アルキル基、置換または非置換C2-C15アルケニル基、置換または非置換C2-C15アルキニル基、置換または非置換C1-C15ヘテロアルキル基、置換または非置換C2-C15ヘテロアルケニル基、置換または非置換C2-C15ヘテロアルキニル基、置換または非置換C3-C15シクロアルキル基、置換または非置換C3-C15ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換C6-C15アリール基、あるいは置換または非置換C1-C15ヘテロアリール基であってもよい。別の実施態様において、R4はそれぞれ独立して、置換または非置換C1-C10アルキル基、置換または非置換C2-C10アルケニル基、置換または非置換C2-C10アルキニル基、置換または非置換C1-C10ヘテロアルキル基、置換または非置換C2-C10ヘテロアルケニル基、置換または非置換C2-C10ヘテロアルキニル基、置換または非置換C3-C10シクロアルキル基、置換または非置換C3-C10ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換C6-C10アリール基、あるいは置換または非置換C1-C10ヘテロアリール基であってもよい。
式(II)および(IV)において、各R1が
Figure 0007295944000027
 である場合、R2は連結されて、環を形成し得る。
化合物が式(I)を有する場合、該化合物は、式(Ia)、(Ib)および(Ic):
Figure 0007295944000028
 の1つで示すことができる。
式(Ia)、(Ib)および(Ic)において、R2は、式(I)における定義と同意義であってよい。
化合物が式(II)を有する場合、該化合物は、式(IIa)および(IIb):
Figure 0007295944000029
 の1つで示すことができる。
式(IIa)および(IIb)において、R2は、式(II)における定義と同意義であってよい。
化合物が式(Ic)で示される場合、式(Id)：
Figure 0007295944000030
 に示されるように、R2は単結合で連結されて、結合基Lを形成し得る。
化合物が式(IIb)で示される場合、式(IIc):
Figure 0007295944000031
 に示されるように、R2は単結合で連結されて、結合基Lを形成し得る。
式(Ic)および(IIb)において、結合基Lは、置換または非置換C1-C10アルキレン基、置換または非置換C2-C10アルケニレン基、置換または非置換C2-C10アルキニレン基、置換または非置換C1-C10ヘテロアルキレン基、置換または非置換C2-C10ヘテロアルケニレン基、置換または非置換C2-C10ヘテロアルキニレン基、置換または非置換C3-C10シクロアルキレン基、置換または非置換C3-C10ヘテロシクロアルキレン基、置換または非置換C6-C10アリーレン基、置換または非置C1-C1ヘテロアリーレン基、あるいはこれらのいずれかの組み合わせであってもよい。
式(Ic)および(IIb)において、結合基Lは、2つのR2基からなっていてもよく、構造-R2-R2-を有していてもよい。例えば、結合基は、式(L-1)：
Figure 0007295944000032
 を有することができる。
式(L-1)において、L1は、置換または非置換C1-C10アルキレン基、置換または非置換C2-C10アルケニレン基、置換または非置換C2-C10アルキニレン基、置換または非置換C1-C10ヘテロアルキレン基、置換または非置換C2-C10ヘテロアルケニレン基、置換または非置換C2-C10ヘテロアルキニレン基、置換または非置換C3-C10シクロアルキレン基、置換または非置換C3-C10ヘテロシクロアルキレン基、置換または非置換C6-C10アリーレン基、あるいは置換または非置換C1-C10ヘテロアリーレン基であってもよい。例えば、L1は、置換または非置換C1-C10アルキレン基、あるいは置換または非置換C2-C10アルケニレン基であってもよい。R5およびR6はそれぞれ、独立して水素またはC1-C10アルキル基、例えばC1-C5アルキル基またはC1-C3アルキル基であってもよい。
式(L-1)において、少なくとも1つのR5は水素ではなくてもよく、少なくとも1つのR6は水素ではなくてもよい。例えば、少なくとも1つのR5はメチル基であってもよく、少なくとも1つのR6はメチル基であってもよい。2つのジェミナル基R5は、単結合で連結されて、環を形成し得る。また、2つのジェミナル基R6は、単結合で連結されて環を形成することがある。該環は、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環であって、それぞれ置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。いくつかの実施態様において、結合基Lは、式(L-11)、(L-12)、(L-13)、(L-14)および(L-15):
Figure 0007295944000033
 の1つを有することができる。
上記の式(L-11)～(L-15)において、L1は、式(L-1)に置ける定義と同意義であってよい。
化合物が式(III)を有する場合、該化合物は、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)および(IIId):
Figure 0007295944000034
 の1つで示すことができる。
式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)および(IIId)において、R2は、式(III)における定義と同意義であってよい。
化合物が式(IV)を有する場合、該化合物は、式(IVa)および(IVb):
Figure 0007295944000035
 の1つで示すことができる。
式(IVa)および(IVb)において、R2は、式(III)における定義と同意義であってよい。
化合物が式(IIId)および(IVb)で示される場合、それぞれ式(IIIe)および(IVc)：
Figure 0007295944000036
Figure 0007295944000037
 におけるように、R2は単結合で連結されて、結合基Lを形成し得る。
式(IIIe)および(IVc)において、結合基Lは、置換または非置換C1-C10アルキレン基、置換または非置換C2-C10アルケニレン基、置換または非置換C2-C10アルキニレン基、置換または非置換C1-C10ヘテロアルキレン基、置換または非置換C2-C10ヘテロアルケニレン基、置換または非置換C2-C10ヘテロアルキニレン基、置換または非置換C3-C10シクロアルキレン基、置換または非置換C3-C10ヘテロシクロアルキレン基、置換または非置換C6-C10アリーレン基、置換または非置換C1-C10ヘテロアリーレン基、あるいはこれらの組み合わせであってもよい。
式(IIIe)および(IVc)において、結合基Lは2つの基R2からなっていてもよく、構造-R2-R2-を有していてもよい。例えば、結合基は、式(L-1):
Figure 0007295944000038
 を有することができる。
式(L-1)において、L1は、置換または非置換C1-C10アルキレン基、置換または非置換C2-C10アルケニレン基、置換または非置換C2-C10アルキニレン基、置換または非置換C1-C10ヘテロアルキレン基、置換または非置換C2-C10ヘテロアルケニレン基、置換または非置換C2-C10ヘテロアルキニレン基、置換または非置換C3-C10シクロアルキレン基、置換または非置換C3-C10ヘテロシクロアルキレン基、置換または非置換C6-C10アリーレン基、あるいは置換または非置換C1-C10ヘテロアリーレン基であってもよい。例えば、L1は、置換または非置換C1-C10アルキレン基、あるいは置換または非置換C2-C10アルケニレン基であってもよい。
R5およびR6はそれぞれ独立して、水素またはC1-C10アルキル基、例えばC1-C5アルキル基またはC1-C3アルキル基であってもよい。
式(L-1)において、少なくとも1つのR5は水素でなくてもよく、少なくとも1つのR6は水素でなくてもよい。例えば、少なくとも1つのR5はメチル基であってもよく、少なくとも1つのR6はメチル基であってもよい。2つのジェミナル基R5は、単結合で連結されて環を形成することがある。また、2つのジェミナル基R5は、単結合で連結されて環を形成することがある。該環は、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環であって、それぞれ置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。このように、いくつかの実施態様において、結合基Lは、式(L-11)、(L-12)、(L-13)、(L-14)および(L-15):
Figure 0007295944000039
 の1つを有することができる。
上記の式(L-11)～(L-15)において、L1は、式(L-1)における定義と同意義であってよい。
当業者であれば、上記の本発明の構想を適用して、過度の実験をすることなく、当分野で知られている任意のCGRPアンタゴニストを便利に機能化することができるであろう。例えば、以下のCGRPアンタゴニスト(V)：
Figure 0007295944000040
 は、例えば、式(VI)～(IX):
Figure 0007295944000041
 で示されるプロドラッグ化合物を調製するためのCGRP親分子として使用され得る。
式(VI)～(IX)において、R1は、上記の式(I)～(IV)における定義と同意義であってよい。
別の例において、以下のCGRPアンタゴニスト(X)：
Figure 0007295944000042
 は、例えば、式(XI)および(XII):
Figure 0007295944000043
 で示されるプロドラッグ化合物の調製に使用され得る。
式(XI)～(XII)において、R1は、上記の式(I)～(IV)における定義と同意義であってよい。
別の例において、以下のCGRPアンタゴニスト(XIII)：
Figure 0007295944000044
 は、例えば、式(XI)および(XII):
Figure 0007295944000045
 で示されるプロドラッグ化合物の調製に使用され得る。
式(XIV)および(XV)において、R1は、上記の式(I)～(IV)における定義と同意義であってよい。
別の例において、以下のCGRPアンタゴニスト(XVI)：
Figure 0007295944000046
 は、例えば、式(XVII)および(XVIII):
Figure 0007295944000047
 で示されるプロドラッグ化合物の調製に使用され得る。
式(XVII)および(XVIII)において、XはHまたはFであってもよく、Arは、場合により置換されていてよい、少なくとも2つの窒素原子を含有する5-員ヘテロ環式環であってもよく、R1は、上記の式(I)～(IV)に関連して記載されたものと同じであってもよい。
別の例において、以下のCGRPアンタゴニスト(XIX)：
Figure 0007295944000048
 は、例えば、式(XI)および(XII):
Figure 0007295944000049
 で示されるプロドラッグ化合物の調製に使用され得る。
式(XX)および(XXIII)において、R1は、上記の式(I)～(IV)における定義と同意義であってよい。
別の例において、以下のCGRPアンタゴニスト(XXIV)：
Figure 0007295944000050
 は、式(XXV):
Figure 0007295944000051
 で示されるプロドラッグ化合物の調製に使用され得る。
式(XXV)において、R1は、上記の式(I)～(IV)に関連して記載されたものと同意義であってよい。
本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩の形態で製造することができる。
本発明はさらに、治療有効量の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、いずれかの適切な剤形で調製することができるが、典型的には、錠剤、カプセル、粉末、顆粒または溶液で調製される。
本発明の化合物を含む本発明の医薬組成物は一般的にまた、他の製薬的に許容できる担体および/または賦形剤、例えば、結合剤、滑沢剤、希釈剤、コーティング剤、崩壊剤、バリア層成分、流動促進剤、着色剤、溶解度向上剤、ゲル化剤、充填剤、タンパク質、補助因子、乳化剤、溶解補助剤、懸濁化剤、香料、防腐剤、およびこれれの混合物を含む。当業者であれば、他のどのような製薬的に許容できる担体および/または賦形剤が本発明による製剤に含まれ得るかを知っているであろう。賦形剤の選択は、組成物の特性および製剤中の他の薬理活性化合物の性質に依存するであろう。適切な賦形剤は当業者に知られており(Handbook of Pharmaceutical Excipients, fifth edition, 2005 edited by Rowe et al., McGraw Hillを参照のこと)、予想外の性質を有する新規製剤を得るために利用されてきた。
本発明の医薬組成物の調製に使用され得る製薬的に許容できる担体としては、充填剤、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類；セルロース製剤類、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニル-ピロリドン(PVP)、タルク、硫酸カルシウム、植物油類、合成油類、ポリオール類、アルギン酸、リン酸塩緩衝液、乳化剤類、等張食塩水、発熱性物質除去水、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。その上、必要に応じて崩壊剤を組み合わせてもよく、例示的な崩壊剤としては、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、香料添加剤は、ミント、ペパーミント、ベリー、チェリー、メントールおよび塩化ナトリウム風味剤ならびにこれらの組み合わせから選択され得る。ある実施態様において、甘味料は、糖、スクラロース、アスパルテーム、アセサルフェーム、ネオテームおよびこれらの組み合わせから選択され得る。
本発明の医薬組成物の典型的な投与経路としては、経口投与が挙げられるが、これに限定されない。組成物はまた、非経腸(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳室内、嚢内注射・注入、皮下注射、インプラント)、吸入スプレー、経鼻、膣内、直腸内、舌下、または局所的な投与経路によって投与することができ、それぞれの投与経路に適した従来の非毒性の製薬的に許容できる担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な投与単位の製剤に、単独または一緒に製剤化することができる。本発明の化合物は、温血動物の処置に加えて、ヒトへの使用にも有効である。
本発明の特定の実施態様による医薬組成物は、それに含有される活性成分が、組成物を患者へ投与すると生物学的に利用できるように製剤化される。対象または患者に投与される組成物は、1つまたはそれ以上投与単位の形態を取ることができる。このような剤形を調製する実際的方法は、当業者に知られているか、明らかであろう。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)を参照のこと。
本発明はさらに、ヒトおよび動物におけるCGRP受容体活性の拮抗作用のための医薬の製造方法であって、本発明のプロドラッグ化合物を製薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含む方法に関する。一般的に、本発明の医薬組成物は、当技術分野で知られている従来の方法で製造することができ、例えば、従来の混合、溶解、造粒、ドラジェメイキング、粉末化(levigating)、乳化、封止、封入、凍結乾燥プロセスなどを用いて製造することができる。
全ての方法は、活性成分(またはそのプロドラッグ)を、1つまたはそれ以上の副成分を構成する担体と混合することを含む。一般的には、医薬組成物は、活性成分(またはそのプロドラッグ)を液体担体もしくは細かく分けられた固形物担体または両方と均一かつ十分に混合し、次いで必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物には、活性化合物(またはそのプロドラッグ)が、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、および特定の成分を特定の量で組み合わせることから直接的または間接的に得られるいずれかの生成物を包含することを意図する。医薬組成物に関するこのような用語は、本発明のプロドラッグ、および担体を構成する不活性成分を含む生成物、およびいずれかの2つまたはそれ以上の成分の組み合わせ、錯体または集合体、1つまたはそれ以上の成分の分離、または1つまたはそれ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的または間接的に得られるいずれかの生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と製薬的に許容できる担体とを混合することによって製造されるいずれかの組成物を包含する。「製薬的に許容できる」とは、担体、希釈剤、賦形剤が製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに無害であることを意味する。
好ましくは、活性成分(またはそのプロドラッグ)を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば錠剤、口内錠、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、溶液、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、シロップまたはエリキシルであってもよい。経口使用に意図される組成物は、当該技術分野で知られている医薬組成物の製造方法によって調製することができ、このような組成物は、薬学的にエレガントでのみやすい調剤を提供するための甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される1つまたはそれ以上の物質を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の製薬的に許容できる賦形剤と混合された有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒・崩壊剤、例えばトーモロコシデンプンまたはアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア;および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤はコーティングされていなくてもよく、知られている技術によってコーティングされて、消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長い期間にわたって持続的な作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を採用してもよい。また、1981年3月17日に公開の米国特許第4,256,108号、1979年7月10日に公開の米国特許第4,160,452号、1981年5月5日に公開の米国特許4,265,874号に記載されている技術によってコーティングされて、放出制御のための浸透圧治療錠剤を形成することできる。経口錠剤はまた、急速に溶ける錠剤またはウェーハ、迅速溶解錠剤または速溶性フィルムなどの即時放出用に製剤化されてもよい。
経口使用のための製剤はまた、活性成分(またはそのプロドラッグ)が不活性固形物希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルや、活性成分(またはそのプロドラッグ)が水や油媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供されることがある。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合されている活性物質(またはそのプロドラッグ)を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアガムであり;分散または湿潤剤は、天然に存在するフォスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液はまた、1つまたはそれ以上の防腐剤、例えばエチルp-ヒドロキシヒドロキシベンゾエートまたはn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート、1つまたはそれ以上の着色剤、1つまたはそれ以上の風味剤、および1つまたはそれ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有することがある。
油性懸濁液は、活性成分(またはそのプロドラッグ)を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または液体パラフィンなどの鉱油に懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁液は、濃化剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。上記のような甘味剤や風味剤を加えて、のみやすい経口調剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることによって保存することができる。
水を添加することによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒により、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および1つまたはそれ以上の防腐剤と混合された活性成分(またはそのプロドラッグ)を提供する。適切な分散剤または湿潤剤や懸濁剤は、すでに上で述べたものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香料添加剤や着色剤もまた存在することがある。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば液体パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガムまたはトラガカントゴム、天然に存在するフォスファチド、例えばダイズ、レシチン、エステルまたは脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、上記の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤および風味剤を含有することができる。
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースに製剤化され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香料添加剤および着色剤を含有することができる。
本発明の化合物はまた、薬物を直腸投与するための坐薬の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、常温では固形物であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融されて薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料物質は、カカオバターやポリエチレングリコールである。
局所的に使用する場合は、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが用いられる。同様に、経皮パッチも局所投与に使用され得る。
本発明の医薬組成物および方法はさらに、上記の症状の処置に通常適用される、本明細書に記載の治療的活性化合物(またはそのプロドラッグ)を含むことができる。
別の実施態様において、本発明は、無菌の注射可能な水性または油脂性の懸濁液に関する。この懸濁液は、上記の適切な分散剤または湿潤剤や懸濁剤を用いて、知られている技術によって製剤化することができる。また、無菌の注射可能な調剤はまた、非毒性の非経腸的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用され得る許容できるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。また、溶媒または懸濁液としては、従来どおりに無菌の固定油が使用される。この目的のためには、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれかのブランドの固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
本発明はまた、本発明の化合物の治療上有効な静脈内製剤であって、溶液安定性があり、ヒトの血液と等張である製剤に関する。静脈内製剤は、好ましくはプラスチックまたはガラスで包装することができ、政府および公定書(米国ではUSP)の粒子基準を満たし、有効な治療剤として使用することができる。
静脈内製剤は、静脈内製剤のpHを所望の範囲内に維持することができる緩衝液を含み得る。緩衝剤は、保存やその後の使用のために、静脈内製剤を許容できる粒子プロファイルに維持することができる。
薬学的に注射可能な製剤(皮下製剤など)は、一般的に、1つまたはそれ以上の製薬的に許容できる賦形剤に加えて、治療上有効量の本発明の化合物を含む。この組成物は、水などの液体不活性担体と一緒に調製するのが有利である。適切な液体賦形剤/担体は、注射用水(US Pharmocoepia)および食塩水溶液である。この溶液は、パイロジェンフリーであり、また粒子状物質が不存在であることが必要である。静脈内輸液中に見出され得る粒子状物質(すなわち、気泡以外の流動的な非溶解外来物質)の量の限界は、米国のPharmacoepiaに定義されている。
その他の適切な賦形剤およびその他の添加剤には、溶媒、例えばエタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよびこれれの混合物;安定化剤、例えばEDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸)、クエン酸およびこれらの混合物;抗菌性防腐剤、例えばベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびこれれの混合物;緩衝剤、例えばクエン酸/クエン酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム、酢酸/酢酸ナトリウム、マレイン酸/マレイン酸ナトリウム、フタル酸水素カリウム、リン酸/リン酸二水素カリウム、リン酸/リン酸水素二ナトリウムおよびこれらの混合物;張性調節剤(tonicity modifier)、例えば塩化ナトリウム、マンニト-ル、デキストロースおよびこれらの混合物;水分と栄養素の補充、例えば合成アミノ酸、デキストロース、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、リンゲル溶液および他の電解質溶液がある。
緩衝液系は、一般に、弱酸とその可溶性塩との混合物、例えばクエン酸ナトリウム/クエン酸;または二塩基酸のモノカチオン塩もしくはジカチオン塩、例えば酒石酸水素カリウム;酒石酸水素ナトリウム、リン酸/リン酸二水素カリウムおよびリン酸/リン酸水素二ナトリウムである。使用される緩衝系の量は、所望のpHおよび本発明の化合物の量に依存する。製剤の適切な緩衝液およびpHの選択は、当業者によって、投与される薬物の溶解度に応じて、容易に行われる。
ある実施態様において、注射可能な製剤は、無針注射装置での使用に適することがある。固形組成物は通常、一回あたり約1mg～約1000mgの活性成分を提供する投与量単位で製剤化される。固形物の投与量単位のいくつかの例として、0.1mg、1mg、10mg、37.5mg、75mg、100mg、150mg、300mg、500mg、600mgおよび1000mgが挙げられる。本発明において、典型的な投与量範囲としては、約10mg～約600mg、約25mg～約300mg、約25mg～約150mg、約50mg～約100mg、約60mg～約90mgおよび約70mg～約80mgが挙げられる。液体組成物は、一般的に1mg/mL～100mg/mLの単位投与量の範囲である。液体投与量単位のいくつかの例として、0.1mg/mL、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mLおよび100mg/mLが挙げられる。
しかし、いずれかの特定の患者に対する具体的な投与量レベルや投与頻度は様々であり、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性と作用時間、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与方法と時間、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の症状の重症度、治療を受けているホストなど、様々な因子に依存することが理解されるであろう。
いくつかの実施態様において、方法は、1つまたはそれ以上の追加の物質を、本発明の化合物と同時にまたは順次に対象に投与することを含み得る。いくつかの実施態様において、追加の物質は、抗頭痛医薬、例えば当該分野で知られている抗頭痛医薬(例えば5-HT11B/1Dアゴニスト、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、5-HT1Dアゴニスト、例えばPNU-142633、および5HT1Fアゴニスト、例えばLY334370、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、例えばロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパレコキシブ、麦角アルカロイド、アヘン剤、アドレナリンアンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、サイトカイン抑制性抗炎症薬(cytokine-suppressing anti-inflammatory agent)、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジンまたはスルファサラジンなどの化合物;グルココルチコイドまたは抗体)であってもよい。同様に、本発明の化合物は、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルヒネなどの鎮痛剤とともに投与されてもよい。
さらに、本発明の化合物は、インターロイキン阻害物質、例えばインターロイキン-1阻害物質;NK-I受容体アンタゴニスト、例えばアプレピタント;NMDAアンタゴニスト;NR2Bアンタゴニスト;ブラジキニン-1受容体アンタゴニスト;アデノシンAl受容体アゴニスト;ナトリウムチャネルブロッカー、例えばラモトリジン;アヘン剤アゴニスト、例えばレボメタジルアセテートまたはメタジルアセテート;リポキシゲナーゼ阻害物質、例えば5-リポキシゲナーゼ阻害物質;アルファ受容体アンタゴニスト、例えばインドラミン;アルファ受容体アゴニスト;バニロイド受容体アンタゴニスト;レニン阻害物質;グランザイムB阻害物質;サブスタンスPアンタゴニスト;エンドセリンアンタゴニスト;ノルエピネフリン前駆体;抗不安薬、例えばジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド(chlordiazepoxide)およびクロラゼプ酸(chlorazepate);セロトニン5HT2受容体アンタゴニスト;オピオイドアゴニスト、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェンタニル;mGluR5アゴニスト、アンタゴニストまたは増強物質;GABA A受容体モジュレーター、例えばアカンプロサートカルシウム;ニコチンを含むニコチンアンタゴニストまたはアゴニスト;ムスカリンアゴニストまたはアンタゴニスト;選択的セロトニン再取り込み阻害物質、例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム;抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラフェキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン;ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカストまたはザフィルカスト;一酸化窒素の阻害剤または一酸化窒素の合成の阻害物質と併せて使用され得る。
また、本発明の化合物は、ギャップ機能阻害物質、神経カルシウムチャネルブロッカー、例えばシバミド、AMPA/KAアンタゴニスト、例えばLY293558、σ受容体アゴニストおよびビタミンB2と併せて使用され得る。また、本発明の化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド、例えばエルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシレート、ジヒドロエルゴコライン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ-α-エルゴクリプチン、ジヒドロ-β-エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α-エルゴクリプチン、β-エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセルギドと併せて使用され得る。
さらに、本発明の化合物は、β-アドレナリンアンタゴニスト、例えばチモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロールなど;MAO阻害物質、例えばフェネルジン;カルシウムチャネルブロッカー、例えばフルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロルペラジン;神経遮断薬、例えばオランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびクエチアピン;抗けいれん薬、例えばトピラメート、ゾニサミド、トナベルサト(tonabersat)、カラベルサト(carabersat)、レベチラセタム、ラモトリジン、チアギャビン、ギャバペンチン、プレガバリンまたはジバルプロエクスナトリウム、抗高血圧薬、例えばアンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばロサルタン、イルベサルチン(irbesartin)、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンまたはカンデサルタンシレキセチル;アンギオテンシンIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害物質、例えばシノプリル(Hsinopril)、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルまたはトランドラプリル;またはA型ボツリヌス毒素またはB型ボツリヌス毒素と併せて使用され得る。本発明の化合物は、増強物質、例えばカフェイン、H2-アンタゴニスト、シメチコン、アルミニウムまたはマグネシウムヒドロキシド;うっ血除去剤、例えばオキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ-デスオキシ-エフェドリン(levo-desoxy-ephedrine);鎮咳剤、例えばカラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン;利尿剤;消化管運動改善薬(prokinetic agent)、例えばメトクロプラミドまたはドンペリドン; 鎮静性抗ヒスタミン薬または非鎮静性抗ヒスタミン、例えばアクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはシュードエフェドリンと併せて使用され得る。本発明の化合物はまた、鎮吐薬と併せて使用され得る。特に好ましい実施態様において、本発明の化合物は、抗片頭痛薬、例えばエルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン;5-HT1アゴニスト、特に5-HT1B/1Dアゴニスト、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタンおよび他のセロトニンアゴニスト;およびシクロオキシゲナーゼ阻害物質、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ(paracoxib)と併せて使用され得る。
上記の組み合わせは、本発明の化合物と1つの他の活性化合物(またはそのプロドラッグ)との組み合わせ、ならびに本発明の化合物と2つまたはそれ以上の活性化合物(またはそれらのプロドラッグ)との組み合わせを含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用な疾患または症状の予防、処置、制御、改善、またはリスクの低減に使用される他の薬物(またはそららのプロドラッグ)との組み合わせに使用され得る。このような他の薬物は、本発明の化合物と同時に、または順次に、そのために一般的に使用される経路および量で投与することができる。本発明の化合物が1つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1つまたはそれ以上の他の活性成分(またはそれらのプロドラッグ)を含有するものを含む。本発明の化合物の他の活性成分(またはそれらのプロドラッグ)に対する重量比は変化させてもよく、各成分の有効量に依存する。一般的には、それぞれの有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を別の物質と組み合わせる場合、本発明の化合物の他の成分に対する重量比は、一般的に約1000:1～約1:1000、または約200:1～約1:200の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分(またはそれらのプロドラッグ)の組み合わせも、一般的には前記の範囲内となるが、いずれの場合にも各活性成分の有効量を使用する必要がある。このような組み合わせでは、本発明の化合物と他の活性物質は別々に投与されてもよく、併用して投与されてもよい。さらに、1つの要素の投与は、同じまたは異なる投与経路を介して、他の物質の投与の前、同時、または後に行うことができる。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物または1つまたはそれ以上の追加の物質を単独で使用した場合と比較して、治療効果が大きくなることがある。したがって、本発明の化合物と1つまたはそれ以上の追加物質との間で相乗効果が得られることがある。いくつかの実施態様において、1つまたはそれ以上の追加の物質は、対象が予防的に服用することがある。
片頭痛に加えて、本発明の医薬組成物および方法によって処置され得る他のCGRP関連障害には、例えば、群発性頭痛、慢性緊張性頭痛、慢性疼痛、神経性炎症および炎症性疼痛、眼痛、歯痛、インスリン非依存性糖尿病、血管障害、炎症、関節炎、気管支反応性亢進、喘息、ショック、敗血症、麻酔性離脱症候群、モルヒネ耐性、男性・女性における顔面紅潮、アレルギー性皮膚炎、乾癬、脳炎、脳損傷、虚血、卒中、てんかん、および神経変性疾患、皮膚疾患、神経性皮膚赤み、皮膚酒さ(skin rosaceousness)および紅斑、耳鳴り、肥満、炎症性 腸疾患、過敏性腸症候群、および膀胱炎がある。
ある態様において、本発明はまた、本発明の方法に使用するためのキットを提供する。キットは、本明細書に記載の医薬組成物、および本明細書に記載のいずれかの方法において使用するための使用説明書を含む1つまたはそれ以上の容器を含むことができる。一般的には、これらの使用説明書は、本明細書に記載のいずっれかの方法によって、頭痛(片頭痛など)、または他のCRGP障害を処置、改善または予防する医薬組成物の投与の説明を含む。キットは、例えば、その個体が頭痛を有するかどうか、またはその個体が頭痛を有するリスクがあるかどうかを識別することに基づいて、処置に適した個体を選択することの説明を含み得る。使用説明書は、医薬組成物が患者に提供される管轄区域に対する権限を有する規制当局の要件に従って、添付文書またはラベルの形で提供されるのが一般的である。
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。いくつかの実施例において、当業者に知られている、または実施例で引用されている文書から容易に入手できる略語が使用されている。
一般的な実施例
1．分析法
方法A：LC/MSデータは、210～400nmの2996ダイオードアレイ検出器を備えたWaters Alliance 2695 HPLC/MS(Waters Symmetry C18, 4.6×75mm, 3.5μm)を用いて測定した。溶媒システムは、線形勾配を用いた9分間かけての(0.1％TFAを含む)5～95％アセトニトリル水溶液であり、保持時間は分単位である。質量分析は、ポジティブモードのエレクトロスプレーを用いてWaters ZQで実行した。
方法B:分取逆相HPLCは、Phenomenex LUNAカラム(19×100mm, C18, 5μm)で、0.1％TFAを緩衝液として含む10％アセトニトリル/水～90％アセトニトリル/水の10分間移動相勾配を用いて、214nmと254nmを検出波長として用いて行った。注入と画分のまとめは、Trilution LCソフトウェアを用いて、Gilson 215液体処理装置で行った。
方法C: 分取逆相HPLCは、Waters Sunfireカラム(19×50mm, C18, 5μm)で、0.1％TFAを緩衝液として含む10％アセトニトリル/水～90％アセトニトリル/水の10分間移動相勾配を用いて、214nmと254nmを検出波長として用いて行った。注入と画分のまとめは、Trilution LCソフトウェアを用いて、Gilson 215液体処理装置で行った。
方法D：分取逆相HPLCは、Waters Sunfireカラム(30×150mm, C18, 10μm)で、0.1％TFAを緩衝液として含む15分間移動相勾配を用いて、214nmと254nmを検出波長として用いて行った。注入と画分のまとめは、Trilution LCソフトウェアを用いて、Gilson 215液体処理装置で行った。
1H-NMRスペクトルは、内部標準(d=0.00)としてテトラメチルシラン(TMS)を用い、Varian製300MHz NMRで撮り、ピークはTMSより低磁場に報告された。
2．一般的な合成スキーム
スキーム1:BHV-3500のモノアルキル化:
Figure 0007295944000052
スキーム1では、BHV-3500を、1.3当量のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)で脱プロトン化し、1.5当量のクロロメチルエステルで選択的にモノアルキル化して、キノロン部分を影響することなくモノアルキル化異性体インダゾールの混合物を得る。
スキーム2:BHV-3500のビスアルキル化:
Figure 0007295944000053
スキーム2では、BHV-3500を、3.0当量のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)で脱プロトン化し、3.0当量のクロロメチルエステルでアルキル化して、アルキル化キノロン部分を有するジアルキル化異性体インダゾールの混合物を得る。
スキーム3:モノアルキル化BHV-3500のキノロンアルキル化:
Figure 0007295944000054
スキーム3では、モノアルキル化BHV-3500の混合物を、1.5当量のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)で脱プロトン化し、2.0当量のクロロメチルエステルでキノロン部分をさらにアルキル化して、ジアルキル化生成物の混合物を得る。
スキーム4:ジアルキル化BHV-3500の別途調製:
Figure 0007295944000055
スキーム4では、インダゾールおよびキノロンの中間体をアルキル化した後、アルキル化した中間体をカップリングすることによる、ジアルキル化BHV-3500の別途調製を示している。
スキーム5:第四級アンモニウム塩の調製：
Figure 0007295944000056
スキーム5では、DMF中のヨウ化ナトリウムの存在下、クロロメチルエステルでピペリジン部分を選択的にアルキル化することを示している。これらの穏やかな条件下では、インダゾールおよびキナゾリノン部分のアルキル化は発生しない。
スキーム6:クロロメチルエステルの調製：
Figure 0007295944000057
スキーム6では、水性ジクロロメタン中のテトラ-n-ブチルアンモニウムヒドロスルファートおよび炭酸水素ナトリウムの存在下、クロロメチルスルフロクロリデートでカルボン酸を処理することによる、カルボン酸からクロロメチルエステルを調製することを示している(N. Harada et al., Synthetic Commun., 1994, 24, 767-772)。
スキーム7:ヨードメチルエステルの調製：
Figure 0007295944000058
スキ-ム7では、DMF中でカリウムt-ブトキシドでカルボン酸をアルキル化し、水性ジクロロメタン中のテトラ-n-ブチルアンモニウムヒドロスルファートおよび炭酸水素ナトリウムの存在の下、クロロメチルスルフロクロリデートでt-ブチルエステルを切断し(N. Harada et al., Synthetic Commun., 1994, 24, 767-772)、アセトニトリル-ジクロロメタン溶媒混合物中でクロロメチルエステルをヨウ化ナトリウムと反応させることによってヨウ素で塩素を置換させることによるヨードメチルカルボン酸エステルの調製を示している。
スキ-ム8:大員環の調製:
Figure 0007295944000059
スキ-ム8では、第2世代GRUBBS触媒の存在下ジアルキル化ビス-不飽和分子のオレフィンメタセシスによる大員環の調製を示している。
上記のスキームは、ただ本発明の実施態様を示すために提供されるものである。場合によっては、例えば、置換基の操作などにより、最終生成物をさらに改良することがある。これらの操作には、当業者には一般的に知られている還元反応、酸化反応、アルキル化反応、アシル化反応、加水分解反応が含まれるが、これらに限定されるものではない。
場合によっては、反応を促進するために、あるいは不要な反応生成物を避けるために、前述のスキ-ムの反応を実行する順序を変えてもよい。さらに、反応を促進するために、あるいは不要な反応生成物を避けるために、さまざまな保護基戦略を採用することができる。以下の実施例は、本発明をより完全に理解させるために提供される。これらの実施例は例示であり、本発明を何らかの形で限定するものと解釈されるべきではない。
化合物の合成および特徴
クロロメチルエステルの調製のための典型的な操作
Figure 0007295944000060
2,2-ジメチル-ペント-4-エン酸クロロメチルエステル。
室温で、2,2-ジメチル-ペント-4-エン酸(3.9mmol, 0.536mL)のDCM:H2O(36:24mL)中の溶液に、NaHCO3(5.24g, 62.4mmol)およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.39mmol, 0.132g)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、15分間かき混ぜた。クロロメチルクロロスルファート(5.07mmol, 0.513mL)を添加し、反応混合物を室温までにゆっくりと温めた。3日後、反応物をCH2Cl2とH2Oと分画した。有機相と水相を分離し、水相をCH2Cl2 20mL×2で洗浄した。有機相を一緒にし、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮させた。得られた残留物を、80g siliasepカラムにかけ、0～40％EtOAc/ヘキサンで溶出させ、精製した。所望の生成物を含有する画分を減圧下濃縮させ、生成物0.77g(28％)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 5.71 (s, 2H), 5.08-5.12 (m, 1H), 5.02-5.08 (m, 1H), 2.32 (t, J=1.2 Hz, 1H), 2.28-2.30 (m, 1H), 1.20 (s, 6H).
Figure 0007295944000061
ペンタン酸クロロメチルエステル。
ジクロロメタン(10mL)および水(10mL)中のペンタン酸(1g, 9.8mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム(3.13g, 37.3mmol)およびBu4HSO4(333mg, 0.98mmol)を添加した後、クロロメチルクロロスルホネート(1.85g, 11.2mmol)を滴下した。混合物を20時間攪拌し、水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL)で抽出した。有機相を分離し、水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。生成物の混合物を、ヘキサンで溶出させるシリカクロマトグラフィーで精製し、無色のオイルとして生成物(944mg, 64％)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 5.70 (s, 2H), 2.39 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.53-1.69 (m, 2H), 1.25-1.38 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Figure 0007295944000062
(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-酢酸クロロメチルエステル。
上記のエステル類と同様の方法で調製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.29-7.38 (m, 5H), 5.74 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.15 (d, J=10.5 Hz, 2H), 4.10 (d, J=18.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H).
Figure 0007295944000063
2-メチル-ペンタ-4-エン酸クロロメチルエステル。
室温で、2-メチル-ペンタ-4-エン酸(43.8mmol, 5.27mL)のDCM:H2O(36:24mL)中の溶液に、NaHCO3(14.7g, 175mmol)を添加した後、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(1.48g, 4.38mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、15分間かき混ぜた。クロロメチルクロロスルファート(5.76mL, 56.9 mmol)を添加し、反応混合物を18時間かき混ぜた。反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈した。有機相と水相を分離し、水相をCH2Cl2 2×20mLで洗浄した。有機相を一緒にし、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮させた。得られた残留物を、80g siliasepカラムを用いるISCOにかけ、0～30％EtOAc/ヘキサンで溶出させ、精製した。所望の生成物を含有する画分を減圧下濃縮させ、2-メチル-ペンタ-4-エン酸クロロメチルエステル3.09g(19.0mmol, 43％)を得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 5.70 (br d, J=3.2 Hz, 2H), 4.99-5.14 (m, 2H), 2.53-2.67 (m, 1H), 2.34-2.51 (m, 1H), 2.17-2.18 (m, 1H), 2.10-2.32 (m, 1H), 1.18 (dd, J=6.8, 3.1 Hz, 3H).
Figure 0007295944000064
クロロメチルデカノエート。
250mLの丸底フラスコに、デカン酸1250mg(7.27mmol)、水20mL、DCM20mLおよびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩446mg(1.45mmol)を加えた。5分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム3660mg(43.6mmol)を数分かけて添加した。10分間の攪拌の後、氷水浴中で反応を冷却し、クロロメチルクロロスルファート2400mg(14.5mmol, 1.47mL)を10分間かけて滴下し、反応を室温で18時間かき混ぜた。反応をDCM 20mLおよび水20mLで希釈した。水相をDCM 20mLで抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ、真空下濃縮させた。濃縮物を、20ｇシリカカラムおよび勾配が0～30％の酢酸エチル/ヘキサンでクロマトグラフィーを行った。同様の画分を一緒にし、真空下濃縮させ、割り当てられた構造と一致するNMRでオイル820mgを得た。
1H NMR (CDCl3) δ 5.70 (s, 2H), 2.13-2.58 (m, 2H), 1.65 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 1.13-1.39 (m, 12H), 0.74-1.00 (m, 3H).
Figure 0007295944000065
クロロメチルミリステート。
上記のクロロメチルデカノエートと同様の方法でミリスチン酸(1280mg)から調製し、生成物1040mgを得た。
1H NMR (CDCl3) δ 5.70 (s, 2H), 2.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.43-1.78 (m, 5H), 1.16-1.33 (m, 18H), 0.73-0.98 (m, 3H).
Figure 0007295944000066
クロロメチルドデカノエート。
上記のクロロメチルデカノエートと同様の方法でドデカン酸(1440mg)から調製し、生成物1200mgを得た。
1H NMR (CDCl3) δ 5.70 (s, 2H), 2.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.45-1.74 (m, 2H), 1.25 (d, J=1.5 Hz, 12H), 0.81-0.93 (m, 3H).
Figure 0007295944000067
ヘプタデカン酸クロロメチルエステル。
室温で、ヘプタデカン酸(3.69mmol, 1.00g)のDCM:H2O(18:12mL)中の溶液に、NaHCO3(1.24g, 14.7mmol)を添加した後、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.370mmol、0.125g)を添加した。混合物を0℃に冷却し、15分間かき混ぜた後、クロロメチルクロロスルファート(4.81mmol, 0.486mL)を添加した。ゆっくりとしたガスの発生が観察された。18時間後、反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈した。有機相と水相を分離し、水相をCH2Cl2(2×20mL)で洗浄した。有機相を一緒にし、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮させた。得られた残留物を、40g silicelシリカゲルカラムにかけ、ヘキサン中の0～25％酢酸エチルで溶出させ、精製した。所望の生成物を含有する画分を減圧下濃縮させ、ヘプタデカン酸クロロメチルエステル0.734g(63％)を得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 5.68 (s, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.24 (s, 26H), 0.79-0.93 (m, 3H).
Figure 0007295944000068
ドコサン酸クロロメチルエステル。
室温で、DCM:H2O(18:12mL)中のベヘン酸(2.93mmol, 1.00g)溶液に、NaHCO3(0.99g, 11.8mmol)を添加した後、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.293mmol, 0.098g)を添加した。混合物を0℃に冷却し、15分間かき混ぜた後、クロロメチルクロロスルファート(3.82mmol, 0.386mL)を添加した。ゆっくりとしたガスの発生が観察された。18時間後、反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈した。有機相と水相を分離し、水相をCH2Cl2(2×20mL)で洗浄した。有機相を一緒にし、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮させた。得られた残留物を、40g silicelカラムにかけ、ヘキサン中の0～25％EtOAcで溶出させ、精製した。所望の生成物を含有する画分を減圧下濃縮させ、ドコサン酸クロロメチルエステル1.054g(92％)得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 5.72 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 2.37 (br t, J=7.7 Hz, 2H), 1.53-1.81 (m, 2H), 1.25 (s, 36H), 0.87 (br t, J=6.3 Hz, 3H).
Figure 0007295944000069
ノナデカン酸クロロメチルエステル。
上記のドコサン酸クロロメチルエステルと同じ操作で調製した。ノナデカン酸クロロメチルエステル0.902g(77％)。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 5.69 (s, 2H), 2.37 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.64 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 1.17-1.38 (m, 30H), 0.82-0.94 (m, 3H).
Figure 0007295944000070
ヘンイコサノン酸(Henicosanoic acid)クロロメチエステル。
上記と同じ操作を用いて調製し、ヘンイコサノン酸クロロメチルエステル0.958g(84％)を得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 5.70 (s, 2H), 2.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.57-1.73 (m, 2H), 1.25 (s, 34H), 0.82-0.93 (m, 3H).
Figure 0007295944000071
イコサン酸クロロメチルエステル。
上記と同じ操作を用いて調製し、イコサン酸クロロメチルエステル0.771g(67％)を得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 5.70 (s, 2H), 2.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.57-1.73 (m, 2H), 1.25 (s, 32H), 0.82-0.93 (m, 3H).
オクタデカン酸クロロメチルエステル。
上記の生成物と同様の方法で調製し、オクタデカン酸クロロメチルエステル0.734g(63％)を得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 5.60-5.78 (m, 2H), 2.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.57-1.72 (m, 2H), 1.25 (s, 28H), 0.83-0.92 (m, 3H).
Figure 0007295944000072
ヘキサデカン酸クロロメチルエステル。
上記の生成物と同様の方法で調製し、ヘキサデカン酸クロロメチルエステル0.734g(63％)を得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 5.68 (s, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.24 (s, 19H), 0.79-0.93 (m, 3H).
オクタデカ-9-エン酸クロロメチルエステル。
上記の生成物と同様の方法で調製し、オクタデカ-9-エン酸クロロメチルエステル0.37g(64％)を得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 5.70 (s, 2H), 5.26-5.44 (m, 2H), 2.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.91-2.09 (m, 4H), 1.65 (br t, J=7.1 Hz, 2H), 1.20-1.41 (m, 20H), 0.77-0.97 (m, 3H). LC/MSデータは得られなかった。
Figure 0007295944000073
ヘキサデカン酸クロロメチルエステル。
上記の生成物と同様の方法で調製し、ヘキサデカン酸クロロメチルエステル1.15g(97％)を得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 5.68 (s, 2H), 2.36 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.53-1.76 (m, 2H), 1.24 (s, 24H), 0.77-0.92 (m, 3H).
Figure 0007295944000074
1-アリル-シクロプロパンカルボン酸クロロメチルエステル。
上記の生成物と同様の方法で調製し、生成物0.49g(26％)を得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 5.75-5.96 (m, 1H), 5.66-5.74 (m, 2H), 4.97-5.12 (m, 2H), 2.27-2.42 (m, 2H), 1.21-1.36 (m, 2H), 0.76-0.94 (m, 2H).
Figure 0007295944000075
1-アリル-シクロプロパンカルボン酸。
1-アリル-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル(2.48g, 13.6mmol)のCH2Cl2 10mL中の0℃溶液に、TFA 3.12mL(40.84mmol)を添加した。18時間後、TFA 1.0mLを添加した。2時間後、さらにTFA 0.5mLを添加した。1時間後、反応混合物を減圧下濃縮させ、1-アリル-シクロプロパンカルボン酸1.51g(88％)を得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 11.53-12.20 (m, 1H), 5.48-6.06 (m, 1H), 4.90-5.22 (m, 2H), 2.07-2.40 (m, 2H), 1.18-1.34 (m, 2H), 0.63-0.93 (m, 2H).
Figure 0007295944000076
1-アリル-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル。
-78℃で、1MのLDA(42.1mmol, 42.1mL)溶液に、THF70mL中のt-ブチルシクロプロパンカルボキシレート(5.0g, 35.1mmol)を滴下した。1.5時間後、THF10mL中のアリルブロマイド(3.03mL, 35.1mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温までにゆっくりと温めた。18時間後、飽和NH4Cl(aq)で反応を停止させ、EtOAcとH2Oとに分画した。有機相と水相を分離し、水性を酢酸エチル2×20mLで洗浄した。有機相を一緒にし、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮させた。得られた残留物を、80g silacelカラムにかけ、0～15％EtOAc/ヘキサンで溶出させ、精製した。生成物の画分を減圧下濃縮させ、1-アリル-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル2.48g(38％収量)を得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 5.73-6.01 (m, 1H), 4.91-5.13 (m, 2H), 2.27 (dt, J=6.6, 1.3 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.99-1.20 (m, 2H), 0.49-0.73 (m, 2H).
クロロメチルヘキサノエート。
上記のクロロメチルデカノエートと同様の方法でヘキサン酸(1240mg)から調製し、生成物560mgを得た。
1H NMR (CDCl3) δ 5.71 (s, 2H), 2.21-2.55 (m, 2H), 1.57-1.80 (m, 2H), 1.25-1.39 (m, 2H), 0.90 (s, 3H).
クロロメチルオクタノアート。
上記のクロロメチルデカノエートと同様の方法でオクタン酸(12g)から調製し、生成物12.7gを得た。
1H NMR (CDCl3) δ 5.70 (s, 2H), 2.38 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.59-1.76 (m, 2H), 1.19-1.41 (m, 10H), 0.79-0.98 (m, 3H).
クロロメチルヘプタノアート。
上記のクロロメチルデカノエートと同様の方法でヘプタン酸(13g)から調製し、生成物10.6gを得た。
1H NMR (CDCl3) δ 5.72 (d, J=11.5 Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.5 Hz, 31H), 1.58 (s, 31H), 1.20-1.38 (m, 98H), 0.88 (s, 3H).
クロロメチル(2-メチル)ヘキサノエート。
上記のクロロメチルデカノエートと同様の方法で2-メチルヘキサン酸(13g)から調製し、生成物10.6gを得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 5.65-5.77 (m, 2H), 2.38-2.64 (m, 2H), 1.61-1.81 (m, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.37-1.51 (m, 1H), 1.11-1.35 (m, 6H), 0.89 (s, 3H).
クロロメチルシクロヘキサノエート。
上記のクロロメチルデカノエートと同様の方法でシクロヘキサン酸(1.0g)から調製し、生成物460mgを得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 5.70 (s, 2H), 2.37 (tt, J=11.0, 3.6 Hz, 1H), 1.83-1.98 (m, 2H), 1.59-1.82 (m, 3H), 1.37-1.53 (m, 2H), 1.13-1.35 (m, 3H).
クロロメチル2,2-ジメチルヘキサノエート。
上記のクロロメチルデカノエートと同様の方法で2,2-ジメチルヘキサン酸(1.0g)から調製し、生成物760mgを得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 5.71 (s, 2H), 1.46-1.63 (m, 4H), 1.19 (s, 6H), 0.83-0.94 (m, 3H).
クロロメチルノナノアート。
上記のクロロメチルデカノエートと同様の方法でノナン酸(1.5g)から調製し、生成物1.45gを得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 5.70 (s, 2H), 2.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.65 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.14-1.37 (m, 8H), 0.78-0.93 (m, 3H).
クロロメチル2,2-ジメチルペンタノアート。
上記のクロロメチルデカノエートと同様の方法で2,2-ジメチルペンタン酸(1.45g)から調製し、生成物0.28gを得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 5.71 (s, 2H), 1.46-1.63 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 0.80-0.96 (m, 3H).
クロロメチル(2,2-ジメチル)ブタノエート。
上記のクロロメチルデカノエートと同様の方法で2,2-ジメチルブタン酸(1.8g)から調製し、生成物0.96gを得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 5.71 (s, 2H), 1.42-1.67 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 0.83-0.94 (m, 3H).
Figure 0007295944000077
クロロメチル1-フェニルシクロプロパン-1-カルボキシレート。
250mLの丸底フラスコに、1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(1.1g, 6.75mmol)、水(14.2mL)、ジクロロメタン(14.2mL)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(229.2mg, 675μmol)および炭酸水素ナトリウム(2.27g, 27mmol)を加えた。クロロメチルクロロスルホネート(817μL, 8.17mmol)をシリンジを介して添加し、反応を室温で一晩攪拌した。有機相と水相を分離し、水相をジクロロメタン(14mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ、真空下濃縮させ、得られた残留物を、ISCOシリカカラム(40g)カラムを用いて、0～5％勾配のEtOAc／ヘキサンで溶出させ、クロマトグラフ化した。同様の画分を一緒にし、真空下濃縮させ、表題の化合物をペールオイル(1.16g, 81.6％)として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.26-7.43 (m, 5H), 5.78 (s, 2H), 1.55 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 4.2 Hz, 2H).
クロロメチル2-メチル-2-フェニルプロパノエイト。
上記の方法を用いて2-メチル-2-フェニルプロピオン酸から調製し、表題の化合物を透明固形物(1.09g, 76.0％)として得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 7.31-7.33 (m, 5H), 5.67 (s, 2H), 1.61 (s, 6H).
クロロメチル1-フェニルシクロペンタン-1-カルボキシレート。
上記の方法を用いてフェニルシクロペンタンカルボン酸から調製し、表題の化合物を結晶固形物(1.28g, 79.4％)として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.31-7.33 (m, 5H), 5.79 (s, 2H), 2.52-2.40-2.52 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 4H).
クロロメチル1-フェニルシクロヘキサン-1-カルボキシレート。
上記の方法を用いてフェニルシクロヘキサンカルボン酸から調製し、表題の化合物を透明オイル(1.52g, 89％)として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.32-7.34 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 3H), 5.83 (s, 2H), 2.32-2.39 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 4H), 1.22-1.44 (m, 4H).
クロロメチル3-エテニルベンゾエート。
上記に記載の方法による中央目盛(3.375mmol)を用いて3-ビニル安息香酸から調製し、表題化合物(440mg, 66.4％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.03 (br s, 1H), 7.83-7.92 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.70 Hz, 1H), 6.74-6.93 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.94 (dd, J = 17.61, 2.92 Hz, 1H), 5.37 (br d, J = 10.65 Hz, 1H).
クロロメチル4-エテニルベンゾエート。
上記に記載の方法によって4-ビニル安息香酸から調製し、表題化合物をペールオイルとして得た(1.10g, 82.9％)。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.95-7.98 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 2H), 6.78-6.85 (dd, 1H), 6.09 (s, 2H), 6.00-6.06 (dd, 1H), 5.44-5.48 (dd, 1H).
Figure 0007295944000078
クロロメチル4-({4-[(クロロメトキシ)カルボニル]フェニル}メチル)ベンゾエート。
250mLの丸底フラスコに、ジフェニルメタン-4、4’ジカルボン酸(1g, 3.9mmol)、水(16.4mL)、ジクロロメタン(16.4mL)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(265mg, 78.1μmol)および炭酸水素ナトリウム(2.62g, 31.2mmol)を入れた。クロロメチルクロロスルホネート(943μL, 9.43mmol)をシリンジを介して添加し、反応を室温で一晩攪拌した。反応を分離し、水相をジクロロメタン(16mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ、真空下濃縮させ、得られた残留物を、シリカカラム(40g)にかけ、ジクロロメタンで溶出させ、クロマトグラフ化した。同様の画分を一緒に、真空下濃縮させ、表題の化合物を白色固形物として得た(530mg, 38.5％)。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.94 (d, J = 12.31, Hz 4H), 7.44 (d, J = 8.79 Hz, 4H), 6.07 (s, 4H), 4.15 (s, 2H).
実施例1-4
Figure 0007295944000079
{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メチル2,2-ジメチルプロパノエイトトリフルオロアセテート、および{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル2,2-ジメチルプロパノエイトトリフルオロアセテート、および{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-1H-インダゾール-1-イル}メチル2,2-ジメチルプロパノエイトトリフルオロアセテート、および{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル}メチル2,2-ジメチルプロパノエイトトリフルオロアセテート。
N-[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(162mg、254μmol)のDMF(3.9mL)中の溶液を、リチウムヘキサメチルジシリルアミド(THF中1.0M、762μL、762μmol)で処理し、20分間攪拌した。クロロメチルピバレート(146L, 1,016μmol)をシリンジを介して添加し、混合物を2時間攪拌した。飽和水性塩化アンモニウム(200μL)を添加することによって反応を停止させ、シリンジフィルター(45μm)で濾過し、粗生成物の混合物をRP-HPLC(方法D)で精製し、ここで、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、モノ1-アルキル化および2-アルキル化インダゾール異性体(63.1mg、28.7％)ならびにビス1-アルキル化および2-アルキル化インダゾール異性体(103.9mg、41.7％)の混合物からなる白色固形物として純粋な生成物を得た。モノ標的とビス標的の両方の画分を混合し、さらに2回精製し(方法D)、以下に特徴づけられる個々のインダゾール異性体として4つの表題化合物を提供した。
{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メチル2,2-ジメチルプロパノエイトトリフルオロアセテート(1):(3 mg, 1.4%), 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.76 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.04 (m, 3H), 6.81 (m, 1H), 6.54 (br d, J=7.0 Hz, 4H), 6.39 (s, 2H), 4.76 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 4.25 - 3.96 (m, 2H), 3.02 - 2.81 (m, 6H), 2.78 - 2.60 (m, 8H), 2.45 - 2.32 (m, 3H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 2.07-1.89 (m, 4H), 1.75-1.49 (m, 3H), 1.45-1.03 (m, 5H), 1.00 (s, 9H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.55 mins., (M+H)+ = 753, 純度 = 91%.
{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル2,2-ジメチルプロパノエイトトリフルオロアセテート(2): (12 mg, 5.5%), 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.64 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.81 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 6.35 - 6.25 (m, 2H), 4.78 (br dd, J=2.3, 5.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.01 (m, 2H), 2.98 - 2.62 (m, 15H), 2.47 - 2.38 (m, 4H), 2.32 - 2.16 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.48 (m, 4H), 1.45 - 1.15 (m, 4H), 1.08 - 1.03 (m, 1H), 1.06 (s, 9H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.48 mins., (M+H)+ = 753, 純度 = 96%.
{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-1H-インダゾール-1-イル}メチル2,2-ジメチルプロパノエイトトリフルオロアセテート(3): (6 mg, 2.4%), 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.11 (s, 1H), 7.72 (dd, J=1.5, 7.9 Hz, 2H), 7.66 - 7.41 (m, 3H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.86 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 2H), 6.26 (br s, 2H), 4.77 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 4.32 - 3.97 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.02 - 2.83 (m, 7H), 2.80 - 2.66 (m, 7H), 2.46 - 2.12 (m, 3H), 2.11 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.52 (m, 4H), 1.51 - 1.16 (m, 6H), 1.09 (s, 9H), 0.98 (s, 9H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.27 mins., (M+H)+ = 867, 純度 = 95%.
{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル}メチル2,2-ジメチルプロパノエイトトリフルオロアセテート(4): (38 mg, 15.2%), 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.40 (s, 1H), 7.75 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.31 - 6.23 (m, 4H), 4.77 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 4.07 (br dd, J=5.9, 7.6 Hz, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 4H), 2.98 - 2.62 (m, 14H), 2.47 - 2.37 (m, 4H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.25 (br dd, J=1.8, 4.1 Hz, 2H), 1.97 (br d, J=1.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 4H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 1.04 (s, 9H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.25 mins., (M+H)+ = 867, 純度 = 98%.
実施例5：
Figure 0007295944000080
2-メチル-ペンタ-4-エン酸7-メチル-5-{2-({4-[1-(2-メチル-ペント-4-エノイルオキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル]-ピペリジン-1-カルボニル}-アミノ)-3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル}-インダゾール-2-イルメチルエステルトリフルオロアセテート(5)。
N2雰囲気下、室温で、2-(7-メチル-2H-インダゾール-5-イルメチル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン(0.200g、0.313mmol)の溶液に、NaH(0.0226g、0.94mmol)を添加し、反応混合物をDMF 5mL中で磁気によって攪拌した。反応を、ガス発生が終わるまでに(2.5時間)攪拌した後、2-メチル-ペンタ-4-エン酸クロロメチルエステル(0.164g、0.94mmol)を添加した。72時間後、飽和NH4Cl(aq)で反応を停止させ、10％IPAを含むCHCl3とH2Oとに分画した。有機相と水相を分離し、水相を10％IPA、90％CHCl3で洗浄した。有機相を一緒にし、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮させた。得られた残留物を、40g silasepカラムにかけ、0～10％MeOH(3.5NのNH3含有)/CH2Cl2で溶出させ、精製することにより、異性体ならびにモノおよびジアルキル化生成物の混合物60mgを得た。0.1％TFAを含む45～95％ACNで溶出させるRP-HPLCでさらに精製を行った。生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、所望の生成物(52mg,16.5％)を得た。
1H NMR (METHANOL-d4) δ: 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 2H), 7.62 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.44 (br dd, J=2.5, 1.3 Hz, 2H), 6.29 (t, J=5.0 Hz, 2H), 5.51-5.80 (m, 2H), 4.92-5.05 (m, 3H), 4.78-4.87 (m, 2H), 4.16 (br t, J=13.9 Hz, 3H), 3.85-4.06 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.16-3.28 (m, 3H), 2.92-3.15 (m, 7H), 2.89 (s, 4H), 2.71 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.06-2.40 (m, 5H), 1.78-2.05 (m, 4H), 1.32-1.60 (m, 3H), 1.13 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.04 (dd, J=7.0, 2.3 Hz, 1H). LC/MS Rt = 4.13 min, (M+H)+ = 891 (94%).
実施例6：
Figure 0007295944000081
2-メチル-ペンタ-4-エン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-2-イルメチルエステルトリフルオロアセテート(6)。
実施例5の調製の副生成物。所望の生成物(66mg, 24％)を得た。
1H NMR (METHANOL-d4) δ: 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63-7.73 (m, 3H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.06 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.45 (t, J=2.1 Hz, 1H), 6.29 (t, J=5.3 Hz, 2H), 5.52-5.71 (m, 1H), 4.89-5.01 (m, 2H), 4.78-4.87 (m, 3H), 4.17 (br t, J=13.6 Hz, 2H), 3.82-4.07 (m, 1H), 3.58-3.74 (m, 3H), 3.34-3.56 (m, 2H), 2.96-3.26 (m, 8H), 2.92 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 2.41-2.76 (m, 6H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.05-2.25 (m, 4H), 1.79-1.98 (m, 5H), 1.28-1.61 (m, 3H), 1.09 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.05 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1H). LC/MS Rt = 3.43 min, (M+H)+ = 765 (95 %).
実施例7：
Figure 0007295944000082
(16Z,31S)-14,19,27-トリメチル-31-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-12,21-ジオキサ-10,23,32,34,40-ペンタアザヘキサシクロ[32.2.2.12,10.123,26.125,29.04,9]ヘンテトラコンタ-2,4(9),5,7,16,24,26(40),27,29(39)-ノナエン-13,20,33,41-テトラオントリフルオロアセテート(7)。
磁気によって攪拌した脱酸素化DCM(100mL)に、2-メチル-ペンタ-4-エン酸7-メチル-5-{2-({4-[1-(2-メチル-ペント-4-エノイルオキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル]-ピペリジン-1-カルボニル}-アミノ)-3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル}-インダゾール-2-イルメチルエステルトリフルオロアセテート(1.83g, 1.99mmol)を添加した。続いて第2世代GRUBBS触媒(0.845g, 1.0mmol)を添加した。コンデンサー付きのN2バルーンをフラスコに置き、反応混合物を40℃に温め、4時間攪拌した。続いて、混合物を室温に冷却し、さらに72時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮反応させ、続いて、0.1％TFAを含むH2O中の35～95％ACNtで溶出させるRP-HPLCで精製した。生成物の画分を凍結乾燥させ、(16Z,31S)-14,19,27-トリメチル-31-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-12,21-ジオキサ-10,23,32,34,40-ペンタアザヘキサシクロ[32.2.2.12,10.123,26.125,29.04,9]ヘンテトラコンタ-2,4(9),5,7,16,24,26(40),27,29(39)-ノナエン-13,20,33,41-テトラオントリフルオロアセテートを得た。
1H NMR (METHANOL-d4) δ: 8.38 (dd, J=10.2, 4.5 Hz, 1H), 8.14-8.24 (m, 1H), 7.98-8.14 (m, 1H), 7.54-7.74 (m, 3H), 7.50 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.23-7.46 (m, 2H), 7.00-7.16 (m, 2H), 5.89-6.52 (m, 4H), 4.94-5.13 (m, 3H), 4.69-4.86 (m, 2H), 3.92-4.38 (m, 4H), 3.71 (br d, J=13.0 Hz, 5H), 3.34-3.57 (m, 4H), 2.94-3.21 (m, 5H), 2.91 (s, 3H), 2.60-2.68 (m, 3H), 2.40-2.59 (m, 3H), 1.95-2.25 (m, 6H), 1.64 (s, 4H), 1.25-1.48 (m, 2H), 1.09-1.25 (m, 5H), 0.70-0.93 (m, 2H), 0.51-0.68 (m, 4H). LC/MS, Rt =3.70 95% 純度, (M+H)+ =863 (95%).
実施例8および9
Figure 0007295944000083
{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メチル2,2-ジメチルペント-4-エノアート(8)、および{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2,2-ジメチルペント-4-エノイル)オキシ]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル}メチル2,2-ジメチルペント-4-エノアート(9)。
N-[(2S)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(100mg, 0.16mmol)のTHF(3mL)中の懸濁液を、リチウムヘキサメチルジシリルアミド(THF中1.0Ｍ, 0.47mL, 0.47mmol)で処理し、反応混合物を環境温度で30分間攪拌した。2,2-ジメチル-ペンタ-4-エン酸クロロメチルエステル(83mg, 0.47mmol)をピペットを介して添加し、混合物を72時間攪拌した。生成物の混合物をRP-HPLC(方法B、0.1％TFAを含む30～70％アセトニトリル/水)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、(1-アルキル化インダゾールおよび2-アルキル化インダゾール位置異性体(2-アルキル化異性体を含む)の2:1過剰(42mg, 29％))のモノアルキル化2:1混合物、および(1-アルキル化インダゾールおよび2-アルキル化インダゾール位置異性体(2-アルキル化異性体を含む)2:1過剰(30mg, 18％))のジアルキル化2:1混合物からなる純粋な生成物を白色固形物として得た。
{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メチル2,2-ジメチルペント-4-エノアート(8)。
1H NMR (CD3OD) δ: 8.31 and 8.05 (s, 1H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 1H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.06 and 6.45 (s, 1H), 6.23-6.35 (m, 1H), 5.43-5.64 (m, 1H), 4.90-5.03 (m, 2H), 4.70-4.86 (m, 2H), 4.16 (br t, J=14.2 Hz, 2H), 3.77-4.05 (m, 1H), 3.34-3.76 (m, 3H), 2.92-3.26 (m, 7H), 2.88 (s, 3H), 2.53-2.78 (m, 4H), 2.04-2.28 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.27-1.64 (m, 2H), 0.95-1.17 (m, 5H). LC/MS 方法 A (regioisomers coelute): Rt = 3.55 mins., (M+H)+ = 779, 純度 > 95%.
{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2,2-ジメチルペント-4-エノイル)オキシ]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル}メチル2,2-ジメチルペント-4-エノアート(9)。
1H NMR (CD3OD) δ: 8.31 and 8.35 (s, 1H), 7.68-7.77 (m, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.22 and 7.06 (s, 1H), 6.41 (br d, J=16.6 Hz, 3H), 6.24-6.34 (m, 2H), 5.43-5.82 (m, 2H), 5.01-5.11 (m, 1H), 4.91-4.99 (m, 2H), 4.72-4.85 (m, 3H), 3.81-4.25 (m, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.14-3.28 (m, 3H), 2.93-3.14 (m, 8H), 2.88 (s, 5H), 2.55-2.76 (m, 4H), 2.07-2.31 (m, 8H), 1.09-1.15 (m, 12H), 1.06 (d, J=1.1 Hz, 2H.). LC/MS 方法 A (regioisomers coelute): Rt = 4.45 mins., (M+H)+ = 919, 純度 > 95%.
実施例10：
Figure 0007295944000084
{(16Z,31R)-14,14,19,19,27-ペンタメチル-31-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-12,21-ジオキサ-10,23,32,34,40-ペンタアザヘキサシクロ[32.2.2.12,10.123,26.125,29.04,9]ヘンテトラコンタ-2,4(9),5,7,16,24,26(40),27,29(39)-ノナエン-13,20,33,41-テトラオン(10)。
{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2,2-ジメチルペント-4-エノイル)オキシ]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル}メチル2,2-ジメチルペント-4-エノアート(25mg, 0.024mmol)のDCM 100mL中の脱気化溶液に、第2世代GRUBBS触媒(12.3g, 0.0145mmol)を添加した。反応混合物をN2の雰囲気下に置き、LCMSでモニターした。24時間後、第2世代GRUBBS触媒(10mg, 0.012mmol)をさらに添加した。3日後、反応混合物を減圧下に濃縮し、生成物の混合物を、緩衝液として0.1％TFAを含む20～85％アセトニトリル/水の10分間移動相勾配を用い、214および254nmを検出波長としたWaters Sunfireカラム(30×150mm, C18, 5μm)のRP-HPLCにおいて直接精製した。注入および画分をまとめ、Trilution LCソフトウェアを用いてGilson 215液体処理装置で行った。生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、純粋な生成物を白色固形物5.2mg(18％)として得た。

1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.80-10.06 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.09-8.25 (m, 1H), 7.46-7.66 (m, 3H), 7.20-7.44 (m, 2H), 6.95-7.14 (m, 1H), 6.75 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.15-6.56 (m, 3H), 4.55-5.11 (m, 4H), 3.23-3.78 (m, 7H), 2.76 (s, 3H), 2.20-2.44 (m, 3H), 1.71-2.08 (m, 6H), 1.22-1.70 (m, 7H), 1.01-1.17 (m, 6H), 0.42-0.80 (m, 6H). LC/MS 方法 A (regioisomers coelute): Rt = 3.97 mins., (M+H)+ = 891, 純度 >95%.
実施例11-12：
Figure 0007295944000085
[3-(1-{[(2S)-3-(7-メチル-2-{[1-(プロパ-2-エン-1-イル)シクロプロパンカルボニルオキシ]メチル}-2H-インダゾール-5-イル)-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバモイル}ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-1-イル]メチル1-(プロパ-2-エン-1-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(11)、および1-アリル-シクロプロパンカルボン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-2-イルメチルエステル(12)。
N2雰囲気下、室温で、N-[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(0.200g, 0.313mmol)の溶液に、NaH(0.022g, 0.94mmol)を添加し、反応混合物をDMF 5mL中で磁気によって攪拌した。2.5時間後、1-アリル-シクロプロパンカルボン酸クロロメチルエステル(0.16g, 0.94mmol)を添加した。72時間後、飽和NH4Cl(aq)で反応を停止させ、反応物を、10％IPAを含むCHCl3とH2Oとに分画した。有機相と水相を分離し、10％IPAおよび90％CHCl3を含有する溶媒で水相を洗浄した。有機相を一緒にし、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、80g silacelカラムにかけ、0～10％MeOH(3.5N NH3含有)/CH2Cl2で溶出させ、精製することにより、[3-(1-{[(2S)-3-(7-メチル-2-{[1-(プロパ-2-エン-1-イル)シクロプロパンカルボニルオキシ]メチル}-2H-インダゾール-5-イル)-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバモイル}ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-1-イル]メチル1-(プロパ-2-エン-1-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート84.1mg(29％)、および1-アリル-シクロプロパンカルボン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-2-イルメチルエステル77mg(31％)を得た。
Figure 0007295944000086
[3-(1-{[(2S)-3-(7-メチル-2-{[1-(プロパ-2-エン-1-イル)シクロプロパンカルボニルオキシ]メチル}-2H-インダゾール-5-イル)-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバモイル}ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-1-イル]メチル1-(プロパ-2-エン-1-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(11)。
1H NMR (METHANOL-d4) δ: 8.27-8.31 (m, 1H), 7.76-7.87 (m, 2H), 7.66-7.76 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 6.99-7.10 (m, 1H), 6.30-6.47 (m, 2H), 6.20-6.30 (m, 2H), 5.66-5.88 (m, 2H), 4.90-5.08 (m, 3H), 4.77-4.88 (m, 1H), 4.18 (br dd, J=11.8, 6.4 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.32-3.45 (m, 2H), 2.97-3.12 (m, 4H), 2.82-2.96 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.47 (s, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.21-2.31 (m, 8H), 1.81-2.17 (m, 7H), 1.48-1.70 (m, 4H), 1.23-1.46 (m, 2H), 1.13-1.22 (m, 4H), 0.75-0.84 (m, 4H). LC/MS Rt = 4.1 and 4.45 min., (M+H)+ = 915.
Figure 0007295944000087
1-アリル-シクロプロパンカルボン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-2-イルメチルエステル(12)。
1H NMR (METHANOL-d4) δ: 8.30 (s, 1H), 7.67 (br d, J=1.4 Hz, 2H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 1H), 7.03 (t, J=1.4 Hz, 1H), 6.20-6.35 (m, 2H), 5.66-5.87 (m, 1H), 4.94-5.06 (m, 2H), 4.92 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.79-4.87 (m, 1H), 4.11-4.25 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.33-3.47 (m, 2H), 2.83-3.13 (m, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.42-2.53 (m, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.28 (s, 4H), 2.17-2.23 (m, 1H), 1.81-2.16 (m, 6H), 1.23-1.69 (m, 7H), 1.14-1.21 (m, 2H), 1.05-1.13 (m, 1H), 0.83-0.94 (m, 2H), 0.79 (d, J=2.9 Hz, 2H). LC/MS RT= 3.4 min., (M+H)+ = 777.
実施例13-14
Figure 0007295944000088
(16'Z,31'S)-27'-メチル-31'-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル]ジスピロ[シクロプロパン-1,14'-[12,21]ジオキサ-[10,23,32,34,40]ペンタアザヘキサシクロ[32.2.2.12,10.123,26.125,29.04,9]ヘンテトラコンタン-19',1''-シクロプロパン]-2',4'(9'),5',7',16',24',26'(40'),27',29'(39')-ノナエン-13',20',33',41'-テトラオントリフルオロアセテート(13)。
上記の実施例10と同様の方法で調製し、(16'Z,31'S)-27'-メチル-31'-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル]ジスピロ[シクロプロパン-1,14'-[12,21]ジオキサ-[10,23,32,34,40]ペンタアザヘキサシクロ[32.2.2.12,10.123,26.125,29.04,9]ヘンテトラコンタン-19',1''-シクロプロパン]-2',4'(9'),5',7',16',24',26'(40'),27',29'(39')-ノナエン-13',20',33',41'-テトラオントリフルオロアセテート16.5mg、19.5％を得た。
1H NMR (METHANOL-d4) δ: 8.33 (s, 1H), 8.16 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56-7.70 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.22-7.36 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 1H), 6.22-6.57 (m, 4H), 6.10 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.67-4.86 (m, 2H), 4.13-4.41 (m, 2H), 3.90-4.09 (m, 3H), 3.64-3.82 (m, 3H), 3.34-3.59 (m, 5H), 3.24 (s, 1H), 3.05-3.20 (m, 4H), 2.91 (s, 4H), 2.55-2.71 (m, 4H), 2.30-2.53 (m, 3H), 1.88-2.23 (m, 5H), 1.72-1.85 (m, 1H), 1.53-1.71 (m, 3H), 1.10-1.33 (m, 3H), 0.85 (br d, J=3.4 Hz, 2H), 0.67-0.81 (m, 4H), 0.40 (s, 2H). LC/MS- Rt = 3.68, (M+H)+= 887, (93 %).
(16'Z,32'S)-28'-メチル-32'-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル]ジスピロ[シクロプロパン-1,14'-[12,21]ジオキサ-[10,23,24,33,35]ペンタアザヘキサシクロ[33.2.2.12,10.126,30.04,9.023,27]ヘンテトラコンタン-19',1''-シクロプロパン]-2',4'(9'),5',7',16',24',26'(40'),27',29'-ノナエン-13',20',34',41'-テトラオントリフルオロアセテート(14)。収量12.6mg、(15％)。
実施例14：1H NMR (METHANOL-d4) δ: 8.40 (s, 2H), 8.20-8.29 (m, 1H), 7.90-8.14 (m, 1H), 7.74-7.84 (m, 2H), 7.58-7.74 (m, 2H), 7.27-7.54 (m, 3H), 7.01-7.22 (m, 1H), 5.93-6.48 (m, 5H), 4.94-5.31 (m, 2H), 4.53-4.87 (m, 1H), 3.54-3.81 (m, 3H), 3.40-4.42 (m, 8H), 2.77-3.21 (m, 10H), 2.27-2.75 (m, 7H), 1.53-2.20 (m, 7H), 1.03-1.45 (m, 5H), 0.59-1.03 (m, 5H), 0.04-0.58 (m, 3H). LC/MS- Rt = 3.94 (M+H)+ = 887, (> 95%).
実施例15-19：
Figure 0007295944000089
酢酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-1-イルメチルエステル(15)。
(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(100mg, 0.157mmol)のDMF(3mL)中の懸濁液を、N2雰囲気下、リチウムヘキサメチルジシリルアミド(THF中1.0M、0.24mL、0.24mmol)で処理し、30分間攪拌した。DMF(0.5mL)中のクロロメチルアセテート(39mg, 0.31mmol)をシリンジを介して添加し、混合物を18時間攪拌した。反応を数滴の飽和NH4Clで停止させ、RP-HPLC(方法B)で二回直接精製し、純粋な生成物を異性体から分離し、白色固形物(5mg, 5％収量)として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.71-4.78 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 2H), 3.24-3.95 (m, 15H), 2.79-2.99 (m, 4H), 2.66-2.79 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.66-1.78 (m, 4H), 1.25-1.31 (m, 2H). (M+H)+ = 711, 純度 > 95%.
酢酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-2-イルメチルエステル(16)。
上記の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を2回行うことによって、標的化合物を白色固形物(5mg, 5％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.75 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.51-7.74 (m, 2H), 7.32-7.51 (m, 2H), 7.02-7.32 (m, 3H), 6.82 (br d, J=7.6 Hz,1H), 6.38 (s, 2H), 4.72-4.80 (m, 1H), 3.98-4.24 (m, 2H), 3.13-3.71 (m, 12H), 2.80-3.03 (m, 4H), 2.56-2.80 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.62-1.87 (m, 4H), 1.19-1.38 (m, 2H). (M+H)+ = 711, 純度 > 95%.
酢酸3-(1-{1-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチルカルバモイル}-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-2H-キノリン-1-イルメチルエステル(17)。
反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を2回行うことによって、標的化合物を白色固形物(5mg, 5％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65-7.83 (m, 2H), 7.45-7.64 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.17-7.36 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.68-7.00 (m, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.71-4.80 (m, 1H), 3.98-4.20 (m, 2H), 3.56-3.91 (m, 16H), 2.81-3.10 (m, 4H), 2.60-2.81 (m, 5H), 2.53 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.45-1.85 (m, 2H), 1.13-1.45 (m, 2H). (M+H)+ = 711, 純度 > 95%.
酢酸5-{2-{[4-(1-アセトキシメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル}-7-メチル-インダゾール-2-イルメチルエステル(18)。
上記の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を2回行うことによって、標的化合物を白色固形物(4mg, 4％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (s, 1H), 7.73 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52-7.62 (m, 1H), 7.48 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.18-7.42 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 4H), 4.71-4.81 (m, 1H), 3.94-4.24 (m, 2H), 3.31-3.62 (m, 15H), 2.81-3.02 (m, 4H), 2.61-2.80 (m, 4H), 2.25 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.54-1.82 (m, 4H), 1.20-1.38 (m, 2H). (M+H)+ = 783, 純度 > 95%.
酢酸5-{2-{[4-(1-アセトキシメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル}-7-メチル-インダゾール-1-イルメチルエステル(19)。
上記の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を2回行うことによって、標的化合物を白色固形物(3mg, 3％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.11 (s, 1H), 7.65-7.78 (m, 2H), 7.52-7.65 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.84 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 4.65-4.84 (m, 1H), 3.97-4.24 (m, 4H), 3.53-3.80 (m, 10H), 2.81-3.05 (m, 4H), 2.65-2.90 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (m, 3H), 1.72-1.81 (m, 4H), 1.21-1.41 (m, 2H). (M+H)+ = 783, 純度 > 95%.
実施例20-22
Figure 0007295944000090
酪酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-2-イルメチルエステル(20)は、上記の実施例15～19と同じ操作で(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから90mgのスケール(15mg, 15％収量)で調製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.75 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.57-7.73 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32-7.48 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.07-7.21 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.72-4.83 (m, 1H), 3.91-4.22 (m, 2H), 3.35-3.65 (m, 15H), 2.82-3.05 (m, 4H), 2.58-2.82 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 2H), 1.57-1.87 (m, 4H), 1.38-1.57 (m, 2H), 1.18-1.30 (m, 2H), 0.80 (t, J=7.2 Hz, 3H). (M+H)+ = 739, 純度 > 95%.
酪酸5-{2-{[4-(1-ブチリルオキシメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル}-7-メチル-インダゾール-2-イルメチルエステル(21)。
反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を2回行うことによって、標的化合物を白色固形物(17mg, 14％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.41 (s, 1H), 7.74 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 4H), 4.71-4.81 (m, 1H), 4.02-4.27 (m, 2H), 3.23-3.60 (m, 15H), 2.81-3.01 (m, 4H), 2.60-2.81 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.17-2.36 (m, 4H), 1.59-1.86 (m, 4H), 1.33-1.59 (m, 4H), 1.21-1.33 (m, 2H), 0.64-0.94 (m, 6H). (M+H)+ = 839, 純度 > 95%.
酪酸5-{2-{[4-(1-ブチリルオキシメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル}-7-メチル-インダゾール-1-イルメチルエステル(22)。
反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を2回行うことによって、標的化合物を白色固形物(23mg, 19％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.11 (s, 1H), 7.63-7.74 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.84 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.27 (br s, 2H), 4.72-4.80 (m, 1H), 4.04-4.17 (m, 2H), 3.27-3.73 (m, 15H), 2.82-3.05 (m, 4H), 2.65-2.82 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.11-2.35 (m, 4H), 1.59-1.87 (m, 4H), 1.36-1.59 (m, 4H), 1.09-1.38 (m, 2H), 0.65-0.95 (m, 6H). (M+H)+ = 840, 純度 > 95%.
実施例22-25：
Figure 0007295944000091
プロピオン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-1-イルメチルエステル(22)は、上記と同じ操作で(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから60mgのスケールで調製し、方法Bで精製し、白色固形物(21mg, 31％収量)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.76 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.63 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.08-7.20 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.70-6.93 (m, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.70-4.82 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.28-3.62 (m, 15H), 2.80-3.01 (m, 4H), 2.58-2.78 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.22-2.34 (m, 2H), 1.60-1.79 (m, 4H), 1.20-1.31 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H). (M+H)+ = 725, 純度 > 95%.
プロピオン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-2-イルメチルエステル(23)。
反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を2回行うことによって、標的化合物を白色固形物(13mg, 19％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.76 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.60 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33-7.52 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.05-7.22 (m, 2H), 6.74-6.94 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.60-4.91 (m, 1H), 3.99-4.21 (m, 2H), 3.35-3.65 (m, 15H), 2.82-3.05 (m, 6H), 2.65-2.82 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.60-1.79 (m, 4H), 1.20-1.41 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H). (M+H)+ = 726, 純度 > 95%.
プロピオン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1-プロピオニルオキシメチル-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-2-イルメチルエステル(24)。
反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を2回行うことによって、標的化合物を白色固形物(16mg, 21％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.41 (s, 1H), 7.73 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7. 65 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.73-6.94 (m, 1H), 6.27 (s, 4H), 4.63-4.89 (m, 1H), 4.01-4.23 (m, 2H), 3.28-3.58 (m, 11H), 2.81-3.09 (m, 6H), 2.58-2.81 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.18-2.39 (m, 4H), 1.55-1.85 (m, 4H), 1.11-1.44 (m, 2H), 0.84-1.10 (m, 6H). (M+H)+ = 811, 純度 > 95%.
プロピオン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1-プロピオニルオキシメチル-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-1-イルメチルエステル(25)。
反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を2回行うことによって、標的化合物を白色固形物(22mg, 19％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.11 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52-7.62 (m, 1H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.22-7.38 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.85 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.27 (s, 2H), 4.85-4.91 (m, 1H), 4.05-4.18 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 11H), 2.83-3.01 (m, 6H), 2.66-2.83 (m, 6H), 2.61 (s, 3H), 2.21-2.38 (m, 4H), 1.60-1.81 (m, 4H), 1.11-1.38 (m, 2H), 0.80-1.09 (m, 6H). (M+H)+ = 812, 純度 > 95%.
実施例26-27
Figure 0007295944000092
1-メチル-4-[4-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-ピペラジン-1-イル]-1-ペンタノイルオキシメチル-ピペリジニウム(26)は、上記と同じ操作によって(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから60mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(5mg, 7％収量)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.06 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 11.76 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.49-7.78 (m, 2H), 7.33-7.49 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 1H), 6.98-7.20 (m, 2H), 6.64-6.98 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.64-4.86 (m, 1H), 4.03-4.23 (m, 2H), 3.25-3.62 (m, 11H), 3.02 (s, 3H), 2.80-2.95 (m, 4H), 2.60-2.80 (m, 3H), 2.45-2.60 (m, 7H), 1.69-2.08 (m, 4H), 1.48-1.63 (m, 2H), 1.11-1.41 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H). (M+H)+ = 753, 純度 > 95％.
ペンタン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-1-イルメチルエステル(27)。
反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を2回行うことによって、標的化合物を白色固形物(7mg, 10％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.75 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.61 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.35-7.56 (m, 3H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09-7.21 (m, 2H), 6.70-6.99 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.61-4.86 (m, 1H), 3.89-4.24 (m, 2H), 3.25-3.63 (m, 17H), 2.79-3.02 (m, 4H), 2.65-2.79 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.11-2.22 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.62-1.87 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.12-1.32 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H). (M+H)+ = 754, 純度 > 95％.
実施例28-30：
Figure 0007295944000093
(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-酢酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-2-イルメチルエステル(28)は、上記の実施例と同じ操作によって(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから120mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(4mg, 2％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.75 (s, 1H), 8.39 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.22-7.48 (m, 7H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.75-6.85 (m, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 4.03-4.38 (m, 4H), 3.05-3.60 (m, 13H), 2.79-3.02 (m, 8H), 2.65-2.79 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 1.63-1.80 (m, 2H), 1.19-1.38 (m, 2H). (M+H)+ = 874, 純度 > 95％.
(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-酢酸3-(1-{1-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチルカルバモイル}-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-2H-キノリン-1-イルメチルエステル(29)。
反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を2回行うことによって標的化合物を精製し、白色固形物(4mg, 2％収量)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.02 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.61-7.81 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.21-7.40 (m, 7H), 7.05 (s, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.00 (d, J=14.1 Hz, 2H), 4.68-4.80 (m, 1H), 4.03-4.38 (m, 4H), 3.05-3.43 (m, 13H), 2.82-2.99 (m, 8H), 2.60-2.79 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.21-1.38 (m, 2H). (M+H)+ = 874, 純度 > 95％.
{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ}アセチル)オキシ]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル}メチル2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ}アセテート(30)。
反応混合物に対しRP-HPLC(方法B)を2回行うことによって、標的化合物を白色固形物(18mg, 9％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.60-7.82 (m, 2H), 7.42-7.60 (m, 2H), 7.11-7.42 (m, 7H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.20-6.46 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.96 (d, J=13.5 Hz, 2H), 4.81-4.72 (m, 1H), 3.88-4.46 (m, 16H), 3.54 (br d, J=11.1 Hz, 4H), 2.81-3.41 (m, 12H), 3.04 (br s, 3H), 2.05-2.20 (m, 2H), 1.54-1.83 (m, 4H), 1.20-1.41 (m, 2H). (M+H)+ = 1110, 純度 > 95％.
実施例31：
Figure 0007295944000094
メチルアミノ-酢酸3-(1-{1-(7-メチル-2H-インダゾール-5-イルメチル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチルカルバモイル}-ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-2H-キノリン-1-イルメチルエステル(31)。
N2雰囲気下保護されているEtOAc(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)中の{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ}アセチル)オキシ]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル}メチル2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ}アセテート(24mg、0.022mmol)の溶液に、10％Pd-C(5mg)を添加した。窒素を水素バルーンで置き換え、反応混合物を10分間脱気し、H2下で撹拌を続け、LC-MSでモニターした。反応を1時間で完了し、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をRP-HPLC(方法B)で精製し、白色固形物(4mg, 25％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.02 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.61-7.81 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.25-7.50 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.68-4.80 (m, 1H), 4.03-4.38 (m, 4H), 3.05-3.63 (m, 18H), 2.82-2.99 (m, 4H), 2.60-2.79 (m, 7H), 2.45 (s, 3H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.21-1.38 (m, 2H). (M+H)+ = 740, 純度 > 95％.
実施例32：
Figure 0007295944000095
ヘプタデカン酸5-{2-{[4-(1-ヘプタデカノイルオキシメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル}-7-メチル-インダゾール-2-イルメチルエステル(32)。
N2雰囲気下、室温で、2-(7-メチル-2H-インダゾール-5-イルメチル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン(0.15g, 0.235mmol)の溶液に、NaH(0.022g, 0.705mmol)を添加し、DMF 5mL中で磁気によって攪拌した。ガス発生が終わるまでに(2.5 時間)かき混ぜ、続いてヘプタクロロメチルデカノエートエステル(0.224g, 0.705mmol)を添加した。3時間70℃に温め、続いて室温に冷却し、72時間かき混ぜた。減圧下濃縮反応させた。40g silicelカラムにかけ、CH2Cl2中の0～10％MeOH(3.5NのNH3を含有)で溶出させ、精製した。0.1％TFAを含む75～100％アセトニトリルで溶出させるRP-HPLCで再精製した。生成物を凍結乾燥させ、8mg(2.6％)を得た。
1H NMR (METHANOL-d4) δ: 8.30 (d, J=17.4 Hz, 1H), 7.45-7.86 (m, 5H), 7.29-7.44 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 1H), 6.20-6.47 (m, 4H), 4.53-4.64 (m, 1H), 3.95-4.27 (m, 2H), 3.70-3.93 (m, 1H), 3.48-3.68 (m, 3H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.16-3.28 (m, 2H), 2.92-3.13 (m, 6H), 2.62-2.84 (m, 4H), 2.55 (d, J=8.2 Hz, 2H), 2.00-2.43 (m, 6H), 1.66-1.96 (m, 5H), 1.40-1.65 (m, 7H), 1.27 (br s, 55H), 0.83-0.96 (m, 6H). LC/MS (M+H)+ = 1203, 純度 = 91％.
実施例33：
Figure 0007295944000096
ドコサン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-2-イルメチルエステル(33)。
N2雰囲気下、室温で、2-(7-メチル-2H-インダゾール-5-イルメチル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン(0.15g, 0.235mmol)の溶液に、NaH(0.008g, 0.35mmol)を添加し、反応混合物をDMF 5mLの中で磁気によって攪拌した。反応をガス発生が終わるまでにさらに2.5時間かき混ぜた。ドコサン酸クロロメチルエステル(0.233g, 0.235mmol)を添加し、N2雰囲気下、室温で反応を磁気によって72時間攪拌した。飽和NH4Cl(aq)で反応を停止させ、反応物を、10％IPAを含むCHCl3とH2Oとに分画した。有機相と水相を分離し、水相を10％IPAおよび90％CHCl3で洗浄した。有機相を一緒にし、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、40gカラムにかけ、0～10％MeOH(3.5N NH3を含有)/CH2Cl2で溶出され、精製した。所望の生成物を含有する画分を減圧下に濃縮した。残留物を、0.1％TFAを含むH2O中の95％ACNに保持する0.1％TFAを含むH2O中の45～95％ACNで溶出させるRP-HPLCを用いて再精製した。生成物の画分をまとめ、減圧下に濃縮した。残留物を30mLのCHCl3および10％IPAに再溶解し、飽和NaHCO3(aq)溶液で洗浄した。塩基相をIPA/CHCl3溶液2×20mLで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、0～10％MeOH(3.5NのNH3を含有)/CH2Cl2で溶出させる12gISCOカラムで精製した。生成物の画分を減圧下に濃縮し、所望の生成物49.3mg(21％)を得た。
1H NMR (METHANOL-d4) δ: 8.32 (s, 1H), 7.63-7.74 (m, 3H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.29 (dd, J=15.2, 10.6 Hz, 2H), 4.99 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.21-3.28 (m, 1H), 2.96-3.11 (m, 4H), 2.79-2.96 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.27-2.39 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.82-2.13 (m, 7H), 1.45-1.62 (m, 8H), 1.32-1.45 (m, 3H), 1.27 (s, 29H), 0.85-0.93 (m, 3H). LC/MS Rt = 6.38 min/9 min. (M+H)+ = 991(97 ％).
実施例34：
Figure 0007295944000097
ノナデカン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-2-イルメチルエステルトリフルオロアセテート(34)。
上記と同様の方法で調製し、77.4mg(31％)を得た。
1H NMR (METHANOL-d4) δ: 8.33 (s, 1H), 7.62-7.73 (m, 3H), 7.45-7.58 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.24-6.35 (m, 2H), 3.83-4.28 (m, 4H), 3.35-3.76 (m, 5H), 2.81-3.27 (m, 17H), 2.72 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.03-2.37 (m, 5H), 1.67-2.00 (m, 5H), 1.38-1.64 (m, 5H), 1.27 (s, 25H), 0.82-0.96 (m, 3H). LC/MS Rt = 5.88, (M+H)+ = 949 (>95％).
実施例35：
ヘンイコサノン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-2-イルメチルエステルトリフルオロアセテート(35)。
上記と同様の方法で調製し、40.5mg(16％)を得た。
1H NMR (METHANOL-d4) δ: 8.26-8.37 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 6.24-6.35 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.93 (br d, J=9.1 Hz, 2H), 3.80-4.26 (m, 6H), 3.50-3.73 (m, 4H), 3.19-3.27 (m, 4H), 2.93-3.18 (m, 9H), 2.80-2.91 (m, 6H), 2.72 (s, 2H), 2.51-2.60 (m, 6H), 2.05-2.37 (m, 3H), 1.68-2.00 (m, 3H), 1.39-1.63 (m, 3H), 1.27 (s, 32H), 0.89 (s, 3H). LC/MS Rt =6.45 min, (M+H+) =977 (99.1％).
実施例36：
Figure 0007295944000098
イコサン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-2-イルメチルエステル(36)。
上記の生成物と同様の方法で調製し、18.1mg(18％)を得た。
1H NMR (METHANOL-d4) δ: 7.66 (s, 1H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.29 (d, J=4.9 Hz, 2H), 4.94 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 4.17 (br s, 2H), 3.74-4.00 (m, 1H), 3.56-3.70 (m, 2H), 3.35-3.56 (m, 1H), 2.92-3.17 (m, 6H), 2.82-2.91 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.32 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.05-2.21 (m, 1H), 1.88 (br s, 3H), 1.36-1.62 (m, 2H), 1.27 (s, 30H), 1.18 (s, 8H), 0.83-0.94 (m, 3H). LC/MS Rt = 6.3min, (M+H)+ = 963 (93％).
実施例37
Figure 0007295944000099
オクタデカン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-2-イルメチルエステル；トリフルオロ-酢酸(37)。
上記の生成物と同様の方法で調製し、23.3mg(9％)を得た。
1H NMR (METHANOL-d4) δ: 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62-7.74 (m, 2H), 7.44-7.59 (m, 1H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.18-7.29 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.24-6.35 (m, 2H), 4.94 (br d, J=12.8 Hz, 3H), 4.52-4.65 (m, 1H), 4.17 (br t, J=14.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.47-3.72 (m, 4H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 2H), 2.96-3.13 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.57 (s,3H), 2.05-2.39 (m, 3H), 1.68-1.98 (m, 3H), 1.37-1.66 (m, 3H), 1.27 (bs, 30H), 0.84-0.97 (m, 3H). LC/MS Rt = 5.7 min, (M+H)+ = 935 (>95 ％).
実施例38：
Figure 0007295944000100
ヘプタデカン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-2-イルメチルエステルトリフルオロアセテート(38)。
上記の生成物と同様の方法で調製し、30.7mg(13％)を得た。
1H NMR (METHANOL-d4) δ: 8.33 (s, 1H), 7.62-7.75 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.06 (t, J=1.4 Hz, 1H), 6.24-6.35 (m, 2H), 4.91-4.99 (m, 1H), 4.17 (br t, 2H), 3.73-4.02 (m, 2H), 3.46-3.71 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 4H) 3.20-3.27 (m, 4H), 2.88 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.22-2.38 (m, 3H), 2.13 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 1.70-2.02 (m, 4H), 1.41-1.65 (m, 3H), 1.08-1.37 (m, 38H), 0.81-0.98 (m, 3H). LC/MS Rt = 5.4 min., (M+H)+ = 935 (>95 ％).
実施例39：
Figure 0007295944000101
オクタデカ-9-エン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-2-イルメチルエステルトリフルオロアセテート(39)。
上記の生成物と同様の方法で調製し、13.1mg(5.2％)を得た。
1H NMR (METHANOL-d4) δ: 8.33(s) and 8.06(d, J=1.9 Hz) (1H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.24-6.37 (m, 2H), 5.26-5.38 (m, 2H), 4.92-5.04 (m, 2H), 4.17 (br t, J=13.5 Hz, 2H), 3.69-3.93 (m, 2H), 3.48-3.68 (m, 3H), 3.18-3.26 (m, 2H), 2.91-3.14 (m, 15H), 2.87 (s, 3H), 2.51-2.77 (m, 2H), 2.21-2.36 (m, 2H), 1.83-2.16 (m, 6H), 1.63-1.83 (m, 2H), 1.41-1.62 (m, 4H), 1.12-1.38 (m, 20H), 0.82-0.94 (m, 3H). LC/MS Rt = 5.3 mins., (M+H)+ = 935 (>95 ％).
実施例40：
Figure 0007295944000102
ヘキサデカン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-2-イルメチルエステルトリフルオロアセテート(40)。
上記の生成物と同様の方法で調製し、17.3mg(16％)を得た。
1H NMR (METHANOL-d4) δ: 8.34 (s, 1H), 7.69 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.23-6.37 (m, 2H), 4.17 (br t, J=13.7 Hz, 2H), 3.71-3.97 (m, 2H), 3.48-3.70 (m, 3H), 3.36 (dd, J=10.2, 3.2 Hz, 1H), 2.94-3.18 (m, 8H), 2.90 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.32 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.10 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 1.69-1.98 (m, 4H), 1.38-1.62 (m, 4H), 1.09-1.36 (m, 25H), 0.83-0.95 (m, 3H). LC/MS Rt = 5.2 min., (M+H)+ = 907 (>95 ％).
実施例41-42：
Figure 0007295944000103
{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メチル1-フェニルシクロプロパン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート、および{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル1-フェニルシクロプロパン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート、および{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-[(4-{2-オキソ-1-[(1-フェニルシクロプロパンカルボニルオキシ)メチル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}ピペリジン-1-カルボニル)アミノ]プロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メチル1-フェニルシクロプロパン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート、および{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-[(4-{2-オキソ-1-[(1-ヘニルシクロプロパンカルボニルオキシ)メチル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}ピペリジン-1-カルボニル)アミノ]プロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル1-フェニルシクロプロパン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート。
窒素雰囲気下、N-[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(50mg, 78.4μmol)のDMF(1.2mL)中の溶液を、リチウムヘキサメチルジシリルアミド(THF中1.0M、235μL、235μmol)で処理し、20分間攪拌した。DMF(200μL)中のクロロメチル1-フェニルシクロプロパン-1-カルボキシレート(49.5mg, 235mol, 84μl)をシリンジを介して添加し、混合物を一晩攪拌した。生成物の混合物を飽和水性塩化アンモニウム(200μL)で停止させ、RP-HPLC(方法D)で直接精製した。生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、1-アルキル化インダゾールおよび2-アルキル化インダゾール位置異性体の1:2混合物としてのモノアルキル化生成物(19mg, 26.1％)ならびに1-アルキル化インダゾールおよび2-アルキル化インダゾール位置異性体の2:3混合物としてのビス-アルキル化生成物(22.4mg, 25.9％)からなる白色固形物としての精製された化合物を得た。
1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-1-イルメチルエステル;化合物;トリフルオロ-酢酸および1-フェニル-シクロプロパンカルボン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-2-イルメチルエステル;化合物;トリフルオロ-酢酸(1:2)(41)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.76 (s, 1H), 8.33 and 8.06 (S, 1H), 7.66 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.11 (m, 7H), 7.01 (s, 1H), 6.36 and 6.24 (s, 1 H), 6.83 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.36 and 6.24 (s, 1 H), 4.76 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 4.25 - 3.95 (m, 2H), 3.37 - 3.06 (m, 5H), 3.00 - 2.62 (m, 14H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.32 - 2.06 (m, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.82 - 1.58 (m, 4H), 1.47 - 1.12 (m, 7H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.58 mins., (M+H)+ = 813, 純度 = 84％.
{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-[(4-{2-オキソ-1-[(1-フェニルシクロプロパンカルボニルオキシ)メチル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}ピペリジン-1-カルボニル)アミノ]プロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メチル1-フェニルシクロプロパン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート、および{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-[(4-{2-オキソ-1-[(1-フェニルシクロプロパンカルボニルオキシ)メチル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}ピペリジン-1-カルボニル)アミノ]プロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル1-フェニルシクロプロパン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート(2:3)(42)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.33 and 8.06 (s, 1H), 7.86 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.12 (m, 13H), 7.01 (s, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.36 and 6.24 (m, 4H), 4.73 (m, 1H), 4.09 (br dd, J=8.7, 12.4 Hz, 2H), 3.41 - 3.24 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.01 - 2.82 (m, 8H), 2.82 - 2.63 (m, 6H), 2.45 - 2.36 (m, 6H), 2.25 (br t, J=1.6 Hz, 2H), 1.89, 1.80 - 1.56 (m, 4H), 1.51 - 1.30 (m, 4H), 1.30 - 0.98 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.35 mins., (M+H)+ = 987, 純度 = 92％.
実施例43-44：
Figure 0007295944000104
{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メチル2-メチル-2-フェニルプロパノエイトトリフルオロアセテートおよび{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル2-メチル-2-フェニルプロパノエイトトリフルオロアセテート、および{7-メチル-5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2-メチル-2-フェニルプロパノイル)オキシ]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メチル2-メチル-2-フェニルプロパノエイトトリフルオロアセテートおよび{7-メチル-5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2-メチル-2-フェニルプロパノイル)オキシ]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル2-メチル-2-フェニルプロパノエイトトリフルオロアセテート。
クロロメチル1-フェニルシクロプロパン-1-カルボキシレートの代わりにクロロメチル2-メチル-2-フェニルプロパノエイトを用いて上記の方法によって調製、精製し、1-アルキル化インダゾールおよび2-アルキル化インダゾール位置異性体の2:5混合物としてのモノアルキル化生成物(20.4mg, 28％)ならびに1-アルキル化インダゾールおよび2-アルキル化インダゾール位置異性体の1:5 混合物としてのビス-アルキル化生成物(23.9mg, 27.6％)を得た。
{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メチル2-メチル-2-フェニルプロパノエイトトリフルオロアセテート、および{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル2-メチル-2-フェニルプロパノエイトトリフルオロアセテート(2:5)(43)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.75 (s, 1H), 8.34 and 8.07 (s, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.08 (m, 6H), 7.01 (s, 1H), 6.82 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 6.41 - 6.25 (m, 2H), 4.76 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 4.10 (br t, J=9.5 Hz, 2H), 3.33 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 3.22 (br s, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.01 - 2.80 (m, 8H), 2.74 (br s, 2H), 2.80 - 2.61 (m, 5H), 2.45 - 2.35 (m, 4H), 2.33 - 2.16 (m, 1H), 2.06 (br s, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.72 (br t, J=12.6 Hz, 4H), 1.39 (dd, J=3.2, 11.4 Hz, 6H), 1.25 (br dd, J=7.5, 17.4 Hz, 2H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.63 mins., (M+H)+ = 815, 純度 = 96％.
{7-メチル-5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2-メチル-2-フェニルプロパノイル)オキシ]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メチル2-メチル-2-フェニルプロパノエイトトリフルオロアセテート、および{7-メチル-5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2-メチル-2-フェニルプロパノイル)オキシ]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル2-メチル-2-フェニルプロパノエイトトリフルオロアセテート(1:5)(44)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.34 and 8.07 (s, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 13H), 7.01 (s, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.32 - 6.26 (m, 4H), 4.73 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.38 - 3.26 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.97 - 2.81 (m, 8H), 2.75 (s, 8H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.41 (br d, J=10.5 Hz, 4H), 1.69 (br s, 3H), 1.46 - 1.35 (m, 13H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.47 mins., (M+H)+ = 991, 純度 = 95％.
実施例45-46：
Figure 0007295944000105
{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メチル1-フェニルシクロペンタン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート、および{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル1-フェニルシクロペンタン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート、および{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-[(4-{2-オキソ-1-[(1-フェニルシクロペンタンカルボニルオキシ)メチル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}ピペリジン-1-カルボニル)アミノ]プロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メチル1-フェニルシクロペンタン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート、および{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-[(4-{2-オキソ-1-[(1-フェニルシクロペンタンカルボニルオキシ)メチル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}ピペリジン-1-カルボニル)アミノ]プロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル1-フェニルシクロペンタン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート。
クロロメチル1-フェニルシクロプロパン-1-カルボキシレートの代わりにクロロメチル1-フェニルシクロペンタン-1-カルボキシレートを用いて上記の方法で調製、精製し、1-アルキル化インダゾールおよび2-アルキル化インダゾール位置異性体の1:2混合物としてのモノアルキル化生成物(32mg, 42.7％)ならびに1-アルキル化インダゾールおよび2-アルキル化インダゾール位置異性体の2:5混合物としてのビス-アルキル化生成物(28mg, 30.9％)を得た。
{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メチル1-フェニルシクロペンタン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート、および{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル1-フェニルシクロペンタン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート(1:2)(45)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.75 (s, 1H), 8.29 and 8.07 (s, 1H), 7.60- 7.53 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.30 - 7.00 (m, 8H), 6.84 (m, 1H), 6.34-6.26 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 2H), 3.00 - 2.65 (m, 12H), 2.45 - 2.35 (m, 8H), 2.31 - 2.14 (m, 4H), 1.75 - 1.68 (m, 6H), 1.62 - 1.40 (m, 6H), 1.30 - 1.18 (m, 4H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.80 mins., (M+H)+ = 841, 純度 = 93％.
{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-[(4-{2-オキソ-1-[(1-フェニルシクロペンタンカルボニルオキシ)メチル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}ピペリジン-1-カルボニル)アミノ]プロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メチル1-フェニルシクロペンタン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート、および{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-[(4-{2-オキソ-1-[(1-フェニルシクロペンタンカルボニルオキシ)メチル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}ピペリジン-1-カルボニル)アミノ]プロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル1-フェニルシクロペンタン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート(2:5)(46)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.28 and 8.06 (s, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 13H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.25 - 6.22 (m, 4H), 4.75 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.38 - 3.00 (m, 4H), 2.97 - 2.81 (m, 10H), 2.80-2.60 (m, 8H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 1.69 (m, 20H), 1.40 - 1.15 (m, 4H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.82 mins., (M+H)+ = 1043, 純度 = 93％.
実施例47-48：
Figure 0007295944000106
{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メチル1-フェニルシクロヘキサン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート、および{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル1-フェニルシクロヘキサン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテートおよび{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-[(4-{2-オキソ-1-[(1-フェニルシクロヘキサンカルボニルオキシ)メチル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}ピペリジン-1-カルボニル)アミノ]プロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メチル1-フェニルシクロヘキサン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート、および{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-[(4-{2-オキソ-1-[(1-フェニルシクロヘキサンカルボニルオキシ)メチル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}ピペリジン-1-カルボニル)アミノ]プロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル1-フェニルシクロヘキサン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート。
クロロメチル1-フェニルシクロプロパン-1-カルボキシレートの代わりにクロロメチル1-フェニルシクロヘキサン-1-カルボキシレートを用いて上記の方法によって調製、精製し、1-アルキル化インダゾールおよび2-アルキル化インダゾール位置異性体の2:5混合物としてのモノアルキル化生成物(45mg, 59.2％)ならびに1-アルキル化インダゾールおよび2-アルキル化インダゾール位置異性体の1:9混合物としてのビス-アルキル化生成物(10mg, 10.8％)を得た。
{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メチル1-フェニルシクロヘキサン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート、および{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル1-フェニルシクロヘキサン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート(2:5)(47)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.76 (s, 1H), 8.33 and 8.07 (s, 1H), 7.61 - 7.35 (m, 4H), 7.27 - 7.11 (m, 7H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.40 - 6.31 (m, 2H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.30 - 3.10 (m, 2H), 3.00 - 2.62 (m, 15H), 2.45 - 2.18 (m, 5H), 2.45 - 2.18 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 4H) 1.59 - 1.40 (m, 6H), 1.38 - 1.05 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.88 mins., (M+H)+ = 855, 純度 = 97％.
{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-[(4-{2-オキソ-1-[(1-フェニルシクロヘキサンカルボニルオキシ)メチル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}ピペリジン-1-カルボニル)アミノ]プロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メチル1-フェニルシクロヘキサン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート、および{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-[(4-{2-オキソ-1-[(1-フェニルシクロヘキサンカルボニルオキシ)メチル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}ピペリジン-1-カルボニル)アミノ]プロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル1-フェニルシクロヘキサン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート(1:9)(48)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.32 and 8.07 (s, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 13H), 7.01 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.37 - 6.27 (m, 4H), 4.75 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.60 - 3.00 (m, 6H), 2.99 - 2.80 (m, 6H), 2.79 - 2.40 (m, 8H), 2.50-2.40 (m, 6H), 2.25 - 2.15, (m, 6H), 1.80 - 1.40 (m, 12H), 1.39 - 1.05 (m, 8H). LC/MS 方法 A: Rt = 5.02 mins., (M+H)+ = 1071, 純度 = 96％.
実施例49：
Figure 0007295944000107
{5-[(2R)-2-[(4-{1-[(ベンゾイルオキシ)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}ピペリジン-1-カルボニル)アミノ]-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-1H-インダゾール-1-イル}メチルベンゾエートヒドロクロライド、および{5-[(2R)-2-[(4-{1-[(ベンゾイルオキシ)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}ピペリジン-1-カルボニル)アミノ]-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル}メチルベンゾエートヒドロクロライド(49)。
窒素雰囲気下、DMF(7.7mL)中のN-[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(319mg, 500μmol)の溶液をリチウムヘキサメチルジシリルアミド(THF中1.0M、1.5mL、1.5mmol)で処理し、20分間攪拌した。クロロメチルベンゾエート(208μL, 1.5mmol)をシリンジを介して添加し、混合物を2時間攪拌し、その時点で飽和水性塩化アンモニウム溶液を添加することで反応を停止させた。粗生成物を酢酸エチル(100mL)に取り入れ、水(2×100mL)および塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒A(ジクロロメタン中のメタノール20％とアンモニア(1.4N))対溶媒B(ジクロロメタン)(24分かけて5％～60％勾配)で溶出させる、Silicycleカラム(40g)のISCO検出・回収システムとの組み合わせを備えた順相クロマトグラフィーにより、遊離塩基標的(290mg, 64％)を得て、そこから(280mg, 309mol)をTHF(3.25mL)に取り入れた。塩酸(ジオキサン中4N、81μL)で処理した後、濃縮、凍結乾燥させ、1-アルキル化インダゾールおよび2-アルキル化インダゾール位置異性体の1：2混合物としての白色固形物として表題化合物を、全体の収量61.5％で得た(280mg, 96.1％)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.53 and 8.16 (s, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 4H), 7.75 - 7.54 (m, 6H), 7.54 - 7.42 (m, 5H), 7.34 (br d, J=18.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.60 - 6.48 (m, 3H), 4.78 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.48 - 3.35 (m, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 2.90 (br dd, J=13.0, 19.7 Hz, 5H), 2.78 - 2.53 (m, 9H), 2.46 - 2.23 (m, 4H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.75 (br d, J=12.9 Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.21 (s, 2H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.01 mins., (M+H)+ = 907, 純度 = 97.5％.
実施例50：
Figure 0007295944000108
{5-[(2R)-2-[(4-{1-[(4-エテニルベンゾイルオキシ)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}ピペリジン-1-カルボニル)アミノ]-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-1H-インダゾール-1-イル}メチル4-エテニルベンゾエートヒドロクロライドおよび{5-[(2R)-2-[(4-{1-[(4-エテニルベンゾイルオキシ)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}ピペリジン-1-カルボニル)アミノ]-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル}メチル4-エテニルベンゾエートヒドロクロライド(50)。
クロロメチルベンゾエートの代わりにクロロメチル4-エテニルベンゾエートを使用する以外は、上記の操作によって調製し、1-アルキル化インダゾールと2-アルキル化インダゾールの位置異性体の1:2混合物としての白色固形物として表題化合物を、全体の収量54.9％で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.53 and 8.16 (s, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 5H), 7.67 - 7.48 (m, 8H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 6.83 - 6.67 (m, 4H), 6.56 - 6.47 (m, 3H), 6.00 - 5.91 (m, 2H), 5.43 - 5.37 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.10 (br dd, J=5.3, 11.7 Hz, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 7H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 6H), 2.81 - 2.62 (m, 10H), 2.62 - 2.50 (m, 2H), 1.72 (br dd, J=14.6, 19.9 Hz, 3H), 1.22 (br t, J=2.6 Hz, 3H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.38 mins., (M+H)+ = 959, 純度 > 95％.
実施例51：
Figure 0007295944000109
{5-[(2R)-2-[(4-{1-[(3-エテニルベンゾイルオキシ)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}ピペリジン-1-カルボニル)アミノ]-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-1H-インダゾール-1-イル}メチル3-エテニルベンゾエートヒドロクロライド、および{5-[(2R)-2-[(4-{1-[(3-エテニルベンゾイルオキシ)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}ピペリジン-1-カルボニル)アミノ]-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル}メチル3-エテニルベンゾエートヒドロクロライド(51)。
クロロメチルベンゾエートの代わりにクロロメチ3-エテニルルベンゾエートを使用する以外は、以上の操作によって調製し、1-アルキル化インダゾールおよび2-アルキル化インダゾール位置異性体の1:2混合物としての白色固形物として表題化合物を、全体の収量50.7％で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.53 and 8.16 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.80 - 7.57 (m, 9H), 7.49 - 7.28 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.81 - 6.69 (m, 3H), 6.57 - 6.49 (m, 3H), 5.86 (d, J=17.7 Hz, 2H), 5.31 (d, J=11.0 Hz, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 4H), 3.14 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.90 (br d, J=5.9 Hz, 4H), 2.79 - 2.59 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 3H), 2.46 - 2.45 (m, 1H), 2.25 (br s, 2H), 1.73 (br s, 1H), 1.64 (br s, 2H), 1.33 - 1.20 (m, 3H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.14 mins., (M+H)+ = 959, 純度 = 93％.
実施例52：
Figure 0007295944000110
クロロメチル4-({4-[({7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メトキシ)カルボニル]フェニル}メチル)ベンゾエートトリフルオロアセテート、およびクロロメチル4-({4-[({7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メトキシ)カルボニル]フェニル}メチル)ベンゾエートトリフルオロアセテート。
N2雰囲気下、DMF(6.0mL)中のN-[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(127mg, 200μmol)の溶液を、リチウムヘキサメチルジシリルアミド(THF中1.0M、220μL、220μmol)で処理し、反応混合物を20分間攪拌した。DMF(2.0mL)中のクロロメチル4-({4-[(クロロメトキシ)カルボニル]フェニル}メチル)ベンゾエート(78mg, 220μmol)をシリンジを介して添加し、混合物を2時間攪拌した。混合物をRP-HPLC(方法D)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、
凍結乾燥させ、1-アルキル化インダゾールおよび2-アルキル化インダゾール位置異性体の1:2混合物としてのモノアルキル化生成物からなる白色固形物に精製された化合物を得た(60mg, 25％)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.76, (s, 1H), 8.52 and 8.39 (s, 1H), 8.00 - 7.71 (m, 5H), 7.71 - 7.54 (m, 2H), 7.52 - 7.19 (m, 8H), 6.86 (br s, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.06 (d, J=1.5 Hz, 2H), 4.76 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.10 (m, 2H), 3.59 - 3.33 (m, 4H), 2.98 - 2.61 (m, 10H), 2.42 (s, 3H), 2.34 - 2.16 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.71 (br s, 6H), 1.21 (s, 4H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.80 mins., (M+H)+ = 955, 957, 純度 = 88％.
Figure 0007295944000111
(35R)-31-メチル-35-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-12,24-ジオキサ-10,26,27,36,38-ペンタアザオクタシクロ[36.2.2.214,17.219,22.12,10.129,33.04,9.026,30]オクタテトラコンタ-2,4(9),5,7,14,16,19,21,27,29(43),30,32,44,46-テトラデカエン-13,23,37,48-テトラオン;トリフルオロ酢酸および(34R)-30-メチル-34-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-12,24-ジオキサ-10,26,35,37,43-ペンタアザオクタシクロ[35.2.2.214,17.219,22.12,10.126,29.128,32.04,9]オクタテトラコンタ-
2,4(9),5,7,14,16,19,21,27,29(43),30,32(42),44,46-テトラデカエン-13,23,36,48-テトラオントリフルオロアセテート(52)。
窒素雰囲気下、THF(8.45mL)中のクロロメチル4-({4-[({7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-1H-インダゾール-1-イル}メトキシ)カルボニル]フェニル}メチル)ベンゾエートトリフルオロアセテートおよびクロロメチル4-({4-[({7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メトキシ)カルボニル]フェニル}メチル)ベンゾエートトリフルオロアセテート(80mg, 74.8μmol)の溶液を、リチウムヘキサメチルジシリルアミド(THF中0.1M、1.49mL、149μmol)で処理し、反応混合物を一晩攪拌した。窒素流を介して溶媒を除去し、固形物を最小限度の体積のDMFに取り入れ、RP-HPLC(方法D)で精製し、1-アルキル化インダゾールおよび2-アルキル化インダゾール位置異性体の1:3混合物に凍結乾燥さた白色固形物として所望の生成物を得た(6.3mg, 7.8％)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.39 and 8.06 (s, 1H), 7.93 - 7.75 (m, 3H), 7.74 - 7.65 (m, 4H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.46 - 7.16 (m, 7H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.65 - 6.25 (m, 6H), 4.85 (br s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.00 - 2.50 (m, 10H), 2.45 - 2.00 (m, 6H), 2.00 - 1.60 (m, 6H), 1.55 - 1.30 (m, 3H), 1.21 (br s, 5H), 1.90 - 1.80 (m, 2H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.02 mins., (M+H)+ = 919, 純度 = 95％.
実施例53：
Figure 0007295944000112
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-1H-インダゾール-1-イル)メチルデカノエートおよび(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチルデカノエート(53)。
N-[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(70mg, 0.071mmol)のTHF(1mL)中の懸濁液を、リチウムヘキサメチルジシリルアミド(THF中1.0M、035mL、0.35mmol)で処理し、反応混合物を15分間攪拌した。続いて、クロロメチルデカノエート(121mg, 0.55mmol)をシリンジを介して添加し、混合物を24時間攪拌した。生成物の混合物をRP-HPLC(方法B)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、1-アルキル化インダゾールおよび2-アルキル化インダゾールの1:1混合物からなる固形物として純粋な生成物を得た(13mg)。
LC/MS 方法 A: Rt = 4.60 mins., (M+H)+ = 823, 純度 > 95%., isomers not separated. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.61-11.91 (m, 1H), 8.40 (s, 0.5H), 8.11 (s, 0.5H), 6.72-7.82 (m, 8 H), 6.34-6.50 (m, 0.5H), 6.20-6.33 (m,1H),2.37 -3.38 (m, 26H), 2.12-2.36 (m, 4H), 1.58-1.84 (m, 4H), 0.97-1.53 (m, 26 H), 0.65-0.93 (m, 6H).
実施例54：
Figure 0007295944000113
tert-ブチル4-(2-オキソ-1-(テトラデカノイルオキシメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート。
tert-ブチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート292mg(0.89mmol)のTHF(5mL)中の懸濁液を、リチウムヘキサメチルジシリルアミド(THF中1.0M、1.4mL、1.4mmol)で処理し、反応混合物を15分間攪拌した。続いて、THF(5mL)中の溶液としてのクロロメチルテトラデカノエート(368mg, 1.34mmol)をシリンジを介して5分間かけて添加し、混合物を4時間撹拌した。反応を氷水浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液3mLを添加することで停止させた。続いて、酢酸エチル30mLおよび水15mLを添加した。水相を酢酸エチル20mLで逆抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ、真空下に濃縮した。得られた残渣を、40ｇシリカカラムにかけ、0～80％酢酸エチル/ヘキサンで溶出させ、精製した。同様の画分を一緒にし、所望の生成物180mgを95％純度で得た。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 7.41-7.61 (m, 3H), 7.14-7.39 (m, 2H), 6.36 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.00-4.15 (m, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.85 (br s, 3H), 2.33 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.93 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 1.54-1.70 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 0.77-1.01 (m, 3H).
Figure 0007295944000114
(2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-1(2H)-イル)メチルテトラデカノエート。
tert-ブチル4-(2-オキソ-1-(テトラデカノイルオキシメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(180mg, 0.32mmol)のジオキサン2mL中の溶液に、4.0NのHCl 2mLを添加した。3時間の撹拌の後、エーテル20mLを添加し、反応を室温で18時間放置した。ピペットで溶媒を除去し、エーテルによる粉砕をもう一度繰り返した。得られた固形物をDCM 20mLで攪拌し、発泡が止まるまで飽和重炭酸ナトリウムをゆっくりと添加した。DCM相を分離し、乾燥させ、真空下に濃縮し、所望の生成物110mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.70-7.88 (m, 3H), 7.23-7.60 (m, 2H), 6.28 (s, 2H), 3.01 (br d, J=3.1 Hz, 2H), 2.30 (t, J=7.3 Hz, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.62-1.81 (m, 2H), 0.71-1.29 (m, 20H), 0.65-0.95 (m, 3H).
Figure 0007295944000115
(R)-(3-(1-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルテトラデカノエート(54)。
(2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-1(2H)-イル)メチルテトラデカノエート(11mg, 0.138 mmol)のDCM 0.8mL中の溶液に、DIEA(31mg, 0.242mmol)を添加し、反応を氷水浴中で冷却した。続いて、トリホスゲン(11.3mg, 0.038mmol)の溶液を30秒間かけて0.5mLのDCMに加えた。30秒後冷却浴を除去した。続いて、(R)-2-アミノ-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン(42mg, 0.109mmol)を固形物として添加し、反応を室温で18時間かき混ぜた。真空下DCMを除去し、濃縮物をDMF 2.5mLに溶解した。続いて、反応をRP-HPLC(方法B)で精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、純粋な生成物を白色固形物52mgとして得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.61-7.75 (m, 1H), 7.54 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.23-7.46 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.27 (br s, 2H), 4.68-4.85 (m, 1H), 2.81-3.05 (m, 10 H), 2.73 (s, 3H), 2.40-2.59 (m, 11H), 2.29 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.65-1.84 (m, 6H), 1.47 (br s, 2H), 1.18 (br d, J=10.3 Hz, 20H), 0.73-0.92 (m, 3H). LC/MS 方法 A: Rt = 5.85 mins., (M+H)+ = 879, 純度 > 95％.
実施例55：
Figure 0007295944000116
tert-ブチル4-(1-(デカノイルオキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート。
tert-ブチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート220mg(0.67mmol)のTHF(4mL)中の懸濁液を、水素化ナトリウム(鉱油中60％懸濁液40mg、1.01mmol)で処理し、反応を20分間攪拌した。続いて、クロロメチルデカノエート(222mg, 1.01mmol)をシリンジを介して1分かけて添加し、反応を18時間攪拌した。水0.5mLを滴下することによって反応を停止させた。発泡が終わったら、酢酸エチル30mLおよび水15mLを添加した。水相を酢酸エチル20mLで逆抽出した。有機相を一緒にし、乾燥させ、真空下に濃縮した。得られた残渣を、20ｇシリカカラムにかけ、0～60％酢酸エチル/ヘキサンで溶出させ、精製した。同様の画分を一緒にし、所望の生成物150mgを得た。
LC/MS 方法 A: Rt = 7.88 mins., (M+H)+ = 535, 純度 > 95%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.42-7.61 (m, 3H), 7.11-7.40 (m, 2H), 6.37 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.86 (br s, 3H), 2.34 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.93 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (s, 12H), 0.74-0.97 (m, 1H).
Figure 0007295944000117
(2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-1(2H)-イル)メチルデカノエート。
tert-ブチル4-(2-オキソ-1-(デカノイルオキシメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートのジオキサン2mL中の溶液(150mg, 0.29mmol)に、4.0N HCl 2mLを添加した。3時間の攪拌の後、エーテル20mLを添加し、反応を室温で一晩放置した。翌日に、ピペットでエーテルを除去し、エーテル粉砕をもう一度繰り返した。得られた固形物をDCM 20mLで攪拌し、発泡が止まるまで飽和重炭酸ナトリウムをゆっくりと添加した。DCM相を分離し、乾燥させ、真空下に濃縮し、所望の生成物110mgを得た。
LC/MS 方法 A: Rt = 4.02 mins., (M+H)+ = 412, 純度 > 95%. 1H NMR (DMSO-d6) 7.64-7.95 (m, 3H), 7.40-7.62 (m, 2H), 7.22-7.39 (m, 2H), 6.28 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.89-3.12 (m, 2H), 2.30 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.65-2.12 (m, 2H), 1.47 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 1.05-1.31 (m, 12H), 0.70-1.00 (m, 3H).
Figure 0007295944000118
(R)-(3-(1-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルデカノエート(55)。
(2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-1(2H)-イル)メチルデカノエート(43mg, 0.037mmol)のDCM 0.5mL中の溶液に、DIEA(29mg, 0.222mmol)を添加し、反応を氷水浴中で冷却した。続いて、トリホスゲン(11.3mg, 0.037mmol)の溶液を30秒間かけて0.5mLのDCMに加えた。30秒間後、冷却浴を除去した。続いて、(R)-2-アミノ-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン(43mg, 0.111mmol)を固形物として添加し、反応を室温で2.5時間かき混ぜ、続いて、5℃で3日間保存した。真空下DCMを除去し、濃縮物をDMF 2.5mLで溶解した。続いて、反応をRP-HPLC(方法B)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、純粋な生成物を固形物(38mg)として得た。
LC/MS 方法 A: Rt = 4.68 mins., (M+H)+ = 823, 純度 > 95%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.62-7.78 (m, 2H), 7.37-7.60 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.79-3.00 (m, 5H), 2.73 (br s, 3H), 2.41-2.53 (m, 5H), 2.30 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.75 (br d, J=12.7 Hz, 3H), 1.41-1.60 (m, 2H), 1.18 (br d, J=7.4 Hz, 9 H), 0.76-0.89 (m, 2H).
実施例56：
Figure 0007295944000119
tert-ブチル4-(1-(ドデカノイルオキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート。
tert-ブチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート252mg(0.77mmol)のTHF(4mL)中の懸濁液を、水素化ナトリウム(オイル中、60％ 52mg、1.31mmol)で処理し、混合物を20分間攪拌した。続いて、ドクロロメチルデカノエート(255mg, 1.15mmol)をシリンジを介して1分間かけて添加し、反応を一晩攪拌した。反応を酢酸エチル20mLで希釈し、水0.5mLを滴下することによって反応を停止させた。発泡が終わったら、酢酸エチル30mLおよび水15mLを添加した。続いて、水相を酢酸エチル20mLで逆抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ、真空下に濃縮した。得られた残渣を、20gシリカカラムにかけ、0～60％酢酸エチル/ヘキサンで溶出させ、精製した。同様の画分を一緒にし、所望の生成物340mgを得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.61 (m, 3H), 7.11-7.40 (m, 2H), 6.37 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.86 (br s, 3H), 2.34 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.93 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (s, 16H), 0.74-0.97 (m, 3H).
Figure 0007295944000120
(2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-1(2H)-イル)メチルドデカノエート。
tert-ブチル4-(2-オキソ-1-(ドデカノイルオキシメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートのジオキサン4mL中の溶液(340mg, 0.57mmol)に、ジオキサン中の4.0NのHCl 4 mLを添加した。3時間の攪拌の後、エーテル30mLを添加し、反応を室温で一晩放置した。ピペットでエーテルを除去し、エーテ粉砕をもう一度繰り返した。得られた固形物をDCM 20mLで攪拌し、発泡が止まるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと添加した。DCM相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下に濃縮し、所望の生成物240mgを得た。
LC/MS 方法 A: Rt = 5.53 mins., (M+H)+ = 441, 純度 > 90%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.70-7.88 (m, 3H), 7.23-7.60 (m, 32H), 6.28 (s, 2H), 3.01 (br d, J=3.1 Hz, 2H), 2.30 (t, J=7.3 Hz, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.62-1.81 (m, 2H), 0.71-1.29 (m,16H), 0.65-0.95 (m, 3H).
Figure 0007295944000121
(R)-(3-(1-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルドデカノエート(56)。
(2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-1(2H)-イル)メチルドデカノエート(52mg, 0.107mmol)のDCM 0.4mL中の溶液に、DIEA(36mg, 0.279mmol)を添加し、反応を氷水浴中で冷却した。続いて、トリホスゲン(12mg, 0.040mmol)の溶液を30秒間かけてDCM 0.5mLに加えた。30秒間後、冷却浴を除去した。2時間後に、(R)-2-アミノ-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン(46mg, 0.121mmol)を固形物として添加し、反応を室温で一晩かき混ぜた。真空下DCMを除去し、濃縮物をDMF 3mLで溶解した。反応をRP-HPLC(方法C、5～55％)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、純粋な生成物を固形物24mgとして得た。
LC/MS 方法 A: Rt = 5.22 mins., (M+H)+ = 851, 純度 > 95%. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.98 (s, 1H), 7.61-7.75 (m, 1H), 7.54 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.23-7.46 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.27 (br s, 2H), 4.68-4.85 (m, 1H), 2.81-3.05 (m, 10 H), 2.73 (s, 3H), 2.40-2.59 (m, 11H), 2.29 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.65-1.84 (m, 6H), 1.47 (br s, 2H), 1.18 (br d, J=10.3 Hz, 16 H), 0.73-0.92 (m, 3H).
実施例57：
Figure 0007295944000122
tert-ブチル4-(1-((ペント-5-エノイルオキシ)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート。
THF(4mL)中のtert-ブチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート290mg(0.88mmol)を、水素化ナトリウム(鉱油中60％懸濁液48mg、1.19mmol)で処理し、反応を30分間攪拌した。続いて、反応を-70℃に冷却し、クロロメチルペント-4-エノエート(196mg)をシリンジを介して添加して。反応を室温まで温め、一晩攪拌した。飽和アンモニウムクロライド2mLを添加することによって反応を停止させ、酢酸エチル25mLおよび水10mLで希釈した。続いて、水相を酢酸エチル20mLで逆抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、真空下に濃縮した。得られた残渣を、40gシリカカラムにかけ、0～70％酢酸エチル/ヘキサンで溶出させ、精製した。同様の画分を一緒にし、所望の生成物210mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6) 7.64-7.95 (m, 3H), 7.40-7.62 (m, 2H), 7.22-7.39 (m, 2H), 6.28 (s, 2H), 5.82 (m, 1H), 5.05(m,2H), 3.31 (s, 3H), 2.89-3.32 (m, 4H), 2.32 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.11- 2.22 (M, 3H), 1.35-2.03 (m, 6H), 1.29 (s, 9H).
Figure 0007295944000123
(2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-1(2H)-イル)メチルペント-5-エノエート。DCM 2mL中のtert-ブチル4-(1-((ヘキサ-5-エノイルオキシ)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液に、トリフルオロ酢酸3mLを添加した。2時間後、反応を真空下に濃縮し、クロロホルム30mLと飽和重炭酸ナトリウム10mLとに分画した。続いて、固形物の重炭酸ナトリウム1gをゆっくりと添加した。クロロホルム相を分離し、乾燥させ、真空下に濃縮し、所望の生成物210mgを得た。
LC/MS 方法 A: Rt = 4.02 mins., (M+H)+ = 412, 純度 > 95%. 1H NMR (DMSO-d6) 7.64-7.95 (m, 3H), 7.40-7.62 (m, 2H), 7.22-7.39 (m, 2H), 6.28 (s, 2H), 5.82 (m, 1H), 5.05(m, 2H) )3.31 (s, 3H), 2.65-2.92 (m, 4H), 2.32 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.11- 2.22 (M, 3H), 1.35-1.83 (m, 6H).
Figure 0007295944000124
(R)-(3-(1-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルペント-4-エノエート(57)。
(R)-1-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-アミンのDCM 1.5mL中の溶液(237mg, 0.618mmol)に、DIEA(340μl, 1.5mmol)およびDSC(N,N'-ジスクシンイミジルカルボナート)(158mg, 0.618mmol)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。(2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-1(2H)-イル)メチルペント-4-エノエート(210mg, 0.62mmol)のDCM 1mL中の溶液を1分間かけて滴下した。反応を室温で18時間かき混ぜた。真空下DCMを除去し、濃縮物を5mLのDMFに溶解した。続いて、反応をRP-HPLC(方法C、5～55％)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、純粋な生成物を固形物(120mg)として得た。生成物を、クロロホルム25mLおよび飽和重炭酸ナトリウム10mLで遊離塩基にした。続いて、固形物の重炭酸ナトリウム1gを5分間かけてゆっくりと添加した。反応を30分間攪拌し、相を分離した。クロロホルム相を乾燥させ、真空下に濃縮し、生成物80mgを得た。
LC/MS 方法 A: Rt = 3.58 mins., (M+H)+ = 751, 純度 > 95%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 6.94-7.82 (m,7H), 5.56-5.76 (m, 3H), 4.56-4.98 (m, 3H), 3.07-3.83 (m 10 H),1.85-2.92 (m,14H), 1.92 (s,3H), 1.27-1.72 (m, 8H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.58 mins., (M+H)+ = 751, 純度 > 95%.
実施例58：
Figure 0007295944000125
(R)-ヘプト-6-エニル7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1-((ペント-4-エノイルオキシ)メチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート(58)。
(R)-(3-(1-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルペント-4-エノエートのDCM 2mL中の溶液(80mg, 0.107mmol)を30秒間かけてヘプト-6-エニルクロロホルメート(48mg, 0.25mmol)の溶液に
滴下し、反応を室温で一晩かき混ぜた。真空下DCMを除去し、濃縮物をDMF 3mLで溶解した。反応をRP-HPLC(方法B 17～95％)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、純粋な生成物を固形物(17mg)として得た。
LC/MS 方法 A: Rt = 4.62 mins., (M+H)+ = 906, 純度 > 95%, 分離不可能な異性体. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.33 (s, 0.5H), 8.12 (s,0.5H), 6.90-7.82 (m,8H), 5.60-5.82(m, 6H), 5.03-5.25(m, 4H), 3.03-3.67(m, 9H), 1.98-2.67(m, 16H), 1.82 (s, 3H), 1.23-1.67(m, 20H).
実施例59：
Figure 0007295944000126
tert-ブチル4-(1-(ヘキサノイルオキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート。
tert-ブチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートのTHF(4mL)中の懸濁液(270mg 0.82mmol)に、水素化ナトリウム(鉱油中60％懸濁液41mg、107mmol)を添加し、混合物を20分間攪拌し、-70℃に冷却した。続いて、THF 1mL中のクロロメチルヘキサノエート(203mg, 1.23mmol)をシリンジを介して1分間かけて添加し、反応を一晩撹拌しながら室温にゆっくりと温んだ。反応を酢酸エチル20mLで希釈し、飽和アンモニウムクロライド2mLを滴下することによって停止させた。発泡が終わったら、続いて水15mLを添加した。続いて、水相を酢酸エチル20mLで逆抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ、真空下に濃縮した。得られた残留物を、40gシリカカラムにかけ、0～100％酢酸エチル/ヘキサンで溶出させ、精製した。同様の画分を一緒にし、所望の生成物180mgを得た。
LC/MS 方法 A: Rt = 4.68 mins., (M+H)+ = 457, 純度 > 95%. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.61 (m, 3H), 7.11-7.40 (m, 2H), 6.37 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.86 (m, 3H), 2.34 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.93 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (m, 6H), 0.74-0.97 (m, 3H).
Figure 0007295944000127
2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-1(2H)-イル)メチルヘキサノエート。
ジクロロメタン3mL中のtert-ブチル4-(1-(ヘキサノイルオキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの溶液(180mg, 395mmol)に、トリフルオロ酢酸3mLを添加した。2時間後、反応を真空下に濃縮し、クロロホルム30mLと飽和重炭酸ナトリウム10mLとに分画した。続いて、固形物の重炭酸ナトリウム1gをゆっくりと添加した。クロロホルム相を分離し、乾燥させ、真空下に濃縮し、所望の生成物150mgを得た。
LC/MS 方法 A: Rt = 3.22 mins., (M+H)+ = 3.57, 純度 > 95%. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.70-7.88 (m, 3H), 7.23-7.60 (m, 32H), 6.28 (s, 2H), 3.01 (br d, J=3.1 Hz, 2H), 2.30 (t, J=7.3 Hz, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.62-1.81 (m, 2H), 0.71-1.29 (m,6H), 0.65-0.95 (m, 3H).
Figure 0007295944000128
(R)-(5-(2-アミノ-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-7-メチル-1H-インダゾール-1-イル)メチルヘキサノエート化合物と(R)-(5-(2-アミノ-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチルヘキサノエート(1:1)。
(R)-1-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-アミンのTHF 3mL中の懸濁液(234mg 0.672mmol)に、水素化ナトリウム(39mg, 0.974mmol)を添加した。30分間後、反応を-70℃に冷却した。続いて、THF 1mL中のクロロメチルヘキサノエート(203mg, 1.23mmol)をシリンジを介して10分間かけて添加し、反応混合物を攪拌した。反応混合物を室温までゆっくりと温め、室温で3時間攪拌した。反応を真空下に濃縮し、DMF 5mLで溶解した。続いて、反応をRP-HPLC(方法B 10～85％)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、純粋な生成物を固形物(72mg)として得た。固形物をクロロホルム60mLおよび飽和重炭酸ナトリウム15mLで遊離塩基にした。有機相を乾燥させ、真空下に濃縮した。収量は48mgであった。
1H NMR (CD3OD) δ: 8.16 (s, 0.5H), 8.02 (s, 0.5H), 7.42-7.56 (m, 1H), 6.92-7.07 (m, 1H), 6.15-6.25 (m, 2H), 3.13-3.27(m,1H), 2.58-2.80 (m, 1H), 2.06-2.34 (m, 12H), 1.96(s, 3H), 1.32-1.83 (m, 8H), 0.90 (t, J=6.8 Hz, 3H).
Figure 0007295944000129
((R)-(5-(2-(4-(1-(ヘキサノイルオキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチルヘキサノエート化合物と(R)-ペンチル5-(2-(4-(1-(ヘキサノイルオキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシレート(1:1)(58)。
(R)-(5-(2-アミノ-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-7-メチル-1H-インダゾール-1-イル)メチルヘキサノエート化合物と(R)-(5-(2-アミノ-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチルヘキサノエート(1:1)の溶液に、DIEA(50μl, 35mg 0.27mmol)を添加した。10分後、DSC(N,N'-ジスクシンイミジルカルボナート)(23mg, 0.090mmol)を固形物として添加し、反応を室温で2時間かき混ぜた。続いて、DCM 2mL中の(2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-1(2H)-イル)メチルヘキサノエートの溶液(32mg, 0.090mmol)を2分間かけて添加した。反応を室温で一晩かき混ぜた。反応を真空下に濃縮し、DMF 4mLに溶解し、RP-HPLC(方法B 10～95％)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、純粋な生成物を固形物56mgとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), 8.23-8.59 (m, 0.5H), 8.13 (s, 0.5H), 6.71-7.93 (m, 8H), 6.07-6.45 (m, 2H), 4.79 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 3.92-4.40 (m, 1H), 2.44-3.16 (m,24H), 2.16-2.42 (m, 13H), 1.59-1.95 (m, 2H), 1.40-1.53 (m, 4H), 1.00-1.36 (m,12H), 0.69-0.94 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 5.50 mins., (M+H)+ = 896, 純度 > 95％.
実施例59：
Figure 0007295944000130
tert-ブチル4-(1-(オクタノイルオキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート。
tert-ブチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートのTHF(4mL)中の懸濁液(270mg 0.82mmol)に、水素化ナトリウム(鉱油中60％懸濁液41mg、107mmol)を添加し、反応混合物を20分間攪拌し、-70℃に冷却した。続いて、THF 1mL中のクロロメチルオクタノアート(203mg, 1.23mmol)をシリンジを介して1分間かけて添加し、反応物を一晩撹拌しながら室温までゆっくりと温めた。反応を酢酸エチル20mLで希釈し、飽和アンモニウムクロライド2mLを滴下することによって停止させた。続いて、発泡が終わったら、水15mLを添加した。続いて、水相を酢酸エチル20mLで逆抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ、真空下に濃縮した。得られた残渣を、40gシリカカラムにかけ、0～100％酢酸エチル/ヘキサンで溶出させ、精製した。同様の画分を一緒にし、所望の生成物130mgを得た。
LC/MS 方法 A: Rt = 6.98 mins., (M+H)+ = 485, 純度 > 95%. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.61 (m, 3H), 7.11-7.40 (m, 2H), 6.37 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.86 (m, 3H), 2.34 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.93 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (m, 8H), 0.74-0.97 (m, 3H).
Figure 0007295944000131
(2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-1(2H)-イル)メチルオクタノアート。
tert-ブチル4-(1-(ヘキサノイルオキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートのDCM 3mL中の溶液(130mg 269mmol)に、トリフルオロ酢酸3mLを添加した。2時間後、反応を真空下に濃縮し、クロロホルム30mLと飽和重炭酸ナトリウム10mLとに分画した。続いて、固形物の重炭酸ナトリウム1gをゆっくりと添加した。クロロホルム相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下に濃縮し、所望の生成物100mgを得た。
LC/MS 方法 A: Rt = 4.41 mins., (M+H)+ = 385, 純度 > 95%. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.70-7.88 (m, 3H), 7.23-7.60 (m, 32H), 6.28 (s, 2H), 3.01 (br d, J=3.1 Hz, 2H), 2.30 (t, J=7.3 Hz, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.62-1.81 (m, 2H), 0.71-1.29 (m, 8H), 0.65-0.95 (m, 3H).
Figure 0007295944000132
(R)-(5-(2-アミノ-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-7-メチル-1H-インダゾール-1-イル)メチルオクタノアート化合物と(R)-(5-(2-アミノ-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチルオクタノアート(1:1)。
(R)-1-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-アミンのTHF 3mL中の懸濁液(259mg 0.67mmol)に、水素化ナトリウム(41mg, 01.01mmol)を添加した。30分後、反応を-70℃に冷却した。続いて、THF 1mL中のクロロメチルオクタノアート(237mg, 123mmol)をシリンジを介して10分間かけて添加し、混合物を攪拌した。反応を室温までゆっくりと温め、室温で3時間攪拌した。反応を真空下に濃縮し、DMF 5mLに溶解した。続いて、反応をRP-HPLC(方法B 10～95％)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、純粋な生成物222mgを固形物として得た。固形物をクロロホルム30mLおよび飽和重炭酸ナトリウム13mLで遊離塩基にした。有機相を乾燥させ、真空下に濃縮した。収量は180mgであった。
Rt = 3.90 mins。 LC/MS 方法 A: (M+H)+ = 541, 純度 > 95%.1H NMR (CD3OD) δ: 8.16 (s, 0.5H), 8.02 (s,0.5H), 7.42-7.56 (m,1H), 6.92-7.07 (m, 1H), 6.15-6.25 (m,2H), 3.13-3.27(m,1H), 2.58-2.80 (m, 1H), 2.06-2.349(m, 12H), 1.96 (s, 3H), 1.32-1.83 (m, 12H), 0.90 (t, J=6.8 Hz, 3H).
Figure 0007295944000133
(R)-(3-(1-(3-(7-メチル-2-(オクタノイルオキシメチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルオクタノアート化合物と(R)-ヘプチル7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-(1-(オクタノイルオキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-オキソプロピル)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート(1:1)(59)。
(R)-(5-(2-アミノ-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-7-メチル-1H-インダゾール-1-イル)メチルオクタノアート化合物と(R)-(5-(2-アミノ-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチルオクタノアート(1:1)(80mg 0.156mmol)のDMF中の溶液に、DIEA(50μl, 61mg 0.47mmol)を添加した。10分後、DSC(N,N'-ジスクシンイミジルカルボナート)(23mg 0.090mmol)を固形物として添加し、反応を室温で2時間かき混ぜた。続いて、DCM 1mL中の((2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-1(2H)-イル)メチルオクタノアートの溶液(60mg, 0.156mmol)を10分間かけて添加した。反応を室温で一晩かき混ぜた。反応を真空下に濃縮し、DMF 4mLに溶解した。続いて、反応をRP-HPLC(方法B 10～93％)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、純粋な生成物を固形物96mgとして得た。
LC/MS 方法 A: Rt = 6.401 mins., (M+H)+ = 952, 純度 > 95% (異性体が分離されていない). 1H NMR (DMSO-d6), 8.23-8.59 (m, 0.5H), 8.13 (s, 0.5H), 6.71-7.93 (m, 8H), 6.07-6.45 (m, 2H), 4.79 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 3.92-4.40 (m, 1H), 2.44-3.16 (m,24H), 2.16-2.42 (m, 13H), 1.59-1.95 (m, 2H), 1.40-1.53 (m, 4H), 1.00-1.36 (m, 20H), 0.69-0.94 (m, 6H).
実施例60：
Figure 0007295944000134
(R)-(5-(2-(4-(1-(ヘキサノイルオキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチルオクタノアート化合物と(R)-ヘプチル5-(2-(4-(1-(ヘキサノイルオキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシレート(1:1)(60)。
(R)-(5-(2-アミノ-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-7-メチル-1H-インダゾール-1-イル)メチルオクタノアート化合物と(R)-(5-(2-アミノ-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチルオクタノアート(1:1)の溶液(80mg, 0.156mmol)に、DIEA(90μl, 63mg 0.47mmol)を添加した。10分後、DSC(N,N'-ジスクシンイミジルカルボナート)(42mg, 0.156mmol)を固形物として添加し、反応を室温で2時間かき混ぜた。続いて、DCM 2mL中の(2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-1(2H)-イル)メチルヘキサノエートの溶液(71mg, 0.156mmol)を2分間かけて添加した。反応を室温で一晩かき混ぜた。反応を真空下に濃縮し、DMF 4mLに溶解した。続いて、反応をRP-HPLC(方法B 10～88％)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、純粋な生成物を固形物66mgとして得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.41 (s, 0.5H), 8.13 (s, 0.5H), 6.71-7.80 (m, 8H), 6.17-6.53 (m, 2H), 4.66-4.95 (m, 2H), 4.01-4.29 (m, 1H), 2.09-3.06 (m, 37H), 1.61-1.83 (m, 1 2H), 1.35-1.60 (m, 4H), 1.02-1.31 (m,22 H), 0.67-0.96 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 5.91 mins., (M+H)+ = 924, 純度 > 95％.
実施例61：
Figure 0007295944000135
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-1H-インダゾール-1-イル)メチルヘプタノアート化合物と(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチルヘプタノアート(1:1)(61)。
(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドのDMF 1.5mL中の溶液(42mg, 0.066mmol)に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M)(130μl、0.130mmol)を30秒間かけて添加し、反応を30分間攪拌した。クロロメチルヘプタノアート(32mg 0.164mmol)を30秒間かけて添加した。反応を室温で40時間かき混ぜた。続いて、飽和アンモニウムクロライド1mLを添加することによって反応を停止させた。反応をRP-HPLC(方法B 15～95％)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、およそ1:1比率のインダゾール異性体の白色固形物(33mg)として純粋な生成物を得た。
LC/MS 方法 A: Rt = 5.83 mins., (M+H)+ = 923, 純度 > 95% (分離不可能な異性体). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (s, 0.5H), 8.11 (s, 0.5H), 6.72-7.82 (m, 8 H), 6.34-6.50 (m, 0.5H), 6.20-6.33 (m,1H),2.37 -3.38 (m, 26H), 2.12-2.36 (m, 4H), 1.58-1.84 (m, 4H), 0.97-1.53 (m, 16H), 0.65-0.93 (m, 6H).
実施例62-63：
Figure 0007295944000136
((3-(1-((2R)-3-(7-メチル-1-(2-メチルヘキサノイル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチル2-メチルヘキサノエート化合物と(3-(1-((2R)-3-(7-メチル-2-((2-メチルヘキサノイルオキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチル2-メチルヘキサノエート(1:1)、および(7-メチル-5-((R)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-1H-インダゾール-1-イル)メチル2-メチルヘキサノエート化合物と(7-メチル-5-((R)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチル2-メチルヘキサノエート(1:1)。
(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドのDMF 1.5 mL中の溶液(47mg, 0.074mmol)に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0N)(160μl, 0.160mmol)を30秒間かけて添加し、反応を30分間攪拌した。続いて、クロロメチル2-メチルヘキサノエート(34mg 0.192mmol)を1分間かけて添加した。反応を室温で一晩かき混ぜた。続いて、飽和アンモニウムクロライド1mLを添加することによって反応を停止させた。10分後、DMF 3mLを添加した。続いて、反応をRP-HPLC(方法D 20～85％)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、インダゾール異性体(1:1)の混合物として固形物(16mg)のジアルキル化生成物としての純粋な生成物を得た。またおよそ1/1比率の追加の39mgのモノアルキル化インダゾール異性体を単離した。
((3-(1-((2R)-3-(7-メチル-1-(2-メチルヘキサノイル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチル2-メチルヘキサノエート化合物と(3-(1-((2R)-3-(7-メチル-2-((2-メチルヘキサノイルオキシ)メチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチル2-メチルヘキサノエート(1:1)(62)。収量は16mgであった。
LC/MS 方法 A: Rt = 4.44 mins., (M+H)+ = 781, 純度 > 95%, 分離不可能な異性体. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.61-11.91 (m, 1H), 8.27-8.53 (m, 0.5H), 7.98-8.21 (m, 0.5H), 6.56-7.74 (m, 7H), 6.14-6.48 (m, 2H), 4.55-4.91 (m, 1H), 3.92-4.26 (m, 2H), 2.08-3.34 (m, 24 H), 1.36-1.98 (m, 4H), 0.48-1.24 (m, 12H).
(7-メチル-5-((R)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-1H-インダゾール-1-イル)メチル2-メチルヘキサノエート化合物と(7-メチル-5-((R)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチル2-メチルヘキサノエート(1:1)(63)。収量39mg。
LC/MS 方法 A: Rt = 5.78 mins., (M+H)+ = 924, 純度 > 95%, 分離不可能な異性体. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.39 (s, 0.5H), 8.11 (s, 0.5H), 6.73-7.85 (m, 8H), 6.29 (s, 2H), 4.62-4.93 (m, 1H), 3.97-4.31 (m, 2H), 2.19-3.04 (m, 30 H), 1.53-1.82 (m, 2H), 0.87-1.52 (m, 16 H), 0.60-0.87 (m, 14H).
実施例64-67：
Figure 0007295944000137
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチル1-ブチルシクロプロパンカルボキシレート化合物と(R)-N-(3-(1-(1-ブチルシクロプロパンカルボニル)-7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(1:1)(64)。
(R)-(5-(2-(N-((1-ブチルシクロプロパンカルボニルオキシ)メチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチル1-ブチルシクロプロパンカルボキシレート化合物と(R)-(N-(3-(1-(1-ブチルシクロプロパンカルボニル)-7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)メチル1-ブチルシクロプロパンカルボキシレート(1:1)(65)。
(R)-(3-(1-(3-(1-(1-ブチルシクロプロパンカルボニル)-7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチル1-ブチルシクロプロパンカルボキシレート化合物と(R)-(5-(2-(4-(1-((1-ブチルシクロプロパンカルボニルオキシ)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチル1-ブチルシクロプロパンカルボキシレート(1:1)(66)。
[3-(1-{[(2R)-3-[1-(1-ブチルシクロプロパンカルボニル)-7-メチル-1H-インダゾール-5-イル]-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル][(1-ブチルシクロプロパンカルボニルオキシ)メチル]カルバモイル}ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-1-イル]メチル1-ブチルシクロプロパン-1-カルボキシレートおよび[3-(1-{[(1-ブチルシクロプロパンカルボニルオキシ)メチル][(2R)-3-{7-メチル-2-[(1-プロピルシクロプロパンカルボニルオキシ)メチル]-2H-インダゾール-5-イル}-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバモイル}ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-1-イル]メチル1-ブチルシクロプロパン-1-カルボキシレート(67)。
(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドのDMF 2mL中の溶液(52mg, 0.81mmol)に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M)(195μl, 0.195mmol)を30秒間かけて添加し、反応を30分間攪拌した。クロロメチル1-(プロピル)シクロプロパンカルボキシレート(84mg 0.436mmol)を1分間かけて添加した。反応を室温で一晩かき混ぜた。続いて、飽和アンモニウムクロライド1mLを添加することによって反応を停止させた。10分後、DMF 3 mLを添加した。続いて、反応をRP-HPLC(方法D 0～78％)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、純粋な生成物を固形物として得た。
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチル1-ブチルシクロプロパンカルボキシレート化合物と(R)-N-(3-(1-(1-ブチルシクロプロパンカルボニル)-7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(1:1)(64)(16mg)。
LC/MS 方法 A: Rt = 4.31 mins., (M+H)+ = 794, 純度 > 95%, 分離不可能な異性体. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.57-11.86 (m, 1H), 8.25-8.59 (m, 0.5H), 8.00-8.25 (m, 0.5 H), 6.69-7.70 (m,6 H), 6.14-6.56 (m, 2H), 4.57-4.95 (m, 1H), 3.90-4.28 (m, 2H), 2.48 3.32 (m, 26H), 1.49-2.19 (m, 4H), 0.45-1.45 (m, 8 H).
(R)-(5-(2-(N-((1-ブチルシクロプロパンカルボニルオキシ)メチル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチル1-ブチルシクロプロパンカルボキシレート化合物と(R)-(N-(3-(1-(1-ブチルシクロプロパンカルボニル)-7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)メチル1-ブチルシクロプロパンカルボキシレート(1:1)(65)。収量は13mgであった。
LC/MS 方法 A: Rt = 4.85 mins., (M+H)+ = 948, 純度 > 95%, 分離不可能な異性体. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.53-11.97 (m, 1H), 8.25-8.52 (m, 0.5H), 8.00-8.17 (m, 0.5H), 6.79-7.74 (m, 7H), 6.16-6.79 (m, 1H), 5.06-5.59 (m, 1H), 4.60-4.85 (m, 1H), 3.83-4.34 (m, 1H), 2.48-3.42 (m, 26 H), 2.05 (s, 2H), 0.54-1.91 (m, 16 H).
(R)-(3-(1-(3-(1-(1-ブチルシクロプロパンカルボニル)-7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチル1-ブチルシクロプロパンカルボキシレート化合物と(R)-(5-(2-(4-(1-((1-ブチルシクロプロパンカルボニルオキシ)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチル1-ブチルシクロプロパンカルボキシレート(1:1)(66)。収量は22mgであった。
LC/MS方法A: LC/MS 方法 A: LC/MS 方法 A: Rt = 5.44 mins., (M+H)+ = 948, 純度 > 95%, 分離不可能な異性体. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.36 (s, 0.5H), 8.09 (s, 0.5H), 7.38-7.86 (m, 2H), 6.84-7.38 (m, 6 H), 6.70-6.82 (m, 1H), 6.15-6.52 (m, 2 H), 4.58-4.95 (m, 1H), 4.01-4.23 (m, 2H), 2.32-3.02 (m, 28H), 1.60-1.92 (m, 6 H), 0.39-1.52 (m, 18H).
[3-(1-{[(2R)-3-[1-(1-ブチルシクロプロパンカルボニル)-7-メチル-1H-インダゾール-5-イル]-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル][(1-ブチルシクロプロパンカルボニルオキシ)メチル]カルバモイル}ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-1-イル]メチル1-ブチルシクロプロパン-1-カルボキシレートおよび[3-(1-{[(1-ブチルシクロプロパンカルボニルオキシ)メチル][(2R)-3-{7-メチル-2-[(1-プロピルシクロプロパンカルボニルオキシ)メチル]-2H-インダゾール-5-イル}-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバモイル}ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-1-イル]メチル1-ブチルシクロプロパン-1-カルボキシレート(67)。収量は13mgであった。
LC/MS 方法 A: Rt = 6.10 mins., (M+H)+ = 1102, 純度 > 95%, 分離不可能な異性体. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.36 (s, 0.5H), 7.99-8.18 (m, 0.5H), 7.47 (s, 1 H), 6.86-7.35 (m, 7H), 6.71-6.84 (m, 1H), 6.16-6.44 (m, 2H), 4.62-4.92 (m, 1H), 4.00-4.28 (m, 2H), 2.54-3.20 (m, 8 H), 2.22-2.50- (m, 22H), 1.65-1.98 (m, 6H), 1.45-1.62 (m, 6H), 0.40-1.45 (m, 28 H).
実施例68：
Figure 0007295944000138
((R)-(3-(1-(3-(1-(2,2-ジメチルヘキサノイル)-7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチル2,2-ジメチルヘキサノエート化合物と(R)-(5-(2-(4-(1-((2,2-ジメチルヘキサノイルオキシ)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチル2,2-ジメチルヘキサノエート(1:1)(68)。
(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドのDMF 1.5mL中の溶液(57mg, 0.89mmol)に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M)(180μl, 0.180mmol)を30秒間かけて添加し、反応を30分間攪拌した。クロロメチル2,2-ジメチルヘキサノエート(43mg 0.223mmol)を1分間かけて添加した。反応を室温で一晩かき混ぜた。続いて、飽和アンモニウムクロライド1mLを添加することによって反応を停止させた。10分後、真空下THFを除去し、DMF 3mLを添加した。続いて、反応を(方法D 10～55％)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、およそる1/1比率のインダゾール異性体を含む固形物10mgとして純粋な生成物を得た。
LC/MS 方法 A: Rt = 4.86 mins., (M+H)+ = 952, 純度 > 95%, 分離不可能な異性体. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.23-8.39 (m, 0.5H), 7.97-8.10 (m, 0.5H), 7.25-7.76 (m, 6H), 7.16-7.25 (m, 1H), 6.97-7.12 (m, 1H), 6.16-6.56 (m, 4H), 4.06-4.30 (m, 1H), 3.46-3.80 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.82-2.14 (m, 4H), 1.22-1.63 (m, 4H), 0.95-1.15 (m, 12H), 0.44-0.94 (m, 18H).
実施例69-70：
Figure 0007295944000139
(R)-(5-(2-(4-(1-(シクロヘキサンカルボニルオキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-1H-インダゾール-1-イル)メチルシクロヘキサンカルボキシレート化合物と(R)-(5-(2-(4-(1-(シクロヘキサンカルボニルオキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチルシクロヘキサンカルボキシレート(1:1)および((R)-(3-(1-(3-(7-メチル-1-(ノナノイルオキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルノナノアート化合物と(R)-(3-(1-(3-(7-メチル-2-(ノナノイルオキシメチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルノナノアート(1:1)。
(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドのDMF 1.5mL中の溶液(76mg, 0.119mmol)に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M)(240μl, 0.240mmol)を30秒間かけて添加し、反応を30分間攪拌した。クロロメチルシクロヘキサンカルボキシレート(55mg, 0.309mmol)を1分間かけて添加した。反応を室温で一晩かき混ぜた。続いて、飽和アンモニウムクロライド1mLを添加することによって反応を停止させた。10分後、DMF 3mLを添加した。続いて、反応をRP-HPLC(方法D 10～55％)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、インダゾール異性体の1/1混合物を含むモノアルキル化生成物31mg、およびおよそ1/1比率のインダゾール異性体を含むジアルキル化生成物33mgの固形物として純粋な生成物を得た。
(R)-(5-(2-(4-(1-(シクロヘキサンカルボニルオキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-1H-インダゾール-1-イル)メチルシクロヘキサンカルボキシレート化合物と(R)-(5-(2-(4-(1-(シクロヘキサンカルボニルオキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチルシクロヘキサンカルボキシレート(1:1)(69)。収量31mg。
LC/MS 方法 A: Rt = 3.58 mins., (M+H)+ = 780, 純度 > 95%, 分離不可能な異性体. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.65-11.95 (m, 1H), 8.25-8.52 (m, 0.5H), 7.98-8.25 (m, 0.5H), 6.67-7.83 (m, 8H), 6.09-6.52 (m, 2H), 4.59-5.06 (m, 2H), 3.84-4.24 (m, 4H), 2.32-3.05 (m, 16H), 1.34-2.21 (m, 5H), 0.94-1.30 (m, 10H).
((R)-(3-(1-(3-(7-メチル-1-(ノナノイルオキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルノナノアート化合物と(R)-(3-(1-(3-(7-メチル-2-(ノナノイルオキシメチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルノナノアート(1:1)(70)。収量33mg。
LC/MS 方法 A: Rt = 4.45 mins, (M+H)+ = 920, 純度 > 95%, 分離不可能な異性体. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.25-8.52 (m, 0.5H), 7.98-8.25 (m, 0.5H), 6.67-7.83 (m, 8H), 6.09-6.52 (m, 2H), 4.59-5.06 (m, 2H), 3.84-4.24 (m, 4H), 2.32-3.05 (m, 16H), 1.34-2.21 (m, 6H), 0.94-1.30 (m, 20H).
実施例71-72：
Figure 0007295944000140
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-1H-インダゾール-1-イル)メチルノナノアート化合物と(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチルノナノアート(1:1)、および(R)-(3-(1-(3-(7-メチル-1-(ノナノイルオキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルノナノアート化合物と(R)-(3-(1-(3-(7-メチル-2-(ノナノイルオキシメチル)-2H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルノナノアート(1:1)。
(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドのDMF 1.5mL中の溶液(62mg, 0.97mmol)に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M)(200μl, 0.200mmol)を30秒間かけて添加し、反応を30分間攪拌した。クロロメチルノナノアート(48mg, 0.233mmol)を1分間かけて添加した。反応を室温で一晩かき混ぜた。続いて、飽和アンモニウムクロライド1mLを添加することによって反応を停止させた。10分後、DMF 3mLを添加した。続いて、反応をRP-HPLC(方法D 17～90％)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、純粋な生成物を固形物として得た。
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-1H-インダゾール-1-イル)メチルノナノアート化合物と(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチルノナノアート(1:1)(71)。収量34mg。
LC/MS 方法 A: Rt = 4.18 mins., (M+H)+ = 824, 純度 > 95%, 分離不可能な異性体. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.65-11.95 (m, 1H), 8.25-8.52 (m, 0.5H), 7.98-8.25 (m, 0.5H), 6.67-7.83 (m, 8H), 6.09-6.52 (m, 2H), 4.59-5.06 (m, 2H), 3.84-4.24 (m, 1H), 2.34-3.46 (m, 20H), 1.34-2.21 (m, 14H), 0.94-1.30 (m, 3H).
(R)-(3-(1-(3-(7-メチル-1-(ノナノイルオキシメチル)-1H-インダゾール5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルノナノアート化合物と(R)-(3-(1-(3-(7-メチル-2-(ノナノイルオキシメチル)-2H-インダゾール5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルノナノアート(1:1)(72)。収量21mg。
LC/MS方法A: Rt = 5.55 mins., (M+H)+ = 980, 純度 > 95％., 異性体は分離されていない。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.34-8.45 (m, 0.5H), 8.03-8.21 (m, 0.5H), 6.86-7.84 (m, 7H), 6.68-6.82 (m, 1H), 6.35-6.47 (m, 2H), 6.20-6.34 (m, 2H), 4.64-4.95 (m, 1H), 3.98-4.22 (m, 2H), 2.80-3.01 (m, 2H), 2.52-2.80 (m, 4H), 2.05-2.52 (m, 20H), 1.63-1.86 (m, 2H), 1.22-1.56 (m, 24).
実施例73-74：
Figure 0007295944000141
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-1H-インダゾール-1-イル)メチルデカノエート化合物と(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチルデカノエート(1:1)、および(R)-(3-(1-(3-(7-メチル-1-(ノナノイルオキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルデカノエート化合物と(R)-(5-(2-(4-(1-(デカノイルオキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチルデカノエート(1:1)カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチルデカノエート(1:1)。
(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドのDMF 1.5mL中の溶液(50mg, 0.078mmol)に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M)(170μl, 0.170mmol)を30秒間かけて添加し、反応を30分間攪拌した。クロロメチルデカノエート(46mg, 0.203mmol)を1分間かけて添加した。反応を室温で一晩かき混ぜた。続いて、飽和アンモニウムクロライド1mLを添加することによって反応を停止させた。10分後、真空下THFを除去し、DMF 5mLを添加した。続いて、反応をRP-HPLC(方法D 31～93％)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、純粋な生成物を固形物として得た。
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-1H-インダゾール-1-イル)メチルデカノエート化合物と(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチルデカノエート(1:1)(73)。収量76mg。
LC/MS 方法 A: Rt = 4.18 mins., (M+H)+ = 824, 純度 > 95%, 分離不可能な異性体. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.53-11.95 (m, 1H) 8.34-8.45 (m, 0.5H), 8.03-8.21 (m, 0.5H), 6.86-7.84 (m, 7H), 6.68-6.82 (m, 1H), 6.20-6.34 (m, 2H), 4.64-4.95 (m, 1H), 3.98-4.22 (m, 2H), 2.80-3.01 (m, 4H), 2.52-2.80 (m, 4H), 2.05-2.52 (m, 16H), 1.63-1.86 (m, 2H), 1.33-1.56 (m, 2H), 1.01-1.22 (m, 16H), 0.71-0.89 (m, 3H).
(R)-(3-(1-(3-(7-メチル-1-(ノナノイルオキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルデカノエート化合物と(R)-(5-(2-(4-(1-(デカノイルオキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチルデカノエート(1:1)カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチルデカノエート(1:1)(74)。収量30mg。
LC/MS 方法 A: Rt = 6.03 mins., (M+H)+ = 1008, 純度 > 95%, isomers not separated. 1H NMR (METHANOL-d4) δ: 8.33 (s, 0.5H), 7.97-8.13 (m, 0.5H), 7.12-7.82 (m, 7H), 7.00-7.11 (m, 1H), 6.34-6.58 (m, 4H), 3.97-4.40 (m, 2H), 3.33-3.74 (m, 4H), 2.66-3.14 (m, 16 H), 2.56 (s, 3H), 2.19-2.43 (m, 4H), 1.42-2.04 (m, 4H), 1.02-1.38 (m, 24 H), 0.78-0.98 (m, 6H).
実施例75-76：
Figure 0007295944000142
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-1H-インダゾール-1-イル)メチル2,2-ジメチルブタノエート化合物と(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチル2,2-ジメチルブタノエート(1:1)、および(R)-(5-(2-(4-(1-((2,2-ジメチルブタノイルオキシ)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-1H-インダゾール-1-イル)メチル2,2-ジメチルブタノエート化合物と(R)-(5-(2-(4-(1-((2,2-ジメチルブタノイルオキシ)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチル2,2-ジメチルブタノエート(1:1)。
(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドのDMF 1.4mL中の溶液(101mg, 0.158mmol)に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M)(380μl, 0.38mmol)を30秒間かけて添加し、反応を45分間攪拌した。続いて、クロロメチル2,2-ジメチルブタノエート(70mg 0.410mmol)を1分間かけて添加した。反応を室温で一晩かき混ぜた。続いて、飽和アンモニウムクロライド1mLを添加することのよって反応を停止させた。10分後、真空下THFを除去し、DMF 5mLを添加した。続いて、反応物をRP-HPLC(方法D 15～70％)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、インダゾール異性体の1/1混合物を含むモノアルキル化生成物21mg、およびおよそ1/1比率のインダゾール異性体を含むジアルキル化生成物21mgの純粋な生成物を固形物として得た。
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-1H-インダゾール-1-イル)メチル2,2-ジメチルブタノエート化合物と(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチル2,2-ジメチルブタノエート(1:1)(75)。収量21mg。
LC/MS 方法 A: Rt = 4.21 mins., (M+H)+ = 896, 純度 > 95%, 分離不可能な異性体. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.29-8.49 (m, 0.5H), 8.02-8.17 (m, 0.5H), 6.75-7.80 (m, 8H), 6.19-6.47 (m, 4H), 4.69-4.83 (m, 1H), 4.02-4.25 (m, 2H), 2.32 -3.28 (m, 24H), 1.51-1.82 (m, 4H), 0.34-1.04 (m, 22H).
(R)-(5-(2-(4-(1-((2,2-ジメチルブタノイルオキシ)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-1H-インダゾール-1-イル)メチル2,2-ジメチルブタノエート化合物と(R)-(5-(2-(4-(1-((2,2-ジメチルブタノイルオキシ)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチル2,2-ジメチルブタノエート(1:1)(76)。収量21mg。
LC/MS 方法 A: Rt = 3.48 mins., (M+H)+ = 767, 純度 > 95%, 分離不可能な異性体. 1H NMR (DMSO-d6)δ: 11.53-11.95 (m, 1H), 8.37 (s, 0.5H), 7.93-8.23 (m, 0.5H), 7.12-7.96 (m, 8H), 6.20-6.56 (m, 2H), 4.52-4.92 (m, 1H), 3.97-4.27 (m, 2H), 2.37-3.32 (m 24 H), 1.90-2.13 (m, 2H), 1.56-1.87 (m, 2H), 0.34-1.04 (m, 11H).
実施例77-78：
Figure 0007295944000143
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-1H-インダゾール-1-イル)メチル2,2-ジメチルペンタノアート化合物と(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチル2,2-ジメチルペンタノアート(1:1)、および(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-1H-インダゾール-1-イル)メチル2,2-ジメチルブタノエート化合物と(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチル2,2-ジメチルブタノエート(1:1)。
(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドのDMF 1.5mL中の溶液(85mg, 0.133mmol)に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M)(360μl, 0.360mmol)を30秒間かけて添加し、反応を30分間攪拌した。クロロメチルデカノエート(64mg, 0.360mmol)を1分間かけて添加した。反応を室温で一晩かき混ぜた。続いて、飽和アンモニウムクロライド1mLを添加することによって反応を停止させた。10分後、真空下THFを除去し、DMF 5mLを添加した。反応をRP-HPLC(方法D 15～70％)で直接精製し、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、純粋な生成物を固形物として得た。
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-1H-インダゾール-1-イル)メチル2,2-ジメチルブタノエート化合物と(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチル2,2-ジメチルブタノエート(1:1)(77)。収量30mg。
LC/MS 方法 A: Rt = 3.48 mins., (M+H)+ = 767, 純度 > 95%, 分離不可能な異性体. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.53-11.95 (m, 1H), 8.37 (s, 0.5H), 7.93-8.23 (m, 0.5H), 7.12-7.96 (m, 8H), 6.20-6.56 (m, 2H), 4.52-4.92 (m, 1H), 3.97-4.27 (m, 2H), 2.37-3.32 (m 24 H), 1.90-2.13 (m, 2H), 1.56-1.87 (m, 2H), 0.34-1.04 (m, 13H).
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-1H-インダゾール-1-イル)メチル2,2-ジメチルペンタノアート化合物と(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチル2,2-ジメチルペンタノアート(1:1)(78)。収量76mg。
LC/MS 方法 A: Rt = 4.78 mins., (M+H)+ = 924, 純度 > 95%, 分離不可能な異性体. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.29-8.49 (m, 0.5H), 8.02-8.17 (m, 0.5H), 6.75-7.80 (m, 8H), 6.19-6.47 (m, 4H), 4.69-4.83 (m, 1H), 4.02-4.25 (m, 2H), 2.32 -3.28 (m, 24H), 1.51-1.82 (m, 4H), 0.30-1.04 (m, 26H).
実施例79-81：
Figure 0007295944000144
tert-ブチル6-ブロモヘキサノエート。
0℃に冷却したジクロロメタン(10mL)中の6-ブロモヘキサン酸(1.08g, 5.52mmol)の溶液に、塩化オキサリル(1.05g, 8.29mmol)およびDMF 5滴を添加した。混合物を室温で20時間攪拌し、濃縮した。Tert-ブタノール(10mL)を添加し、反応混合物を30分間攪拌した。続いて、溶液を濃縮し、真空で乾燥させ、粗生成物を無色オイル(1.1g, 79％)として得た。
Figure 0007295944000145
(S)-tert-ブチル6-((2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)オキシ)ヘキサノエート。
(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(1g, 4mmol)のDMF(15mL)中の溶液に、カリウムtert-ブトキシド(0.54g, 4.8mmol)を添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。Tert-ブチル6-ブロモヘキサノエート(1g, 4.8mmol)を添加し、反応混合物を65℃で3時間加熱した。室温に冷めた後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、20％EtOAc/ヘキサンで溶出させるシリカクロマトグラフィーで精製し、生成物を白色固形物(1g, 59％)として得た。
Figure 0007295944000146
(S)-6-((2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)オキシ)ヘキサン酸。
(S)-tert-ブチル6-((2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)オキシ)ヘキサノエート(1g, 2.37mmol)に、0℃でトリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。溶液を0℃で2時間攪拌し、濃縮し、粗生成物0.9gを濃いオイルとして得た。
Figure 0007295944000147
(S)-クロロメチル6-((2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)オキシ)ヘキサノエート。
ジクロロメタン(10mL)および水(10mL)中の(S)-6-((2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)オキシ)ヘキサン酸(1.2g, 3.27mmol)に、重炭酸ナトリウム(1.1g, 13.1mmol)およびBu4HSO4(111mg, 0.327mmol)を添加した後、クロロメチルクロロスルホネート(650mg, 3.93mmol)を滴下した。混合物を20時間攪拌し、水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL)で抽出した。有機相を分離し、水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。生成物の混合物を、20％EtOAc/ヘキサンで溶出させるシリカクロマトグラフィーで精製し、生成物を白色固形物(800mg, 59％)として得た。
Figure 0007295944000148
(7-メチル-5-((R)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチル6-(((S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)オキシ)ヘキサノエートは、上記の実施例1と同じ操作によって(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから100mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(25mg, 15％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.22-7.46 (m, 8H), 7.11-7.19 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.71-4.81 (m, 1H), 3.73-4.13 (m, 12H), 3.40-3.62 (m, 2H), 3.28 (br m, 2H), 2.79-3.06 (m, 4H), 2.53-2.79 (m, 4H), 2.37-2.51 (m, 5H), 2.13-2.37 (m, 2H), 1.99 (br m, 1H), 1.61-1.81 (m, 4H), 1.35-1.58 (m, 4H), 1.14-1.35 (m, 4H), 0.81-0.90 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.01 mins., (M+H)+ = 1016, 純度 > 95%.
(7-メチル-5-((R)-2-(4-(6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1H-インダゾール-1-イル)メチル6-(((S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)オキシ)ヘキサノエート(79)。
標的化合物は、RP-HPLC(方法B)で上記の反応混合物から白色固形物(25mg, 15％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.58-7.67 (m, 3H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.11-7.45 (m, 12H), 6.84 (br s, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.71-4.81 (m, 1H), 3.73-4.13 (m, 12H), 3.40-3.62 (m, 2H), 3.28 (br m, 2H), 2.79-3.06 (m, 4H), 2.53-2.79 (m, 4H), 2.37-2.51 (m, 5H), 2.13-2.37 (m, 2H), 1.99 (br m, 1H), 1.61-1.81 (m, 4H), 1.35-1.58 (m, 4H), 1.14-1.35 (m, 4H), 0.81-0.90 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.03 mins., (M+H)+ = 1016, 純度 > 95%.
(7-メチル-5-((R)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチル6-(((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)オキシ)ヘキサノエート(80)。
N2雰囲気下で保護されているEtOAc(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)中の(7-メチル-5-((R)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチル6-(((S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)オキシ)ヘキサノエートの溶液(18mg, 0.018 mmol)に、10％Pd-C(5mg)を添加した。窒素を水素バルーンで置き換え、反応混合物を10分間脱気し、H2下で撹拌し続け、LC-MSでモニターした。反応を3時間で完了させ、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をRP-HPLC(方法B)で白色固形物(5mg, 33％)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.75 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.26-8.34 (m, 3H), 7.64 (d, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.21-7,27 (m, 1H), 7.05-7.10 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.84 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.77 (br m, 1H), 4.04-4.15 (m, 4H), 3.40-3.62 (m, 2H), 3.28 (br m, 2H), 2.79-3.06 (m, 4H), 2.53-2.79 (m, 4H), 2.37-2.51 (m, 5H), 2.13-2.37 (m, 2H), 1.99 (br m, 1H), 1.61-1.81 (m, 4H), 1.35-1.58 (m, 8H), 1.14-1.35 (m, 4H), 0.81-0.90 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.07 mins., (M+H)+ = 882, 純度 > 95%.
(7-メチル-5-((R)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-1H-インダゾール-1-イル)メチル6-(((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)オキシ)ヘキサノエート(81)。
標的化合物は、上記の実施例80と同様の方法によって20mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(5mg, 29％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.76 (s, 1H), 8.23-8.31 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.40-7.61 (m, 2H), 7.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06-7.21 (m, 2H), 6.81 (br m, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.76 (br m, 1H), 4.04-4.15 (m, 4H), 3.40-3.62 (m, 2H), 3.28 (br m, 2H), 2.79-3.06 (m, 4H), 2.53-2.79 (m, 4H), 2.37-2.51 (m, 5H), 2.13-2.37 (m, 2H), 1.99 (br m, 1H), 1.61-1.81 (m, 4H), 1.35-1.58 (m, 8H), 1.14-1.35 (m, 4H), 0.81-0.90 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.07 mins., (M+H)+ = 882, 純度 > 95%.
実施例82：
(5-((R)-2-(4-(1-(((6-(((R)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)オキシ)ヘキサノイル)オキシ)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチル6-(((R)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)オキシ)ヘキサノエート(82)。
標的化合物は、上記の実施例80と同様の方法によって20mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(5mg, 29％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (s, 1H), 8.16-8.35 (m, 4H), 7.65-7.81 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.40-7.51 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.07-7.20 (m, 1H), 6.93-7.07 (m, 1H), 6.70-6.93 (m, 1H), 6.10-6.37 (m, 4H), 4.65-4.94 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 6H), 3.83-4.02 (m, 2H), 3.51-3.58 (m, 5H), 3.12-3.30 (m, 8H), 2.81-2.97 (m, 7H), 2.67-2.79 (m, 9 H), 2.54-2.58 (m, 3H), 2.40-2.51 (m, 8H), 2.24-2.36 (m, 5H), 1.64-1.84 (m, 2H), 1.47-1.62 (m, 7H), 1.24-1.35 (m, 4H), 0.87-1.01 (m, 20H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.22 mins., (M+Na)+ = 1148, 純度 > 95%.
Figure 0007295944000149
ブト-3-エニル-カルバミン酸クロロメチルエステル。
ジクロロメタン(20mL)中のブト-3-エニルアミンHCl塩(1.9g, 17.5mmol)の溶液に、0℃でEt3N(6mL, 43mmol)を添加した後、クロロメチルクロロホルメート(1.6mL, 17.5mmol)を滴下した。混合物を室温で20時間攪拌し、水(50mL)でクエンチした。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。生成物の混合物を、ヘキサン中の10％EtOAcで溶出させるシリカクロマトグラフィーで精製し、生成物を無色オイル(1.5g, 52％)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 5.68-5.84 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.05-5.17 (m, 2H), 4.91 (br s, 1H), 3.22-3.35 (m, 2H), 2.29 (qt, J=6.7, 1.4 Hz, 2H).
実施例83-85：
Figure 0007295944000150
ブト-3-エニル-カルバミン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-2-イルメチルエステル(83)は、上記の実施例1の操作を用いて(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドおよびブト-3-エニル-カルバミン酸クロロメチルエステルから200mgのスケールで調製し、方法Bで精製し、白色固形物(10mg、4％収量)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.75 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.48-7.75 (m, 3H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06-7.21 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.80-6.86 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.64-5.92 (m, 1H), 4.87-5.08 (m, 2H), 4.66-4.91 (m, 1H), 4.03-4.24 (m, 2H), 3.25-3.61 (m, 13H), 2.63-3.11 (m, 14H), 2.51 (s, 3H), 2.00-2.17 (m, 2H), 1.55-1.85 (m, 2H), 1.20-1.38 (m, 2H). (M+H)+ = 766, 純度 > 95%.
ブト-3-エニル-カルバミン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-1-イルメチルエステル(84)。
上記の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を2回行うことによって、標的化合物を精製し、白色固形物(16mg, 6％収量)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62-7.75 (m, 2H), 7.45-7.62 (m, 2H), 7.33-7.45 (m, 2H), 7.18-7.31 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.74-6.93 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.74 (td, J=10.3, 6.4 Hz, 1H), 4.91-5.11 (m, 2H), 4.65-4.80 (m, 1H), 4.05-4.18 (m, 2H), 3.25-3.52 (m, 13H), 2.80-3.12 (m, 8H), 2.61-2.80 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.10-2.21 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.10-2.21 (m, 2H). (M+H)+ = 766, 純度 > 95%.
ブト-3-エニル-カルバミン酸5-{2-{[4-(1-ブト-3-エニルカルバモイルオキシメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル}-7-メチル-インダゾール-2-イルメチルエステル(85)。
上記の実施例83の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を2回行うことによって、標的化合物を精製し、白色固形物(56mg, 20％収量)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.39 (s, 1H), 7.62-7.80 (m, 2H), 7.45-7.62 (m, 3H), 7.33-7.45 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80-6.93 (m, 1H), 6.12-6.27 (m, 4H), 5.74 (td, J=10.3, 6.4 Hz, 1H), 4.91-5.11 (m, 4H), 4.65-4.87 (m, 1H), 4.02-4.25 (m, 2H), 3.12-3.55 (m, 12), 2.80-3.12 (m, 12H), 2.61-2.80 (m, 6H), 2.53 (s, 3H), 2.05-2.20 (m, 4H), 1.61-1.78 (m, 2H), 1.21-1.39 (m, 2H). (M+H)+ = 894, 純度 > 95%.
実施例86-88：
Figure 0007295944000151
アリル-カルバミン酸7-メチル-5-(3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-インダゾール-2-イルメチルエステル(86)は、上記と同じ操作によって(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから200mgのスケールで調製し、方法Bで精製し、白色固形物(22mg, 9％収量)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.76 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.55-7.78 (m, 3H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.81-6.88 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.67-5.80 (m, 1H), 4.97-5.11 (m, 2H), 4.71-4.81 (m, 1H), 3.97-4.35 (m, 2H), 3.33-3.85 (m, 17H), 2.63-3.02 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 1.57-1.86 (m, 4H), 1.21-1.37 (m, 2H). (M+H)+ = 752, 純度 > 95%.
アリル-カルバミン酸5-{2-{[4-(1-アリルカルバモイルオキシメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル}-7-メチル-インダゾール-2-イルメチルエステル(87)。
実施例86の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を2回行うことによって、標的化合物を精製し、白色固形物(57mg, 21％収量)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.35 (s, 1H), 7.64-7.81 (m, 3H), 7.45-7.64 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.20-7.33 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.07-6.39 (m, 4H), 5.66-5.93 (m, 2H), 4.91-5.18 (m, 4H), 4.72-4.65 (m, 1H), 3.95-4.23 (m, 2H), 3.31-3.62 (m, 18H), 2.58-2.81 (m, 9H), 2.48 (s, 3H), 1.56-1.89 (m, 4H), 1.11-1.51 (m, 2H). (M+H)+ = 865, 純度 > 95%.
アリル-カルバミン酸5-{2-{[4-(1-アリルカルバモイルオキシメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル}-7-メチル-インダゾール-2-イルメチルエステル(88)。
上記の実施例86の反応混合物に対し、標的化合物2回精製し、RP-HPLC(方法B)で精製し、白色固形物(3mg, 1％収量)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.08 (s, 1H), 7.64-7.78 (m, 2H), 7.40-7.64 (m, 4H), 7.23-7.40 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.73-6.95 (m, 1H), 6.34 (s, 2H), 6.23 (s, 2H), 5.58-5.89 (m, 2H), 4.91-5.17 (m, 4H), 4.76 (br dd, J=6.4, 1.2 Hz, 1H), 3.97-4.25 (m, 2H), 3.52-3.71 (m, 5H), 3.30-3.52 (m, 11H), 3.15 (s, 3H), 2.81-3.04 (m, 4H), 2.58-2.81 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 1.68-1.88 (m, 2H), 1.21-1.34 (m, 2H). (M+H)+ = 865, 純度 > 95%.
実施例89：
Figure 0007295944000152
(17Z,33R)-29-メチル-33-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-12,23-ジオキサ-10,14,21,25,34,36,42-ヘプタアザヘキサシクロ[34.2.2.12,10.125,28.127,31.04,9]トリテトラコンタン-2,4(9),5,7,17,26,28(42),29,31(41)-ノナエン-13,22,35,43-テトラオン(89)。
ブト-3-エニル-カルバミン酸5-{2-{[4-(1-ブト-3-エニルカルバモイルオキシメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-3-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル}-7-メチル-インダゾール-2-イルメチルエステルのジクロロメタン(35mL)中の溶液(40mg, 0.045mmol)に、第2世代GRUBBS触媒(5mg)を添加した。混合物をN2で15分間脱気し、N2下で20時間攪拌し、LC-MSでモニターした。さらに第2世代GRUBBS触媒(10mg)を添加し、N2下でさらに20時間攪拌し、反応を完了させた。反応混合物を濃縮し、RP-HPLC(方法B)で精製し、白色固形物(6mg, 15％収量)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (s, 1H), 7.45-7.62 (m, 3H), 7.33-7.45 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.61-6.75 (m, 1H), 6.05-6.32 (m, 4H), 5.74 (td, J=10.3, 6.4 Hz, 1H), 5.10-5.40 (m, 1H), 4.79-4.85 (m, 1H), 3.75-4.07 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.22-3.65 (m, 12), 2.62-3.10 (m, 12H), 2.53 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.02-2.30 (m, 2H), 1.75-2.01 (m, 4H), 1.51-1.65 (m, 2H). (M+H)+ = 865, 純度 > 95%.
実施例90-91：
Figure 0007295944000153
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチルジヘキシルカルバメート(90)は、上記の実施例86-88と同様の操作を用いて(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから150mgのスケールで調製した。方法Bで精製した後、生成物を凍結乾燥させ、白色固形物(7mg, 3％収量)を残せた。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.75 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55-7.77 (m, 2H), 7.33-7.53 (m, 4H), 7.25 (d, 1H), 7.06-7.21 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.74-6.95 (m, 1H), 6.38 (s, 2H), 6.13-6.33 (m, 2H), 4.70-4.82 (m, 1H), 3.93-4.19 (m, 2H), 3.32-3.63 (m, 8H), 3.20-3.32 (m, 7H), 3.20-3.32 (m, 5H), 2.81-3.20 (m, 5H), 2.41-2.57 (m, 10H), 1.58-1.84 (m, 4H), 1.11-1.44 (m, 9H), 0.93-1.11 (m, 4H), 0.76-0.93 (m, 4H), 0.55-0.76 (m, 2H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.96 mins., (M+H)+ = 881, 純度 > 95%.
{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(ジヘキシルカルバモイル)オキシ]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル}メチルN,N-ジヘキシルカルバメート(91)。
実施例90の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)で標的化合物を精製した。生成物の画分を凍結乾燥させ、白色固形物(25mg, 9％収量)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.33 (s, 1H), 7.65-7.86 (m, 1H), 7.46-7.65 (m, 2H), 7.21-7.46 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (br d, 1H), 6.10-6.33 (m, 4H), 4.76 (br m, 1H), 3.93-4.29 (m, 2H), 3.32-3.63 (m, 12H), 3.20-3.32 (m, 7H), 3.20-3.32 (m, 9H), 2.81-3.20 (m, 5H), 2.41-2.57 (m, 10H), 1.58-1.84 (m, 4H), 1.11-1.44 (m, 18H), 0.93-1.11 (m, 7H), 0.76-0.93 (m, 8H), 0.55-0.76 (m, 4H). (M+H)+ = 1122, 純度 > 95%.
実施例92-95：
Figure 0007295944000154
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチルヘキシル(メチル)カルバメート(92)。
上記の実施例86-88と同じ操作によって(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから150mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(21mg, 11％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.75 (s, 2H), 8.34 (d, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55-7.66 (m, 3H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.70 (br m, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.24 (br s, 2H), 4.77 (br d, 1H), 4.05-4.16 (m, 2H), 3.35-3.54 (m, 6H), 3.04-3.26 (m, 4H), 2.81-3.01 (m, 2H), 2.44-2.79 (m, 8H), 2.10-2.36 (m, 4H), 1.54-1.82 (m, 4H), 1.12-1.51 (m, 4H), 0.70-1.08 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.67 mins., (M+H)+ = 810, 純度 > 95%.
{5-[(2R)-2-({4-[1-({[ヘキシル(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]ピペリジン-1-カルボニル}アミノ)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル}メチルN-ヘキシル-N-メチルカルバメート(93)。
異性体の2:1混合物。標的化合物は、RP-HPLC(方法B)で実施例92の反応混合物から白色固形物(41mg, 18％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.34 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.64-7.77 (m, 2H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.25-7.34 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.58-6.85 (m, 1H), 6.23-6.48 (m, 4H), 4.77 (br m, 1H), 4.06-4.16 (m, 2H), 3.35-3.54 (m, 8H), 3.04-3.26 (m, 4H), 2.81-3.01 (m, 2H), 2.44-2.79 (m, 12H), 2.10-2.36 (m, 4H), 1.54-1.82 (m, 4H), 1.12-1.51 (m, 15H), 0.70-1.08 (m, 8H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.58 mins., (M+H)+ = 981, 純度 > 95%.
{5-[(2R)-2-({4-[2-({[ヘキシル(メチル)カルバモイル]オキシ}メトキシ)キノリン-3-イル]ピペリジン-1-カルボニル}アミノ)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル}メチルN-ヘキシル-N-メチルカルバメート(94)。
2-:1- =2:1の混合物。実施例92の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B) を行うことによって、標的化合物を白色固形物(15mg, 7％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.34 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.95-8.13 (m, 2H), 7.80-7.95 (m, 1H), 7.69-7.80 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.65-6.87 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 6.22 (br s, 1H), 6.13-6.22 (m, 2H), 4.71-4.82 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 6H), 3.35-3.54 (m, 8H), 3.04-3.26 (m, 8H), 2.81-3.01 (m, 2H), 2.44-2.79 (m, 8H), 2.10-2.36 (m, 4H), 1.54-1.82 (m, 4H), 1.12-1.51 (m, 10H), 0.70-1.08 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.96 mins., (M+H)+ = 981, 純度 > 95%.
1-({[ヘキシル(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)-4-{4-[(2R)-2-({4-[1-({[ヘキシル(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]ピペリジン-1-カルボニル}アミノ)-3-[2-({[ヘキシル(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル]プロパノイル]ピペラジン-1-イル}-1-メチルピペリジン-1-イウム(95)。
実施例92の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を行うことによって、標的化合物を白色固形物(19mg, 7％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.34 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.69-7.81 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.10-7.18 (m, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.62-6.83 (m, 1H), 6.23 (br s, 4H), 5.31 (br s, 1H), 5.23 (br s, 1H), 4.71-4.82 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 6H), 3.35-3.54 (m, 8H), 3.04-3.26 (m, 12H), 2.81-3.01 (m, 4H), 2.44-2.79 (m, 8H), 2.10-2.36 (m, 8H), 1.54-1.82 (m, 4H), 1.12-1.51 (m, 16H), 0.70-1.08 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 5.16 mins., (M+H)+ = 1152, 純度 > 95%.
実施例96-98：
Figure 0007295944000155
(R)-1-(((ヘキシル(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-1-メチル-4-(4-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イウム(96)。
標的化合物は、上記の実施例86-88と同じ操作によって1.1当量のLiHMDSを用いて(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから140mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(15mg, 8％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.05 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.6 Hz,1H), 7.54 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.84 (br s, 1H), 5.35 (br s, 2H), 4.70-4.81 (m, 1H), 4.03-4.17 (m, 2H), 3.09-3.41 (m, 8H), 2.81-3.09 (m, 15H), 2.65-2.79 (m, 3H), 2.05 (br s, 2H), 1.83-2.02 (m, 3H), 1.67-1.83 (m, 3H), 1.39-1.55 (m, 2H), 1.20-1.38 (m, 9H), 0.80-0.89 (m, 3H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.27 mins., (M+H)+ = 810, 純度 > 95%.
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-1H-インダゾール-1-イル)メチルヘキシル(メチル)カルバメート(97)。
実施例96の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を行うことによって、標的化合物を白色固形物(32mg, 18％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.90 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60-7.76 (m, 2H), 7.48-7.60 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.87 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.24 (br s, 2H), 4.71-4.80 (m, 1H), 3.85-4.25 (m, 10H), 3.44-3.66 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 2H), 2.84-3.06 (m, 9H), 2.66-2.82 (m, 10H), 1.54-1.83 (m, 4H), 1.13-1.52 (m, 6H), 0.84-1.02 (m, 5H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.72 mins., (M+H)+ = 810, 純度 > 95%.
(R)-1-(((ヘキシル(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-4-(4-(3-(1-(((ヘキシル(メチル)カルバモイル)オキシ)メチル)-7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピペリジン-1-イウム(98)。
実施例96の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を行うことによって、標的化合物を白色固形物(20mg, 9％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.99 (s, 1H), 7.60-7.86 (m, 2H), 7.48-7.60 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.85 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 6.24 (br s, 2H), 5.23-5.44 (m, 2H), 4.72-4.80 (m, 1H), 3.89-4.28 (m, 17H), 3.49-3.71 (m, 3H), 3.14-3.42 (m, 6H), 2.86-3.12 (m, 11H), 2.63-2.83 (m, 5H), 1.87-2.27 (m, 3H), 1.73 (br s, 2H), 1.39-1.56 (m, 2H), 1.24-1.32 (br d, 11H), 0.79-0.95 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.72 mins., (M+H)+ = 981, 純度 > 95%.
実施例99-101：
Figure 0007295944000156
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチルペンチルカルバメート(99)は、上記の実施例86-88と同じ操作によって(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから150mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(30mg, 16％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.76 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.52-7.70 (m, 2H), 7.33-7.52 (m, 3H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.00 (br s, 1H), 6.80-6.89 (m, 1H), 6.20 (br s, 2H), 4.69-4.81 (m, 1H), 3.74-4.23 (m, 14H), 3.44-3.60 (m, 2H), 3.07-3.28 (m, 2H), 2.62-3.02 (m, 9H), 1.52-1.89 (m, 5H), 1.04-1.40 (m, 10H), 0.75-0.89 (m, 3H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.24 mins., (M+H)+ = 782, 純度 > 95%.
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-1H-インダゾール-1-イル)メチルペンチルカルバメート(100)。
実施例99の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を行うことによって標的化合物を白色固形物(25mg, 14％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.78 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.39-7.74 (m, 3H), 7.24-7.37 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.86 (br d, d, J=7.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.71-4.80 (m, 1H), 4.01-4.25 (m, 2H), 3.43-3.75 (m, 5H), 3.27-3.43 (m, 5H), 3.22 (br s, 3H), 2.79-3.11 (m, 8H), 2.60-2.79 (m, 4H), 2.15-2.52 (m, 4H), 1.48-1.83 (m, 4H), 1.12-1.44 (m, 5H), 0.77-0.88 (m, 5H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.55 mins, (M+H)+ = 782, 純度 > 95%.
{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1-{[(ペンチルカルバモイル)オキシ]メチル}-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチルN-ペンチルカルバメート(101)。
実施例99の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を行うことによって、標的化合物を白色固形物(30mg, 14％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.35 (s, 1H), 7.64-7.73 (m, 2H), 7.41-7.60 (m, 3H), 7.24-7.37 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (br d, d, J=7.6 Hz, 1H), 6.14-6.25 (m, 4H), 4.71-4.81 (m, 1H), 4.06-4.20 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 15H), 2.80-3.05 (m, 10H), 2.61-2.80 (m, 4H), 2.40-2.55 (m, 4H), 1.56-1.81 (m, 2H), 1.12-1.42 (m, 13H), 0.77-0.88 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.99 mins., (M+H)+ = 925, 純度 > 95%.
実施例102：
Figure 0007295944000157
(R)-1-(((メトキシカルボニル)オキシ)メチル)-4-(4-(2-(4-(1-(((メトキシカルボニル)オキシ)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(1-(((メトキシカルボニル)オキシ)メチル)-7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピペリジン-1-イウム(102)は、塩基をNaH(2.5eq)で置き換え、上記の実施例86-88と同じ操作によって、(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから60mgのスケール調製し、方法Bで白色固形物(9mg, 10％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.44 (s, 1H), 7.66-7.75 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.31 (s, 4H), 5.18-5.46 (m, 2H), 4.59-4.91 (m, 1H), 4.07-4.16 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.38-3.74 (m, 16H), 2.83-3.12 (m, 4H), 2.67-2.80 (m, 4H), 2.32-2.48 (m, 12H), 1.67-1.80 (m, 2H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.31 mins., (M+H)+ = 903, 純度 > 95%.
実施例103：
Figure 0007295944000158
(R)-1-(((エトキシカルボニル)オキシ)メチル)-4-(4-(2-(4-(1-(((エトキシカルボニル)オキシ)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-3-(1-(((エトキシカルボニル)オキシ)メチル)-7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)-1-メチルピペリジン-1-イウム(103)は、塩基をNaH(2.5eq)で置き換え、上記の実施例86-88と同じ操作によって、(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから60mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(4mg, 5％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.43 (s, 1H), 7.62-7.79 (m, 3H), 7.47-7.62 (m, 3H), 7.24-7.44 (m, 1H), 6.90-7.06 (m, 1H), 6.30 (s, 4H), 5.12-5.47 (m, 2H), 4.78 (br m, 1H), 4.20-4.34 (m, 2H), 4.08-4.17 (m, 6H), 3.17-3.55 (m, 11H), 3.05 (s, 3H), 2.85-2.95 (m, 6H), 2.67-2.75 (m, 4H), 2.45-2.56 (m, 6H), 1.56-1.88 (m, 2H), 1.16-1.29 (m, 9H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.63 mins., (M+H)+ = 945, 純度 > 95%.
実施例104：
Figure 0007295944000159
(R)-エチル((3-(1-((3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチル)カルボナート(104)は、上記の実施例86-88と同じ操作によって(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから40mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(7mg, 15％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.06 (br s, 1H), 7.91-8.05 (m, 1H), 7.63-7.81 (m, 2H), 7.50-7.63 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 1H), 7.19-7.35 (m, 1H), 6.96-7.19 (m, 1H), 6.67-6.96 (m, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.64-4.86 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 6H), 3.19-3.53 (m, 14H), 2.83-2.97 (m, 6H), 2.51-2.80 (m, 4H), 1.63-1.84 (m, 4H), 1.05-1.24 (m, 5H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.31 mins., (M+H)+ = 843, 純度 > 95%.
Figure 0007295944000160
クロロメチルヘキシルカルボナート。
ジクロロメタン(10mL)中のクロロメチルクロロホルメート(0.96mL, 10.8mmol)の溶液に、0℃でジクロロメタン(2mL)中のピリジン(0.87mL, 10.8mmol)およびヘキサノール(1g, 9.8mmol)を添加した。混合物を室温で20時間攪拌し、ジクロロメタン20mLで希釈し、1NのHCl(10mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(10mL)および水(20mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗混合物を、ヘキサン中の10％EtOAcで溶出させるシリカクロマトグラフィーで精製し、生成物を無色オイル(1.2g, 63％)として得た。
実施例105：
Figure 0007295944000161
(R)-ヘキシル((3-(1-((3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチル)カルボナート(105)は、塩基をNaH(2eq)で置き換え、上記の実施例86-88と同じ操作によって、(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから40mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(5mg, 10％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.16 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.46-7.63 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.25-735 (m, 1H), 7.05 (br s, 1H), 6.78-6.97 (m, 1H), 6.30 (br s, 2H), 4.64-4.86 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 6H), 3.24-3.60 (m, 10H), 2.67-2.99 (m, 6H), 2.45-2.51 (m, 6H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.51-1.60 (m, 4H), 1.19-1.34 (m, 10H), 0.79-0.85 (m, 3H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.05 mins., (M+H)+ = 797, 純度 > 95%.
実施例106-107：
Figure 0007295944000162
(R)-ヘキシル((3-(1-((3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチル)カルボナート(106)は、上記の実施例105と同じ操作によって(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから40mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(6mg, 12％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.88 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 6.30 (br s, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 4.06-4.20 (br m, 4H), 3.40-3.71 (m, 8H), 2.63-3.03 (m, 10H), 2.33-2.49 (m, 4H), 1.66-1.83 (m, 4H), 1.50-1.66 (m, 4H), 1.16-1.37 (m, 14H), 0.79-0.86 (m, 3H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.42 mins., (M+H)+ = 825, 純度 > 95%.
{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-2-({4-[1-({[(オクチルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]ピペリジン-1-カルボニル}アミノ)-3-オキソプロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチルオクチルカルボナート(107)。
実施例106の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を行うことによて、標的化合物を白色固形物(5mg, 8％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.44 (s, 1H), 7.60-7.73 (m, 2H), 7.43-7.60 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 4H), 4.7-4.80 (m, 1H), 3.97-4.16 (m, 7H), 3.35-3.72 (m, 8H), 2.61-3.00 (m, 10H), 2.33-2.51 (m, 4H), 1.46-1.80 (m, 6H), 1.12-1.35 (m, 26H), 0.78-0.86 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 5.38 mins., (M+H)+ = 1012, 純度 > 95%.
実施例108-109：
Figure 0007295944000163
(R)-ブチル((7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチル)カルボナート(108)は、上記の実施例105と同じ操作によって(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから40mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(5mg, 10％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.62 (br d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.64-4.88 (m, 1H), 4.05-4.19 (m, 4H), 3.40-3.71 (m, 13H), 2.63-3.03 (m, 4H), 2.33-2.49 (m, 8H), 1.66-1.83 (m, 4H), 1.50-1.66 (m, 4H), 1.16-1.37 (m, 3H), 0.79-0.86 (m, 3H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.31 mins., (M+H)+ = 769, 純度 > 95%.
{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(ブトキシカルボニル)オキシ]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル}メチルブチルカルボナート(109)。
実施例108の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を行うことによって、標的化合物を白色固形物(5mg, 11％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.42 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.85 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 6.30 (br s, 4H), 4.70-4.80 (m, 1H), 4.06-4.20 (m, 6H), 3.40-3.71 (m, 14H), 2.63-3.03 (m, 4H), 2.41-2.50 (m, 6H), 1.46-1.81 (m, 10H), 1.16-1.37 (m, 6H), 0.79-0.86 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.03 mins, (M+H)+ = 899, 純度 > 95%.
実施例110：
Figure 0007295944000164
(R)-(3-(1-((3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルペント-4-エン-1-イルカルボナート(110)は、上記の実施例105と同じ操作によって(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから40mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(3mg, 5％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.07 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63-7.82 (m, 2H), 7.49-7.63 (m, 2H), 7.36-7.49 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.72-6.95 (m, 1H), 6.30 (m, 2H), 5.61-5.94 (m, 1H), 4.84-5.09 (m, 2H), 4.62-4.80 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 5H), 3.10-3.55 (m, 12H), 2.67-3.04 (m, 12H), 2.44-2.51 (m, 4H), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.61-1.80 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.65 mins, (M+H)+ = 781, 純度 > 95%.
実施例111：
Figure 0007295944000165
(R)-ヘキサ-5-エン-1-イル((3-(1-((3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチル)カルボナート(111)は、上記の実施例105と同じ操作によって、(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから40mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(5mg, 10％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.06 (br d, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.28 (br s, 2H), 5.66-5.80 (m, 1H), 4.88-5.02 (m, 2H), 4.65-4.80 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 5H), 3.06-3.60 (m, 8H), 2.66-3.05 (m, 12H), 2.45-2.57 (m, 8H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.27-1.41 (m, 4H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.78 mins, (M+H)+ = 795, 純度 > 95%.
実施例112-115：
Figure 0007295944000166
(R)-デシル((7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチル)カルボナート(112)は、上記の実施例105と同じ操作によって(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから40mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(32mg, 60％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.70-4.82 (m, 1H), 3.99-4.16 (m, 4H), 3.45-3.75 (m, 14H), 2.65-3.02 (m, 8H), 2.32-2.46 (m, 8H), 1.61-1.81 (m, 4H), 1.49-1.58 (m, 2H), 1.18-1.30 (m, 16H), 0.79-0.85 (m, 3H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.32 mins, (M+H)+ = 853, 純度 > 95%.
(R)-デシル((7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-1H-インダゾール-1-イル)メチル)カルボナート(113)。
実施例112の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を行うことによって、標的化合物を白色固形物(10mg, 19％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.76 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.49-7.67 (m, 3H), 7.37-7.46 (m, 1H), 7.11-7.28 (m, 2H), 6.86 (br s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.99-4.16 (m, 4H), 3.45-3.75 (m, 11H), 2.65-3.02 (m, 8H), 2.32-2.46 (m, 8H), 1.61-1.81 (m, 4H), 1.49-1.58 (m, 2H), 1.18-1.30 (m, 16H), 0.79-0.85 (m, 3H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.39 mins, (M+H)+ = 853, 純度 > 95%.
デシル{5-[(2R)-2-({4-[1-({[(デシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]ピペリジン-1-カルボニル}アミノ)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル}メチルカルボナート(114)。
実施例112の反応混合に対し、RP-HPLC(方法B)を行うことによって、標的化合物を白色固形物(5mg, 7％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.43 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 4H), 4.73-4.81 (m, 1H), 3.99-4.16 (m, 4H), 3.21-3.59 (m, 2H), 2.81-3.00 (m, 6H), 2.60-2.81 (m, 6H), 2.40-2.46 (m, 8H), 1.62-1.79 (m, 8H), 1.09-1.31 (m, 44H), 0.71-0.89 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 6.18 mins, (M+H)+ = 1067, 純度 > 95%.
デシル{5-[(2R)-2-({4-[1-({[(デシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]ピペリジン-1-カルボニル}アミノ)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-1H-インダゾール-1-イル}メチルカルボナート(115)。
実施例112の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を行うことによって、標的化合物を白色固形物(2mg, 3％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.14 (s, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.85 (br m, 1H), 6.45 (br s, 2H), 6.30 (br s, 2H), 4.73-4.81 (m, 1H), 3.99-4.16 (m, 8H), 3.41-3.85 (m, 2H), 2.81-3.00 (m, 6H), 2.60-2.81 (m, 6H), 2.40-2.46 (m, 4H), 1.62-1.79 (m, 4H), 1.42-1.79 (m, 6H), 1.09-1.31 (m, 42H), 0.71-0.89 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 6.28 mins, (M+H)+ = 1067, 純度 > 95%.
実施例116-117：
Figure 0007295944000167
(R)-ドデシル((7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチル)カルボナート(116)は、上記の実施例105と同じ操作によって(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから40mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(15mg, 27％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.76 (br s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 7.51-7.65 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.25 (br m, 1H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.80-6.88 (m, 1H), 6.30 (br s, 4H), 4.72-4.80 (m, 1H), 3.77-4.15 (m, 4H), 3.21-3.61 (m, 2H), 2.60-3.00 (m, 8H), 2.10-2.45 (m, 19H), 1.59-1.80 (m, 2H), 1.45-1.59 (m, 2H), 1.05-1.18 (m, 20H), 0.82 (br m, 2H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.01 mins, (M+H)+ = 881, 純度 > 95%.
ドデシル{5-[(2R)-2-({4-[1-({[(ドデシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]ピペリジン-1-カルボニル}アミノ)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル}メチルカルボナート(117)。
実施例116の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を行うことによって、標的化合物を白色固形物(9mg, 13％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.42 (s, 1H), 7.67-7.76 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 2H), 6.88-7.05 (m, 1H), 6.60-6.88 (m, 1H), 6.27-6.34 (m, 4H), 4.61-4.87 (m, 1H), 4.02-4.15 (m, 6H), 3.25-3.50 (m, 18H), 2.57-2.96 (m, 11H), 2.22-2.37 (m, 3H), 1.14-1.78 (m, 40H), 0.77-0.86 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 6.42 mins, (M+H)+ = 1124, 純度 > 95%.
実施例118-119：
Figure 0007295944000168
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチルテトラデシルカルボナート(118)は、上記の実施例105と同じ操作によって(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから40mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(11mg, 19％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.6, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.77 (br m, 1H), 4.07 (br m, 4H), 3.41-3.87 (m, 14H), 2.61-3.00 (m, 8H), 2.33-2.48 (m, 6H), 1.46-1.82 (m, 4H), 0.96-1.33 (m, 24H), 0.82 (m, 3H). LC/MS 方法 A: Rt = 5.18 mins, (M+H)+ = 909, 純度 > 95%.
{7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-({4-[2-オキソ-1-({[(テトラデシルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]ピペリジン-1-カルボニル}アミノ)プロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチルテトラデシルカルボナート(119)。
実施例118の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を行うことによて、標的化合物を白色固形物(17mg, 23％収量)として精製した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.43 (s, 1H), 7.68-7.77 (m, 1H), 7.51- 7.68 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.83 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 4H), 4.77 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 3.97-4.15 (m, 8H), 3.65-3.95 (m, 6H), 3.23-3.60 (m, 5H), 2.79-3.04 (m, 7H), 2.59-2.79 (m, 3H), 2.74 (br s, 3H), 2.31-2.46 (m, 3H), 1.70 (td, J=7.3, 14.7 Hz, 3H), 1.53 (ddd, J=6.9, 7.0, 13.6 Hz, 5H), 0.96-1.35 (m, 43H), 0.75-0.89 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 6.4 mins, (M+H)+ = 1179, 純度 > 95%.
実施例120-121：
Figure 0007295944000169
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチルオクタデシルカルボナート(120)は、実施例105と同じ操作によって(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから40mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(12mg, 20％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.25 (d, (d, J=7.6, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (br m, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.77 (br m, 1H), 4.07 (br m, 4H), 3.12-3.34 (m, 12H), 2.78-3.12 (m, 4H), 2.61-2.78 (m, 4H), 2.33-2.48 (m, 6H), 1.62-1.98 (m, 2H), 1.46-1.62 (m, 2H), 0.96-1.32 (m, 34H), 0.77-0.86 (m, 3H). LC/MS 方法 A: Rt = 6.18 mins, (M+H)+ = 965, 純度 > 95%.
[3-(1-{[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバモイル}ピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-1-イル]メチルオクタデシルカルボナート(121)。
標的化合物は、RP-HPLC(方法B)で実施例120の反応混合物から白色固形物(4mg, 7％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.05 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65-7.79 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.26-7.42 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.92-7.07 (m, 2H), 6.26 (s, 2H), 4.71-4.85 (m, 1H), 4.03-4.20 (m, 4H), 3.12-3.42 (m, 12H), 2.61-2.98 (m, 8H), 2.33-2.48 (m, 4H), 2.25 (br m, 2H), 1.62-1.98 (m, 2H), 1.46-1.62 (m, 4H), 0.96-1.32 (m, 32H), 0.77-0.86 (m, 3H). LC/MS 方法 A: Rt = 6.18 mins, (M+H)+ = 966, 純度 > 95%.
実施例122-124：
Figure 0007295944000170
(R)-(7-メチル-5-(3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロピル)-2H-インダゾール-2-イル)メチル(2-メチルペント-4-エン-2-イル)カルボナート(122)は、実施例105と同じ操作によって、(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから40mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(6mg, 12％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.79 (s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 7.62-7.81 (m, 1H), 7.45-7.62 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.10-7.34 (m, 2H), 7.01 (br s, 1H), 6.81-6.90 (m, 1H), 6.24 (br s, 2H), 5.60-5.81 (m, 1H), 4.88-5.15 (m, 2H), 4.71-4.81 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 2H), 3.26-3.65 (m, 18H), 2.62-3.01 (m, 8H), 2.36-2.49 (m, 4H), 1.58-1.82 (m, 2H), 1.17-1.43 (m, 8H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.58 mins, (M+H)+ = 796, 純度 > 95%.
{7-メチル-5-[(2R)-2-[(4-{1-[({[(2-メチルペント-4-エン-2-イル)オキシ]カルボニル}オキシ)メチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}ピペリジン-1-カルボニル)アミノ]-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル2-メチルペント-4-エン-2-イルカルボナート(123)。
実施例122の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を行うことによって、標的化合物を白色固形物(9mg, 15％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.42 (1H), 7.62-7.78 (m, 2H), 7.45-7.62 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.24-7.34 (m, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.24 (br s, 4H), 5.60-5.81 (m, 2H), 4.88-5.15 (m, 4H), 4.71-4.81 (m, 1H), 4.06-4.47 (m, 20H), 3.46-3.65 (m, 2H), 2.62-3.01 (m, 8H), 2.36-2.49 (m, 4H), 1.58-1.82 (m, 2H), 1.17-1.43 (m, 14H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.40 mins, (M+H)+ = 951, 純度 > 95%.
1-メチル-4-{4-[(2R)-3-{7-メチル-2-[({[(2-メチルペント-4-エン-2-イル)オキシ]カルボニル}オキシ)メチル]-2H-インダゾール-5-イル}-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロパノイル]ピペラジン-1-イル}-1-[({[(2-メチルペント-4-エン-2-イル)オキシ]カルボニル}オキシ)メチル]ピペリジン-1-イウムトリフルオロアセテート(124)。
実施例122の反応混合物に対し、RP-HPLC(方法B)を行うことによって、標的化合物を白色固形物(7mg, 10％収量)として精製した。
LC/MS 方法 A: Rt = 4.65 mins, (M+H)+ = 1109, 純度 > 95%. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.41 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (dd, J=1.2, 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 6.13-6.29 (m, 4H), 5.70 (tdd, J=8.6, 10.8, 17.1 Hz, 2H), 4.87-5.15 (m, 6H), 4.77 (br m, 1H), 4.23-4.48 (m, 4H), 4.08-4.19 (m, 4H), 3.53 (br d, J=10.5 Hz, 3H), 2.65-3.01 (m, 15H), 2.51-2.57 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 4H), 1.74 (br m, 4H), 1.30-1.48 (m, 12H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.65 mins, (M+H)+ = 951, 純度 > 95%.
Figure 0007295944000171
(31R)-14,14,19,19,27-ペンタメチル-31-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-12,21-ジオキサ-10,23,32,34,40-ペンタアザヘキサシクロ[32.2.2.12,10.123,26.125,29.04,9]ヘンテトラコンタ-2,4,6,8,24,26(40),27,29(39)-オクタエン-13,20,33,41-テトラオン(125)。
N2雰囲気下で保護されているMeOH(10mL)中の(16Z,31R)-14,14,19,19,27-ペンタメチル-31-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボニル]-12,21-ジオキサ-10,23,32,34,40-ペンタアザヘキサシクロ[32.2.2.12,10.123,26.125,29.04,9]ヘンテトラコンタ-2,4(9),5,7,16,24,26(40),27,29(39)-ノナエン-13,20,33,41-テトラオンの溶液(40mg, 0.044mmol)に、10％Pd-C(40mg)を添加した。反応混合物を65psiのH2圧下でパーシェーカー(par shaker)を用いて水素化し、LC-MSでモニターした。反応を48時間で完了させ、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、得られた残留物をRP-HPLC(方法B)で白色固形物(9mg, 23％)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (s, 1H), 7.96 (br d, 1H), 7.45-7.84 (m, 1H), 7.20-7.36 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (br d, 1H), 6.13-6.52 (m, 1H), 4.73 (br d, 1H), 3.83-4.05 (m, 1H), 2.54-3.49 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.03-2.38 (m, 1H), 1.71-1.94 (m, 1H), 1.53-1.71 (m, 1H), 1.14-1.35 (m, 1H), 1.07 (br d, 1H), 0.88-1.14 (m, 1H), 0.67-0.88 (m, 1H), 0.54-0.67 (m, 1H), 0.63 (br s, 1H), 0.35-0.54 (m, 1H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.02 mins, (M+H)+ = 894, 純度 > 95%.
実施例126：
Figure 0007295944000172
{5-[(2R)-2-{[4-(2-{[(2,2-ジメチルペント-4-エノイル)オキシ]メトキシ}キノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロピル]-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル}メチル2,2-ジメチルペント-4-エノエート(126)は、実施例105と同じ操作によって、(R)-N-(3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドから500mgのスケールで調製し、方法Bで白色固形物(29mg, 4％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.37 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.62-7.75 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 6.21 (s, 2H), 5.45-568 (m, 2H), 4.73-5.05 (m, 4H), 4.05-4.18 (m, 2H), 3.36-3.70 (m, 12H), 3.18 (s, 3H), 2.67-2.98 (m, 8H), 2.41-2.51 (m, 4H), 2.07-2.24 (m, 4H), 1.67-1.81 (m, 2H), 1.20-1.43 (m, 2H), 1.01-1.12 (d, 14H). LC/MS 方法 A: Rt = 4.70 mins, (M+H)+ = 920, 純度 > 95%.
実施例127：
Figure 0007295944000173
({7-メチル-5-[(2R)-3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-2-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}プロピル]-2H-インダゾール-2-イル}メトキシ)ホスホン酸トリフルオロアセテート(127)。
窒素雰囲気下、N-[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(200mg, 313.5μmol)のDMF(4.8mL)中の溶液を、リチウムヘキサメチルジシリルアミド(THF中1.0M, 936μL, 936μmol)で処理し、20分間攪拌した。ジ-tert-ブチルクロロメチルホスフェート(405mg, 1.57mmol)をシリンジを介して添加し、混合物を一晩攪拌した。混合物をRP-HPLC(方法D)で直接精製し、続いて二回の精製(方法B)を行い、生成物の画分を一緒にし、凍結乾燥させ、精製された表題の化合物を白色固形物(5mg, 1.8％)として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.77 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.83 - 7.60 (m, 2H), 7.53 - 7.22 (m, 3H), 7.15 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (br s, 1H), 5.97 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 4.87 - 4.67 (m, 1H), 4.35 - 4.01 (m, 2H), 3.79 - 3.49 (m, 4H), 3.25 - 2.86 (m, 9H), 2.82 - 2.61 (m, 5H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.35 (br s, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 1H), 1.98 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 2H), 1.54 (br dd, J=3.5, 9.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.14 (m, 6H), 1.00 - 0.75 (m, 1H). LC/MS 方法 A: Rt = 2.92 mins., (M+H)+ = 749, 純度 = 97%.
実施例128：
Figure 0007295944000174
tert-ブチル4-[(2S)-2-[(2R)-3-(2-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[({2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル}カルボニル)アミノ]プロパンアミド]-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル]ピペリジン-1-カルボキシレート。
N2雰囲気下、tert-ブチル4-[(2S)-2-[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-[({2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル}カルボニル)アミノ]プロパンアミド]-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル]ピペリジン-1-カルボキシレート(WO2018/178938 A1, 50mg, 58μmol)のTHF(1mL)中の溶液を、リチウムヘキサメチルジシリルアミド(THF中1.0M, 87μl, 8μmol)の溶液で処理し、反応混合物を30分間攪拌した。溶液に、クロロメチルピバレート(17mg, 0.12mmol, 17μl)を添加し、混合物を18時間攪拌した。純粋な生成物は、RP-HPLC(方法B)で精製を行うことにより単離し、得られた生成物の画分を凍結乾燥させ、白色粉末(モノトリフルオロアセテート塩)44mgを得た。
Figure 0007295944000175
{7-メチル-5-[(2R)-2-[({2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル}カルボニル)アミノ]-2-{[(2S)-1-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル]カルバモイル}エチル]-2H-インダゾール-2-イル}メチル2,2-ジメチルプロパノエイト(128)。
tert-ブチル4-[(2S)-2-[(2R)-3-(2-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-[({2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル}カルボニル)アミノ]プロパンアミド]-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル]ピペリジン-1-カルボキシレートモノトリフルオロアセテート塩(39mg, 36μmol)の懸濁液を4NのHCl/ジオキサン(1mL)中で4時間迅速に攪拌した。混合物を5分間遠心分離し、上清液をデカントした。生成物をジオキサン(2mL)に懸濁させ、遠心分離し、もう一度デカントした。エーテルを用いて該操作をもう一度繰り返した。高真空下白色粉末を乾燥させ、生成物19mgを得た。
LCMS (方法 A): Rt = 4.58, 純度 > 95%, (M+H)+ = 879. 1H-NMR (DMSO-d6) δ= 13.48 (bs, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.52-8.42 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, J = 1.6 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 7.11 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, J = 4.7 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.28 (ABq, 2H, J = 10.6 Hz), 4.81 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, J = 6.9 Hz), 4.39 (dd, 1H, J = 9.5 Hz, J = 8.5 Hz), 3.70-3.95 (m, 5H), 3.40-3.62 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 2.80-3.10 (m, 3H), 2.60-2.72 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.18-1.88 (m, 12H), 1.05 (s, 9H).
実施例129-131：
Figure 0007295944000176
N-[(2R)-3-{2-[2-(2-エトキシエトキシ)エチル]-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル}-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミドおよび4-{1-[2-(2-エトキシエトキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}-N-[(2R)-3-{2-[2-(2-エトキシエトキシ)エチル]-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル}-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド;ビス(トリフルオロ酢酸)および4-{1-[2-(2-エトキシエトキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}-N-[(2R)-3-{1-[2-(2-エトキシエトキシ)エチル]-7-メチル-1H-インダゾール-5-イル}-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド;ビス(トリフルオロ酢酸)。
窒素雰囲気下、N-[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(400mg, 627μmol)のDMF(10mL)中の溶液を、リチウムヘキサメチルジシリルアミド(THF中1.0M, 1.38mL、1.38mmol)で処理し、反応混合物を20分間攪拌した。1-ブロモ-2-(2-エトキシエトキシ)エタン(231.5μL, 1.57mmol)をシリンジを介して添加し、混合物を一晩攪拌した。混合物をRP-HPLC(方法D)で直接精製し、再精製し、凍結乾燥させ、単一の化合物をTFA塩(64mg, 9.3％)、(39mg, 5.7％)として得、それをジクロロメタンを用いて水性重炭酸ナトリウム(24mg, 5.1％)から抽出することによって遊離塩基に変換させた。
4-{1-[2-(2-エトキシエトキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}-N-[(2R)-3-{2-[2-(2-エトキシエトキシ)エチル]-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル}-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド;ビス(トリフルオロ酢酸)(129)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 8.23 (s, 1H), 7.69 (dd, J=1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (br s, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 4.55 - 4.26 (m, 4H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.65 (br t, J=6.1 Hz, 7H), 3.59 - 3.25 (m, 22H), 3.14 (s, 3H), 2.90 (br d, J=8.5 Hz, 4H), 2.82 - 2.63 (m, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 5H), 1.74 (br s, 1H), 1.05 - 0.99 (m, 7H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.21 mins., (M+H)+ = 871, 純度 > 98%.
4-{1-[2-(2-エトキシエトキシ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}-N-[(2R)-3-{1-[2-(2-エトキシエトキシ)エチル]-7-メチル-1H-インダゾール-5-イル}-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド;ビス(トリフルオロ酢酸)(130)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 7.97 (s, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.75 - 4.73 (m, 1H), 4.63 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 4.43 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.84 (br d, J=6.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 3.58 - 3.21 (m, 23H), 3.14 (s, 2H), 3.05 - 2.83 (m, 6H), 2.81 - 2.62 (m, 7H), 2.41 (br s, 1H), 1.81 - 1.60 (m, 2H), 1.08 - 0.95 (m, 10H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.25 mins., (M+H)+ = 871, 純度 = 85%.
N-[(2R)-3-{2-[2-(2-エトキシエトキシ)エチル]-7-メチル-2H-インダゾール-5-イル}-1-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル]-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(131)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 11.76 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 6.88 (t, J=1.6 Hz, 1H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 2H), 4.20 - 3.98 (m, 3H), 3.95 - 3.77 (m, 2H), 3.56 - 3.34 (m, 7H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.14 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.86 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 4H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 3H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.67 (br dd, J=5.3, 7.1 Hz, 3H), 1.47 - 1.26 (m, 4H), 1.26 - 1.12 (m, 6H), 1.03 (t, J=7.0 Hz, 2H). LC/MS 方法 A: Rt = 2.82 mins., (M+H)+ = 755, 純度 = 97%.
実施例132：
Figure 0007295944000177
(R)-メチル2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(1,7-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパノエイト。DMF(3mL)中の(R)-メチル2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパノエイト(367mg, 1mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60％, 100mg, 2.5mmol)を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。メチルアイオダイド(0.155mL, 2.5mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を水(20mL)に注ぎ、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、10％EtOAc/CH2Cl2によって溶出させるシリカクロマトグラフィーで精製し、白色固形物(200mg, 51％)としての生成物、および別の異性体である(R)-メチル2-no)-3-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)プロパノエイト100mg(25％)を得た。
Figure 0007295944000178
(R)-メチル3-(1,7-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(メチルアミノ)プロパノエイト。N2下保護されているEtOAc(2.5mL)およびMeOH(2.5mL)中の(R)-メチル2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(1,7-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパノエイト(210mg, 0.53mmol)の溶液に、10％Pd-C(20mg)を添加した。窒素を水素バルーンで置き換え、反応混合物を10分間脱気し、LC-MSでモニタリングしながらH2下で撹拌し続けた。反応を17時間で完了させ、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、白色固形物(130mg, 93％)を白色固形物として得た。
Figure 0007295944000179
(R)-メチル2-((クロロカルボニル)(メチル)アミノ)-3-(1,7-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパノエイト。
ジクロロメタン(1mL)中のトリホスゲン(113 mg、0.38 mmol)の溶液に0℃で、ジクロロメタン(0.5mL)中の(R)-メチル3-(1,7-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(メチルアミノ)プロパノエイト(90mg, 0.345mmol)およびトリエチルアミン(0.144mL, 1.035mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、ジクロロメタン(5mL)と水(5mL)に分画した。有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗混合物をジクロロメタン中の8％MeOHで溶出させるシリカクロマトグラフィーで精製し、生成物を白色固形物(90mg, 81％)として得た。
Figure 0007295944000180
(R)-メチル3-(1,7-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(N-メチル-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロパノエイト。
(R)-メチル2-((クロロカルボニル)(メチル)アミノ)-3-(1,7-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパノエイト(90mg, 0.28mmol)および3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン(70mg, 0.31mmol)のDMF(3mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.078mL, 0.56mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を水(10mL)に注ぎ、濾過し、乾燥させ、生成物を白色固形物(100mg, 69％)として得た。
Figure 0007295944000181
(R)-N-(3-(1,7-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-N-メチル-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(132)。
(R)-メチル3-(1,7-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(N-メチル-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)プロパノエイト(170mg, 0.33mmol)のTHF(1.5mL)およびMeOH(1.5mL)中の氷冷溶液に、LiOH(16mg, 0.66mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、氷水(10mL)で希釈し、1NのHCl(PH=2)で酸性にした。得られた沈殿を濾過し、乾燥させ、酸を白色固形物(100mg, 60％)として得た。
DMF(0.5mL)中の上記の酸中間体(50mg, 0.1mmol)および1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン(70mg, 0.11mmol)の溶液に、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート、TBTU、(38.5mg, 0.12mmol)およびトリエチルアミン(0.049mL, 0.35mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、濃縮し、RP-HPLC(方法B)で白色固形物(50mg, 75％収量)として精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.77 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35-7.49 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.06-3.64 (m, 13H), 2.59-2.97 (m, 10H), 2.21 (br m, 4H), 1.88-2.15 (m, 4H), 1.39-1.77 (m, 6H). LC/MS 方法 A: Rt = 3.09 mins, (M+H)+ = 667, 純度 > 95%.
本発明の化合物は、当業者に知られている方法によってCGRPアンタゴニストとしての生物学的活性を試験することができる。さらに、例えばCaco-2アッセイなどを、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを試験するのに使用することができる。Caco-2透過性アッセイの説明は以下の通りである：
CACO-2透過性アッセイ
・Caco-2単層膜は、経口投与された薬物の吸収を予測するためのヒト小腸粘膜のインビトロモデルとして、製薬業界で広く使用されている。1-4
・Caco-2細胞モデルは、経細胞輸送、傍細胞輸送、および流出と能動輸送のいくつかの側面などのプロセスを模倣する。
読み取り: Papp(A→B)、Papp(B→A)、流出率、回収％
制御:Pgp阻害剤を使用・不使用;アテノロ-ル、プロパノロール、Taxel-1
アッセイの説明:
Caco-2細胞を培養密度まで培養し、トリプシン処理し、DMEM細胞培養培地で約32,000細胞/ウェルの密度でフィルタートランスウェルインサート(filter transwell insert)に播種した。細胞は、37℃、5％CO2の加湿雰囲気中で培養する。一晩の付着期間(播種後24時間)の後、細胞培地を、1日おきに頂端および基底外側コンパートメントの両方で新鮮な培地と交換する。細胞単層膜は、TEER値(>600オーム/cm2)を測定した後、播種の21日後に輸送研究に使用する。頂端測と基底外側を、HBSS 2.5％(v/v)、HEPES(pH7.4)またはHBSS 2.5％(v/v)、HEPES 10％(v/v)およびウシ胎児血清(pH7.4)を用いて、5％CO2雰囲気下のインキュベーター内で37℃で連続して洗浄した。
ドナー作業溶液は、試験物または陽性対照のDMSOストックを輸送媒体で10μMに希釈して調製する。
A→B方向の輸送では、頂端(A)コンパートメントにドナー作業溶液(試験物または陽性対照を含み、Pgp阻害剤を含むか含まない)を加え、基底外側(B)コンパートメントにレーシーバー作業溶液としての輸送媒体を加えた。B→A方向の輸送では、基底外側(B)コンパートメントにドナー作業溶液(陽性対照または試験物を含み、Pgp阻害剤を含むか含まない)を加え、頂端(A)コンパートメントにレーシーバー作業溶液としての輸送媒体を加えた。
細胞を、37℃、5％CO2の加湿雰囲気中で90分間インキュベートした。
インキュベーション終了後、ドナーとレーシーバーの両コンパートメントからサンプルを採取し、各ウェルに内部標準液(IS)を含有する96ウェルアッセイプレートに移す。遠心分離後、上澄液を清潔な96ウェルプレートに移し、LC-MS/MSで分析する。MSの検出は、Sciex API 4000装置を用いて行う。各化合物を、逆相HPLCで分析する。
データ分析：
パラメータPapp(見かけの透過性)および流出率は以下のように計算する：
Papp=(dQ/dt)×(1/C0)×(1/A)
流出率=Papp[B→A]/Papp[A→B]
ここで、dQ/dtは透過速度であり、C0はドナーコンパートメントでの初期濃度であり、Aは細胞単層膜(0.33cm2)の表面積である。Papp値は、cm/sで測定される速度である。計算されたPappは、低(<1×106cm/s)、中程度(1～10×10-6cm/s)および高(>10×106cm/s)としてランク付ける。
Pgp阻害剤の存在下と不存在下で発生された流出率を比較することで、試験品がPgp基質であるかどうかを同定する。阻害剤不存在下での流出率が>1.99であり、かつ阻害剤存在下で有意に減少する(≦1)場合、その化合物はPgp基質であると見做せる。
回収は、以下のように計算する：
回収％=(インキュベーション終了時のドナーおよびレーシーバーコンパートメントにおける総化合物質量/ドナーコンパートメントにおける初期化合物質量)×100。
本発明によるいくつかのプロドラッグのCaco-2試験の結果は、以下の表1にまとめる：
Figure 0007295944000182
Figure 0007295944000183
Figure 0007295944000184
表1のデータからわかるように、本発明によるプロドラッグは、BHV-3500よりも実質的に高いCaco-2値を示す。
略語:
Figure 0007295944000185
参考文献：
1．Artursson, P.; Karlsson, J. “Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells“; Biochem. Biophys. Res. Commun. 175, 880, (1991).
2．Bohets, H.; Annaert, P.; Van Beijsterveldt, L.; Anciaux, K., Verboven, P.; Meuldermans, W., Lavrijsen, K. “Strategies for absorption screening in drug discovery and development”; 1, 367, (2001).
3．Artursson, P.; Palm, K.; Luthman, K. “Caco-2 monolayers in experimental and theoretical predictions of drug transport”; Adv. Drug Del. Rev. 64, 280, (2012).
4．Shah, P.; Jogani, V.; Bagchi, T.; Misra, A. “Role of Caco-2 cell monolayers in prediction of intestinal drug absorption“; Biotechnol. Progr. 22, 186, (2006).
本出願中、様々な出版物は著者名と日付、または特許番号や特許公開番号で引用されている。これらの刊行物の開示内容は、本明細書に記載および請求された本発明の日付の時点で当業者に知られている技術の状態をより完全に説明するために、その全内容は引用により本明細書に包含される。しかし、本明細書で参考文献を引用することは、そのような文献が本発明の先行技術であることを認めるものと解釈してはならない。
当業者であれば、本明細書に記載の特定の操作と同等のものを多数認識しているか、日常的な実験のみを行うだけで確認することができるだろう。このような同等のものは、本発明の範囲内であると考えられ、以下の特許請求の範囲に含まれる。例えば、本明細書の説明や実施例で具体的に開示されているもの以外の薬学的に許容できる塩を使用することができる。さらに、アイテムのリスト内の特定のアイテム、またはアイテムの大きなグループ内のアイテムのサブセットグループは、そのような組み合わせを特定する特定の開示が本明細書にあるかどうかにかかわらず、他の特定のアイテム、アイテムのサブセットグループ、またはアイテムの大きなグループと組み合わせることができることが意図されている。

Claims (18)

  1. 式(Id)または(IIc)：
    Figure 0007295944000186
    Figure 0007295944000187
     ［式中、Lは、置換または非置換C1-C10アルキレン基、置換または非置換C2-C10アルケニレン基、置換または非置換C2-C10アルキニレン基、置換または非置換C1-C10ヘテロアルキレン基、置換または非置換C2-C10ヘテロアルケニレン基、置換または非置換C2-C10ヘテロアルキニレン基、置換または非置換C3-C10シクロアルキレン基、置換または非置換C3-C10ヘテロシクロアルキレン基、置換または非置換C6-C10アリーレン基、置換または非置換C1-C10ヘテロアリーレン基である結合基、あるいはこれらのいずれかの組み合わせである］
    で示される化合物。
  2. 結合基Lが、
    Figure 0007295944000188
     ［式中、L1は、置換または非置換C1-C10アルキレン基、置換または非置換C2-C10アルケニレン基、置換または非置換C2-C10アルキニレン基、置換または非置換C1-C10ヘテロアルキレン基、置換または非置換C2-C10ヘテロアルケニレン基、置換または非置換C2-C10ヘテロアルキニレン基、置換または非置換C3-C10シクロアルキレン基、置換または非置換C3-C10ヘテロシクロアルキレン基、置換または非置換C6-C10アリーレン基、あるいは置換または非置換C1-C10ヘテロアリーレン基であり、そして
    R5およびR6はそれぞれ独立して、水素またはC1-C10アルキルであり、ここで、2つのR5および2つのR6は連結されて、環を形成することがある］
    である、請求項1に記載の化合物。
  3. 少なくとの1つのR5が水素でなく、少なくとも1つのR6が水素でない、請求項2に記載の化合物。
  4. 少なくとも1つのR5がメチル基であり、少なくとも1つのR6がメチル基である、請求項2に記載の化合物。
  5. 各R5が水素でなく、各R6が水素でない、請求項2に記載の化合物。
  6. 各R5がメチル基であり、各R6がメチル基である、請求項2に記載の化合物。
  7. 式(IIIe)または(IVc)：
    Figure 0007295944000189
     ［ここに、式(IIIe)および(IVc)において、
    R2は、-[C(R3)2]nR4、-NR3R4または-OR4であり、ここで、R3はそれぞれ独立して、水素またはC1-C10アルキルであり、ここで、R3は連結されて、環を形成することがあり、そして、R4は、置換または非置換C1-C20アルキル基、置換または非置換C2-C20アルケニル基、置換または非置換C2-C20アルキニル基、置換または非置換C1-C20ヘテロアルキル基、置換または非置換C2-C20ヘテロアルケニル基、置換または非置換C2-C20ヘテロアルキニル基、置換または非置換C3-C20シクロアルキル基、置換または非置換C3-C20ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換C6-C20アリール基、あるいは置換または非置換C1-C20ヘテロアリール基であり、そして、nは、0または1であり、そして
    Lは、置換または非置換C1-C10アルキレン基、置換または非置換C2-C10アルケニレン基、置換または非置換C2-C10アルキニレン基、置換または非置換C1-C10ヘテロアルキレン基、置換または非置換C2-C10ヘテロアルケニレン基、置換または非置換C2-C10ヘテロアルキニレン基、置換または非置換C3-C10シクロアルキレン基、置換または非置換C3-C10ヘテロシクロアルキレン基、置換または非置換C6-C10アリーレン基、置換または非置換C1-C10ヘテロアリーレン基である結合基、あるいはこれらのいずれかの組み合わせである］
    の構造を有する化合物。
  8. 結合基Lが、
    Figure 0007295944000190
     ［式中、L1は、置換または非置換C1-C10アルキレン基、置換または非置換C2-C10アルケニレン基、置換または非置換C2-C10アルキニレン基、置換または非置換C1-C10ヘテロアルキレン基、置換または非置換C2-C10ヘテロアルケニレン基、置換または非置換C2-C10ヘテロアルキニレン基、置換または非置換C3-C10シクロアルキレン基、置換または非置換C3-C10ヘテロシクロアルキレン基、置換または非置換C6-C10アリーレン基、あるいは置換または非置換C1-C10ヘテロアリーレン基であり、そして
    R5およびR6はそれぞれ独立して、水素またはC1-C10アルキルであり、ここで、R3は連結されて、環を形成することがある］
    である、請求項7に記載の化合物。
  9. 少なくとも1つのR5が水素でなく、少なくとも1つのR6が水素でない、請求項8に記載の化合物。
  10. 少なくとも1つのR5がメチル基であり、少なくとも1つのR6がメチル基である、請求項8に記載の化合物。
  11. 各R5が水素でなく、各R6が水素でない、請求項8に記載の化合物。
  12. 各R5がメチル基であり、各R6がメチル基である、請求項8に記載の化合物。
  13. 請求項1～12のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
  14. 片頭痛を処置するための、請求項13に記載の医薬組成物。
  15. CGRPの異常レベルに関連する症状を処置するための、請求項13に記載の医薬組成物。
  16. 症状が、片頭痛および群発性頭痛;慢性緊張性頭痛;慢性疼痛;神経性炎症および炎症性疼痛;眼痛;歯痛;インスリン非依存性糖尿病;血管障害;炎症;関節炎;気管支反応性亢進;喘息;ショック;敗血症;麻酔性離脱症候群;モルヒネ耐性;男性・女性における顔面紅潮;アレルギー性皮膚炎;乾癬;脳炎、脳損傷、虚血、卒中、てんかん、および神経変性疾患;皮膚疾患;神経性皮膚赤み、皮膚酒さおよび紅斑;耳鳴り;肥満;炎症性腸疾患;過敏性腸症候群;および膀胱炎から選択される障害である、請求項15に記載の医薬組成物。
  17. 錠剤の形態の、請求項13～16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 患者においてCGRPの異常レベルに関連する症状を処置するキットであって、
    (a)請求項1～12のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物；および
    (b)医薬組成物を投与するための使用説明書、を含むキット。
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