JP2010511717A - プロドラッグおよびその作成ならびに使用方法 - Google Patents

プロドラッグおよびその作成ならびに使用方法 Download PDF

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Abstract

親薬物のプロドラッグ、ならびにそれを作製する方法および使用する方法が記載される。本プロドラッグは、アミン含有親薬物部分、およびメトキシホスホン酸またはエトキシホスホン酸などのプロドラッグ部分を含む。本プロドラッグは、疼痛などの様々な徴候を処置するための治療において使用され得、また、乱用傾向薬物の乱用の可能性を減少させる方法、ならびに／または親薬物の投与と比べて親薬物活性の開始を遅延させる方法および／もしくは親薬物活性を延長する方法において使用され得る。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２００６年１２月５日に出願された、米国仮特許出願第６０／８７３，５１９号の優先権を主張する。
連邦支援の研究または開発に関する声明
該当せず。
発明の背景
治療的に有益な多くの薬物は、治療においてその薬物の使用を制限する１つ以上の望ましくない特徴を有する。例えば、ある特定の薬物の投与は、望ましくない副作用を伴う。いくつかの薬物は、半減期が短く、その他のものは、不安定であるか、または有効期間が限られている。なおも他の薬物は、治療的に有効であるが、乱用の可能性がある。
乱用傾向薬物は、多種多様な治療領域（例えば、疼痛、不眠、ナルコレプシー、うつ、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、パニック不安障害、麻酔および体重減少）に適用されるかなりの範囲の薬物を占める。オピオイド類、刺激剤、ベンゾジアゼピン類および食欲抑制剤に従来分類されるものが、乱用の可能性を有する耽溺薬のほとんどを占めている。これらの薬物は、治療的に大変重要であるが、それを使用することは、処方する医師、調剤する薬剤師、および患者に密接に関わる者、そしてしばしば患者自身にとって、関心が高いことであったり、不本意なことであったりする。
広く使用されている乱用傾向薬物の１つであるオピオイド鎮痛薬は、疼痛管理のかなめである。例えば、オピオイド鎮痛薬は、外傷性の損傷または手術に起因する疼痛、慢性の炎症状態（例えば、変形性関節症、関節リウマチおよび腰痛）によってもたらされる疼痛を管理するために使用され得る。オピオイド鎮痛薬はまた、混合型の侵害受容性／神経障害性の原因（例えば、癌または線維筋痛症）に起因する疼痛を処置するためにも使用され得る。オピオイド類はまた、糖尿病性ニューロパシー、帯状疱疹後神経痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、神経に対する外傷性の損傷、複合性局所性疼痛症候群、三叉神経痛、肢端紅痛症および幻痛に関連する疼痛をはじめとした神経因性疼痛を管理するためにも使用され得る。
オピオイド類は、臨床上の利点を有しているにもかかわらず、オピオイドの乱用の可能性が、物質と知覚の両方において主要な問題である。その結果として、オピオイド乱用は、中毒者の健康、安全性および社会における積極的な役割に悪影響を及ぼすだけでなく、医師および薬剤師の処方および調剤の実施をゆがめ、無数の社会的に望ましくない結果をもたらし得る。最近の研究によると、およそ３１８０万人の米国人が、その生涯において非医学的に鎮痛剤を使用しており、２００２年の２９６０万人から増えている。例えば、徐放型の塩酸オキシコドンであるＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）を一生のうちに非医学的に使用していると報告された人数は、米国では、２００２年から２００４年までの間に、１９０万人から３１０万人に増加した（Ｎｏｎｍｅｄｉｃａｌ Ｕｓｅｒｓ ｏｆ Ｐａｉｎ Ｒｅｌｉｅｖｅｒｓ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ Ｒｅｃｅｎｔ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅｓ，ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｒｖｅｙ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｕｓｅ ａｎｄ Ｈｅａｌｔｈ，２００６を参照のこと）。
オピオイド類の非医学的な使用は、世界的な問題でもあり、そのような使用によって、疼痛の処置不十分の可能性がもたらされ得る。最近の調査では、オピオイド鎮痛薬の処方に関して、医師は、有害作用、寛容性または薬剤相互作用（それぞれ６８％、６１％および３２％）よりも、乱用および耽溺に関心があった（それぞれ８４％および７９％）（Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔ ｐｒａｃｔｉｃｅｓ ｂｙ ｐｒｉｍａｒｙ ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ ｏｎ ｔｈｅ ｏｐｉｏｉｄｓ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｏｐｉｎ．２００６．２２（９）：１８５９−１８６５）。報告によれば、一部のプライマリケア医師は、常に持続的な鎮痛が必要な状態である慢性の非悪性疼痛において２４時間使用するためにＳｃｈｅｄｕｌｅ ＩＩオピオイド類を処方することを躊躇する（Ｏｐｉｏｉｄｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｎｏｎｍａｌｉｇｎａｎｔ ｐａｉｎ．Ａｔｔｉｔｕｄｅｓ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅｓ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｃａｒｅ ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ＵＣＳＦ／Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ．Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ Ｊ．Ｆａｍ．Ｐｒａｃｔ．２００１．５０（２）：１４５−１５１を参照のこと）。カナダの調剤実施に関する１つの研究によれば、２３％のプライマリケア医師および３５％の一般医が、重篤な疼痛に対してでさえオピオイド類を処方しないだろうという結果だった（Ａｔｔｉｔｕｄｅｓ ｔｏｗａｒｄ ｏｐｉｏｉｄ ｕｓｅ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ：ａ Ｃａｎａｄｉａｎ ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ｓｕｒｖｅｙ Ｐａｉｎ Ｒｅｓ．Ｍａｎａｇ．２００３．８（４）：１８９−１９４を参照のこと）。さらなる文献では、医師はオピオイド類を処方することが不本意であることも指摘している（Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔｓ ａｎｄ ｐｒｉｍａｒｙ ｃａｒｅ ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ ａｔｔｉｔｕｄｅｓ ｔｏｗａｒｄ ｐａｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ ｉｎ Ｆｒａｎｃｅ，Ｃａｎｃｅｒ １９９５．７６（１１）：２３７５−２３８２およびＭｏｒｐｈｉｎｅ ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｔｏ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ ｆｒｏｍ ｓｅｖｅｒｅ ｐａｉｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ Ｆｒｅｎｃｈ ｓｕｒｖｅｙ，Ｂｕｌｌ Ｃａｎｃｅｒ．２００５．９２（７）：７３３−７４０）。
たとえその個人がオピオイド乱用の問題を経験していなくても、既存のオピオイド治療に伴い得る他の欠点（例えば、不便な投薬スケジュールに関連する問題、すぐに過剰摂取をもたらすリスク、低用量容積で適切な用量レベルを送達できないこと、およびオピオイド鎮痛薬が長期間にわたる送達または持続的な送達に適していないこと）が存在する。その薬物の消化管における高い局所濃度およびオピオイド鎮痛薬の長期使用が必要な（例えば、癌患者および他の慢性疼痛患者において）既存のオピオイド治療は、吐き気、嘔吐および便秘などの有害作用をもたらすことが多い。ある特定のオピオイド類が高用量を必要とすることによってもまた、急速なボーラス曝露が起き、呼吸困難、眩暈、疲労、傾眠、悪心および／または嘔吐をもたらす確率が上がる（例えば、“Ａｒｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｏｐｉｏｉｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｔｈｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｏ ｏｐｉｏｉｄ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ？”Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．２００４．９８：１１６−１２２を参照のこと）。
オピオイドの使用に伴い得る乱用の可能性および／または他の有害な副作用を緩和する試みで、様々な製剤およびデバイスが開発されてきた。例えば、オピオイドレセプターのアゴニストおよびアンタゴニストを含む乱用耐性の錠剤が開発され、ここで、そのアンタゴニストは、薬物乱用者が、大量の薬物を含む徐放製剤からそのオピエートを抽出しようとするときに、その錠剤を粉砕するかまたは固めるときにだけ生物学的に利用可能である。オピオイドレセプターアンタゴニストはまた、例えば過剰摂取が起きるときに、オピオイドアゴニストの作用を阻止するために使用されている。オピオイドアンタゴニストは、オピオイドアゴニストの過剰摂取の効果を逆転させるため、消化管における高濃度のオピオイドアゴニストに関連する有害作用を低減するため、またはオピオイドもしくは他の娯楽的な薬物の嗜癖に立ち向かうために、臨床上使用され得るが、これらの有害作用を回避すること、および引き続きオピオイドレセプターアンタゴニストを求めることが、非常に好ましい。オピオイド乱用の可能性に対処する他の製剤（例えば、米国特許公開番号２００５／０２８１７４８に記載されているオピオイド／脂肪酸もしくは脂肪族アミン製剤、または持続放出の経口製剤に催吐薬を含めたもの（例えば、Ａｃｕｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたＡＣＵＲＯＸＴＭ錠剤（オキシコドンＨＣｌおよびナイアシン））もまた報告されている。
従来のオピオイド類に代わる別のものとして、オピオイドプロドラッグまたはオピオイドアナログが開発されている。親薬物化合物のプロドラッグおよび／またはアナログは、親薬物と比べて様々な薬理学的特性を示し得、親薬物化合物に関する問題（例えば、溶解性、部位特異性、安定性、毒性および活性の持続性）の数または重症度を減少させ得る。例えば、特許文献１では、乱用の可能性を低下させ、薬物の作用時間を延長させる際に使用するためのプロドラッグ（例えば、オキシコドン）が記載されている。特許文献２および特許文献３では、ナルブフィンのプロドラッグおよびポリエステル誘導体が記載されている。
ベンゾジアゼピン類（例えば、ジアゼパム、テトラゼパム、ロラゼパム、ニトラゼパム）および同様の徴候をもたらす多くの他の薬物（例えば、ゾルピデム、ザレプロン、ゾピクロン）は、心理学的障害または睡眠障害の緩和において重要な役割を有する。ベンゾジアゼピン類が低毒性であることによって、ベンゾジアゼピン類はそのような障害に適するようになるが、乱用の可能性があるため、医師はそれらを処方するのをためらう。このクラスの薬物は乱用されることによって、多幸感もしくは変性意識状態をもたらすか、または他の耽溺薬の離脱症状を鎮静する。しかしながら、多幸感をもたらすためにベンゾジアゼピン類を使用することは、より一般的な問題であると報告されている（Ｗｏｏｄｙ Ｇ．Ｅ．ら、“Ｄｉａｚｅｐａｍ ｕｓｅ ｂｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｍｅｔｈａｄｏｎｅ ｐｒｏｇｒａｍ：ｈｏｗ ｓｅｒｉｏｕｓ ａ ｐｒｏｂｌｅｍ？”Ｊ Ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃ Ｄｒｕｇｓ １９７５，７：３７３−３７９を参照のこと）。比較的高い末端価格（ｓｔｒｅｅｔ ｖａｌｕｅ）および再使用（ｕｓｅ ａｇａｉｎ）値に関して測定された薬物の乱用の可能性について、ジアゼパムは、他のベンゾジアゼピン類のうち最も乱用の可能性が高いことが見出された（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ Ｃ．Ｐ．“Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ Ｕｓｅ，Ａｂｕｓｅ ａｎｄ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００５，６６（ｓｕｐｐｌ．２）：２８−３３を参照のこと）。
中枢神経系（ＣＮＳ）の刺激剤（例えば、アンフェタミン、メタンフェタミンおよびメチルフェニデート）は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療に適応されており、うつを管理するために使用され得るか、または補助的な疼痛治療薬として使用され得る。ＡＤＨＤは、同程度の発達状態の正常個体では観察されない、衝動性、不注意および持続性のパターンの異常に高レベルの活動性を特徴とする。メチルフェニデート（ＲｉｔａｌｉｎＴＭ）は、ＡＤＨＤを有する成人ならびに小児に対して価値ある薬剤であり得る。メチルフェニデートおよび精神療法は、ＡＤＨＤの異常な行動、ならびに患者の自尊心、認識ならびに社会的および家族的な役割を改善し得る（Ｋｏｎｒａｄ，Ｋ．ら、“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ ｏｎ Ａｔｔｅｎｔｉｏｎａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｗｉｔｈ Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−Ｄｅｆｉｃｉｔ／Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ”．Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｃｈｉｌｄ Ａｄｏｌｅｓｃ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００４，４３：１９１−１９８を参照のこと）。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ａｂｕｓｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＤＨＨＳに資金援助され、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ’ｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｓｏｃｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈによって毎年行われている未来予測（Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ（ＭＴＦ））調査によれば、２００６年の１年における、８年生、１０年生および１２年生のメチルフェニデートおよびメタンフェタミンの違法な使用は、それぞれ２．７％、３．２％および４．４％だった。悲惨なことに、アンフェタミンの使用は、８年生、１０年生および１２年生でそれぞれ７．３％、１１．２％および１２．４％とより高い（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｔｈｅｆｕｔｕｒｅ．ｏｒｇ／ｄａｔａ／０６ｄａｔａ／ｐｒ０６ｔｌ．ｐｄｆ；２００７年１２月２日アクセスしたものを参照のこと）。主にＣＮＳの過剰刺激および過剰な交感神経刺激作用に起因する急激なメチルフェニデートの過剰摂取の徴候および症状としては、以下：嘔吐、動揺、振戦、反射亢進、筋攣縮、痙攣（その後昏睡となり得る）、多幸感、錯乱、幻覚、譫妄、発汗、潮紅、頭痛、超高熱、頻拍、動悸、心不整脈、高血圧症、散瞳および粘膜の乾燥が挙げられ得る。過剰摂取による死亡は、よくあることではないが、起きている。
処方箋が必要ないくつかの食欲抑制剤（例えば、フェンメトラジン）は、乱用の可能性が高く、そのため、ＤＥＡによりＳｃｈｅｄｕｌｅ ＩＩに分類されている。フェンメトラジンの誘導体であるフェンジメトラジンは、乱用の可能性がより低いので、ＤＥＡによりＳｃｈｅｄｕｌｅ ＩＩＩに分類されている。
本来の投薬量が、加減されるか、または規定されていない様式で（例えば、別の投与経路（例えば、鼻で吸い込む、噛む、または静脈内注射）を介して）使用されるときにだけ放出される刺激物質を製剤に組み込むことによる、乱用抑止も試みた。欧州特許出願番号１３９２２７０（ＷＯ０２０９４２５４）では、経口使用が意図された薬学的組成物が記載されており、その薬学的組成物は、有効な成分ならびに他の代表的な充填剤および賦形剤のほかに、その錠剤が不正な吸い込み、注射または摂取に使用される場合に粘膜の刺激をもたらすカプサイシン（非常に刺激性の物質）を含んでいる。
オピオイド類、ベンゾジアゼピン類、刺激剤または食欲抑制剤、および第三級もしくは第二級アミン官能基を含む他の乱用傾向薬物の薬物動態学的な特性（特に作用開始の遅延）を変化させることによって、それらの治療的な有用性を保ったまま、これらの薬物の乱用の傾向を低下させ得る。
米国特許第５，９８５，８５６号（例えば、米国特許第５，９８５，８５６号の１１−１３欄を参照のこと）およびＫｒｉｓｅ，Ｊ．ら、“Ｎｏｖｅｌ ｐｒｏｄｒｕｇ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｔｅｒｔｉａｒｙ ａｍｉｎｅｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９ ４２（１６）：３０９４−３１００に報告されているように、第三級アミンを有する親化合物を、アミン位においてメトキシホスホン酸で修飾することによって、改善された水溶性の特徴が付与され得る。その明細書中に報告されているインビボでの研究は、ｉ．ｖ．投与後のビーグル犬において、シンナリジンプロドラッグが親薬物のシンナリジンに変換され得ることを開示している。第二級アミンを有する化合物もまた、リン酸基を用いた誘導体化に供された。例えば、抗痙攣薬フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標））は、イミダゾリジン−２，４−ジオン環の３位の第二級アミンをホスホノオキシメチル基で第三級アミンに変換することによって、ホスフェニトイン（Ｃｅｒｅｂｙｘ（登録商標））に変換された。この変更によって、ホスフェニトインのプロファイルが改善され、静脈炎の発生頻度が低下した（Ｖｅｎｏｕｓ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ ｖｅｒｓｕｓ ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ １９９４；１４：４７−５２を参照のこと）。
ある特定の親薬物の望ましくない特徴の１つ以上を減少させるかまたは無くすことを目的とした薬物治療が進展しているにもかかわらず、好ましくは既存の治療法に関連する問題の１つ以上に対処する、さらなるアプローチまたは代わりのアプローチおよび治療法に大きな関心が寄せられ、今なおそれらが必要とされている。
米国特許出願公開第２００４／０２０４４３４号明細書 米国特許第６，２２５，３２１号明細書 米国特許第６，７０３，３９８号明細書
発明の簡単な要旨
親薬物に好ましい特徴を付与するプロドラッグは、種々の徴候および症状の管理に対して有望な新規治療をもたらす。プロドラッグは、親薬物よりも高い安定性および／または好ましい製剤化の特徴をもたらし得、そのプロドラッグは、有効期間の延長、または製剤化された薬物が保存されるべき条件の過酷さの低減（ｌｅｓｓｏｎｉｎｇ）に有用であり得る。いくつかの場合において、プロドラッグは、インビボにおける分解を受けにくい場合があり、その親薬物よりも長い半減期を示し得る。より長い半減期を有するプロドラッグは、親薬物よりも必要な投薬頻度が低く、そして／または必要な用量が少なくて済む可能性があり、このことは、親薬物の投与が悪心などの好ましくない副作用を伴うとき、または投薬頻度が服薬遵守を促さないときに、特に重要であり得る。なおもさらに、親薬物とは異なる物理化学的特徴を有するプロドラッグは、ある特定の薬物送達経路に対してより適する場合がある。
本発明は、プロドラッグ、および治療においてそれを使用する方法に関する。本プロドラッグは、アミン官能基を有する親薬物およびプロドラッグ部分、好ましくは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（２）の部分を使用し、ここで、そのプロドラッグ部分は、親薬物上のアミン官能基に対する共有結合を介して親薬物部分に結合されている。本発明の１つの局面において、本明細書中に詳述されるプロドラッグは、それらの親薬物に対して１つ以上の好ましい特徴を示す。１つのバリエーションにおいて、本発明は、親オピオイドに対して１つ以上の好ましい特徴を示すオピオイドプロドラッグに関する。別のバリエーションにおいて、本発明は、中枢神経系に影響を及ぼす化合物（「ＣＮＳ薬」）のプロドラッグに関し、ここで、そのプロドラッグは、親ＣＮＳ薬に対して１つ以上の好ましい特徴を示す。さらに別のバリエーションにおいて、本発明は、親刺激剤に対して１つ以上の好ましい特徴を示す刺激剤プロドラッグに関する。なおも別のバリエーションにおいて、本発明は、親ベンゾジアゼピンに対して１つ以上の好ましい特徴を示すベンゾジアゼピンプロドラッグに関する。本発明はまた、親食欲抑制剤に対して１つ以上の好ましい特徴を示す食欲抑制剤プロドラッグも包含する。プロドラッグの好ましい特徴は、その親薬物と比べたときの乱用の可能性の減少であり得るが、これに限定されない。プロドラッグの他の好ましい特徴としては、低い副作用、長い有効期間、長い半減期、より高い安定性、より好ましい製剤化の特徴、および親薬物が適していない剤形（例えば、持続放出、遅延放出および／または部位特異的送達）に対する適合性が挙げられ得るが、これらに限定されない。
親薬物（オピオイド類、ベンゾジアゼピン、刺激剤または食欲抑制剤であり得るが、これらに限定されない）に関連する１つ以上の既存の問題に対処し得る本発明のプロドラッグ（例えば、乱用傾向親薬物（ＡＰＤ）のプロドラッグ）が記載される。１つのバリエーションにおいて、その親薬物は、乱用傾向親薬物すなわちＡＰＤである。疼痛または精神的障害を処置する方法（ここで、その親薬物はＡＤＰである）、およびＡＰＤの乱用の可能性を減少させる方法をはじめとした、本発明のプロドラッグを使用する方法も記載される。親薬物の投与と比べて、親薬物の活性の開始を遅延させる方法および／またはその活性を延長する方法もまた、本発明に包含される。
本発明のプロドラッグは、プロドラッグ部分−アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（例えば、プロドラッグ部分−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）を含み得、１つのバリエーションにおいて、プロドラッグ部分は、親薬物上に存在する窒素（例えば、アミン（例えば、第三級アミン）からの窒素）を介して親薬物に結合される。１つのバリエーションにおいて、プロドラッグは、Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノールまたはＮ−ホスホノオキシエチルレボルファノールである。１つのバリエーションにおいて、本明細書中に記載される方法は、プロドラッグであるＮ−ホスホノオキシメチルレボルファノールまたはＮ−ホスホノオキシエチルレボルファノールを使用する。
本プロドラッグは、式（Ｉ）
Figure 2010511717
 または式（ＩＩ）：
Figure 2010511717
 または式（ＩＩＩ）：
Figure 2010511717
 または式（ＩＶ）：
Figure 2010511717
 または式（Ｖ）：
Figure 2010511717
 または式（ＶＩ）
Figure 2010511717
 または式（ＶＩＩ）
Figure 2010511717
 または式（ＶＩＩＩ）
Figure 2010511717
 または式（ＩＸ）
Figure 2010511717
 のプロドラッグ（ここで、式（Ｉ）〜（ＩＸ）に対する置換基は、本明細書中に記載されるとおりである）であり得、本明細書中に記載される方法は、これらのプロドラッグを使用し得る。
新規ＡＰＤプロドラッグを含む新規プロドラッグ、およびそれらを使用する方法は、本発明に包含される。１つのバリエーションにおいて、プロドラッグは、親薬物部分および式：
Figure 2010511717
 のプロドラッグ部分を含む化合物である。
１つのバリエーションにおいて、プロドラッグ部分が、式（２）であるとき、親薬物部分は、米国特許第５，９８５，８５６号の１１−１４欄に列挙される親薬物（例えば、レボメタジル、メタドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペルアミド、メペリジン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、スフェンタニル、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラム）の部分ではない。別のバリエーションにおいて、プロドラッグ部分が、式（２）であるとき、親薬物部分は、米国特許第５，９８５，８５６号の１１−１４欄に列挙される親薬物（例えば、レボメタジル、メタドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペルアミド、メペリジン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、スフェンタニル、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラム）の部分をはじめとした任意の適当な親薬物部分であり得る。１つのバリエーションにおいて、プロドラッグ部分が、式（１Ａ）であるとき、親薬物部分は、米国特許第５，９８５，８５６号の１１−１４欄に列挙される親薬物（例えば、レボメタジル、メタドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペルアミド、メペリジン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、スフェンタニル、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラム）の部分ではない。１つのバリエーションにおいて、プロドラッグ部分が、式（１Ａ）であるとき、親薬物部分は、米国特許５，９８５，８５６号の１１−１４欄に列挙される親薬物（例えば、レボメタジル、メタドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペルアミド、メペリジン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、スフェンタニル、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラム）の部分をはじめとした任意の適当な親薬物部分であり得る。１つのバリエーションにおいて、プロドラッグ部分が、式（１Ｂ）であるとき、親薬物部分は、米国特許５，９８５，８５６号の１１−１４欄に列挙される親薬物（例えば、レボメタジル、メタドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペルアミド、メペリジン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、スフェンタニル、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラム）の部分ではない。別のバリエーションにおいて、プロドラッグ部分が、式（１Ｂ）であるとき、親薬物部分は、米国特許５，９８５，８５６号の１１−１４欄に列挙される親薬物（例えば、レボメタジル、メタドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペルアミド、メペリジン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、スフェンタニル、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラム）の部分をはじめとした任意の適当な親薬物部分であり得る。別のバリエーションにおいて、プロドラッグは、親薬物部分および式（１Ａ）のプロドラッグ部分を含む化合物である。別のバリエーションにおいて、プロドラッグは、親薬物部分および式（１Ｂ）のプロドラッグ部分を含む化合物である。なおも別のバリエーションにおいて、プロドラッグは、親薬物部分および式（２）のプロドラッグ部分を含む化合物である。
１つのバリエーションにおいて、プロドラッグ部分は、（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）であり、親薬物は、ジヒドロコデイン、ブロマゼパム、クロラゼペート、フルニトラゼパムまたはオキサゾラムである。１つのバリエーションにおいて、プロドラッグ部分は、（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）であり、親薬物は、４−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，２−ジフェニルブタンアミドまたは４−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルブタンアミドである。
プロドラッグは、式（Ｉ）：
Figure 2010511717
 のオピオイドプロドラッグまたはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物であり得、本明細書中に記載される方法のいずれかは、それを使用し得、ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルカノエート、ヒドロキシルならびに置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、＝Ｏ、ヒドロキシル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１０アルカノエート、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルカノエート、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；Ｒ５は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）であり；Ｙは、存在しないか、またはＯおよびＳから選択され；環Ｃは、０、１または２個の二重結合を有し；Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。１つのバリエーションにおいて、式（Ｉ）の環Ｃは、０個の二重結合を有する。オピオイドプロドラッグは、式（Ｉ）のプロドラッグであり得、本明細書中に記載される方法のいずれかは、それを使用し得、ここで、Ｒ１は、ヒドロキシルであり、Ｒ２およびＲ３は、水素であり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）または（１Ｂ）であり、Ｙは、存在しないか、またはＲ１は、ヒドロキシルであり、Ｒ２およびＲ３は、水素であり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５は、前記プロドラッグ部分（２）であり、Ｙは、存在しないか、またはＲ１は、メトキシであり、Ｒ２は、＝Ｏであり、Ｒ３は、ヒドロキシルであり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）または（１Ｂ）であり、Ｙは、酸素であるか、またはＲ１は、メトキシであり、Ｒ２は、＝Ｏであり、Ｒ３は、ヒドロキシルであり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）または（１Ｂ）であり、Ｙは、酸素であるか、またはＲ１は、ヒドロキシルであり、Ｒ２は、＝Ｏであり、Ｒ３は、ヒドロキシルであり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）または（１Ｂ）であり、Ｙは、酸素であるか、またはＲ１は、ヒドロキシルであり、Ｒ２は、＝Ｏであり、Ｒ３は、ヒドロキシルであり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）または（１Ｂ）であり、Ｙは、酸素であるか、またはＲ１は、メトキシであり、Ｒ２は、ヒドロキシルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）または（１Ｂ）であり、Ｙは、酸素であり、Ｃ７とＣ８とは、二重結合によって連結されているか、またはＲ１は、ヒドロキシルであり、Ｒ２は、ヒドロキシルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）または（１Ｂ）であり、Ｙは、酸素であり、Ｃ７とＣ８とは、二重結合によって連結されているか、またはＲ１は、ヒドロキシルであり、Ｒ２は、＝Ｏであり、Ｒ３は、ヒドロキシルであり、Ｒ４は、シクロプロピルメチルであり、Ｙは、Ｏであるか、またはＲ１は、ヒドロキシルであり、Ｒ２は、＝Ｏであり、Ｒ３は、ヒドロキシルであり、Ｒ４は、プロペン−３−イルであり、Ｙは、Ｏであるか、またはＲ１は、ヒドロキシルであり、Ｒ２は、エテニルであり、Ｒ３は、ヒドロキシルであり、Ｒ４は、シクロプロピルメチルであり、Ｙは、Ｏであるか、またはＲ１は、ヒドロキシルであり、Ｒ２は、ヒドロキシルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、プロペン−３−イルであり、Ｙは、Ｏであるか、またはＲ１は、ヒドロキシルであり、Ｒ２は、ヒドロキシルであり、Ｒ３は、ヒドロキシルであり、Ｒ４は、シクロブチルメチルであり、Ｙは、Ｏであるか、またはＲ１は、ヒドロキシルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、シクロプロピルメチルであり、Ｙは、存在しないか、またはＲ１は、ヒドロキシルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、ヒドロキシルであり、Ｒ４は、シクロプロピルメチルであり、Ｙは、存在しないか、またはＲ１は、ヒドロキシルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、プロペン−３−イルであり、Ｙは、存在しない。１つのバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、式（Ｉ）であるが、ただし、プロドラッグ部分が、式（２）であるとき、オピオイド部分は、レボメタジル、メタドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペルアミド、メペリジン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、スフェンタニル、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択されるオピオイドの部分ではない。１つのバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、式（Ｉ）であり、プロドラッグ部分は、式（２）であり、オピオイド部分は、レボメタジル、メタドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペルアミド、メペリジン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、スフェンタニル、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択されるオピオイドの部分である。別のバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、式（Ｉ）かつ式（１Ｂ）のプロドラッグ部分であるが、ただし、オピオイド部分は、レボメタジル、メタドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペルアミド、メペリジン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、スフェンタニル、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択されるオピオイドの部分ではない。別のバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、式（Ｉ）かつ式（ＩＢ）のプロドラッグ部分であり、そのオピオイド部分は、レボメタジル、メタドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペルアミド、メペリジン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、スフェンタニル、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択されるオピオイドの部分である。別のバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、式（Ｉ）かつ式（１Ａ）のプロドラッグ部分であるが、ただし、オピオイド部分は、レボメタジル、メタドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペルアミド、メペリジン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、スフェンタニル、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択されるオピオイドの部分ではない。別のバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、式（Ｉ）かつ式（ＩＡ）のプロドラッグ部分であり、そのオピオイド部分は、レボメタジル、メタドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペルアミド、メペリジン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、スフェンタニル、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択されるオピオイドの部分である。さらに別のバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、式（Ｉ）かつ式（１Ａ）のプロドラッグ部分であり、オピオイド部分は、公知の任意のオピオイドまたはその誘導体の部分である。さらに別のバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、式（Ｉ）かつ式（１Ａ）のプロドラッグ部分であり、オピオイド部分は、公知の任意のオピオイドまたはその誘導体の部分である。
プロドラッグは、式（ＩＩ）：
Figure 2010511717
 のオピオイドプロドラッグまたはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物であり得、本明細書中に記載される方法のいずれかは、それを使用し得、ここで、Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；Ｒ４は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；Ｒ５は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）であり；Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。オピオイドプロドラッグは、式（ＩＩ）のプロドラッグであり得、本明細書中に記載される方法のいずれかは、それを使用し得、ここで、Ｒ１は、ヒドロキシルであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ４は、シクロプロピルメチルであり、Ｒ５は、メトキシホスホン酸であり、そしてまたは、Ｒ１は、ヒドロキシルであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ４は、シクロプロピルメチルであり、Ｒ５は、エトキシホスホン酸である。１つのバリエーションにおいて、Ｒ５は、式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分である。
プロドラッグは、式（ＩＩＩ）：
Figure 2010511717
 のオピオイドプロドラッグまたはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物であり得、本明細書中に記載される方法のいずれかは、それを使用し得、ここで、Ｒ１は、ヒドロキシル、プロピルベンゼン、エチルベンゼン、２−プロピルチオフェン、酪酸メチル、１−エチル−４−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンおよび１−エチル−４−プロピル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、＝Ｏ、ヒドロキシル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルカノエート、Ｃ２−Ｃ１０アルコキシアルキルからなる群から選択され；Ｒ３は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）であり；Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。オピオイドプロドラッグは、式（ＩＩＩ）のプロドラッグであり得、本明細書中に記載される方法のいずれかは、それを使用し得、ここで、Ｒ１は、プロピルベンゼンであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、メトキシホスホン酸であるか、またはＲ１は、プロピルベンゼンであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、エトキシホスホン酸であるか、またはＲ１は、２−プロピルチオフェンであり、Ｒ２は、メトキシメチルであり、Ｒ３は、メトキシホスホン酸であるか、またはＲ１は、２−プロピルチオフェンであり、Ｒ２は、メトキシメチルであり、Ｒ３は、エトキシホスホン酸であるか、またはＲ１は、１−エチル−４−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンであり、Ｒ２は、メトキシメチルであり、Ｒ３は、メトキシホスホン酸であるか、またはＲ１は、１−エチル−４−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンであり、Ｒ２は、メトキシメチルであり、Ｒ３は、エトキシホスホン酸であるか、またはＲ１は、酪酸メチルであり、Ｒ２は、ギ酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ ｆｏｒｍｏａｔｅ）であり、Ｒ３は、メトキシホスホン酸であるか、またはＲ１は、酪酸メチルであり、Ｒ２は、酢酸メチルであり、Ｒ３は、エトキシホスホン酸である。特定のバリエーションにおいて、Ｒ３は、式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分である。
プロドラッグは、式（ＩＶ）：
Figure 2010511717
 のオピオイドプロドラッグおよびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり得、本明細書中に記載される方法のいずれかは、それを使用し得、ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立してアルキルであり；Ｒ２は、プロドラッグ部分（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）であり；Ｒ１は、アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）またはアルケニルであり、Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。オピオイドプロドラッグは、式（ＩＶ）のプロドラッグおよびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり得、本明細書中に記載される方法のいずれかは、それを使用し得、ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して選択される、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アルキルであり；Ｒ２は、プロドラッグ部分（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）であり；Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ここで、ｎは、１〜５から選択される）またはＣ２−Ｃ１０アルケニルであり、Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。
プロドラッグは、式（Ｖ）：
Figure 2010511717
 のオピオイドプロドラッグおよびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり得、本明細書中に記載される方法のいずれかは、それを使用し得、ここで、Ｒ１は、アルカノエートまたはカルボニルアルキルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、置換または非置換のアルキルであり；Ｒ５は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）であり；ｎは、１〜１０の整数であり、Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。オピオイドプロドラッグは、式（Ｖ）のプロドラッグおよびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり得、本明細書中に記載される方法のいずれかは、それを使用し得、ここで、Ｒ１は、プロパノエートまたはプロピオニルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アルキルであり；Ｒ５は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）であり；ｎは、１〜５の整数であり、Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。
プロドラッグは、式（ＶＩ）：
Figure 2010511717
 のベンゾジアゼピンプロドラッグおよびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり得、本明細書中に記載される方法のいずれかは、それを使用し得、ここで、Ｒ１は、ハロゲン、ニトロ基、−ＮＲ２、−ＮＨＲ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたはアルキルもしくは水素であり、ここで、Ｒは、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アルキルであり；Ｒ２は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり；Ｒ３は、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ５アルキルであり、Ｒ４は、水素、ニトロ基、ヒドロキシルまたは酸素であり；環Ａは、芳香族または非芳香族であるが、１または２個の二重結合を有し；Ｒ５は、前記プロドラッグ部分（１）または（２）であり；Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。ベンゾジアゼピンプロドラッグは、式（ＶＩ）のプロドラッグおよびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり得、本明細書中に記載される方法のいずれかは、それを使用し得、ここで、Ｒ１は、クロロまたはニトロ基であり；Ｒ２は、水素またはメチルであり、Ｒ３は、水素またはフッ素もしく塩素であり、Ｒ４は、水素、ニトロ基または酸素であり；Ｒ５は、前記プロドラッグ部分（１）または（２）であり；Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。
１つのバリエーションにおいて、ベンゾジアゼピンプロドラッグは、式（ＶＩ）であるが、ただし、プロドラッグ部分が式（２）であるとき、ベンゾジアゼピン部分は、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択されるベンゾジアゼピンの部分ではない。別のバリエーションにおいて、ベンゾジアゼピンプロドラッグは、式（ＶＩ）であり、ここで、プロドラッグ部分は、式（２）であり、ベンゾジアゼピン部分は、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択されるベンゾジアゼピンの部分である。別のバリエーションにおいて、ベンゾジアゼピンプロドラッグは、式（ＶＩ）かつ式（１Ｂ）のプロドラッグ部分であるが、ただし、ベンゾジアゼピン部分は、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択されるベンゾジアゼピンの部分ではない。別のバリエーションにおいて、ベンゾジアゼピンプロドラッグは、式（ＶＩ）であり、プロドラッグ部分は、式（ＩＢ）であり、ベンゾジアゼピン部分は、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択されるベンゾジアゼピンの部分である。別のバリエーションにおいて、ベンゾジアゼピンプロドラッグは、式（ＶＩ）かつ式（１Ａ）のプロドラッグ部分であるが、ただし、ベンゾジアゼピン部分は、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択されるベンゾジアゼピンの部分ではない。別のバリエーションにおいて、ベンゾジアゼピンプロドラッグは、式（ＶＩ）であり、プロドラッグ部分は、式（ＩＡ）であり、ベンゾジアゼピン部分は、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択されるベンゾジアゼピンの部分である。なおも別のバリエーションにおいて、ベンゾジアゼピンプロドラッグは、式（ＶＩ）かつ式（１Ａ）のプロドラッグ部分であり、ベンゾジアゼピン部分は、公知の任意のベンゾジアゼピンまたはその誘導体の部分である。
プロドラッグは、式（ＶＩＩ）：
Figure 2010511717
 のプロドラッグおよびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり得、本明細書中に記載される方法のいずれかは、それを使用し得、ここで、Ｒ１は、水素または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ５アルキルであり；Ｒ２は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり；Ｒ３は、式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）の前記プロドラッグ部分であり；Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。
プロドラッグは、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2010511717
 のプロドラッグおよびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり得、本明細書中に記載される方法のいずれかは、それを使用し得、ここで、Ｒ１は、水素または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ５アルキル（ａｌｋｙ）であり；Ｒ２は、水素または置換もしくは非置換のアルキル、あるいは式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分であり；Ｒ３は、式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）の前記プロドラッグ部分であり；Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。Ｒ２とＲ３の両方が、式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分である場合、薬学的に許容可能な陰イオンＸ−は、２倍になり得る（例えば、２Ｘ−）。
プロドラッグは、式（ＩＸ）：
Figure 2010511717
 のプロドラッグおよびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり得、本明細書中に記載される方法のいずれかは、それを使用し得、ここで、Ｒ１は、水素または置換もしくは非置換のアルキル、あるいは式（１Ａ）、（１Ｂ）もしくは（２）のプロドラッグ部分であり；Ｒ２は、式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分であり；Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。Ｒ１とＲ２の両方が、式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分である場合、薬学的に許容可能な陰イオンＸ−は、２倍になり得る（例えば、２Ｘ−）。
本明細書中に記載されるプロドラッグのいずれかは、薬学的に許容可能な組成物として、例えば、そのプロドラッグを薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせるか、またはそのプロドラッグを薬学的に許容可能なキャリア中に分散させることによって、製剤化され得る。
記載される方法は、本明細書中に記載されるプロドラッグのいずれかを使用し得る。１つのバリエーションにおいて、その方法は、親薬物による治療の必要のある個体において親薬物活性の開始を遅延させる方法であり、その方法は、親薬物部分および式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分を含む有効量のプロドラッグまたはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物を上記個体に投与する工程を包含し、ここで、そのプロドラッグは、親薬物と比べて親薬物活性の開始が遅い。１つのバリエーションにおいて、上記方法は、ＡＰＤによる治療の必要のある個体におけるＡＰＤ活性の開始を遅延させる方法であり、その方法は、ＡＰＤ部分および式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分を含む、有効量のプロドラッグ、またはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物を上記個体に投与する工程を包含し、ここで、そのプロドラッグは、親ＡＰＤに比べてＡＰＤ活性の開始が遅い。他のバリエーションにおいて、親薬物は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、刺激剤または食欲抑制剤である。特定のバリエーションにおいて、親薬物は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、刺激剤または食欲抑制剤であり、ここで、そのオピオイド、ベンゾジアゼピン、刺激剤または食欲抑制剤は、ＡＰＤである。別のバリエーションにおいて、親薬物は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、刺激剤または食欲抑制剤であり、ここで、そのオピオイド、ベンゾジアゼピン、刺激剤または食欲抑制剤は、ＡＰＤではない。
１つのバリエーションにおいて、上記方法は、親薬物による治療の必要のある個体において親薬物作用を延長する方法であり、その方法は、親薬物部分および式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分を含む、有効量のプロドラッグ、またはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物を個体に投与する工程を包含し、ここで、そのプロドラッグは、親薬物と比べて親薬物作用が長い。１つのバリエーションにおいて、上記方法は、オピオイドによる治療の必要な個体におけるオピオイド作用を延長する方法であり、その方法は、オピオイド部分および式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分を含む、有効量のオピオイドプロドラッグまたはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物を個体に投与する工程を包含し、ここで、そのオピオイドプロドラッグは、親オピオイドと比べてオピオイド作用が長い。他のバリエーションにおいて、親薬物は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、刺激剤または食欲抑制剤である。特定のバリエーションにおいて、親薬物は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、刺激剤または食欲抑制剤であり、ここで、そのオピオイド、ベンゾジアゼピン、刺激剤または食欲抑制剤は、ＡＰＤである。別のバリエーションにおいて、親薬物は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、刺激剤または食欲抑制剤であり、ここで、そのオピオイド、ベンゾジアゼピン、刺激剤または食欲抑制剤は、ＡＰＤではない。さらに１つのバリエーションにおいて、上記方法は、メチルフェニデート、アンフェタミンまたはメタンフェタミンによる治療の必要な個体においてメチルフェニデート、アンフェタミンまたはメタンフェタミンの作用を延長する方法であり、その方法は、メチルフェニデート部分、アンフェタミン部分またはメタンフェタミン部分および式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分を含む、有効量のメチルフェニデートプロドラッグ、アンフェタミンプロドラッグもしくはメタンフェタミンプロドラッグ、またはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物を個体に投与する工程を包含し、ここで、そのメチルフェニデートプロドラッグ、アンフェタミンプロドラッグまたはメタンフェタミンプロドラッグは、メチルフェニデート自体、アンフェタミン自体またはメタンフェタミン自体と比べて、メチルフェニデート、アンフェタミンまたはメタンフェタミンの作用が長い。
１つのバリエーションにおいて、上記方法は、ＡＰＤによる治療の必要な個体においてＡＰＤの乱用の可能性を減少させる方法であり、その方法は、ＡＰＤ部分および式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分を含む、有効量のプロドラッグまたはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物を個体に投与する工程を包含し、ここで、そのプロドラッグは、親ＡＰＤと比べて乱用を起こしにくい。１つのバリエーションにおいて、上記方法は、オピオイドによる治療の必要な個体においてオピオイドの乱用の可能性を減少させる方法であり、その方法は、オピオイド部分および式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分を含む、有効量のプロドラッグまたはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物を個体に投与する工程を包含し、ここで、そのオピオイドプロドラッグは、親オピオイドと比べて乱用を起こしにくい。別のバリエーションにおいて、ＡＰＤは、ベンゾジアゼピン、刺激剤または食欲抑制剤である。
１つのバリエーションにおいて、上記方法は、メチルフェニデート、アンフェタミンまたはメタンフェタミンによる治療の必要な個体においてメチルフェニデート、アンフェタミンまたはメタンフェタミンの乱用の可能性を減少させる方法であり、その方法は、メチルフェニデート部分、アンフェタミン部分またはメタンフェタミン部分および式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分を含む、有効量のプロドラッグまたはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物を個体に投与する工程を包含し、ここで、そのメチルフェニデートプロドラッグ、アンフェタミンプロドラッグまたはメタンフェタミンプロドラッグは、メチルフェニデート自体、アンフェタミン自体またはメタンフェタミン自体と比べて乱用を起こしにくい。
Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノールのＨＰＬＣ解析 Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノールのＵＶスペクトル Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノールの１Ｈ−ＮＭＲ Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノールのＦＴ−ＩＲ Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノールの質量スペクトル ｐＨ１．２におけるＮ−ホスホノオキシメチルレボルファノールの化学安定性 ｐＨ６におけるＮ−ホスホノオキシメチルレボルファノールの化学安定性 ｐＨ８におけるＮ−ホスホノオキシメチルレボルファノールの化学安定性 Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノールの酵素安定性
発明の詳細な説明
本発明のプロドラッグは、望ましくない特徴がその親薬物よりも少ない新規治療薬を提供する。例えば、オピオイドレセプターに対する親和性がその親オピオイドよりも低く、例えば、消化管中、血液中または投与部位においてその親オピオイドをゆっくりと放出する、オピオイドアゴニストまたはオピオイドアンタゴニストのプロドラッグは、医薬として大きな価値があり得る。消化管におけるプロドラッグからの親薬物の放出は、酵素的加水分解（すなわち、大腸に多量に存在するアルカリホスファターゼによる加水分解）によってもっぱら媒介され得るか、または化学的および／もしくは酵素的な加水分解の組み合わせとして生じ得る。ＡＤＰプロドラッグなどの本発明のプロドラッグからの親薬物の放出は、親薬物自体の投与に伴い得る低いかまたは逆の副作用（ｓｉｄｅ ａｆｆｅｃｔ）とおそらく共に、有益な薬理学的効果（例えば、痛覚消失、不安緩解、催眠、抗痙攣、筋弛緩、食欲不振またはＣＮＳ刺激をもたらし得る。
オピオイドアゴニストのプロドラッグなどのＡＰＤプロドラッグは、迅速な多幸感をもたらし得る薬物を求めるＡＰＤの薬物中毒者または非医学的使用者にとってより魅力的でないと考えられている。すなわち、例えば、プロドラッグからの親ＡＰＤの酵素的または化学的放出と相関関係にあるものとしてのＡＰＤバイオアベイラビリティの不応時間は、親ＡＰＤの投与と比べてＡＰＤプロドラッグの作用が速やかに開始されるのを妨げる。例えば、迅速な作用開始は、他のベンゾジアゼピン類よりも、ジアゼパムの「末端価格」および「再使用」値を上昇させることが知られている（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ Ｃ．Ｐ．“Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ Ｕｓｅ，Ａｂｕｓｅ ａｎｄ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００５．６６［Ｓｕｐｐｌ．２］：２８−３３を参照のこと）。他のＡＰＤ、例えば、オピオイド類は、同じ理由（すなわち、迅速な作用開始）に基づいて、それを乱用している者によって値がつけられる（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ｏｐｉｏｉｄ Ａｔｔｒａｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ：ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｔｔｒａｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｔｏ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｂｕｓｅｒｓ，Ｈａｒｍ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００６．３：５を参照のこと）。プロドラッグからオピオイドなどの親ＡＰＤが放出されるのが、遅れたり、ゆっくりであるとき、多幸感到達の開始も同様に遅くゆっくりになり、その薬物の非医学的使用を考えている者にとってオピオイドプロドラッグなどのＡＰＤプロドラッグの魅力が低下する。
プロドラッグからの親ＡＰＤ（例えば、オピオイドアゴニスト）のゆっくりとした放出または遅延放出（従って、オピオイドなどの親ＡＰＤの制御された全身性吸収または遅延された全身性吸収）の別の利点は、過剰投与に起因する有害事象（例えば、呼吸抑制）が仮に発症するとしても、ゆっくりと発症し得るので、例えば、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナロキソン）による迅速な介入の機会を与えることができるという点である。本製剤によってもたらされるオピオイドアゴニストなどのＡＰＤの局所的な高濃度が低下するので、オピオイドプロドラッグなどのＡＰＤプロドラッグの投与は、オピオイド鎮痛薬などのＡＰＤの胃腸の寛容性を同様に増大させるはずである。すなわち、プロドラッグの酵素的切断が、例えば、アルカリホスファターゼを介して生じると、その親薬物が、より下部の消化管においてゆっくり放出され、吸収されて、腸の管腔において比較的低濃度の親薬物（例えばオピオイド）がもたらされる。オピオイド鎮痛薬によってもたらされる嘔吐、悪心および便秘は、消化管における局所的な高濃度と密接に関係する（Ａｒｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｏｐｉｏｉｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｔｈｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｏ ｏｐｉｏｉｄ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ？ Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．２００４．９８：１１６−１２２を参照のこと）。
「発明の簡単な要旨」およびその他の箇所において詳述されるプロドラッグなどの本開示を通して詳述されるプロドラッグが、本発明に包含される。本発明は、ベンゾジアゼピン類、ＣＮＳ刺激剤、催眠薬、オピオイドアンタゴニストおよび食欲抑制剤（例えば、フェンメトラジンおよびレボルファノールなどの乱用の可能性が高いものが挙げられるがこれらに限定されない）のプロドラッグも企図する。オピオイドアンタゴニストプロドラッグ、例えば、メチルナルトレキソンプロドラッグの利点の１つは、メチルナルトレキソンが非常に有効であるが、限られた治療指数という欠点を有する、便秘の症状の緩和時などに、オピオイドアンタゴニストを使用することであり得る。メチルナルトレキソンなどのオピオイドアンタゴニストの消化管におけるゆっくりとした局在化された放出は、迅速かつ過剰な全身性吸収の可能性を低下させることによってこの欠点を回避することを助け得る（Ａｒｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｏｐｉｏｉｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｔｈｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｏ ｏｐｉｏｉｄ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ？ Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．２００４．９８：１１６−１２２を参照のこと）。消化管におけるプロドラッグから親オピオイドアンタゴニストへのゆっくりとした酵素的変換は、意図された作用部位（大腸および結腸）におけるオピオイドアンタゴニストの送達ももたらし得、その結果、例えば、オピオイドに誘導される痛覚消失を逆転させる能力を保持しながら、治療的に無益な全身性吸収の機会が減少する。本発明のプロドラッグが、他の親薬物（例えば、ベンゾジアゼピン類、ＣＮＳ刺激剤、催眠薬および食欲抑制剤）を使用する場合に、同様の利点があり得る。
生物学的な作用部位（例えば、レセプター）において不活性であるかまたは親薬物よりも活性でないプロドラッグ、ならびに親薬物を変更することによりそれを生物学的な作用部位において不活性にする方法およびそれらを使用する方法が、本発明に包含される。例えば、オピオイドレセプターにおいて不活性であるかまたは親オピオイドよりも活性でないオピオイドプロドラッグ、ならびに親オピオイドを変更することによりそれをオピオイドレセプターにおいて不活性にする方法およびそれらを使用する方法が、本発明に包含される。胃腸系のｐＨに類似の様々なｐＨにおいて化学的加水分解に対して安定であるが、大腸において選択的に活性な酵素によって放出可能であるオピオイドプロドラッグ、親オピオイドを変更することにより、それを胃腸系のｐＨに類似の様々なｐＨにおいて化学的加水分解に対して安定にするが、大腸において選択的に活性な酵素によって放出可能にする方法、およびそれらを使用する方法が、本発明に包含される。親オピオイドと比べて、オピオイド活性の開始を遅延させる方法および／またはオピオイド活性を延長する方法および／またはオピオイドの乱用の可能性を減少させる方法もまた、本発明に包含される。本明細書中のプロドラッグまたは製剤を使用して疼痛を処置するための方法もまた記載される。いくつかのバリエーションにおいて、疼痛は、外傷（例えば、手術または別のものによるもの）、変形性関節症、関節リウマチ、腰痛、線維筋痛症、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシーおよび複合性局所性疼痛症候群に関連する疼痛からなる群から選択される。
すべてのベンゾジアゼピン類のうち、ジアゼパムおよびフルラゼパムは、経口投与時に迅速に作用を開始するが、半減期が長く、ゆえに投薬頻度が少なくてすむ。それらの迅速な作用の開始は、乱用の可能性をもたらし、それによって、使用の選択に悪影響を及ぼす。本発明によって企図されるこれらのベンゾジアゼピン類のプロドラッグは、作用の開始を遅延させ得、それにより、多くの医師がこれを選択するようになり得る。
静脈内用の剤形として投与するために製剤化される親薬物は、プロドラッグに変換することによって溶解性を改善するための候補である。プロドラッグの改善された水溶性とは、投与された薬物が投与部位において結晶化するかまたは沈殿する恐れなく、高用量の化合物が低用量容積で患者に送達され得るので、静脈刺激および静脈炎のリスクを最小限にするか、または無くすことを意味する。そのようなプロドラッグを含む製剤は、必要とされる有益な治療的効果をなおも提供しつつ、より良好に寛容されるはずであり、より安全であり得る。このクラスの分子が一般に改善された水溶性を示すにもかかわらず、親薬物のホスフェート誘導体自体は、消化管から受動的または能動的に吸収されないので、経口的に生物学的に利用可能でない。ホスホン酸基を有する化合物が消化管から能動的または受動的に吸収されないことは、広く認識されている。従って、本発明のプロドラッグは、消化管に存在するだけで、代謝的に活性化されるか、または排泄される。このことから、個体が、ＡＰＤなどの親薬物に全身性に曝露されることが少なくとも減るかまたは無くなるという安全性の利点がもたらされる。
本発明はまた、レボルファノールなどの親オピオイドが、オピオイドプロドラッグからの放出後に全身性吸収に利用可能であることも企図する。レボルファノールまたは他のオピオイド類は、時間をかけてゆっくりと放出され、迅速な高用量のオピオイドに関連する副作用を軽減する。これらの副作用としては、悪心、嘔吐、眩暈、疲労、傾眠および呼吸抑制が挙げられる。オピオイドプロドラッグは、ミューおよび／もしくは他のオピオイドレセプターに対して低い親和性を示し得るか、または親和性をまったく示さず、ゆえに、親オピオイドに生物変換される前はオピオイドレセプターにおいて本質的にまたは完全に薬理学的に不活性である。理論に拘束するつもりはないが、オピオイドプロドラッグのプロドラッグ部分（例えば、ホスホノオキシアルキル基）は、投与時に、大腸において除去されるかまたは切断されて（例えば、アルカリホスファターゼによって加水分解され得て）、制御された様式で遊離親オピオイドを放出すると考えられている。従って、親オピオイドの投与後の従来の即時放出プロファイルと比べて、比較的遅れた放出プロファイルおよび徐放性のプロファイルが、オピオイドプロドラッグに対して予想され、それは、より長い痛覚消失を保証するだけでなく、呼吸抑制などの用量依存的で重大な副作用のリスクを最小限にもする。
本発明は、プロドラッグならびにそれを作製する方法および使用する方法を包含し、ここで、そのプロドラッグの親薬物部分は、任意の親薬物（例えば、ＡＰＤ、天然、半合成もしくは合成の起源のオピオイドアゴニストまたはアンタゴニスト、ベンゾジアゼピン類、ＣＮＳ刺激剤、食欲抑制剤および乱用の可能性が知られている他の薬物）から入手可能である。いくつかの例示的なオピオイド類は、以下の構造（Ａ）に示される化学構造：
Figure 2010511717
 を含む。
構造（Ａ）において、太字で示されている上記構造の一部分は、オピオイド活性に対するファルマコフォアである。歴史的には、主として、オピオイド類の誘導体化は、上記のような化合物のＲ１位、Ｒ２位およびＲ３位の化学修飾に焦点が当てられてきた。これらの分子の、オピオイドアゴニスト、アンタゴニストまたは混合型アゴニスト−アンタゴニストとしての厳格な構造要件によって、構造改変にとって非常に望ましくない位置に第三級アミンが与えられていた。なぜなら、本分子のこの部分における小さい改変によって活性が喪失し得るからである。例えば、Ｎ−エチルモルヒネにおいて、Ｒ４がエチルから水素に変更されるとき、鎮痛効果は、７５％低下する。多くのオピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルブフィン、ナルメフェン、オキシロルファン（ｏｘｉｌｏｒｐｈａｎ）、ナルトレキソン、シクロルファン（ｃｙｃｌｏｒｐｈａｎ））の場合、メチルシクロプロピルなどの嵩高い基によるＮ−置換が存在し、これは、窒素置換基の変更によって、そのオピオイドのアゴニストまたはアンタゴニストの性質が決定され得ることを示唆している。ゆえに、歴史的には、構造（Ａ）のオピオイド核のアミン部分の誘導体化が、大規模に試みられていなかった。しかしながら、本発明者らは、そのプロドラッグの活性が低いかまたは無いことが望ましく、かつそのプロドラッグがオピオイドプロドラッグよりも本質的に高い生物学的活性を有する親オピオイドを放出することができる場合に、そのようなオピオイド類のアミンの誘導体化が、そのような化合物をプロドラッグとして使用する場合に魅力的であることを見出した。
本発明は、オピオイドプロドラッグ、ならびにそれを作製する方法および使用する方法を包含し、ここで、そのプロドラッグのオピオイド部分は、構造（Ａ）に示されるような化学構造を含むオピオイドから入手可能であり、上記プロドラッグは、Ｒ４を含むオピオイド窒素への共有結合を介してオピオイド部分に結合され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、下記の式（Ｉ）に対して定義されるとおりであり得る。好ましくは、そのようなプロドラッグは、オピオイドレセプターに結合しないかまたはその親オピオイドと比べてオピオイドレセプターに対する結合親和性が低いかもしくは無いが、オピオイドレセプターに結合し、オピオイドプロドラッグと比べてオピオイドレセプターに対する結合親和性が固有でありかつ高い親オピオイドを放出する。１つのバリエーションにおいて、プロドラッグ部分は、メトキシホスホン酸部分である。別のバリエーションにおいて、プロドラッグ部分は、エトキシホスホン酸部分である。プロドラッグ部分は、式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分であり得る。別のバリエーションにおいて、プロドラッグのオピオイド部分のＲ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４基の性質を変化させることによって、上記プロドラッグの物理的および／または化学的特性を操作して、加水分解の速度ならびに／または薬物動態および／もしくは薬力学が制御され、ここで、上記オピオイド部分は、構造Ａに示される構造を有するオピオイドから入手可能である。加水分解の速度および他の薬物動態特性は、製剤化学によっても操作され得る。
本発明は、任意の適当な親薬物のプロドラッグ（例えば、ベンゾジアゼピン類、ＣＮＳ刺激剤、構造（Ａ）によって表されないオピオイド類およびＡＰＤが挙げられるがこれらに限定されない）、ならびにそのプロドラッグを作製する方法および使用する方法を包含する。１つのバリエーションにおいて、プロドラッグは、構造ＩＩ〜ＩＸから選択されるプロドラッグである。１つの局面において、プロドラッグ部分は、親薬物の窒素への共有結合を介して親薬物部分に結合される。好ましくは、そのようなプロドラッグは、親薬物の固有の生物活性を全く示さないか、または低い生物活性しか示さない。しかしながら、酵素的および／または化学的に切断されるとき、親薬物は、その固有の生物活性を顕すように放出される。プロドラッグ部分の切断は、親薬物の作用の開始を遅延させる。この遅延は、親薬物のプロドラッグ（例えば、ＡＰＤプロドラッグ）を、迅速な反応を求める乱用者にとって望ましくないものにし得る。１つのバリエーションにおいて、プロドラッグ部分は、メトキシホスホン酸である。別のバリエーションにおいて、プロドラッグ部分は、エトキシホスホン酸である。プロドラッグ部分は、式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）であり得る。別のバリエーションにおいて、プロドラッグの親薬物部分の置換基の性質を変化させることによって、上記プロドラッグの物理的および／または化学的特性を操作して、加水分解の速度ならびに／または薬物動態および／もしくは薬力学が制御され、ここで、親薬物部分は、構造ＩＩ〜ＩＸを有する任意の親薬物から入手可能である。
定義
本明細書中での使用について、用語「乱用傾向薬物」または「ＡＰＤ」の使用は、別段明確に示されない限り、不正使用の可能性を有するか、または有すると考えられる任意の薬物のことを指す。その不正使用は、乱用の可能性が、同様の患者集団もしくは異なる患者集団において知られていないか、または存在しないと考えられる薬物と比べて、物理的依存性をもたらすかもしくはもたらす可能性があると考えられ得るか、または既存の物理的依存性を満足させると考えられ得る。不正使用は、一般に、事実上、強迫性であり、その薬物の通常の治療的な有用性の外側に存在するものである。
本明細書中での使用について、用語「ＡＰＤプロドラッグ」の使用は、別段明確に示されない限り、ＡＰＤ部分−プロドラッグ部分という形の化合物のことを指す。ＡＰＤプロドラッグは、式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分およびＡＰＤ部分を含み、ここで、そのプロドラッグは、共有結合によってＡＰＤ部分に結合している。ＡＰＤプロドラッグの誘導体、立体異性体、塩、水和物または溶媒和物は、本発明によって包含される。
本明細書中での使用について、用語「ａ」、「ａｎ」などの使用は、別段明確に示されない限り、１つまたはそれ以上のことを指す。
本明細書中での使用について、「個体」は、別段明確に示されない限り、本明細書中で使用されるとき、哺乳動物のことを意図しており、その哺乳動物としては、ヒトが挙げられるがこれに限定されない。その個体は、オピオイド治療などの親薬物治療の必要のあるヒトであり得る。例えば、その個体は、急性疼痛または慢性疼痛に関連する１つ以上の症状を示すヒトであり得る。その個体は、神経因性疼痛に関連する１つ以上の症状を示すヒト（例えば、糖尿病性ニューロパシー、帯状疱疹後神経痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、複合性局所性疼痛症候群、三叉神経痛、肢端紅痛症もしくは幻痛と診断されたヒト、または神経への外傷性の損傷を経験したことのあるヒト）であり得る。その個体は、炎症性疼痛に関連する１つ以上の症状を示すヒト（例えば、変形性関節症、関節リウマチまたは腰痛などの慢性炎症状態と診断されたヒト）であり得る。その個体は、混合型の炎症性／神経因性疼痛に関連する１つ以上の症状を示すヒトであり得る。その個体は、外傷性の損傷または手術に起因する疼痛に関連する１つ以上の症状を示すヒトであり得る。その個体は、ＣＮＳの損傷または機能不全に関連する１つ以上の症状を示すヒトであり得る。その個体は、睡眠障害に関連する１つ以上の症状を示すヒトであり得る。その個体は、ＡＤＨＤに関連する１つ以上の症状を示すヒトであり得る。その個体は、オピオイド応答性状態と診断されたかまたはそれに関連する症状を示しているヒトであり得る。その個体は、ベンゾジアゼピン応答性状態と診断されたかまたはそれに関連する症状を示しているヒトであり得る。その個体は、ＣＮＳ薬応答性状態と診断されたかまたはそれに関連する症状を示しているヒトであり得る。その個体は、刺激剤応答性状態と診断されたかまたはそれに関連する症状を示しているヒトであり得る。その個体は、食欲抑制剤応答性状態と診断されたかまたはそれに関連する症状を示しているヒトであり得る。その個体は、ＡＰＤ応答性状態と診断されたかまたはそれに関連する症状を示しているヒトであり得る。
本明細書中で使用されるとき、プロドラッグ、薬物、化合物または薬学的組成物の「有効な投薬量」または「有効量」は、有益な結果または所望の結果をもたらすと考えられる量か、またはもたらすのに十分な量である。治療的な使用に関して、有益な結果または所望の結果としては、疾患もしくは状態の開始および／または発症を抑制するかまたは減少させること、あるいは、親薬物治療に応答性の疾患または状態に起因する１つ以上の症状（生化学的、組織学的および／または行動性のもの）を減少させること（例えば、親薬物治療に応答性の疾患または状態に罹患している者の生活の質を増大させること、および／あるいはその疾患または状態を処置するために必要な、親薬物または他の薬剤、薬物、化合物もしくは薬学的組成物の用量を減少させること、および／あるいはその個体の疾患または状態を処置するために必要な薬剤に関連する１つ以上の副作用を減少させるか、または無くすことが挙げられる）などの結果が挙げられる。上記疾患または状態は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、刺激剤、食欲抑制剤、ＡＰＤまたはＣＮＳ親薬物に対して応答性であると考えられるものであり得る。例えば、治療的な使用に関して、有益な結果または所望の結果としては、疼痛の開始および／または発症を抑制するかまたは減少させること、あるいは、オピオイド治療に応答性の疾患または状態に起因する１つ以上の症状（生化学的、組織学的および／または行動性のもの）を減少させること（例えば、オピオイド治療に応答性の疾患または状態に罹患している者の生活の質を増大させること、および／あるいは疾患または状態を処置するために必要な、オピオイドまたは他の薬剤、薬物、化合物もしくは薬学的組成物の用量を減少させること、および／あるいはその個体の疾患または状態を処置するために必要な薬剤に関連する１つ以上の副作用を減少させるか、または無くすことが挙げられる）などの結果が挙げられる。有効な投薬量は、１回以上の投与で投与され得る。本発明の目的で、プロドラッグ、薬物、化合物または薬学的組成物の有効な投薬量は、直接または間接的に予防的または治療的な処置を達成するのに十分な量である。臨床の状況において理解されるように、プロドラッグ、薬物、化合物または薬学的組成物の有効な投薬量は、別の薬物、化合物または薬学的組成物と併用して達成されてもよいし、併用せずに達成されてもよい。従って、「有効な投薬量」は、１つ以上の治療薬を投与する状況において考慮され得、また、単一の薬剤が、１つ以上の他の薬剤と併用して望ましい結果が達成され得るかまたは達成される場合に、有効量で投与されると考えられ得る。
本明細書中で使用されるとき、「併用での」投与には、同時投与および／または異なる時点での投与が含まれる。併用での投与は、同時製剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）としての投与または別個の組成物としての投与も含まれる。
本明細書中で使用されるとき、「薬学的に許容可能なキャリア」は、活性成分と組み合されるとき、その成分の生物学的活性の保持を可能にする任意の材料を含む。例としては、標準的な薬学的キャリアのいずれか（例えば、リン酸緩衝食塩水、水、エマルジョン（例えば、油／水エマルジョン）および様々なタイプの湿潤剤）が挙げられるが、これらに限定されない。そのようなキャリアを含む組成物は、従来の周知の方法によって製剤化される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ 第２０版．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０００を参照のこと）。
本明細書中で使用されるとき、「処置」または「処置する」は、臨床結果をはじめとした、有益な結果または所望の結果を得るためのアプローチである。本発明の目的で、有益な臨床結果または所望の臨床結果としては、疾患もしくは状態、または親薬物治療に応答性である疾患もしくは状態に起因する症状の、発生および／または発症および／または重症度を阻害することか、抑制することか、または減少させること（例えば、親薬物治療に応答性の疾患または状態に罹患している者の生活の質を増大させることが挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。上記疾患または状態は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、刺激剤、食欲抑制剤、ＡＰＤまたはＣＮＳ親薬物に対して応答性であると考えられているものであり得る。例えば、本発明の目的で、有益な臨床結果または所望の臨床結果としては、オピオイド治療に応答性である疾患もしくは状態に起因する疼痛または症状の、発生および／または発症および／または重症度を阻害することか、抑制することか、もしくは減少させること（例えば、オピオイド治療に応答性の疾患または状態に罹患している者の生活の質を増大させることが挙げられる）、あるいは、ベンゾジアゼピン治療に応答性である疾患もしくは状態に起因する心理学的な障害または症状の、発生および／または発症および／または重症度を阻害することか、抑制することか、もしくは減少させること（例えば、ベンゾジアゼピン治療に応答性の疾患または状態に罹患している者の生活の質を増大させることが挙げられる）、あるいはＡＤＨＤまたはＣＮＳ刺激剤による治療に応答性である疾患もしくは状態に起因する症状の、発生および／または発症および／または重症度を阻害することか、抑制することか、もしくは減少させること（例えば、ＣＮＳ刺激剤による治療に応答性の疾患または状態に罹患している者の生活の質を増大させることが挙げられる）、あるいはフェンメトラジンまたはフェンジメトラジンによる治療に応答性である疾患もしくは状態に起因する症状の、発生および／または発症および／または重症度を阻害することか、抑制することか、もしくは減少させること（例えば、フェンメトラジンまたはフェンジメトラジンによる治療に応答性の疾患または状態に罹患している者の生活の質を増大させることが挙げられる）、ならびに／あるいは上記疾患または状態を処置するために必要な他の薬剤の用量を減少させること、および／またはその個体の疾患もしくは状態を処置するのに必要な薬剤に関連する１つ以上の副作用を減少させることかもしくは無くすこと、が挙げられるが、これらに限定されない。１つのバリエーションにおいて、本発明の方法および組成物、特にオピオイドプロドラッグは、任意の原因の疼痛（例えば、急性および慢性の疼痛、炎症性の要素を伴う任意の疼痛、ならびにオピオイド鎮痛薬が通常処方される任意の疼痛が挙げられる）の処置に有用である。疼痛の例としては、術後疼痛、手術後疼痛（歯痛を含む）、片頭痛、頭痛および三叉神経痛、火傷、創傷または腎石に関連する疼痛、外傷（外傷性頭部損傷を含む）に関連する疼痛、神経因性疼痛（例えば、末梢神経障害および帯状疱疹後神経痛）、筋骨格障害（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、膀胱炎、膵炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ様）関節症、非関節性リウマチおよび関節周囲の障害）に関連する疼痛、および癌に関連する疼痛（「突出痛」および末期癌に関連する疼痛を含む）が挙げられる。炎症性の要素を伴う疼痛の例（上で記載されたもののいくつかに加えて）としては、リウマチ性の疼痛、粘膜炎および月経困難に関連する疼痛が挙げられる。いくつかのバリエーションにおいて、本発明の方法および組成物は、術後疼痛および癌疼痛の処置または予防に使用される。いくつかのバリエーションにおいて、本発明の方法および組成物は、手術、外傷、変形性関節症、関節リウマチ、腰痛、線維筋痛症、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシーおよび複合性局所性疼痛症候群に関連する疼痛からなる群から選択される疼痛の処置または予防に使用される。別のバリエーションにおいて、本発明の方法および組成物、特に、ＣＮＳプロドラッグは、任意の原因の精神的障害（例えば、ベンゾジアゼピンまたはＣＮＳ刺激剤が通常処方される、急性および慢性の任意の精神的障害が挙げられる）の処置に有用である。精神的障害の例としては、一過性または短期間の不眠、急性ストレス反応、突発性不安症、全般的な不安、適応障害、重篤なパニック障害、広場恐怖、癲癇、いくつかの運動障害、急性精神病、うつ、筋痙攣およびてんかん、眩暈、倦怠感、頭痛、蒼白、ＡＤＨＤおよび心因性過食（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｏｖｅｒｅａｔｉｎｇ）が挙げられる。
本明細書中で使用されるとき、「オピオイド」または「オピオイド鎮痛薬」とは、一般的な意味において、オピオイドレセプターにおいて作用することができる天然、合成または半合成のすべての薬物のことを指し、それは、当業者に公知のインビトロにおける結合アッセイによって測定され得る。本発明によれば、オピオイド類には、１つ以上のオピオイドレセプター（例えば、ミュー、デルタおよびカッパー（それぞれモルヒネ、エンケファリン類およびダイノルフィン類が結合する）ならびにそのサブタイプ）上で作用し得る薬剤が含まれる。薬理学的に、これらの化合物は、多種多様な活性を有し得、従って、いくつかは、オピオイドレセプターにおいて強力なアゴニストである（例えば、モルヒネ）；その他のものは、中程度から軽度のアゴニストである（例えば、コデイン）；なおも他のものは、混合型のアゴニスト−アンタゴニスト活性を示す（例えば、ナルブフィン）；そして、さらに他のものは、部分的なアゴニストである（例えば、ナロルフィン）。いくつかのバリエーションにおいて、オピオイドは、ナロキソンなどのオピオイドアンタゴニストである。他のバリエーションにおいて、オピオイドは、オピオイドアゴニストである。
本明細書中で使用されるとき、「オピオイドプロドラッグ」とは、オピオイド部分−プロドラッグ部分の形の化合物のことを指す。オピオイドプロドラッグは、酵素的反応または非酵素的反応（例えば、化学的な加水分解）によって体内で親オピオイドに変換されるか、または親オピオイドを放出する。オピオイドプロドラッグは、任意の方法（例えば、線形合成（ｌｉｎｅａｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）またはオピオイド部分に対するプロドラッグ部分の結合体化）によって作製され得る。例えば、親オピオイドがプロドラッグ部分の共有結合によって改変されて、オピオイドプロドラッグがもたらされ得る。その親オピオイドは、一般に、プロドラッグ部分の除去によって、例えば、プロドラッグ部分の加水分解または酵素的切断によって入手可能である。
本明細書中で使用されるとき、「親オピオイド」とは、プロドラッグ部分を含まないオピオイドのことを指す。例えば、実施例１のレボルファノールプロドラッグ（化合物７）の親オピオイドは、レボルファノールである。
本明細書中で使用されるとき、「親薬物」とは、プロドラッグ部分を含まない薬物のことを指す。
本明細書中で使用されるとき、「ベンゾジアゼピン類」とは、一般的な意味において、当業者に公知の天然、合成または半合成のすべてのベンゾジアゼピン類のことを指す。薬理学的には、これらの化合物は、多種多様な活性（例えば、催眠、抗不安、抗痙攣、筋弛緩および健忘）を有し得る。
本明細書中で使用されるとき、「ベンゾジアゼピンプロドラッグ」とは、ベンゾジアゼピン部分−プロドラッグ部分の形の化合物のことを指す。ベンゾジアゼピンプロドラッグは、酵素的反応または非酵素的反応（例えば、化学的な加水分解）によって体内で親ベンゾジアゼピンに変換されるか、または親ベンゾジアゼピンを放出する。ベンゾジアゼピンプロドラッグは、任意の方法（例えば、線形合成またはベンゾジアゼピン部分に対するプロドラッグ部分の結合体化）によって作製され得る。例えば、親ベンゾジアゼピンは、プロドラッグ部分の共有結合によって改変されて、ベンゾジアゼピンプロドラッグがもたらされ得る。その親ベンゾジアゼピンは、一般に、プロドラッグ部分の除去によって、例えば、プロドラッグ部分の加水分解または酵素的切断によって入手可能である。
本明細書中で使用されるとき、「親ベンゾジアゼピン」とは、プロドラッグ部分を含まないベンゾジアゼピンのことを指す。例えば、ジアゼパムプロドラッグの親ベンゾジアゼピンは、ジアゼパムである。
本明細書中で使用されるとき、「ＣＮＳ薬」は、中枢神経系に影響を及ぼす薬物である。
本明細書中で使用されるとき、「ＣＮＳ刺激剤」とは、一般的な意味において、当業者に公知の天然、合成または半合成の、すべてのＣＮＳ刺激剤のことを指す。そのようなＣＮＳ刺激剤の例としては、メチルフェニデート、デキサメチルフェニデート、アンフェタミンおよびメタンフェタミンが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書中で使用されるとき、「ＣＮＳ刺激剤プロドラッグ」とは、ＣＮＳ刺激剤部分−プロドラッグ部分の形の化合物のことを指す。ＣＮＳ刺激剤プロドラッグは、酵素的反応または非酵素的反応（例えば、化学的な加水分解）によって体内で親ＣＮＳ刺激剤に変換されるか、または親ＣＮＳ刺激剤を放出する。ＣＮＳ刺激剤プロドラッグは、任意の方法（例えば、線形合成またはＣＮＳ刺激剤部分に対するプロドラッグ部分の結合体化）によって作製され得る。例えば、親ＣＮＳ刺激剤は、プロドラッグ部分の共有結合によって改変されて、ＣＮＳ刺激剤プロドラッグがもたらされ得る。その親ＣＮＳ刺激剤は、一般に、プロドラッグ部分の除去によって、例えば、プロドラッグ部分の加水分解または酵素的切断によって入手可能である。
本明細書中で使用されるとき、「親ＣＮＳ刺激剤」とは、プロドラッグ部分を含まないＣＮＳ刺激剤のことを指す。例えば、メチルフェニデートプロドラッグの親ＣＮＳ刺激剤は、メチルフェニデートである。
本明細書中で使用されるとき、「食欲抑制剤」とは、一般的な意味において、当業者に公知の天然、合成または半合成の、すべての食欲抑制剤のことを指す。そのような食欲抑制剤の例としては、フェンメトラジンおよびフェンジメトラジンが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書中で使用されるとき、「食欲抑制剤プロドラッグ」とは、食欲抑制剤（ＡＮＲＥＸＩＡＮＴ）部分−プロドラッグ部分の形の化合物のことを指す。食欲抑制剤プロドラッグは、酵素的反応または非酵素的反応（例えば、化学的な加水分解）によって体内で親食欲抑制剤に変換されるか、または親食欲抑制剤を放出する。食欲抑制剤プロドラッグは、任意の方法（例えば、線形合成または食欲抑制剤部分に対するプロドラッグ部分の結合体化）によって作製され得る。例えば、親食欲抑制剤は、プロドラッグ部分の共有結合によって改変されて、食欲抑制剤プロドラッグがもたらされ得る。その親食欲抑制剤は、一般に、プロドラッグ部分の除去によって、例えば、プロドラッグ部分の加水分解または酵素的切断によって入手可能である。
本明細書中で使用されるとき、「親食欲抑制剤」とは、プロドラッグ部分を含まない食欲抑制剤のことを指す。例えば、フェンメトラジンプロドラッグの親食欲抑制剤は、フェンメトラジンである。
本明細書中で使用されるとき、「オピオイド部分」とは、オピオイドプロドラッグに存在する親オピオイドの残基またはラジカルのことを指す。例えば、実施例１のレボルファノールプロドラッグ（化合物７）のオピオイド部分は、レボルファノールから誘導可能なレボルファノールプロドラッグの一部分である：
Figure 2010511717
 本明細書中で使用されるとき、「開始を遅延させる」または「開始の遅延」とは、同じ投与経路による、同じ期間内の同じ量の親薬物の投与と比べて、プロドラッグによってもたらされる作用が開始するまでの時間が延びることを指す。例えば、オピオイドプロドラッグは、好ましくは、親オピオイドと比べてオピオイドレセプターに対する親和性が全く無いかまたは低く、消化管内、血液中または投与部位において親オピオイドをゆっくり放出する。消化管における親オピオイドの放出は、酵素的加水分解（すなわち、大腸に多量に存在するアルカリホスファターゼによる加水分解）によってもっぱら媒介され得るか、または化学的加水分解と酵素的加水分解との組み合わせであり得るか、もしくは他の化学反応によるものであり得る。プロドラッグからの親オピオイドのゆっくりとした放出は、個体に対する同じ量の親オピオイドの投与と比べて、親オピオイドに対する全身性曝露の遅延をもたらすはずである。同様の結果は、本発明の他のプロドラッグによって得られる場合がある。
本明細書中で使用されるとき、「活性を延長する」または「活性の延長」とは、プロドラッグから親薬物を放出するか、または別途プロドラッグから親薬物を生成するのに必要な時間のおかげで、プロドラッグによってもたらされる持続性の作用のことを指す。例えば、オピオイドプロドラッグの投与は、同じ投与経路による同じ時間にわたる同じ量の親オピオイドの投与と比べて、親オピオイドの持続放出をもたらし得る。「徐放」とは、個体におけるオピオイドなどの親薬物またはその代謝産物の血中濃度が、長時間にわたって治療的な範囲に維持されるか、またはその範囲内（例えば、鎮痛薬の最低有効濃度よりも高いが、毒性レベルより低い）に維持される速度での、オピオイドなどの親薬物の放出のことを指す。この文脈における長時間とは、オピオイドプロドラッグとしてではなく親オピオイドとして投与される同じ量の対応親オピオイドが治療的な範囲内の親オピオイド（またはその代謝産物）の血中濃度をもたらす時間よりも長い任意の時間のことを意図している。
本明細書中で使用されるとき、「乱用の可能性を減少させる」または「乱用の可能性の減少」とは、親ＡＰＤと比べて、ＡＰＤプロドラッグの不適切な投与の可能性の減少のことを指し、ここで、ＡＰＤプロドラッグは、指導のもと投与されたときに、なおも治療的に有効な用量の親ＡＰＤを送達することができる。ＡＰＤまたはそのプロドラッグの乱用の全体的な可能性は、任意の１つの因子によって確証されない。その代わり、休薬が薬物探索行動をもたらす十分な窮迫を引き起こす種類の身体依存をその薬物がもたらす能力；他の薬剤からの離脱によって引き起こされる離脱症状を抑制する能力；モルヒネおよび他のオピオイド類によってもたらされるのと同様の多幸感を誘導する程度；多幸感（ｅｕｒｐｈｏｒｉａ）を誘導する迅速さ；通常の治療的な範囲を超えてその薬物が投薬されるときに生じる毒性のパターン；および水溶性などの薬物の物理的特徴をはじめとした複合的な因子が存在する。ＡＰＤプロドラッグが、多幸感を迅速に誘導せず、そして／または長時間にわたって治療的な範囲を超えた親ＡＰＤの薬物の血中濃度をもたらさず、そして／または親オピオイドもしくはその代謝産物の治療的な薬物血中濃度を維持するために複数回のボーラス用量を必要としないので、１つ以上の因子（例えば、オピオイドなどの親ＡＰＤが作用するまでの時間および／または徐放）が、親ＡＰＤと比べて薬物乱用に対するＡＰＤプロドラッグの魅力を低下させるはずである。ＡＰＤプロドラッグの乱用の可能性は、当該分野で公知の方法（米国特許公開番号２００４００８６５６およびＪａｓｉｎｓｋｉ Ｄ Ｒ．，“Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｂｕｓｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ Ｍｏｒｐｈｉｎｅ−Ｌｉｋｅ Ｄｒｕｇｓ（ｍｅｔｈｏｄｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｍａｎ）．”Ｄｒｕｇ Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ Ｉ（Ｍａｒｔｉｎ，Ｗ．Ｒ．編），１９９７：１９７−２５８．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｐｒｅｓｏｎ Ｋ Ｌ，Ｊａｓｉｎｓｋｉ Ｄ Ｒ，Ｔｅｓｔａ Ｍ．“Ａｂｕｓｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｔｒａｍａｄｏｌ ａｎｄ Ｍｏｒｐｈｉｎｅ．”Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ １９９１；２７：７−１７（これらの各々は、本明細書によって参考として援用される）に記載されているような患者への質問票が挙げられるがこれらに限定されない）によってその親ＡＰＤの乱用の可能性と比較され得る。オピオイドプロドラッグの魅力と既存のオピオイド鎮痛薬の魅力との比較もまた、オピオイド魅力測定尺度（Ｏｐｉｏｉｄ Ａｔｔｒａｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ）と呼ばれる有効な医療機器を用いて行われ得る（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ｏｐｉｏｉｄ Ａｔｔｒａｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ：ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｔｔｒａｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｔｏ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｂｕｓｅｒｓ，Ｈａｒｍ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００６．３：５を参照のこと）。オピオイドプロドラッグの相対的な魅力およびその乱用の可能性は、げっ歯類、ブタ、イヌまたは非ヒト霊長類を用いるインビボ研究（例えば、薬物弁別、自己投与および依存可能性アッセイ）に基づいても予測され得る。例えば、Ｃｏｌｐａｅｒｔ ＦＣ ａｎｄ Ｊａｎｓｓｅｎ ＰＡ．ＯＲ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ：ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８２ Ｆｅｂ １９；７８（１）：１４１−１４４；またはＬｙｎｅｓｓ ＷＨ，Ｓｍｉｔｈ ＦＬ，Ｈｅａｖｎｅｒ ＪＥ，Ｉａｃｏｎｏ ＣＵ，Ｇａｒｖｉｎ ＲＤ．Ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｄｕｒｉｎｇ ａｄｊｕｖａｎｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９８９；４５（２３）：２２１７−２２２４を参照のこと。
「アルキル」とは、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ２０アルキル」）、より好ましくは、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素構造のことを指す。この用語の例としては、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルなどの基が挙げられる。「非置換アルキル」とは、任意のさらなる置換基で置換されないアルキル基のことを指す。特定数の炭素を有するアルキル残基に名前が付けられているとき、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含されると意図される；従って、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包含すると意味される。
「置換アルキル」とは、好ましくは、１〜５個の置換基を有する１〜１０個の炭素原子のアルキル基のことを指し、その置換基としては、ハロゲン、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アリール、シアノ、ニトロなどの基が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、アルカリール基（アルキル−アリール）は、置換アルキルであり、これは、プロピルベンゼンなどの部分を含み、その部分は、アリールまたはアルキル部を介して、最も好ましくは、置換基のアルキル部を介して、親構造に結合される。
「アルケニル」とは、好ましくは、２〜２０個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ２０アルケニル」）、より好ましくは、２〜１０個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有し、かつ、アルケニル不飽和の部位を少なくとも１個、好ましくは、１〜２個を有する、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素構造のことを指す。「非置換アルケニル」とは、任意のさらなる置換基で置換されないアルケニル基のことを指す。特定数の炭素を有するアルケニル残基に名前が付けられているとき、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含されると意図される。この用語の例としては、プロペン−３−イル（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）、３−メチル−ブト−２−エニルおよび（＝ＣＨ２）などの基が挙げられる。＝ＣＨ２で表される基は、例えば、二重結合を介して親構造のｓｐ２混成炭素原子からＣＨ２への結合を示している。
「置換アルケニル」とは、好ましくは、１〜５個の置換基を有するＣ２−Ｃ１０アルケニルであるアルケニル基のことを指し、その置換基としては、ハロゲン、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アリール、シアノ、ニトロなどの置換基が挙げられるがこれらに限定されない。
「アルコキシ」とは、「アルキル−Ｏ−」基のことを指し、その例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
「置換アルコキシ」とは、「置換アルキル−Ｏ−」基のことを指す。
「アルコキシアルキル」とは、「アルキル−Ｏ−アルキル−」基のことを指し、その例としては、メトキシメチルなどが挙げられる。
「アルカノエート」とは、「アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−」のことを指し、その例としては、エタノエートおよびペンタノエートが挙げられる。「アルキル−アルカノエート」とは、「−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アルキル」のことを指し、例えば、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
「カルボニルアルキル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）アルキルのことを指し、その例としては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
「アルコキシホスホン酸」とは、「アルキル−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２」のことを指すか、または、親構造に連結されている部分について言及するかもしくはその部分を意味するとき、アルコキシホスホン酸がアルキル部分を介して親構造に結合する「−アルキル−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２」ラジカルのことを指す。この用語の例としては、メトキシホスホン酸およびエトキシホスホン酸ならびにそのラジカル−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２などの基が挙げられる。
「アルキルカルボニルアルコキシ」とは、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルのことを指す。１つのバリエーションにおいて、そのアルキルカルボニルアルコキシとは、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル部分のことを指す。例示的なアルキルカルボニルアルコキシは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。
本方法、製剤およびキットにおいて使用するための化合物
生体適合性で生理的に除去可能なプロドラッグ部分を含めるために、本発明に従って親薬物を改変してもよく、そのプロドラッグ部分は、インビボにおいて除去可能であり、それによって、親薬物、その薬学的に許容可能な塩またはその生物学的に活性な代謝産物が提供される。第三級アミンまたは第二級アミンを有する任意の親薬物が、本明細書中に記載される方法における使用に適している。プロドラッグの投与により、好ましくは、以下：親薬物自体の投与と比べて、親薬物活性の開始の遅延、親薬物活性の延長および／または乱用の可能性の低下の１つ以上がもたらされる。本発明は、親薬物部分−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（ｎは、１〜１０の整数である）という形のプロドラッグを包含する。親薬物部分−プロドラッグ部分（１Ａ）、親薬物部分−プロドラッグ部分（１Ｂ）および親薬物部分−プロドラッグ部分（２）という形のプロドラッグも包含される。１つのバリエーションにおいて、ｎ＝ｌのとき、親薬物部分は、レボメタジル、メタドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペルアミド、メペリジン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、スフェンタニル、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択される親薬物の部分ではない。別のバリエーションにおいて、ｎ＝１のとき、親薬物部分は、レボメタジル、メタドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペルアミド、メペリジン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、スフェンタニル、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択される親薬物の部分である。１つのバリエーションにおいて、親薬物がオピオイドであるとき、オピオイド部分は、オピオイドレボルファノールの部分ではない。１つのバリエーションにおいて、オピオイド部分は、オピオイドレボルファノールの部分である。
本明細書中の方法、製剤およびキットにおいて使用され得る特定のプロドラッグとしては、レボルファノールエチルホスフェート、オキシコドンエチルホスフェート、ヒドロコドンエチルホスフェート、オキシモルホンエチルホスフェート、コデインエチルホスフェート、フェンタニールエチルホスフェート、メタドンエチルホスフェート、ブプレノルフィンエチルホスフェート、ＤｉＰＯＡ（（８−３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−３−イル−酢酸）メチルホスフェート、ＤｉＰＯＡエチルホスフェート、アンフェタミンメチルホスフェート、アンフェタミンエチルホスフェート、メタンフェタミンメチルホスフェート、メタンフェタミンエチルホスフェート、メチルフェニデートメチルホスフェート、メチルフェニデートエチルホスフェート、デキサメチルフェニデートメチルホスフェート、デキサメチルフェニデートエチルホスフェート、フェンメトラジンメチルホスフェート、フェンメトラジンエチルホスフェート、フェンジメトラジンメチルホスフェート、フェンジメトラジンエチルホスフェート、ジアゼパムメチルホスフェート、ジアゼパムエチルホスフェート、カーフェンタニルメチルホスフェート、カーフェンタニルエチルホスフェート、レミフェンタニルメチルホスフェート、レミフェンタニルエチルホスフェート、レボ−アルファセチルメタドールメチルホスフェート、レボ−アルファセチルメタドールエチルホスフェート、エチルモルヒネメチルホスフェート、エチルモルヒネエチルホスフェートおよびクロナゼパムエチルホスフェートが挙げられるが、これらに限定されない。１つのバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、レボルファノールメチルホスフェートである。別のバリエーションにおいて、ＡＰＤプロドラッグは、メチルフェニデートメチルホスフェートである。別のバリエーションにおいて、ＡＰＤプロドラッグは、アンフェタミンメチルホスフェートである。別のバリエーションにおいて、ＡＰＤプロドラッグは、メタンフェタミンメチルホスフェートである。なおも別のバリエーションにおいて、ＡＰＤプロドラッグは、レミフェンタニルメチルホスフェートである。さらに別のバリエーションにおいて、ＡＰＤプロドラッグは、カーフェンタニルメチルホスフェートである。
１つのバリエーションにおいて、プロドラッグは、親薬物部分および式：
Figure 2010511717
 のプロドラッグ部分を含む。
プロドラッグ部分（１Ａ）または（１Ｂ）を含むプロドラッグについて、プロドラッグ部分（２）を含むオピオイドプロドラッグよりも、毒性または有害な生物学的影響の可能性が低いというさらなる利点がある。すなわち、親オピオイドが、プロドラッグ部分（２）を含むプロドラッグから放出されるとき、そのプロドラッグは、分解されて最終的にギ酸を形成し得る。しかしながら、プロドラッグ部分（１Ａ）または（１Ｂ）を含むプロドラッグは、ギ酸に分解されず、改善された安全性および寛容性のために望ましい場合がある。
１つのバリエーションにおいて、プロドラッグ部分が、式（２）であるとき、親薬物部分は、レボメタジル、メタドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペルアミド、メペリジン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、スフェンタニル、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択されるオピオイドの部分ではない。１つのバリエーションにおいて、プロドラッグ部分が、式（２）であるとき、親薬物部分は、レボメタジル、メタドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペルアミド、メペリジン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、スフェンタニル、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択されるオピオイドの部分である。１つのバリエーションにおいて、オピオイド部分は、オピオイドレボルファノールの部分ではない。１つのバリエーションにおいて、オピオイド部分は、オピオイドレボルファノールの部分である。
１つのバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、式（Ｉ）：
Figure 2010511717
 またはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルカノエート、ヒドロキシル、ならびに置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、＝Ｏ（炭素６における水素が存在せず、Ｒ２が６位のｓｐ２混成炭素から酸素への二重結合をもたらすことを意味する）、ヒドロキシル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル（例えば、炭素６における水素が存在せず、Ｒ２が６位のｓｐ２混成炭素からＣＨ２基への二重結合をもたらす（例えば、＝ＣＨ２）ときが挙げられるがこれに限定されない）および置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１０アルカノエート、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルカノエート、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；Ｒ５は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）または（１Ｂ）または（２）であり；Ｙは、存在しない（環Ｄが存在しないと示唆される）か、またはＯおよびＳから選択され；環Ｃは、０、１または２個の二重結合を有し；Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。１つのバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、式（Ｉ）であるが、ただし、Ｒ５が、プロドラッグ部分（２）であるとき、オピオイド部分は、レボメタジル、メタドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペルアミド、メペリジン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、スフェンタニル、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択されるオピオイドの部分ではない。１つのバリエーションにおいて、式（Ｉ）によって表されるオピオイドプロドラッグのオピオイド部分は、親オピオイドのレボルファノールまたはオキシコドンまたはヒドロコドンまたはオキシモルホンまたはヒドロモルホンまたはコデインまたはモルヒネまたはナルトレキソンまたはナロキソンまたはナルメフェンまたはナロルフィンまたはナルブフィンまたはシクロルファンまたはオキシロルファンまたはレバロルファンから誘導可能なものである。別のバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、式（Ｉ）かつ式（１Ｂ）のプロドラッグ部分であるが、ただし、オピオイド部分は、レボメタジル、メタドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペルアミド、メペリジン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、スフェンタニル、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択されるオピオイドの部分ではない。さらに別のバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、式（Ｉ）かつ式（ＩＡ）のプロドラッグ部分であり、オピオイド部分は、公知の任意のオピオイドまたはその誘導体の部分である。
１つのバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、Ｒ１が、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；Ｒ２が、水素、ヒドロキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたは＝Ｏであり；Ｒ３が、水素またはヒドロキシルであり、Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｙが、存在しないか、または酸素であり、Ｃ７およびＣ８が、必要に応じて二重結合によって結合される、式（Ｉ）である。１つのバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、Ｒ１が、ヒドロキシルまたはメトキシであり；Ｒ２が、水素、ヒドロキシル、＝ＣＨ２または＝Ｏであり；Ｒ３が、水素またはヒドロキシルであり、Ｒ４が、メチル、シクロプロピルメチル、プロペン−３−イルまたはシクロブチルメチルであり；Ｙが、存在しないか、または酸素であり、Ｃ７およびＣ８が、必要に応じて二重結合によって結合される、式（Ｉ）である。１つの実施形態において、本明細書中の任意のバリエーションにおけるＣ７およびＣ８は、二重結合によって結合される。１つの実施形態において、式（Ｉ）の任意のバリエーションの環Ｃは、０個の二重結合を含む。
１つのバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、Ｒ１が、水素、アルカノエート、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；Ｒ２が、水素、＝Ｏ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニルおよびアルコキシからなる群から選択され；Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、アルカノエート、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；Ｒ４が、水素、アルカノエート、アルキル、アルケニルおよびアルコキシからなる群から選択され；Ｙが、存在しないか、または酸素である、式（Ｉ）である。
式（Ｉ）に対して上で列挙されたか、または式（ＩＩ）から（ＩＸ）に対して下で列挙されるアルキル置換基、アルケニル置換基またはアルコキシ置換基のいずれかは、１つのバリエーションにおいて、それぞれ置換アルキル置換基、置換アルケニル置換基または置換アルコキシ置換基で置換され得る。
１つのバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、式（ＩＩ）：
Figure 2010511717
 またはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコシキからなる群から選択され；Ｒ４は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；Ｒ５は、メトキシホスホン酸またはエトキシホスホン酸であり；環Ｃは、０または１個の二重結合を有し；Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。１つのバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグのオピオイド部分は、親オピオイドのブプレノルフィンから誘導可能である。１つのバリエーションにおいて、Ｒ５は、式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分である。
１つのバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、式（ＩＩＩ）：
Figure 2010511717
 およびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり、ここで、Ｒ１は、ヒドロキシル、プロピルベンゼン、エチルベンゼン、２−プロピルチオフェン、酪酸メチル、１−エチル−４−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンおよび１−エチル−４−プロピル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、アルキルカルボニルアルコキシからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルカノエート、Ｃ２−Ｃ１０アルコキシアルキルからなる群から選択され；Ｒ３は、メトキシホスホン酸およびエトキシホスホン酸からなる群から選択され；Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。１つのバリエーションにおいて、Ｒ３は、式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分である。１つのバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグのオピオイド部分は、親オピオイドのフェンタニール、スフェンタニル、アルフェンタニル、カーフェンタニルまたはレミフェンタニルから誘導可能である。
１つのバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、Ｒ１が、プロピルベンゼン、２−プロピルチオフェンまたは１−エチル−４−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンであり；Ｒ２が、水素、メトキシメチルまたはギ酸メチルであり；Ｒ３が、エトキシホスホン酸である、式（ＩＩＩ）である。別のバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、Ｒ１が、プロピルベンゼン、２−プロピルチオフェンまたは１−エチル−４−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンであり；Ｒ２が、水素、メトキシメチルまたはギ酸メチルであり；Ｒ３が、メトキシホスホン酸である、式（ＩＩＩ）である。１つのバリエーションにおいて、Ｒ３は、式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分である。
１つのバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、式（ＩＶ）：
Figure 2010511717
 およびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立してアルキルであり；Ｒ２は、メトキシホスホン酸またはエトキシホスホン酸であり；Ｒ１は、アルカリールまたはアルケニルであり、Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。１つのバリエーションにおいて、Ｒ２は、式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分である。１つのバリエーションにおいて、プロドラッグは、式（ＩＶ）およびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して選択される置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルであり；Ｒ２は、メトキシホスホン酸またはエトキシホスホン酸であり；Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルカリールまたはＣ２−Ｃ１０アルケニルであり、Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。１つのバリエーションにおいて、プロドラッグは、式（ＩＶ）およびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して選択される置換または非置換のＣ１−Ｃ５アルキルであり；Ｒ２は、メトキシホスホン酸またはエトキシホスホン酸であり；Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ｎは、１〜５から選択される）またはＣ２−Ｃ１０アルケニルであり、Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。１つのバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグのオピオイド部分は、親オピオイドのペンタゾシンまたはフェナゾシンから誘導可能である。
１つのバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグは、式（Ｖ）：
Figure 2010511717
 およびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり、ここで、Ｒ１は、アルキル−アルカノエート、アルカノエートまたはカルボニルアルキルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、置換または非置換のアルキルであり；Ｒ５は、メトキシホスホン酸およびエトキシホスホン酸からなる群から選択され；ｎは、１〜１０の整数であり、Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。１つのバリエーションにおいて、Ｒ５は、式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分である。１つのバリエーションにおいて、プロドラッグは、式（Ｖ）およびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルカノエートまたはＣ１−Ｃ１０カルボニルアルキルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルであり；Ｒ５は、メトキシホスホン酸およびエトキシホスホン酸からなる群から選択され；ｎは、１〜１０の整数であり、Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。１つのバリエーションにおいて、プロドラッグは、式（Ｖ）およびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり、ここで、Ｒ１は、プロパノエートまたはプロピオニルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アルキルであり；Ｒ５は、メトキシホスホン酸およびエトキシホスホン酸からなる群から選択され；ｎは、１〜５の整数であり、Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。１つのバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグのオピオイド部分は、親オピオイドのプロポキシフェンまたはメタドンから誘導可能である。
プロドラッグは、式（ＶＩ）：
Figure 2010511717
 のベンゾジアゼピンプロドラッグおよびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり得、本明細書中に記載される方法のいずれかは、それを使用し得、ここで、Ｒ１は、ハロゲン、ニトロ基、−ＮＲ２、−ＮＨＲ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたはアルキルもしくは水素であり（各Ｒは、独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アルキルである）；Ｒ２は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり；Ｒ３は、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ５アルキルであり、Ｒ４は、水素、ニトロ基、ヒドロキシルまたは＝Ｏであり；環Ａは、芳香族または非芳香族であるが、１または２個の二重結合を有し；Ｒ５は、プロドラッグ部分（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）であり；Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。ベンゾジアゼピンプロドラッグは、式（ＶＩ）のプロドラッグおよびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり得、本明細書中に記載される方法のいずれかは、それを使用し得、ここで、Ｒ１は、塩素またはニトロ基であり；Ｒ２は、水素またはメチルであり、Ｒ３は、水素またはフッ素または塩素であり、Ｒ４は、水素、ニトロ基または＝Ｏであり；Ｒ５は、プロドラッグ部分（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）であり；Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。
１つのバリエーションにおいて、ベンゾジアゼピンプロドラッグは、式（ＶＩ）であるが、ただし、プロドラッグ部分が式（２）であるとき、ベンゾジアゼピン部分は、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択されるベンゾジアゼピンの部分ではない。別のバリエーションにおいて、ベンゾジアゼピンプロドラッグは、式（ＶＩ）かつ式（１Ｂ）のプロドラッグ部分であるが、ただし、ベンゾジアゼピン部分は、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択されるベンゾジアゼピンの部分ではない。さらに別のバリエーションにおいて、ベンゾジアゼピンプロドラッグは、式（ＶＩ）かつ式（１Ａ）のプロドラッグ部分であり、ベンゾジアゼピン部分は、公知の任意のベンゾジアゼピンまたはその誘導体の部分である。
プロドラッグは、式（ＶＩＩ）：
Figure 2010511717
 のプロドラッグおよびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり得、本明細書中に記載される方法のいずれかは、それを使用し得、ここで、Ｒ１は、水素または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ５アルキルであり；Ｒ２は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり；Ｒ３は、式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分であり；Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。
プロドラッグは、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2010511717
 のプロドラッグおよびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり得、本明細書中に記載される方法のいずれかは、それを使用し得、ここで、Ｒ１は、水素または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ５アルキルであり；Ｒ２は、水素または置換もしくは非置換のアルキルあるいは式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分であり；Ｒ３は、式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分であり；Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。Ｒ２とＲ３の両方が、式（１）または（２）のプロドラッグ部分である場合、薬学的に許容可能な陰イオンＸ−は、２つ存在し得る（例えば、２Ｘ−）。
プロドラッグは、式（ＩＸ）：
Figure 2010511717
 のプロドラッグおよびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であり得、本明細書中に記載される方法のいずれかは、それを使用し得、ここで、Ｒ１は、水素または置換もしくは非置換のアルキルあるいは式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分であり；Ｒ２は、式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分であり；Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである。Ｒ１とＲ２の両方が、式（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）のプロドラッグ部分である場合、薬学的に許容可能な陰イオンＸ−は、２つ存在し得る（例えば、２Ｘ−）。
本発明はまた、本明細書中で開示されるプロドラッグのいずれかの塩、多形、結晶または非結晶形のすべて、ならびにそれらおよび前述のもの（ｆｏｒｇｏｉｎｇ）のいずれかの薬学的組成物（例えば、本化合物が薬学的に許容可能なキャリアとともに製剤化されるとき）を使用する方法を包含する。本明細書中で開示されるプロドラッグをはじめとしたすべての化合物について、任意のジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｉｏｍｅｒｓ）、エナンチオマーまたは混合物（例えば、ラセミ混合物または鏡像体過剰率の１つの異性体を含む混合物）をはじめとしたすべての立体異性体が包含される。適切な生物学的機能を保持している立体異性体が、特に好ましく、それは、純粋な形態または実質的に純粋な形態で存在し得る。
プロドラッグのいずれかは、実質的に純粋な形態の薬学的組成物などの組成物であり得る。本明細書中で使用されるとき、「実質的に純粋」とは、少なくとも５０％純粋（すなわち、夾雑物を含まない）、より好ましくは、少なくとも９０％純粋、より好ましくは、少なくとも９５％純粋、より好ましくは、少なくとも９８％純粋、より好ましくは、少なくとも９９％純粋である材料のことを指す。
上記のプロドラッグのいずれかは、薬学的に許容可能な塩で存在し得、その塩は、当該分野で周知の種々の有機対イオンおよび無機対イオンから誘導され得、そのような塩としては、有機酸または無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）の塩；および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸（ｔｏｌｕｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸およびイセチオン酸）から調製される塩が挙げられるが、これらは単なる例である。式（Ｉ）〜（Ｖ）における対イオン（Ｘ−）は、本明細書中で明確に述べられる特定の対イオンであり得るが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的な方法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物またはプロドラッグから作製され得る。一般に、そのような塩は、水もしくは有機溶媒またはその２つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態のものを、化学量論的な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得る。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．，２０００にみられる。
１つのバリエーションにおいて、プロドラッグは、その親薬物と比べて高い溶解性を示す。例えば、レボルファノール遊離塩基の溶解性は、ｐＨ８ ＰＢＳに対して１ｍｇ／ｍＬ未満だった。対照的に、Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノールの溶解性は、ｐＨ８ ＰＢＳに対して約１３７ｍｇ／ｍＬだった。
１つのバリエーションにおいて、プロドラッグは、適用可能である限り、その親薬物と比べて、低い生物活性を示すか、もしくは生物活性を全く示さないか、またはレセプターに対して低い親和性を示すか、もしくは親和性を全く示さない。例えば、ヒトミューレセプターにおけるＮ−ホスホノオキシメチルレボルファノールおよび酒石酸レボルファノールのＩＣ５０は、それぞれ１．４Ｅ−０８Ｍおよび５．２Ｅ−１０Ｍだった。同じアッセイにおいて、阻害定数のＫｉは、Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノールおよびレボルファノールに対してそれぞれ５．７Ｅ−０９および２．２Ｅ−１０だった。
方法
本明細書中に記載される方法のいずれかは、本明細書中に記載されるプロドラッグ（例えば、プロドラッグＮ−ホスホノオキシメチルレボルファノールが挙げられるがこれに限定されない）の１つ以上を用い得る。
疼痛、心理学的障害、心因性過食、またはオピオイド、ベンゾジアゼピン類、ＣＮＳ刺激剤もしくは食欲抑制剤に対して応答性の任意の病的状態を処置するための方法が記載される。１つのバリエーションにおいて、上記方法は、疼痛を処置するために任意の剤形（例えば、錠剤、カプセル、経口溶液、懸濁液、エマルジョンなど）でプロドラッグを投与する工程を包含する。いくつかのバリエーションにおいて、上記疼痛は、手術、外傷、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシー、複合性局所性疼痛症候群、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛症および腰痛に関連する疼痛からなる群から選択される。他のバリエーションにおいて、上記疼痛は、神経損傷、脳卒中、多発性硬化症、脊髄空洞症、癲癇、脊髄損傷および癌に関連する疼痛からなる群から選択される。他のバリエーションにおいて、上記心理学的障害は、一過性または短期間の不眠、急性ストレス反応、突発性不安症、全般的な不安、適応障害、重篤なパニック障害、広場恐怖、癲癇、いくつかの運動障害、急性の精神病、筋痙攣およびてんかん、眩暈、倦怠感、頭痛、蒼白、ＡＤＨＤからなる群から選択される。さらに他のバリエーションにおいて、処置されるべき上記病状は、心因性過食である。
親薬物による治療の必要のある個体において親薬物の作用の開始を遅延させる方法もまた記載され、その方法は、その個体に有効量のプロドラッグを投与する工程を包含し、ここで、そのプロドラッグは、親薬物の作用を親薬物よりもゆっくりと開始する。１つのバリエーションにおいて、そのプロドラッグの投与によって、親オピオイドの投与と比べて、オピオイド活性の開始が、約５分または約１５分または約３０分または約１時間または約２時間または約３時間または約４時間または約６時間または約８時間または約１０時間または約１２時間または約１８時間またはそれ以上遅延する。
オピオイドまたは他の親薬物による治療の必要な個体においてオピオイドまたは他の親薬物の活性を延長する方法もまた記載され、その方法は、有効量の本発明の適当なプロドラッグを個体に投与する工程を包含し、ここで、そのプロドラッグは、親オピオイドまたは他の親薬物と比べてオピオイド活性の延長をもたらす。１つのバリエーションにおいて、オピオイドプロドラッグの投与によって、親オピオイドの投与と比べて、オピオイド活性が、約５分または約１５分または約３０分または約１時間または約２時間または約３時間または約４時間または約６時間または約８時間または約１０時間または約１２時間または約１８時間またはそれ以上延長する。
オピオイドによる治療の必要な個体においてオピオイドの乱用の可能性を減少させる方法もまた記載され、その方法は、有効量のオピオイドプロドラッグを個体に投与する工程を包含し、ここで、そのオピオイドプロドラッグは、親オピオイド自体の投与と比べて、乱用になりにくい。
特定のバリエーションにおいて、記載される方法は、プロドラッグＮ−ホスホノオキシメチルレボルファノールを使用する。
本化合物を作製する方法
本明細書中に記載されるプロドラッグは、任意の方法（例えば、線形合成またはプロドラッグ部分に対するオピオイド部分の結合体化）によって作製され得る。さらなる合成の詳細は、添付の実施例の項にみられる。合成方法は、米国特許第５，９８５，８５６号にも記載されている。
上記プロドラッグを合成するための１つの方法は、式Ａに表される一般形態の誘導体化試薬に関し、
Figure 2010511717
 ここで、式（Ａ）中のＱは、任意の脱離基であり、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚは、少なくとも１つのリン酸保護基をもたらすように選択される。一般的な反応スキーム（Ｉ）を以下に示す：
一般的な合成スキーム（Ｉ）：
Figure 2010511717
 一般的な反応スキーム（Ｉ）に示されるジ保護（ｄｉ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）に反して、試薬（Ａ）は、モノ保護（ｍｏｎｏ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）され得る。ジ保護された試薬（Ａ）から開始したときでさえも、生じる中間体または化合物と同様に、薬物−Ａは、モノ保護され得る。モノ保護されるとき、１つのＺは、Ｈであり得る。リン酸保護基であるＺは、試薬（Ａ）と親薬物との結合中に反応性のリン酸ヒドロキシル基をブロックする基であるので、一般的な合成スキーム（Ｉ）の工程１においてＱの選択的な求核置換を可能にする。そのリン酸保護基は、スキーム（Ｉ）の工程２に示されるように、選択的に除去され得る。リン酸保護基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、三級ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アリル、３’，５’−ジメトキシベンゾイン、ｐ−ヒドロキシフェナシル、２−シアノエチル、９−フルオレニルメチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、トリチルおよびβ−シアノエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切なリン酸保護基のさらなる議論は、Ｗｕｔｓ，Ｐ．ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第４版．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００６；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｇ．Ｍ．Ｐ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９およびＭｃＯｍｉｅ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３にみられる。
スキームＩの合成を改変したものもまた、本発明の１つの局面である。具体的には、以下の反応条件が、首尾よい反応の重要な局面であると決定された：（１）粗リン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルを反応に用いた；（２）反応が完了するまで過剰に高いモル濃度（４．８×）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルを２日ごとに繰り返し加えた；そして（３）デカップリングに適した溶媒系としておよそアセトニトリル／１％ＴＦＡ／水（２／１）を用いて脱保護工程を行った（完了するまでに通常２４日かかった）。これは、主にスキームＩに記載されている合成を改変したものに対するものであるが、この改変は、下記のスキームＩＩに記載の合成のある特定の局面にも適用可能であり得る。
スキームＩの代わりとして、親薬物上のアミン部分を、親薬物とリン酸部分との間の「スペーサー」部分と組み合わせてもよく、そのスペーサー部分は、例えば２つの脱離基を含む−ＣＨ２−であり得る。一方の脱離基は、プロドラッグの合成における第１工程で「スペーサー」部分と親薬物とを結合させ、第２の脱離基は、合成の第１工程からもたらされる中間体にリン酸部分を結合させる。反応スキームＩＩは、この合成経路を示している。
Figure 2010511717
 投与様式
本明細書中での使用について、別段明確に示されない限り、プロドラッグは、任意の利用可能な剤形、投与経路、処置レジメンまたは製剤によって個体に投与され得る。
プロドラッグは、任意の剤形または量で製剤化され得る。プロドラッグの投薬量は、モルベースで、親薬物の投薬量とほぼ同じ範囲である；個別の用量レベルは、親薬物ならびに個体の寛容性および感度に応じて、マイクログラムからグラムの範囲であり得る。
記載されるような製剤は、１つ以上のプロドラッグを含み得、そして治療的な効果を有すると予想されるかまたは実際に有する１つ以上の他の化合物または薬物も含み得る。例えば、製剤は、レボルファノール（ｌｅｖｏｐｈａｎｏｌ）およびアセトアミノフェンのプロドラッグ、またはヒドロコドンとアセトアミノフェンとの組み合わせ、またはヒドロコドンとイブプロフェンとの組み合わせ、またはヒドロコドンとアスピリンとの組み合わせ、またはプロポキシフェンとアスピリンとカフェインとの組み合わせを含み得る。製剤は、２つ以上のプロドラッグも含み得る（例えば、モルヒネおよびレボルファノールのプロドラッグを含む製剤、またはオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストのプロドラッグを含む製剤）。
本明細書中に記載されるプロドラッグは、経口、非経口によって（筋肉内、腹腔内、静脈内（ＩＶ）または皮下への注射）、局所的、経皮的（受動的、またはイオン導入もしくはソノフォレーシスもしくはエレクトロポレーションもしくはマイクロニードルを用いる）、経粘膜的（例えば、鼻、膣、直腸または舌下）もしくは肺への（例えば、吸入を介する）投与経路によって、または生体内分解性の挿入物を用いて投与され得、各投与経路に適切な剤形で製剤化され得る。経口製剤は、即時放出または遅延放出、部位特異的であり得、そして任意の他の薬物または別のＡＰＤ、例えば、オピオイドアンタゴニスト（オピオイドアゴニスト誘導体の場合）（その剤形が、処方された指示以外の任意の使用様式に供される場合に放出される）さえも含み得る。
局所的
上に記載されたプロドラッグは、皮膚送達または経皮的送達のための局所的投与に使用され得る。皮膚用の局所的剤形は、アルカリホスファターゼが皮膚において発現され、ゆえに火傷または外傷の部位に継続的に曝露されるという点で価値があり、その酵素は、著しい全身性曝露を伴わずに局所的な痛覚消失を誘導するのに十分な量のオピオイド鎮痛薬をゆっくりと放出する。さらに、ＡＰＤプロドラッグによってもたらされる乱用者にとっての魅力を内因的に減少させることによって、そのような局所的製剤がオピオイド乱用を促進するという過度の恐れなしに広く処方されることが可能になる。従って、クリーム、ゲルまたは軟膏は、局所的投与のために意図された増粘剤および浸透促進剤をはじめとした薬学的賦形剤とともに調製され得る。組成物は、プロドラッグの０．０１〜２０重量％の範囲であり得る。例示的な浸透促進剤は：ｄ−ピペルトン（ｐｉｐｅｒｔｏｎｅ）およびオレイン酸；ｌ−メントンおよびオレイン酸；ｌ−メントンおよびオレイン酸エチル；ｌ−メントンおよびベンジルアルコール；エチレングリコールおよびｌ−メントン；ベンジルアルコールおよびオレイルアルコール（ｏｌｅｙｌ ａｌｃｏｈｏｌｉｃ）；ｌ−メントンおよびセチルアルコール；１，３−ブタンジオールおよびオレイン酸；ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびｌ−メントン；エチレン（ｅｔｈｅｌｙｎｅ）グリコールおよびオレイン酸；ミリスチン酸イソプロピル；オレイルアルコールおよび１−３，ブタンジオール；ｌ−メントンおよび酪酸イソプロピル；ｌ−メントンおよび１，３−ブタンジオール；ｎ−ヘキサンおよびオレイン酸；メントンおよびメタノール；メチルノネン酸およびｎ−ヘキサン；オレイルアルコールおよびプロピレングリコール；メチルノネン酸（ｍｅｔｈｙｌｎｏｎｅｎｏｉｃ）アルコールおよびジメチルアセトアミド、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、リノレニルアルコール、カプリル（ｃａｐｒｙｌｉｃ）アルコール、デカル（ｄｅｃａｌ）アルコール、ラウリル（ｌａｕｒｅｌ）アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリアトロン（ｔｒｉａｔｈｌｏｎ）グリコール、エトキシグリコール（ｅｔｈｏｘｙ ｄｉｇｋｙｃｏｌ）、ジプロピレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサントリオール２−ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、カプリル酸、吉草酸、ヘプタン酸、ペラゴン酸、カプロン酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、トリメチルヘキサン酸、ネオデカン酸、イソステアリン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、ｎ−デカン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、ｎ−酪酸イソプロピル、吉草酸エチル、プロピオン酸メチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸エチル、ｎ−ヘキサン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、尿素、ジメチルアセトアミド、ジエチルトルアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルオクタアミド、ジメチルデカアミド、１−ヘキシル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−メチル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−アルキル−４−イミダゾリン−２−オン、１−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、１−ラウリル−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−メチル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、Ｎ−ココアルキピロリドン、Ｎ−ジメチルアミノプロピルピロリドン、Ｎ−タロワルキルピロリドン、Ｎ−シクロヘキシルピロリドン、１−ファルネシルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドンの脂肪酸エステル、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ（登録商標））、１−（３，７−ジメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘキサン−２−オン、１−（３，７，１１−トリメチルドデシル）アザシクロヘプタン（ａｚａｃｙｃｌｏｈａｐｔａｎ）−２−オン、１−ゲラニルアザシクロペンタン−２，５−ジオン、１−ファルネシルアザシクロペンタン−２−オン、ベンジルアルコール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、エタノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、プロパノール、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン；ヘキサメチレンラウラミドおよびその誘導体、塩化ベンザルコニウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム；塩化セチルピリジニウム、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シリシレート（ｓｙｌｉｃｙｌａｔｅ）セチルトリメチルアンモニウムブロミド、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム；塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム；塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、Ｓｐａｎ８５、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ２３１、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８２、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８４）、Ｂｒｉｊ３０、Ｂｒｉｊ３５、Ｂｒｉｊ９３、Ｂｒｉｊ９６、Ｓｐａｎ９９、Ｍｙｒｊ４５、Ｍｙｒｊ５１、Ｍｙｒｊ５２、Ｍｉｇｌｙｏｌ８４０、グリコール酸（ｇｌｙｃｈｏｌｉｃ）、タウロコール酸のナトリウム塩、レシチン、コール酸ナトリウム、デスオキシコール酸、Ｄ−リモネン、α−ピネン、β−カレン、α−テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルボール（ｃａｒｖｏｌ）、カルボン、プレゴン、ピペリトン、イランイランノキ、メントン、アニス、アカザ、ユーカリ、リモネンオキシド、α−ピネンオキシド、シクロペンテンオキシド、１，８−シネオール、シクロヘキセンオキシド、Ｎ−ヘプタン、Ｎ−オクタン、Ｎ−ノナン、Ｎ−デカン、Ｎ−ウンデカン、Ｎ−ドデカン、Ｎ−トリデカン、Ｎ−テトラデカン、Ｎ−ヘキサデカンおよび精油（例えば、ティーツリー油）である。上に記載されたプロドラッグは、パッチとして製剤化され得る。パッチ構造は、粘着性マトリクス、微小液体レザバまたは多層の液体レザバに薬物を含み得る。他の組成物は、粘着性マトリクスにナノ粒子または微粒子の懸濁液を含み得る。液体レザバパッチは、プロドラッグが、適用時に再構成されるように設計され得る。再構成は、原薬と液体レザバとの間の遮断物の破壊を必要とするだけであり、必要があればそのパッチを静かに振ることが必要である。
軟膏は、代表的には、４つの認識されているクラス：油性基剤；乳化性基剤；エマルジョン基剤；および水溶性基剤から選択される従来の軟膏基剤を含む。ローションは、摩擦なしに皮膚または粘膜の表面に適用される調製物であり、代表的には、活性な薬剤を含む固体粒子が水またはアルコールの基剤中に存在する、液体または半流動体の調製物である。ローションは、通常、固体の懸濁液であり、好ましくは本目的では、水中油型の液体油性エマルジョンを含む。クリームは、当該分野で公知のように、粘稠性の液体、または水中油型もしくは油中水型の半固体のエマルジョンである。局所的製剤はまた、ゲルの形態、すなわち、半固体、懸濁液の形態の系または溶液の形態であり得る。
経口
プロドラッグは、経口的に送達され得る。例えば、製剤は、経口製剤からプロドラッグを抽出するのを困難にする腸溶コーティングまたは腸溶特性（これらは、その分子に内因性であるものに加えてさらなる乱用の制止をもたらす）を含み得る。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形において、活性な化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容可能なキャリア（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合される。そのような剤形はまた、通常の実施のように、不活性な希釈剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤以外のさらなる物質も含み得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、その剤形は、緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤は、さらに腸溶コーティングで調製され得る。
経口投与用の液体剤形としては、当該分野で通常使用される不活性な希釈剤（例えば、水）を含むエリキシル剤とともに、薬学的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤が挙げられる。そのような不活性な希釈剤に加えて、組成物はまた、補助剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤）および甘味剤、香味剤および芳香剤も含み得る。
粘膜
経口バイオアベイラビリティの利点と同様に、粘膜からの送達方法は、膀胱注入などの投与または口腔粘膜炎に対して改善された成績を示し得る。これらの製剤としては、クリーム、ゲル、軟膏または油／水エマルジョンが挙げられ得る。直腸または膣への投与用の組成物は、好ましくは、活性な物質に加えて、カカオバターまたは坐剤ワックスなどの賦形剤を含み得る坐剤である。経鼻投与用または舌下投与用の組成物はまた、当該分野で周知の標準的な賦形剤とともに調製される。頬側送達もまた包含され、頬側投与用の組成物は、当該分野で公知のとおり調製され得る（例えば、カプセル、ガムまたは舐剤として製剤化され得る）。
非経口
いくつかの親薬物、例えば、オピオイド化合物は、水溶液に適度に可溶性である。本明細書中に記載されるＡＰＤプロドラッグ化合物は、改善された水陽性を示し得るので、低用量容積で投与することができる。このことは、注射可能な製剤または非経口製剤の場合、結晶が注射部位または投与部位に形成し得るという懸念を緩和することになる。親薬物の誘導体は、注射用と意図される、適当な水性懸濁液または水溶液において製剤化され得る。製剤は、水、食塩水または他の滅菌された注射可能な注射用の媒体とともに、適当な緩衝液および安定化賦形剤を含み得る。
非経口投与用の本発明の調製物としては、滅菌された水溶液および非水溶液、懸濁液またはエマルジョンが挙げられる。非水性の溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコールポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油およびトウモロコシ油）、ゼラチンおよび注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）である。そのような剤形はまた、補助剤（例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤）も含み得る。それらは、例えば、細菌を通過させないフィルターによる濾過、組成物に滅菌剤を組み込むこと、組成物に照射すること、または組成物を加熱すること、によって滅菌され得る。
吸入
肺に存在する細胞によってアルカリホスファターゼが産生されるので、適切である限り、本明細書中に記載されるプロドラッグは、吸入による送達後に代謝的に活性化され得る。例えば、いくつかの吸入オピオイド治験製剤は、臨床評価を受けているが、本明細書中に記載されるプロドラッグ化合物は、既存の化合物のこれらの治験製剤に対する利点を有し得る。利点は、高い水溶性、局所的な低刺激性（ｉｒｒｉｔａｎｃｙ）もしくは低毒性の可能性、または代謝性の活性化を必要とする、分子に対して期待される制御されたゆっくりとした送達からもたらされるだろう。
キット
キットは、本明細書中で開示される化合物またはプロドラッグのいずれかおよび使用するための指示書も備え、それらを使用し得る。キットは、通常、適当な包装を備える。キットは、本明細書中に記載される任意の化合物が入った１つ以上の容器を備え得る。各構成要素（２つ以上の構成要素が存在する場合）は、別個の容器に包装され得るか、またはいくつかの構成要素が、交差反応性および有効期間が許容する場合、１つの容器の中に組み合され得る。
キットは、本発明の方法の構成要素の使用に関する一連の指示書（通常は書面による指示書）を必要に応じて備え得るが、指示書を含んでいる電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）もまた許容可能である。
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を説明するために提供され、いかなる様式によっても、添付の請求項の範囲を限定すると意図されないか、または別途本発明を限定すると意図されない。
任意の特許、特許公報、特許出願、学術論文または学術記事をはじめとした本明細書中に列挙されるすべての参考文献は、あたかもその各々の参考文献およびすべての参考文献が、別々に、および個別に、本明細書中でその全体が参考として援用されるように、それらの全体が本明細書中で参考として援用される。
実施例１：Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノールの合成
リン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３）の調製。反応実施例スキーム１に従って、リン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルを調製した。
Figure 2010511717
 反応実施例スキーム１
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２）。氷浴内の、２８ｍＬの水中の、亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１）（２５ｇ，１２８ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム（７．ｇ，７７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、粉末の過マンガン酸カリウム（３４．７ｇ，２２０ｍｍｏｌ）をほぼ等しく６回に分けて１時間にわたって加えた。その紫色混合物を室温でさらに４５分間撹拌した。ノーライト（Ｎｏｒｉｔｅ）（５ｇ）を加え、得られた混合物を６０℃で撹拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅケークで濾過し、そのケークを３×５０ｍＬの水で洗浄した。併せた濾液を１０ｇのノーライトと混合し、６０℃で３０分間撹拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅで再度濾過し、その濾過ケークを５０ｍＬの温水で洗浄した。透明の濾液を氷水／アセトン浴上で約０℃に冷却し、撹拌しながら、５５ｍＬの濃塩酸でゆっくり酸性化した（白色の沈殿物が形成された）。リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２）を濾過し、５０ｍＬの氷水で洗浄した。その固体を一晩、真空乾燥することにより、２３ｇのリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２）を得た（８５％）。ＭＳ ２０９（Ｍ−１）．その固体をアルゴン下、−１０℃において保存した。
リン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３）。氷浴上で、２．６８ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）のリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２）を５０ｍＬのアセトン中で撹拌した（濁った溶液）。撹拌しながら、その混合物に１０ｍＬの水中の２．３０ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）の水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物を加えることにより、透明溶液を得た。濁った濃厚な油になるまでその溶液を蒸発させ、５０ｍＬのジメトキシエタンに溶解した。濁った半固体になるまでその濁ったジメトキシエタンを蒸発させ、残渣が固体になるまで高真空下に置いた。その固体を５０ｍＬの還流ジメトキシエタン中にスラリーにし、２ｇ（１４１．７ｍｍｏｌ）のクロロヨードメタンを加えた。ほぼ透明の淡黄色溶液が形成され、還流を１時間続けた。約５分で沈殿物が形成され、それは、初めは黄色で、その後白色になった。熱い混合物を濾過し、ジメトキシエタンを蒸発させることにより、１．９０ｇ（５８％）の淡黄色油状物を得た（３）。
Figure 2010511717
 このＮＭＲは、１００％酢酸エチル溶出剤を用いたときでさえもフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン溶出剤）で除去することができなかった約１０〜１５％のリン酸ビス−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチル不純物を示した。
Figure 2010511717
 Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノール（７）の調製
レボルファノール（４）。９００ｇ（２０３ｍｍｏｌ）の酒石酸レボルファノール二水和物塩に、２０ｍＬの１０％炭酸水素ナトリウムを加え、その溶液を３×３０ｍＬのクロロホルムで抽出した。そのクロロホルム溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させることにより、４９５ｍｇ（９４％）の白色固体を得た（４）。
Figure 2010511717
 モノ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ホスホノオキシメチル（ｐｈｓｐｈｏｎｏｏｘｙｍｅｔｈｙｌ））レボルファノール（ｌｅｖｏｒｐｈａｎｌ）塩酸塩（６）。４５０ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）のレボルファノール（４）のサンプルを、２０ｍＬの無水アセトニトリル（３Åモレキュラーシーブで乾燥させたもの）中の、５４０ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３）および３２６ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（ｐｅｎｔａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｐｅｒｉｄｉｎｅ）（５）の溶液に加え、アルゴンを流し、栓で密閉した。その溶液を４３℃の油浴内で２日間撹拌し、２回目の５４０ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３）、および３２６ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（５）を加えた。そのフラスコにアルゴンを流し、密閉されたフラスコをさらに２日間、４３℃の油浴内で撹拌し、その時点で３回目の５４０ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３）および３２６ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（５）を加え、アルゴン下の密閉されたフラスコを４３℃の油浴内でさらに２日間撹拌した。その反応物を油状物になるまで蒸発させ、撹拌しながら２０ｍＬのエチルエーテルを加えた。白色固体を濾過し、真空乾燥させることにより（吸湿性）、８００ｍｇ（９４％）の粗生成物（６）を得た。ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＲＰ Ａｍｉｄｅ ２５０×４ｍｍ Ｃ１６ ５μカラム；流速１ｍＬ／分；検出 ＵＶ ＭａｘＰｌｏｔ ２２０−４００ｎｍ；溶媒：６５％０．００２５Ｎギ酸アンモニウムｐＨ＝６．５／３５％アセトニトリル：保持時間３．５９；４６％の未知のもの（レボルファノール誘導体のｕｖでない）、保持時間３．９６；７％のレボルファノール−ホスフェート，保持時間６．２３；３７．３％のモノ−ｔｅｒｔ−ブチル−レボルファノールホスフェート；保持時間１８．８；８．８５％のレボルファノール．
モノ−ｔｅｒｔ−ブチル−レボルファノールホスフェート（６）の分離分取。Ｗａｔｅｒｓ製のＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ｐｒｅｐカラム（１０ｍμ １０×１５０ｍｍ）において、７回の注入で（５〜７５ｍｇ）２６０ｍｇを注入することによって、上記粗モノ−ｔｅｒｔ−ブチル−レボルファノールホスフェート（６）を精製した。５ｍＬ／分の、３５分間の７０％０．０３Ｎ（ｐＨ＝５．４）ギ酸アンモニウム／３０％アセトニトリル、次いで、３分間の６０／４０混合物（６０％０．０３Ｎ（ｐＨ＝５．４）ギ酸アンモニウム／４０％アセトニトリル）、そして１７分間の６０／４０混合物の勾配で、生成物を溶出した。生成物を約１５〜２０分間溶出し、手動で回収した。７つの画分を併せ、３０〜３５℃の高真空下で乾燥するまで蒸発させた。その固体を３０〜３５℃の真空下に一晩置いてギ酸アンモニウムを除去することにより、１２０ｍｇの粗生成物を得た。ＨＰＬＣは、７２％のモノ−ｔｅｒｔ−ブチル−レボルファノールホスフェート（６）および２８％のレボルファノール（４）を示した。ＮＭＲは、モノ−ｔｅｒｔ−ブチル−レボルファノールホスフェート（６）およびほぼ１当量のギ酸アンモニウムを示した。蒸発前の画分のＨＰＬＣは、９６％の生成物（６）および２．６％のレボルファノール（４）を示した。
Figure 2010511717
 ＭＳ：ＥＳＩ陽イオンｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋）。
Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノール（７）。上記モノ−ｔｅｒｔ−ブチル−レボルファノールホスフェート（６）を１０ｍＬのアセトニトリル／１％ＴＦＡ／水（２／１）に入れ、ＨＰＬＣが、ｔｅｒｔ−ブチル基が除去されたと示すまで、室温で２４日間撹拌した。その溶液を乾燥するまで蒸発させた。Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノール（７）を、０．００２５ギ酸アンモニウム（ｐＨ＝６．５／アセトニトリルで溶出するＷａｔｅｒｓ製のＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム（１０ｍμ １０×１５０ｍｍ）において精製した。７０／３０〜６０／４０の勾配を用いた（７０％０．０３Ｎ（ｐＨ＝５．４）ギ酸アンモニウム／３０％アセトニトリル）。４回の注入で、最大ピークが得られ、７０ｍｇのガラス状物になるまで室温で蒸発させた。そのガラス状物をアセトニトリルで滴定することにより、白色固体を得た。その固体を濾過し、真空乾燥（非常に吸湿性）することにより、４０ｍｇの所望の生成物（７）を得た。
Figure 2010511717
 ＭＳ：ＥＳＩ陽イオンｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋）。ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＲＰ Ａｍｉｄｅ ２５０×４．６ｍｍ Ｃ１６ ５μカラム；流速１ｍＬ／分；検出ＵＶ ＭａｘＰｌｏｔ ２２０−４００ｎｍ；溶媒；８５％０．００２５Ｎギ酸アンモニウムｐＨ＝６．５／１５％アセトニトリル：保持時間４．５３；９８．６％の生成物（７）。ＨＰＬＣ：Ｓｕｎｆｉｒｅ ２５０×４．６ｍｍ Ｃ１８ ５μカラム；流速１ｍＬ／分；検出ＵＶ８２ｎｍ；溶媒；８５％２５ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ＝４／２６％アセトニトリル：保持時間９．３７；８８．９％の生成物（７）。
Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノールに対するＨＰＬＣ、ＵＶスペクトル、１Ｈ ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲおよび質量分析データについては、図１〜５を参照のこと。
実施例２：化学的加水分解研究
３７℃、ｐＨ１．２、６および８におけるＮ−ホスホノオキシメチルレボルファノールの水溶液中での安定性を、下記のデータ表に示されるような特定の時点におけるサンプル溶液と比較することによって測定した。濃リン酸および／または０．０１Ｎ ＮａＯＨを滴下し、ｐＨ４〜７で較正されたｐＨメーターでモニターすることによって、３７℃に維持された６０ｍＬの容積のＰＢＳを調整することによって、様々なｐＨ（１．２，６および８）のＰＢＳ溶液を調製した。ｐＨ８のＰＢＳ中のＮ−ホスホノオキシメチルレボルファノールおよびレボルファノール（遊離塩基）の溶解度は、約１３７ｍｇ／ｍＬであることが見出された。３７℃、１ｍｇ／ｍＬ未満での超音波処理によって、レボルファノール（遊離塩基）を可溶性にした。ｔ＝０の時点で５０μＬのサンプルを採取した。次いで、残りの溶液を、サンプリングの時点が標識された微量遠心バイアルに５つのアリコート（各１７５μＬ）に分けた。次いで、密閉されたバイアルを、温度制御された水浴内において３７℃でインキュベートした。各時点において、適切なバイアルを水浴から取り出し、５０μＬのサンプルをＨＰＬＣ解析のために取り出した。アッセイ条件、サンプリングの時点およびその時点において溶液中に残っているＮ−ホスホノオキシメチルレボルファノールの割合を示しているＨＰＬＣ解析データの表が、以下の表１である：
表１〜３：Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノールの化学的加水分解研究
Figure 2010511717
Figure 2010511717
Figure 2010511717
 ｐＨ１２におけるＮ−ホスホノオキシメチルレボルファノールの化学安定性データについては、図６を参照のこと。ｐＨ６におけるＮ−ホスホノオキシメチルレボルファノールの化学安定性データについては、図７を参照のこと。ｐＨ８におけるＮ−ホスホノオキシメチルレボルファノールの化学安定性データについては、図８を参照のこと。
実施例３：酵素加水分解研究
ＨＰＬＣによる、３７℃、ｐＨ８のアルカリホスファターゼ（ＥＣ３．１．３．１；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔａｌｏｇ ＃Ｐ７９２３）の存在下におけるＮ−ホスホノオキシメチルレボルファノールの安定性を、特定の時点（０、０．５、１．２５、３、５．５および２３時間後）におけるサンプル溶液のピーク下面積を、新しく調製されたサンプルのピーク面積と比較することによって測定した。アルカリホスファターゼ（４００単位）を、３７℃に維持された１０ｍＬのアルカリホスファターゼ安定化緩衝液（ＡＰＳＢ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔａｌｏｇ ＃Ａ４９５５）に加えた。２５μＬの溶液を、較正されたＣｏｌｏｒ−ｐＨａｓｔ Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ Ｓｔｒｉｐｓ（ｐＨ２−９，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）上に垂らし、較正スケールに対する色を確認することによって、溶液のｐＨを確かめた。Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノール（３ｍｇ）を３ｍＬの上記酵素＋緩衝液溶液に加え、３７℃でインキュベートした。各サンプリング時点において２００μＬのアリコートを、標識された微量遠心チューブ（各々５０μＬのアルカリホスファターゼ停止液（ＡＰＳＳ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔａｌｏｇ ＃Ａ５８５２）が入っている）に取り出した。アセトニトリル（４００μＬ）を各微量遠心チューブに加え、軽くボルテックスし、１２，０００ｒｐｍで５分間遠心した。得られた上清のアリコート（２００μＬ）を、底にある酵素ペレットを乱さないように慎重に各チューブから取り出し、小容量インサートが入ったＨＰＬＣバイアルに移した。各参照を１ｍＬの６０／４０アセトニトリル／ＡＰＳＢ溶液に溶解することによって、５０〜１５０％の範囲のアッセイ濃度の参照Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノール溶液（すなわち１ｍｇ／ｍＬ）を調製し、サンプル注入間およびクロマトグラフィの直前に用い、ＨＰＬＣのクロマトグラフィに供した。Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノールは、１ｍｇあたり４０単位のアルカリホスファターゼ（ＡＰ）の比のＡＰの存在下において３７℃で保存されたとき、３０分以内にレボルファノールに加水分解したとみられ、それは、９．４分（Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノールのピーク）のピーク面積の減少および１８分（レボルファノールピーク）に広いピークが現れたことから証明される。図９は、時間０（ａ、上図）および３０分後（ｂ、下図）にサンプリングされた抽出物のクロマトグラムを示している。加水分解は、すぐに始まったとみられる。図１ａに示されるように、時間０では、たった１．４％の総ピーク面積が、Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノールである。３０分後、測定可能な量のＮ−ホスホノオキシメチルレボルファノールは存在しなかった。Ｎ−ホスホノオキシメチルレボルファノールの酵素安定性データについては、図９を参照のこと。
実施例４：Ｎ−ホスホノオキシメチルモルヒネの合成
モノ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（ホスホノオキシメチル）モルヒネの調製：
１００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のモルヒネに、５ｍＬの無水アセトニトリル（３Åモレキュラーシーブで乾燥させたもの）中の、１１０ｍｇ（０．４２６ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋７５ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンの溶液を加え、アルゴンを流し、密閉した。その溶液を４５℃の油浴内で２日間撹拌した後、２回目の１１０ｍｇ（０．４２６ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋７０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを加え、フラスコにアルゴンを流し、密閉し、４５℃の油浴内で２日間撹拌した。次いで、３回目の１１０ｍｇ（０．４２６ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋７０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを加え、そのフラスコをアルゴン下で密閉し、４５℃の油浴内でさらに２日間撹拌した。その反応物を油状物になるまで蒸発させ、撹拌しながら２０ｍＬのエチルエーテルを加えた。白色固体を濾過し、真空乾燥（吸湿性）することにより、２００ｍｇを得た（１１０％収率）。ＨＰＬＣおよびＭＳ（ＥＳＩ＋）は、モノ−ｔ−ブチル（多数）と、ジ−ｔ−ブチルと、ｔ−ブチルを含んでいない化合物と、モルヒネ出発物質との混合物を示した。
Ｎ−ホスホノオキシメチルモルヒネの調製：ＭＳが、ｔ−ブチル保護基のほとんどが除去されたと示すまで、１０ｍＬのアセトニトリル／１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１／３）中の上記粗モノ−ｔブチル−モルヒネ−メチルホスフェートを室温で６日間撹拌した。その溶液を乾燥するまで蒸発させた。８０／２０〜６０／４０の勾配を用いて０．００２５ギ酸アンモニウム（ｐＨ＝６．５）／アセトニトリルで溶出する、Ｗａｔｅｒｓ製のＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ｐｒｅｐカラム（１０μ，１０×１５０ｍｍ）において、表題化合物を精製した。２回の注入で、最大ピークが得られ、ガラス状物になるまで室温で蒸発させた。ＨＰＬＣは、約２５％の不純物を示し、その残渣を、同じ系を用いて１回の注入によるクロマトグラフィに再度供した。主要なピークを乾燥するまで蒸発させて、アセトニトリルで倍散した後、２０ｍｇの生成物を蒼白色固体として得た（１３％）。
Figure 2010511717
Figure 2010511717
 ＭＳ：（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋）。
実施例５：Ｎ−ホスホノオキシメチルフェンタニールの合成
フェンタニール遊離塩基の調製：１００ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）のクエン酸フェンタニール塩のサンプルを２０ｍＬの１０％炭酸水素ナトリウムに溶解し、３×３０ｍＬのクロロホルムで抽出した。そのクロロホルムを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させることにより、６０ｍｇ（９４％）の白色固体を得た。
モノ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ホスホノオキシメチルフェンタニールの調製：６０ｍｇ（０．１７９ｍｍｏｌ）のフェンタニールに、５ｍＬの無水アセトニトリル（３Åモレキュラーシーブで乾燥させたもの）中の、６５ｍｇ（０．２５１ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋５５ｍｇ（０．３５４Ｍｅｎｌｏ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンの溶液を加え、アルゴンを流し、栓で密閉した。その溶液を４５℃の油浴内で２日間撹拌した後、２回目の６５ｍｇ（０．２５１ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋５５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の１．２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを加え、フラスコにアルゴンを流し、密閉し、４５℃の油浴内で２日間撹拌した。次いで、３回目の６５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋５５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを加え、フラスコにアルゴンを流し、密閉し、４５℃の油浴内でさらに４日間撹拌した。その反応物を油状物になるまで蒸発させ、撹拌しながら２０ｍＬのエチルエーテルを加えた。白色固体を濾過し、真空乾燥（吸湿性）することにより、７５ｍｇを得た（７５％）。ＨＰＬＣおよびＭＳ（ＥＳＩ＋）は、モノ−ｔ−ブチル（多数）と、ジ−ｔ−ブチルと、ｔ−ブチルを含まない化合物と、フェンタニール出発物質との混合物を示した。
Ｎ−ホスホノオキシメチルフェンタニールの調製：ＭＳが、ｔ−ブチルのほとんどが除去されたと示すまで、１０ｍＬのアセトニトリル／１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１／３）中の上記粗モノ−ｔ−ブチル−フェンタニール−メチルホスフェートを室温で６日間撹拌した。その溶液を蒸発させた。そのホスフェートを、８０／２０〜６０／４０の勾配を用いて０．００２５ギ酸アンモニウム（ｐＨ＝６．５）／アセトニトリルで溶出する、Ｗａｔｅｒｓ製のＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ｐｒｅｐカラム（１０μ，１０×１５０ｍｍ）において精製した。１回の注入で、最大ピークが得られ、ガラス状物になるまで室温で蒸発させた。ＨＰＬＣは、約２％の不純物を示した。アセトニトリルで倍散した後の残渣から５ｍｇ（７％）の所望の生成物を得た。
Figure 2010511717
 ＭＳ：（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ ４４７（Ｍ＋）。
実施例６：Ｎ−ホスホノオキシメチルペンタゾシンの合成
モノ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ホスホノオキシメチルペンタゾシンの調製：５０ｍｇ（０．１７９ｍｍｏｌ）のペンタゾシンに、５ｍＬの無水アセトニトリル（３Åモレキュラーシーブで乾燥させたもの）中の、６５ｍｇ（０．２５１ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋５５ｍｇ（０．３５４ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンの溶液を加え、アルゴンを流し、密閉した。その溶液を４５℃の油浴内で２日間撹拌した後、２回目の６５ｍｇ（０．２５１ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋５５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを加え、フラスコにアルゴンを流し、密閉し、４５℃の油浴内で２日間撹拌した。次いで、３回目の６５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋５５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを加え、アルゴン下の密閉されたフラスコを４５℃の油浴内でさらに３日間撹拌した。その反応物を油状物になるまで蒸発させ、撹拌しながら２０ｍＬのエチルエーテルを加えた。白色固体を濾過し、真空乾燥（吸湿性）することにより、１００ｍｇを得た（１０５％）。ＨＰＬＣおよびＭＳ（ＥＳＩ＋）は、モノ−ｔ−ブチル（多数）と、ジ−ｔ−ブチルと、ｔ−ブチルを含まない化合物と、ペンタゾシン出発物質との混合物を示した。
Ｎ−ホスホノオキシメチルペンタゾシンの調製：ＭＳが、ｔ−ブチルのほとんどが除去されたと示すまで、１０ｍＬのアセトニトリル／１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１／３）中の上記粗モノ−ｔ−ブチル−ペンタゾシン−メチルホスフェートを室温で６日間撹拌した。その溶液を蒸発させ、そのホスフェートを、８０／２０〜６０／４０の勾配を用いて０．００２５ギ酸アンモニウム（ｐＨ＝６．５）／アセトニトリルで溶出するＷａｔｅｒｓ製のＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ｐｒｅｐカラム（１０μ，１０×１５０ｍｍ）において精製した。１回の注入で、最大ピークが得られ、ガラス状物になるまで室温で蒸発させた。ＨＰＬＣは、約１２％の不純物を示した。アセトニトリルで倍散した後の残渣から、１０ｍｇ（１４％収率）の所望の生成物が得られた。
Figure 2010511717
 ＭＳ：（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋）。
実施例７：Ｎ−ホスホノオキシメチルトラマドールの合成
モノ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ホスホノオキシメチルトラマドールの調製：２０ｍＬのアセトニトリルに溶解した２ｇ（８．５ｍｍｏｌ；１．０ｅｅｌ）のトレアドル（ｔｒｅａｄｌｅ）遊離塩基に、１．５ｇ（５．７ｍｍｏｌ；０．６８ｅｅｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋１．０５ｇ（６．８ｍｍｏｌ；０．８０ｅｅｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを加えた。その溶液を４０℃で５日間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、０．５ｇの生成物を得た（１４％収率）。
Ｎ−ホスホノオキシメチルトラマドールの調製：１０ｍＬのアセトニトリル中の０．５ｇ（１．２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）のモノ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ホスホノオキシメチルトラマドールに、３ｍＬのＴＦＡ／水（２：１）をゆっくり加え、室温で１２時間撹拌した。次いで、その溶媒を蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルおよびアセトニトリルで洗浄することにより、１００ｍｇ（２５％収率）のオフホワイトの固体を得た。
Figure 2010511717
 実施例８：Ｎ−ホスホノオキシメチルＤｉＰＯＡの合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ホスホノオキシメチルＤｉＰＯＡの調製：１０ｍＬのアセトニトリルに溶解した０．２５ｇ（０．５１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）のＤｉＰＯＡに、０．１３３ｇ（０．５１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋０．０６ｇ（０．４１ｍｍｏｌ；０．８ｅｑ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを加えた。その溶液を４０℃で５日間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、０．１ｇ（２７％収率）の生成物を白色固体として得た。
Ｎ−ホスホノオキシメチルＤｉＰＯＡの調製：１０ｍＬのアセトニトリル中の０．１０ｇ（０．１４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ホスホノオキシメチルＤｉＰＯＡに、３ｍＬのＴＦＡ／水（２：１）をゆっくり加え、室温で１２時間撹拌した。次いで、その溶媒を蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルおよびアセトニトリルで洗浄することにより、５０ｍｇ（６２．５％収率）のオフホワイトの固体を得た。
Figure 2010511717
 実施例９：Ｎ−（ホスホノオキシメチル）コデインの合成
モノ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（ホスホノオキシメチル）コデインの調製：５７ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）のコデインに、５ｍＬの無水アセトニトリル（３Åモレキュラーシーブで乾燥させたもの）中の７２ｍｇ（０．２７８ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋５５ｍｇ（０．３５４ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンの溶液を加え、アルゴンを流し、栓で密閉した。その溶液を４５℃の油浴内で４日間撹拌した。その反応混合物の質量スペクトル解析は、出発物質＋強いリン酸モノ−ｔ−ブチル、弱いジ−ｔ−ブチルおよび弱い非ブロック化されたリン酸化合物を示した。アルゴンを流しながら２回目の７５ｍｇ（０．２９０ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋５５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを加え、そのフラスコを密閉し、４３℃の油浴内で３日間撹拌した。その質量スペクトルは、ほぼ同じであった。３回目の６５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋５５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを加え、アルゴン下の密閉したフラスコを４３℃の油浴上でさらに４日間撹拌した。その反応物を油状物になるまで蒸発させ、撹拌しながら２０ｍＬのエチルエーテルを加えた。ゴム状の白色固体を、エーテル混合物から分離することにより、１２５ｍｇを得た（１６０％）。ＨＰＬＣおよびＭＳ（ＥＳＩ＋）は、モノ−ｔ−ブチルとコデインとの約１対１の混合物＋いくらかのジ−ｔ−ブチルおよび遊離コデイン−Ｍｅ−リン酸および１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを示した。
Ｎ−（ホスホノオキシメチル）コデインの調製：質量スペクトルが、ｔ−ブチルのほとんどが除去されたと示すまで、１０ｍＬのアセトニトリル／１％ＴＦＡ／水（１／３）中の上記粗モノ−ｔ−ブチル−コデイン−Ｍｅ−ホスフェートを室温で４日間撹拌した。その溶液を蒸発させ、そのホスフェートを、０．０３Ｎギ酸アンモニウム（ｐＨ＝６．２）／アセトニトリルで溶出するＷａｔｅｒｓ製のＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ｐｒｅｐカラム（１０ｍｕ，１０×１５０ｍｍ）において精製した。９９／１〜６０／４０の勾配を用いた。１回の注入で、正確なｕｖの第１の最大ピークが得られ、ガラス状物になるまで室温で蒸発させることにより、１５ｍｇの固体を得た（ＮＭＲは、強いペンタメチルピペリジンピークを示す）。
Figure 2010511717
 ＭＳ：（ＥＳＩ 陽イオン）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋）。
実施例１０：Ｎ−（ホスホノオキシメチル）ヒドロコドンの合成
ヒドロコドンの抽出：３５０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のヒドロコドン二酒石酸塩のサンプルを２０ｍＬの１０％炭酸水素ナトリウムに溶解し、３×３０ｍＬのクロロホルムで抽出した。そのクロロホルムを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させることにより、１９６ｍｇ（９２％）の白色固体を得た。ΝＭＲ
モノ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（ホスホノオキシメチル）ヒドロコドンの調製：１９６ｍｇ（０．６５４ｍｍｏｌ）のヒドロコドンに、５ｍＬの無水アセトニトリル（３Ａモレキュラーシーブで乾燥させたもの）中の、１９０ｍｇ（０．７３４ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋１２０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンの溶液を加え、アルゴンを流し、栓で密閉した。その溶液を４５℃の油浴内で４日間撹拌した。質量スペクトル解析は、出発物質＋強いリン酸モノ−ｔ−ブチル、弱いジ−ｔ−ブチルおよび弱い非ブロック化されたリン酸化合物を示した。２回目の１６０ｍｇ（０．６１８ｍｍｏｌ）リン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋１００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを加え、アルゴンを流し、密閉したフラスコを４３℃の油浴内で３日間撹拌した。質量スペクトルは、ほぼ同じであった。３回目の６５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋５５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを加え、アルゴン下の密閉したフラスコを４３℃の油浴上でさらに３日間撹拌した。その反応物を油状物になるまで蒸発させ、撹拌しながら２０ｍＬのエチルエーテルを加えた。ゴム状の白色固体をそのエーテル混合物から分離することにより、２５０ｍｇを得た（８５％）。ＨＰＬＣおよびＭＳ（ＥＳＩ＋）は、モノ−ｔ−ブチルとヒドロコドンとの約１対１の混合物＋いくらかのジ−ｔ−ブチルおよび遊離ヒドロコドン−Ｍｅ−リン酸および１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを示した。
Ｎ−（ホスホノオキシメチル）ヒドロコドンの調製：質量スペクトルが、ｔ−ブチルのほとんどが除去されたと示すまで、１０ｍＬのアセトニトリル／１％ＴＦＡ／水（１／３）中の上記粗モノ−ｔ−Ｂｕ−ヒドロコドン−Ｍｅ−ホスフェートを室温で４日間撹拌した。その溶液を蒸発させ、そのホスフェートを、０．０３Ｎギ酸アンモニウム（ｐＨ＝６．２）／アセトニトリルで溶出するＷａｔｅｒｓ製のＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ｐｒｅｐカラム（１０ｍｕ，１０×１５０ｍｍ）において精製した。９５／５〜６０／４０の勾配を用いた。２回の注入で、正確なＵＶの第１の最大ピークが得られ、ガラス状物になるまで室温で蒸発させた。３５ｍｇの固体（ＮＭＲは、強いペンタメチルピペリジンピークを示し、これは、その生成物の極性に起因して、取り出すことが困難である）。
Figure 2010511717
 ＭＳ：（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋）。
実施例１１．Ｎ−ホスホノオキシメチルオキシコドンの合成の試み
Figure 2010511717
 リン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３）およびオキシコドン（４）。２５０ｍｇ（０．７１２ｍｍｏｌ）の塩酸オキシコドンを５０ｍＬのエーテルおよび２５ｍＬの炭酸水素ナトリウム溶液と混合した。その混合物を振盪し、そのエーテル層を分離した。すべての白色固体が溶解するまで、５０ｍＬのエーテルを３回以上加えた。その併せたエーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）。残渣を１０ｍＬの乾燥アセトニトリル（モレキュラーシーブで乾燥させたもの）に溶解し、アルゴン下で３５０ｍｇの８５％リン酸クロロメチル（約１．１５ｍｍｏｌ）に加えた。撹拌子が入ったアルゴン下のガラスボンベ（ｇｌａｓｓ ｂｏｍｂ）内の上記反応混合物を、４０℃の油浴内で加熱し、一晩撹拌した。その反応物を乾燥するまで蒸発させたところ、ＣＤＣｌ３におけるＮＭＲは、出発物質のみを示した。
ラン（Ｒｕｎ）２．上記残渣を１０ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶解し、アルゴン下で１ｍｌのアセトニトリル中の１７８ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを加えた。ガラスボンベ内の反応物を６０℃の油浴内で３日間撹拌した。その反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、エチルエーテルを加えた（１０ｍＬ）。白色固体を濾過し、その濾液を乾燥するまで蒸発させた。白色固体（１８５ｍｇ）から、ＭＳが３１６（Ｍ＋１）のオキシコドンが得られた。上記濾液から、３１６ピークおよび５３２ピークが得られたが、生成物の５３８ピークまたはモノ−ｔ−ブチル生成物のいかなる４８２も得られなかった。上記濾液のＮＭＲは、リン酸クロロメチルＳＭの５．６３ｐｐｍダブレットを示さなかった。
ラン３．上記固体（１８５ｍｇ，５９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶解し、アルゴン下で、１ｍｌのアセトニトリル中の１７８ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンおよび３５０ｍｇの上記リン酸クロロメチルを加えた。ガラスボンベ内の反応物を９０〜１００℃の油浴内で３日間撹拌した。その反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、エチルエーテルを加えた（１０ｍＬ）。白色固体を濾過し、その濾液を乾燥するまで蒸発させた。白色固体（１５５ｍｇ）から、ＭＳが３１６（Ｍ＋１）のオキシコドンが得られた。その濾液から、３１６ピークおよび５３２ピークが得られたが、生成物の５３８ピークまたは任意の４８２は得られなかった。上記濾液のＮＭＲは、リン酸クロロメチルＳＭの５．６３ｐｐｍダブレットを示さなかったが、ホスフェートピークを示した。その残渣をｐｒｅｐ厚ＴＬＣプレート上に置き、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で展開することにより、３つのバンドを得た。それらのバンドを２０ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した。いずれのバンドもＮＭＲにおいていかなる３１Ｐも有していなかった。
ラン４．新しい２１０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のオキシコドン（遊離塩基）＋新しい３５０ｍｇの上記リン酸クロロメチルを用いて、アルゴン下の５ｍＬのアセトニトリル中の１７６ｍｇのペンタメチルピペリジンおよび１結晶のヨウ化ナトリウムを加えた。ガラスボンベ内の混合物を、油浴上で撹拌しながら９０〜１００℃に１８時間加熱した。溶解は最初に完了したが、一晩で黄色の沈殿物が形成された。その混合物を冷却し、濾過した。その黄色固体（１９５ｍｇ）から、ＭＳが３１６のオキシコドンが得られ、同様に、濾液からＭＳ３１６および５３２が得られた。
ラン５．上記黄色固体をクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、固体になるまで蒸発させた（１９２ｍｇ）。その固体＋３５０ｍｇのリン酸クロロメチルおよび１７８ｍｇのペンタメチルピペリジン（ｐｅｎｔａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）を４０ｍｌのメチルエチルケトン中に入れ、３日間還流した。その溶液を蒸発させたところ、ＭＳは、３１６のオキシコドンおよび５３２ピークを示した。ＮＭＲは、すべてではないホスフェートが分解していないことを示唆する、いくつかのリン酸クロロメチルダブレットを示した。
ラン６．１００ｍｇの回収されたオキシコドン＋１７５ｍｇの上記リン酸クロロメチルを５０ｍＬのメチルエチルケトン中で３日間還流したところ、５回目のｒｕｎと同じ結果が得られた。
ラン７．５ｍｇのオキシコドン（遊離塩基）を、３滴のヨウ化メチルを含んだＭＥＫ中で３日間還流した。ＭＳは、いくらかの反応を示唆するが大部分はＳＭであることを示唆する小さい３３０ピークを示した。ヨウ化メチルを追加して、その反応を続けた。２日後、反応物を蒸発させたところ、ＭＳは、いかなる新しい３３０ピークも示さなかった。
Figure 2010511717
 ラン８．５ｍＬのアセトニトリル中の、２５ｍｇ（（０．２７ｍｍｏｌ）のモルホリン＋１２７ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３）をガラスボンベ内で撹拌しながら４５℃の油浴で加熱した。１８時間後、反応物を乾燥するまで蒸発させることにより、油状物を得た。生成物のＭＳ（ＥＳＩ）は、上記クロロホスフェートが単純環Ｎ−メチルｃｐｄと反応し得ることを示唆する、３２４の強いピークを示した。
ラン９．２ｍＬのアセトニトリル中の、５ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）のオキシコドン（４）、１０ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３）を撹拌し、最初１４０で、１０分間マイクロ波で加熱し、次いで、１００℃で加熱した（温度について最小条件）。蒸発させることにより、ＭＳが３１６のみのオキシコドン（ＳＭ）が示され、生成物の可能性のある５３８または４８２は示されなかった。
ラン１０．１６４ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のオキシコドンに、５ｍＬの無水アセトニトリル（３Ａモレキュラーシーブで乾燥させたもの）中の、２１０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋１５５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンおよび１５ｍｇのヨウ化ナトリウムの溶液を加え、アルゴンを流し、栓で密閉した。その溶液を４５℃の油浴内で３日間撹拌した。その質量スペクトルは、出発物質に対する３１６という強いｍ／ｅを示した。２回目の１００ｍｇ（０．３８６ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋８０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを加え、そのフラスコにアルゴンを流し、密閉した。撹拌を４３℃の油浴内で５日間続けた。その反応混合物の質量スペクトルは、出発物質および他の不純物を示したが、ｍ／ｅ４２６（生成物）、４８２（モノ−ｔ−ブチル）または５３８（ジ−ｔ−ブチル）のピークは示されなかった。その反応物を油状物になるまで蒸発させることにより、３００ｍｇを得た。その油状物を５０ｍＬの０．１％ＴＦＡ／２０％アセトニトリルの８０％に溶解し、２日間撹拌したところ、その質量スペクトルは、出発物質に対する３１６のｍ／ｅおよび他のピークを示したが、生成物に対する４２６は示されなかった。
実施例１２．Ｎ−ホスホノオキシメチルオキシモルホンの合成の試み
オキシモルホン：２０錠のオキシモルホンＨＣｌ塩を粉末にすりつぶし、１００ｍＬの１０％炭酸ナトリウム溶液中のスラリーにし、そして１００ｍＬのクロロホルムで抽出した。その混合物はエマルジョンを形成し、それをＣｅｌｉｔｅで濾過し、層を分離した。その濾過ケークを１００ｍＬのクロロホルムで３回抽出し、併せた濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させることにより、３６５ｍｇの黄色−白色固体を得た。
モノ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（ホスホノオキシメチル）オキシモルホン．３６１ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）のオキシモルホンのサンプルを、５ｍＬの無水アセトニトリル（３Ａモレキュラーシーブで乾燥させたもの）中の、３３５ｍｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋２１０ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンの溶液に加え、アルゴンを流し、栓で密閉した。その溶液を４５℃の油浴上で３日間撹拌した。質量スペクトルは、モノ−ｔ−ブチル化合物の弱いｍ／ｅ４６７ピークおよび生成物に対する４１２の弱いｍ／ｅおよび出発物質に対する３０２の強いｍ／ｅを示した。２回目の２１０ｍｇ（０．８１１ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋１３０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを加え、アルゴンを流し、密閉したフラスコを５日間、４３℃の油浴内で撹拌した。その反応物の質量スペクトルは、出発物質を示したが、４１２および４６７ピークのほとんどは失われていた。その反応物を油状物になるまで蒸発させ、４００ｍｇを得た。その油状物を７５ｍＬの８０％０．１５ＴＦＡ／アセトニトリルに溶解し、２日間撹拌したところ、質量スペクトルは、出発物質に対する３１２のｍ／ｅおよび他のピークを示したが、生成物に対する４１２のｍ／ｅは示されなかった。
実施例１３．Ｎ−ホスホノオキシメチルブプレノルフィンの合成の試み
ブプレノルフィン．ブプレノルフィンＨＣｌ塩の１１０ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）のサンプルを２０ｍＬの１０％炭酸ナトリウムに溶解し、３×３０ｍＬのクロロホルムで抽出した。そのクロロホルムを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させることにより、８５ｍｇ（８５％）の白色固体を得た。
モノ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（ホスホノオキシメチル）ブプレノルフィン．８５ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）のブプレノルフィンに、５ｍＬの無水アセトニトリル（３Ａモレキュラーシーブで乾燥させたもの）中の、８０ｍｇ（０．３０９ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋６５ｍｇ（０．４１８ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンの溶液を加え、アルゴンを流し、栓で密閉した。その溶液を４５℃の油浴内で３日間撹拌した。その反応混合物の質量スペクトル解析は、出発物質に対する３１６の強いｍ／ｅおよび生成物の可能性のある非常に弱い５７８ピークを示した。２回目の１００ｍｇ（０．３８６ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋７０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを加え、アルゴンを流し、密閉したフラスコを４３℃の油浴内で５日間撹拌した。その反応物の質量スペクトルは、弱い出発物質および他の不純物のピークを示したが、５７８（生成物）、６３４（モノ−ｔ−ブチル）または６９０（ジ−ｔ−ブチル）のピークは示されなかった。その反応物を油状物になるまで蒸発させることにより、１００ｍｇを得た。その油状物を３０ｍＬの０．１％ＴＦＡ／２０％アセトニトリルの８０％に溶解し、２日間撹拌した。その質量スペクトルは、出発物質に対する４６７の弱いｍ／ｅおよび他のピークを示したが、生成物に対する５７８は示されなかった。リン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル反応がより長く行われると、出発物質が分解されるとみられた。
実施例１４．Ｎ−ホスホノオキシメチルメタドンの合成の試み
モノ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（ホスホノオキシメチル）メタドン．８０ｍｇ（０．２５８ｍｍｏｌ）のメタドンに、５ｍＬの無水アセトニトリル（３Åモレキュラーシーブで乾燥させたもの）中の、９０ｍｇ（０．３４９ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋６５ｍｇ（０．４１９ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンの溶液を加え、アルゴンを流し、栓で密閉した。その溶液を４５℃の油浴内で３日間撹拌し、２回目の９０ｍｇ（０．３４９ｍｍｏｌ）のリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋６５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを加え、アルゴンを流し、密閉したフラスコを４５℃の油浴内で２日間撹拌し、３回目の９０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）リン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル＋６５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンを加え、アルゴン下で密閉された密閉したフラスコを４５℃の油浴内でさらに４日間撹拌した。その反応物を油状物になるまで蒸発させ、撹拌しながら２０ｍＬのエチルエーテルを加えた。白色固体を濾過し、真空乾燥（吸湿性）することにより、７５ｍｇを得た（７５％）。そのＨＰＬＣおよびＭＳ（ＥＳＩ＋）は、モノ−ｔ−ブチルと、ジ−ｔ−ブチルと、ｔ−ブチルを含まない化合物と、メタドン出発物質との混合物を示した。
メタドン−Ｍｅ−ホスフェート．ＭＳが、ｔ−ブチルのほとんどだけでなく、大量のメタドン出発物質が除去されたと示すまで、１０ｍＬのアセトニトリル／１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１／３）中の上記粗モノ−ｔ−ブチル−メタドン−メチルホスフェートを室温で６日間撹拌した。その溶液を蒸発させ、そのホスフェートを、８０／２０〜６０／４０の勾配を用いる０．００２５ギ酸アンモニウム（ｐＨ＝６．５）／アセトニトリルで溶出するＷａｔｅｒｓ製のＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ｐｒｅｐカラム（１０μ，１０×１５０ｍｍ）において精製した。１回の注入で、ピークが得られた。そのＭＳは、ホスフェート化合物を示さなかった。上記反応をさらに２回行い、分取ＨＰＬＣを行うまでＭＳにおいてすべてがホスフェート化合物を示さなかった。そのクロマトグラフィから生成物は単離されなかった。
実施例１５．Ｎ−ホスホノオキシメチルナルトレキソンの合成の試み
ラン１ アセトニトリル中の０．５ｇのナルトレキソンの撹拌溶液に、０．２７ｇ（１．２ｅｑ）のペンタメチルピペリジン（１．２ｅｑ）を加えた後、０．４５ｇのリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｅｑ）を加え、２日間４３℃に加熱した。２日後、さらに１．２ｅｑのペンタメチルピペリジンおよび１．２ｅｑのリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、さらに５日間加熱を続けた。生成物は形成されなかった。その反応をＴＬＣおよびＨＰＬＣでモニターした。ワークアップ後に得られた粗化合物のＮＭＲは、所望の生成物構造に適合しなかった。
ラン２ アセトニトリル中の０．５ｇのナルトレキソンの撹拌溶液に、０．２７ｇ（１．２ｅｑ）のペンタメチルピペリジン（１．２ｅｑ）を加えた後、０．４５ｇのリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｅｑ）を加え、３日間４３℃に加熱した。３日後、さらに１．２ｅｑのペンタメチルピペリジンおよび１．２ｅｑのリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、さらに３日間加熱を続けた。３日後、さらに１．２ｅｑのペンタメチルピペリジンおよび１．２ｅｑのリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、その反応を加熱しながらさらに３日間続けた。生成物は形成されなかった。その反応をＴＬＣおよびＨＰＬＣでモニターした。ワークアップ後に得られた粗化合物のＮＭＲは、所望の生成物構造に適合しなかった。
ラン３ アセトニトリル中の０．５ｇのナルトレキソンの撹拌溶液に、０．２７ｇ（１．２ｅｑ）のペンタメチルピペリジン（１．２ｅｑ）を加えた後、０．４５ｇのリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｅｑ）を加え、７日間４３℃に加熱した。７日後、さらに１．２ｅｑのペンタメチルピペリジンおよび１．２ｅｑのリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、加熱しながらさらに７日間その反応を続けた。さらに１．２ｅｑのペンタメチルピペリジンおよび１．２ｅｑのリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、加熱しながらさらに７日間その反応を続けた。生成物は形成されなかった。その反応をＴＬＣおよびＨＰＬＣでモニターした。ワークアップ後に得られた粗化合物のＮＭＲは、所望の生成物構造に適合しなかった。
ラン４ アセトニトリル中の０．２ｇのナルトレキソンの撹拌溶液に、１．２ｅｑのペンタメチルピペリジンを加えた後、１．２ｅｑのリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、７日間４３℃に加熱した。７日後、さらに１．２ｅｑのペンタメチルピペリジンおよび１．２ｅｑのリン酸クロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、加熱しながら７日間その反応を続けた。生成物は形成されなかった。その反応をＴＬＣおよびＨＰＬＣでモニターした。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣの後に得られた化合物のＮＭＲは、所望の生成物構造に適合しなかった。
ラン５ アセトニトリル中の１００ｍｇのナルトレキソンの撹拌溶液に、ペンタメチルピペリジン（１．２ｅｑ）および４０ｍｇのブロモクロロメタン（ｂｒｏｍｏｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）を加え、４５℃で５日間撹拌した。ＴＬＣおよび大まかなＭＳでモニターしたところ、生成物は形成されていなかった。
ラン６ アセトニトリル中の１００ｍｇのナルトレキソンの撹拌溶液に、ペンタメチルピペリジン（１．２ｅｑ）および６２ｍｇのクロロヨードメタンを加え、４５℃で３日間撹拌した。ＴＬＣおよび大まかなＭＳでモニターしたところ、生成物は形成されていなかった。
ラン７ アセトニトリル中の１００ｍｇのナルトレキソンの撹拌溶液に、ペンタメチルピペリジン（１．２ｅｑ）および１−ブロモ−１−クロロエタン（１．２ｅｑ）を加え、４５℃で５日間撹拌した。ＴＬＣおよび大まかなＭＳでモニターしたところ、生成物は形成されていなかった。
ラン８ アセトニトリル中の５０ｍｇのナルトレキソンの撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｅｑ）およびクロロヨードメタン（１．２ｅｑ）を加えた。その反応物を３日間４５℃に加熱した。ＴＬＣおよび大まかなＭＳで測定したところ、生成物は形成されていなかった。
ラン９ アセトニトリル中の５０ｍｇのナルトレキソンの撹拌溶液に、ＫＩ（１ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）およびクロロヨードメタン（１．２ｅｑ）を加えた。その反応物を２日間４５℃に加熱した。ＴＬＣおよび大まかなＭＳで測定したところ、生成物は形成されていなかった。
ラン１０ アセトニトリル中の５０ｍｇのナルトレキソンの撹拌溶液に、ＫＩ（１ｅｑ）、Ｂｕ４Ｎ Ｂｒ（触媒）およびクロロヨードメタン（１．２ｅｑ）を加えた。その反応物を２日間４５℃に加熱した。ＴＬＣおよび大まかなＭＳで測定したところ、生成物は形成されていなかった。
ラン１１ ＤＭＦ中の５０ｍｇのナルトレキソンの撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）および加熱されたクロロヨードメタン（１．２ｅｑ）を加えた。その反応物を２日間４５℃に加熱した。ＴＬＣおよび大まかなＭＳで測定したところ、生成物は形成されていなかった。
ラン１２ アセトニトリル中の５０ｍｇのナルトレキソンの撹拌溶液に、ＤＢＵ（１ｅｑ）およびクロロヨードメタン（１．２ｅｑ）を加えた。その反応物を２日間４５℃に加熱した。ＴＬＣおよび大まかなＭＳで測定したところ、生成物は形成されていなかった。
本明細書中に開示されたすべての参考文献は、その全体が本明細書中で参考として援用される。

Claims (86)

  1. （ａ）親薬物部分；および
    （ｂ）式：
    Figure 2010511717
     のプロドラッグ部分
    を含む化合物であるが、ただし、該プロドラッグ部分が、該式（２）であるとき、該親薬物部分は、レボメタジル、メタドン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジフェノキシレート、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ロペルアミド、メペリジン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、スフェンタニル、アルプラゾラム、クロラゼペート、クロナゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムからなる群から選択される親薬物の部分ではない、化合物。
  2. 前記プロドラッグ部分が、前記式（１Ａ）または（１Ｂ）であり、前記親薬物部分が、オピオイド、ベンゾジアゼピン、ＣＮＳ薬、刺激剤または食欲抑制剤の部分である、請求項１に記載の化合物。
  3. 請求項２に記載の化合物またはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物であって、該化合物は、式（Ｉ）：
    Figure 2010511717
     であり、ここで：
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルカノエート、ヒドロキシル、ならびに置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素、＝Ｏ、ヒドロキシル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１０アルカノエート、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルカノエート、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ５は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）であり；
    Ｙは、存在しないか、またはＯおよびＳから選択され；
    環Ｃは、０、１または２個の二重結合を有し；
    Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである；
    化合物またはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物。
  4. 前記プロドラッグ部分が、前記式（２）である、請求項２または３に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、ヒドロキシルであり、Ｒ２およびＲ３が、水素であり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）または（１Ｂ）であり、Ｙが、存在しない、請求項３に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、ヒドロキシルであり、Ｒ２およびＲ３が、水素であり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（２）であり、Ｙが、存在しない、請求項３に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、メトキシであり、Ｒ２が、ヒドロキシであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）または（１Ｂ）であり、Ｙが、酸素であり、環Ｃが、二重結合を有しない、請求項３に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、メトキシであり、Ｒ２が、ヒドロキシであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（２）であり、Ｙが、酸素であり、環Ｃが、二重結合を有しない、請求項３に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、エトキシであり、Ｒ２が、ヒドロキシであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）または（１Ｂ）であり、Ｙが、酸素であり、環Ｃが、炭素７と８との間に１つの二重結合を有する、請求項３に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、エトキシであり、Ｒ２が、ヒドロキシであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（２）であり、Ｙが、酸素であり、環Ｃが、炭素７と８との間に１つの二重結合を有する、請求項３に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、メトキシであり、Ｒ２が、＝Ｏであり、Ｒ３が、ヒドロキシルであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）または（１Ｂ）であり、Ｙが、酸素である、請求項３に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、メトキシであり、Ｒ２が、＝Ｏであり、Ｒ３が、ヒドロキシルであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）または（１Ｂ）であり、Ｙが、酸素である、請求項３に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、ヒドロキシルであり、Ｒ２が、＝Ｏであり、Ｒ３が、ヒドロキシルであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）または（１Ｂ）であり、Ｙが、酸素である、請求項３に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、ヒドロキシルであり、Ｒ２が、＝Ｏであり、Ｒ３が、ヒドロキシルであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（２）であり、Ｙが、酸素である、請求項３に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、メトキシであり、Ｒ２が、ヒドロキシルであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）または（１Ｂ）であり、Ｙが、酸素であり、Ｃ７とＣ８とが、二重結合によって連結されている、請求項３に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、ヒドロキシルであり、Ｒ２が、ヒドロキシルであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）または（１Ｂ）であり、Ｙが、酸素であり、Ｃ７とＣ８とが、二重結合によって連結されている、請求項３に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、ヒドロキシルであり、Ｒ２が、＝Ｏであり、Ｒ３が、ヒドロキシルであり、Ｒ４が、シクロプロピルメチルであり、Ｙが、Ｏである、請求項３に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、ヒドロキシルであり、Ｒ２が、＝Ｏであり、Ｒ３が、ヒドロキシルであり、Ｒ４が、プロペン−３−イルであり、Ｙが、Ｏである、請求項３に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、ヒドロキシルであり、Ｒ２が、エテニルであり、Ｒ３が、ヒドロキシルであり、Ｒ４が、シクロプロピルメチルであり、Ｙが、Ｏである、請求項３に記載の化合物。
  20. Ｒ１が、ヒドロキシルであり、Ｒ２が、ヒドロキシルであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、プロペン−３−イルであり、Ｙが、Ｏである、請求項３に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、ヒドロキシルであり、Ｒ２が、ヒドロキシルであり、Ｒ３が、ヒドロキシルであり、Ｒ４が、シクロブチルメチルであり、Ｙが、Ｏである、請求項３に記載の化合物。
  22. Ｒ１が、ヒドロキシルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、シクロプロピルメチルであり、Ｙが、存在しない、請求項３に記載の化合物。
  23. Ｒ１が、ヒドロキシルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシルであり、Ｒ４が、シクロプロピルメチルであり、Ｙが、存在しない、請求項３に記載の化合物。
  24. Ｒ１が、ヒドロキシルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、プロペン−３−イルであり、Ｙが、存在しない、請求項３に記載の化合物。
  25. 請求項２に記載の化合物またはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物であって、該化合物は、式（ＩＩ）：
    Figure 2010511717
     であり、ここで：
    Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ４は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ５は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）または（１Ｂ）または（２）であり；
    Ｙは、存在しない、ＯおよびＳからなる群から選択され；
    環Ｃは、０または１個の二重結合を有し；
    Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである；
    化合物またはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物。
  26. Ｒ１が、ヒドロキシルであり、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ４が、シクロプロピルメチルであり、Ｒ５が、メトキシホスホン酸であり、Ｙが、酸素である、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ１が、ヒドロキシルであり、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ４が、シクロプロピルメチルであり、Ｒ５が、エトキシホスホン酸であり、Ｙが、酸素である、請求項２５に記載の化合物。
  28. 請求項２に記載の化合物またはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物であって、該化合物は、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2010511717
     であり、ここで：
    Ｒ１は、ヒドロキシル、プロピルベンゼン、エチルベンゼン、２−プロピルチオフェン、酪酸メチル、１−エチル−４−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンおよび１−エチル−４−プロピル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オン、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルおよび置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルコキシ、アルキルカルボニルアルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素、＝Ｏ、ヒドロキシル、置換または非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルカノエート、Ｃ２−Ｃ１０アルコキシアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）であり；
    Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである；
    化合物またはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物。
  29. Ｒ１が、プロピルベンゼンであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、メトキシホスホン酸である、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ１が、プロピルベンゼンであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、エトキシホスホン酸である、請求項２８に記載の化合物。
  31. Ｒ１が、プロピルベンゼンであり、Ｒ２が、Ｒ２が、ギ酸メチルであり、Ｒ３が、メトキシホスホン酸である、請求項２８に記載の化合物。
  32. Ｒ１が、プロピルベンゼンであり、Ｒ２が、Ｒ２が、ギ酸メチルであり、Ｒ３が、エトキシホスホン酸である、請求項２８に記載の化合物。
  33. Ｒ１が、２−プロピルチオフェンであり、Ｒ２が、メトキシメチルであり、Ｒ３が、メトキシホスホン酸である、請求項２８に記載の化合物。
  34. Ｒ１が、２−プロピルチオフェンであり、Ｒ２が、メトキシメチルであり、Ｒ３が、エトキシホスホン酸である、請求項２８に記載の化合物。
  35. Ｒ１が、１−エチル−４−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンであり、Ｒ２が、メトキシメチルであり、Ｒ３が、メトキシホスホン酸である、請求項２８に記載の化合物。
  36. Ｒ１が、１−エチル−４−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５（４Ｈ）−オンであり、Ｒ２が、メトキシメチルであり、Ｒ３が、エトキシホスホン酸である、請求項２８に記載の化合物。
  37. Ｒ１が、酪酸メチルであり、Ｒ２が、ギ酸メチルであり、Ｒ３が、メトキシホスホン酸である、請求項２８に記載の化合物。
  38. Ｒ１が、酪酸メチルであり、Ｒ２が、酢酸メチルであり、Ｒ３が、エトキシホスホン酸である、請求項２８に記載の化合物。
  39. 親薬物による治療の必要のある個体において親薬物活性の開始を遅延させる方法であって、該方法は、親薬物部分および式：
    Figure 2010511717
     のプロドラッグ部分を含む有効量のプロドラッグまたはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物を該個体に投与する工程を包含し、ここで、該プロドラッグは、該親薬物と比べて親薬物活性の開始が遅い、方法。
  40. 親薬物による治療の必要のある個体において親薬物の作用を延長する方法であって、該方法は、親薬物部分および式：
    Figure 2010511717
     のプロドラッグ部分を含む有効量のプロドラッグまたはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物を個体に投与する行程を包含し、ここで、該プロドラッグは、該親薬物と比べて親薬物作用の開始が遅い、方法。
  41. ＡＰＤによる治療の必要な個体においてＡＰＤの乱用の可能性を減少させる方法であって、該方法は、ＡＰＤ部分および式：
    Figure 2010511717
     のプロドラッグ部分を含む、有効量の化合物またはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物を個体に投与する工程を包含し、ここで、該プロドラッグは、該親ＡＰＤと比べて、乱用になりにくい、方法。
  42. 前記プロドラッグが、本明細書中に詳述されるような式（Ｉ）〜（ＩＸ）のプロドラッグまたはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の方法。
  43. 前記プロドラッグ部分が、前記式（１Ａ）または（１Ｂ）である、請求項２または３に記載の化合物。
  44. （ａ）オピオイド部分および式：
    Figure 2010511717
     のプロドラッグ部分を含むオピオイドプロドラッグ、および（ｂ）疼痛を処置する際、予防する際、または疼痛の発生および／もしくは発症を遅延させる際に使用するための指示書を備える、キット。
  45. （ａ）親薬物部分および式：
    Figure 2010511717
     のプロドラッグ部分を含むプロドラッグ
    および（ｂ）薬学的に許容可能なキャリア
    を含む、薬学的組成物。
  46. 請求項１に記載の化合物およびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であって、該化合物は、式（ＩＶ）：
    Figure 2010511717
     であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立してアルキルであり；Ｒ２は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）であり；Ｒ１は、アルカリールまたはアルケニルであり、Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである、化合物およびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物。
  47. Ｒ４およびＲ５が、独立して選択された、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アルキルであり；Ｒ２が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）であり；Ｒ１が、ｎが１〜５から選択される（ＣＨ２）ｎ−フェニル、またはＣ２−Ｃ１０アルケニルであり、Ｘ−が、薬学的に許容可能な陰イオンである、請求項４４に記載の化合物およびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物。
  48. 請求項１に記載の化合物およびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物であって、該化合物は、式（Ｖ）：
    Figure 2010511717
     であり、ここで、Ｒ１は、アルカノエートまたはカルボニルアルキルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、置換または非置換のアルキルであり；Ｒ５は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）であり；ｎは、１〜１０の整数であり、Ｘ−は、薬学的に許容可能な陰イオンである、化合物およびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物。
  49. Ｒ１が、プロパノエートまたはプロピオニルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アルキルであり；Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）であり；ｎが、１〜５の整数であり、Ｘ−が、薬学的に許容可能な陰イオンである、請求項４６に記載の化合物およびその任意の立体異性体、塩、水和物または溶媒和物。
  50. 請求項１に記載の化合物またはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物であって、該化合物は、式（ＶＩ）：
    Figure 2010511717
     であり、ここで：
    Ｒ１は、臭素、塩素およびニトロからなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素およびメチルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、水素およびフッ素からなる群から選択され；
    Ｒ４は、水素およびカルボキシルからなる群から選択され；
    Ｒ５は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）である；
    化合物またはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物。
  51. Ｒ１が、塩化物であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）である、請求項５０に記載の化合物。
  52. Ｒ１が、塩化物であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ｂ）である、請求項５０に記載の化合物。
  53. Ｒ１が、塩化物であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（２）である、請求項５０に記載の化合物。
  54. Ｒ１が、ニトロであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）である、請求項５０に記載の化合物。
  55. Ｒ１が、ニトロであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ｂ）である、請求項５０に記載の化合物。
  56. Ｒ１が、ニトロであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（２）である、請求項５０に記載の化合物。
  57. Ｒ１が、塩化物であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）である、請求項５０に記載の化合物。
  58. Ｒ１が、塩化物であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ｂ）である、請求項５０に記載の化合物。
  59. Ｒ１が、塩化物であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（２）である、請求項５０に記載の化合物。
  60. Ｒ１が、ニトロであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、フッ化物であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）である、請求項５０に記載の化合物。
  61. Ｒ１が、ニトロであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、フッ化物であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ｂ）である、請求項５０に記載の化合物。
  62. Ｒ１が、ニトロであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、フッ化物であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（２）である、請求項５０に記載の化合物。
  63. Ｒ１が、塩化物であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、アセチルであり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）である、請求項５０に記載の化合物。
  64. Ｒ１が、塩化物であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、アセチルであり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ｂ）である、請求項５０に記載の化合物。
  65. Ｒ１が、塩化物であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、アセチルであり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（２）である、請求項５０に記載の化合物。
  66. Ｒ１が、臭化物であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）である、請求項５０に記載の化合物。
  67. Ｒ１が、臭化物であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（１Ｂ）である、請求項５０に記載の化合物。
  68. Ｒ１が、臭化物であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、前記プロドラッグ部分（２）である、請求項５０に記載の化合物。
  69. 請求項１に記載の化合物またはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物であって、該化合物は、式（ＶＩＩ）：
    Figure 2010511717
     であり、ここで：
    Ｒ１は、水素であり、
    Ｒ２は、メチルであり；
    Ｒ３は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）である；
    化合物またはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物。
  70. Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）である、請求項６９に記載の化合物。
  71. Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、前記プロドラッグ部分（１Ｂ）である、請求項５０に記載の化合物。
  72. Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、前記プロドラッグ部分（２）である、請求項５０に記載の化合物。
  73. 請求項１に記載の化合物またはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物であって、該化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2010511717
     であり、ここで：
    Ｒ１は、水素およびメチルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）である；
    化合物またはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物。
  74. Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）である、請求項７３に記載の化合物。
  75. Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、前記プロドラッグ部分（１Ｂ）である、請求項７３に記載の化合物。
  76. Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、前記プロドラッグ部分（２）である、請求項７３に記載の化合物。
  77. Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）である、請求項７３に記載の化合物。
  78. Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、前記プロドラッグ部分（１Ｂ）である、請求項７３に記載の化合物。
  79. Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、前記プロドラッグ部分（２）である、請求項７３に記載の化合物。
  80. 請求項１に記載の化合物またはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物であって、該化合物は、式（ＩＸ）：
    Figure 2010511717
     であり、ここで：
    Ｒ１は、水素およびメチルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、前記プロドラッグ部分（１Ａ）、（１Ｂ）または（２）である；
    化合物またはその任意の立体異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物。
  81. Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）である、請求項８０に記載の化合物。
  82. Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、前記プロドラッグ部分（１Ｂ）である、請求項７３に記載の化合物。
  83. Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、前記プロドラッグ部分（２）である、請求項７３に記載の化合物。
  84. Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、前記プロドラッグ部分（１Ａ）である、請求項８０に記載の化合物。
  85. Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、前記プロドラッグ部分（１Ｂ）である、請求項７３に記載の化合物。
  86. Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、前記プロドラッグ部分（２）である、請求項７３に記載の化合物。
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