CN101622263B - 稳定性被改善的含有磷酸氯甲酯衍生物的组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对制备水溶性前药有用的磷酸氯甲酯衍生物的制备方法，并提供可使用性、操作性及节省能源性方面优良的制备方法等。本发明提供一种含有下述式(I)表示的化合物和叔胺的组合物的制备方法，该方法包括向下述式(I)表示的化合物中添加在1个大气压下的沸点为150℃以上的叔胺的步骤。式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以结合在一起形成环。

Description

稳定性被改善的含有磷酸氯甲酯衍生物的组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及用于制备水溶性前药的磷酸氯甲酯衍生物，更详细而言，涉及含有至少一种叔胺和磷酸氯甲酯衍生物、保存稳定性被改善的组合物及其制备方法，以及磷酸氯甲酯衍生物的稳定化方法。
背景技术
作为水溶性前药之一例，已知下述式表示的化合物(例如参见专利文献1)。该化合物是对严重的全身性真菌感染的治疗有用的水溶性唑化合物。
Figure G2008800070435D00011
另外，还已知该水溶性唑化合物可以通过下述方案制备(参见上述的专利文献1)。
Figure G2008800070435D00021
如上述方案所示，为了制备水溶性前药，需要使磷酸氯甲酯类(相当于上述方案的Y)和例如具有羟基的活性药物(相当于上述方案的X)反应。此处，用语“前药”是指某药物的衍生物，在生物体内恢复至原来的药物。需要说明的是，由于药物的有用性受到其水溶性程度的限制，所以某活性药物的水溶性前药化经常成为研究·开发的对象。
但是，根据上述反应方案制备水溶性唑化合物时，预测会发生以下情况：(1)作为磷酸氯甲酯(Y)的原料的化合物二叔丁基磷酸四丁基铵在稳定供给方面会有问题；(2)由于使用具有高毒性的氯碘甲烷，所以尤其难以工业制备水溶性唑化合物。
另一方面，还已知磷酸氯甲酯衍生物(Y)的其它制备方法(例如参见非专利文献1)。在该非专利文献1中公开了可以使用磷酸二烷基或二苄基酯和氯磷酸氯甲酯作为原料，在相转移催化剂的存在下，在水-氯代甲烷混合溶剂中制备二烷基或二苄基氯甲基磷酸酯衍生物。
但是，在非专利文献1的制备方法中，由于必须使用卤素类溶剂，所以在进行工业制备时，对环境的负荷大，并且废液处理繁琐。因此，就可使用性(workability)、操作性及节省能源性方面而言，非专利文献1中公开的制备方法不能说是一种优异的制备方法，作为磷酸氯甲酯衍生物的工业制备方法是不现实的。
专利文献1：特表2004-518640号
非专利文献1：Antti Mantyla et al.，Tetrahedron Letters 43(2002)3793-3794
发明内容
本发明的课题涉及对制备水溶性前药有用的磷酸氯甲酯衍生物，并且提供不使用高毒性的试剂、且可使用性、操作性及节省能源性优异的磷酸氯甲酯衍生物的制备方法等。
本发明人等鉴于上述情况，深入研究了磷酸氯甲酯衍生物的制备方法，结果确定了可使用性等优良的制备方法，实际上发明人发现磷酸氯甲酯衍生物自身是不稳定的，得到通过向磷酸氯甲酯中添加胺，稳定该磷酸氯甲酯的知识，从而完成了本发明。另外，在向磷酸氯甲酯中添加胺所得的组合物中添加具有特定沸点的胺，使得即使在该组合物的处理中包括浓缩等操作，胺等也不挥发，这有助于磷酸氯甲酯自身的稳定化，基于上述知识完成了本发明。
即，本发明的第一方案提供下述组合物：
一种组合物，含有(A)下述式(I)表示的化合物和(B)在1个大气压下的沸点为150℃以上的第一叔胺；
Figure G2008800070435D00041
(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以结合在一起形成环。)
如前项[1]所述的组合物，其中，还含有与上述第一叔胺不同的第二叔胺；
如前项[1]或[2]所述的组合物，其中，上述第一叔胺是三(C4-C6烷基)胺或三链烷醇胺；
如前项[1]～[3]中任一项所述的组合物，其中，上述第一叔胺是三正丁基胺或三乙醇胺；
如前项[2]～[4]中任一项所述的组合物，其中，上述第二叔胺是三(C1-C3烷基)胺或N-烷基吗啉；
如前项[2]～[5]中任一项所述的组合物，其中，上述第二叔胺是三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；
如前项[1]～[6]中任一项所述的组合物，其中，相对于上述式(I)表示的化合物，含有至少2.0mol％上述第一叔胺；
如前项[1]～[7]中任一项所述的组合物，其中，相对于上述式(I)表示的化合物，含有至少2.0mol％上述第二叔胺；
如前项[1]～[8]中任一项所述的组合物，其中，上述R1及R2相同或不同，为正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或可以具有取代基的苄基；
如前项[1]～[9]中任一项所述的组合物，其中，上述R1及R2相同或不同，为叔丁基、烯丙基或苄基。
另外，本发明的第二方案提供下述制备方法：
含有下述式(I)表示的化合物和叔胺的组合物的制备方法，该方法包括向下述式(I)表示的化合物中添加在1个大气压下的沸点为150℃以上的第一叔胺的步骤；
Figure G2008800070435D00051
(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以结合在一起形成环。)
如前项[11]所述的制备方法，其中，还包括添加与上述第一叔胺不同的第二叔胺的步骤；
如前项[11]或[12]所述的制备方法，其中，相对于上述式(I)表示的化合物，添加至少2.0mol％上述第一叔胺；
如前项[11]～[13]中任一项所述的制备方法，其中，相对于上述式(I)表示的化合物，添加至少2.0mol％上述第二叔胺；
如前项[11]～[14]所述的制备方法，其中，上述式(I)表示的化合物如下得到：
(i)在亚硫酰氯共存下，使低聚甲醛和氯磺酸反应，得到氯磺酸氯甲酯，
(ii)在含有相转移催化剂及碱的溶剂中，使下述式(II)表示的化合物与上述氯磺酸氯甲酯反应得到上述式(I)表示的化合物；
Figure G2008800070435D00052
(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以结合在一起形成环，M表示氢原子或碱金属。)
如前项[15]所述的制备方法，其中，上述溶剂是醚类溶剂；
如前项[16]所述的制备方法，其中，上述醚类溶剂是环戊基甲基醚或叔丁基甲基醚；
如前项[15]～[17]中任一项中所述的制备方法，其中，上述相转移催化剂是四丁基硫酸氢铵，上述碱是磷酸氢二钾或碳酸氢钠。
进而，本发明的第三方案提供下述稳定化方法：
下述式(I)表示的化合物的稳定化方法，该方法包括向下述式(I)表示的化合物中添加在1个大气压下的沸点为150℃以上的第一叔胺的步骤，
Figure G2008800070435D00061
(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以结合在一起形成环。)
如前项[19]所述的稳定化方法，其中，相对于上述式(I)表示的化合物，添加至少2.0mol％上述第一叔胺。
根据本发明的制备方法，能够在不使用高毒性的试剂或卤素类溶剂的情况下，通过可使用性和操作性、节省能源方面优异的方法制备磷酸氯甲酯衍生物，所以是工业上有用的制备方法。另外，根据本发明，通过向可适用于制备水溶性前药的磷酸氯甲酯衍生物中添加叔胺，能实现磷酸氯甲酯衍生物的稳定化，并能稳定供给该衍生物，有利于水溶性前药的工业制备。
具体实施方式
以下实施方案是用于说明本发明的示例，本发明不限定于以下实施方案。本发明在不脱离其要点的提前下可以以各种方案实施。
本发明在深入讨论不使用高毒性的试剂且可使用性等优异的磷酸氯甲酯衍生物的制备方法时，获知磷酸氯甲酯衍生物自身对热不稳定，进而发现了稳定磷酸氯甲酯衍生物自身的方法。即，磷酸氯甲酯衍生物通过制成本发明的组合物的构成，能实现其稳定化。
本发明的组合物含有(A)下述式(I)表示的化合物与(B)在1个大气压下的沸点为150℃以上的第一叔胺。
Figure G2008800070435D00071
(式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基或可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基，R1和R2可以结合在一起形成环。)
在上述式(I)表示的化合物中，本发明中使用的用语“C1-C6烷基”是指碳原子数为1～6个的直链状或支链状的烷基。具体可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等，优选举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等，较优选举出正丁基、异丁基、叔丁基。
本发明中使用的用语“C2-C6链烯基”是指碳原子数为2～6个的直链状或支链状的链烯基，具体可以举出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基、1，5-己二烯基等，优选举出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基，较优选举出乙烯基、烯丙基。
本发明中使用的用语“可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基”中的“C6-C14芳基C1-C6烷基”是指上述C1-C6烷基的任意氢原子被C6-C14芳基取代得到的基团。此处，“C6-C14芳基”是指由6～14个碳原子构成的芳基，包括单环性环式基团、二环性或三环性环式基团等缩合环式基团。作为“C6-C14芳基”中的具体例，可以举出苯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基、联苯基、苯并二茚基(indacenyl)、苊基、芴基、1，8-苯嵌萘基(Phenalenyl)、菲基、蒽基、苯并环辛烯基等。作为该“可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基”的具体例，可以举出可以具有取代基的苄基、可以具有取代基的苯乙基、可以具有取代基的萘甲基、可以具有取代基的萘乙基、可以具有取代基的蒽甲基、可以具有取代基的蒽乙基等，优选举出苄基、苯乙基、萘甲基等，较优选举出苄基。
另外，作为上述“可以具有取代基的C6-C14芳基C1-C6烷基”的“可以具有取代基”中的该取代基的具体例，在没有特别明确说明的情况下，可以举出包括下述基团的取代基组，
(1)卤原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)；(2)羟基；(3)氰基；(4)硝基；(5)羧基；(6)氧基(oxo group)；(7)氨基；(8)C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、正己基等)；(9)C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基等)；(10)C2-C6链烯基(例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基等)；(11)C2-C6炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等)；(12)C3-C8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等)；(13)C3-C8环烯基(例如环丙烯-1-基、环丙烯-3-基、环丁烯-1-基、环丁烯-3-基、1，3-环丁二烯-1-基、环戊烯-1-基、环戊烯-3-基、环戊烯-4-基、1，3-环戊二烯-1-基、1，3-环戊二烯-2-基、1，3-环戊二烯-5-基、环己烯-1-基、环己烯-3-基、环己烯-4-基、1，3-环己二烯-1-基、1，3-环己二烯-2-基、1，3-环己二烯-5-基、1，4-环己二烯-3-基、1，4-环己二烯-1-基等)；(14)C2-C7酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)；(15)甲酰基等，“可以具有取代基”是指可以具有1～5个选自上述取代基组中的1种以上基团作为取代基。
本发明中使用的用语“R1和R2可以结合在一起形成环”是指形成含有磷原子的5～8元环(可以具有取代基，可以为饱和、部分饱和或不饱和。)。作为用语“R1和R2可以结合在一起形成环”的具体例，可以举出下述式表示的部分结构等。
Figure G2008800070435D00091
需要说明的是，从本发明所使用的磷酸氯甲酯衍生物与活性药物反应后，水解变成水溶性前药方面考虑，优选R1及R2表示的基团是羟基的保护基。
本发明中使用的用语“叔胺”是指氨的3个氢都被氢原子以外的基团取代的化合物。本发明的组合物含有上述式(I)表示的化合物和在1个大气压下的沸点为150℃以上的第一叔胺。此处，作为第一叔胺所具有的沸点，考虑到组合物中含有的叔胺的不挥发性，优选在1个大气压下的沸点为160℃以上，较优选为180℃以上。除此之外，在本发明的组合物中，优选含有与上述第一叔胺不同的第二叔胺。
在本发明中，作为在1个大气压下的沸点为150℃以上的第一叔胺，可以举出三(C4-C6)烷基胺和三链烷醇胺。此处，三(C4-C6)烷基胺中的“C4-C6烷基”是指碳原子数为4至6个的直链状或支链状的烷基。具体可以举出正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等，优选举出正丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等，较优选举出正丁基、叔丁基。
作为本发明中使用的三(C4-C6)烷基胺的具体例，可以举出三正丁基胺、三叔丁基胺、三正戊基胺、三正己基胺，优选三正丁基胺、三正戊基胺。需要说明的是，三正丁基胺在1个大气压下的沸点为216℃。
另外，本发明中使用的“三链烷醇胺”的“链烷醇”是指碳原子数1至6的烃(烷)的1个或多个氢被羟基取代得到的醇化合物。作为链烷醇的具体例，可以举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇等。作为本发明中使用的三链烷醇胺的具体例，可以举出三甲醇胺、三乙醇胺等，优选三乙醇胺。需要说明的是，三乙醇胺在1个大气压下的沸点为193℃。
作为本发明中使用的第二叔胺的具体例，可以举出三(C1-C3烷基)胺、N-烷基吗啉、二(N-烷基)哌嗪或N-烷基哌啶等。此处，三(C 1-C3烷基)胺中的“C1-C3烷基”是指碳原子数为1至3个的直链状或支链状的烷基。具体可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基。作为本发明中使用的三(C 1-C3烷基)胺的具体例，可以举出三甲基胺、三乙胺、三(甲氧基乙基)胺、三丙基胺、N，N-二异丙基甲基胺、N，N-二异丙基乙基胺等，优选三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺。需要说明的是，N，N-二异丙基乙基胺在1个大气压下的沸点为127℃。
N-烷基吗啉、二(N-烷基)哌嗪或N-烷基哌啶中的“烷基”是指可以具有取代基的上述C1-C6烷基或C1-C6环烷基。优选举出N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二(N-甲基)哌嗪、二(N-乙基)哌嗪、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷等，较优选举出N-甲基吗啉。需要说明的是，N-甲基吗啉的沸点为115-116℃/750mmHg。
从本发明的组合物的长期保存的观点考虑，作为根据需要添加的第二叔胺，特别优选N，N-二异丙基乙基胺和N-甲基吗啉等。
在本发明的组合物中，相对于上述式(I)表示的化合物，含有至少2.0mol％上述第一叔胺，优选至少3.0mol％，较优选至少4.0mol％，进一步优选至少5.0mol％。另外，在本发明的组合物中，相对于上述式(I)表示的化合物，含有至少2.0mol％上述第二叔胺，优选至少3.0mol％，较优选至少4.0mol％，进一步优选至少5.0mol％。如上所述，通过存在上述量的第一叔胺，虽然其机理不明确，但能确保磷酸氯甲酯衍生物保存时的稳定性，可以根据需要用于水溶性前药的制备。特别是，本发明的组合物即使经过浓缩等操作，由于含有在1个大气压下的沸点为150℃以上的叔胺，所以叔胺从本发明的组合物中挥发的可能性低，能长时间维持稳定化。需要说明的是，为了即使在叔胺共存的情况下也不对磷酸氯甲酯衍生物自身与活性药物的反应性产生影响，可以根据活性药物所具有的官能团适当地选择叔胺。
本发明的组合物可以利用包括下述方案所示的各步骤的制备方法进行制备。
需要说明的是，上述方案中，R1及R2与上述定义相同。另外，M表示氢原子或钠、钾等碱金属。并且，以下所述的“室温”是指15～30℃左右。
关于步骤(a)
步骤(a)是使用化合物(1)、(2)及(3)制备化合物(4)的步骤。具体而言，可以使低聚甲醛(化合物(1))和氯磺酸(化合物(2))反应，制备氯磺酸氯甲酯(化合物(4))。由于低聚甲醛在常温下为固体，所以添加到加热状态下的反应溶液中是危险的。因此，该步骤通过使亚硫酰氯(化合物(3))共存，可以以溶液状态进行步骤(a)的反应，并能够在约80℃的反应温度下得到提高收率等理想的结果。需要说明的是，该步骤中使用的原料可以直接使用市售品。
该步骤(a)的反应温度没有特别限定，为室温～85℃，优选为室温～80℃，反应时间没有特别限定，通常为1～20小时，优选为1～10小时，较优选为1～5小时。需要说明的是，作为该步骤的反应条件，可以在加入化合物(1)及(2)后滴入化合物(3)亚硫酰氯，也可以向化合物(1)中滴入亚硫酰氯后加入化合物(2)。可以在步骤(a)的反应结束后，利用常规方法进行后处理，得到化合物(4)。
关于步骤(b)
步骤(b)是使步骤(a)中得到的化合物(4)和化合物(5)反应，得到磷酸氯甲酯衍生物即化合物(6)的步骤。特别是，该步骤中使用的溶剂，只要是不阻碍反应且能在某种程度上溶解起始物质的溶剂即可，没有特别限定，可以举出水和乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷(Dioxane)、二乙氧基乙烷、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚等醚类有机溶剂的混合溶剂等。作为反应溶剂，从反应收率的观点考虑，优选水和环戊基甲基醚的混合溶剂或水和叔丁基甲基醚的混合溶剂。如上所述，在步骤(b)中，不必使用卤素类溶剂，所以用于工业制备时，对环境的负荷小，可使用性优异。需要说明的是，该步骤中使用的原料可以直接使用市售品，也可以采用本领域技术人员公知的方法由市售品制备。作为化合物(5)的具体例，磷酸二丁酯及磷酸二苄基酯可以直接使用市售品，磷酸二烯丙基酯可以根据Muller，E.In Methoden DerOrganischen Chemie(Houben-Wely)；Georg Thieme：Stuttgart，Germany，1964；Vol.12/2，pp.286-90所述的方法进行制备，磷酸二叔丁基酯可以根据Zwierzak，A.；Kluba，M.Tetraherdon 1971，27，pp.3163-3170所述的方法由市售品制备。
另外，在步骤(b)中，在上述混合溶剂中使用相转移催化剂和碱。作为本发明中使用的相转移催化剂的具体例，没有特别限定，可以举出四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基氯化鏻、三辛基甲基氯化铵等，从反应收率的观点考虑，优选举出四丁基硫酸氢铵。进而，作为本发明中与相转移催化剂一同使用的碱的具体例，没有特别限定，可以举出磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，从碱自身的溶解性和反应收率的观点考虑，优选举出磷酸氢二钾、碳酸氢钠。
该步骤(b)的反应温度没有特别限定，通常为冰冷～溶剂的回流温度，优选为冰冷～室温。另外，该步骤(b)的反应时间没有特别限定，通常为1～15小时，优选为1小时～10小时，较优选为1小时～5小时。
关于步骤(c)
该步骤(c)是向步骤(b)得到的(化合物6)中添加叔胺的步骤。作为添加方法，没有特别限定，可以在上述步骤(b)结束后，不取出化合物(6)，向由含有化合物(6)的有机层组成的反应溶液中添加叔胺或向水洗后的有机层中添加叔胺，然后减压浓缩有机层，可以得到本发明的组合物。此处，该步骤(c)中使用的叔胺是指上述的第一叔胺。需要说明的是，在上述步骤(b)结束后，用含有无机碱性物质(可以是水合物，也可以是无水物)的水溶液洗涤含有化合物(6)的反应溶液，然后向有机层中添加上述第二叔胺，水洗，向有机层中添加第一胺后减压浓缩，这对化合物(6)的保存稳定性而言是优选的。作为无机碱性物质的具体例，没有特别限定，可以举出磷酸三锂、磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾等。
如上所述，减压浓缩有机层时，在减压浓缩前添加的叔胺至少是本发明中使用的第一叔胺，可以降低浓缩时胺挥发的可能性。另外，水洗时添加的胺不一定是第二叔胺，也可以使用第一叔胺。
从确保保存稳定性的观点考虑，作为第一及第二叔胺的添加量，相对于得到的化合物(6)，添加至少2.0mol％，优选至少3.0mol％，较优选至少4.0mol％，进一步优选至少5.0mol％。
接下来，对本发明的稳定化方法进行说明。本发明的稳定化方法包括向下述式(I)表示的化合物(6)中添加在1个大气压下的沸点为150℃以上的第一叔胺的步骤。第一叔胺的添加方法没有特别限定，如上述化合物(6)的制备中所说明的，可以在浓缩含有化合物(6)的反应溶液前，添加规定量的第一叔胺。
Figure G2008800070435D00131
(式中，R1及R2与上述定义相同。)
从确保保存稳定性的观点考虑，第一叔胺的添加量相对于化合物(6)添加至少2.0mol％，优选至少3.0mol％，较优选至少4.0mol％，进一步优选至少5.0mol％。需要说明的是，保存稳定性可以通过在保存前后利用气相色谱法或高效液相色谱法计算出来自于化合物(6)的峰面积，或由利用1H-NMR、P-NMR测定的积分值计算，从而进行评价。
根据本发明，通过向化合物(6)中添加第一及/或第二叔胺，能改善化合物(6)自身的保存稳定性。
但是，如果叔胺的添加对化合物(6)作为反应试剂的性质有不良影响，则导致不能发挥作为反应试剂的作用。但本发明的组合物中，即使相对于化合物(6)添加10mol％的量的叔胺，也不影响与具有羟基的活性药物的反应。具体而言，美国专利第5,648,372号公开的具有叔羟基的(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁烷-2-醇(参见下述化学式)与含有作为化合物(6)之一的二叔丁基氯甲基磷酸酯和三正丁基胺的组合物之间能良好地进行反应，容易导入磷酸酯。
Figure G2008800070435D00141
实施例
以下列举实施例等更具体地说明本发明，但这些例子只是示例，在任何情况下，本发明都不限定于这些实施例。
制备例1
氯磺酸氯甲酯的合成
Figure G2008800070435D00142
在100mL四颈烧瓶中加入低聚甲醛(10g)，在冰水浴中搅拌。在内温80℃以下滴入氯磺酸(24mL)，在室温下搅拌1小时后，滴入亚硫酰氯(22mL)。滴入结束后，在60℃下加热3小时，进行冷却。将反应液滴入冰水(400mL)中后，进行分液。水洗后，在有机层中加入MgSO4，用与有机层等量的己烷进行稀释，过滤除去MgSO4。减压浓缩滤液，减压蒸馏得到的残渣，得到15g标题化合物，为无色透明的液体。(BP50～60℃/18～20mmHg)(收率30％)。
制备例2
氯磺酸氯甲酯的合成
Figure G2008800070435D00151
在200mL四颈烧瓶中加入低聚甲醛(10g)，在冰水浴中搅拌。滴入亚硫酰氯(22mL)，然后滴入氯磺酸(24mL)。室温下搅拌4小时后，在60℃下加热14小时，冷却。将反应液滴入冰水(400mL)中，进行分液。水洗后向有机层中加入MgSO4，用与有机层等量的己烷稀释，过滤。减压浓缩后，减压蒸馏所得残渣，得到7.9g标题化合物，为无色透明的液体。(BP 54℃/15mmHg)(收率16％)
实施例1
二叔丁基氯甲基磷酸酯的合成
Figure G2008800070435D00152
在2L四颈圆底烧瓶上安装机械搅拌器、温度计，加入二叔丁基磷酸钾(100g)、磷酸氢二钾(561.2g)、四丁基硫酸氢铵(13.7g)、叔丁基甲基醚(400mL)和水(700mL)，在水浴中一边冷却一边搅拌。在内温28℃以下，经2小时滴加内温为23℃的氯磺酸氯甲酯(99.7g)。滴入结束后，搅拌2小时，加入水(300mL)，将下层分液，用5N氢氧化钠水溶液(600mL)、2M磷酸氢二钾水溶液(600mL)洗涤有机层。向有机层中加入N，N-二异丙基乙基胺(10.4g)，用水(200mL)洗涤。再加入N，N-二异丙基乙基胺(10.4g)，用水(200mL)洗涤后，加入三正丁基胺(1.49g)，用无水硫酸钠(20g)干燥有机层。过滤硫酸钠后，设定浴温为35℃，进行减压浓缩后，加入三正丁基胺(0.75g)使其混合，得到92.6g标题化合物(收率89％)。
需要说明的是，通过气相色谱法分析，得到的标题化合物中含有N，N-二异丙基乙基胺(3.1％)和三正丁基胺(2.0％)，相对于原料的二叔丁基磷酸钾分别为5.5mol％和2.5mol％，作为叔胺共计为8.0mol％。进而，相对于得到的二叔丁基氯甲基磷酸酯分别为6.6mol％和3.0mol％，作为叔胺共计为9.6mol％。
另外，刚得到标题化合物后的含量(纯度)为94％，在室温下密封保存3周后的含量(纯度)为92％。含量(纯度)是利用以4-甲硫基苯乙酮为内标物的1H-NMR测定而计算得到的。
实施例2
<添加三正丁基胺的稳定性实验>
向安装有温度计的100mL双颈圆底烧瓶中添加二叔丁基磷酸钾(6g)、磷酸氢二钾(16.6g)、四丁基硫酸氢铵(0.81g)、叔丁基甲基醚(28mL)和水(21mL)，在水浴中一边冷却一边搅拌。在内温25℃以下经2小时滴入在内温21℃下使氯磺酸氯甲酯(5.88g)溶解于叔丁基甲基醚(5.88mL)中得到的溶液。滴入结束后，搅拌2小时，加入水(21mL)和叔丁基甲基醚(28mL)，将下层分液，用2M磷酸氢二钾水溶液(21mL)洗涤有机层。用水(21mL)洗涤2次后，设定浴温为35℃，减压浓缩得到5.38g标题化合物(收率86％)。
向所得标题化合物的半份量2.69g中加入三正丁基胺(0.11g)，剩余的2.69g半份量标题化合物中不添加任何物质，在40℃下密封保存12小时，进而在50℃下密封保存12小时，确认保管前后的含量(纯度)后，继续在50℃下密封保存10小时，确认含量(纯度)。需要说明的是，加入的三正丁基胺的添加量相对于原料的二叔丁基磷酸钾为5mol％，相对于得到的二叔丁基氯甲基磷酸酯为6mol％。
结果，保存前含量分别为92％和96％(纯度)的组合物，在40℃下密封保存12小时、进而在50℃下密封保存12小时后含量为89％和70％，进而在50℃下密封保存10小时后含量为87％和0％(完全分解)，添加有三正丁基胺的组合物稳定。含量(纯度)是利用以4-甲硫基苯乙酮为内标物的1H-NMR测定而计算得到的。
[表1]
Figure G2008800070435D00171
*：因为TBA的添加份量，所以含量降低。
*：表中的TBA是指三正丁基胺。
如上所述，可以确认通过使二叔丁基氯甲基磷酸酯中存在作为在1个大气压下的沸点为150℃以上的叔胺的三正丁基胺，该磷酸酯自身的稳定性得以显著改善。
产业上的可利用性
根据本发明的制备方法，能够在不使用高毒性的试剂或卤素类溶剂的情况下，以可使用性、操作性、节省能源方面优良的方法制备磷酸氯甲酯衍生物，所以是工业上有用的制备方法。另外，根据本发明，通过向可适用于制备水溶性前药的磷酸氯甲酯衍生物中添加叔胺，能实现磷酸氯甲酯衍生物的稳定化，并能稳定供给该衍生物，有利于水溶性前药的工业制备。

Claims (16)

1.一种组合物，含有(A)下述式(I)表示的化合物、(B)在1个大气压下的沸点为150℃以上的第一叔胺和(C)与第一叔胺不同的第二叔胺，所述第一叔胺是三(C4-C6烷基)胺或三链烷醇胺，所述第二叔胺是三(C1-C3烷基)胺或N-烷基吗啉，
式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基或苄基、苯乙基、萘甲基，R1和R2可以结合在一起形成环。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述第一叔胺是三正丁基胺或三乙醇胺。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述第二叔胺是三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。
4.如权利要求1所述的组合物，其中，相对于所述式(I)表示的化合物，含有至少2.0mol％所述第一叔胺。
5.如权利要求1所述的组合物，其中，相对于所述式(I)表示的化合物，含有至少2.0mol％所述第二叔胺。
6.如权利要求1所述的组合物，其中，所述R1及R2相同或不同，为正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或苄基。
7.如权利要求1所述的组合物，其中，所述R1及R2相同或不同，为叔丁基、烯丙基或苄基。
8.一种含有下述式(I)表示的化合物和叔胺的组合物的制备方法，所述制备方法包括向下述式(I)表示的化合物中添加在1个大气压下的沸点为150℃以上的第一叔胺和与第一叔胺不同的第二叔胺的步骤，所述第一叔胺是三(C4-C6烷基)胺或三链烷醇胺，所述第二叔胺是三(C1-C3烷基)胺或N-烷基吗啉，
Figure FSB00000976893200021
式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基或苄基、苯乙基、萘甲基，R1和R2可以结合在一起形成环。
9.如权利要求8所述的制备方法，其中，相对于所述式(I)表示的化合物，添加至少2.0mol％所述第一叔胺。
10.如权利要求8所述的制备方法，其中，相对于所述式(I)表示的化合物，添加至少2.0mol％所述第二叔胺。
11.如权利要求8所述的制备方法，其中所述式(I)表示的化合物是如下得到的，
(i)在亚硫酰氯共存下使低聚甲醛和氯磺酸反应得到氯磺酸氯甲酯，
(ii)在含有相转移催化剂及碱的溶剂中，使下述式(II)表示的化合物与所述氯磺酸氯甲酯反应得到所述式(I)表示的化合物，
Figure FSB00000976893200022
式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基或苄基、苯乙基、萘甲基，R1和R2可以结合在一起形成环，M表示氢原子或碱金属。
12.如权利要求11所述的制备方法，其中，所述溶剂是醚类溶剂。
13.如权利要求12所述的制备方法，其中，所述醚类溶剂是环戊基甲基醚或叔丁基甲基醚。
14.如权利要求11所述的制备方法，其中，所述相转移催化剂是四丁基硫酸氢铵，所述碱是磷酸氢二钾或碳酸氢钠。
15.下述式(I)表示的化合物的稳定化方法，所述方法包括在下述式(I)表示的化合物中添加在1个大气压下的沸点为150℃以上的第一叔胺和与所述第一叔胺不同的第二叔胺的步骤，所述第一叔胺是三(C4-C6烷基)胺或三链烷醇胺，所述第二叔胺是三(C1-C3烷基)胺或N-烷基吗啉，
Figure FSB00000976893200031
式中，R1及R2相同或不同，表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基或苄基、苯乙基、萘甲基，R1和R2可以结合在一起形成环。
16.如权利要求15所述的稳定化方法，其中，相对于所述式(I)表示的化合物，添加至少2.0mol％所述第一叔胺。
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