ES2922976T3 - Apomorfina para el tratamiento de la hiperactividad inducida por metilfenidato - Google Patents

Apomorfina para el tratamiento de la hiperactividad inducida por metilfenidato Download PDF

Info

Publication number
ES2922976T3
ES2922976T3 ES16792259T ES16792259T ES2922976T3 ES 2922976 T3 ES2922976 T3 ES 2922976T3 ES 16792259 T ES16792259 T ES 16792259T ES 16792259 T ES16792259 T ES 16792259T ES 2922976 T3 ES2922976 T3 ES 2922976T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
apomorphine
methylphenidate
stimulant
composition
abuse
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16792259T
Other languages
English (en)
Inventor
Yoram Sela
Itschak Lamensdorf
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
4p Pharma
Original Assignee
4p Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4p Pharma filed Critical 4p Pharma
Application granted granted Critical
Publication of ES2922976T3 publication Critical patent/ES2922976T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/74—Rubiaceae (Madder family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La presente invención proporciona una composición de dosis fija oral disuasoria del abuso, que comprende un estimulante u opioide y un activo disuasorio del abuso, en la que el activo disuasorio del abuso está configurado para estar biodisponible solo cuando la composición se tritura, tritura o disuelve. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Apomorfina para el tratamiento de la hiperactividad inducida por metilfenidato
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
[0001] Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de EE. UU. con número de serie 62/160,627, presentada el 13 de mayo de 2015.
Campo de la invención
[0002] La presente invención describe el uso de apomorfina en el tratamiento de la hiperactividad inducida por metilfenidato.
Antecedentes
[0003] A menudo se abusa de fármacos que contienen estimulantes u opioides para usos sin receta, y esto se ha convertido en un problema muy grave.
[0004] Los estimulantes (también conocidos como psicoestimulantes o analépticos) son fármacos psicoactivos que se utilizan ampliamente para inducir mejoras temporales en la función mental o física de los pacientes, y están disponibles con receta médica.
[0005] Esta clase de fármacos incluye activos como metilfenidato (Ritalin, Concerta, Metadate o Methylin), anfetamina, metafetamina, dexmetilfenidato, derivados de metilfenidato, anfetamina, modafinilo (Provigil), etc., o sus mezclas. Los efectos positivos de estos estimulantes incluyen, por ejemplo, un mayor estado de alerta, vigilia, productividad y motivación. El Ritalin del que se abusa en los Estados Unidos generalmente se desvía de fuentes legítimas. En algunos casos, los usadores obtienen la droga de sus compañeros, amigos o familiares. A menudo, las personas que tienen recetas legítimas venden o regalan su suministro. Ritalin también se adquiere a través del robo de personas con recetas legítimas o de dispensarios de medicina escolar.
[0006] El abuso de Ritalin normalmente se asocia con personas jóvenes, como, por ejemplo, preadolescentes, adolescentes o adultos jóvenes. El mayor uso de la droga para el tratamiento del TDAH (un trastorno que prevalece entre los jóvenes), ha resultado en un aumento correspondiente del abuso.
[0007] A modo de ilustración, la Encuesta de Monitoreo del Futuro de la Universidad de Michigan indica que el 4 por ciento de los estudiantes de último año de secundaria en los Estados Unidos abusaron de la droga al menos una vez en el último año. Además, una encuesta de estudiantes en una universidad pública de artes liberales encontró que más del 50 % de los participantes de la encuesta conocían a otros estudiantes que habían usado Ritalin por diversión, el 16 % lo había usado ellos mismos y casi el 13 % informó que su propio uso incluía inhalar la droga. Aunque es menos común, el Ritalin también se abusa entre los adultos. En general, los datos sugieren que el uso indebido y el desvío de medicamentos para el TDAH son problemas de atención médica comunes para los medicamentos estimulantes, y se cree que la prevalencia es aproximadamente del 5 % al 10 % de los estudiantes de secundaria y del 5 % al 35 % de los estudiantes universitarios, según el estudio. La Administración de Control de Drogas ha recibido informes de abuso de Ritalin entre diversos segmentos de la población, que van desde profesionales de la salud hasta adictos callejeros.
[0008] El metilfenidato tiene un alto potencial de abuso debido a su similitud farmacológica con la cocaína y las anfetaminas. El metilfenidato, al igual que otros estimulantes, aumenta los niveles de dopamina en el cerebro, pero en dosis terapéuticas este aumento es lento y, por lo tanto, la euforia no suele ocurrir, excepto en raras ocasiones. El potencial de abuso aumenta cuando el metilfenidato se tritura y se insufla (esnifado), o cuando se inyecta, produciendo efectos casi idénticos a la cocaína. Los efectos similares a los de la cocaína también pueden ocurrir con dosis muy altas tomadas por vía oral. Sin embargo, la dosis que produce efectos eufóricos varía entre individuos. El metilfenidato es en realidad más potente que la cocaína en su efecto sobre los transportadores de dopamina. El metilfenidato no debe verse como un estimulante débil como se ha planteado anteriormente.
[0009] En 2004, se informaron más de 8000 ingestiones de metilfenidato en los datos del centro de envenenamiento de EE. UU. Las razones más comunes para la exposición intencional fueron el abuso de drogas y los intentos de suicidio. Una sobredosis se manifiesta con agitación, alucinaciones, psicosis, letargo, convulsiones, taquicardia, arritmias, hipertensión e hipertermia. Las benzodiazepinas pueden usarse como tratamiento si hay agitación, distonía o convulsiones.
[0010] La principal fuente de abuso de metilfenidato es el desvío de prescripciones legítimas, en lugar de la síntesis ilícita. Quienes lo usan para mantenerse despiertos lo hacen por vía oral, mientras que la administración intranasal e intravenosa son los medios preferidos para inducir la euforia. Los usuarios de IV tienden a ser adultos cuyo uso puede causar enfisema pulmonar panlobulillar.
[0011] El abuso de estimulantes recetados es mayor entre los estudiantes universitarios que entre los adultos jóvenes que no asisten a la universidad. Los estudiantes universitarios usan metilfenidato como ayuda para estudiar o para mantenerse despiertos por más tiempo.
[0012] El aumento del consumo de alcohol debido al uso indebido de estimulantes tiene efectos negativos adicionales sobre la salud. El efecto farmacológico del metilfenidato sobre el sistema nervioso central es casi idéntico al de la cocaína. Los estudios han demostrado que las dos drogas son casi indistinguibles cuando se administran por vía intravenosa a los adictos a la cocaína.
[0012] Se sabe que los pacientes a los que se les ha recetado RITALIN@ venden sus tabletas a otras personas que desean administrarse la droga de forma recreativa. En los EE. UU. es uno de los diez medicamentos recetados más robados y se conoce como "coca cola para niños", "Vitamina R" y "The R Ball". Los usuarios recreativos pueden triturar las tabletas e inhalar el polvo, o disolver el polvo en agua, filtrarlo a través de algodón en una jeringa para eliminar los ingredientes inactivos y otras partículas e inyectar la droga por vía intravenosa. Ambos métodos aumentan la biodisponibilidad y producen un inicio de los efectos mucho más rápido que cuando se toman por vía oral (dentro de aproximadamente 5 a 10 minutos mediante insuflación y dentro de solo 10 a 15 segundos mediante inyección intravenosa); sin embargo, la duración general de la acción tiende a disminuir por cualquier uso no oral de preparaciones de drogas hechas para uso oral.
[0013] Los estudiantes utilizan a veces metilfenidato para potenciar sus capacidades mentales, mejorando su concentración y ayudándoles a estudiar. El profesor John Harris, experto en bioética, ha dicho que no sería ético impedir que las personas sanas tomen el fármaco. También argumenta que sería "no racional" y contrario a la mejora humana no utilizar la droga para mejorar las capacidades cognitivas de las personas. Sin embargo, el profesor Anjan Chatterjee advirtió que existe un alto potencial de abuso y puede causar efectos adversos graves en el corazón, lo que significa que solo las personas con una enfermedad deben tomar el medicamento. En el British Medical Journal escribió que era prematuro respaldar el uso de Ritalin de esta manera ya que no se han estudiado los efectos del fármaco en personas sanas. La profesora Barbara Sahakian ha argumentado que el uso de Ritalin de esta manera puede dar a los estudiantes una ventaja injusta en los exámenes y que, como resultado, las universidades podrían tener que considerar obligar a los estudiantes a dar muestras de orina para analizar la droga.
[0014] La metanfetamina aumenta el estado de alerta, la concentración, la energía y, en dosis altas, puede inducir euforia, mejorar la autoestima y aumentar la libido. La metanfetamina tiene un alto potencial de abuso y adicción, ya que activa el sistema de recompensa psicológica al desencadenar una liberación en cascada de dopamina en el cerebro. La metanfetamina está aprobada por la FDA para el tratamiento del TDAH y la obesidad exógena. Se distribuye en los EE. UU. con el nombre comercial DESOXYN®.
[0015] La adicción a la metanfetamina es una de las formas de adicción más difíciles de tratar.
[0016] Además de sus usos médicos legítimos, existe una alta incidencia de uso ilícito de estos estimulantes, de manera similar al abuso de opioides. Sin embargo, a diferencia del caso de los opioides, no existen antagonistas directos de los estimulantes y encontrar agentes farmacológicos no adictivos competitivos es complicado y arriesgado debido a los efectos secundarios.
[0017] Se ha abusado de los estimulantes tanto para "mejorar el rendimiento" como para fines recreativos (es decir, para drogarse). Para los primeros, suprimen el apetito (para facilitar la pérdida de peso), aumentan la vigilia y aumentan el enfoque y la atención.
[0018] Algunos drogadictos trituran las tabletas y luego las inhalan o las inyectan. Otros disuelven las tabletas en agua e inyectan la mezcla. Pueden surgir complicaciones de este método de uso porque los ingredientes inactivos insolubles en las tabletas pueden bloquear los vasos sanguíneos pequeños. La adicción a los estimulantes y sus efectos secundarios son, por supuesto, preocupaciones adicionales.
[0019] La selección de estimulantes de los que se abusa varía de un país a otro, pero el problema es grave en todas partes.
[0020] Los "opioides" se definen como cualquier sustancia que se une a los receptores opioides, mientras que los "opiáceos" son el subconjunto de estas sustancias que se derivan del opio. Hasta hace relativamente poco tiempo, no había diferencia entre opioides y opiáceos porque todos los opioides se derivaban del opio; sin embargo, ahora hay muchas drogas completamente sintéticas que se unen a estos receptores. Los ejemplos de opioides puramente sintéticos incluyen fentanilo y meperidina (DEMEROL®). Ejemplos de opioides derivados del opio que aún se usan en la medicina moderna son la morfina, la hidrocodona (en VIc Od iN®), la oxicodona (en OXYCONTIN® y PERCOCET®) y el hidromófono (DILAUDID®).
[0021] En el contexto de esta invención, "opioides" significa cualquier sustancia que se une a los receptores de opioides, incluidos los opiáceos, y los activos en las composiciones detalladas aquí pueden ser de origen natural o sintético.
[0022] Todos los fármacos opioides pueden beneficiarse de las nuevas composiciones de esta invención. Ejemplos de dichos opioides son morfina, etilmorfina, hidromorfona, dihidromorfina, codeína, hidrocodona, oxicodona, butorfanol, buprenorfina, levorfanol, meperidina, alfentanilo, remifentanilo, sufentanilo, etorfina, tapentadol y sus mezclas.
[0023] Se abusa de los opiáceos de la misma forma que se ha descrito anteriormente para los estimulantes. El abuso de opiáceos está generalizado en la sociedad estadounidense y es difícil de tratar. Los opiáceos modernos son altamente adictivos y se usan para todo, desde aliviar el estrés hasta analgésicos. El botiquín moderno, para algunos, ha resultado ser tan letal como cualquier traficante de drogas en una esquina.
[0024] Se han buscado soluciones para combatir los aspectos negativos del uso abusivo de opioides. Así por ejemplo, en los Estados Unidos se comercializa un fármaco opiáceo denominado EMBEDA® (de Alpharma), que contiene además del fármaco opiáceo morfina también naltrexona. La naltrexona es un antagonista de los opiáceos y su función es contrarrestar el efecto del opiáceo en los usuarios abusivos, una vez abusados. Sin embargo, aunque la naltrexona contrarresta el efecto del opiáceo, no desalienta el abuso repetido, ya que no causa disgusto al drogadicto.
[0025] El documento WO 2008/027442 describe una forma de dosificación oral que tiene un potencial reducido de abuso, uso indebido, manipulación y toxicidad tras la manipulación, que comprende un agonista opioide liberable y un agente aversivo que está secuestrado en la forma de dosificación intacta pero que se puede liberar tras la manipulación de dicha forma de dosificación.
[0026] El documento US 2010/098758 se refiere a una forma de dosificación sólida resistente al abuso que comprende al menos un ingrediente activo con potencial de abuso y al menos un emético espacialmente separado del mismo, donde el ingrediente activo está presente en al menos una subunidad (a) y el emético está presente en al menos una subunidad (b) y el emético de la subunidad (b) no tiene efecto en el cuerpo si la forma de dosificación se administra correctamente.
[0027] US 2003/170181 se refiere a un método para prevenir el abuso de metilfenidato.
[0028] De la misma manera, el documento US 2003/124061 describe una forma farmacéutica de seguridad que comprende un compuesto farmacéutico y su antagonista, de manera que el antagonista no tiene una biodisponibilidad significativa cuando la forma farmacéutica de seguridad se administra según lo previsto. Sin embargo, el antagonista se libera y se vuelve biodisponible si se interrumpe la forma de dosificación.
[0029] El documento US 2008/0318905 también busca disminuir el potencial de abuso de algunos fármacos terapéuticamente efectivos.
[0030] El documento Levy D L ET AL, "Metilfenidato aumenta el trastorno del pensamiento en esquizofrénicos de inicio reciente, pero no en controles normales”, muestra la evaluación de los efectos de la apomorfina y el metilfenidato sobre el trastorno del pensamiento en pacientes esquizofrénicos y en controles normales.
[0031] Existe una necesidad insatisfecha de fármacos estimulantes u opioides formulados de tal manera que desalienten su abuso.
[0032] La presente invención está dirigida a prevenir el uso abusivo de drogas estimulantes u opioides y disuadir de un futuro abuso de una manera segura y eficaz.
Breve descripción de las figuras
[0033]
La figura 1 muestra los resultados de la prueba de campo abierto de ratones tratados de acuerdo con algunas formas de realización de la presente invención.
La figura 2 muestra los niveles de actividad observados en perros tratados según algunas formas de realización de la presente invención.
La figura 3 muestra el perfil farmacocinético de la apomorfina según algunas formas de realización de la presente invención.
La figura 4 muestra el perfil farmacocinético del metilfenidato según algunas formas de realización de la presente invención.
Resumen
[0034] La presente invención se establece en el conjunto de reivindicaciones adjunto. Las siguientes formas de realización no están de acuerdo con la invención y se presentan únicamente con fines ilustrativos.
[0035] En una forma de realización, se describe una composición oral de dosis fija para disuadir el abuso, que comprende un estimulante u opioide y un activo disuasorio del abuso, en el que el activo disuasorio del abuso está configurado para estar biodisponible solo cuando la composición se triture, muela o disuelva.
[0036] En una forma de realización, el activo disuasorio del abuso es un agonista del receptor de dopamina que activa el receptor de dopamina, induciendo náuseas y/o vómitos, y disminuyendo la sensación de recompensa inducida por la dopamina a través de la activación de un mecanismo de retroalimentación positiva, lo que da como resultado una reducción de la dopamina a nivel extracelular.
[0037] En una forma de realización, la sustancia activa disuasoria del abuso exhibe efectos de bloqueo eméticos y/o de hiperactividad.
[0038] En una forma de realización, se describe un método de tratamiento de un paciente que lo necesita, que comprende la administración al paciente de la composición según algunas formas de realización de la presente invención, en el que más del 10 % del activo disuasorio del abuso es biodisponible dentro de las primeras 24 horas post administración.
[0039] En una forma de realización, se divulga un método de tratamiento de un paciente que lo necesita, que comprende la administración al paciente de la composición de acuerdo con algunas formas de realización como se divulga, en el que más del 2% del activo disuasorio del abuso está biodisponible antes a que la composición sea eliminada del paciente.
[0040] En una forma de realización, se describe un método de tratamiento de un paciente que lo necesita, que comprende la administración al paciente de la composición según algunas formas de realización de la presente invención, en el que más del 1 % del agente disuasorio del abuso es biodisponible antes de que la composición sea eliminada del paciente.
[0041] En una forma de realización, se describe un método de tratamiento de un paciente que lo necesita, que comprende la administración al paciente de la composición según algunas formas de realización, en el que menos del 10 % del activo disuasorio del abuso está biodisponible dentro del primer 24 horas post administración.
[0042] En una forma de realización, se describe un método de tratamiento de un paciente que lo necesita, que comprende la administración al paciente de la composición según algunas formas de realización, en el que menos del 2 % del activo disuasorio del abuso está biodisponible antes de eliminarse la composición del paciente.
[0043] En una forma de realización, se describe un método de tratamiento de un paciente que lo necesita, que comprende la administración al paciente de la composición según algunas formas de realización, en el que menos del 1 % del activo disuasorio del abuso está biodisponible antes de eliminarse la composición del paciente.
[0044] En una forma de realización, el estimulante se selecciona del grupo que consiste en metanfetamina, metilfenidato, dexmetilfenidato, derivados de metilfenidato, anfetamina, modafinilo y combinaciones de los mismos.
[0045] En una forma de realización, el opioide se selecciona del grupo que consiste en: morfina, etilmorfina, hidromorfona, dihidromorfina, codeína, hidrocodona, oxicodona, butorfanol, buprenorfina, levorfanol, meperidina, alfentanilo, remifentanilo, sufentanilo, etorfina, tapentadol y combinaciones de los mismos.
[0046] En una forma de realización, el emético se selecciona del grupo que consiste en: apomorfina, ipecacuana, agonistas del receptor de dopamina y combinaciones de los mismos.
[0047] En una forma de realización, la sustancia activa disuasoria del abuso es apomorfina y las composiciones orales de dosis fija comprenden entre 0,5 y 200 mg de apomorfina.
[0048] En una forma de realización, la composición exhibe resistencia a la descarga de dosis del estimulante inducida por alcohol.
[0049] En una forma de realización, el estimulante o el opioide se libera en el cuerpo de una manera de liberación inmediata o liberación controlada, a través de una capa de polímero que controla la velocidad.
[0050] En una forma de realización, la composición comprende un núcleo que comprende el activo disuasorio del abuso, que está sellado o encapsulado y encima está recubierto con una capa que comprende el estimulante, que puede recubrirse opcionalmente.
[0051] En una forma de realización, la composición se formula como una tableta.
[0052] En una forma de realización, la composición se formula como una cápsula.
[0053] En una forma de realización, la composición de la capa estimulante está en una forma de liberación controlada, y la composición disuasoria del abuso es opcionalmente resistente a los efectos del vertido de alcohol.
[0054] En una forma de realización, la formulación comprende:
a. un activo disuasorio del abuso tal como apomorfina en capas sobre esferas de azúcar;
b. una capa de sellado revestida sobre la capa de apomorfina, configurada para asegurar que casi no se produzca liberación durante al menos 36 horas,
estando configurada la capa de sellado para resistir los efectos de disolución en el tracto GI mediante una combinación de polímeros de control de velocidad y plastificantes hidrofílicos o hidrofóbicos;
c. una capa que comprende un estimulante u opiáceo revestido sobre la capa de sellado;
d. una capa polimérica resistente al alcohol de liberación controlada que recubre la capa estimulante, opcionalmente con una capa de subrevestimiento inerte,
donde la capa polimérica resistente al alcohol de liberación controlada está configurada para separar la capa de fármaco de la capa de sellado.
[0055] En una forma de realización, la capa de sellado comprende una capa de aislamiento.
[0056] En una forma de realización, la capa de sellado comprende dos capas de aislamiento.
[0057] En una forma de realización, la composición se formula como una tableta.
[0058] En una forma de realización, la composición se formula como una cápsula.
[0059] En una forma de realización, la composición comprende:
a. una sustancia activa disuasoria del abuso recubierta sobre esferas de azúcar y luego recubierta con una capa protectora;
b. un estimulante u opiáceo recubierto sobre esferas de azúcar y luego recubierto con una capa polimérica de liberación sostenida (SR) o liberación prolongada (ER);
c. las dos poblaciones de a y b se mezclaron juntas en una proporción a:b de 20:1 a 1:20 y se formularon en forma de comprimidos.
[0060] En una forma de realización, la composición se formula como una tableta.
[0061] En una forma de realización, la composición se formula como una cápsula.
[0062] En una forma de realización, se describe un kit que comprende una composición como la mencionada anteriormente, e instrucciones de uso.
Descripción detallada
[0063] Para mayor claridad de la divulgación, y no como limitación, la descripción detallada de la invención se divide en las siguientes subsecciones que describen o ilustran ciertas características, formas de realización o aplicaciones de la presente invención.
[0064] A lo largo de la especificación y las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los significados asociados explícitamente en este documento, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Las frases "en una forma de realización" y "en algunas formas de realización" como se usan en el presente documento no se refieren necesariamente a la(s) misma(s) forma(s) de realización(es), aunque puede que sí. Además, las frases "en otra forma de realización" y "en algunas otras realizaciones" tal como se utilizan en el presente documento no se refieren necesariamente a una forma de realización diferente, aunque es posible que lo hagan. Así, como se describe a continuación, se pueden combinar fácilmente varias formas de realización de la invención.
[0065] Además, como se usa en el presente documento, el término "o" es un operador "o" inclusivo, y es equivalente al término "y/o", a menos que el contexto indique claramente lo contrario. El término "basado en" no es excluyente y permite estar basado en factores adicionales no descritos, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Además, a lo largo de la especificación, el significado de “un”, “una”, “el” y “ella” incluyen referencias en plural. El significado de "en" incluye "en" y "sobre".
[0066] La descripción proporciona nuevas composiciones orales para disuadir el abuso que comprenden combinaciones de dosis fijas de un estimulante u opioide y un activo adicional útil como disuasivo del abuso, formuladas de tal manera que liberan el activo disuasorio del abuso solo cuando se tritura, muele o disuelve la composición oral.
[0067] Los drogadictos estimulantes u opioides usan ilícitamente estimulantes u opioides recetados, generalmente triturando o moliendo las tabletas recetadas y extrayendo el activo con agua, y usando el extracto por inyección (como, por ejemplo, bebiendo), insuflación o inyección.
[0068] Sorprendentemente, se descubrió que se puede disuadir a los drogadictos de abusar ilícitamente de los estimulantes u opioides recetados formulando los fármacos estimulantes u opioides en una nueva composición oral que comprende adicionalmente un activo disuasorio del abuso, que se liberará solo cuando se triture, muela o disuelva la composición oral, pero no cuando sea ingerida por un paciente en el curso normal del tratamiento médico.
[0069] Los drogadictos que trituran, muelen o disuelven las nuevas composiciones orales y extraen los activos ingerirán, inhalarán o inyectarán el activo disuasorio del abuso junto con el estimulante u opiáceo y, como resultado, experimentarán una sensación desagradable, combinada con vómitos. Sin pretender limitarse a ninguna teoría en particular, la activación de este ciclo de control positivo hará que se libere menos aditivo disuasorio y, como resultado, el drogadicto no solo estará sujeto a los efectos desagradables del disuasivo de abuso activo, sino que además, no disfrutará del efecto estimulante u opioide. Como se mostrará a continuación, la sustancia activa disuasoria del abuso de esta invención también exhibe un efecto de bloqueo, que disminuye aún más el efecto de "recompensa" del estimulante.
[0070] Este doble efecto disuadirá a los drogadictos de repetir la experiencia y los mantendrá alejados de abusar de los estimulantes recetados. En las vías alternativas de abuso, como la inyección o la inhalación, el efecto emético será igual o más potente que los efectos de abstinencia causados por los antagonistas opioides y, además, tendrá un efecto disuasorio.
[0071] Las nuevas composiciones orales para disuadir el abuso son combinaciones de dosis fijas que comprenden un estimulante o un opioide y un activo disuasorio del abuso.
[0072] El estimulante se selecciona del grupo que comprende metanfetamina, metilfenidato, dexmetilfenidato, derivados de metilfenidato, anfetamina, modafinilo o sus mezclas.
[0073] El opioide se selecciona del grupo que comprende morfina, etilmorfina, hidromorfona, dihidromorfina, codeína, hidrocodona, oxicodona, butorfanol, buprenorfina, levorfanol, meperidina, alfentanilo, remifentanilo, sufentanilo, etorfina, tapentadol y sus mezclas.
[0074] Uno de los desafíos en el desarrollo de dicho producto combinado es evitar que el activo disuasorio del abuso se libere de la composición durante el tratamiento médico normal con el estimulante o el opioide, ya que esto podría ser desagradable para el paciente y afectar el cumplimiento del paciente. Este desafío se abordó utilizando composiciones novedosas que protegen el activo disuasorio del abuso durante la permanencia de las composiciones orales en el cuerpo, y solo lo liberan al triturarlo o triturarlo, como se detallará a continuación.
[0075] El activo disuasorio del abuso a utilizar en composiciones como las mencionadas anteriormente se selecciona del grupo que consiste en: apomorfina, ipecacuana y cualquier otra entidad utilizada como eméticos y/o bloqueadores de la hiperactividad.
[0076] En una forma de realización, el activo disuasorio del abuso es apomorfina, debido a su fuerte y efectivo efecto emético, dosis baja, inicio rápido y uso seguro basado en su uso prolongado en humanos (APOKIN®) y aplicaciones veterinarias. La apomorfina no contiene morfina ni su esqueleto químico y no se une a los receptores opioides. Es eficaz en el tratamiento del alcoholismo, la enfermedad de Parkinson y la disfunción eréctil.
[0077] Ahora se ha encontrado sorprendentemente que la apomorfina, una de las sustancias activas disuasorias del abuso de esta invención, además de su efecto emético, bloquea completamente la hiperactividad inducida por el estimulante (por ejemplo, Ritalin). Por lo tanto, la apomorfina exhibe un doble efecto, un efecto emético que provoca vómitos y un efecto de bloqueo, disminuyendo la sensación de "alta recompensa" del estimulante.
[0078] Otros agonistas de dopamina, incluyendo L-DOPA, u otros compuestos que tienen un efecto disuasorio, basados en la activación del mecanismo de retroalimentación positiva y la inducción de náuseas, son adecuados para usar en la presente invención.
[0079] En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición está entre 0,5 mg y 200 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 0,5 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 1 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 2 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 3 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 4 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 5 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 6 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 7 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 8 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 9 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 10 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 11 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 12 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 13 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es 14 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 15 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 16 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 17 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 18 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 19 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 20 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 40 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 60 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 80 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 100 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 150 mg. En algunas formas de realización, la cantidad de apomorfina en la composición es de 200 mg.
[0080] En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es de 1:100 a 100:1. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 1:100. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 2:100. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 4:100. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 6:100. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 8:100. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 10:100. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 20:100. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 40:100. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 60:100. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 80:100. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 1:1. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 100:80. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 100:60. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 100:40. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 100:20. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 100:10. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 100:8. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 100:6. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 100:4. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 100:2. En algunas formas de realización, la proporción de estimulante u opiáceo a aditivo disuasorio es 100:1.
[0081] La administración de RITALIN@ (metilfenidato HCl - Novartis) a ratones aumenta su actividad (hiperactividad), procesos que se sabe que están modulados a través de la liberación de dopamina.
[0082] Si bien no está sujeto a una teoría específica, la apomorfina reduce significativamente la liberación de dopamina y los niveles extracelulares de metabolitos de dopamina, DOPAC y HVA, no solo en el cuerpo estriado, sino también en la corteza prefrontal, lo que parece indicar que los autorreceptores de dopamina modulan la liberación in vivo de dopamina en la corteza prefrontal. La apomorfina (un agonista del receptor no selectivo de la dopamina) reduce notablemente la actividad basal de la dopamina presumiblemente a través de la activación del autorreceptor de dopamina (receptores pre y/o postsinápticos).
[0083] En una forma de realización, se describen composiciones que comprenden un estimulante u opioide y un activo disuasorio del abuso que activa el receptor de dopamina, induciendo el vómito y disminuyendo la sensación de recompensa inducida por la dopamina a través de la reducción de la dopamina a nivel extracelular (pre y/o post). receptores sinápticos).
[0084] Se llevó a cabo un estudio piloto en ratones de la inhibición (bloqueo) mediada por apomorfina de la hiperactividad inducida por RITALIN® en la caja de actividad (Ejemplo 5). El estudio examinó el efecto de la administración conjunta de RITALIN®y apomorfina en ratones sobre la actividad motora evaluada en el cuadro de actividad. En el estudio se utilizaron ratones macho C57BI que pesaban aproximadamente 22 g.
[0085] El tratamiento con 8 mg/kg de RITALIN@ indujo hiperactividad que se manifestó por tiempo de movimiento prolongado y distancia recorrida. La apomorfina, por otro lado, causaba una ataxia repentina en los animales, con una locomoción casi inmóvil. El movimiento coordinado por el animal incluía un movimiento similar a una oscilación con poca distancia recorrida. La inyección de apomorfina cinco minutos después de la administración de RITALIN@ anuló totalmente el efecto de RITALIN® y los animales parecían casi atáxicos con poco movimiento. La entrada en el plano vertical también fue abolida por la apomorfina.
Discusión y conclusión
[0086] Con el régimen de dosificación actual en el que se administró apomorfina a 5 mg/kg y RITALIN@ a 8 mg/kg, los resultados fueron inequívocamente claros de que RITALIN® actúa como estimulante e induce hiperactividad en ratones, mientras que la apomorfina induce hipoactividad y un comportamiento casi atáxico. La combinación de ambos, aunque RITALIN® se administró 5 min antes que la apomorfina, resultó en un dominio total del efecto inducido por la apomorfina sobre el inducido por RITALIN®; lo que significa que los animales se comportaron como si les hubieran inyectado apomorfina sola.
[0087] En un segundo estudio (Ejemplo 6), se administraron apomorfina y RITALIN® a ratones en dosis equivalentes a humanos de 6 y 40 mg por 60 kg de peso corporal humano, respectivamente. La dosis administrada a los ratones (n=4) fue de 1,23 mg/Kg de apomorfina y 8,25 mg/Kg de RITALIN®.
[0088] También en este segundo estudio, la observación de los animales después de la administración de RITALIN® muestra un aumento drástico en la actividad de los animales. La inyección de apomorfina disminuyó drásticamente el movimiento de los animales y, por lo tanto, controló la hiperactividad inducida por Ritalin®.
[0089] Por lo tanto, se encontró sorprendentemente que la apomorfina inhibe o bloquea la hiperactividad inducida por RITALIN®. No se sabía previamente si la apomorfina tiene un efecto bloqueador sobre la hiperactividad mediada por RITALIN®.
[0090] Tanto el efecto emético como el de bloqueo trabajan juntos para disuadir a los drogadictos de abusar de los estimulantes recetados.
[0091] En una forma de realización, se describen combinaciones de dosis fijas de disuasión del abuso que comprenden un estimulante u opioide y un activo disuasorio del abuso que exhibe efectos eméticos y/o bloqueadores de la hiperactividad.
[0092] En una forma de realización, la sustancia activa disuasoria del abuso de esta invención es apomorfina.
[0093] El activo disuasorio del abuso en las composiciones de acuerdo con algunas formas de realización se protegerá adecuadamente mediante encapsulación, recubrimiento u otros medios, lo que garantizará que la mayor parte o la totalidad de las composiciones no se libere durante la permanencia de la composición en el tracto gastro-intestinal y se excretará como tal. Por otro lado, una vez que el drogadicto muele, tritura o extrae de alguna manera las nuevas composiciones orales, el activo disuasorio del abuso se extraerá junto con el estimulante u opiáceo y cuando se usa por inyección, inhalación, bebida, etc., una sensación desagradable. Se producirá una combinación de vómitos, lo que disuadirá al drogadicto de seguir usándolo.
[0094] En una forma de realización, las nuevas composiciones orales pueden estar en forma de tabletas, que tienen un núcleo que comprende el activo disuasorio del abuso, que está sellado o encapsulado y encima está recubierto con una capa que comprende el estimulante, que puede recubrirse opcionalmente. La composición de la capa estimulante está preferentemente en forma de liberación controlada. Además, la composición disuasoria del abuso es opcionalmente resistente a los efectos del vertido de alcohol.
[0095] En una forma de realización, las nuevas composiciones orales pueden estar en forma de cápsula, cuyas cápsulas pueden llenarse con partículas que comprenden:
a. un activo disuasorio del abuso, como la apomorfina en capas sobre esferas de azúcar (también conocido como non-pareil o NP);
b. una capa de sellado única y robusta recubre la capa de apomorfina, lo que garantiza que casi no se produzca ninguna liberación durante al menos 36 horas. Esta capa será lo suficientemente robusta para resistir los efectos de disolución en el tracto GI debido a una combinación única de polímeros de control de velocidad y plastificantes hidrofílicos o hidrofóbicos que pueden colocarse en una o dos capas de aislamiento separadas;
c. una capa que comprende un estimulante u opiáceo revestido sobre la capa de sellado;
d. una capa polimérica resistente al alcohol de liberación controlada que recubre la capa estimulante, opcionalmente con una capa de subrevestimiento inerte (que separa la capa de fármaco de la capa de sellado).
[0096] En algunas formas de realización, las nuevas composiciones comprenden dos poblaciones de perlas o esferas de azúcar recubiertas:
a. Un emético recubierto sobre esferas de azúcar (non-pareils) y luego cubierto con una capa protectora; b. Un estimulante u opiáceo recubierto sobre esferas de azúcar y luego recubierto con una capa polimérica de liberación sostenida (SR) o liberación prolongada (ER);
c. A continuación, las dos poblaciones de perlas se mezclan en una proporción a:b de 20:1 a 1:20 y se formulan en forma de comprimidos.
[0097] En algunas formas de realización, la composición se formula como una cápsula.
[0098] En algunas formas de realización, la relación a:b es 20:1. En algunas formas de realización, la relación a:b es 10:1. En algunas formas de realización, la relación a:b es 5:1. En algunas formas de realización, la relación a:b es 2:1. En algunas formas de realización, la relación a:b es 1:1. En algunas formas de realización, la relación a:b es 1:5. En algunas formas de realización, la relación a:b es 1:10. En algunas formas de realización, la relación a:b es 1:20.
[0099] Si bien las tres composiciones detalladas anteriormente son composiciones preferidas, será evidente para un experto en la técnica que se pueden usar otras composiciones conocidas en la técnica, como tabletas de doble capa, suspensiones con los dos tipos de perlas, etc. implementar las ideas básicas de la presente invención.
[0100] Ahora se hace referencia a los siguientes ejemplos, que junto con las descripciones anteriores ilustran algunas formas de realización de la invención de manera no limitativa.
Ejemplos
Ejemplo 1: Combinación de dosis fija activa estimulante y disuasoria del abuso - Composición recubierta del núcleo - No forma parte de la invención
Núcleo de apomorfina:
[0101] Mezclar 100 g de apomorfina HCl junto con 300 g de Avicel PH 200 y 10 g de PVP K30, agregar agua y granular.
[0102] Tamizar a través de malla 0,8 y añadir 5 g de estearato de magnesio.
[0103] Se mezclan durante 3 minutos y se comprimen comprimidos que contienen 10 mg de apomorfina cada uno.
[0104] Recubrir los comprimidos con una capa al 10 % p/p de Eudragit RS/RL (90:10) y TEC/DBS al 5 % del polímero seco.
[0105] Una capa adicional al 5 % p/p de Ethocel 50cp con 5 % de DBS como plastificante se reviste sobre la capa de Eudragit.
[0106] Se recubre la capa de Ethocel con metilfenidato (30 mg/comprimido) junto con PVP k30 al 5 % como aglutinante.
[0107] Se recubre la capa de metilfenidato con 10 % p/p de capa polimérica-Ethocel 20cp con 10 % de TEC.
Ejemplo 2: Combinación de dosis fija activa estimulante y disuasoria del abuso - Una población de perlas - No forma parte de la invención
Paso 1:
[0108] Tomar 500 g de perlas de azúcar, NP 25/30;
Preparar la solución de recubrimiento con 50 g de apomorfina HCl junto con 5 g de PVP K90, disueltos en 300 g de solución de etanol/agua 50:50;
Recubrir las NP con la apomorfina utilizando un lecho fluido equipado con una columna Wurster (pulverización inferior).
Paso 2:
[0109] Recubrir una capa de acetato de celulosa (CA), 20 % p/p con 5 % PEG 6000 como plastificante (capa aislante emética).
Paso 3:
[0110] Sobre la capa de CA recubrir con metilfenidato en una proporción de metilfenidato/apomorfina de 2:1. El metilfenidato mezclado con PVP K30 como ligante (100g:5g respectivamente) se recubrirá mediante lecho fluido equipado con Wurster.
Paso 4:
[0111]
Recubrir la capa de metilfenidato con una capa externa de etilcelulosa 45cp, 10 % p/p con 10 % p/p de DBS (capa de control de la velocidad de liberación);
Llenar cápsulas de gelatina dura de tamaño 1 o 0 con perlas que contengan 10 mg de apomorfina y 20 mg de metilfenidato.
Ejemplo 3: Combinación de dosis fija activa de opiáceo y disuasorio del abuso - Una población de perlas - No forma parte de la invención
Paso 1:
[0112]
Pesar 500 g de perlas de azúcar, NP 25/30;
Preparar la solución de recubrimiento con 50 g de apomorfina HCL junto con 5 g de PVP K90, disueltos en 300 g de solución de etanol/agua 50:50;
Recubrir las NP con la apomorfina utilizando un lecho fluido equipado con una columna Wurster (pulverización inferior).
Paso 2:
[0113] Recubrir una capa de acetato de celulosa (CA), 20 % p/p con 5 % PEG 6000 como plastificante (capa aislante emética).
Paso 3:
[0114]
Sobre la capa de CA recubrir con metilfenidato en una proporción de metilfenidato/apomorfina de 5:1. El metilfenidato mezclado con PVP K30 como ligante (250 g:25 g respectivamente) se recubrirá mediante lecho fluido equipado con Wurster;
Llenar cápsulas de gelatina dura de tamaño 1 o 0 con perlas que contengan 10 mg de apomorfina y 50 mg de metilfenidato.
Ejemplo 4: Combinación activa de dosis fija de estimulante y disuasión del abuso - Poblaciones de dos perlas - No forma parte de la invención
Paso 1:
[0115]
Pesar 500 g de perlas de azúcar, NP 25/30;
Preparar la solución de recubrimiento con 50 g de apomorfina HCl junto con 5 g de PVP K90, disueltos en 300 g de solución de etanol/agua 50:50;
Recubrir las NP con la apomorfina utilizando un lecho fluido equipado con una columna Wurster (pulverización inferior).
Paso 2:
[0116] Recubrir una capa de acetato de celulosa (CA), 20 % p/p con 5 % PEG 6000 como plastificante (capa aislante emética).
Paso 3:
[0117] Población separada de perlas de metilfenidato: en NP's 25/30 recubren metilfenidato en una proporción de metilfenidato/NP's de 1:1. El metilfenidato mezclado con PVP K30 como ligante (200 g:10 g respectivamente) se recubrirá mediante lecho fluido equipado con Wurster.
Paso 4:
[0118]
Recubrir la capa de metilfenidato con una capa externa de Etilcelulosa 45 cp, 10 % p/p con 10 % p/p de DBS (capa de control de la velocidad de liberación);
Llenar cápsulas de gelatina dura de tamaño 1 o 0 con perlas mezcladas de los dos grupos que comprenden 10 mg de perlas de apomorfina y 20 mg de perlas de metilfenidato.
Ejemplo 5: Inhibición mediada por apomorfina de la hiperactividad inducida por RITALIN® en la caja de actividad [0119] Se llevó a cabo un estudio piloto en ratones de la inhibición mediada por apomorfina de la hiperactividad inducida por Ritalin® en la caja de actividad. El estudio examinó el efecto de la administración conjunta de RITALIN® y apomorfina en ratones sobre la actividad motora evaluada en el cuadro de actividad. En el estudio se utilizaron ratones C57BI macho que pesaban aproximadamente 22 g.
[0120] Se administraron a los ratones soluciones salinas de los dos principios activos de la siguiente manera:
se disolvió metilfenidato en solución salina al 0,9 % a una concentración de 0,5 mg/ml,
se disolvió apomorfina en solución salina al 0,9 % a una concentración de 0,8 mg/ml.
[0121] Las soluciones de ambos compuestos se administraron en un volumen de dosis de 10 mg/kg.
Evaluación de la actividad motora
[0122] Se evaluó la locomoción motora de los animales en cuatro grupos (1-4 M) en el cuadro de actividad. Los animales se colocaron en la caja de actividad y se observaron varios parámetros, incluidos el tiempo de movimiento, la distancia, las entradas del plan en V, el margen frente al tiempo central y otros parámetros. Los grupos 1-3 M se controlaron durante 30 minutos cada uno, durante los cuales se evaluaron todos los parámetros a intervalos de 2 minutos. En el grupo 4 M, los animales fueron monitoreados durante 60 minutos con intervalos de evaluación de 2 minutos. La evaluación en el cuadro de actividades se realizó en total oscuridad (se utilizó luz roja para la iluminación). Los principales parámetros que se calcularon en este estudio fueron el tiempo de movimiento, la distancia total y la entrada en planta vertical. Las observaciones para los grupos 1-3 M se realizaron durante 30 minutos con intervalos de cálculo de 2 minutos para cada parámetro. En el cuarto grupo (4 M) las observaciones se extendieron durante 60 minutos con intervalos de cálculo de 2 minutos.
[0123] El tratamiento con 5 mg/kg de RITALIN® indujo hiperactividad que se manifestó por tiempo y distancia de movimiento prolongados. Los animales ingenuos mostraron un tiempo de movimiento decreciente y, en consecuencia, cubrieron la distancia con el tiempo, enfatizando la adaptación a la nueva arena y la declinación en el movimiento exploratorio. No hubo cambios significativos con el tiempo en el grupo inducido con RITALIN®.
[0124] La apomorfina, por otro lado, provocó una ataxia repentina en los animales, con una locomoción casi inmóvil. El movimiento coordinado por el animal incluía un movimiento similar a una oscilación con poca distancia recorrida. La inyección de apomorfina 5 minutos después de la administración de RITALIN® eliminó por completo el efecto de RITALIN® y los animales parecían casi atáxicos con poco movimiento. La entrada en el plan vertical también fue abolida por la apomorfina.
Discusión y conclusión
[0125] En el régimen de dosificación actual en el que se administró apomorfina a 5 mg/kg y Ritalin® a 8 mg/kg, los resultados fueron inequívocamente claros de que RITALIN® actúa como un estimulante e induce hiperactividad en ratones, mientras que la apomorfina induce hipoactividad y un comportamiento casi atáxico. La combinación de ambos, aunque RITALIN@ se administró 5 minutos antes que la apomorfina, resultó en un dominio total del efecto inducido por la apomorfina sobre el inducido por Ritalin®; lo que significa que los animales se comportaron como si les hubieran inyectado apomorfina sola.
Ejemplo 6: Inhibición (bloqueo) de la hiperactividad por apomorfina del efecto inducido por RITALIN® cuando se administra a dosis equivalentes en humanos de 6 y 40 mg por 60 kg de peso humano, respectivamente
[0126] En un segundo estudio, se administraron apomorfina y RITALIN@ a ratones a dosis equivalente humana de 6 y 40 mg por 60 kg de peso corporal humano, respectivamente. La dosis administrada a los ratones (n=4) fue de 1,23 mg/Kg de apomorfina y 8,25 mg/Kg de RITALIN®. También en este segundo estudio, la observación de los animales después de la administración de RITALIN® muestra un aumento drástico en la actividad de los animales. La inyección de apomorfina redujo drásticamente el movimiento de los animales y, por lo tanto, controló la hiperactividad inducida por RITALIN®.
Ejemplo 7: Estudio de comportamiento y respuesta a la dosis con metilfenidato y apomorfina y su combinación en ratones Resumen
[0127] Se asignaron ocho grupos que comprendían ocho o nueve ratones macho C57bl/6J para este estudio. Se utilizó metilfenidato (MPH) como inductor modelo. Un grupo de referencia recibió vehículo administrado IP (1 M), dos grupos recibieron metilfenidato (5 mg/kg) solo, administrado IP (2 M) o PO (3 M), y cinco grupos recibieron una formulación combinada de metilfenidato (5 mg/kg) y apomorfina 0,05 mg /kg IP (4M), 0.1mk/kg IP (5M), 0.3mg/kg IP (6M), 0.9mg/kg IP (7M) y 0.9mg/kg PO (8M). Se realizó actividad espontánea en Open Field Test (OFT). Los resultados se muestran en la Figura 1.
[0128] El tratamiento IP con metilfenidato (2M) aumentó significativamente la distancia recorrida y la velocidad el día 1 en comparación con los controles tratados con vehículo (1M). La combinación con apomorfina 0,3 mk/kg IP (6M) y 0,9 mg/kg IP (7M) redujo significativamente estos efectos de forma dependiente de la dosis. La apomorfina 0,9 mg/kg IP en combinación con metilfenidato (7M) redujo significativamente el tiempo de crianza.
[0129] Estos resultados indican que el metilfenidato provocaba un aumento de la actividad locomotora y la apomorfina antagonizaba este efecto de forma dependiente de la dosis.
Modelo experimental
[0130] Cada formulación de elemento de prueba y vehículo se administró a 8/9 ratones por grupo. La administración se realizó por vía oral o IP según la asignación de grupos en la Tabla 1.
Tabla 1: Asignación de grupos
Figure imgf000013_0001
Prueba de campo abierto (OFT)
[0131] La prueba de campo abierto (OFT) es una medida cualitativa y cuantitativa comúnmente utilizada de la actividad locomotora general y la voluntad de explorar en roedores La prueba de campo abierto (OFT) se realizó de acuerdo con Pharmaseed SOP No. 113: "Prueba de campo abierto para ratones". La OFT se realizó 15 o 30 minutos después de la administración IP o PO del ítem de prueba, respectivamente.
[0132] Quince minutos después de la administración del artículo/vehículo de prueba, los ratones se colocaron en el centro de una caja de campo abierto (43x43x40 cm) aproximadamente a la misma hora del día. A cada lado de la caja de campo abierto, dos marcos colocados a 2 y 5 cm de altura con 16 haces de fotocélulas por lado aseguraban la detección del movimiento. La computadora definió líneas de cuadrícula que dividían el campo abierto en dos compartimentos: margen y centro. Se registraron varias variables durante una sesión de 15 minutos de actividad espontánea, entre ellas:
• Índices de actividad exploratoria motora: distancia recorrida, tiempo de movimiento y velocidad
• Índices de habituación: distancia recorrida durante el último período de 5 min en porcentaje del primer último período de 5 min.
• Índices de ansiedad: porcentaje de distancia recorrida y tiempo de permanencia en la zona central del campo abierto.
• Actividad de curiosidad: episodios de cría y tiempo
Prueba de campo abierto (cuadro de actividad)
[0133] La OFT se realizó 15 o 30 minutos después de la administración IP o PO del elemento de prueba, respectivamente. Los parámetros medidos fueron la distancia y la velocidad como indicadores de motilidad general, el tiempo de permanencia en el centro como indicador de ansiedad y el tiempo de crianza como indicador de la curiosidad del animal. El día 1, el tratamiento con metilfenidato IP (2M) aumentó significativamente la distancia recorrida y la velocidad en comparación con los controles tratados con vehículo (1M) como se muestra en la Figura 1 y la Tabla 2. La combinación con apomorfina 0,3 mk/kg IP (6M) y 0,9 mg/kg IP (7M) redujo significativamente estos efectos de forma dependiente de la dosis. La apomorfina 0,9 mg/kg IP en combinación con metilfenidato (7M) redujo significativamente el tiempo de cría el día 1 en comparación con el grupo tratado con metilfenidato IP (2M).
[0134] Para acceder al efecto de la habituación, calculamos el porcentaje de la distancia recorrida durante los últimos cinco minutos a partir de la distancia acumulada recorrida durante los primeros y los últimos cinco minutos. Mientras que el día 1 no hubo diferencias entre los primeros y los últimos cinco minutos, lo que indica habituación al aparato de campo abierto.
Tabla 2: Promedio de grupo de parámetros AB en el día 1
Figure imgf000014_0001
Discusión
[0135] El tratamiento IP con metilfenidato (2M) aumentó significativamente la distancia recorrida y la velocidad el día 1 en comparación con los controles tratados con vehículo (1M) en paradigma de campo abierto (OFT). La combinación con apomorfina 0,3 mk/kg IP (6M) y 0,9 mg/kg IP (7M) redujo significativamente estos efectos de forma dependiente de la dosis. La apomorfina 0,9 mg/kg IP en combinación con metilfenidato (7M) redujo significativamente el tiempo de cría el día 1 en comparación con el grupo tratado con metilfenidato IP (2M).
Ejemplo 8: Estudio PK/PD con metilfenidato y apomorfina administrados solos o en combinación en perros
Resumen
[0136] Se evaluaron los efectos conductuales y el perfil farmacocinético de metilfenidato y apomorfina y sus combinaciones en perros.
[0137] Se asignaron seis grupos que comprendían seis perros para este Ejemplo. Se utilizó metilfenidato (MPH) como inductor modelo. Dos grupos recibieron Metilfenidato solo, administrado IV (1,7 mg/kg - grupo 1) o PO (0,3 mg/kg - grupo 2), dos grupos recibieron Apomorfina sola, administrado IV (0,15 mg/kg - grupo 3) o PO (0,027 mg/kg - grupo 4) y dos grupos recibieron los mismos niveles de dosis de la formulación combinada de metilfenidato y apomorfina, IV (grupo 5) o PO (grupo 6). La observación del comportamiento se realizó durante 6 horas después de la administración de los elementos de prueba y se tomaron muestras de sangre en 4 perros por grupo a las 0,25, 0,5, 1, 1,5, 3, 4 y 6 horas después de la administración para el análisis farmacocinético (PK).
[0138] Los resultados indicaron que el Metilfenidato IV provocó un aumento de los niveles de actividad en perros y la apomorfina, además de inducir emesis, disminuyó los aumentos de actividad observados. Además, el análisis farmacocinético no reveló una interacción farmacocinética sustancial entre los dos fármacos probados.
Métodos
[0139] Animales: Se usaron perros de raza mixta (5 machos 7 hembras / 12 / 3 a 5 años /10,5 a 18,5 kg, de SPM Biocameltec) en los estudios descritos en este ejemplo.
[0140] Administración de los artículos de prueba: Cada artículo de prueba se administró a 6 perros por grupo. La administración se realizó PO o IV de acuerdo con la asignación de grupos en la Tabla 3. El estudio se realizó en 3 ciclos y se respetó un período de lavado de al menos 10 días entre cada ciclo.
Tabla 3: Asignación de grupos
Figure imgf000015_0001
[0141] Observación del comportamiento: Los animales se observaron cada 10 minutos durante las primeras 2 horas posteriores a la administración, y cada 20 minutos a partir de entonces, durante 6 horas. Las observaciones incluyeron los sistemas respiratorio, circulatorio, autónomo y nervioso central, la actividad somatomotora y el patrón de comportamiento (p. ej., sedación, frecuencia respiratoria, cambios en la actividad mental, la forma de andar y similares). En particular, se registró la inducción de emesis (para perros a los que se administró apomorfina) e hiperactividad (para perros a los que se administró metilfenidato). Para medir los niveles de actividad, se siguieron dos escalas como se presenta en la Tabla 4 y la Tabla 5.
Tabla 4: Tabla de puntuación para definir la actividad del perro durante la prueba - Puntuación general y observaciones clínicas realizadas por un veterinario
Figure imgf000015_0002
Tabla 5: Tabla de puntuación para definir la actividad del perro durante la prueba - Observación de video
Figure imgf000015_0003
[0142] Recolección de sangre y análisis PK: para la recolección de sangre, se usó una jeringa de 5 ml y la muestra de sangre se recolectó directamente en la vena yugular. Las muestras de sangre se recogieron en tubos K3-EDTA en los siguientes momentos: 0,25, 0,5, 1, 1,5, 3, 4 y 6 horas después de la administración (7 muestras). En cada punto de tiempo, se recogieron 6 ml de sangre de 4 perros tratados con el fármaco. Las muestras de plasma se analizaron usando CL-EM/EM y el análisis PK se realizó usando el programa PK Solutions Versión 2.0.
Resultados
[0143] Emesis: La apomorfina es un fármaco opioide que actúa como un potente agonista dopaminérgico central para estimular directamente la zona desencadenante de quimiorreceptores en el área postrema. Se puede administrar por vía oral (más de 4 mg/kg), IV (más de 0,02 mg/kg) o SC (más de 0,3 mg/kg) para inducir el vómito en perros. Como era de esperar, la apomorfina administrada por vía oral a la dosis de 0,027 mg/kg (grupo 4) no indujo emesis. Sin embargo, para los perros inyectados IV con 0,15 mg/kg de apomorfina (grupo 3 y grupo 5), se observó emesis inducida por apomorfina en todos los perros tratados dentro de los 1-2 minutos posteriores a la administración. Se registró el tiempo para inducir el vómito. Como se muestra en la Tabla 6, el tiempo medio para inducir la emesis fue el mismo para el grupo al que se administró apomorfina sola (grupo 3) y para el grupo al que se administró apomorfina MPH (grupo 5).
Tabla 5: Tiempo registrado para la emesis observada después de la administración de apomorfina (minutos)
Figure imgf000016_0001
[0144] Hiperactividad: como se muestra en la Figura 2, el tratamiento PO con metilfenidato (grupo 2) no indujo una modificación significativa de los niveles de actividad, con una puntuación atribuida correspondiente a perros "normales". Sin embargo, el tratamiento con MPH IV (grupo 1) aumentó significativamente los niveles de actividad de los perros, especialmente durante los primeros 60-100 min. La combinación con apomorfina 0,15 mg/kg IV (grupo 5) redujo significativamente el aumento de actividad observado.
[0145] Se observaron algunos signos clínicos específicos relacionados con el tratamiento con MPH (grupo 1), como polipnea (6 perros/6), aumento de la actividad somatomotora (6 perros/6) y alucinaciones (1 perro/6). Estos signos clínicos se observaron durante al menos los primeros 30 minutos posteriores a la administración, hasta los 50-70 minutos y hasta los 110 minutos en un perro.
[0146] Curiosamente, estos signos clínicos específicos no se observaron cuando se administró apomorfina junto con MPH (grupo 5), lo que indica que el tratamiento con apomorfina eliminó estos signos clínicos inducidos por MPH. Además, la observación de videos reveló un comportamiento diferente asociado a la hiperactividad entre los grupos durante los primeros 60-100 minutos con ladridos, saltos, caminatas/giros constantes y un estado muy dinámico en los perros del grupo 1, mientras que algunos perros del grupo 5 se encontraron solo con episodios circulantes.
[0147] Análisis PK: El objetivo del análisis PK fue revelar cualquier posible interacción entre los dos fármacos probados, en relación con sus parámetros PK. Los perfiles de las concentraciones de apomorfina en el plasma de los perros después de la administración IV y PO, con y sin metilfenidato, se muestran en la Figura 3.
[0148] Los niveles plasmáticos de apomorfina revelaron niveles bajos en el plasma de los perros, especialmente después de la administración oral, lo que resultó en una biodisponibilidad calculada baja.
[0149] Los perfiles para las concentraciones de metilfenidato en plasma de perros después de la administración IV y PO, con y sin apomorfina, se muestran en la Figura 4.
[0150] La biodisponibilidad de metilfenidato fue comparable a los valores publicados previamente en la literatura y no se vio afectada por la coadministración de apomorfina.
[0151] La coadministración de apomorfina y metilfenidato condujo a ligeros cambios en los perfiles PK (valores algo más bajos para apomorfina y valores algo más altos para metilfenidato), sin embargo, el análisis de la prueba t reveló que estos cambios no tenían significación estadística.
Discusión
[0152] Los resultados de la observación del comportamiento revelaron que el tratamiento con metilfenidato IV indujo mayores niveles de actividad en perros y la combinación con apomorfina 0,15 mg/kg IV también redujo significativamente estos efectos como inductor de emesis.
[0153] Los resultados del análisis de PK revelaron que la biodisponibilidad de metilfenidato o cualquier otro parámetro de PK no se vieron afectados por la coadministración de apomorfina.
[0154] Aunque los diversos aspectos de la invención se han ilustrado anteriormente con referencia a ejemplos y formas de realización preferidas, se apreciará que el alcance de la invención no está definido por la descripción anterior sino por las siguientes reivindicaciones correctamente interpretadas bajo los principios del Derecho de patentes.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Apomorfina para uso en el tratamiento de la hiperactividad inducida por metilfenidato, donde la apomorfina tiene un efecto de bloqueo sobre la hiperactividad inducida por el metilfenidato.
2. Apomorfina para uso en el tratamiento de la hiperactividad inducida por metilfenidato según la reivindicación 1, en la que la apomorfina y el metilfenidato se inyectan en un volumen de dosis de 10 mg/kg.
3. Apomorfina para uso en el tratamiento de la hiperactividad inducida por metilfenidato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que se administran conjuntamente la apomorfina y el metilfenidato.
4. Apomorfina para uso en el tratamiento de la hiperactividad inducida por metilfenidato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que la apomorfina se administra 5 minutos después del metilfenidato.
ES16792259T 2015-05-13 2016-05-11 Apomorfina para el tratamiento de la hiperactividad inducida por metilfenidato Active ES2922976T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562160627P 2015-05-13 2015-05-13
PCT/IB2016/000688 WO2016181218A1 (en) 2015-05-13 2016-05-11 Stimulant abuse-deterrent compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2922976T3 true ES2922976T3 (es) 2022-09-22

Family

ID=57248790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16792259T Active ES2922976T3 (es) 2015-05-13 2016-05-11 Apomorfina para el tratamiento de la hiperactividad inducida por metilfenidato

Country Status (12)

Country Link
US (1) US11103458B2 (es)
EP (1) EP3294278B1 (es)
JP (1) JP2018515619A (es)
KR (1) KR20180012771A (es)
CN (1) CN108135864A (es)
AU (1) AU2016259861B2 (es)
CA (1) CA2985546A1 (es)
ES (1) ES2922976T3 (es)
IL (1) IL255550A (es)
RU (1) RU2728721C2 (es)
WO (1) WO2016181218A1 (es)
ZA (1) ZA201707734B (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10532869B2 (en) 2017-11-01 2020-01-14 Eighty Eight Pharma, Inc. Device for deterring abuse of drugs
WO2019091870A1 (en) * 2017-11-08 2019-05-16 4P-Pharma Stimulant abuse-deterrent compositions
EP4316482A1 (en) * 2022-08-01 2024-02-07 4P-Pharma Levodopa for preventing addiction

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030170181A1 (en) * 1999-04-06 2003-09-11 Midha Kamal K. Method for preventing abuse of methylphenidate
DE10250084A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20050186139A1 (en) * 2002-10-25 2005-08-25 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US7524515B2 (en) * 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
PL116330U1 (en) * 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
WO2008027442A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Theraquest Biosciences, Llc Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use
MX2009006007A (es) * 2006-12-05 2009-07-17 Neurogesx Inc Profarmacos y metodos para hacer y usar los mismos.
CA2901790A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Mylan Inc. Extended release formulations resistant to alcohol dose dumping

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016259861A1 (en) 2017-11-30
JP2018515619A (ja) 2018-06-14
IL255550A (en) 2018-01-31
ZA201707734B (en) 2018-11-28
RU2017143388A (ru) 2019-06-13
RU2017143388A3 (es) 2019-11-28
KR20180012771A (ko) 2018-02-06
EP3294278A1 (en) 2018-03-21
CA2985546A1 (en) 2016-11-17
US11103458B2 (en) 2021-08-31
WO2016181218A1 (en) 2016-11-17
EP3294278A4 (en) 2019-01-16
EP3294278B1 (en) 2022-05-11
AU2016259861B2 (en) 2020-08-13
CN108135864A (zh) 2018-06-08
RU2728721C2 (ru) 2020-07-30
US20180116961A1 (en) 2018-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060034872A1 (en) Compositions and methods for preventing abuse of orally administered medications
US20110112116A1 (en) Compositions of 5-ht3 antagonists and dopamine d2 antagonists for treatment of dopamine-associated chronic conditions
CN103189055A (zh) 用于缓解阿片类物质用药过量引起的呼吸抑制的制剂和方法
Papale et al. Impairment of cocaine-mediated behaviours in mice by clinically relevant Ras-ERK inhibitors
CN110755372A (zh) 适于经鼻递送药物产品、用于鼻内给予的药用组合物及其用途
Vales et al. Analysis of sensitivity to MK-801 treatment in a novel active allothetic place avoidance task and in the working memory version of the Morris water maze reveals differences between Long-Evans and Wistar rats
JP6137833B2 (ja) 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および／または神経精神医学的障害を改善するための４−アミノピリジンの使用
ES2922976T3 (es) Apomorfina para el tratamiento de la hiperactividad inducida por metilfenidato
Sobczak et al. Novel mixed NOP/MOP agonist BU08070 alleviates pain and inhibits gastrointestinal motility in mouse models mimicking diarrhea-predominant irritable bowel syndrome symptoms
ES2886873T3 (es) Composiciones farmacéuticas para mejorar el rendimiento de la memoria
CN106413718A (zh) 采用降伊菠加因和相关化合物的治疗方法
WO2007120485A2 (en) Methods of treating pain with alkylxanthines and antiepileptics and compositions for use therefor
JP2019070013A (ja) 過量服用を減らすための組成物および方法
Li et al. The GPR88 receptor agonist 2-PCCA does not alter the behavioral effects of methamphetamine in rats
Brown et al. Nicotine improvement of Morris water task performance after fimbria-fornix lesion is blocked by mecamylamine
ES2968345T3 (es) Combinaciones de oxicodona y palmitoiletanolamina de N-aciletanolamina para reducir los efectos secundarios asociados a los opioides
WO2019091870A1 (en) Stimulant abuse-deterrent compositions
JP6992004B2 (ja) パーキンソン病患者において転倒を低減するためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびイダロピルジンの使用
CN116916903A (zh) 墨斯卡林和墨斯卡林类似物（scalines）辅助心理治疗的作用
CA2950687C (en) Nasal drug products and methods of their use
US8889707B2 (en) Treatment of addiction
WO2021063387A1 (zh) 伊马替尼及其衍生物的组合物在制备预防、治疗及防治成瘾复吸药物中的应用
CN104666305B (zh) 一种高选择性5‑羟色胺5‑ht2c受体激动剂way163909的用途
Gralewicz et al. Behavioral sensitivity to amphetamine or scopolamine after acute administration of nicotine in the rat
Saccone Strategies to Improve Opioid Analgesia: Nociceptin Receptor Agonists and Intranasal Delivery in Monkeys.