CN112888438A - Cgrp拮抗剂的前药 - Google Patents

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Abstract

公开了CGRP拮抗剂的前药、通过向有需要的患者施用所述前药而治疗CGRP相关障碍例如偏头痛的方法、包含前药的药物组合物以及包含所述药物组合物和使用说明书的试剂盒。

Description

CGRP拮抗剂的前药
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年10月13日提交的美国临时申请号62/745302的优先权和权益，将其通过引用以其整体特此并入。
技术领域
本发明涉及CGRP拮抗剂的前药以及其在治疗CGRP相关障碍(诸如偏头痛)中的用途。
背景技术
前药是具有很少或没有药理活性的分子，所述分子通过酶促或化学反应或通过两者的组合而体内转化为活性母体药物。当药物本身从胃肠道吸收很差时，前药通常被设计用于提高生物利用度。自2008年以来，美国食品药品监督管理局(U.S.Food and DrugAdministration，FDA)已批准了至少30种前药。参见例如，Rautio,Jarkko；Meanwell,Nicholas A.；Di,Li；Hageman,Michael J.,Nature Reviews Drug Discovery,第17卷,第559-587页(2018)。
偏头痛是一种慢性且衰弱性障碍，其特征是反复发作持续4至72小时，具有多种症状，典型地包括中度至重度疼痛强度的单侧搏动性头痛，伴有恶心或呕吐和/或对声音的敏感性(声音恐惧症)和对光的敏感性(恐光症)。偏头痛之前通常是短暂的神经系统警告症状(称为先兆)，其典型地涉及视觉扰乱(诸如闪光灯)，但也可能涉及身体部位的麻木或刺痛。偏头痛既普遍存在，又致残。偏头痛研究基金(Migraine Research Foundation)将偏头痛列为世界第三大流行病患，并且全球疾病负担研究(Global Burden of Disease Study)2015将偏头痛评为全球第七大最高特定致残原因。根据偏头痛研究基金，在美国，大约3600万个体遭受偏头痛发作。虽然大多数患病者每月会经历一次或两次偏头痛发作，但是超过400万人患有慢性偏头痛，慢性偏头痛被定义为每月经历至少15天头痛(其中至少八天是偏头痛)持续多于三个月。其他人患有阵发性偏头痛，其特征是每月经历少于15天偏头痛。随着时间的推移，患有阵发性偏头痛的患者可能发展为慢性偏头痛。偏头痛发作可能持续四小时或最多三天。多于90％的遭受偏头痛发作的个体在偏头痛发作期间无法正常工作或发挥功能，其中许多患者经历共患病症，诸如抑郁、焦虑和失眠。另外，遭受偏头痛的那些经常伴有恶心，并且在发作期间厌恶食用食物或液体。
CGRP(降钙素基因相关肽)是37个氨基酸的神经肽，其属于包括降钙素、肾上腺髓质素和胰淀素的肽家族。在人类中，存在两种形式的CGRP(α-CGRP和β-CGRP)并且具有相似的活性。它们具有三个氨基酸的差异，并且展现出不同的分布。至少两种CGRP受体亚型也可以解释差异活性。CGRP受体位于疼痛信号传导通路、颅内动脉和肥大细胞内，并且其激活被认为在偏头痛病理生理学中起因果作用。例如，研究和临床研究已显示，在偏头痛发作期间CGRP的血清水平升高，静脉内CGRP输注在偏头痛患病者和非偏头痛患病者中产生持续疼痛，并且用抗偏头痛药物的治疗使CGRP活性正常。
CGRP可能参与偏头痛已成为许多化合物的开发和临床测试的基础，包括例如olcegepant(Boehringer Ingelheim，里奇菲尔德，康涅狄格州)、telcagepant(MerckSharp&Dohme Corp.，肯纳尔沃斯堡(Kenilworth)，新泽西州)、ubrogepant(Allergan plc，都柏林，爱尔兰)、拉米地坦(lasmiditan)(Eli Lilly and Company，印第安纳波利斯，印第安纳州)、瑞美吉泮(rimegepant)(Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd.，纽黑文市，康涅狄格州)、galcanezumab(Eli Lilly and Company，印第安纳波利斯，印第安纳州)、fremanezumab(Teva Pharmaceutical Industries，佩塔提克瓦(Petah Tikva)，以色列)、eptinezumab(Alder Biopharmaceuticals,Inc.，博塞尔，华盛顿州)、和erenumab(Amgen Inc.，千橡市，加利福尼亚州)。
当前，临床医生使用多种药理学药剂来急性治疗偏头痛。美国头痛协会(AmericanHeadache Society)于2015年发表的研究的结论是，被认为对偏头痛的急性治疗有效的药物分为以下类别：曲坦、麦角胺衍生物、非甾体抗炎药物(NSAID)、阿片样物质和组合药物。当前用于偏头痛的急性治疗的护理标准是曲坦处方，所述曲坦是5-羟色胺5-HT1B/1D受体激动剂。在过去的二十年中，开发出曲坦并且被批准用于偏头痛的急性治疗。曲坦的最初引入代表转向更选择性地针对偏头痛的疑似病理生理学的药物。尽管曲坦占由保健提供者在办公室就诊时开出的抗偏头痛疗法中的几乎80％，但诸如效果不完全或头痛复发的问题仍然是重要的临床限制。实际上，只有约30％的临床试验患者在服用曲坦后两小时时无疼痛。此外，由于5-HT1B介导的作用引起潜在的系统性血管收缩或脑血管收缩，因此在具有心血管疾病、脑血管疾病或显著风险因素的患者中曲坦是禁忌的。另外，根据发表在Headache杂志上的2017年1月的研究，在美国估计260万偏头痛患病者具有限制曲坦作为治疗选项的潜力的心血管事件、病症或程序。
因此，仍然存在显著尚未满足的对新型偏头痛特异性药物的医学需求，所述新型偏头痛特异性药物与现有疗法相比具有增强的患者益处。另外，CGRP受体拮抗剂对于涉及其他CGRP障碍的病患可以是有用的药理学药剂。除偏头痛外，此类障碍还可以包括丛集性头痛(Doods(2001)Curr.Opin.Invest.Drugs 2,1261-1268；Edvinsson等人(1994)Cephalalgia 14,320-327)；慢性紧张型头痛(Ashina等人(2000)Neurology 14,1335-1340)；疼痛(Yu等人(1998)Eur.J Pharmacol.347,275-282)；慢性疼痛(Hulsebosch等人(2000)Pain 86,163-175)；神经原性炎症和炎性疼痛(Holzer(1988)Neuroscience 24,739-768；Delay-Goyet等人(1992)Acta Physiol.Scanda.146,537-538；Salmon等人(2001)Nature Neurosci.4,357-358)；眼睛疼痛(May等人(2002)Cephalalgia 22,195-196)、牙齿疼痛(Awawdeh等人(2002)Int.Endocrin.J 35,30-36)、非胰岛素依赖型糖尿病(Molina等人(1990)Diabetes39,260-265)；血管障碍；炎症(Zhang等人(2001)Pain 89,265)；关节炎、支气管高反应性、哮喘(Foster等人(1992)Ann.NY Acad.Sci.657,397-404；Schini等人(1994)Am.J Physiol.267,H2483-H2490；Zheng等人(1993)JViral.67,5786-5791)；休克、败血症(Beer等人(2002)Crit.Care Med.30,1794-1798)；鸦片戒断综合征(Salmon等人(2001)Nature Neurosci.4,357-358)；吗啡耐受(Menard等人(1996)J Neurosci.16,2342-2351)；男女潮热(Chen等人(1993)Lancet 342,49；Spetz等人(2001)J Urology 166,1720-1723)；过敏性皮炎(Wallengren(2000)Contact Dermatitis 43,137-143)；银屑病；脑炎、脑创伤、局部缺血、中风、癫痫、和神经变性疾病(Rohrenbeck等人(1999)Neurobiol.Dis.6,15-34)；皮肤疾病(Geppetti和Holzer编辑,Neurogenic Inflammation,1996,CRC Press,波卡拉顿,福罗里达州)、神经原性皮肤发红、皮肤玫瑰红和红斑；耳鸣(Herzog等人(2002)JMembr.Biol.189,225)；肥胖症(Walker等人(2010)Endocrinology 151,4257-4269)；炎性肠病、肠易激综合征(Hoffman等人(2002)Scand.J Gastroenterol.37,414-422)和膀胱炎。
存在若干种在开发中的其他早期CGRP拮抗剂，诸如公开在例如2003年12月18日公开的WO 2003/104236、2011年10月6日公开的WO 2011/123232、2017年5月4日公开的WO2017/072721、2017年5月4日公开的WO 2017/072722、2017年5月4日公开的WO 2017/0727723和2018年10月4日公开的WO 2018/178938中。
某些CGRP拮抗剂可能具有生物利用度特征，所述生物利用度特征使其面临制备成口服剂型的挑战。增强此类化合物的生物利用度将是希望的。
发明内容
本发明涉及用CGRP拮抗剂的前药治疗CGRP相关障碍，例如偏头痛。凭借本发明，现在可以为患者提供更有效的GCRP相关治疗。根据本发明，存在于母体药物分子上的一个或多个可官能化部分(例如-NH基团)可以被某些亲脂性取代基取代以增强CGRP拮抗剂的生物利用度。
在本发明的一个方面，提供了一种具有通式(1)的化合物，其包含具有至少一个可官能化部分Z的CGRP母体分子：
Figure BDA0003016518030000041
通式(1)
其中：
CGRP母体分子是源自降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂的部分；
Z是存在于所述CGRP母体分子上的可官能化部分；
m是至少1；
R1是
Figure BDA0003016518030000042
或-CH2OP(＝O)(OH)2；
R2是-[-C(R3)2]nR4、-NR3R4、或-OR4，其中每个R3独立地是氢或C1-C10烷基，其中R3任选地连接以形成环，并且R4是经取代或未经取代的C1-C20烷基、经取代或未经取代的C2-C20烯基、经取代或未经取代的C2-C20炔基、经取代或未经取代的C1-C20杂烷基、经取代或未经取代的C2-C20杂烯基、经取代或未经取代的C2-C20杂炔基、经取代或未经取代的C3-C20环烷基、经取代或未经取代的C3-C20杂环烷基、或经取代或未经取代的C6-C20芳基、或经取代或未经取代的C1-C20杂芳基，并且n是0或1，
其中当m是至少2时，R2任选地连接以形成环。
在本发明的一个方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据本文所述发明的化合物。
在本发明的一个方面，提供了一种治疗有需要的患者的偏头痛的方法，其包括向所述患者施用包含治疗有效量的根据本文所述发明的化合物的药物组合物。
在本发明的一个方面，提供了一种治疗有需要的患者的与CGRP水平异常相关的病症的方法，其包括向所述患者施用包含治疗有效量的根据本文所述发明的化合物的药物组合物。
在本发明的一个方面，提供了一种用于治疗患者的与CGRP水平异常相关的病症的试剂盒，所述试剂盒包括：
(a)包含治疗有效量的根据本文所述发明的化合物的药物组合物；和
(b)施用所述药物组合物的说明书。
具体实施方式
提供以下详细描述以帮助本领域技术人员实践本发明。在不脱离本公开的精神或范围的情况下，本领域普通技术人员可以对本文所述的实施方案进行修改和变化。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。说明书中使用的术语仅用于描述特定实施方案，而不旨在限制。术语(诸如在常用词典中定义的那些)应当被解释为具有与它们在相关领域和本公开文本的语境中的含义一致的含义，并且将不以理想化或过于正式的意义来解释，除非本文明确如此定义。
如本申请中所用，除非本文另有明确提供，否则以下每个术语应具有以下所阐述的含义。另外的定义阐述在整个申请中。在本文中没有具体定义术语的情况下，该术语由普通技术人员在上下文中将该术语应用于其在描述本发明中的用途而给出本领域公认的含义。
如本文所用，术语“和/或”包括相关所列项目中的一个/种或多个/种的任何和全部组合。诸如“至少一个/种”的表述当在要素列表之前时修饰整个要素列表并且不修饰列表中的单独要素。
除非上下文另有明确指示，否则冠词“一个/种(a)”和“一个/种(an)”是指所述冠词的一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)语法宾语。举例来说，“一个/种要素”意指一个要素或多于一个/种要素。
术语“或”意指“和/或”。应进一步理解，当在本说明书中使用时，术语“包括(comprises)”和/或“包括(comprising)”或“包含(includes)”和/或“包含(including)”指定所陈述的特征、区域、整数、步骤、操作、要素和/或组分的存在，但不排除一个或多个其他特征、区域、整数、步骤、操作、要素、组分和/或其组的存在或添加。
术语“约”是指在如本领域普通技术人员确定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其将部分取决于如何测量或确定所述值或组成，即测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“约”可以意指在1个或超过1个标准偏差内。可替代地，“约”可以意指高达10％或20％(即，±10％或±20％)的范围。例如，约3mg可以包括在2.7mg与3.3mg之间(10％)或在2.4mg与3.6mg之间(20％)的任何数字。此外，特别是关于生物系统或过程，所述术语可以意指值的多达一个数量级或多达5倍。当在本申请和权利要求中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则应当假定“约”的含义在该特定值或组成的可接受误差范围内。
术语“施用”是指使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种将包含治疗剂的组合物物理引入受试者。施用还可以进行例如一次、多次和/或经一个或多个延长的时间段，并且可以是治疗有效剂量或亚治疗剂量。
术语“AUC”(曲线下面积)是指受试者吸收或暴露的药物总量。通常，AUC可以通过数学方法在药物在受试者中的浓度随时间(直到浓度可忽略不计)的曲线图中获得。术语“AUC”(曲线下面积)还可以指指定时间间隔的部分AUC。
术语“Cmax”是指在第一剂量的施用与第二剂量的施用之间，在受试者的血液、血清、指定隔室或测试区域中药物的最大浓度。如果指定，术语Cmax还可以指剂量归一化比率。
术语“给药间隔”是指在向受试者施用多剂量的本文公开的配制品之间经过的时间量。因此，给药间隔可以指示为范围。
术语“给药频率”是指在给定时间内施用本文公开的配制品的剂量的频率。给药频率可以指示为剂量数/给定时间，例如一周一次或两周一次。
术语“与......组合”和“与......结合”是指除了一种治疗模式之外还施用另一种治疗模式。因此，“与......组合”或“与......结合”是指在向受试者施用一种治疗模式之前、期间或之后施用另一种治疗模式。
术语“药学上可接受的盐”是指本文所述的一种或多种化合物或前药的盐形式，其被呈现用于增加化合物在患者胃肠道的胃液或胃肠液中的溶解度，以便促进所述化合物的溶解和生物利用度。药学上可接受的盐包括在适用的情况下衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的那些盐。合适的盐包括衍生自以下的那些：碱金属(诸如钾和钠)、碱土金属(诸如钙、镁)和铵盐、以及制药领域中众所周知的众多其他酸和碱。
术语“受试者”和“患者”是指任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物，诸如非人灵长类动物、绵羊、狗、和啮齿动物(诸如小鼠、大鼠和豚鼠)。在一些实施方案中，受试者是人。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
术语“有效量”、“治疗有效量”、“治疗有效剂量(dosage)”和“治疗有效剂量(dose)”的药剂(在本文中有时也称为“药物”)是指当单独使用或与另一种药剂组合使用时保护受试者免于疾病发作或促进疾病消退的任何量的药剂，所述疾病消退通过疾病症状的严重程度降低、疾病无症状期的频率和持续时间增加、或预防由于疾病病痛而引起的损伤或残疾来证明。可以使用熟练从业人员已知的各种方法(诸如在临床试验期间在人受试者中、在预测在人中的功效的动物模型系统中、或通过在体外测定中测定药剂的活性)评价药剂的治疗有效量。
术语“Tmax”是指在施用药物之后当在受试者的血液、血清、指定隔室或测试区域中达到最大浓度(Cmax)时的时间或时间段。
术语“治疗”是指受试者的病症或疾病的任何治疗，并且可以包括：(i)在可能易患疾病但尚未被诊断为患有所述疾病的受试者中预防所述疾病或病症发生；(ii)抑制所述疾病或病症，即阻止其发展；缓解所述疾病或病症，即引起所述病症消退；或(iii)改善或缓解由所述疾病引起的病症，即所述疾病的症状。治疗可以与其他标准疗法结合使用或单独使用。受试者的治疗或“疗法”还包括对所述受试者进行的任何类型的干预或处理或向所述受试者施用药剂，目的是逆转、缓和、改善、抑制、减缓或预防症状、并发症或病症或者与疾病相关的生化指标的发作、进展、发展、严重程度或复发。
关于头痛，“治疗”是用于获得有益或希望的临床结果的途径。为了本发明的目的，有益或希望的临床结果包括但不限于以下中的一项或多项：头痛的任何方面的改善，包括减轻严重程度、缓和疼痛强度和其他相关症状、减少复发频率、增加遭受头痛的那些的生活质量、以及减少治疗头痛所需的其他药物的剂量。对于偏头痛，其他相关症状包括但不限于恶心、呕吐、以及对光、声音和/或运动的敏感性。对于丛集性头痛，其他相关症状包括但不限于在眼睛下方或周围的肿胀、流泪过多、红眼、鼻漏或鼻塞、和面部潮红。
头痛的“发生率减少”意指降低严重程度(其可以包括减少对通常用于此病症的其他药物和/或疗法(包括例如用于偏头痛的麦角胺、二氢麦角胺、或曲坦)的需求和/或其(例如，暴露)量)、持续时间和/或频率(包括例如延迟或增加到个体下一次阵发性发作的时间)中的任一项。如本领域技术人员所理解的，个体可以在其对治疗的反应方面变化，并且因此，例如，“降低个体的头痛的发生率的方法”反映基于合理的预期来施用瑞美吉泮，所述合理的预期是这样的施用很可能导致该特定个体的发生率的降低。
“改善”头痛或头痛的一种或多种症状意指与不施用治疗相比减轻或改善头痛的一种或多种症状。“改善”还包括症状的持续时间的缩短或减少。
如本文所用，“控制头痛”是指维持或减轻个体的一种或多种头痛症状的严重程度或持续时间或头痛发作的频率(与治疗前的水平相比)。例如，在治疗前的水平相比，个体的头疼痛的持续时间或严重程度或发作的频率降低至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、或70％中的任一者。
如本文所用，“延迟”头痛的发展意指推迟、阻碍、减缓、延缓、稳定和/或延后疾病的发展。此延迟可以具有不同的时间长度，这取决于病史和/或所治疗的个体。如对于本领域技术人员显而易见的，足够或显著的延迟实际上可以涵盖预防，因为个体不会患上疾病(例如，偏头痛)。“延迟”症状发展的方法是当与不使用所述方法相比时在给定时间范围内减小疾病发展概率和/或在给定时间范围内降低症状程度的方法。此类比较典型地基于临床研究，使用统计学上显著数量的受试者。
头痛的“发展”或“进展”意指障碍的初始表现和/或随后的进展。可以使用如本领域众所周知的标准临床技术来检测和评估头痛的发展。然而，发展还指可能无法检测到的进展。为了本公开文本的目的，发展或进展是指症状的生物过程。“发展”包括发生、复发和发作。如本文所用，头痛的“发作”或“发生”包括初始发作和/或复发。
如本文所用的“烷基”是指具有指定数量的碳原子的直链或支链脂族烃单价基团。“烷基”的非限制性例子是甲基、乙基、丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、和己基。如本文所用的“亚烷基”是指通过从烷基中夺取氢而形成的二价基团。
如本文所用的“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有指定数量的碳原子的烃单价基团。其非限制性例子是乙烯基、丙烯基和丁烯基。如本文所用的“亚烯基”是指通过从烯基中夺取氢而形成的二价基团。
如本文所用的“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且具有指定数量的碳原子的烃单价基团。其非限制性例子是乙炔基和丙炔基。如本文所用的“亚炔基”是指通过从炔基中夺取氢而形成的二价基团。
如本文所用的“杂烷基”是指如上所定义的烷基，其中至少一个碳原子被选自N、O、P和S的杂原子替代或其中至少一个碳原子被含有至少一个以上杂原子的基团替代。其非限制性例子是甲氧基乙基和二甲基氨基乙基。如本文所用的“杂亚烷基”是指通过从杂烷基中夺取氢而形成的二价基团。
如本文所用的“杂烯基”是指如上所定义的烯基，其中至少一个碳原子被选自N、O、P和S的杂原子替代。其非限制性例子是甲氧基丁烯基和二甲基氨基丁烯基。如本文所用的“杂亚烯基”是指通过从杂烯基中夺取氢而形成的二价基团。
如本文所用的“杂炔基”是指如上所定义的炔基，其中至少一个碳原子被选自N、O、P和S的杂原子替代。其非限制性例子是甲氧基丁炔基和二甲基氨基丁炔基。如本文所用的“杂亚炔基”是指通过从杂炔基中夺取氢而形成的二价基团。
如本文所用的“环烷基”是指具有指定数量的碳原子的单价烃单环基团。其非限制性例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。如本文所用的“环亚烷基”是指通过从环烷基中夺取氢而形成的二价基团。
如本文所用的“杂环烷基”是指具有至少一个选自N、O、P和S的杂原子作为成环原子以及指定数量的碳原子的单价单环基团。其非限制性例子是四氢呋喃基和四氢噻吩基。如本文所用的“杂环亚烷基”是指通过从杂环烷基中夺取氢而形成的二价基团。
如本文所用的“芳基”是指具有碳环芳族体系并且具有指定数量的碳原子的单价基团。芳基的非限制性例子是苯基、萘基、蒽基、菲基、芘基、和
Figure BDA0003016518030000101
基。当芳基包含两个或更多个环时，所述环可以彼此稠合。如本文所用的“亚芳基”是指通过从芳基中夺取氢而形成的二价基团。
如本文所用的“杂芳基”是指具有至少一个选自N、O、P和S的杂原子作为成环原子和指定数量的碳原子的单价碳环芳族体系。杂芳基的非限制性例子是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基和异喹啉基。当杂芳基包含两个或更多个环时，所述环可以彼此稠合。如本文所用的“杂亚芳基”是指通过从杂芳基中夺取氢而形成的二价基团。
经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、和经取代的杂芳基的取代基中的至少一个可以选自：
氘、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、硝基、氨基、脒基、肼基、腙基、羧酸基或其盐、磺酸基或其盐、磷酸基或其盐、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、和C1-C10烷氧基；
C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、和C1-C10烷氧基，每个被选自以下的至少一个取代：氘、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、硝基、氨基、脒基、肼基、腙基、羧酸基或其盐、磺酸基或其盐、磷酸基或其盐、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C3-C10环烯基、C1-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳硫基、和C1-C20杂芳基；
C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C3-C10环烯基、C1-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳硫基、和C1-C20杂芳基；以及
C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C3-C10环烯基、C1-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳硫基、和C1-C20杂芳基，每个被选自以下的至少一个取代：氘、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、硝基、氨基、脒基、肼基、腙基、羧酸基或其盐、磺酸基或其盐、磷酸基或其盐、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、和C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C3-C10环烯基、C1-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳硫基、和C1-C20杂芳基。
例如，经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基、经取代的烷氧基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、和经取代的C1-C30杂芳基的取代基中的至少一个可以选自：
氘、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、硝基、氨基、脒基、肼基、腙基、羧酸基或其盐、磺酸基或其盐、磷酸基或其盐、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、和C1-C10烷氧基；
C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、和C1-C10烷氧基，每个被选自以下的至少一个取代：氘、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、硝基、氨基、脒基、肼基、腙基、羧酸基或其盐、磺酸基或其盐、磷酸基或其盐、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C3-C10环烯基、C1-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳硫基、和C1-C20杂芳基；
苯基、戊搭烯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯、引达省基、苊基、芴基、螺芴基、萉基、菲基、蒽基、荧蒽基、苯并菲基、芘基、
Figure BDA0003016518030000112
基、并四苯基、苉基、苝基、戊芬基、并六苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、苯并喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、吩嗪基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、三嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并咔唑基、二苯并咔唑基、咪唑并嘧啶基和咪唑并吡啶基，每个被选自以下的至少一个取代：环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、苯基、萘基、蒽基、芘基、菲基、芴基、咔唑基、苯并咔唑基、二苯并咔唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基、和喹唑啉基；以及
苯基、戊搭烯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯、引达省基、苊基、芴基、螺芴基、萉基、菲基、蒽基、荧蒽基、苯并菲基、芘基、
Figure BDA0003016518030000111
基、并四苯基、苉基、苝基、戊芬基、并六苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、苯并喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、吩嗪基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、三嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并咔唑基、二苯并咔唑基、咪唑并嘧啶基、和咪唑并吡啶基，每个被选自以下的至少一个取代：环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、苯基、萘基、蒽基、芘基、菲基、芴基、咔唑基、苯并咔唑基、二苯并咔唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基、和喹唑啉基，每个被选自以下的至少一个取代：氘、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、硝基、氨基、脒基、肼基、腙基、羧酸基或其盐、磺酸基或其盐、磷酸基或其盐、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、和C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C3-C10环烯基、C1-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳硫基、和C1-C20杂芳基。
当含有指定数量的碳原子的基团被在上段中列出的任何基团取代时，所得“经取代的”基团中的碳原子数可以定义为原始(未经取代的)基团中的碳原子和取代基中所含的碳原子(如果有的话)的总数。例如，当术语“经取代的C1-C20烷基”是指被C6-C20芳基取代的C1-C20烷基时，所得的芳基取代的烷基中的碳原子总数可以是C7-C40。
可用于制造本发明的化合物和药物组合物的起始材料是可容易商购的或可以由本领域技术人员制备。
主题化合物在拮抗患者(诸如需要这种拮抗作用的哺乳动物)的CGRP受体的方法中可用作前药，其中所述方法包括施用有效量的化合物。本发明的实施方案涉及本文公开的化合物作为CGRP受体拮抗剂的前药的用途。除了灵长类动物(尤其是人)之外，还可以根据本发明的方法治疗多种其他哺乳动物。
本发明的实施方案提供了一种具有通式(1)的化合物：
通式(1)
Figure BDA0003016518030000131
在通式(1)中，CGRP母体分子是源自降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂的部分。适合根据本发明使用的CGRP母体分子可以是可以展示出生物利用度的增强(例如，AUC、Cmax或Tmax的增强)的旨在用于口服施用的任何CGRP拮抗剂。2003年12月18日公开的WO 2003/104236、2011年10月6日公开的WO 2011/123232、2017年5月4日公开的WO 2017/072721、2017年5月4日公开的WO 2017/072722、2017年5月4日公开的WO 2017/0727723和2018年10月4日公开的WO 2018/178938中公开了CGRP拮抗剂的例子。其他CGRP拮抗剂包括olcegepant(Boehringer Ingelheim，里奇菲尔德，康涅狄格州)、telcagepant(MerckSharp&Dohme Corp.，肯纳尔沃斯堡，新泽西州)、ubrogepant(Allergan plc，都柏林，爱尔兰)、拉米地坦(Eli Lilly and Company，印第安纳波利斯，印第安纳州)、和瑞美吉泮(Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd.，纽黑文市，康涅狄格州)。
瑞美吉泮具有化学式C28H28F2N6O3和IUPAC名称[(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基]4-(2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯。瑞美吉泮在本文中也称为BHV-3000。
瑞美吉泮的结构是
Figure BDA0003016518030000132
瑞美吉泮例如描述在2011年4月21日公开的WO 2011/046997中。2013年9月6日公开的WO 2013/130402中描述了瑞美吉泮的盐形式。
所述盐形式的化学式是C28H28F2N6O3·0.5H2SO4·1.5H2O，并且结构如下：
Figure BDA0003016518030000141
2011年10月6日公开的WO 2011/123232中描述了一种优选的CGPR母体分子，并且其具有以下结构(在本文中也称为BHV-3500)：
Figure BDA0003016518030000142
本发明的CGPR母体分子具有包含在其结构中的至少一个可官能化部分。可官能化部分在通式1中称为“Z”。特定的可官能化部分对本发明不是关键的。典型地，可官能化部分是可以附接到亲脂性前药基团的部分。部分“-NH”是在许多CGRP拮抗剂上发现的可官能化部分Z的例子。叔胺氮原子是在许多CGRP拮抗剂上发现的可官能化部分Z的另一个例子。掺入杂环中的氮原子是在CGRP拮抗剂上发现的可官能化部分Z的又另一个例子。
在通式1中，R1可以由式
Figure BDA0003016518030000143
表示，其中R2可以是-[C(R3)2]nR4、-NR3R4、或-OR4。R3可以独立地是氢或C1-C10烷基。当每个R3是C1-C10烷基时，R3可以任选地用单键连接以形成环。R4可以是经取代或未经取代的C1-C20烷基、经取代或未经取代的C2-C20烯基、经取代或未经取代的C2-C20炔基、经取代或未经取代的C1-C20杂烷基、经取代或未经取代的C2-C20杂烯基、经取代或未经取代的C2-C20杂炔基、经取代或未经取代的C3-C20环烷基、经取代或未经取代的C3-C20杂环烷基、经取代或未经取代的C6-C20芳基、或经取代或未经取代的C1-C20杂芳基。例如，R4可以是经取代或未经取代的C1-C15烷基、经取代或未经取代的C2-C15烯基、经取代或未经取代的C2-C15炔基、经取代或未经取代的C1-C15杂烷基、经取代或未经取代的C2-C15杂烯基、经取代或未经取代的C2-C15杂炔基、经取代或未经取代的C3-C15环烷基、经取代或未经取代的C3-C15杂环烷基、经取代或未经取代的C6-C15芳基、或经取代或未经取代的C1-C15杂芳基。在另一个例子中，R4可以是经取代或未经取代的C1-C10烷基、经取代或未经取代的C2-C10烯基、经取代或未经取代的C2-C10炔基、经取代或未经取代的C1-C10杂烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂烯基、经取代或未经取代的C2-C10杂炔基、经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C3-C10杂环烷基、经取代或未经取代的C6-C10芳基、或经取代或未经取代的C1-C10杂芳基。
在式-[C(R3)2]nR4中，n可以是0或1。当n是0时，不存在部分[C(R3)2]，并且R2可以与上述R4相同。当n是0时，可以附接到CGRP母体分子的可官能化部分Z的R1基团的例子可以包括：
Figure BDA0003016518030000151
以上每个基团可以是经取代的或未经取代的。
当式-[C(R3)2]nR4中的n是1时，存在部分[C(R3)2]。在一些实施方案中，部分[C(R3)2]中的每个R3可以是氢。在其他实施方案中，一个R3可以是氢，并且另一个R3可以是C1-C10烷基。在一些其他实施方案中，每个R3可以是C1-C10烷基。
当n是1时，可以附接到CGRP母体分子的可官能化部分Z的R1基团的例子可以包括：
Figure BDA0003016518030000161
Figure BDA0003016518030000171
以上每个基团可以是经取代的或未经取代的。
在通式(1)中，R2可以是-NR3R4，其中R3和R4可以与上述相同。在一个实施方案中，R3和R4可以是单独的取代基。在另一个实施方案中，R3和R4可以连接以形成环。当R2是-NR3R4时，可以附接到CGRP母体分子的可官能化部分Z的R1基团的例子可以包括：
Figure BDA0003016518030000172
Figure BDA0003016518030000181
以上每个基团可以是经取代的或未经取代的。
在通式(1)中，R2可以是-OR4，其中R4可以与上述相同。当R2可以是-OR4时，可以附接到CGRP母体分子的可官能化部分Z的R1基团的例子可以包括：
Figure BDA0003016518030000182
以上每个基团可以是经取代的或未经取代的。
在一个实施方案中，R4可以被天然氨基酸取代，所述天然氨基酸通过羧酸基的氧原子与R4连接。天然氨基酸可以是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、羟赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸或羟脯氨酸。天然氨基酸可以附接在R4基团的末端或内部碳原子上。
在通式1中，R1也可以是-CH2OP(＝O)(ORb)2、-CH2OP(＝O)(ORb)Ra、-CH2OP(＝O)RaRb、或-CH2OP(＝O)(ORb)-OP(＝O)(ORb)2。在这些式中，Ra和Rb可以独立地选自氢、经取代或未经取代的C1-C20烷基、经取代或未经取代的C3-C20环烷基、经取代或未经取代的C6-C20芳基、经取代或未经取代的C1-C20杂芳基。在一个实施方案中，R1可以是-CH2OP(＝O)(OH)2。
在通式1中，“m”可以是至少一的整数，例如至少二的整数或至少三的整数。换句话说，通式1需要存在至少一个基团-[Z-R1]。当存在至少两个可官能化部分Z时，相邻基团-[Z-R1]中的R1可以任选地连接以形成环。
在一个实施方案中，-Z-R1可以由通式2表示：
通式(2)
Figure BDA0003016518030000191
其中在通式(2)中，R2与以上关于通式(1)所述的相同。
含有可官能化基团Z的部分的非限制性例子可以在2003年12月18日公开的WO2003/104236的第28-30页中找到。然而，可官能化基团Z不限于此，并且能够被如上所指示的基团R1官能化的CGRP拮抗剂的任何部分可以用作可官能化基团Z。
在一个实施方案中，可以存在至少两个可官能化基团Z，并且一个基团-Z-R1可以由通式(3)或(4)表示：
Figure BDA0003016518030000192
在通式(3)和(4)中，R3、R4、R5和R6可以各自独立地是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、任选地被氟取代的C1-C3烷基、或任选地被氟取代的C1-C3烷氧基。
例如，基团-Z-R1可以由通式(5)或(6)表示：
Figure BDA0003016518030000201
在通式(5)和(6)中，R6可以是氢或任选地被氟取代的甲基(CH3)(CH2F、CHF2和CF3)，并且R2可以与以上关于通式(1)所述的相同。
在另一个实施方案中，基团-Z-R1可以由通式(7)、(8)或(9)表示：
Figure BDA0003016518030000202
在通式(7)、(8)和(9)中，R7、R8、R9、R10和R11可以各自独立地是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、任选地被氟取代的C1-C3烷基、或任选地被氟取代的C1-C3烷氧基，并且R2可以与以上通式(1)中的相同。
例如，基团-Z-R1可以由通式(10)、(11)或(12)表示：
Figure BDA0003016518030000203
Figure BDA0003016518030000211
在通式(10)、(11)和(12)中，R2可以与以上关于通式(1)所述的相同。
在一个实施方案中，当存在至少一个可官能化基团Z时，一个基团-Z-R1可以由通式(3)和(4)之一表示，并且另一个基团Z-R1可以由通式(7)、(8)和(9)之一表示。例如，一个基团-Z-R1可以由通式(5)和(6)之一表示，并且另一个基团Z-R1可以由通式(10)、(11)和(12)之一表示。
在又另一个实施方案中，基团-Z-R1可以由通式(13)表示：
Figure BDA0003016518030000212
在通式(13)中，带正电荷的氮可以构成杂环的一部分，并且R2可以与以上关于通式(1)所述的相同。
在一个实施方案中，当存在由通式(13)表示的基团时，可以存在通式(3)和(4)之一表示的另外的基团。在另一个实施方案中，当存在由通式(13)表示的基团时，可以存在由通式(7)、(8)和(9)之一表示的另外的基团。在又另一个实施方案中，存在由通式(13)表示的基团，可以存在由通式(3)和(4)之一表示的一个基团，并且可以存在由通式(7)、(8)和(9)之一表示的一个基团。
在一个实施方案中，由通式(4)表示的基团可以与由通式(7)、(8)和(9)之一表示的一个基团一起存在。在该实施方案中，通式4的基团R2以及通式(7)、(8)和(9)之一的基团R2可以用单键连接以形成具有构成-R2-R2-的连接基团L。例如，由通式(6)表示的基团可以与由通式(10)、(11)和(12)表示的基团之一一起存在。在该实施方案中，通式(6)的基团R2以及通式(10)、(11)和(12)之一的基团R2可以用单键连接以形成具有构成-R2-R2-的连接基团L。所描述的连接在化合物中形成另外的环。
与在CGRP母体分子上的可官能化部分Z附接的R1取代基的数量取决于可以由本领域技术人员确定的因素，例如所希望的生物利用度。另外，并非所有可官能化部分Z都需要被R1基团取代。如果多于一个可官能化部分Z被R1基团取代，则R1基团可以相同或不同。
在一些实施方案中，CGRP母体分子可以是BHV-3500，其具有至少四个可官能化部分Z：末端N-甲基哌啶基团的三个NH部分和一个氮原子。关于BHV-3500，具有通式(I)的化合物可以由式(I)至(IV)之一表示：
Figure BDA0003016518030000221
在式(I)至(IV)中，
每个R1可以独立地是H、
Figure BDA0003016518030000222
或-CH2OP(＝O)(OH)2，条件是至少一个R1是
Figure BDA0003016518030000223
或-CH2OP(＝O)(OH)2。因此，式(I)至(IV)需要存在至少一个除氢以外的基团。在式(I)至(II)中，每个R1可以是
Figure BDA0003016518030000224
在式(I)至(IV)中，R2可以是-[C(R3)2]nR4、-NR3R4、或-OR4，其中每个R3可以独立地是氢或C1-C10烷基，并且R4可以是经取代或未经取代的C1-C20烷基、经取代或未经取代的C2-C20烯基、经取代或未经取代的C2-C20炔基、经取代或未经取代的C1-C20杂烷基、经取代或未经取代的C2-C20杂烯基、经取代或未经取代的C2-C20杂炔基、经取代或未经取代的C3-C20环烷基、经取代或未经取代的C3-C20杂环烷基、或经取代或未经取代的C6-C20芳基、或经取代或未经取代的C1-C20杂芳基。n可以是0或1。R3可以任选地连接以形成环，所述环可以是例如经取代或未经取代的环丙基环、经取代或未经取代的环丁基环、经取代或未经取代的环戊基环、或经取代或未经取代的环己基环。
在式(I)至(IV)中，至少一个R3可以不是氢，或每个R3可以不是氢。例如，至少一个R3可以是甲基或每个R3可以是甲基。在这些实施方案中，R2可以独立地是-C(H)(CH3)R4或-C(CH3)2R4，其中R4可以与上述的相同。在一个实施方案中，R4可以各自独立地是经取代或未经取代的C1-C15烷基、经取代或未经取代的C2-C15烯基、经取代或未经取代的C2-C15炔基、经取代或未经取代的C1-C15杂烷基、经取代或未经取代的C2-C15杂烯基、经取代或未经取代的C2-C15杂炔基、经取代或未经取代的C3-C15环烷基、经取代或未经取代的C3-C15杂环烷基、经取代或未经取代的C6-C15芳基、或经取代或未经取代的C1-C15杂芳基。在另一个实施方案中，R4可以各自独立地是经取代或未经取代的C1-C10烷基、经取代或未经取代的C2-C10烯基、经取代或未经取代的C2-C10炔基、经取代或未经取代的C1-C10杂烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂烯基、经取代或未经取代的C2-C10杂炔基、经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C3-C10杂环烷基、经取代或未经取代的C6-C10芳基、或经取代或未经取代的C1-C10杂芳基。
在式(II)和(IV)中，当每个R1是
Figure BDA0003016518030000231
时，R2可以连接以形成环。
当所述化合物具有式(I)时，所述化合物可以由式(Ia)、(Ib)和(Ic)之一表示：
Figure BDA0003016518030000241
在式(Ia)、(Ib)和(Ic)中，R2可以与关于式(I)所述的相同。
当所述化合物具有式(II)时，所述化合物可以由式(IIa)和(IIb)之一表示：
Figure BDA0003016518030000242
在式(IIa)和(IIb)中，R2可以与关于式(II)所述的相同。
当所述化合物由式(Ic)表示时，R2可以用单键连接以形成连接基团L，如在式(Id)中：
Figure BDA0003016518030000251
当所述化合物由式(IIb)表示时，R2可以用单键连接以形成连接基团L，如在式(IIc)中：
Figure BDA0003016518030000252
在式(Ic)和(IIb)中，连接基团L可以是经取代或未经取代的C1-C10亚烷基、经取代或未经取代的C2-C10亚烯基、经取代或未经取代的C2-C10亚炔基、经取代或未经取代的C1-C10杂亚烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂亚烯基、经取代或未经取代的C2-C10杂亚炔基、经取代或未经取代的C3-C10环亚烷基、经取代或未经取代的C3-C10杂环亚烷基、经取代或未经取代的C6-C10亚芳基、或经取代或未经取代的C1-C10杂亚芳基、或其任何组合。
在式(Ic)和(IIb)中，连接基团L可以由两个基团R2构成并且可以具有结构-R2-R2-。例如，连接基团可以具有式(L-1)：
Figure BDA0003016518030000261
在式(L-1)中，L1可以是经取代或未经取代的C1-C10亚烷基、经取代或未经取代的C2-C10亚烯基、经取代或未经取代的C2-C10亚炔基、经取代或未经取代的C1-C10杂亚烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂亚烯基、经取代或未经取代的C2-C10杂亚炔基、经取代或未经取代的C3-C10环亚烷基、经取代或未经取代的C3-C10杂环亚烷基、经取代或未经取代的C6-C10亚芳基、或经取代或未经取代的C1-C10杂亚芳基。例如，L1可以是经取代或未经取代的C1-C10亚烷基或经取代或未经取代的C2-C10亚烯基。R5和R6可以各自独立地是氢或C1-C10烷基，例如C1-C5烷基或C1-C3烷基。
在式(L-1)中，至少一个R5可以不是氢，并且至少一个R6可以不是氢。例如，至少一个R5可以是甲基并且至少一个R6可以是甲基。两个偕基团R5可以任选地用单键连接以形成环。另外，两个偕基团R6可以任选地用单键连接以形成环。所述环可以是环丙基环、环丁基环、环戊基环、或环己基环，其中每个可以是经取代的或未经取代的。在一些实施方案中，连接基团L可以具有式(L-11)、(L-12)、(L-13)、(L-14)和(L-15)之一：
Figure BDA0003016518030000262
在上式(L-11)至(L-15)中，L1可以与关于式(L-1)所述的相同。
当所述化合物具有式(III)时，所述化合物可以由式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)之一表示：
Figure BDA0003016518030000271
在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)中，R2可以与关于式(III)所述的相同。
当所述化合物具有式(IV)时，所述化合物可以由式(IVa)和(IVb)之一表示：
Figure BDA0003016518030000281
在式(IVa)和(IVb)中，R2可以与关于式(III)所述的相同。
当所述化合物由式(IIId)和(IVb)表示时，R2可以用单键连接以形成连接基团L，分别如在式(IIIe)和(IVc)中：
Figure BDA0003016518030000282
在式(IIIe)和(IVc)中，连接基团L可以是经取代或未经取代的C1-C10亚烷基、经取代或未经取代的C2-C10亚烯基、经取代或未经取代的C2-C10亚炔基、经取代或未经取代的C1-C10杂亚烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂亚烯基、经取代或未经取代的C2-C10杂亚炔基、经取代或未经取代的C3-C10环亚烷基、经取代或未经取代的C3-C10杂环亚烷基、经取代或未经取代的C6-C10亚芳基、或经取代或未经取代的C1-C10杂亚芳基、或其任何组合。
在式(IIIe)和(IVc)中，连接基团L可以由两个基团R2构成并且可以具有结构-R2-R2-。例如，连接基团可以具有式(L-1)：
Figure BDA0003016518030000291
在式(L-1)中，L1可以是经取代或未经取代的C1-C10亚烷基、经取代或未经取代的C2-C10亚烯基、经取代或未经取代的C2-C10亚炔基、经取代或未经取代的C1-C10杂亚烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂亚烯基、经取代或未经取代的C2-C10杂亚炔基、经取代或未经取代的C3-C10环亚烷基、经取代或未经取代的C3-C10杂环亚烷基、经取代或未经取代的C6-C10亚芳基、或经取代或未经取代的C1-C10杂亚芳基。例如，L1可以是经取代或未经取代的C1-C10亚烷基或经取代或未经取代的C2-C10亚烯基。
R5和R6可以各自独立地是氢或C1-C10烷基，例如C1-C5烷基或C1-C3烷基。
在式(L-1)中，至少一个R5可以不是氢，并且至少一个R6可以不是氢。例如，至少一个R5可以是甲基并且至少一个R6可以是甲基。两个偕基团R5可以任选地用单键连接以形成环。另外，两个偕基团R5可以任选地用单键连接以形成环。所述环可以是环丙基环、环丁基环、环戊基环、或环己基环，其中每个可以是经取代的或未经取代的。因此，在一些实施方案中，连接基团L可以具有式(L-11)、(L-12)、(L-13)、(L-14)和(L-15)之一：
Figure BDA0003016518030000292
Figure BDA0003016518030000301
在上式(L-11)至(L-15)中，L1可以与关于式(L-1)所述的相同。
本领域普通技术人员将能够应用以上发明构思来方便地将本领域已知的任何CGRP拮抗剂官能化，而无需进行过度的实验。例如，以下CGRP拮抗剂(V)：
Figure BDA0003016518030000302
可以用作CGRP母体分子以制备例如由式(VI)至(IX)表示的前药化合物
Figure BDA0003016518030000303
Figure BDA0003016518030000311
在式(VI)至(IX)中，R1可以与关于以上式(I)至(IV)所述的相同。
在另一个例子中，以下CGRP拮抗剂(X)
Figure BDA0003016518030000312
可以用于制备例如由式(XI)和(XII)表示的前药化合物：
Figure BDA0003016518030000313
在式(XI)至(XII)中，R1可以与关于以上式(I)至(IV)所述的相同。
在另一个例子中，以下CGRP拮抗剂(XIII)
Figure BDA0003016518030000321
可以用于制备例如由式(XI)和(XII)表示的前药化合物：
Figure BDA0003016518030000322
在式(XIV)和(XV)中，R1可以与关于以上式(I)至(IV)所述的相同。
在另一个例子中，以下CGRP拮抗剂(XVI)
Figure BDA0003016518030000323
可以用于制备例如由式(XVII)和(XVIII)表示的前药化合物：
Figure BDA0003016518030000331
在式(XVII)和(XVIII)中，X可以是H或F，Ar可以是含有至少两个氮原子的任选经取代的5元杂环，并且R1可以与关于以上式(I)至(IV)所述的相同。
在另一个例子中，以下CGRP拮抗剂(XIX)
Figure BDA0003016518030000332
可以用于制备由式(XI)和(XII)表示的前药化合物：
Figure BDA0003016518030000333
Figure BDA0003016518030000341
在式(XX)and(XXIII)中，R1可以与关于以上式(I)至(IV)所述的相同。
在另一个例子中，以下CGRP拮抗剂(XXIV)
Figure BDA0003016518030000342
可以用于制备由式(XXV)表示的前药化合物：
Figure BDA0003016518030000343
在式(XXV)中，R1可以与关于以上式(I)至(IV)所述的相同。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式制造。
本发明进一步涉及一种包含治疗有效量的化合物的药物组合物。本发明的药物组合物可以以任何合适的剂型制备，但是典型地制备成片剂、胶囊、粉末、颗粒或溶液。
包含本发明化合物的本发明药物组合物典型地还包含其他药学上可接受的载体和/或赋形剂，例如像粘合剂、润滑剂、稀释剂、包衣、崩解剂、屏障层组分、助流剂、着色剂、溶解度增强剂、胶凝剂、填充剂、蛋白质、辅因子、乳化剂、增溶剂、悬浮剂、调味剂、防腐剂及其混合物。本领域技术人员将了解根据本发明的配制品中可以包含哪些其他药学上可接受的载体和/或赋形剂。赋形剂的选择将取决于组合物的特征和配制品中其他药理活性化合物的性质。适当的赋形剂是本领域技术人员已知的(参见Handbook of PharmaceuticalExcipients,第五版,2005，由Rowe等人编辑,McGraw Hill)，并且已经用于产生具有出乎意料的特性的新型配制品。
可以用于制备本发明药物组合物的药学上可接受的载体的例子可以包括但不限于填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂(诸如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水、无热原水及其组合。如果希望，也可以组合崩解剂，并且示例性崩解剂可以是但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(诸如海藻酸钠)。在一个实施方案中，调味剂可以选自薄荷、胡椒薄荷、浆果、樱桃、薄荷醇和氯化钠调味剂及其组合。在一个实施方案中，甜味剂可以选自糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙酰舒泛、纽甜及其组合。
施用本发明药物组合物的典型途径包括但不限于口服施用。所述组合物还可以通过肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、脑室内、脑池内注射或输注、皮下注射、或植入)、通过吸入喷雾、经鼻、阴道、直肠、舌下或局部施用途径来施用，并且可以单独或一起配制在合适的剂量单位配制品中，所述剂量单位配制品含有适于每种施用途径的常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物。除了治疗温血动物外，本发明的化合物还有效地用于人。
配制根据本发明的某些实施方案的药物组合物，以便允许在向患者施用所述组合物时其中所含的活性成分是可生物利用的。将被施用于受试者或患者的组合物可以采取一种或多种剂量单位的形式。制备此类剂型的实际方法对于本领域技术人员是已知的或将是清楚的；例如参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)。
本发明进一步涉及一种用于制造拮抗人和动物的CGRP受体活性的药剂的方法，其包括将本发明的前药化合物与药物载体或稀释剂组合。通常，本发明的药物组合物可以用本领域已知的常规方法制备，例如借助常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、磨细、乳化、包封、包埋、冻干过程等。
所有方法都包括使活性成分(或其前药)与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，药物组合物是通过使活性成分(或其前药)与液体载体或精细分散的固体载体或两者均匀且紧密地结合而制备的，并且然后，如果需要，将产物成型为所希望的配制品。在药物组合物中，以足以对疾病的过程或状况产生希望的作用的量包含活性化合物(或其前药)。如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品以及直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。关于药物组合物的此类术语旨在涵盖包含本发明的前药和构成载体的一种或多种惰性成分的产品以及直接或间接地由任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集或由一种或多种成分的解离或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而产生的任何产品。因此，本发明的药物组合物涵盖通过将本发明的化合物与药学上可接受的载体混合而制成的任何组合物。“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与配制品的其他成分相容并且对其接受者无害。
优选地，含有活性成分(或其前药)的药物组合物可以呈适合口服使用的形式，例如作为片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、溶液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。旨在用于口服使用的组合物可以根据用于制造药物组合物的本领域已知的任何方法来制备，并且此类组合物可以含有选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂中的一种或多种试剂以便提供药学上简炼且可口的制剂。片剂含有活性成分，其与适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；结合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或它们可以通过已知技术被包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而在较长的时间段内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过1981年3月17日公开的美国专利4,256,108；1979年7月10日公开的美国专利4,160,452；和1981年5月5日公开的美国专利4,265,874中描述的技术来包衣；以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。口服片剂也可以配制用于立即释放，诸如速融片剂或糯米纸囊剂、速溶片剂或速溶膜。
用于口服使用的配制品还可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分(或其前药)与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者呈现为软明胶胶囊，其中活性成分(或其前药)与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性悬浮液含有与适合制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性材料(或其前药)。此类赋形剂可以是悬浮剂，例如羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(诸如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、和一种或多种甜味剂(诸如蔗糖或糖精)。
可以通过将活性成分(或其前药)悬浮在植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)中来配制油性悬浮液。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂(诸如以上所阐述的那些)和调味剂以提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来保存这些组合物。
适用于通过添加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分(或其前药)。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂例示为以上已经提及的那些。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油；或矿物油，例如液体石蜡；或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄芪胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂和调味剂。
可以用甜味剂(例如，甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)来配制糖浆和酏剂。此类配制品还可以含有缓和剂、防腐剂和调味剂和着色剂。
本发明的化合物也可以配制成栓剂用于药物的直肠施用。这些组合物可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下是固体并且在直肠温度下是液体并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料是可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，使用含有本发明化合物的乳膏、软膏、胶冻、溶液或悬浮液等。类似地，透皮贴剂也可以用于局部施用。
本发明的药物组合物和方法可以进一步包括如本文所指出的其他治疗活性化合物(或其前药)，其通常应用于治疗以上提及的病理病症。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种无菌可注射水性或油性悬浮液。此悬浮液可以根据已知技术使用以上提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规地将无菌的固定油用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(诸如油酸)可用于制备注射剂。
本发明还涉及本发明化合物的治疗有效的静脉内配制品，所述静脉内配制品是溶液稳定的并且与人血等渗。所述静脉内配制品优选可以包装在塑料或玻璃中，并且符合政府和药典(美国的USP)颗粒物标准，并且可以用作有效的治疗剂。
所述静脉内配制品可以含有缓冲剂，所述缓冲剂可以将静脉内配制品的pH维持在希望的范围内。缓冲剂可以将静脉内配制品维持在可接受的颗粒物谱中，以用于储存和后续使用。
除了一种或多种药学上可接受的赋形剂之外，药物可注射配制品(诸如皮下配制品)通常将包含治疗有效量的本发明化合物。所述组合物有利地与液体惰性载体(诸如水)一起制备。合适的液体赋形剂/载体是注射用水(美国药典(US Pharmocoepia))和盐水溶液。所述溶液应是无热原的，并且还应不存在颗粒物。美国药典中定义了可以在IV流体中发现的颗粒物(即，除气泡以外的外来的移动性不溶物质)的量的限值。
其他合适的赋形剂和其他添加剂包括溶剂，诸如乙醇、甘油、丙二醇及其混合物；稳定剂，诸如EDTA(乙二胺四乙酸)、柠檬酸及其混合物；抗微生物防腐剂，诸如苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯及其混合物；缓冲剂，诸如柠檬酸/柠檬酸钠、酒石酸氢钾、酒石酸氢钠、乙酸/乙酸钠、马来酸/马来酸钠、邻苯二甲酸氢钠、磷酸/磷酸二氢钾、磷酸/磷酸氢二钠及其混合物；张力调节剂，诸如氯化钠、甘露醇、右旋糖及其混合物；流体和营养补充剂，诸如合成氨基酸、右旋糖、氯化钠、乳酸钠、林格氏溶液和其他电解质溶液。
缓冲剂体系通常是弱酸及其可溶盐(例如，柠檬酸钠/柠檬酸)的混合物；或二元酸的单阳离子或双阳离子盐，例如酒石酸氢钾；酒石酸氢钠、磷酸/磷酸二氢钾、和磷酸/磷酸氢二钠。所使用的缓冲剂体系的量取决于所希望的pH和本发明化合物的量。本领域普通技术人员可以容易地进行适当的缓冲剂和配制品的pH的选择，取决于待施用的药物的溶解度。
在一个实施方案中，所述可注射配制品可以适合与无针注射装置一起使用。固体组合物通常配制在剂量单位中，提供从约1至约1000mg活性成分/剂量。固体剂量单位的一些例子是0.1mg、1mg、10mg、37.5mg、75mg、100mg、150mg、300mg、500mg、600mg和1000mg。根据本发明的典型剂量范围包括从约10-600mg、25-300mg、25-150mg、50-100mg、60-90mg、和70-80mg。液体组合物通常在1-100mg/mL的单位剂量范围内。液体剂量单位的一些例子是0.1mg/mL、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、和100mg/mL。
然而，应当理解，用于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物组合、特定疾病的严重程度、和经受疗法的宿主。
在一些实施方案中，方法可以包括与本发明的化合物同时或顺序地向受试者施用一种或多种另外的药剂。在一些实施方案中，另外的药剂可以是抗头痛药物，诸如本领域已知的示例性抗头痛药物(例如，5-HT11B/1D激动剂(例如，舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、多尼曲坦)，5-HT1D激动剂(诸如PNU-142633)和5HT1F激动剂(诸如LY334370)，环氧合酶抑制剂(诸如选择性环氧合酶2抑制剂，例如罗非昔布、依托昔布、塞来昔布、伐地昔布或帕瑞昔布)，麦角生物碱，阿片类物质，肾上腺素能拮抗剂，非甾体抗炎剂(NSAID)，细胞因子抑制性抗炎剂，例如诸如以下的化合物：布洛芬、酮洛芬、芬诺洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康、酮咯酸、依托度酸、甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、双氯芬酸、奥沙普嗪、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁美酮、替尼达普、依那西普、托美汀、苯基丁氮酮、羟基保泰松、二氟尼柳、水杨酰水杨酸盐、奥沙拉嗪或柳氮磺胺吡啶等；糖皮质激素或抗体)。类似地，本发明化合物可以与镇痛药一起施用，所述镇痛药诸如阿司匹林、对乙酰氨基酚、非那西汀、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、醋美沙醇、丁丙诺啡或吗啡。
另外，本发明化合物可以与以下结合使用白介素抑制剂，诸如白介素-1抑制剂；NK-I受体拮抗剂，例如阿瑞匹坦；NMDA拮抗剂；NR2B拮抗剂；缓激肽-1受体拮抗剂；腺苷Al受体激动剂；钠通道阻断剂，例如拉莫三嗪；阿片类激动剂，诸如左醋美沙朵或醋美沙朵；脂氧合酶抑制剂，诸如5-脂氧合酶抑制剂；α受体拮抗剂，例如吲哚拉明；α受体激动剂；香草酸(vanilloid)受体拮抗剂；肾素抑制剂；颗粒酶B抑制剂；物质P拮抗剂；内皮素拮抗剂；去甲肾上腺素前体；抗焦虑剂，诸如安定、阿普唑仑、氯二氮平(chlordiazepoxide)和二钾氯氮卓(chlorazepate)；5-羟色胺5HT2受体拮抗剂；阿片样物质激动剂，诸如可待因、氢可酮、曲马朵、右旋丙氧芬和芬太尼；mGluR5激动剂、拮抗剂或增效剂；GABAA受体调节剂，例如阿坎酸钙；烟碱拮抗剂或激动剂，包括烟碱；毒蕈碱激动剂或拮抗剂；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普仑或西酞普兰抗抑郁药，例如阿米替林、去甲替林、氯米帕明、丙咪嗪、文拉法辛、多塞平、普鲁替林、地昔帕明、三甲丙咪嗪(trimipraraine)或丙咪嗪；白三烯拮抗剂，例如孟鲁司特或扎鲁司特；一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成抑制剂。
另外，本发明化合物可以与以下结合使用：间隙连接抑制剂、神经元钙通道阻断剂(诸如珠卡赛辛(civamide))、AMPA/KA拮抗剂(诸如LY293558、σ受体激动剂和维生素B2)。另外，本发明化合物可以与以下结合使用：除麦角胺和二氢麦角胺以外的麦角生物碱，例如麦角新碱、甲基麦角新碱、甲麦角林、甲磺酸二氢麦角碱、二氢麦角考宁(dihydroergocoraine)、二氢麦角克碱、二氢麦角隐亭、二氢-α-麦角环肽、二氢-β-麦角环肽、麦角毒碱、麦角考宁(ergocornine)、麦角克碱、麦角环肽、α-麦角环肽、β-麦角环肽、麦角辛、麦角甾烷、溴隐亭(bromocriptine)或二甲麦角新碱。
另外，本发明化合物可以与以下结合使用：β-肾上腺素能拮抗剂，诸如噻吗洛尔、萘心安(propanolol)、阿替洛尔、美托洛尔或纳多洛尔等；MAO抑制剂，诸如苯乙肼；钙通道阻断剂，诸如氟桂利嗪、地尔硫卓、氨氯地平、非洛地平、尼索地平(nisolipine)、依拉地平、尼莫地平、洛美利嗪、维拉帕米、硝苯地平或普鲁氯嗪；抗精神病药，诸如奥氮平、氟哌利多、普鲁氯嗪、氯丙嗪和喹硫平；抗惊厥药，诸如托吡酯、唑尼沙胺、托那博沙(tonabersat)、卡拉博沙(carabersat)、左乙拉西坦、拉莫三嗪、噻加宾、加巴喷丁、普瑞巴林或双丙戊酸钠；抗高血压药，诸如血管紧张素II拮抗剂，诸如氯沙坦、厄贝沙坦(irbesartin)、缬沙坦、依普沙坦、替米沙坦、奥美沙坦(olmesartan)、奥美沙坦酯(medoxomil)、坎地沙坦、或坎地沙坦西来替昔酯(candesartan cilexetil)；血管紧张素I拮抗剂，血管紧张素转化酶抑制剂，诸如赖诺普利(Hsinopril)、依那普利、卡托普利、苯那普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利或群哚普利(trandolapril)；或A型或B型肉毒杆菌毒素。本发明化合物可以与以下结合使用：增效剂，诸如咖啡因、H2-拮抗剂、二甲硅油、氢氧化铝或氢氧化镁；解充血药，诸如羟甲唑啉、肾上腺素、萘甲唑啉、赛洛唑啉、环己丙甲胺或左-去氧-麻黄碱；镇咳药，诸如卡腊米芬(caramiphen)、喷托维林或右美沙芬；利尿剂；促动力剂，诸如甲氧氯普胺或多潘立酮；镇静或非镇静抗组胺药，诸如阿伐斯汀、阿扎他定、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯吡胺、克立马丁、右溴苯那敏、右旋氯苯吡胺、苯海拉明、多西拉敏、氯雷他定、苯茚胺、苯吡胺、苯托沙敏、异丙嗪、嘧啶胺、特非那定、苯丙烯啶、苯肾上腺素、苯丙醇胺、或伪麻黄碱。本发明化合物也可以与止吐药组合使用。在一个特别优选的实施方案中，本发明化合物与以下组合使用：抗偏头痛剂，诸如麦角胺或二氢麦角胺；5-HT1激动剂，尤其是5-HT1B/1D激动剂，特别是舒马曲坦、纳拉曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、多尼曲坦、阿维曲坦和利扎曲坦、和其他5-羟色胺激动剂；和环氧合酶抑制剂，诸如选择性环氧合酶-2抑制剂，特别是罗非昔布、依托昔布、塞来昔布、伐地昔布或帕瑞昔布(paracoxib)。
以上组合包括本发明化合物不仅与一种其他活性化合物(或其前药)的组合，而且还与两种或更多种其他活性化合物(或其前药)的组合。同样地，本发明的化合物可以与用于预防、治疗、控制、改善可用本发明化合物的疾病或病症或降低其风险的其他药物(或其前药)组合使用。此类其他药物可以与本发明化合物同时或顺序地通过一种途径并且以其常用量来施用。当本发明的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，除了本发明化合物之外还含有此类其他药物的药物组合物是优选的。因此，本发明的药物组合物包括除本发明化合物之外还含有一种或多种其他活性成分(或其前药)的那些。本发明化合物的化合物与一种或多种其他活性成分(或其前药)的重量比可以变化，并且将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用每种的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与另一种药剂组合时，本发明的化合物与另一种药剂的重量比通常将在从约1000:1至约1:1000或从约200:1至约1:200的范围内。本发明化合物和其他活性成分(或其前药)的组合通常也将在上述范围内，但是在每种情况下，应使用有效剂量的每种活性成分。在此类组合中，本发明的化合物和其他活性药剂可以分开或结合施用。另外，经由相同或不同的施用途径，一种要素的施用可以在一种或多种其他药剂的施用之前、同时或之后。
在一些实施方案中，与单独使用本发明的化合物或一种或多种另外的药剂相比，治疗效果可能更大。因此，可以实现本发明的化合物与一种或多种另外的药剂之间的协同作用。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的药剂可以由受试者预防性地服用。
除偏头痛之外，可以通过本发明的药物组合物和方法治疗的其他CGRP相关障碍包括例如丛集性头痛、慢性紧张型头痛、慢性疼痛、神经原性炎症和炎性疼痛、眼睛疼痛、牙齿疼痛、非胰岛素依赖型糖尿病、血管障碍、炎症、关节炎、支气管高反应性、哮喘、休克、败血症、鸦片戒断综合征、吗啡耐受、男女潮热、过敏性皮炎、银屑病、脑炎、脑创伤、局部缺血、中风、癫痫、和神经变性疾病、皮肤疾病、神经原性皮肤发红、皮肤玫瑰红和红斑、耳鸣、肥胖症、炎性肠病、肠易激综合征、和膀胱炎。
在一方面，本发明还提供了用于本发明方法的试剂盒。试剂盒可以一个或多个容器和用于根据本文所述任何方法使用的说明书，所述一个或多个容器包含本文所述药物组合物。通常，这些说明书包括根据本文所述的任何方法施用药物组合物以治疗、改善或预防头痛(诸如偏头痛)或其他CRGP障碍的描述。所述试剂盒可以例如包含选择适用于治疗的个体(基于鉴定该个体是否已患有头痛或所述个体是否处于具有患头痛的风险)的描述。根据对在何处将药物组合物提供给患者的管辖权具有权威的法规的要求，典型地以包装插页或标签的形式提供说明书。
实施例
以下实施例说明了本发明，但非旨在限制本发明的范围。在一些实施例中，使用缩写，所述缩写是本领域技术人员已知的或者可以从实施例中引用的文献中容易地获得。
通用实验
1.分析方法
方法A：用Waters Alliance 2695HPLC/MS(Waters Symmetry C18，4.6×75mm，3.5μm)用2996二极管阵列检测器从210-400nm确定LC/MS数据。溶剂体系是在9分钟内使用线性梯度的在水(含0.1％TFA)中的5％-95％乙腈，并且保留时间以分钟计。在Waters ZQ上使用电喷雾以正模式进行质谱法。
方法B：在Phenomenex LUNA柱(19×100mm，C18，5μm)上用作为缓冲剂的含0.1％TFA的10％乙腈/水至90％乙腈/水的10min流动相梯度使用214和254nm作为检测波长进行制备型反相HPLC。使用Trilution LC软件用Gilson 215液体处理设备进行注射和级分收集。
方法C：在Waters Sunfire柱(19×50mm，C18，5μm)上用作为缓冲剂的含0.1％TFA的10％乙腈/水至90％乙腈/水的10min流动相梯度使用214和254nm作为检测波长进行制备型反相HPLC。使用Trilution LC软件用Gilson215液体处理设备进行注射和级分收集。
方法D：在Waters Sunfire柱(30×150mm，C18，10μm)用作为缓冲剂的含0.1％TFA的15min流动相梯度使用214和254nm作为检测波长进行制备型反相HPLC。使用TrilutionLC软件用Gilson 215液体处理设备进行注射和级分收集。
在Varian 300MHz NMR上使用四甲基硅烷(TMS)作为内标物(d＝0.00)取得1H-NMR谱，其中在从TMS下场报告峰。
2.通用合成方案
方案1：BHV-3500的单烷基化：
Figure BDA0003016518030000441
在方案1中，将BHV-3500用1.3当量双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)去质子化并且用1.5当量氯甲基酯选择性地烷基化以提供单烷基化异构体吲唑的混合物，而不影响喹诺酮部分。
方案2：BHV-3500的双烷基化：
Figure BDA0003016518030000442
在方案2中，将BHV-3500用3.0当量双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)去质子化并且用3.0当量氯甲基酯烷基化以提供具有烷基化喹诺酮部分的双烷基化异构体吲唑的混合物。
方案3：单烷基化BHV-3500的喹诺酮烷基化：
Figure BDA0003016518030000451
在方案3中，将单烷基化BHV-3500的混合物用1.5当量双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)去质子化并且用2.0当量氯甲基酯在喹诺酮部分上进一步烷基化以提供二烷基化产物的混合物。
方案4：二烷基化BHV-3500的替代制备：
Figure BDA0003016518030000452
方案4说明了通过以下方式替代制备二烷基化BHV-3500：将吲唑和喹诺酮中间体烷基化，然后将烷基化中间体偶联。
方案5：季铵盐的制备：
Figure BDA0003016518030000461
方案5说明了在碘化钠的存在下在DMF中用氯甲基酯进行哌啶部分的选择性烷基化。在这些温和条件下，不发生吲唑和喹唑啉酮部分的烷基化。
方案6：氯甲基酯的制备：
Figure BDA0003016518030000462
方案6说明了通过在四正丁基硫酸氢铵和碳酸氢钠的存在下在二氯甲烷水溶液中用氯磺酸氯甲酯处理羧酸而从羧酸制备氯甲基酯(N.Harada等人,Synthetic Commun.,1994,24,767-772)。
方案7：碘甲基酯的制备：
Figure BDA0003016518030000463
方案7说明了通过以下方式制备碘甲基羧酸酯：将羧酸用叔丁醇钾在DMF中烷基化，在四正丁基硫酸氢铵和碳酸氢钠的存在下在二氯甲烷水溶液中用氯磺酸氯甲酯裂解叔丁基酯(N.Harada等人,Synthetic Commun.,1994,24,767-772)，以及通过使氯甲基酯与碘化钠在乙腈-二氯甲烷溶剂混合物中反应来用碘置换氯。
方案8：大环的制备：
Figure BDA0003016518030000471
方案8说明了通过在Grubbs第2代催化剂的存在下二烷基化双不饱和分子的烯烃复分解来制备大环。
提供以上方案仅为了说明本发明的实施方案。在一些情况下，可以例如通过操纵取代基来进一步修饰最终产物。这些操纵可以包括但不限于本领域普通技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。
在一些情况下，可以改变上述方案中进行反应的顺序以促进反应或避免不希望的反应产物。另外，可以采用各种保护基团策略以促进反应或避免不希望的反应产物。提供以下实施例，使得可以更充分地理解本发明。这些实施例仅是说明性的，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。
化合物的合成和表征
用于制备氯甲基酯的示例性程序
Figure BDA0003016518030000472
2,2-二甲基-戊-4-烯酸氯甲基酯。向在室温下的2,2-二甲基-戊-4-烯酸(3.9mmol，0.536mL)在DCM:H2O(36:24mL)中的溶液中添加NaHCO3(5.24g，62.4mmol)和四丁基硫酸氢铵(0.39mmol，0.132g)。将反应混合物冷却至0℃并且允许搅拌15分钟。添加氯硫酸氯甲酯(5.07mmol，0.513mL)，并且允许将反应混合物缓慢温热至室温。3天后，反应是在CH2Cl2与H2O之间的分配反应。分离有机层和水层，并且将水层用2×20mL CH2Cl2洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物在80g二氧化硅垫(siliasep)柱上用0-40％EtOAc/己烷洗脱进行纯化。将含有希望产物的级分在真空中浓缩以产生0.77g产物(28％)。1H NMR(CDCl3)δ:5.71(s,2H),5.08-5.12(m,1H),5.02-5.08(m,1H),2.32(t,J＝1.2Hz,1H),2.28-2.30(m,1H),1.20(s,6H)。
Figure BDA0003016518030000481
戊酸氯甲基酯。向戊酸(1g，9.8mmol)在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(3.13g，37.3mmol)和Bu4HSO4(333mg，0.98mmol)，然后逐滴添加氯磺酸氯甲酯(1.85g，11.2mmol)。将混合物搅拌20h，用水(50mL)稀释，并且用二氯甲烷(50mL)萃取。分离出有机层，并且用水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并且蒸发。将产物混合物通过二氧化硅色谱法用己烷洗脱进行纯化以获得呈无色油状物的产物(944mg，64％)。1H NMR(CDCl3)δ:5.70(s,2H),2.39(t,J＝7.3Hz,2H),1.53-1.69(m,2H),1.25-1.38(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
Figure BDA0003016518030000482
(苄氧基羰基-甲基-氨基)-乙酸氯甲基酯。以与以上酯类似的方式制备。1H NMR(CDCl3)δ:7.29-7.38(m,5H),5.74(s,1H),5.67(s,1H),5.15(d,J＝10.5Hz,2H),4.10(d,J＝18.8Hz,2H),3.03(s,3H)。
Figure BDA0003016518030000483
2-甲基-戊-4-烯酸氯甲基酯。向在室温下的2-甲基-戊-4-烯酸(43.8mmol，5.27mL)在DCM:H2O(36:24mL)中的溶液中添加NaHCO3(14.7g，175mmol)，然后添加四丁基硫酸氢铵(1.48g，4.38mmol)。将混合物冷却至0℃并且允许搅拌15分钟。氯硫酸氯甲酯(5.76mL，56.9mmol)添加并且允许将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释。分离有机层和水层，并且将水层用2×20mL CH2Cl2洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物在ISCO上使用80g二氧化硅垫柱用0-30％EtOAc/己烷洗脱进行纯化。将含有希望产物的级分在真空中浓缩以产生3.09g(19.0mmol，43％)2-甲基-戊-4-烯酸氯甲基酯。1HNMR(氯仿-d)δ:5.70(br d,J＝3.2Hz,2H),4.99-5.14(m,2H),2.53-2.67(m,1H),2.34-2.51(m,1H),2.17-2.18(m,1H),2.10-2.32(m,1H),1.18(dd,J＝6.8,3.1Hz,3H)。
Figure BDA0003016518030000491
癸酸氯甲酯。向250mL圆底烧瓶中装入1250mg(7.27mmol)癸酸、20mL水、20mL DCM和446mg(1.45mmol)四丁基硫酸氢铵。搅拌五分钟后，经若干分钟添加3660mg(43.6mmol)碳酸氢钠。搅拌十分钟后，将反应在冰水浴中冷却，经十分钟逐滴添加2400mg(14.5mmol，1.47mL)氯硫酸氯甲酯，并且允许将反应在室温下搅拌18h。将反应用20mL DCM和20mL水稀释。将水相用20mL DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥并且在真空下浓缩。将浓缩物在20克二氧化硅柱上用乙酸乙酯/己烷梯度从0至30％进行色谱分离。将相似的级分合并，并且在真空下浓缩以产生820mg NMR与指定结构一致的油状物。1H NMR(CDCl3)δ5.70(s,2H),2.13-2.58(m,2H),1.65(br t,J＝7.2Hz,2H),1.13-1.39(m,12H),0.74-1.00(m,3H)。
Figure BDA0003016518030000492
肉豆蔻酸氯甲酯。以与以上癸酸氯甲酯相似的方式从肉豆蔻酸(1280mg)制备以产生1040mg产物。1H NMR(CDCl3)δ5.70(s,2H),2.38(t,J＝7.5Hz,2H),1.43-1.78(m,5H),1.16-1.33(m,18H),0.73-0.98(m,3H)。
Figure BDA0003016518030000493
十二烷酸氯甲酯。以与以上癸酸氯甲酯相似的方式从十二烷酸(1440mg)制备以产生1200mg产物。1H NMR(CDCl3)δ5.70(s,2H),2.38(t,J＝7.5Hz,2H),1.45-1.74(m,2H),1.25(d,J＝1.5Hz,12H),0.81-0.93(m,3H)。
Figure BDA0003016518030000494
十七烷酸氯甲基酯。向在室温下的十七烷酸(3.69mmol，1.00g)在DCM:H2O(18:12mL)中的溶液中添加NaHCO3(1.24g，14.7mmol)，然后添加四丁基硫酸氢铵(0.370mmol，0.125g)。将混合物冷却至0℃并且允许搅拌15分钟，然后添加氯硫酸氯甲酯(4.81mmol，0.486mL)。观察到缓慢的气体逸出。18小时后，将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释。分离有机层和水层，并且将水层用CH2Cl2(2×20mL)洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物在40g锂化硅烯(silicel)硅胶柱上用在己烷中的0-25％乙酸乙酯洗脱进行纯化。将含有希望产物的级分在真空中浓缩以产生0.734g十七烷酸氯甲基酯(63％)。1H NMR(氯仿-d)δ:5.68(s,2H),2.36(m,2H),1.55-1.70(m,2H),1.24(s,26H),0.79-0.93(m,3H)。
Figure BDA0003016518030000501
二十二烷酸氯甲基酯。向在室温下的山萮酸(2.93mmol，1.00g)在DCM:H2O(18:12mL)中的溶液中添加NaHCO3(0.99g，11.8mmol)，然后添加四丁基硫酸氢铵(0.293mmol，0.098g)。将混合物冷却至0℃并且允许搅拌15分钟，然后添加氯硫酸氯甲酯(3.82mmol，0.386mL)。观察到缓慢的气体逸出。18小时后，将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释。分离有机层和水层，并且将水层用CH2Cl2(2×20mL)洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物在40g锂化硅烯柱上用在己烷中的0-25％EtOAc洗脱进行纯化。将含有希望产物的级分在真空中浓缩以产生1.054g二十二烷酸氯甲基酯(92％)。1H NMR(氯仿-d)δ:5.72(br d,J＝10.4Hz,2H),2.37(br t,J＝7.7Hz,2H),1.53-1.81(m,2H),1.25(s,36H),0.87(br t,J＝6.3Hz,3H)。
Figure BDA0003016518030000502
十九烷酸氯甲基酯。使用与以上针对二十二烷酸氯甲基酯相同的程序制备。0.902g十九烷酸氯甲基酯(77％)。1H NMR(氯仿-d)δ:5.69(s,2H),2.37(t,J＝7.5Hz,2H),1.64(br t,J＝7.2Hz,2H),1.17-1.38(m,30H),0.82-0.94(m,3H)。
Figure BDA0003016518030000503
二十一烷酸氯甲基酯。使用与以上相同的程序制备以产生0.958g二十一烷酸氯甲基酯(84％)。1H NMR(氯仿-d)δ:5.70(s,2H),2.38(t,J＝7.5Hz,2H),1.57-1.73(m,2H),1.25(s,34H),0.82-0.93(m,3H)。
Figure BDA0003016518030000504
二十烷酸氯甲基酯。使用与以上相似的程序制备以产生0.771g二十烷酸氯甲基酯(67％)。1H NMR(氯仿-d)δ:5.70(s,2H),2.38(t,J＝7.5Hz,2H),1.57-1.73(m,2H),1.25(s,32H),0.82-0.93(m,3H)。
十八烷酸氯甲基酯。使用与以上产物相似的方式制备以产生0.734g十八烷酸氯甲基酯(63％)。1H NMR(氯仿-d)δ:5.60-5.78(m,2H),2.38(t,J＝7.5Hz,2H),1.57-1.72(m,2H),1.25(s,28H),0.83-0.92(m,3H)。
Figure BDA0003016518030000511
十七烷酸氯甲基酯。使用与以上产物相似的方式制备以产生0.734g十七烷酸氯甲基酯(63％)。1H NMR(氯仿-d)δ:5.68(s,2H),2.36(m,2H),1.55-1.70(m,2H),1.24(s,19H),0.79-0.93(m,3H)。
十八碳-9-烯酸氯甲基酯。使用与以上产物相似的方式制备以产生0.37g十八碳-9-烯酸氯甲基酯(64％)。1H NMR(氯仿-d)δ:5.70(s,2H),5.26-5.44(m,2H),2.38(t,J＝7.5Hz,2H),1.91-2.09(m,4H),1.65(br t,J＝7.1Hz,2H),1.20-1.41(m,20H),0.77-0.97(m,3H)。未获得LC/MS数据。
Figure BDA0003016518030000512
十六烷酸氯甲基酯。使用与以上产物相似的方式制备以产生1.15g十六烷酸氯甲基酯(97％)。1H NMR(氯仿-d)δ:5.68(s,2H),2.36(t,J＝7.5Hz,2H),1.53-1.76(m,2H),1.24(s,24H),0.77-0.92(m,3H)。
Figure BDA0003016518030000513
1-烯丙基-环丙甲酸氯甲基酯。使用与以上产物相似的方式制备以产生0.49g(26％)产物。1H NMR(氯仿-d)δ:5.75-5.96(m,1H),5.66-5.74(m,2H),4.97-5.12(m,2H),2.27-2.42(m,2H),1.21-1.36(m,2H),0.76-0.94(m,2H)。
Figure BDA0003016518030000514
1-烯丙基-环丙甲酸。向1-烯丙基-环丙甲酸叔丁基酯(2.48g，13.6mmol)在10mLCH2Cl2中的0℃溶液中添加3.12mL(40.84mmol)TFA。18小时后，添加1.0mL TFA。2小时后，添加另外的0.5mL TFA。1小时后，将反应混合物在真空中浓缩以产生1.51g 1-烯丙基-环丙甲酸(88％)。1H NMR(氯仿-d)δ:11.53-12.20(m,1H),5.48-6.06(m,1H),4.90-5.22(m,2H),2.07-2.40(m,2H),1.18-1.34(m,2H),0.63-0.93(m,2H)。
Figure BDA0003016518030000521
1-烯丙基-环丙甲酸叔丁基酯。向在-78℃下的1M LDA(42.1mmol，42.1mL)的溶液中逐滴添加在70mL THF中的环丙烷甲酸叔丁酯(5.0g，35.1mmol)。1.5小时后，添加烯丙基溴(3.03mL，35.1mmol)在10mL THF中的溶液。允许将反应混合物缓慢温热至室温。18小时后，将反应用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭，并且分配在EtOAc与H2O之间。分离有机层和水层，并且将水层用2×20mL乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物在80g silacel柱上用0-15％EtOAc/己烷洗脱进行纯化。将产物级分在真空中浓缩以产生2.48g 1-烯丙基-环丙甲酸叔丁基酯(38％产率)。1H NMR(氯仿-d)δ:5.73-6.01(m,1H),4.91-5.13(m,2H),2.27(dt,J＝6.6,1.3Hz,2H),1.42(s,9H),0.99-1.20(m,2H),0.49-0.73(m,2H)。
己酸氯甲酯。以与以上癸酸氯甲酯相似的方式从己酸(1240mg)制备以产生560mg产物。1H NMR(CDCl3)δ5.71(s,2H),2.21-2.55(m,2H),1.57-1.80(m,2H),1.25-1.39(m,2H),0.90(s,3H)。
辛酸氯甲酯。以与以上癸酸氯甲酯相似的方式从辛酸(12g)制备以产生12.7g产物。1H NMR(CDCl3)δ5.70(s,2H),2.38(t,J＝7.4Hz,2H),1.59-1.76(m,2H),1.19-1.41(m,10H),0.79-0.98(m,3H)。
庚酸氯甲酯。以与以上癸酸氯甲酯相似的方式从庚酸(13g)制备以产生10.6g产物。1H NMR(CDCl3)δ5.72(d,J＝11.5Hz,2H),2.38(t,J＝7.5Hz,31H),1.58(s,31H),1.20-1.38(m,98H),0.88(s,3H)。
(2-甲基)己酸氯甲酯。以与以上癸酸氯甲酯相似的方式从2-甲基己酸(13g)制备以产生10.6g产物。1H NMR(CDCl3)δ:5.65-5.77(m,2H),2.38-2.64(m,2H),1.61-1.81(m,2H),1.58(s,1H),1.37-1.51(m,1H),1.11-1.35(m,6H),0.89(s,3H)。
氯甲基环己酸。以与以上癸酸氯甲酯相似的方式从环己酸(1.0g)制备以产生460mg产物。1H NMR(CDCl3)δ:5.70(s,2H),2.37(tt,J＝11.0,3.6Hz,1H),1.83-1.98(m,2H),1.59-1.82(m,3H),1.37-1.53(m,2H),1.13-1.35(m,3H)。
2,2-二甲基己酸氯甲酯。以与以上癸酸氯甲酯相似的方式从2,2-二甲基己酸(1.0g)制备以产生760mg产物。1H NMR(CDCl3)δ:5.71(s,2H),1.46-1.63(m,4H),1.19(s,6H),0.83-0.94(m,3H)。
壬酸氯甲酯。以与以上癸酸氯甲酯相似的方式从壬酸(1.5g)制备以产生1.45g产物。1H NMR(CDCl3)δ:5.70(s,2H),2.38(t,J＝7.5Hz,2H),1.65(br t,J＝7.3Hz,2H),1.57(s,2H),1.14-1.37(m,8H),0.78-0.93(m,3H)。
2,2-二甲基戊酸氯甲酯。以与以上癸酸氯甲酯相似的方式从2,2-二甲基戊酸(1.45g)制备以产生0.28g产物。1H NMR(CDCl3)δ:5.71(s,2H),1.46-1.63(m,2H),1.22(s,6H),0.80-0.96(m,3H)。
(2,2-二甲基)丁酸氯甲酯。以与以上癸酸氯甲酯相似的方式从2,2-二甲基丁酸(1.8g)制备以产生0.96g产物。1H NMR(CDCl3)δ:5.71(s,2H),1.42-1.67(m,2H),1.19(s,6H),0.83-0.94(m,3H)。
Figure BDA0003016518030000531
1-苯基环丙烷-1-甲酸氯甲酯。向250mL圆底烧瓶中装入1-苯基-环丙烷甲酸(1.1g，6.75mmol)、水(14.2mL)、二氯甲烷(14.2mL)、四丁基硫酸氢铵(229.2mg，675μmol)和碳酸氢钠(2.27g，27mmol)。经注射器添加氯磺酸氯甲酯(817μL，8.17mmol)，并且将反应在室温下搅拌过夜。分离有机层和水层，并且将水层用二氯甲烷(14mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥并且在真空下浓缩，并且将残余物使用ISCO二氧化硅柱(40g)用乙酸乙酯/己烷梯度从0至5％洗脱进行色谱分离。将相似的级分合并，并且在真空下浓缩以提供呈淡色油状物的标题化合物(1.16g，81.6％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:7.26-7.43(m,5H),5.78(s,2H),1.55(q,J＝4.0Hz,2H),1.30(q,J＝4.2Hz,2H)。
2-甲基-2-苯基丙酸氯甲酯。使用以上方法从2-甲基-2-苯基丙酸制备以提供标题化合物，澄清固体(1.09g，76.0％)。1H NMR(氯仿-d)δ:7.31-7.33(m,5H),5.67(s,2H),1.61(s,6H)。
1-苯基环戊烷-1-甲酸氯甲酯。使用以上方法从苯基环戊烷甲酸制备以提供呈结晶固体的标题化合物(1.28g，79.4％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:7.31-7.33(m,5H),5.79(s,2H),2.52-2.40-2.52(m,2H),1.85-1.91(m,2H),1.63-1.70(m,4H)。
1-苯基环己烷-1-甲酸氯甲酯。使用以上方法从苯基环己烷甲酸制备以提供呈澄清固体的标题化合物(1.52g，89％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:7.32-7.34(m,2H),7.23-7.26(m,3H),5.83(s,2H),2.32-2.39(m,2H),1.60-1.72(m,4H),1.22-1.44(m,4H)。
3-乙烯苯甲酸氯甲酯。根据上述方法使用半规模(3.375mmol)从3-乙烯基苯甲酸制备以提供标题化合物(440mg，66.4％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.03(br s,1H),7.83-7.92(m,2H),7.55(t,J＝7.70Hz,1H),6.74-6.93(m,1H),6.10(s,2H),5.94(dd,J＝17.61,2.92Hz,1H),5.37(br d,J＝10.65Hz,1H)。
4-乙烯苯甲酸氯甲酯。根据上述方法从4-乙烯基苯甲酸制备以提供呈淡色油状物的标题化合物(1.10g，82.9％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:7.95-7.98(m,2H),7.64-7.67(m,2H),6.78-6.85(dd,1H),6.09(s,2H),6.00-6.06(dd,1H),5.44-5.48(dd,1H)。
Figure BDA0003016518030000541
4-({4-[(氯甲氧基)羰基]苯基}甲基)苯甲酸氯甲酯。向250mL圆底烧瓶中装入二苯基甲烷-4,4’二甲酸(1g，3.9mmol)、水(16.4mL)、二氯甲烷(16.4mL)、四丁基硫酸氢铵(265mg，78.1μmol)、和碳酸氢钠(2.62g，31.2mmol)。经注射器添加氯磺酸氯甲酯(943μL，9.43mmol)，并且将反应在室温下搅拌过夜。将反应分离并且将水相用二氯甲烷(16mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥并且在真空下浓缩，并且将残余物在二氧化硅柱(40g)上用二氯甲烷洗脱进行色谱分离。将相似的级分合并，并且在真空下浓缩以提供呈白色固体的标题化合物(530mg，38.5％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:7.94(d,J＝12.31,Hz 4H),7.44(d,J＝8.79Hz,4H),6.07(s,4H),4.15(s,2H)。
实施例1-4
Figure BDA0003016518030000551
2,2-二甲基丙酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-1H-吲唑-1-基}甲酯三氟乙酸盐和2,2-二甲基丙酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-2H-吲唑-2-基}甲酯三氟乙酸盐和2,2-二甲基丙酸{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-1H-吲唑-1-基}甲酯三氟乙酸盐和2,2-二甲基丙酸{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-2H-吲唑-2-基}甲酯三氟乙酸盐。将N-[(2R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺(162mg，254μmol)在DMF(3.9mL)中的溶液用六甲基二甲硅烷基氨基锂(在THF中1.0M，762μL，762μmol)处理并且搅拌20分钟。经注射器添加新戊酸氯甲酯(146μL，1,016μmol)并且将混合物搅拌2h。通过添加饱和氯化铵水溶液(200μL)将反应淬灭，用针筒式过滤器(45μm)过滤，并且将粗产物混合物通过RP-HPLC(方法D)纯化，其中将产物级分合并并且冻干以提供呈白色固体的由单1-烷基化和2-烷基化的吲唑异构体(63.1mg，28.7％)和双1-烷基化和2-烷基化的吲唑异构体(103.9mg，41.7％)的混合物组成的纯产物。将单目标物和双目标物两者的混合级分纯化另外两次(方法D)以提供作为以下表征的单独的吲唑异构体的四种标题化合物。
2,2-二甲基丙酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-1H-吲唑-1-基}甲酯三氟乙酸盐(1)：(3mg，1.4％)，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝11.76(s,1H),8.10(s,1H),7.85-7.51(m,2H),7.51-7.34(m,2H),7.33-7.04(m,3H),6.81(m,1H),6.54(br d,J＝7.0Hz,4H),6.39(s,2H),4.76(br d,J＝6.4Hz,1H),4.25-3.96(m,2H),3.02-2.81(m,6H),2.78-2.60(m,8H),2.45-2.32(m,3H),2.31-2.16(m,2H),2.07-1.89(m,4H),1.75-1.49(m,3H),1.45-1.03(m,5H),1.00(s,9H)。LC/MS方法A：Rt＝3.55min，(M+H)+＝753，纯度＝91％。
2,2-二甲基丙酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-2H-吲唑-2-基}甲酯三氟乙酸盐(2)：(12mg，5.5％)，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝11.75(s,1H),8.39(s,1H),7.64(d,J＝6.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.39-7.37(m,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.20-7.12(m,1H),7.01(s,1H),6.81(br d,J＝5.9Hz,1H),6.35-6.25(m,2H),4.78(br dd,J＝2.3,5.3Hz,1H),4.35-4.01(m,2H),2.98-2.62(m,15H),2.47-2.38(m,4H),2.32-2.16(m,1H),2.07(m,1H),2.03-1.84(m,2H),1.83-1.48(m,4H),1.45-1.15(m,4H),1.08-1.03(m,1H),1.06(s,9H)。LC/MS方法A：Rt＝3.48min，(M+H)+＝753，纯度＝96％。
2,2-二甲基丙酸{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-1H-吲唑-1-基}甲酯三氟乙酸盐(3)：(6mg，2.4％)，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.11(s,1H),7.72(dd,J＝1.5,7.9Hz,2H),7.66-7.41(m,3H),7.34-7.27(m,1H),7.20(s,1H),6.86(br d,J＝6.4Hz,1H),6.38(s,2H),6.26(br s,2H),4.77(br d,J＝7.5Hz,1H),4.32-3.97(m,2H),3.46(m,4H),3.02-2.83(m,7H),2.80-2.66(m,7H),2.46-2.12(m,3H),2.11-1.84(m,1H),1.83-1.52(m,4H),1.51-1.16(m,6H),1.09(s,9H),0.98(s,9H)。LC/MS方法A：Rt＝4.27min，(M+H)+＝867，纯度＝95％。
2,2-二甲基丙酸{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-2H-吲唑-2-基}甲酯三氟乙酸盐(4)：(38mg，15.2％)，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.40(s,1H),7.75(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.64-7.55(m,2H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.30(t,J＝7.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.86-6.82(m,1H),6.31-6.23(m,4H),4.77(br d,J＝7.0Hz,1H),4.07(br dd,J＝5.9,7.6Hz,2H),3.58-3.47(m,4H),2.98-2.62(m,14H),2.47-2.37(m,4H),2.47-2.37(m,1H),2.25(br dd,J＝1.8,4.1Hz,2H),1.97(br d,J＝1.2Hz,1H),1.78-1.60(m,4H),1.30-1.20(m,2H),1.09(s,9H),1.04(s,9H)。LC/MS方法A：Rt＝4.25min，(M+H)+＝867，纯度＝98％。
实施例5：
Figure BDA0003016518030000571
2-甲基-戊-4-烯酸7-甲基-5-{2-({4-[1-(2-甲基-戊-4-烯酰氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-吲唑-2-基甲基酯三氟乙酸盐(5)。在室温下在N2下将NaH(0.0226g，0.94mmol)添加到2-(7-甲基-2H-吲唑-5-基甲基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1,4-二酮(0.200g，0.313mmol)的溶液中，并且将反应混合物在5mL DMF中磁力搅拌。将反应搅拌直到气体逸出停止(2.5小时)，然后添加2-甲基-戊-4-烯酸氯甲基酯(0.164g，0.94mmol)。72小时后，将反应用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭，并且分配在含10％IPA的CHCl3与H2O之间。分离有机层和水层，并且将水层用10％IPA、90％CHCl3洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物在40g silasep柱上用0-10％MeOH(含有3.5N NH3)/CH2Cl2洗脱进行纯化以产生60mg异构体和单和二烷基化产物的混合物。通过RP-HPLC用含0.1％TFA的45％至95％ACN洗脱进行进一步纯化。将产物级分合并并且冻干以产生所希望的产物(52mg，16.5％)。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.31(s,1H),8.05(s,1H),7.72(dd,J＝7.8,1.5Hz,2H),7.62(br d,J＝4.4Hz,1H),7.55-7.60(m,1H),7.46-7.52(m,2H),7.41(s,1H),7.34(t,J＝7.0Hz,1H),7.06(d,J＝1.7Hz,1H),6.44(br dd,J＝2.5,1.3Hz,2H),6.29(t,J＝5.0Hz,2H),5.51-5.80(m,2H),4.92-5.05(m,3H),4.78-4.87(m,2H),4.16(br t,J＝13.9Hz,3H),3.85-4.06(m,2H),3.64(s,2H),3.16-3.28(m,3H),2.92-3.15(m,7H),2.89(s,4H),2.71(s,1H),2.57(s,3H),2.06-2.40(m,5H),1.78-2.05(m,4H),1.32-1.60(m,3H),1.13(d,J＝6.9Hz,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H),1.04(dd,J＝7.0,2.3Hz,1H)。LC/MS Rt＝4.13min,(M+H)+＝891(94％)。
实施例6：
Figure BDA0003016518030000581
2-甲基-戊-4-烯酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-2-基甲基酯三氟乙酸盐(6)。实施例5的制备的副产物。产生所希望的产物(66mg，24％)。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.31(s,1H),8.06(s,1H),7.63-7.73(m,3H),7.46-7.57(m,2H),7.41(s,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.21-7.28(m,2H),7.06(d,J＝1.4Hz,1H),6.45(t,J＝2.1Hz,1H),6.29(t,J＝5.3Hz,2H),5.52-5.71(m,1H),4.89-5.01(m,2H),4.78-4.87(m,3H),4.17(br t,J＝13.6Hz,2H),3.82-4.07(m,1H),3.58-3.74(m,3H),3.34-3.56(m,2H),2.96-3.26(m,8H),2.92(br d,J＝13.0Hz,1H),2.41-2.76(m,6H),2.26-2.36(m,1H),2.05-2.25(m,4H),1.79-1.98(m,5H),1.28-1.61(m,3H),1.09(d,J＝6.9Hz,3H),1.05(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H)。LC/MSRt＝3.43min,(M+H)+＝765(95％)。
实施例7：
Figure BDA0003016518030000582
(16Z,31S)-14,19,27-三甲基-31-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-12,21-二氧杂-10,23,32,34,40-五氮杂六环[32.2.2.12,10.123,26.125,29.04,9]四十一-2,4(9),5,7,16,24,26(40),27,29(39)-九烯-13,20,33,41-四酮三氟乙酸盐(7)。向磁力搅拌的脱氧的DCM(100mL)中添加2-甲基-戊-4-烯酸7-甲基-5-{2-({4-[1-(2-甲基-戊-4-烯酰氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-吲唑-2-基甲基酯三氟乙酸盐(1.83g，1.99mmol)。随后添加Grubbs第2代催化剂(0.845g，1.0mmol)。将带有冷凝器的N2气球放置在烧瓶上，并且将反应混合物温热至40℃并且搅拌4小时。然后将混合物冷却至室温并且允许搅拌另外72小时。反应混合物是在真空中的浓缩反应，并且然后通过RP-HPLC用在含0.1％TFA的H2O中的35％-95％ACN洗脱进行纯化。将产物级分冻干以产生(16Z,31S)-14,19,27-三甲基-31-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-12,21-二氧杂-10,23,32,34,40-五氮杂六环[32.2.2.12, 10.123,26.125,29.04,9]四十一-2,4(9),5,7,16,24,26(40),27,29(39)-九烯-13,20,33,41-四酮三氟乙酸盐。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.38(dd,J＝10.2,4.5Hz,1H),8.14-8.24(m,1H),7.98-8.14(m,1H),7.54-7.74(m,3H),7.50(d,J＝3.2Hz,1H),7.23-7.46(m,2H),7.00-7.16(m,2H),5.89-6.52(m,4H),4.94-5.13(m,3H),4.69-4.86(m,2H),3.92-4.38(m,4H),3.71(brd,J＝13.0Hz,5H),3.34-3.57(m,4H),2.94-3.21(m,5H),2.91(s,3H),2.60-2.68(m,3H),2.40-2.59(m,3H),1.95-2.25(m,6H),1.64(s,4H),1.25-1.48(m,2H),1.09-1.25(m,5H),0.70-0.93(m,2H),0.51-0.68(m,4H)。LC/MS，Rt＝3.70 95％纯度，(M+H)+＝863(95％)。
实施例8和9：
Figure BDA0003016518030000591
2,2-二甲基戊-4-酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-1H-吲唑-1-基}甲酯(8)和2,2-二甲基戊-4-酸{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2,2-二甲基烯-4-戊酰基)氧基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-2H-吲唑-2-基}甲酯(9)。将N-[(2S)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺(100mg，0.16mmol)在THF(3mL)中的悬浮液用六甲基二甲硅烷基氨基锂(在THF中1.0M，0.47mL，0.47mmol)处理，并且将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。经由移液器添加2,2-二甲基-戊-4-烯酸氯甲基酯(83mg，0.47mmol)并且将混合物搅拌72h。将产物混合物通过RP-HPLC(方法B，30-70％乙腈/含0.1％TFA的水)直接纯化，并且将产物级分合并并且冻干以提供呈白色固体的纯产物，其由单烷基化2:1混合物(1-烷基化吲唑和2-烷基化吲唑区域异构体与2-烷基化异构体，2:1过量(42mg，29％))和二烷基化2:1混合物(1-烷基化吲唑和2-烷基化吲唑区域异构体与2-烷基化异构体，2:1过量(30mg，18％))组成。
2,2-二甲基戊-4-酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-1H-吲唑-1-基}甲酯(8)。1H NMR(CD3OD)δ:8.31和8.05(s,1H),7.63-7.72(m,2H),7.49-7.55(m,1H),7.39-7.48(m,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.20-7.29(m,1H),7.06and 6.45(s,1H),6.23-6.35(m,1H),5.43-5.64(m,1H),4.90-5.03(m,2H),4.70-4.86(m,2H),4.16(br t,J＝14.2Hz,2H),3.77-4.05(m,1H),3.34-3.76(m,3H),2.92-3.26(m,7H),2.88(s,3H),2.53-2.78(m,4H),2.04-2.28(m,3H),1.89(s,3H),1.27-1.64(m,2H),0.95-1.17(m,5H)。LC/MS方法A(区域异构体共洗脱)：Rt＝3.55min，(M+H)+＝779，纯度>95％。
2,2-二甲基戊-4-酸{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2,2-二甲基烯-4-戊酰基)氧基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-2H-吲唑-2-基}甲酯(9)。1H NMR(CD3OD)δ:8.31和8.35(s,1H),7.68-7.77(m,1H),7.61-7.68(m,1H),7.45-7.56(m,2H),7.42(s,1H),7.30-7.39(m,1H),7.22and 7.06(s,1H),6.41(br d,J＝16.6Hz,3H),6.24-6.34(m,2H),5.43-5.82(m,2H),5.01-5.11(m,1H),4.91-4.99(m,2H),4.72-4.85(m,3H),3.81-4.25(m,3H),3.64(s,2H),3.14-3.28(m,3H),2.93-3.14(m,8H),2.88(s,5H),2.55-2.76(m,4H),2.07-2.31(m,8H),1.09-1.15(m,12H),1.06(d,J＝1.1Hz,2H.)。LC/MS方法A(区域异构体共洗脱)：Rt＝4.45min，(M+H)+＝919，纯度>95％。
实施例10：
Figure BDA0003016518030000611
{(16Z,31R)-14,14,19,19,27-五甲基-31-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-12,21-二氧杂-10,23,32,34,40-五氮杂六环[32.2.2.12,10.123,26.125,29.04,9]四十一-2,4(9),5,7,16,24,26(40),27,29(39)-九烯-13,20,33,41-四酮(10)。将Grubbs第2代催化剂(12.3g，0.0145mmol)添加到2,2-二甲基戊-4-酸{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2,2-二甲基烯-4-戊酰基)氧基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-2H-吲唑-2-基}甲酯(25mg，0.024mmol)在100mL DCM中的脱气溶液中。将反应混合物置于N2气氛下并且通过LCMS监测。24小时后，添加更多Grubbs第2代催化剂(10mg，0.012mmol)。3天后，将反应混合物在真空中浓缩，并且将产物混合物通过RP-HPLC在Waters Sunfire柱(30×150mm，C18，5μm)上用作为缓冲剂的含0.1％TFA的20％-85％乙腈/水的10min流动相梯度使用214和254nm作为检测波长进行直接纯化。使用Trilution LC软件用Gilson 215液体处理设备进行注射和级分收集。将产物级分合并，并且冻干以产生5.2mg呈白色固体的纯产物(18％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:9.80-10.06(m,1H),8.44(s,1H),8.09-8.25(m,1H),7.46-7.66(m,3H),7.20-7.44(m,2H),6.95-7.14(m,1H),6.75(br d,J＝9.1Hz,1H),6.15-6.56(m,3H),4.55-5.11(m,4H),3.23-3.78(m,7H),2.76(s,3H),2.20-2.44(m,3H),1.71-2.08(m,6H),1.22-1.70(m,7H),1.01-1.17(m,6H),0.42-0.80(m,6H)。LC/MS方法A(区域异构体共洗脱)：Rt＝3.97min，(M+H)+＝891，纯度>95％。
实施例11-12：
Figure BDA0003016518030000621
1-(丙-2-烯-1-基)环丙烷-1-甲酸[3-(1-{[(2S)-3-(7-甲基-2-{[1-(丙-2-烯-1-基)环丙烷羰基氧基]甲基}-2H-吲唑-5-基)-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基]甲酯(11)和1-烯丙基-环丙甲酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-2-基甲基酯(12)。在室温下在N2下将NaH(0.022g，0.94mmol)添加到N-[(2R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺(0.200g，0.313mmol)的溶液中，并且将反应混合物在5mL DMF中磁力搅拌。2.5小时后，添加1-烯丙基-环丙甲酸氯甲基酯(0.16g，0.94mmol)。72小时后，将反应用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭并且分配在含10％IPA的CHCl3与H2O之间。分离有机层和水层，并且将水层用含有10％IPA和90％CHCl3的溶剂洗涤。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物在80g silacel柱上用0-10％MeOH(含有3.5N NH3)/CH2Cl2洗脱进行纯化以产生84.1mg 1-(丙-2-烯-1-基)环丙烷-1-甲酸[3-(1-{[(2S)-3-(7-甲基-2-{[1-(丙-2-烯-1-基)环丙烷羰基氧基]甲基}-2H-吲唑-5-基)-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基]甲酯(29％)和77mg 1-烯丙基-环丙甲酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-2-基甲基酯(31％)。
Figure BDA0003016518030000631
1-(丙-2-烯-1-基)环丙烷-1-甲酸[3-(1-{[(2S)-3-(7-甲基-2-{[1-(丙-2-烯-1-基)环丙烷羰基氧基]甲基}-2H-吲唑-5-基)-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基]甲酯(11)。1HNMR(甲醇-d4)δ:8.27-8.31(m,1H),7.76-7.87(m,2H),7.66-7.76(m,1H),7.55-7.65(m,1H),7.42-7.50(m,1H),7.39(s,1H),7.28-7.36(m,1H),6.99-7.10(m,1H),6.30-6.47(m,2H),6.20-6.30(m,2H),5.66-5.88(m,2H),4.90-5.08(m,3H),4.77-4.88(m,1H),4.18(br dd,J＝11.8,6.4Hz,2H),3.63(s,1H),3.32-3.45(m,2H),2.97-3.12(m,4H),2.82-2.96(m,4H),2.56(s,3H),2.47(s,1H),2.31-2.42(m,1H),2.21-2.31(m,8H),1.81-2.17(m,7H),1.48-1.70(m,4H),1.23-1.46(m,2H),1.13-1.22(m,4H),0.75-0.84(m,4H)。LC/MS Rt＝4.1和4.45min，(M+H)+＝915。
Figure BDA0003016518030000632
1-烯丙基-环丙甲酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-2-基甲基酯(12)。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.30(s,1H),7.67(br d,J＝1.4Hz,2H),7.45-7.55(m,1H),7.39(s,1H),7.29-7.35(m,1H),7.18-7.28(m,1H),7.03(t,J＝1.4Hz,1H),6.20-6.35(m,2H),5.66-5.87(m,1H),4.94-5.06(m,2H),4.92(d,J＝1.9Hz,1H),4.79-4.87(m,1H),4.11-4.25(m,2H),3.63(s,1H),3.33-3.47(m,2H),2.83-3.13(m,6H),2.56(s,3H),2.42-2.53(m,1H),2.34(s,1H),2.28(s,4H),2.17-2.23(m,1H),1.81-2.16(m,6H),1.23-1.69(m,7H),1.14-1.21(m,2H),1.05-1.13(m,1H),0.83-0.94(m,2H),0.79(d,J＝2.9Hz,2H)。LC/MS RT＝3.4min，(M+H)+＝777。
实施例13-14
Figure BDA0003016518030000641
(16’Z,31’S)-27’-甲基-31’-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基]二螺[环丙烷-1,14’-[12,21]二氧杂-[10,23,32,34,40]五氮杂六环[32.2.2.12,10.123,26.125,29.04,9]四十一烷-19’,1”-环丙烷]-2’,4’(9’),5’,7’,16’,24’,26’(40’),27’,29’(39’)-九烯-13’,20’,33’,41’-四酮三氟乙酸盐(13)。以与以上实施例10相似的方式制备以产生(16’Z,31’S)-27’-甲基-31’-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基]二螺[环丙烷-1,14’-[12,21]二氧杂-[10,23,32,34,40]五氮杂六环[32.2.2.12,10.123,26.125,29.04,9]四十一烷-19’,1”-环丙烷]-2’,4’(9’),5’,7’,16’,24’,26’(40’),27’,29’(39’)-九烯-13’,20’,33’,41’-四酮三氟乙酸盐，16.5mg 19.5％。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.33(s,1H),8.16(br d,J＝8.5Hz,1H),7.56-7.70(m,2H),7.47-7.54(m,2H),7.38-7.45(m,1H),7.22-7.36(m,1H),7.07-7.16(m,1H),6.22-6.57(m,4H),6.10(d,J＝10.5Hz,1H),4.96(s,2H),4.67-4.86(m,2H),4.13-4.41(m,2H),3.90-4.09(m,3H),3.64-3.82(m,3H),3.34-3.59(m,5H),3.24(s,1H),3.05-3.20(m,4H),2.91(s,4H),2.55-2.71(m,4H),2.30-2.53(m,3H),1.88-2.23(m,5H),1.72-1.85(m,1H),1.53-1.71(m,3H),1.10-1.33(m,3H),0.85(br d,J＝3.4Hz,2H),0.67-0.81(m,4H),0.40(s,2H)。LC/MS-Rt＝3.68，(M+H)+＝887(93％)。
(16’Z,32’S)-28’-甲基-32’-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基]二螺[环丙烷-1,14’-[12,21]二氧杂-[10,23,24,33,35]五氮杂六环[33.2.2.12,10.126,30.04,9.023,27]四十一烷-19’,1”-环丙烷]-2’,4’(9’),5’,7’,16’,24’,26’(40’),27’,29’-九烯-13’,20’,34’,41’-四酮三氟乙酸盐(14)。产率12.6mg，(15％)。实施例14：1H NMR(甲醇-d4)δ:8.40(s,2H),8.20-8.29(m,1H),7.90-8.14(m,1H),7.74-7.84(m,2H),7.58-7.74(m,2H),7.27-7.54(m,3H),7.01-7.22(m,1H),5.93-6.48(m,5H),4.94-5.31(m,2H),4.53-4.87(m,1H),3.54-3.81(m,3H),3.40-4.42(m,8H),2.77-3.21(m,10H),2.27-2.75(m,7H),1.53-2.20(m,7H),1.03-1.45(m,5H),0.59-1.03(m,5H),0.04-0.58(m,3H)。LC/MS-Rt＝3.94(M+H)+＝887,(>95％)。
实施例15-19：
Figure BDA0003016518030000651
乙酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-1-基甲基酯(15)。在N2下将(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺(100mg，0.157mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液用六甲基二甲硅烷基氨基锂(在THF中1.0M，0.24mL，0.24mmol)处理并且搅拌30分钟。经注射器添加在DMF(0.5mL)中的乙酸氯甲酯(39mg，0.31mmol)并且将混合物搅拌18h。将反应用几滴饱和NH4Cl淬灭并且通过RP-HPLC两次(方法B)直接纯化以得到呈白色固体的从异构体分离的纯产物(5mg，5％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.75(s,1H),8.40(s,1H),7.61-7.64(m,1H),7.54(s,1H),7.37-7.43(m,2H),7.23-7.27(m,1H),7.14-7.18(m,1H),7.01(s,1H),6.83(br d,J＝7.6Hz,1H),6.26(s,2H),4.71-4.78(m,1H),4.06-4.14(m,2H),3.24-3.95(m,15H),2.79-2.99(m,4H),2.66-2.79(m,4H),2.22(s,3H),2.04(s,3H),1.66-1.78(m,4H),1.25-1.31(m,2H)。(M+H)+＝711，纯度>95％。
乙酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-2-基甲基酯(16)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从以上反应混合物纯化两次，呈白色固体(5mg，5％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.75(s,1H),8.11(s,1H),7.51-7.74(m,2H),7.32-7.51(m,2H),7.02-7.32(m,3H),6.82(br d,J＝7.6Hz,1H),6.38(s,2H),4.72-4.80(m,1H),3.98-4.24(m,2H),3.13-3.71(m,12H),2.80-3.03(m,4H),2.56-2.80(m,4H),2.56(s,3H),2.25(s,3H),1.97(s,3H),1.62-1.87(m,4H),1.19-1.38(m,2H)。(M+H)+＝711，纯度>95％。
乙酸3-(1-{1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯(17)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从反应混合物纯化两次，呈白色固体(5mg，5％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.05(s,1H),7.98(s,1H),7.65-7.83(m,2H),7.45-7.64(m,2H),7.40(s,1H),7.17-7.36(m,1H),7.07(s,1H),6.68-7.00(m,1H),6.25(s,2H),4.71-4.80(m,1H),3.98-4.20(m,2H),3.56-3.91(m,16H),2.81-3.10(m,4H),2.60-2.81(m,5H),2.53(s,3H),2.03(s,3H),1.45-1.85(m,2H),1.13-1.45(m,2H)。(M+H)+＝711，纯度>95％。
乙酸5-{2-{[4-(1-乙酰氧基甲基-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-7-甲基-吲唑-2-基甲基酯(18)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从以上反应混合物纯化两次，呈白色固体(4mg，4％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.40(s,1H),7.73(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.52-7.62(m,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.18-7.42(m,2H),7.01(s,1H),6.84(br d,J＝7.6Hz,1H),6.26(s,4H),4.71-4.81(m,1H),3.94-4.24(m,2H),3.31-3.62(m,15H),2.81-3.02(m,4H),2.61-2.80(m,4H),2.25(m,3H),2.08(s,3H),2.04(s,3H),1.54-1.82(m,4H),1.20-1.38(m,2H)。(M+H)+＝783，纯度>95％。
乙酸5-{2-{[4-(1-乙酰氧基甲基-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-7-甲基-吲唑-1-基甲基酯(19)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从以上反应混合物纯化两次，呈白色固体(3mg，3％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.11(s,1H),7.65-7.78(m,2H),7.52-7.65(m,1H),7.42-7.52(m,2H),7.23-7.26(m,1H),7.19(s,1H),6.84(br d,J＝7.6Hz,1H),6.38(s,2H),6.25(s,2H),4.65-4.84(m,1H),3.97-4.24(m,4H),3.53-3.80(m,10H),2.81-3.05(m,4H),2.65-2.90(m,4H),2.65(s,3H),2.26(s,3H),2.05(s,3H),1.98(m,3H),1.72-1.81(m,4H),1.21-1.41(m,2H)。(M+H)+＝783，纯度>95％。
实施例20-22
Figure BDA0003016518030000671
通过与以上实施例15-19相同的程序从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺以90mg规模制备丁酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-2-基甲基酯(20)(15mg，15％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.75(s,1H),8.41(s,1H),7.57-7.73(m,1H),7.52(s,1H),7.32-7.48(m,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.07-7.21(m,1H),7.01(s,1H),6.90(br d,J＝7.6Hz,1H),6.25(s,2H),4.72-4.83(m,1H),3.91-4.22(m,2H),3.35-3.65(m,15H),2.82-3.05(m,4H),2.58-2.82(m,4H),2.25(s,3H),2.20-2.30(m,2H),1.57-1.87(m,4H),1.38-1.57(m,2H),1.18-1.30(m,2H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)。(M+H)+＝739，纯度>95％。
丁酸5-{2-{[4-(1-丁酰氧基甲基-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-7-甲基-吲唑-2-基甲基酯(21)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从反应混合物纯化两次，呈白色固体(17mg，14％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.41(s,1H),7.74(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.51-7.61(m,1H),7.42-7.51(m,1H),7.37(s,1H),7.25-7.31(m,1H),7.01(s,1H),6.84(br d,J＝7.6Hz,1H),6.28(s,4H),4.71-4.81(m,1H),4.02-4.27(m,2H),3.23-3.60(m,15H),2.81-3.01(m,4H),2.60-2.81(m,4H),2.42(s,3H),2.17-2.36(m,4H),1.59-1.86(m,4H),1.33-1.59(m,4H),1.21-1.33(m,2H),0.64-0.94(m,6H)。(M+H)+＝839，纯度>95％。
丁酸5-{2-{[4-(1-丁酰氧基甲基-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-7-甲基-吲唑-1-基甲基酯(22)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从反应混合物纯化两次，呈白色固体(23mg，19％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.11(s,1H),7.63-7.74(m,2H),7.54-7.60(m,1H),7.44-7.50(m,2H),7.29(t,J＝7.3Hz,1H),7.18(s,1H),6.84(br d,J＝7.6Hz,1H),6.40(s,2H),6.27(brs,2H),4.72-4.80(m,1H),4.04-4.17(m,2H),3.27-3.73(m,15H),2.82-3.05(m,4H),2.65-2.82(m,4H),2.61(s,3H),2.11-2.35(m,4H),1.59-1.87(m,4H),1.36-1.59(m,4H),1.09-1.38(m,2H),0.65-0.95(m,6H)。(M+H)+＝840，纯度>95％。
实施例22-25：
Figure BDA0003016518030000681
通过与以上相同的程序从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺以60mg规模制备丙酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-1-基甲基酯(22)，通过方法B纯化以产生白色固体(21mg，31％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.76(s,1H),8.41(s,1H),7.63(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.36-7.45(m,2H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.08-7.20(m,1H),7.01(s,1H),6.70-6.93(m,1H),6.27(s,2H),4.70-4.82(m,1H),4.05-4.15(m,2H),3.28-3.62(m,15H),2.80-3.01(m,4H),2.58-2.78(m,4H),2.51(s,3H),2.22-2.34(m,2H),1.60-1.79(m,4H),1.20-1.31(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)。(M+H)+＝725，纯度>95％。
丙酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-2-基甲基酯(23)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从反应混合物纯化两次，呈白色固体(13mg，19％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.76(s,1H),8.11(s,1H),7.60(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.33-7.52(m,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.05-7.22(m,2H),6.74-6.94(m,1H),6.40(s,2H),4.60-4.91(m,1H),3.99-4.21(m,2H),3.35-3.65(m,15H),2.82-3.05(m,6H),2.65-2.82(m,4H),2.61(s,3H),1.60-1.79(m,4H),1.20-1.41(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)。(M+H)+＝726，纯度>95％。
丙酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1-丙酰氧基甲基-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-2-基甲基酯(24)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从反应混合物纯化两次，呈白色固体(16mg，21％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.41(s,1H),7.73(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.54-7.60(m,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.30(t,J＝7.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.73-6.94(m,1H),6.27(s,4H),4.63-4.89(m,1H),4.01-4.23(m,2H),3.28-3.58(m,11H),2.81-3.09(m,6H),2.58-2.81(m,6H),2.47(s,3H),2.18-2.39(m,4H),1.55-1.85(m,4H),1.11-1.44(m,2H),0.84-1.10(m,6H)。(M+H)+＝811，纯度>95％。
丙酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1-丙酰氧基甲基-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-1-基甲基酯(25)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从反应混合物纯化两次，呈白色固体(22mg，19％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.11(s,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.52-7.62(m,1H),7.41-7.52(m,2H),7.22-7.38(m,1H),7.18(s,1H),6.85(br d,J＝6.4Hz,1H),6.40(s,2H),6.27(s,2H),4.85-4.91(m,1H),4.05-4.18(m,2H),3.30-3.45(m,11H),2.83-3.01(m,6H),2.66-2.83(m,6H),2.61(s,3H),2.21-2.38(m,4H),1.60-1.81(m,4H),1.11-1.38(m,2H),0.80-1.09(m,6H)。(M+H)+＝812，纯度>95％。
实施例26-27：
Figure BDA0003016518030000691
通过与以上相同的程序从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺以60mg规模制备1-甲基-4-[4-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-基]-1-戊酰氧基甲基-哌啶鎓(26)，并且通过方法B纯化以产生白色固体(5mg，7％产率)。1HNMR(DMSO-d6)δ:13.06(br d,J＝1.8Hz,1H),11.76(s,1H),7.98(d,J＝2.9Hz,1H),7.49-7.78(m,2H),7.33-7.49(m,2H),7.20-7.33(m,1H),6.98-7.20(m,2H),6.64-6.98(m,1H),5.35(s,1H),5.29(s,1H),4.64-4.86(m,1H),4.03-4.23(m,2H),3.25-3.62(m,11H),3.02(s,3H),2.80-2.95(m,4H),2.60-2.80(m,3H),2.45-2.60(m,7H),1.69-2.08(m,4H),1.48-1.63(m,2H),1.11-1.41(m,4H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H)。(M+H)+＝753，纯度>95％。
戊酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-1-基甲基酯(27)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从反应混合物纯化两次，呈白色固体(7mg，10％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.75(s,1H),8.11(s,1H),7.61(d,J＝6.4Hz,1H),7.35-7.56(m,3H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.09-7.21(m,2H),6.70-6.99(m,1H),6.40(s,2H),4.61-4.86(m,1H),3.89-4.24(m,2H),3.25-3.63(m,17H),2.79-3.02(m,4H),2.65-2.79(m,4H),2.61(s,3H),2.11-2.22(t,J＝7.3Hz,2H),1.62-1.87(m,2H),1.35-1.45(m,2H),1.12-1.32(m,4H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H)。(M+H)+＝754，纯度>95％。
实施例28-30：
Figure BDA0003016518030000701
通过与以上实施例相同的程序从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺以120mg规模制备(苄氧基羰基-甲基-氨基)-乙酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-2-基甲基酯(28)，并且通过方法B纯化，呈白色固体(4mg，2％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.75(s,1H),8.39(d,J＝14.1Hz,1H),7.55-7.65(m,2H),7.22-7.48(m,7H),7.10-7.20(m,2H),7.00(s,1H),6.75-6.85(m,1H),6.25(s,2H),5.05(s,1H),4.95(s,1H),4.70-4.80(m,1H),4.03-4.38(m,4H),3.05-3.60(m,13H),2.79-3.02(m,8H),2.65-2.79(m,6H),2.45(s,3H),1.63-1.80(m,2H),1.19-1.38(m,2H)。(M+H)+＝874，纯度>95％。
(苄氧基羰基-甲基-氨基)-乙酸3-(1-{1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯(29)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从反应混合物纯化两次以产生白色固体(4mg，2％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.02(br s,1H),7.98(s,1H),7.61-7.81(m,2H),7.56-7.61(m,1H),7.40-7.50(m,1H),7.21-7.40(m,7H),7.05(s,1H),6.78-6.85(m,1H),6.34(s,2H),5.00(d,J＝14.1Hz,2H),4.68-4.80(m,1H),4.03-4.38(m,4H),3.05-3.43(m,13H),2.82-2.99(m,8H),2.60-2.79(m,6H),2.45(s,3H),1.68-1.80(m,2H),1.21-1.38(m,2H)。(M+H)+＝874，纯度>95％。
2-{[(苄氧基)羰基](甲基)氨基}乙酸{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2-{[(苄氧基)羰基](甲基)氨基}乙酰基)氧基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-2H-吲唑-2-基}甲酯(30)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从反应混合物纯化两次，呈白色固体(18mg，9％产率)。1HNMR(DMSO-d6)δ:8.40(d,J＝14.1Hz,1H),7.60-7.82(m,2H),7.42-7.60(m,2H),7.11-7.42(m,7H),7.02(s,1H),6.86(br d,J＝7.0Hz,1H),6.20-6.46(m,4H),5.05(s,2H),4.96(d,J＝13.5Hz,2H),4.81-4.72(m,1H),3.88-4.46(m,16H),3.54(br d,J＝11.1Hz,4H),2.81-3.41(m,12H),3.04(br s,3H),2.05-2.20(m,2H),1.54-1.83(m,4H),1.20-1.41(m,2H)。(M+H)+＝1110，纯度>95％。
实施例31：
Figure BDA0003016518030000711
甲基氨基-乙酸3-(1-{1-(7-甲基-2H-吲唑-5-基甲基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基酯(31)。在N2保护下向2-{[(苄氧基)羰基](甲基)氨基}乙酸{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2-{[(苄氧基)羰基](甲基)氨基}乙酰基)氧基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-2H-吲唑-2-基}甲酯(24mg，0.022mmol)在EtOAc(0.5mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液中添加10％Pd-C(5mg)。用氢气球替换氮气，将反应混合物脱气10分钟并且在H2下保持搅拌并且通过LC-MS监测。反应在1小时内完成，通过硅藻土过滤，并且将滤液浓缩并且将残余物通过RP-HPLC(方法B)纯化以产生白色固体(4mg，25％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.02(br s,1H),7.98(s,1H),7.61-7.81(m,2H),7.56-7.61(m,2H),7.25-7.50(m,2H),7.05(s,1H),6.78-6.85(m,1H),6.34(s,2H),4.68-4.80(m,1H),4.03-4.38(m,4H),3.05-3.63(m,18H),2.82-2.99(m,4H),2.60-2.79(m,7H),2.45(s,3H),1.68-1.80(m,2H),1.21-1.38(m,2H)。(M+H)+＝740，纯度>95％。
实施例32：
Figure BDA0003016518030000721
十七烷酸5-{2-{[4-(1-十七酰氧基甲基-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-7-甲基-吲唑-2-基甲基酯(32)。在室温下在N2下将NaH(0.022g，0.705mmol)添加到2-(7-甲基-2H-吲唑-5-基甲基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1,4-二酮(0.15g，0.235mmol)的溶液中并且在5mL DMF中磁力搅拌。搅拌直到气体逸出停止(2.5小时)，然后添加十七烷酸氯甲基酯(0.224g，0.705mmol)。温热至70℃持续3小时，然后冷却至室温并且搅拌72小时。在真空中浓缩反应。用40g锂化硅烯柱用在CH2Cl2中的0-10％MeOH(含有3.5N NH3)洗脱进行纯化。使用RP-HPLC用含0.1％TFA的75％-100％乙腈洗脱进行再次纯化。将产物冻干以产生8mg(2.6％)。-1H NMR(甲醇-d4)δ:8.30(d,J＝17.4Hz,1H),7.45-7.86(m,5H),7.29-7.44(m,2H),7.01-7.10(m,1H),6.20-6.47(m,4H),4.53-4.64(m,1H),3.95-4.27(m,2H),3.70-3.93(m,1H),3.48-3.68(m,3H),3.36-3.42(m,1H),3.16-3.28(m,2H),2.92-3.13(m,6H),2.62-2.84(m,4H),2.55(d,J＝8.2Hz,2H),2.00-2.43(m,6H),1.66-1.96(m,5H),1.40-1.65(m,7H),1.27(br s,55H),0.83-0.96(m,6H)。LC/MS(M+H)+＝1203，纯度＝91％。
实施例33：
Figure BDA0003016518030000731
二十二烷酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-2-基甲基酯(33)。在室温下在N2下将NaH(0.008g，0.35mmol)添加到2-(7-甲基-2H-吲唑-5-基甲基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1,4-二酮(0.15g，0.235mmol)的溶液中，并且将反应混合物在5mL DMF中磁力搅拌。允许将反应搅拌另外2.5小时，直到气体逸出停止。添加二十二烷酸氯甲基酯(0.233g，0.235mmol)，并且将反应在室温下在N2下磁力搅拌72小时。将反应用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭并且分配在含10％IPA的CHCl3与H2O之间。分离有机层和水层，并且将水层用10％IPA、90％CHCl3洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物在40g柱上用0-10％MeOH(含有3.5N NH3)/CH2Cl2洗脱进行纯化。将含有希望产物的级分在真空中浓缩。将残余物使用RP-HPLC用在含0.1％TFA的H2O中的45％-95％ACN，保持在含0.1％TFA的H2O中的95％ACN洗脱进行再次纯化。收集产物级分并且在真空中浓缩。将残余物重新溶解在30mLCHCl3和10％IPA中，并且用饱和NaHCO3(水溶液)溶液洗涤。然后将碱性层用IPA/CHCl3溶液2×20mL洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将产物在12g ISCO柱上用0-10％MeOH(含有3.5N NH3)/CH2Cl2洗脱进行纯化。将产物级分在真空中浓缩以产生所希望的产物。49.3mg(21％)。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.32(s,1H),7.63-7.74(m,3H),7.45-7.54(m,2H),7.38(s,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.22-7.28(m,1H),7.19-7.22(m,1H),7.03(s,1H),6.29(dd,J＝15.2,10.6Hz,2H),4.99(t,J＝7.7Hz,1H),4.16(s,2H),3.62-3.76(m,1H),3.35-3.43(m,2H),3.21-3.28(m,1H),2.96-3.11(m,4H),2.79-2.96(m,5H),2.56(s,3H),2.43-2.53(m,1H),2.27-2.39(m,3H),2.23(s,3H),1.82-2.13(m,7H),1.45-1.62(m,8H),1.32-1.45(m,3H),1.27(s,29H),0.85-0.93(m,3H)。LC/MS Rt＝6.38min/9min。(M+H)+＝991(97％)。
实施例34：
Figure BDA0003016518030000741
十九烷酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-2-基甲基酯三氟乙酸盐(34)。以与以上类似的方式制备以产生77.4mg(31％)。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.33(s,1H),7.62-7.73(m,3H),7.45-7.58(m,2H),7.42(s,1H),7.29-7.35(m,1H),7.20-7.28(m,2H),7.06(s,1H),6.24-6.35(m,2H),3.83-4.28(m,4H),3.35-3.76(m,5H),2.81-3.27(m,17H),2.72(s,1H),2.57(s,3H),2.03-2.37(m,5H),1.67-2.00(m,5H),1.38-1.64(m,5H),1.27(s,25H),0.82-0.96(m,3H)。LC/MS Rt＝5.88,(M+H)+＝949(>95％)。
实施例35：
二十一烷酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-2-基甲基酯三氟乙酸盐(35)。通过与以上类似的程序制备以产生40.5mg(16％)。1HNMR(甲醇-d4)δ:8.26-8.37(m,1H),7.65-7.73(m,2H),7.55(s,1H),7.45-7.53(m,1H),7.37-7.44(m,1H),7.29-7.35(m,1H),7.24-7.28(m,1H),7.03-7.08(m,1H),6.24-6.35(m,2H),6.22(s,1H),4.93(br d,J＝9.1Hz,2H),3.80-4.26(m,6H),3.50-3.73(m,4H),3.19-3.27(m,4H),2.93-3.18(m,9H),2.80-2.91(m,6H),2.72(s,2H),2.51-2.60(m,6H),2.05-2.37(m,3H),1.68-2.00(m,3H),1.39-1.63(m,3H),1.27(s,32H),0.89(s,3H)。LC/MS Rt＝6.45min,(M+H+)＝977(99.1％)。
实施例36：
Figure BDA0003016518030000751
二十烷酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-2-基甲基酯(36)。以与以上产物类似的方式制备以产生18.1mg(18％)。1H NMR(甲醇-d4)δ:7.66(s,1H),7.45-7.54(m,1H),7.41(s,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.20-7.28(m,1H),7.06(s,1H),6.29(d,J＝4.9Hz,2H),4.94(br d,J＝8.0Hz,1H),4.17(br s,2H),3.74-4.00(m,1H),3.56-3.70(m,2H),3.35-3.56(m,1H),2.92-3.17(m,6H),2.82-2.91(m,4H),2.57(s,3H),2.32(t,J＝7.3Hz,2H),2.05-2.21(m,1H),1.88(br s,3H),1.36-1.62(m,2H),1.27(s,30H),1.18(s,8H),0.83-0.94(m,3H)。LC/MS Rt＝6.3min,(M+H)+＝963(93％)。
实施例37：
Figure BDA0003016518030000752
十八烷酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-2-基甲基酯；三氟-乙酸(37)。以与以上产物类似的方式制备以产生23.3mg(9％)。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.33(s,1H),8.06(s,1H),7.62-7.74(m,2H),7.44-7.59(m,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.18-7.29(m,1H),7.06(s,1H),6.24-6.35(m,2H),4.94(br d,J＝12.8Hz,3H),4.52-4.65(m,1H),4.17(br t,J＝14.2Hz,2H),3.87(s,2H),3.47-3.72(m,4H),3.33-3.42(m,1H),3.16-3.27(m,2H),2.96-3.13(m,6H),2.88(s,3H),2.72(s,3H),2.57(s,3H),2.05-2.39(m,3H),1.68-1.98(m,3H),1.37-1.66(m,3H),1.27(bs,30H),0.84-0.97(m,3H)。LC/MS Rt＝5.7min,(M+H)+＝935(>95％)。
实施例38：
Figure BDA0003016518030000761
十七烷酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-2-基甲基酯三氟乙酸盐(38)。使用与以上产物相似的方式制备以产生30.7mg(13％)。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.33(s,1H),7.62-7.75(m,2H),7.45-7.55(m,1H),7.41(s,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.20-7.28(m,1H),7.06(t,J＝1.4Hz,1H),6.24-6.35(m,2H),4.91-4.99(m,1H),4.17(br t,2H),3.73-4.02(m,2H),3.46-3.71(m,2H),3.35-3.43(m,4H)3.20-3.27(m,4H),2.88(s,6H),2.57(s,3H),2.22-2.38(m,3H),2.13(br d,J＝11.9Hz,1H),1.70-2.02(m,4H),1.41-1.65(m,3H),1.08-1.37(m,38H),0.81-0.98(m,3H)。LC/MS Rt＝5.4min.,(M+H)+＝935(>95％)。
实施例39：
Figure BDA0003016518030000762
十八碳-9-烯酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-2-基甲基酯三氟乙酸盐(39)。使用与以上产物相似的方式制备以产生13.1mg(5.2％)。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.33(s)和8.06(d,J＝1.9Hz)(1H),7.64-7.72(m,2H),7.46-7.53(m,1H),7.41(s,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.20-7.29(m,1H),7.06(s,1H),6.24-6.37(m,2H),5.26-5.38(m,2H),4.92-5.04(m,2H),4.17(br t,J＝13.5Hz,2H),3.69-3.93(m,2H),3.48-3.68(m,3H),3.18-3.26(m,2H),2.91-3.14(m,15H),2.87(s,3H),2.51-2.77(m,2H),2.21-2.36(m,2H),1.83-2.16(m,6H),1.63-1.83(m,2H),1.41-1.62(m,4H),1.12-1.38(m,20H),0.82-0.94(m,3H)。LC/MS Rt＝5.3mins.,(M+H)+＝935(>95％)。
实施例40：
Figure BDA0003016518030000771
十六烷酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-2-基甲基酯三氟乙酸盐(40)。使用与以上产物相似的方式制备以产生17.3mg(16％)。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.34(s,1H),7.69(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.45-7.55(m,1H),7.41(s,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.21-7.29(m,1H),7.06(s,1H),6.23-6.37(m,2H),4.17(br t,J＝13.7Hz,2H),3.71-3.97(m,2H),3.48-3.70(m,3H),3.36(dd,J＝10.2,3.2Hz,1H),2.94-3.18(m,8H),2.90(br d,J＝2.6Hz,1H),2.57(s,3H),2.32(t,J＝7.3Hz,2H),2.10(br d,J＝12.2Hz,1H),1.69-1.98(m,4H),1.38-1.62(m,4H),1.09-1.36(m,25H),0.83-0.95(m,3H)。LC/MS Rt＝5.2min.,(M+H)+＝907(>95％)。
实施例41-42：
Figure BDA0003016518030000772
1-苯基环丙烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-1H-吲唑-1-基}甲酯三氟乙酸盐和1-苯基环丙烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-2H-吲唑-2-基}甲酯三氟乙酸盐和1-苯基环丙烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-[(4-{2-氧代-1-[(1-苯基环丙烷羰基氧基)甲基]-1,2-二氢喹啉-3-基}哌啶-1-羰基)氨基]丙基]-1H-吲唑-1-基}甲酯三氟乙酸盐和1-苯基环丙烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-[(4-{2-氧代-1-[(1-苯基环丙烷羰基氧基)甲基]-1,2-二氢喹啉-3-基}哌啶-1-羰基)氨基]丙基]-2H-吲唑-2-基}甲酯三氟乙酸盐。将在氮气下的N-[(2R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺(50mg，78.4μmol)在DMF(1.2mL)中的溶液用六甲基二甲硅烷基氨基锂(在THF中1.0M，235μL，235μmol)处理，并且搅拌20分钟。经注射器添加在DMF(200μL)中的1-苯基环丙烷-1-甲酸氯甲酯(49.5mg，235μmol，84μl)并且将混合物搅拌过夜。将产物混合物用饱和氯化铵水溶液(200μL)淬灭并且通过RP-HPLC(方法D)直接纯化。将产物级分合并并且冻干以提供呈白色固体的纯化化合物，其由呈1-烷基化吲唑和2-烷基化吲唑区域异构体的1:2混合物的单烷基化产物(19mg，26.1％)和呈1-烷基化吲唑和2-烷基化吲唑区域异构体的2:3混合物的双烷基化产物(22.4mg，25.9％)组成。
1-苯基-环丙甲酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-1-基甲基酯；化合物；三氟-乙酸和1-苯基-环丙甲酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-2-基甲基酯；化合物；三氟-乙酸(1:2)(41)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝11.76(s,1H),8.33和8.06(S,1H),7.66-7.49(m,2H),7.49-7.33(m,2H),7.30-7.11(m,7H),7.01(s,1H),6.36and6.24(s,1H),6.83(br d,J＝7.3Hz,1H),6.36and 6.24(s,1H),4.76(br d,J＝7.3Hz,1H),4.25-3.95(m,2H),3.37-3.06(m,5H),3.00-2.62(m,14H),2.45-2.38(m,2H),2.32-2.06(m,2H),1.89(s,2H),1.82-1.58(m,4H),1.47-1.12(m,7H)。LC/MS方法A：Rt＝3.58min，(M+H)+＝813，纯度＝84％。
1-苯基环丙烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-[(4-{2-氧代-1-[(1-苯基环丙烷羰基氧基)甲基]-1,2-二氢喹啉-3-基}哌啶-1-羰基)氨基]丙基]-1H-吲唑-1-基}甲酯三氟乙酸盐和1-苯基环丙烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-[(4-{2-氧代-1-[(1-苯基环丙烷羰基氧基)甲基]-1,2-二氢喹啉-3-基}哌啶-1-羰基)氨基]丙基]-2H-吲唑-2-基}甲酯三氟乙酸盐(2:3)(42)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.33和8.06(s,1H),7.86-7.61(m,1H),7.60-7.50(m,2H),7.45-7.12(m,13H),7.01(s,1H),6.81(m,1H),6.36and 6.24(m,4H),4.73(m,1H),4.09(br dd,J＝8.7,12.4Hz,2H),3.41-3.24(m,2H),3.14(m,2H),3.01-2.82(m,8H),2.82-2.63(m,6H),2.45-2.36(m,6H),2.25(br t,J＝1.6Hz,2H),1.89,1.80-1.56(m,4H),1.51-1.30(m,4H),1.30-0.98(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝4.35min，(M+H)+＝987，纯度＝92％。
实施例43-44：
Figure BDA0003016518030000791
2-甲基-2-苯基丙酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-1H-吲唑-1-基}甲酯三氟乙酸盐和2-甲基-2-苯基丙酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-2H-吲唑-2-基}甲酯三氟乙酸盐和2-甲基-2-苯基丙酸{7-甲基-5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氧基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-1H-吲唑-1-基}甲酯三氟乙酸盐和2-甲基-2-苯基丙酸{7-甲基-5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氧基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-2H-吲唑-2-基}甲酯三氟乙酸盐。按照以上方法使用2-甲基-2-苯基丙酸氯甲酯代替1-苯基环丙烷-1-甲酸氯甲酯进行制备和纯化，提供呈1-烷基化吲唑和2-烷基化吲唑区域异构体的2:5混合物的单烷基化产物(20.4mg，28％)和呈1-烷基化吲唑和2-烷基化吲唑区域异构体的1:5混合物的双烷基化产物(23.9mg，27.6％)。
2-甲基-2-苯基丙酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-1H-吲唑-1-基}甲酯三氟乙酸盐和2-甲基-2-苯基丙酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-2H-吲唑-2-基}甲酯三氟乙酸盐(2:5)(43)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝11.75(s,1H),8.34和8.07(s,1H),7.64-7.51(m,2H),7.47-7.32(m,2H),7.27-7.08(m,6H),7.01(s,1H),6.82(br d,J＝7.7Hz,1H),6.41-6.25(m,2H),4.76(br d,J＝7.7Hz,1H),4.10(br t,J＝9.5Hz,2H),3.33(br d,J＝9.0Hz,2H),3.22(br s,2H),3.14(s,2H),3.01-2.80(m,8H),2.74(br s,2H),2.80-2.61(m,5H),2.45-2.35(m,4H),2.33-2.16(m,1H),2.06(br s,1H),1.89(s,1H),1.72(br t,J＝12.6Hz,4H),1.39(dd,J＝3.2,11.4Hz,6H),1.25(br dd,J＝7.5,17.4Hz,2H)。LC/MS方法A：Rt＝3.63min，(M+H)+＝815，纯度＝96％。
2-甲基-2-苯基丙酸{7-甲基-5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氧基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-1H-吲唑-1-基}甲酯三氟乙酸盐和2-甲基-2-苯基丙酸{7-甲基-5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氧基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-2H-吲唑-2-基}甲酯三氟乙酸盐(1:5)(44)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.34和8.07(s,1H),7.64-7.51(m,2H),7.46-7.42(m,1H),7.27-7.11(m,13H),7.01(s,1H),6.81(m,1H),6.32-6.26(m,4H),4.73(m,1H),4.09(m,2H),3.38-3.26(m,3H),3.14(s,3H),2.97-2.81(m,8H),2.75(s,8H),2.55-2.50(m,2H),2.41(br d,J＝10.5Hz,4H),1.69(br s,3H),1.46-1.35(m,13H)。LC/MS方法A：Rt＝4.47min，(M+H)+＝991，纯度＝95％。
实施例45-46：
Figure BDA0003016518030000811
1-苯基环戊烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-1H-吲唑-1-基}甲酯三氟乙酸盐和1-苯基环戊烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-乙基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-2H-吲唑-2-基}甲酯三氟乙酸盐和1-苯基环戊烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-[(4-{2-氧代-1-[(1-苯基环戊烷羰基氧基)甲基]-1,2-二氢喹啉-3-基}哌啶-1-羰基)氨基]丙基]-1H-吲唑-1-基}甲酯三氟乙酸盐和1-苯基环戊烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-[(4-{2-氧代-1-[(1-苯基环戊烷羰基氧基)甲基]-1,2-二氢喹啉-3-基}哌啶-1-羰基)氨基]丙基]-2H-吲唑-2-基}甲酯三氟乙酸盐。按照以上方法使用1-苯基环戊烷-1-甲酸氯甲酯代替1-苯基环丙烷-1-甲酸氯甲酯进行制备和纯化，提供呈1-烷基化吲唑和2-烷基化吲唑区域异构体的1:2混合物的单烷基化产物(32mg，42.7％)和呈1-烷基化吲唑和2-烷基化吲唑区域异构体的2:5混合物的双烷基化产物(28mg，30.9％)。
1-苯基环戊烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-1H-吲唑-1-基}甲酯三氟乙酸盐和1-苯基环戊烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-乙基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-2H-吲唑-2-基}甲酯三氟乙酸盐(1:2)(45)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝11.75(s,1H),8.29和8.07(s,1H),7.60-7.53(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.30-7.00(m,8H),6.84(m,1H),6.34-6.26(m,2H),4.75(m,1H),4.20-4.00(m,2H),3.00-2.65(m,12H),2.45-2.35(m,8H),2.31-2.14(m,4H),1.75-1.68(m,6H),1.62-1.40(m,6H),1.30-1.18(m,4H)。LC/MS方法A：Rt＝3.80min，(M+H)+＝841，纯度＝93％。
1-苯基环戊烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-[(4-{2-氧代-1-[(1-苯基环戊烷羰基氧基)甲基]-1,2-二氢喹啉-3-基}哌啶-1-羰基)氨基]丙基]-1H-吲唑-1-基}甲酯三氟乙酸盐和1-苯基环戊烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-[(4-{2-氧代-1-[(1-苯基环戊烷羰基氧基)甲基]-1,2-二氢喹啉-3-基}哌啶-1-羰基)氨基]丙基]-2H-吲唑-2-基}甲酯三氟乙酸盐(2:5)(46)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.28和8.06(s,1H),7.64-7.51(m,2H),7.46-7.42(m,1H),7.27-7.11(m,13H),7.01(s,1H),6.84(m,1H),6.25-6.22(m,4H),4.75(m,1H),4.09(m,2H),3.38-3.00(m,4H),2.97-2.81(m,10H),2.80-2.60(m,8H),2.50-2.40(m,2H),1.69(m,20H),1.40-1.15(m,4H)。LC/MS方法A：Rt＝4.82min，(M+H)+＝1043，纯度＝93％。
实施例47-48：
Figure BDA0003016518030000821
1-苯基环己烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-1H-吲唑-1-基}甲酯三氟乙酸盐和1-苯基环己烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-2H-吲唑-2-基}甲酯三氟乙酸盐和1-苯基环己烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-[(4-{2-氧代-1-[(1-苯基环己烷羰基氧基)甲基]-1,2-二氢喹啉-3-基}哌啶-1-羰基)氨基]丙基]-1H-吲唑-1-基}甲酯三氟乙酸盐和1-苯基环己烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-[(4-{2-氧代-1-[(1-苯基环己烷羰基氧基)甲基]-1,2-二氢喹啉-3-基}哌啶-1-羰基)氨基]丙基]-2H-吲唑-2-基}甲酯三氟乙酸盐。按照以上方法使用1-苯基环己烷-1-甲酸氯甲酯代替1-苯基环丙烷-1-甲酸氯甲酯进行制备和纯化，提供呈1-烷基化吲唑和2-烷基化吲唑区域异构体的2:5混合物的单烷基化产物(45mg，59.2％)和呈1-烷基化吲唑和2-烷基化吲唑区域异构体的1:9混合物的双烷基化产物(10mg，10.8％)。
1-苯基环己烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-1H-吲唑-1-基}甲酯三氟乙酸盐和1-苯基环己烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-2H-吲唑-2-基}甲酯三氟乙酸盐(2:5)(47)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝11.76(s,1H),8.33和8.07(s,1H),7.61-7.35(m,4H),7.27-7.11(m,7H),7.01(s,1H),6.83(m,1H),6.40-6.31(m,2H),4.79-4.73(m,1H),4.14-4.05(m,2H),3.30-3.10(m,2H),3.00-2.62(m,15H),2.45-2.18(m,5H),2.45-2.18(m,4H),1.80-1.60(m,4H)1.59-1.40(m,6H),1.38-1.05(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝3.88min，(M+H)+＝855，纯度＝97％。
1-苯基环己烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-[(4-{2-氧代-1-[(1-苯基环己烷羰基氧基)甲基]-1,2-二氢喹啉-3-基}哌啶-1-羰基)氨基]丙基]-1H-吲唑-1-基}甲酯三氟乙酸盐和1-苯基环己烷-1-甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-[(4-{2-氧代-1-[(1-苯基环己烷羰基氧基)甲基]-1,2-二氢喹啉-3-基}哌啶-1-羰基)氨基]丙基]-2H-吲唑-2-基}甲酯三氟乙酸盐(1:9)(48)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.32和8.07(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.57(s,1H),7.45-7.42(m,1H),7.35-7.17(m,13H),7.01(s,1H),6.82(m,1H),6.37-6.27(m,4H),4.75(m,1H),4.09(m,2H),3.60-3.00(m,6H),2.99-2.80(m,6H),2.79-2.40(m,8H),2.50-2.40(m,6H),2.25-2.15,(m,6H),1.80-1.40(m,12H),1.39-1.05(m,8H)。LC/MS方法A：Rt＝5.02min，(M+H)+＝1071，纯度＝96％。
实施例49：
Figure BDA0003016518030000841
苯甲酸{5-[(2R)-2-[(4-{1-[(苯甲酰氧基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基}哌啶-1-羰基)氨基]-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-1H-吲唑-1-基}甲酯盐酸盐和苯甲酸{5-[(2R)-2-[(4-{1-[(苯甲酰氧基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基}哌啶-1-羰基)氨基]-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-2H-吲唑-2-基}甲酯盐酸盐(49)。将在氮气下的N-[(2R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺(319mg，500μmol)在DMF(7.7mL)中的溶液用六甲基二甲硅烷基氨基锂(在THF中1.0M，1.5mL，1.5mmol)处理并且搅拌20分钟。经注射器添加苯甲酸氯甲酯(208μL，1.5mmol)并且将混合物搅拌2小时，此时通过添加饱和氯化铵水溶液将反应淬灭。将粗产物吸收在乙酸乙酯(100mL)中，用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，并且经MgSO4干燥。用与ISCO检测和收集系统组合的Silicycle柱(40g)用洗脱溶剂A(在二氯甲烷中的甲醇20％和氨(1.4N))与溶剂B(二氯甲烷)(经24分钟5％至60％梯度)进行正相纯化，提供游离碱目标物(290mg，64％)，其中(280mg，309μmol)吸收在THF(3.25mL)中。用盐酸(在81μl二噁烷中4N)处理，然后进行浓缩和冻干，提供呈1-烷基化吲唑和2-烷基化吲唑区域异构体的1:2混合物(280mg，96.1％)的白色固体的标题化合物，总产率为61.5％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.53和8.16(s,1H),7.94-7.77(m,4H),7.75-7.54(m,6H),7.54-7.42(m,5H),7.34(brd,J＝18.8Hz,2H),6.70(s,2H),6.60-6.48(m,3H),4.78(br d,J＝8.1Hz,1H),4.09(s,2H),3.48-3.35(m,3H),3.29-3.17(m,2H),2.90(br dd,J＝13.0,19.7Hz,5H),2.78-2.53(m,9H),2.46-2.23(m,4H),2.16-2.05(m,1H),1.75(br d,J＝12.9Hz,3H),1.64(s,3H),1.21(s,2H)。LC/MS方法A：Rt＝4.01min，(M+H)+＝907，纯度＝97.5％。
实施例50：
Figure BDA0003016518030000851
4-乙烯基苯甲酸{5-[(2R)-2-[(4-{1-[(4-乙烯基苯甲酰氧基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基}哌啶-1-羰基)氨基]-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-1H-吲唑-1-基}甲酯盐酸盐和4-乙烯基苯甲酸{5-[(2R)-2-[(4-{1-[(4-乙烯基苯甲酰氧基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基}哌啶-1-羰基)氨基]-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-2H-吲唑-2-基}甲酯盐酸盐(50)。根据以上程序，除了使用4-乙烯基苯甲酸氯甲酯代替苯甲酸氯甲酯，进行制备以提供呈1-烷基化吲唑和2-烷基化吲唑区域异构体的1:2混合物的呈白色固体的标题化合物，总产率为54.9％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.53和8.16(s,1H),7.86-7.70(m,5H),7.67-7.48(m,8H),7.39-7.28(m,2H),6.83-6.67(m,4H),6.56-6.47(m,3H),6.00-5.91(m,2H),5.43-5.37(m,2H),4.81(m,1H),4.10(br dd,J＝5.3,11.7Hz,2H),3.53-3.38(m,7H),3.27-3.23(m,1H),2.99-2.82(m,6H),2.81-2.62(m,10H),2.62-2.50(m,2H),1.72(br dd,J＝14.6,19.9Hz,3H),1.22(br t,J＝2.6Hz,3H)。LC/MS方法A：Rt＝4.38min，(M+H)+＝959，纯度>95％。
实施例51：
Figure BDA0003016518030000852
3-乙烯基苯甲酸{5-[(2R)-2-[(4-{1-[(3-乙烯基苯甲酰氧基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基}哌啶-1-羰基)氨基]-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-1H-吲唑-1-基}甲酯盐酸盐和3-乙烯基苯甲酸{5-[(2R)-2-[(4-{1-[(3-乙烯基苯甲酰氧基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基}哌啶-1-羰基)氨基]-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-2H-吲唑-2-基}甲酯盐酸盐(51)。根据以上程序，除了使用3-乙烯基苯甲酸氯甲酯代替苯甲酸氯甲酯，进行制备以提供呈1-烷基化吲唑和2-烷基化吲唑区域异构体的1:2混合物的呈白色固体的标题化合物，总产率为50.7％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.53和8.16(s,1H),7.91(s,2H),7.80-7.57(m,9H),7.49-7.28(m,4H),6.98(s,1H),6.81-6.69(m,3H),6.57-6.49(m,3H),5.86(d,J＝17.7Hz,2H),5.31(d,J＝11.0Hz,2H),4.77(m,1H),4.14-4.06(m,2H),3.50-3.34(m,4H),3.30-3.21(m,4H),3.14(d,J＝5.2Hz,1H),2.90(br d,J＝5.9Hz,4H),2.79-2.59(m,4H),2.71(s,3H),2.59-2.51(m,3H),2.46-2.45(m,1H),2.25(br s,2H),1.73(br s,1H),1.64(br s,2H),1.33-1.20(m,3H)。LC/MS方法A：Rt＝4.14min，(M+H)+＝959，纯度＝93％。
实施例52：
Figure BDA0003016518030000861
4-({4-[({7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-1H-吲唑-1-基}甲氧基)羰基]苯基}甲基)苯甲酸氯甲酯三氟乙酸盐和4-({4-[({7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-2H-吲唑-2-基}甲氧基)羰基]苯基}甲基)苯甲酸氯甲酯三氟乙酸盐。将在N2下的N-[(2R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺(127mg，200μmol)在DMF(6.0mL)中的溶液用六甲基二甲硅烷基氨基锂(在THF中1.0M，220μL，220μmol)处理，并且将反应混合物搅拌20分钟。经注射器添加在DMF(2.0mL)中的4-({4-[(氯甲氧基)羰基]苯基}甲基)苯甲酸氯甲酯(78mg，220μmol)，并且将混合物搅拌2小时。将混合物通过RP-HPLC(方法D)直接纯化并且将产物级分合并并且冻干以提供呈白色固体的纯化化合物，其由呈1-烷基化吲唑和2-烷基化吲唑区域异构体的1:2混合物的单烷基化产物(60mg，25％)组成。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝11.76,(s,1H),8.52和8.39(s,1H),8.00-7.71(m,5H),7.71-7.54(m,2H),7.52-7.19(m,8H),6.86(br s,1H),6.52(s,2H),6.06(d,J＝1.5Hz,2H),4.76(br d,J＝7.0Hz,1H),4.12-4.10(m,2H),3.59-3.33(m,4H),2.98-2.61(m,10H),2.42(s,3H),2.34-2.16(m,2H),2.06(s,3H),1.71(br s,6H),1.21(s,4H)。LC/MS方法A：Rt＝3.80min，(M+H)+＝955,957，纯度＝88％。
Figure BDA0003016518030000871
(35R)-31-甲基-35-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-12,24-二氧杂-10,26,27,36,38-五氮杂八环[36.2.2.214,17.219,22.12,10.129,33.04,9.026,30]四十八烷-2,4(9),5,7,14,16,19,21,27,29(43),30,32,44,46-十四烯-13,23,37,48-四酮；三氟乙酸和(34R)-30-甲基-34-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-12,24-二氧杂-10,26,35,37,43-五氮杂八环[35.2.2.214,17.219,22.12,10.126,29.128,32.04,9]四十八烷-2,4(9),5,7,14,16,19,21,27,29(43),30,32(42),44,46-十四烯-13,23,36,48-四酮三氟乙酸盐(52)。将在氮气下的4-({4-[({7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-1H-吲唑-1-基}甲氧基)羰基]苯基}甲基)苯甲酸氯甲酯三氟乙酸盐和4-({4-[({7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-2H-吲唑-2-基}甲氧基)羰基]苯基}甲基)苯甲酸氯甲酯三氟乙酸盐(80mg，74.8μmol)在THF(8.45mL)中的溶液用六甲基二甲硅烷基氨基锂(在THF中0.1M，1.49mL，149μmol)处理，并且将反应混合物搅拌过夜。通过氮气流除去溶剂，将固体吸收在最小体积的DMF中并且通过RP-HPLC(方法D)纯化以提供呈白色固体的所希望的产物，将其呈1-烷基化吲唑和2-烷基化吲唑区域异构体的1:3混合物(6.3mg，7.8％)冻干。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.39和8.06(s,1H),7.93-7.75(m,3H),7.74-7.65(m,4H),7.64-7.61(m,1H),7.46-7.16(m,7H),7.00-6.95(m,1H),6.65-6.25(m,6H),4.85(br s,1H),4.05(s,2H),3.00-2.50(m,10H),2.45-2.00(m,6H),2.00-1.60(m,6H),1.55-1.30(m,3H),1.21(br s,5H),1.90-1.80(m,2H)。LC/MS方法A：Rt＝4.02min，(M+H)+＝919，纯度＝95％。
实施例53
Figure BDA0003016518030000881
(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-1H-吲唑-1-基)甲基癸酸酯和(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基癸酸酯(53)。将N-[(2R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺(70mg，0.071mmol)在THF(1mL)中的悬浮液用六甲基二甲硅烷基氨基锂(在THF中1.0M，035mL，0.35mmol)处理，并且将反应混合物搅拌15分钟。然后，经注射器添加癸酸氯甲酯(121mg,0.55mmol)，并且将混合物搅拌24小时。将产物混合物通过RP-HPLC(方法B)直接纯化，并且将产物级分合并并且冻干以产生呈固体的纯产物，其由1-烷基化吲唑和2-烷基化吲唑的1:1混合物(13mg)组成。LC/MS方法A：Rt＝4.60min，(M+H)+＝823，纯度>95％，异构体未分离。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.61-11.91(m,1H),8.40(s,0.5H),8.11(s,0.5H),6.72-7.82(m,8H),6.34-6.50(m,0.5H),6.20-6.33(m,1H),2.37-3.38(m,26H),2.12-2.36(m,4H),1.58-1.84(m,4H),0.97-1.53(m,26H),0.65-0.93(m,6H)。
实施例54：
Figure BDA0003016518030000891
4-(2-氧代-1-(十四烷酰氧基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将292mg(0.89mmol)4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与THF(5mL)的悬浮液用六甲基二甲硅烷基氨基锂(在THF中1.0M，1.4mL，1.4mmol)处理，并且将反应混合物搅拌15分钟。然后经注射器经五分钟添加呈在THF(5mL)中的溶液的四癸酸氯甲酯(368mg，1.34mmol)，并且将混合物搅拌4h。将反应在冰/水浴中冷却并且通过添加3mL饱和氯化铵溶液淬灭。然后，添加30mL乙酸乙酯和15mL水。将水相用20mL乙酸乙酯反萃取。将合并的有机萃取物干燥并且在真空下浓缩。将材料在40克二氧化硅柱上用乙酸乙酯/己烷从0至80％洗脱进行纯化。将相似的级分合并以产生180mg 95％纯度的预期产物。1H NMR(氯仿-d)δ:7.41-7.61(m,3H),7.14-7.39(m,2H),6.36(s,2H),4.25(s,2H),4.00-4.15(m,2H),3.10(s,1H),2.85(br s,3H),2.33(t,J＝7.5Hz,2H),1.93(br d,J＝12.6Hz,1H),1.54-1.70(m,2H),1.47(s,9H),1.22(br d,J＝6.0Hz,2H),0.77-1.01(m,3H)。
Figure BDA0003016518030000901
四癸酸(2-氧代-3-(哌啶-4-基)喹啉-1(2H)-基)甲酯。向(180mg，0.32mmol)4-(2-氧代-1-(十四烷酰氧基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在2mL二噁烷中的溶液中添加2mL 4.0N HCl。搅拌三小时后，添加20mL醚，并且允许将反应在室温下静置18h。通过移液器除去溶剂，并且再重复一次醚研磨。将所得固体与20mL DCM一起搅拌，并且缓慢添加饱和碳酸氢钠直到发泡停止。分离出DCM层，干燥，并且在真空下浓缩以产生110mg预期产物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.70-7.88(m,3H),7.23-7.60(m,2H),6.28(s,2H),3.01(br d,J＝3.1Hz,2H),2.30(t,J＝7.3Hz,4H),1.96(s,2H),1.62-1.81(m,2H),0.71-1.29(m,20H),0.65-0.95(m,3H)。
Figure BDA0003016518030000902
(R)-(3-(1-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基四癸酸酯(54)。向(11mg，0.138mmol)四癸酸(2-氧代-3-(哌啶-4-基)喹啉-1(2H)-基)甲酯在0.8mL DCM中的溶液中添加(31mg，0.242mmol)DIEA，并且将反应在冰/水浴中冷却。然后经30秒将(11.3mg，0.038mmol)三光气的溶液添加在0.5mL DCM中。30秒后除去冷却浴。然后，添加呈固体的(42mg，0.109mmol)(R)-2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮，并且允许将反应在室温下搅拌18h。在真空下除去DCM，并且将浓缩物溶解在2.5mL DMF中。然后将反应通过RP-HPLC(方法B)直接纯化,并且将产物级分合并并且冻干以产生52mg呈白色固体的纯产物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.61-7.75(m,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,2H),7.23-7.46(m,2H),7.04(s,1H),6.27(br s,2H),4.68-4.85(m,1H),2.81-3.05(m,10H),2.73(s,3H),2.40-2.59(m,11H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),1.65-1.84(m,6H),1.47(br s,2H),1.18(br d,J＝10.3Hz,20H),0.73-0.92(m,3H)。LC/MS方法A：Rt＝5.85min，(M+H)+＝879，纯度>95％。
实施例55：
Figure BDA0003016518030000911
4-(1-(癸酰氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将220mg(0.67mmol)4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在THF(4mL)中的悬浮液用氢化钠(40mg在矿物油中的60％悬浮液，1.01mmol)处理，并且将反应搅拌20分钟。然后，经注射器经一分钟添加癸酸氯甲酯(222mg，1.01mmol)，并且将反应搅拌18h。将反应通过逐滴添加0.5mL水淬灭。一旦发泡停止，就添加30mL乙酸乙酯和15mL水。然后将水相用20mL乙酸乙酯反萃取。将合并的有机萃取物干燥并且在真空下浓缩。将材料在20克二氧化硅柱上用乙酸乙酯/己烷从0至60％洗脱进行纯化。将相似的级分合并以产生150mg预期产物。LC/MS方法A：Rt＝7.88min，(M+H)+＝535，纯度>95％。1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.61(m,3H),7.11-7.40(m,2H),6.37(s,2H),3.11(s,3H),2.86(br s,3H),2.34(t,J＝7.5Hz,3H),1.93(br d,J＝12.6Hz,1H),1.56-1.69(m,2H),1.47(s,9H),1.22(s,12H),0.74-0.97(m,1H)。
Figure BDA0003016518030000921
癸酸(2-氧代-3-(哌啶-4-基)喹啉-1(2H)-基)甲酯。向(150mg，0.29mmol)4-(2-氧代-1-(癸酰氧基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在2mL二噁烷中的溶液中添加2mL 4.0N HCl。搅拌三小时后，添加20mL醚，并且允许将反应在室温下静置过夜。第二天，通过移液器除去醚，并且再重复一次醚研磨。将所得固体与20mL DCM一起搅拌，并且缓慢添加饱和碳酸氢钠直到发泡停止。分离出DCM层，干燥，并且在真空下浓缩以产生110mg预期产物。LC/MS方法A：Rt＝4.02min，(M+H)+＝412，纯度>95％。1H NMR(DMSO-d6)7.64-7.95(m,3H),7.40-7.62(m,2H),7.22-7.39(m,2H),6.28(s,2H),3.31(s,3H),2.89-3.12(m,2H),2.30(t,J＝7.2Hz,4H),1.65-2.12(m,2H),1.47(br t,J＝7.0Hz,1H),1.05-1.31(m,12H),0.70-1.00(m,3H)。
Figure BDA0003016518030000922
(R)-(3-(1-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基癸酸酯(55)。向(43mg，0.037mmol)癸酸(2-氧代-3-(哌啶-4-基)喹啉-1(2H)-基)甲酯在0.5mL DCM中的溶液中添加(29mg，0.222mmol)DIEA，并且将反应在冰/水浴中冷却。然后经30秒将(11.3mg，0.037mmol)三光气的溶液添加在0.5mL DCM中。30秒后除去冷却浴。然后，添加呈固体的(43mg，0.111mmol)(R)-2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮，并且允许将反应在室温下搅拌2.5小时，并且然后在5℃下储存3天。在真空下除去DCM，并且将浓缩物用2.5mL DMF溶解。然后将反应通过RP-HPLC(方法B)直接纯化并且将产物级分合并并且冻干以产生呈固体的纯产物(38mg)。LC/MS方法A：Rt＝4.68min，(M+H)+＝823，纯度>95％。1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.62-7.78(m,2H),7.37-7.60(m,2H),7.24-7.33(m,1H),7.04(s,1H),6.27(s,2H),4.11(s,2H),2.79-3.00(m,5H),2.73(brs,3H),2.41-2.53(m,5H),2.30(t,J＝7.2Hz,2H),2.05(s,1H),1.75(br d,J＝12.7Hz,3H),1.41-1.60(m,2H),1.18(br d,J＝7.4Hz,9H),0.76-0.89(m,2H)。
实施例56：
Figure BDA0003016518030000931
4-(1-(十二烷酰氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将252mg(0.77mmol)4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在THF(4mL)中的悬浮液用氢化钠(52mg 60％(用油)，1.31mmol)处理，并且将混合物搅拌20分钟。然后经注射器经一分钟添加十二酸氯甲酯(255mg，1.15mmol)，并且将反应搅拌过夜。将反应用20mL乙酸乙酯稀释，并且将反应通过逐滴添加0.5mL水淬灭。一旦发泡停止，就添加30mL乙酸乙酯和15mL水。然后将水相用20mL乙酸乙酯反萃取。将合并的有机萃取物干燥并且在真空下浓缩。将材料在20克二氧化硅柱上用乙酸乙酯/己烷从0至60％洗脱进行纯化。将相似的级分合并以产生340mg预期产物。1H NMR(CDCl3)δ:7.42-7.61(m,3H),7.11-7.40(m,2H),6.37(s,2H),3.11(s,3H),2.86(br s,3H),2.34(t,J＝7.5Hz,3H),1.93(br d,J＝12.6Hz,1H),1.56-1.69(m,2H),1.47(s,9H),1.22(s,16H),0.74-0.97(m,3H)。
Figure BDA0003016518030000941
十二酸(2-氧代-3-(哌啶-4-基)喹啉-1(2H)-基)甲酯。向(340mg，0.57mmol)4-(2-氧代-1-(十二烷酰氧基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在4mL二噁烷中的溶液中添加4mL在二噁烷中的4.0N HCl。搅拌三小时后，添加30mL醚，并且允许将反应在室温下静置过夜。通过移液器除去醚，并且再重复一次醚研磨。将所得固体与20mL DCM一起搅拌，并且缓慢添加饱和碳酸氢钠溶液直到发泡停止。分离出DCM层，干燥(Na2SO4)，并且在真空下浓缩以产生240mg预期产物。LC/MS方法A：Rt＝5.53min，(M+H)+＝441，纯度>90％。1HNMR(DMSO-d6)δ7.70-7.88(m,3H),7.23-7.60(m,32H),6.28(s,2H),3.01(br d,J＝3.1Hz,2H),2.30(t,J＝7.3Hz,4H),1.96(s,2H),1.62-1.81(m,2H),0.71-1.29(m,16H),0.65-0.95(m,3H)。
Figure BDA0003016518030000942
(R)-(3-(1-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基十二酸酯(56)。向(52mg，0.107mmol)十二酸(2-氧代-3-(哌啶-4-基)喹啉-1(2H)-基)甲酯在0.4mL DCM中的溶液中添加(36mg，0.279mmol)DIEA，并且将反应在冰/水浴中冷却。然后经30秒将(12mg，0.040mmol)三光气的溶液添加在0.5mL DCM中。30秒后除去冷却浴。两小时后，添加呈固体的(46mg，0.121mmol)(R)-2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮，并且允许将反应在室温下搅拌过夜。在真空下除去DCM，并且将浓缩物用3mL DMF溶解。将反应通过RP-HPLC(方法C，5％至55％)直接纯化，并且将产物级分合并并且冻干以产生24mg呈固体的纯产物。LC/MS方法A：Rt＝5.22min，(M+H)+＝851，纯度>95％。1HNMR(DMSO-d6)δ:7.98(s,1H),7.61-7.75(m,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,2H),7.23-7.46(m,2H),7.04(s,1H),6.27(br s,2H),4.68-4.85(m,1H),2.81-3.05(m,10H),2.73(s,3H),2.40-2.59(m,11H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),1.65-1.84(m,6H),1.47(br s,2H),1.18(br d,J＝10.3Hz,16H),0.73-0.92(m,3H)。
实施例57：
Figure BDA0003016518030000951
4-(1-((戊-5-烯酰氧基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将290mg(0.88mmol)4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在THF(4mL)中的悬浮液用氢化钠(48mg在矿物油中的60％悬浮液，1.19mmol)处理，并且将反应搅拌30分钟。然后将反应冷却至-70℃，并且经注射器添加戊-4-酸氯甲酯(196mg)。允许将反应温热至室温并且搅拌过夜。将反应通过添加2mL饱和氯化铵淬灭，并且用25mL乙酸乙酯和10mL水稀释。然后将水相用20mL乙酸乙酯反萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并且在真空下浓缩。将材料在40克二氧化硅柱上用乙酸乙酯/己烷从0至70％洗脱进行纯化。将相似的级分合并以产生210mg预期产物。1H NMR(DMSO-d6)7.64-7.95(m,3H),7.40-7.62(m,2H),7.22-7.39(m,2H),6.28(s,2H),5.82(m,1H),5.05(m,2H),3.31(s,3H),2.89-3.32(m,4H),2.32(t,J＝7.2Hz,2H),2.11-2.22(M,3H),1.35-2.03(m,6H),1.29(s,9H)。
Figure BDA0003016518030000952
戊-5-烯酸(2-氧代-3-(哌啶-4-基)喹啉-1(2H)-基)甲酯。向4-(1-((己-5-烯酰氧基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在2mL DCM中的溶液中添加3mL三氟乙酸。两小时后，将反应在真空下浓缩并且分配在30mL氯仿与10mL饱和碳酸氢钠之间。然后，缓慢添加1克固体碳酸氢钠。分离出氯仿层，干燥，并且在真空下浓缩以产生210mg预期产物。LC/MS方法A：Rt＝4.02min，(M+H)+＝412，纯度>95％。1H NMR(DMSO-d6)7.64-7.95(m,3H),7.40-7.62(m,2H),7.22-7.39(m,2H),6.28(s,2H),5.82(m,1H),5.05(m,2H))3.31(s,3H),2.65-2.92(m,4H),2.32(t,J＝7.2Hz,2H),2.11-2.22(M,3H),1.35-1.83(m,6H)。
Figure BDA0003016518030000961
(R)-(3-(1-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基戊-4-酸酯(57)。向(237mg 0.618mmol)(R)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-胺在1.5mL DCM中的溶液中添加(340ul 1.5mmol)DIEA和(158mg 0.618mmol)DSC(碳酸N,N’-二琥珀酰亚胺酯)。将混合物在室温下搅拌三小时。经一分钟逐滴添加(210mg，0.62mmol)戊-4-酸(2-氧代-3-(哌啶-4-基)喹啉-1(2H)-基)甲酯在1mL DCM中的溶液。允许将反应在室温下搅拌18h。在真空下除去DCM，并且将浓缩物溶解在5mL DMF中。然后，将反应通过RP-HPLC(方法C，5％至55％)直接纯化，并且将产物级分合并并且冻干以产生呈固体的纯产物(120mg)。将产物用25mL氯仿和10mL饱和碳酸氢钠游离碱化。然后，经5分钟缓慢添加1g固体碳酸氢钠。将反应搅拌30分钟，并且分离各相。将氯仿相干燥并且在真空下浓缩以产生80mg产物。LC/MS方法A：Rt＝3.58min，(M+H)+＝751，纯度>95％。1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(s,1H),6.94-7.82(m,7H),5.56-5.76(m,3H),4.56-4.98(m,3H),3.07-3.83(m 10H),1.85-2.92(m,14H),1.92(s,3H),1.27-1.72(m,8H)。LC/MS方法A：Rt＝3.58min，(M+H)+＝751，纯度>95％。
实施例58：
Figure BDA0003016518030000971
(R)-庚-6-烯基7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1-((戊-4-烯酰氧基)甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-1H-吲唑-1-甲酸酯(58)。将(80mg，0.107mmol)(R)-(3-(1-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基戊-4-酸酯在2mL DCM中的溶液经30秒逐滴添加到(48mg，0.25mmol)氯甲酸庚-6-烯酯的溶液中，并且允许将反应在室温下搅拌过夜。在真空下除去DCM，并且将浓缩物用3mLDMF溶解。将反应通过RP-HPLC(方法B，17％至95％)直接纯化，并且将产物级分合并并且冻干以产生呈固体的纯产物(17mg)。LC/MS方法A：Rt＝4.62min，(M+H)+＝906，纯度>95％，不可分离的异构体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.33(s,0.5H),8.12(s,0.5H),6.90-7.82(m,8H),5.60-5.82(m,6H),5.03-5.25(m,4H),3.03-3.67(m,9H),1.98-2.67(m,16H),1.82(s,3H),1.23-1.67(m,20H)。
实施例59：
Figure BDA0003016518030000972
4-(1-(己酰氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向(270mg，0.82mmol)4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在THF(4mL)中的浆料中添加氢化钠(41mg在矿物油中的60％悬浮液，107mmol)，并且将混合物搅拌20分钟并且冷却至-70℃。然后，经注射器经一分钟添加在1mL THF中的己酸氯甲酯(203mg，1.23mmol)，并且允许将反应缓慢温热至室温，同时搅拌过夜。将反应用20mL乙酸乙酯稀释并且通过逐滴添加2mL饱和氯化铵淬灭。一旦发泡停止，就然后添加15mL水。然后将水相用20mL乙酸乙酯反萃取。将合并的有机萃取物干燥并且在真空下浓缩。
将残余物在40克二氧化硅柱上用乙酸乙酯/己烷从0至100％洗脱进行纯化。将相似的级分合并以产生180mg预期产物。LC/MS方法A：Rt＝4.68min，(M+H)+＝457，纯度>95％。1H NMR(CDCl3)δ:7.42-7.61(m,3H),7.11-7.40(m,2H),6.37(s,2H),3.11(s,3H),2.86(m,3H),2.34(t,J＝7.5Hz,3H),1.93(br d,J＝12.6Hz,1H),1.56-1.69(m,2H),1.47(s,9H),1.22(m,6H),0.74-0.97(m,3H)。
Figure BDA0003016518030000981
己酸2-氧代-3-(哌啶-4-基)喹啉-1(2H)-基)甲酯。向(180mg，395mmol)4-(1-(己酰氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在3mL二氯甲烷中的溶液中添加3mL三氟乙酸。两小时后，将反应在真空下浓缩并且分配在30mL氯仿与10mL饱和碳酸氢钠之间。然后，缓慢添加1克固体碳酸氢钠。分离出氯仿层，干燥，并且在真空下浓缩以产生150mg预期产物。LC/MS方法A：Rt＝3.22min，(M+H)+＝3.57，纯度>95％。1H NMR(DMSO-d6)δ:7.70-7.88(m,3H),7.23-7.60(m,32H),6.28(s,2H),3.01(br d,J＝3.1Hz,2H),2.30(t,J＝7.3Hz,4H),1.96(s,2H),1.62-1.81(m,2H),0.71-1.29(m,6H),0.65-0.95(m,3H)。
Figure BDA0003016518030000991
(R)-(5-(2-氨基-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)-7-甲基-1H-吲唑-1-基)甲基己酸酯化合物与(R)-(5-(2-氨基-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基己酸酯(1:1)。向(234mg 0.672mmol)(R)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-胺在3mL THF中的悬浮液中添加氢化钠(39mg，0.974mmol)。30分钟后，将反应冷却至-70℃。然后，经注射器经十分钟添加在1mLTHF中的己酸氯甲酯(203mg，1.23mmol)，并且将反应混合物搅拌。允许将反应混合物缓慢温热至室温并且在室温下搅拌三小时。将反应在真空下浓缩并且用5mL DMF溶解。然后，将反应通过RP-HPLC(方法B10％至85％)直接纯化，并且将产物级分合并并且冻干以产生呈固体的纯产物(72mg)。将固体用60mL氯仿和15mL饱和碳酸氢钠游离碱化。将有机相干燥并且在真空下浓缩。产率是48mg。1H NMR(CD3OD)δ:8.16(s,0.5H),8.02(s,0.5H),7.42-7.56(m,1H),6.92-7.07(m,1H),6.15-6.25(m,2H),3.13-3.27(m,1H),2.58-2.80(m,1H),2.06-2.34(m,12H),1.96(s,3H),1.32-1.83(m,8H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)。
Figure BDA0003016518030001001
((R)-(5-(2-(4-(1-(己酰氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基己酸酯化合物与(R)-戊基5-(2-(4-(1-(己酰氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-1H-吲唑-1-甲酸酯(1:1)(58)。向(R)-(5-(2-氨基-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)-7-甲基-1H-吲唑-1-基)甲基己酸酯化合物与(R)-(5-(2-氨基-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基己酸酯(1:1)的溶液中添加(50ul，35mg，0.27mmol)DIEA。十分钟后，添加呈固体的(23mg，0.090mmol)DSC(碳酸N,N’-二琥珀酰亚胺酯)，并且允许将反应在室温下搅拌两小时。然后，经两分钟添加(32mg，0.090mmol)己酸(2-氧代-3-(哌啶-4-基)喹啉-1(2H)-基)甲酯在2mL DCM中的溶液。允许将反应在室温下搅拌过夜。将反应在真空下浓缩，溶解在4mL DMF中，通过RP-HPLC(方法B 10％至95％)直接纯化，并且将产物级分合并并且冻干以产生56mg呈固体的纯产物。1H-NMR(DMSO-d6),8.23-8.59(m,0.5H),8.13(s,0.5H),6.71-7.93(m,8H),6.07-6.45(m,2H),4.79(br d,J＝8.2Hz,1H),3.92-4.40(m,1H),2.44-3.16(m,24H),2.16-2.42(m,13H),1.59-1.95(m,2H),1.40-1.53(m,4H),1.00-1.36(m,12H),0.69-0.94(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝5.50min，(M+H)+＝896，纯度>95％。
实施例59：
Figure BDA0003016518030001011
4-(1-(辛酰氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向(270mg 0.82mmol)4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在THF(4mL)中的浆料中添加氢化钠(41mg在矿物油中的60％悬浮液，107mmol)，并且将反应混合物搅拌20min并且冷却至-70℃。然后，经注射器经一分钟添加在1mL THF中的辛酸氯甲酯(203mg，1.23mmol)，并且允许将反应缓慢温热至室温，同时搅拌过夜。将反应用20mL乙酸乙酯稀释并且通过逐滴添加2mL饱和氯化铵淬灭。一旦发泡停止，就添加15mL水。然后将水相用20mL乙酸乙酯反萃取。将合并的有机萃取物干燥并且在真空下浓缩。将材料在40克二氧化硅柱上用乙酸乙酯/己烷从0至100％洗脱进行纯化。将相似的级分合并以产生130mg预期产物。LC/MS方法A：Rt＝6.98min，(M+H)+＝485，纯度>95％。1H NMR(CDCl3)δ:7.42-7.61(m,3H),7.11-7.40(m,2H),6.37(s,2H),3.11(s,3H),2.86(m,3H),2.34(t,J＝7.5Hz,3H),1.93(brd,J＝12.6Hz,1H),1.56-1.69(m,2H),1.47(s,9H),1.22(m,8H),0.74-0.97(m,3H)。
Figure BDA0003016518030001012
辛酸(2-氧代-3-(哌啶-4-基)喹啉-1(2H)-基)甲酯。向(130mg，269mmol)4-(1-(己酰氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在3mL DCM中的溶液中添加3mL三氟乙酸。两小时后，将反应在真空下浓缩并且分配在30mL氯仿与10mL饱和碳酸氢钠之间。然后，缓慢添加1克固体碳酸氢钠。分离出氯仿层，干燥(Na2SO4)，并且在真空下浓缩以产生100mg预期产物。LC/MS方法A：Rt＝4.41min，(M+H)+＝385，纯度>95％。1H NMR(DMSO-d6)δ:7.70-7.88(m,3H),7.23-7.60(m,32H),6.28(s,2H),3.01(br d,J＝3.1Hz,2H),2.30(t,J＝7.3Hz,4H),1.96(s,2H),1.62-1.81(m,2H),0.71-1.29(m,8H),0.65-0.95(m,3H)。
Figure BDA0003016518030001021
(R)-(5-(2-氨基-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)-7-甲基-1H-吲唑-1-基)甲基辛酸酯化合物与(R)-(5-(2-氨基-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基辛酸酯（1:1）。向（259mg 0.67mmol）(R)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-胺在3mL THF中的悬浮液中添加（41mg，01.01mmol）氢化钠。30min后，将反应冷却至-70℃。然后，经注射器经十分钟添加在1mL THF中的辛酸氯甲酯（237mg，123mmol），并且将混合物搅拌。允许将反应缓慢温热至室温并且在室温下搅拌三小时。将反应在真空下浓缩并且溶解在5mL DMF中。然后，将反应通过RP-HPLC（方法B10%至95%）直接纯化，并且将产物级分合并并且冻干以产生222mg呈固体的纯产物。将固体用30mL氯仿和13mL饱和碳酸氢钠游离碱化。将有机相干燥并且在真空下浓缩。产率是180mg。Rt=3.90min。LC/MS方法A：(M+H)+=541，纯度>95%。1H NMR(CD3OD)δ:8.16(s,0.5H),8.02(s,0.5H),7.42-7.56(m,1H),6.92-7.07(m,1H),6.15-6.25(m,2H),3.13-3.27(m,1H),2.58-2.80(m,1H),2.06-2.349(m,12H),1.96(s,3H),1.32-1.83(m,12H),0.90(t,J=6.8Hz,3H)。
Figure BDA0003016518030001031
(R)-(3-(1-(3-(7-甲基-2-(辛酰氧基甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基辛酸酯化合物与(R)-庚基7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-(辛酰氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-1H-吲唑-1-甲酸酯(1:1)(59)。向(80mg，0.156mmol)(R)-(5-(2-氨基-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)-7-甲基-1H-吲唑-1-基)甲基辛酸酯化合物与(R)-(5-(2-氨基-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基辛酸酯(1:1)在DMF中的溶液中添加(50ul，61mg，0.47mmol)DIEA。十分钟后，添加呈固体的DSC(碳酸N,N’-二琥珀酰亚胺酯)(23mg 0.090mmol)，并且允许将反应在室温下搅拌两小时。然后，经十分钟添加(60mg，0.156mmol)辛酸((2-氧代-3-(哌啶-4-基)喹啉-1(2H)-基)甲酯在1mL DCM中的溶液。允许将反应在室温下搅拌过夜。将反应在真空下浓缩并且溶解在4mL DMF中。然后，将反应通过RP-HPLC(方法B10％至93％)直接纯化，并且将产物级分合并并且冻干以产生96mg呈固体的纯产物。LC/MS方法A：Rt＝6.401min，(M+H)+＝952，纯度>95％(异构体未分离)。1H NMR(DMSO-d6),8.23-8.59(m,0.5H),8.13(s,0.5H),6.71-7.93(m,8H),6.07-6.45(m,2H),4.79(br d,J＝8.2Hz,1H),3.92-4.40(m,1H),2.44-3.16(m,24H),2.16-2.42(m,13H),1.59-1.95(m,2H),1.40-1.53(m,4H),1.00-1.36(m,20H),0.69-0.94(m,6H)。
实施例60：
Figure BDA0003016518030001041
(R)-(5-(2-(4-(1-(己酰氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基辛酸酯化合物与(R)-庚基5-(2-(4-(1-(己酰氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-1H-吲唑-1-甲酸酯(1:1)(60)。向(80mg，0.156mmol)(R)-(5-(2-氨基-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)-7-甲基-1H-吲唑-1-基)甲基辛酸酯化合物与(R)-(5-(2-氨基-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基辛酸酯(1:1)的溶液中添加(90ul，63mg，0.47mmol)DIEA。十分钟后，添加呈固体的(42mg，0.156mmol)DSC(碳酸N,N’-二琥珀酰亚胺酯)，并且允许将反应在室温下搅拌两小时。然后，经两分钟添加(71mg，0.156mmol)己酸(2-氧代-3-(哌啶-4-基)喹啉-1(2H)-基)甲酯在2mL DCM中的溶液。允许将反应在室温下搅拌过夜。将反应在真空下浓缩并且用4mL DMF溶解。然后，将反应通过RP-HPLC(方法B10％至88％)直接纯化，并且将产物级分合并并且冻干以产生66mg呈固体的纯产物。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.41(s,0.5H),8.13(s,0.5H),6.71-7.80(m,8H),6.17-6.53(m,2H),4.66-4.95(m,2H),4.01-4.29(m,1H),2.09-3.06(m,37H),1.61-1.83(m,1 2H),1.35-1.60(m,4H),1.02-1.31(m,22H),0.67-0.96(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝5.91min，(M+H)+＝924，纯度＞95％。
实施例61：
Figure BDA0003016518030001051
(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-1H-吲唑-1-基)甲基庚酸酯化合物与(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基庚酸酯(1：1)(61)。经30秒向(42mg，0.066mmol)(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺在1.5mL DMF中的溶液中添加(130ul，0.130mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1.0M)，并且将反应搅拌30分钟。经30秒添加庚酸氯甲酯(32mg，0.164mmol)。允许将反应在室温下搅拌40小时。然后将反应通过添加1mL饱和氯化铵淬灭。将反应通过RP-HPLC(方法B15％至95％)直接纯化，并且将产物级分合并并且冻干以产生以大致1∶1比率的吲唑异构体的呈白色固体的纯产物(33mg)。LC/MS方法A：Rt＝5.83min，(M+H)+＝923，纯度＞95％(不可分离的异构体)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.40(s，0.5H)，8.11(s，0.5H)，6.72-7.82(m，8H)，6.34-6.50(m，0.5H)，6.20-6.33(m，1H)，2.37-3.38(m，26H)，2.12-2.36(m，4H)，1.58-1.84(m，4H)，0.97-1.53(m，16H)，0.65-0.93(m，6H)。
实施例62-63：
Figure BDA0003016518030001061
2-甲基己酸((3-(1-((2R)-3-(7-甲基-1-(2-甲基己酰基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲酯化合物与2-甲基己酸(3-(1-((2R)-3-(7-甲基-2-((2-甲基己酰氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲酯(1:1)和2-甲基己酸(7-甲基-5-((R)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-1H-吲唑-1-基)甲酯化合物与2-甲基己酸(7-甲基-5-((R)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲酯(1:1)。经30秒向(47mg，0.074mmol)(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺在1.5mL DMF中的溶液中添加(160ul，0.160mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1.0M)，并且将反应搅拌30分钟。然后，经1分钟添加(34mg，0.192mmol)2-甲基己酸氯甲酯。允许将反应在室温下搅拌过夜。然后将反应通过添加1mL饱和氯化铵淬灭。十分钟后，添加3mLDMF。然后，将反应通过RP-HPLC(方法D 20％至85％)直接纯化，并且将产物级分合并并且冻干以产生呈吲唑异构体混合物(1:1)的二烷基化产物的呈固体的纯产物(16mg)。还分离出另外39mg大致1/1比率的单烷基化吲唑异构体。
2-甲基己酸((3-(1-((2R)-3-(7-甲基-1-(2-甲基己酰基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲酯化合物与2-甲基己酸(3-(1-((2R)-3-(7-甲基-2-((2-甲基己酰氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲酯(1:1)(62)。产率是16mg。LC/MS方法A：Rt＝4.44min，(M+H)+＝781，纯度>95％，不可分离的异构体。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.61-11.91(m,1H),8.27-8.53(m,0.5H),7.98-8.21(m,0.5H),6.56-7.74(m,7H),6.14-6.48(m,2H),4.55-4.91(m,1H),3.92-4.26(m,2H),2.08-3.34(m,24H),1.36-1.98(m,4H),0.48-1.24(m,12H)。
2-甲基己酸(7-甲基-5-((R)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-1H-吲唑-1-基)甲酯化合物与2-甲基己酸(7-甲基-5-((R)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲酯(1:1)(63)。产率39mg。LC/MS方法A：Rt＝5.78min，(M+H)+＝924，纯度>95％，不可分离的异构体。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.39(s,0.5H),8.11(s,0.5H),6.73-7.85(m,8H),6.29(s,2H),4.62-4.93(m,1H),3.97-4.31(m,2H),2.19-3.04(m,30H),1.53-1.82(m,2H),0.87-1.52(m,16H),0.60-0.87(m,14H)。
实施例64-67
Figure BDA0003016518030001071
(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基1-丁基环丙烷甲酸酯化合物与(R)-N-(3-(1-(1-丁基环丙烷羰基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺(1:1)(64)。
(R)-(5-(2-(N-((1-丁基环丙烷羰基氧基)甲基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基1-丁基环丙烷甲酸酯化合物与(R)-(N-(3-(1-(1-丁基环丙烷羰基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基1-丁基环丙烷甲酸酯(1:1)(65)。
(R)-(3-(1-(3-(1-(1-丁基环丙烷羰基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基1-丁基环丙烷甲酸酯化合物与(R)-(5-(2-(4-(1-((1-丁基环丙烷羰基氧基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基1-丁基环丙烷甲酸酯(1:1)(66)。
1-丁基环丙烷-1-甲酸[3-(1-{[(2R)-3-[1-(1-丁基环丙烷羰基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基]-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基][(1-丁基环丙烷羰基氧基)甲基]氨基甲酰基}哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基]甲酯和1-丁基环丙烷-1-甲酸[3-(1-{[(1-丁基环丙烷羰基氧基)甲基][(2R)-3-{7-甲基-2-[(1-丙基环丙烷羰基氧基)甲基]-2H-吲唑-5-基}-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基]甲酯(67)。
经30秒向(52mg，0.81mmol)(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺在2mL DMF中的溶液中添加(195ul，0.195mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1.0M)，并且将反应搅拌30分钟。经1分钟添加1-(丙基)环丙烷甲酸氯甲酯(84mg，0.436mmol)。允许将反应在室温下搅拌过夜。然后将反应通过添加1mL饱和氯化铵淬灭。十分钟后，添加3mLDMF。然后将反应通过RP-HPLC(方法D 0至78％)直接纯化，并且将产物级分合并并且冻干以产生呈固体的纯产物。
(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基1-丁基环丙烷甲酸酯化合物与(R)-N-(3-(1-(1-丁基环丙烷羰基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺(1:1)(64)(16mg)。LC/MS方法A：Rt＝4.31min，(M+H)+＝794，纯度>95％，不可分离的异构体。1HNMR(DMSO-d6)δ:11.57-11.86(m,1H),8.25-8.59(m,0.5H),8.00-8.25(m,0.5H),6.69-7.70(m,6H),6.14-6.56(m,2H),4.57-4.95(m,1H),3.90-4.28(m,2H),2.48 3.32(m,26H),1.49-2.19(m,4H),0.45-1.45(m,8H)。
(R)-(5-(2-(N-((1-丁基环丙烷羰基氧基)甲基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基1-丁基环丙烷甲酸酯化合物与(R)-(N-(3-(1-(1-丁基环丙烷羰基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基1-丁基环丙烷甲酸酯(1:1)(65)。产率是13mg。LC/MS方法A：Rt＝4.85min，(M+H)+＝948，纯度>95％，不可分离的异构体。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.53-11.97(m,1H),8.25-8.52(m,0.5H),8.00-8.17(m,0.5H),6.79-7.74(m,7H),6.16-6.79(m,1H),5.06-5.59(m,1H),4.60-4.85(m,1H),3.83-4.34(m,1H),2.48-3.42(m,26H),2.05(s,2H),0.54-1.91(m,16H)。
(R)-(3-(1-(3-(1-(1-丁基环丙烷羰基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基1-丁基环丙烷甲酸酯化合物与(R)-(5-(2-(4-(1-((1-丁基环丙烷羰基氧基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基1-丁基环丙烷甲酸酯(1:1)(66)。产率是22mg。LC/MS方法A：LC/MS方法A：Rt＝5.44min，(M+H)+＝948，纯度>95％，不可分离的异构体。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.36(s,0.5H),8.09(s,0.5H),7.38-7.86(m,2H),6.84-7.38(m,6H),6.70-6.82(m,1H),6.15-6.52(m,2H),4.58-4.95(m,1H),4.01-4.23(m,2H),2.32-3.02(m,28H),1.60-1.92(m,6H),0.39-1.52(m,18H)。
1-丁基环丙烷-1-甲酸[3-(1-{[(2R)-3-[1-(1-丁基环丙烷羰基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基]-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基][(1-丁基环丙烷羰基氧基)甲基]氨基甲酰基}哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基]甲酯和1-丁基环丙烷-1-甲酸[3-(1-{[(1-丁基环丙烷羰基氧基)甲基][(2R)-3-{7-甲基-2-[(1-丙基环丙烷羰基氧基)甲基]-2H-吲唑-5-基}-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基]甲酯(67)。产率是13mg。LC/MS方法A：Rt＝6.10min，(M+H)+＝1102，纯度>95％，不可分离的异构体。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.36(s,0.5H),7.99-8.18(m,0.5H),7.47(s,1H),6.86-7.35(m,7H),6.71-6.84(m,1H),6.16-6.44(m,2H),4.62-4.92(m,1H),4.00-4.28(m,2H),2.54-3.20(m,8H),2.22-2.50-(m,22H),1.65-1.98(m,6H),1.45-1.62(m,6H),0.40-1.45(m,28H)。
实施例68：
Figure BDA0003016518030001101
((R)-(3-(1-(3-(1-(2,2-二甲基己酰基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基2,2-二甲基己酸酯化合物与(R)-(5-(2-(4-(1-((2,2-二甲基己酰氧基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基2,2-二甲基己酸酯(1:1)(68)。经30秒向(57mg，0.89mmol)(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺在1.5mL DMF中的溶液中添加(180ul，0.180mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1.0M)，并且将反应搅拌30分钟。经1分钟添加2,2-二甲基己酸氯甲酯(43mg，0.223mmol)。允许将反应在室温下搅拌过夜。然后将反应通过添加1mL饱和氯化铵淬灭。十分钟后，在真空下除去THF，并且添加3mL DMF。然后，将反应通过RP-HPLC(方法D10％至55％)直接纯化，并且将产物级分合并并且冻干以产生10mg呈固体的纯产物，具有大致1/1的吲唑异构体比率。LC/MS方法A：Rt＝4.86min，(M+H)+＝952，纯度>95％，不可分离的异构体。1H NMR(CD3OD)δ:8.23-8.39(m,0.5H),7.97-8.10(m,0.5H),7.25-7.76(m,6H),7.16-7.25(m,1H),6.97-7.12(m,1H),6.16-6.56(m,4H),4.06-4.30(m,1H),3.46-3.80(m,2H),2.86(s,3H),2.71-2.77(m,1H),2.56(s,3H),1.82-2.14(m,4H),1.22-1.63(m,4H),0.95-1.15(m,12H),0.44-0.94(m,18H)。
实施例69-70：
Figure BDA0003016518030001111
(R)-(5-(2-(4-(1-(环己烷羰基氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-1H-吲唑-1-基)甲基环己烷甲酸酯化合物与(R)-(5-(2-(4-(1-(环己烷羰基氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基环己烷甲酸酯(1:1)和((R)-(3-(1-(3-(7-甲基-1-(壬酰氧基甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基壬酸酯化合物与(R)-(3-(1-(3-(7-甲基-2-(壬酰氧基甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基壬酸酯(1:1)。经30秒向(76mg，0.119mmol)(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺在1.5mL DMF中的溶液中添加(240ul，0.240mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1.0M)，并且将反应搅拌30分钟。经1分钟添加环己烷甲酸氯甲酯(55mg，0.309mmol)。允许将反应在室温下搅拌过夜。然后将反应通过添加1mL饱和氯化铵淬灭。十分钟后，添加3mL DMF。然后，将反应通过RP-HPLC(方法D10％至55％)直接纯化，并且将产物级分合并并且冻干以产生呈固体的纯产物，具有31mg吲唑异构体的单烷基化1/1混合物和33mg具有大致1/1的吲唑异构体比率的二烷基化产物。
(R)-(5-(2-(4-(1-(环己烷羰基氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-1H-吲唑-1-基)甲基环己烷甲酸酯化合物与(R)-(5-(2-(4-(1-(环己烷羰基氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基环己烷甲酸酯(1:1)(69)。产率是31mg。LC/MS方法A：Rt＝3.58min，(M+H)+＝780，纯度>95％，不可分离的异构体。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.65-11.95(m,1H),8.25-8.52(m,0.5H),7.98-8.25(m,0.5H),6.67-7.83(m,8H),6.09-6.52(m,2H),4.59-5.06(m,2H),3.84-4.24(m,4H),2.32-3.05(m,16H),1.34-2.21(m,5H),0.94-1.30(m,10H)。
((R)-(3-(1-(3-(7-甲基-1-(壬酰氧基甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基壬酸酯化合物与(R)-(3-(1-(3-(7-甲基-2-(壬酰氧基甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基壬酸酯(1:1)(70)。产率是33mg。LC/MS方法A：Rt＝4.45min，(M+H)+＝920，纯度>95％，不可分离的异构体。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.25-8.52(m,0.5H),7.98-8.25(m,0.5H),6.67-7.83(m,8H),6.09-6.52(m,2H),4.59-5.06(m,2H),3.84-4.24(m,4H),2.32-3.05(m,16H),1.34-2.21(m,6H),0.94-1.30(m,20H)。
实施例71-72：
Figure BDA0003016518030001131
(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-1H-吲唑-1-基)甲基壬酸酯化合物与(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基壬酸酯(1:1)和(R)-(3-(1-(3-(7-甲基-1-(壬酰氧基甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基壬酸酯化合物与(R)-(3-(1-(3-(7-甲基-2-(壬酰氧基甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基壬酸酯(1:1)。经30秒向(62mg，0.97mmol)(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺在1.5mL DMF中的溶液中添加(200ul，0.200mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1.0M)，并且将反应搅拌30分钟。经1分钟添加壬酸氯甲酯(48mg，0.233mmol)。允许将反应在室温下搅拌过夜。然后将反应通过添加1mL饱和氯化铵淬灭。十分钟后，添加3mL DMF。然后将反应通过RP-HPLC(方法D17％至90％)直接纯化，并且将产物级分合并并且冻干以产生呈固体的纯产物。
(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-1H-吲唑-1-基)甲基壬酸酯化合物与(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基壬酸酯(1:1)(71)。产率34mg。LC/MS方法A：Rt＝4.18min，(M+H)+＝824，纯度>95％，不可分离的异构体。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.65-11.95(m,1H),8.25-8.52(m,0.5H),7.98-8.25(m,0.5H),6.67-7.83(m,8H),6.09-6.52(m,2H),4.59-5.06(m,2H),3.84-4.24(m,1H),2.34-3.46(m,20H),1.34-2.21(m,14H),0.94-1.30(m,3H)。
(R)-(3-(1-(3-(7-甲基-1-(壬酰氧基甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基壬酸酯化合物与(R)-(3-(1-(3-(7-甲基-2-(壬酰氧基甲基)-2H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基壬酸酯(1:1)(72)。产率21mg。LC/MS方法A：Rt＝5.55min，(M+H)+＝980，纯度>95％，异构体未分离。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.34-8.45(m,0.5H),8.03-8.21(m,0.5H),6.86-7.84(m,7H),6.68-6.82(m,1H),6.35-6.47(m,2H),6.20-6.34(m,2H),4.64-4.95(m,1H),3.98-4.22(m,2H),2.80-3.01(m,2H),2.52-2.80(m,4H),2.05-2.52(m,20H),1.63-1.86(m,2H),1.22-1.56(m,24)。
实施例73-74：
Figure BDA0003016518030001141
(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-1H-吲唑-1-基)甲基癸酸酯化合物与(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基癸酸酯(1:1)和(R)-(3-(1-(3-(7-甲基-1-(壬酰氧基甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基癸酸酯化合物与(R)-(5-(2-(4-(1-(癸酰氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基癸酸酯(1:1)甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基癸酸酯(1:1)。经30秒向(50mg，0.078mmol)(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺在1.5mLDMF中的溶液中添加(170ul，0.170mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1.0M)，并且将反应搅拌30分钟。经1分钟添加癸酸氯甲酯(46mg 0.203mmol)。允许将反应在室温下搅拌过夜。然后将反应通过添加1mL饱和氯化铵淬灭。十分钟后，在真空下除去THF，并且添加5mLDMF。然后将反应通过RP-HPLC(方法D 31％至93％)直接纯化，并且将产物级分合并并且冻干以产生呈固体的纯产物。
(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-1H-吲唑-1-基)甲基癸酸酯化合物与(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基癸酸酯(1:1)(73)。产率76mg。LC/MS方法A：Rt＝4.18min，(M+H)+＝824，纯度>95％，不可分离的异构体。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.53-11.95(m,1H)8.34-8.45(m,0.5H),8.03-8.21(m,0.5H),6.86-7.84(m,7H),6.68-6.82(m,1H),6.20-6.34(m,2H),4.64-4.95(m,1H),3.98-4.22(m,2H),2.80-3.01(m,4H),2.52-2.80(m,4H),2.05-2.52(m,16H),1.63-1.86(m,2H),1.33-1.56(m,2H),1.01-1.22(m,16H),0.71-0.89(m,3H)。
(R)-(3-(1-(3-(7-甲基-1-(壬酰氧基甲基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基癸酸酯化合物与(R)-(5-(2-(4-(1-(癸酰氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基癸酸酯(1:1)甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基癸酸酯(1:1)(74)。产率30mg。LC/MS方法A：Rt＝6.03min，(M+H)+＝1008，纯度>95％，异构体未分离。1H NMR(甲醇-d4)δ:8.33(s,0.5H),7.97-8.13(m,0.5H),7.12-7.82(m,7H),7.00-7.11(m,1H),6.34-6.58(m,4H),3.97-4.40(m,2H),3.33-3.74(m,4H),2.66-3.14(m,16H),2.56(s,3H),2.19-2.43(m,4H),1.42-2.04(m,4H),1.02-1.38(m,24H),0.78-0.98(m,6H)。
实施例75-76：
Figure BDA0003016518030001161
(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-1H-吲唑-1-基)甲基2,2-二甲基丁酸酯化合物与(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基2,2-二甲基丁酸酯(1:1)和(R)-(5-(2-(4-(1-((2,2-二甲基丁酰氧基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-1H-吲唑-1-基)甲基2,2-二甲基丁酸酯化合物与(R)-(5-(2-(4-(1-((2,2-二甲基丁酰氧基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基2,2-二甲基丁酸酯(1:1)。经30秒向(101mg，0.158mmol)(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺在1.4mL DMF中的溶液中添加(380ul，0.38mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1.0M)，并且将反应搅拌45分钟。然后，经1分钟添加(70mg 0.410mmol)2,2-二甲基丁酸氯甲酯。允许将反应在室温下搅拌过夜。然后将反应通过添加1mL饱和氯化铵淬灭。十分钟后，在真空下除去THF，并且添加5mL DMF。然后，将反应通过RP-HPLC(方法D15％至70％)直接纯化，并且将产物级分合并并且冻干以产生呈固体的纯产物，具有21mg吲唑异构体的单烷基化1/1混合物和21mg具有大致1/1的吲唑异构体比率的二烷基化产物。
(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-1H-吲唑-1-基)甲基2,2-二甲基丁酸酯化合物与(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基2,2-二甲基丁酸酯(1:1)(75)。产率21mg。LC/MS方法A：Rt＝4.21min，(M+H)+＝896，纯度>95％，不可分离的异构体。1HNMR(DMSO-d6)δ:8.29-8.49(m,0.5H),8.02-8.17(m,0.5H),6.75-7.80(m,8H),6.19-6.47(m,4H),4.69-4.83(m,1H),4.02-4.25(m,2H),2.32-3.28(m,24H),1.51-1.82(m,4H),0.34-1.04(m,22H)。
(R)-(5-(2-(4-(1-((2,2-二甲基丁酰氧基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-1H-吲唑-1-基)甲基2,2-二甲基丁酸酯化合物与(R)-(5-(2-(4-(1-((2,2-二甲基丁酰氧基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲基2,2-二甲基丁酸酯(1:1)(76)。产率21mg。LC/MS方法A：Rt＝3.48min，(M+H)+＝767，纯度>95％，不可分离的异构体。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.53-11.95(m,1H),8.37(s,0.5H),7.93-8.23(m,0.5H),7.12-7.96(m,8H),6.20-6.56(m,2H),4.52-4.92(m,1H),3.97-4.27(m,2H),2.37-3.32(m 24H),1.90-2.13(m,2H),1.56-1.87(m,2H),0.34-1.04(m,11H)。
实施例77-78：
Figure BDA0003016518030001181
(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-1H-吲唑-1-基)甲基2,2-二甲基戊酸酯化合物与(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基2,2-二甲基戊酸酯(1:1)和(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-1H-吲唑-1-基)甲基2,2-二甲基丁酸酯化合物与(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基2,2-二甲基丁酸酯(1:1)。经30秒向(85mg，0.133mmol)(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺在1.5mL DMF中的溶液中添加(360ul，0.360mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1.0M)，并且将反应搅拌30分钟。经1分钟添加癸酸氯甲酯(64mg，0.360mmol)。允许将反应在室温下搅拌过夜。然后将反应通过添加1mL饱和氯化铵淬灭。十分钟后，在真空下除去THF，并且添加5mL DMF。将反应通过RP-HPLC(方法D15％至70％)直接纯化，并且将产物级分合并并且冻干以产生呈固体的纯产物。
(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-1H-吲唑-1-基)甲基2,2-二甲基丁酸酯化合物与(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基2,2-二甲基丁酸酯(1:1)(77)。产率30mg。LC/MS方法A：Rt＝3.48min，(M+H)+＝767，纯度>95％，不可分离的异构体。1HNMR(DMSO-d6)δ:11.53-11.95(m,1H),8.37(s,0.5H),7.93-8.23(m,0.5H),7.12-7.96(m,8H),6.20-6.56(m,2H),4.52-4.92(m,1H),3.97-4.27(m,2H),2.37-3.32(m 24H),1.90-2.13(m,2H),1.56-1.87(m,2H),0.34-1.04(m,13H)。
(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-1H-吲唑-1-基)甲基2,2-二甲基戊酸酯化合物与(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基2,2-二甲基戊酸酯(1:1)(78)。产率76mg。LC/MS方法A：Rt＝4.78min，(M+H)+＝924，纯度>95％，不可分离的异构体。1HNMR(DMSO-d6)δ:8.29-8.49(m,0.5H),8.02-8.17(m,0.5H),6.75-7.80(m,8H),6.19-6.47(m,4H),4.69-4.83(m,1H),4.02-4.25(m,2H),2.32-3.28(m,24H),1.51-1.82(m,4H),0.30-1.04(m,26H)。
实施例79-81
Figure BDA0003016518030001191
6-溴己酸叔丁酯。向在0℃下冷却的6-溴己酸(1.08g，5.52mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加草酰氯(1.05g，8.29mmol)和5滴DMF。将混合物在室温下搅拌20h并且浓缩。添加叔丁醇(10mL)，并且将反应混合物搅拌30分钟。然后将溶液浓缩并且经真空干燥以得到呈无色油状物的粗产物(1.1g，79％)。
Figure BDA0003016518030001192
(S)-叔丁基6-((2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)氧基)己酸酯。向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酸(1g，4mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(0.54g，4.8mmol)，并且将混合物在室温下搅拌10分钟。添加6-溴己酸叔丁酯(1g，4.8mmol)，并且将反应混合物在65℃下加热3小时。冷却至室温后，将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并且通过乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将组合萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并且通过二氧化硅色谱法用20％EtOAc/己烷洗脱进行纯化以得到呈白色固体的产物(1g，59％)。
Figure BDA0003016518030001201
(S)-6-((2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)氧基)己酸。在0℃下向(S)-叔丁基6-((2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)氧基)己酸酯(1g，2.37mmol)中添加三氟乙酸(5mL)。将溶液在0℃下搅拌2小时并且浓缩以得到0.9g呈浓稠油状物的粗产物。
Figure BDA0003016518030001202
(S)-氯甲基6-((2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)氧基)己酸酯。向(S)-6-((2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)氧基)己酸(1.2g，3.27mmol)在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(1.1g，13.1mmol)和Bu4HSO4(111mg，0.327mmol)，然后逐滴添加氯磺酸氯甲酯(650mg，3.93mmol)。将混合物搅拌20h，用水(30mL)稀释并且用二氯甲烷(50mL)萃取。分离出有机层，并且用水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并且蒸发。将产物混合物通过二氧化硅色谱法用20％EtOAc/己烷洗脱进行纯化以得到呈白色固体的产物(800mg，59％)。
Figure BDA0003016518030001211
通过与以上实施例1中相同的程序以100mg规模从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺制备6-(((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)氧基)己酸(7-甲基-5-((R)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲酯，通过方法B纯化，呈白色固体(25mg，15％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.75(s,1H),8.40(s,1H),7.61-7.71(m,2H),7.51(s,1H),7.22-7.46(m,8H),7.11-7.19(m,1H),7.01(s,1H),6.84(br d,J＝7.6Hz,1H),6.27(s,2H),5.01(s,2H),4.71-4.81(m,1H),3.73-4.13(m,12H),3.40-3.62(m,2H),3.28(br m,2H),2.79-3.06(m,4H),2.53-2.79(m,4H),2.37-2.51(m,5H),2.13-2.37(m,2H),1.99(brm,1H),1.61-1.81(m,4H),1.35-1.58(m,4H),1.14-1.35(m,4H),0.81-0.90(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝4.01min，(M+H)+＝1016，纯度>95％。
6-(((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)氧基)己酸(7-甲基-5-((R)-2-(4-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-1H-吲唑-1-基)甲酯(79)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从以上反应混合物纯化，呈白色固体(25mg，15％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.75(s,1H),8.40(s,1H),8.11(s,1H),7.58-7.67(m,3H),7.48-7.55(m,2H),7.11-7.45(m,12H),6.84(br s,1H),6.40(s,2H),5.00(s,2H),4.71-4.81(m,1H),3.73-4.13(m,12H),3.40-3.62(m,2H),3.28(br m,2H),2.79-3.06(m,4H),2.53-2.79(m,4H),2.37-2.51(m,5H),2.13-2.37(m,2H),1.99(br m,1H),1.61-1.81(m,4H),1.35-1.58(m,4H),1.14-1.35(m,4H),0.81-0.90(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝4.03min，(M+H)+＝1016，纯度>95％。
6-(((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)己酸(7-甲基-5-((R)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲酯(80)。向在N2下保护的6-(((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)氧基)己酸(7-甲基-5-((R)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲酯(18mg，0.018mmol)在EtOAc(0.5mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液中添加10％Pd-C(5mg)。用氢气球替换氮气，将反应混合物脱气10分钟并且在H2下保持搅拌并且通过LC-MS监测。使反应在3小时内完成并且通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过RP-HPLC(方法B)纯化，呈白色固体(5mg，33％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.75(s,1H),8.40(s,2H),8.26-8.34(m,3H),7.64(d,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.36-7.45(m,2H),7.21-7,27(m,1H),7.05-7.10(s,1H),7.01(s,2H),6.84(br d,J＝7.6Hz,1H),6.27(s,2H),4.77(br m,1H),4.04-4.15(m,4H),3.40-3.62(m,2H),3.28(br m,2H),2.79-3.06(m,4H),2.53-2.79(m,4H),2.37-2.51(m,5H),2.13-2.37(m,2H),1.99(br m,1H),1.61-1.81(m,4H),1.35-1.58(m,8H),1.14-1.35(m,4H),0.81-0.90(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝3.07min，(M+H)+＝882，纯度>95％。
6-(((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)己酸(7-甲基-5-((R)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-1H-吲唑-1-基)甲酯(81)。以与以上实施例80相似的方式以20mg规模制备目标化合物，并且通过方法B纯化，呈白色固体(5mg，29％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.76(s,1H),8.23-8.31(m,2H),8.11(s,1H),7.40-7.61(m,2H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.06-7.21(m,2H),6.81(brm,1H),6.40(s,2H),4.76(br m,1H),4.04-4.15(m,4H),3.40-3.62(m,2H),3.28(br m,2H),2.79-3.06(m,4H),2.53-2.79(m,4H),2.37-2.51(m,5H),2.13-2.37(m,2H),1.99(br m,1H),1.61-1.81(m,4H),1.35-1.58(m,8H),1.14-1.35(m,4H),0.81-0.90(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝3.07min，(M+H)+＝882，纯度>95％。
实施例82：
6-(((R)-2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)己酸(5-((R)-2-(4-(1-(((6-(((R)-2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)己酰基)氧基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-2H-吲唑-2-基)甲酯(82)。以与以上实施例80类似的方式以20mg规模制备目标化合物，通过方法B纯化，呈白色固体(5mg，29％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.40(s,1H),8.16-8.35(m,4H),7.65-7.81(m,1H),7.53-7.60(m,1H),7.40-7.51(m,1H),7.36(d,1H),7.30(m,1H),7.07-7.20(m,1H),6.93-7.07(m,1H),6.70-6.93(m,1H),6.10-6.37(m,4H),4.65-4.94(m,1H),4.07-4.18(m,6H),3.83-4.02(m,2H),3.51-3.58(m,5H),3.12-3.30(m,8H),2.81-2.97(m,7H),2.67-2.79(m,9H),2.54-2.58(m,3H),2.40-2.51(m,8H),2.24-2.36(m,5H),1.64-1.84(m,2H),1.47-1.62(m,7H),1.24-1.35(m,4H),0.87-1.01(m,20H)。LC/MS方法A：Rt＝3.22min，(M+Na)+＝1148，纯度>95％。
Figure BDA0003016518030001231
丁-3-烯基-氨基甲酸氯甲基酯。向在0℃下的丁-3-烯基胺HCl盐(1.9g，17.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加Et3N(6mL，43mmol)，然后逐滴添加氯甲酸氯甲酯(1.6mL，17.5mmol)。将混合物在室温下搅拌20h并且用水(50mL)淬灭。将有机层分离，干燥(MgSO4)，并且浓缩。将产物混合物通过二氧化硅色谱法用在己烷中的10％EtOAc洗脱进行纯化以得到呈无色油状物的产物(1.5g，52％)。1H NMR(CDCl3)δ:5.68-5.84(m,1H),5.74(s,2H),5.05-5.17(m,2H),4.91(br s,1H),3.22-3.35(m,2H),2.29(qt,J＝6.7,1.4Hz,2H)。
实施例83-85：
Figure BDA0003016518030001241
使用以上实施例1的程序从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺和丁-3-烯基-氨基甲酸氯甲基酯以200mg规模制备丁-3-烯基-氨基甲酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-2-基甲基酯(83)，并且通过方法B纯化以产生白色固体(10mg，4％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.75(s,1H),8.35(s,1H),7.48-7.75(m,3H),7.35-7.46(m,2H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.06-7.21(m,1H),6.98(s,1H),6.80-6.86(m,1H),6.20(s,2H),5.64-5.92(m,1H),4.87-5.08(m,2H),4.66-4.91(m,1H),4.03-4.24(m,2H),3.25-3.61(m,13H),2.63-3.11(m,14H),2.51(s,3H),2.00-2.17(m,2H),1.55-1.85(m,2H),1.20-1.38(m,2H)。(M+H)+＝766，纯度>95％。
丁-3-烯基-氨基甲酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-1-基甲基酯(84)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从以上反应混合物纯化两次以产生白色固体(16mg，6％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.15(s,1H),7.98(s,1H),7.62-7.75(m,2H),7.45-7.62(m,2H),7.33-7.45(m,2H),7.18-7.31(m,1H),7.05(s,1H),6.74-6.93(m,1H),6.22(s,2H),5.74(td,J＝10.3,6.4Hz,1H),4.91-5.11(m,2H),4.65-4.80(m,1H),4.05-4.18(m,2H),3.25-3.52(m,13H),2.80-3.12(m,8H),2.61-2.80(m,6H),2.42(s,3H),2.10-2.21(m,2H),1.70-1.80(m,2H),2.10-2.21(m,2H)。(M+H)+＝766，纯度>95％。
丁-3-烯基-氨基甲酸5-{2-{[4-(1-丁-3-烯基氨基甲酰基氧基甲基-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-7-甲基-吲唑-2-基甲基酯(85)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从实施例83的以上反应混合物纯化两次以产生白色固体(56mg，20％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.39(s,1H),7.62-7.80(m,2H),7.45-7.62(m,3H),7.33-7.45(m,2H),7.22-7.33(m,1H),7.00(s,1H),6.80-6.93(m,1H),6.12-6.27(m,4H),5.74(td,J＝10.3,6.4Hz,1H),4.91-5.11(m,4H),4.65-4.87(m,1H),4.02-4.25(m,2H),3.12-3.55(m,12),2.80-3.12(m,12H),2.61-2.80(m,6H),2.53(s,3H),2.05-2.20(m,4H),1.61-1.78(m,2H),1.21-1.39(m,2H)。(M+H)+＝894，纯度>95％。
实施例86-88：
Figure BDA0003016518030001251
通过与以上相同的程序从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺以200mg规模制备烯丙基-氨基甲酸7-甲基-5-(3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙基)-吲唑-2-基甲基酯(86)，并且通过方法B纯化以产生白色固体(22mg，9％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.76(brs,1H),8.36(s,1H),7.55-7.78(m,3H),7.35-7.46(m,2H),7.23-7.28(m,1H),7.11-7.18(m,1H),7.00(s,1H),6.81-6.88(m,1H),6.21(s,2H),5.67-5.80(m,1H),4.97-5.11(m,2H),4.71-4.81(m,1H),3.97-4.35(m,2H),3.33-3.85(m,17H),2.63-3.02(m,8H),2.50(s,3H),1.57-1.86(m,4H),1.21-1.37(m,2H)。(M+H)+＝752，纯度>95％。
烯丙基-氨基甲酸5-{2-{[4-(1-烯丙基氨基甲酰基氧基甲基-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-7-甲基-吲唑-2-基甲基酯(87)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从实施例86的以上反应混合物纯化两次以产生白色固体(57mg，21％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.35(s,1H),7.64-7.81(m,3H),7.45-7.64(m,3H),7.36(s,1H),7.20-7.33(m,1H),7.00(s,1H),6.86(brd,J＝7.0Hz,1H),6.07-6.39(m,4H),5.66-5.93(m,2H),4.91-5.18(m,4H),4.72-4.65(m,1H),3.95-4.23(m,2H),3.31-3.62(m,18H),2.58-2.81(m,9H),2.48(s,3H),1.56-1.89(m,4H),1.11-1.51(m,2H)。(M+H)+＝865，纯度>95％。
烯丙基-氨基甲酸5-{2-{[4-(1-烯丙基氨基甲酰基氧基甲基-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-7-甲基-吲唑-2-基甲基酯(88)。将目标化合物从实施例86的以上反应混合物纯化两次并且通过RP-HPLC(方法B)纯化以产生白色固体(3mg，1％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.08(s,1H),7.64-7.78(m,2H),7.40-7.64(m,4H),7.23-7.40(m,2H),7.16(s,1H),6.73-6.95(m,1H),6.34(s,2H),6.23(s,2H),5.58-5.89(m,2H),4.91-5.17(m,4H),4.76(br dd,J＝6.4,1.2Hz,1H),3.97-4.25(m,2H),3.52-3.71(m,5H),3.30-3.52(m,11H),3.15(s,3H),2.81-3.04(m,4H),2.58-2.81(m,6H),2.48(s,3H),1.68-1.88(m,2H),1.21-1.34(m,2H)。(M+H)+＝865，纯度>95％。
实施例89：
Figure BDA0003016518030001261
(17Z,33R)-29-甲基-33-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-12,23-二氧杂-10,14,21,25,34,36,42-七氮杂六环[34.2.2.12,10.125,28.127,31.04,9]四十三烷-2,4(9),5,7,17,26,28(42),29,31(41)-九烯-13,22,35,43-四酮(89)。向丁-3-烯基-氨基甲酸5-{2-{[4-(1-丁-3-烯基氨基甲酰基氧基甲基-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}-7-甲基-吲唑-2-基甲基酯(40mg，0.045mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中添加Grubbs第2代催化剂(5mg)。将混合物用N2脱气15分钟并且在N2下搅拌20h，通过LC-MS监测。添加更多Grubbs第2代催化剂(10mg)，并且将反应在N2下搅拌另外20h至完成。将反应混合物浓缩并且通过RP-HPLC(方法B)纯化以产生白色固体(6mg，15％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.22(s,1H),7.45-7.62(m,3H),7.33-7.45(m,2H),7.22-7.33(m,2H),7.00-7.08(m,1H),6.97(s,1H),6.61-6.75(m,1H),6.05-6.32(m,4H),5.74(td,J＝10.3,6.4Hz,1H),5.10-5.40(m,1H),4.79-4.85(m,1H),3.75-4.07(m,2H),3.14(s,3H),3.22-3.65(m,12),2.62-3.10(m,12H),2.53(s,3H),2.20-2.30(m,2H),2.02-2.30(m,2H),1.75-2.01(m,4H),1.51-1.65(m,2H)。(M+H)+＝865，纯度>95％。
实施例90-91：
Figure BDA0003016518030001271
使用与以上实施例86-88类似的程序以150mg规模从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺制备(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基二己基氨基甲酸酯(90)。通过方法B纯化，然后将产物冻干，留下白色固体(7mg，3％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.75(s,1H),8.34(s,1H),8.04(s,1H),7.55-7.77(m,2H),7.33-7.53(m,4H),7.25(d,1H),7.06-7.21(m,1H),7.00(s,1H),6.74-6.95(m,1H),6.38(s,2H),6.13-6.33(m,2H),4.70-4.82(m,1H),3.93-4.19(m,2H),3.32-3.63(m,8H),3.20-3.32(m,7H),3.20-3.32(m,5H),2.81-3.20(m,5H),2.41-2.57(m,10H),1.58-1.84(m,4H),1.11-1.44(m,9H),0.93-1.11(m,4H),0.76-0.93(m,4H),0.55-0.76(m,2H)。LC/MS方法A：Rt＝4.96min，(M+H)+＝881，纯度>95％。
N,N-二己基氨基甲酸{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(二己基氨基甲酰基)氧基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-2H-吲唑-2-基}甲酯(91)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从实施例90反应混合物进行纯化。将产物级分冻干以产生白色固体(25mg，9％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.33(s,1H),7.65-7.86(m,1H),7.46-7.65(m,2H),7.21-7.46(m,1H),7.01(s,1H),6.84(br d,1H),6.10-6.33(m,4H),4.76(br m,1H),3.93-4.29(m,2H),3.32-3.63(m,12H),3.20-3.32(m,7H),3.20-3.32(m,9H),2.81-3.20(m,5H),2.41-2.57(m,10H),1.58-1.84(m,4H),1.11-1.44(m,18H),0.93-1.11(m,7H),0.76-0.93(m,8H),0.55-0.76(m,4H)。(M+H)+＝1122，纯度>95％。
实施例92-95
Figure BDA0003016518030001291
(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基己基(甲基)氨基甲酸酯(92)。通过与以上实施例86-88中相同的程序以150mg规模从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺制备，通过方法B纯化，呈白色固体(21mg，11％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.75(s,2H),8.34(d,J＝7.6,1.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.55-7.66(m,3H),7.38-7.45(m,2H),7.32(s,1H),7.25(m,2H),7.10-7.17(m,2H),6.95(s,1H),6.70(br m,1H),6.41(s,2H),6.24(br s,2H),4.77(br d,1H),4.05-4.16(m,2H),3.35-3.54(m,6H),3.04-3.26(m,4H),2.81-3.01(m,2H),2.44-2.79(m,8H),2.10-2.36(m,4H),1.54-1.82(m,4H),1.12-1.51(m,4H),0.70-1.08(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝3.67min，(M+H)+＝810，纯度>95％。
N-己基-N-甲基氨基甲酸{5-[(2R)-2-({4-[1-({[己基(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基]哌啶-1-羰基}氨基)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-2H-吲唑-2-基}甲酯(93)。2:1异构体混合物。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从实施例92反应混合物纯化，呈白色固体(41mg，18％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.34(d,1H),8.06(s,1H),7.64-7.77(m,2H),7.48-7.58(m,2H),7.42(s,1H),7.25-7.34(m,1H),7.13(s,1H),6.95(s,1H),6.58-6.85(m,1H),6.23-6.48(m,4H),4.77(brm,1H),4.06-4.16(m,2H),3.35-3.54(m,8H),3.04-3.26(m,4H),2.81-3.01(m,2H),2.44-2.79(m,12H),2.10-2.36(m,4H),1.54-1.82(m,4H),1.12-1.51(m,15H),0.70-1.08(m,8H)。LC/MS方法A：Rt＝4.58min，(M+H)+＝981，纯度>95％。
N-己基-N-甲基氨基甲酸{5-[(2R)-2-({4-[2-({[己基(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲氧基)喹啉-3-基]哌啶-1-羰基}氨基)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-2H-吲唑-2-基}甲酯(94)。2-:1-＝2:1的混合物。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从实施例92反应混合物纯化，呈白色固体(15mg，7％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.34(d,J＝6.3Hz,1H),7.95-8.13(m,2H),7.80-7.95(m,1H),7.69-7.80(m,1H),7.62(m,1H),7.41-7.47(m,2H),7.32(s,1H),6.95(s,1H),6.65-6.87(m,1H),6.35(br s,1H),6.22(brs,1H),6.13-6.22(m,2H),4.71-4.82(m,1H),4.06-4.18(m,6H),3.35-3.54(m,8H),3.04-3.26(m,8H),2.81-3.01(m,2H),2.44-2.79(m,8H),2.10-2.36(m,4H),1.54-1.82(m,4H),1.12-1.51(m,10H),0.70-1.08(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝4.96min，(M+H)+＝981，纯度>95％。
1-({[己基(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)-4-{4-[(2R)-2-({4-[1-({[己基(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基]哌啶-1-羰基}氨基)-3-[2-({[己基(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)-7-甲基-2H-吲唑-5-基]丙酰基]哌嗪-1-基}-1-甲基哌啶-1-鎓(95)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从实施例92反应混合物纯化，呈白色固体(19mg，7％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.34(d,J＝6.3Hz,1H),7.69-7.81(m,1H),7.61-7.69(m,1H),7.48-7.58(m,1H),7.24-7.35(m,2H),7.10-7.18(m,1H),6.98(br s,1H),6.62-6.83(m,1H),6.23(br s,4H),5.31(br s,1H),5.23(br s,1H),4.71-4.82(m,1H),4.06-4.18(m,6H),3.35-3.54(m,8H),3.04-3.26(m,12H),2.81-3.01(m,4H),2.44-2.79(m,8H),2.10-2.36(m,8H),1.54-1.82(m,4H),1.12-1.51(m,16H),0.70-1.08(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝5.16min，(M+H)+＝1152，纯度>95％。
实施例96-98：
Figure BDA0003016518030001311
(R)-1-(((己基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-4-(4-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-鎓(96)。通过与以上实施例86-88中相同的程序从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺用1.1当量LiHMDS以140mg规模制备目标化合物，通过方法B纯化，呈白色固体(15mg，8％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.05(s,1H),11.76(s,1H),7.98(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.39-7.45(m,2H),7.23-7.29(m,1H),7.10-7.17(m,1H),7.05(s,1H),6.84(br s,1H),5.35(br s,2H),4.70-4.81(m,1H),4.03-4.17(m,2H),3.09-3.41(m,8H),2.81-3.09(m,15H),2.65-2.79(m,3H),2.05(br s,2H),1.83-2.02(m,3H),1.67-1.83(m,3H),1.39-1.55(m,2H),1.20-1.38(m,9H),0.80-0.89(m,3H)。LC/MS方法A：Rt＝3.27min，(M+H)+＝810，纯度>95％。
(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-1H-吲唑-1-基)甲基己基(甲基)氨基甲酸酯(97)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从实施例96反应混合物纯化，呈白色固体(32mg，18％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:9.90(br s,1H),7.98(s,1H),7.60-7.76(m,2H),7.48-7.60(m,2H),7.41(s,1H),7.25-7.32(m,1H),7.06(s,1H),6.87(br d,J＝7.6Hz,1H),6.24(brs,2H),4.71-4.80(m,1H),3.85-4.25(m,10H),3.44-3.66(m,4H),3.14-3.25(m,2H),2.84-3.06(m,9H),2.66-2.82(m,10H),1.54-1.83(m,4H),1.13-1.52(m,6H),0.84-1.02(m,5H)。LC/MS方法A：Rt＝3.72min，(M+H)+＝810，纯度>95％。
(R)-1-(((己基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-4-(4-(3-(1-(((己基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙酰基)哌嗪-1-基)-1-甲基哌啶-1-鎓(98)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从实施例96反应混合物纯化，呈白色固体(20mg，9％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:7.99(s,1H),7.60-7.86(m,2H),7.48-7.60(m,2H),7.42(s,1H),7.22-7.26(m,1H),7.06(s,1H),6.85(brd,J＝7.6Hz,2H),6.24(br s,2H),5.23-5.44(m,2H),4.72-4.80(m,1H),3.89-4.28(m,17H),3.49-3.71(m,3H),3.14-3.42(m,6H),2.86-3.12(m,11H),2.63-2.83(m,5H),1.87-2.27(m,3H),1.73(br s,2H),1.39-1.56(m,2H),1.24-1.32(br d,11H),0.79-0.95(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝3.72min，(M+H)+＝981，纯度>95％。
实施例99-101：
Figure BDA0003016518030001321
通过与以上实施例86-88中相同的程序从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺以150mg规模制备(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基戊基氨基甲酸酯(99)，通过方法B纯化，呈白色固体(30mg，16％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.76(br s,1H),8.34(br s,1H),7.52-7.70(m,2H),7.33-7.52(m,3H),7.20-7.29(m,1H),7.08-7.14(m,2H),7.00(br s,1H),6.80-6.89(m,1H),6.20(br s,2H),4.69-4.81(m,1H),3.74-4.23(m,14H),3.44-3.60(m,2H),3.07-3.28(m,2H),2.62-3.02(m,9H),1.52-1.89(m,5H),1.04-1.40(m,10H),0.75-0.89(m,3H)。LC/MS方法A：Rt＝3.24min，(M+H)+＝782，纯度>95％。
(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-1H-吲唑-1-基)甲基戊基氨基甲酸酯(100)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从实施例99反应混合物纯化，呈白色固体(25mg，14％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.78(s,1H),7.98(s,1H),7.39-7.74(m,3H),7.24-7.37(m,4H),7.04(s,1H),6.86(br d,d,J＝7.6Hz,1H),6.21(s,2H),4.71-4.80(m,1H),4.01-4.25(m,2H),3.43-3.75(m,5H),3.27-3.43(m,5H),3.22(br s,3H),2.79-3.11(m,8H),2.60-2.79(m,4H),2.15-2.52(m,4H),1.48-1.83(m,4H),1.12-1.44(m,5H),0.77-0.88(m,5H)。LC/MS方法A：Rt＝3.55min，(M+H)+＝782，纯度>95％。
N-戊基氨基甲酸{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1-{[(戊基氨基甲酰基)氧基]甲基}-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-2H-吲唑-2-基}甲酯(101)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从实施例99反应混合物纯化，呈白色固体(30mg，14％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.35(s,1H),7.64-7.73(m,2H),7.41-7.60(m,3H),7.24-7.37(m,3H),6.99(s,1H),6.84(br d,d,J＝7.6Hz,1H),6.14-6.25(m,4H),4.71-4.81(m,1H),4.06-4.20(m,2H),3.15-3.35(m,15H),2.80-3.05(m,10H),2.61-2.80(m,4H),2.40-2.55(m,4H),1.56-1.81(m,2H),1.12-1.42(m,13H),0.77-0.88(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝3.99min，(M+H)+＝925，纯度>95％。
实施例102：
Figure BDA0003016518030001341
通过与以上实施例86-88中相同的程序(将碱用NaH(2.5当量)替代)从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺以60mg规模制备(R)-1-(((甲氧基羰基)氧基)甲基)-4-(4-(2-(4-(1-(((甲氧基羰基)氧基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(1-(((甲氧基羰基)氧基)甲基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-1-甲基哌啶-1-鎓(102)，通过方法B纯化，呈白色固体(9mg，10％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.44(s,1H),7.66-7.75(m,2H),7.53-7.60(m,2H),7.37(s,1H),7.30(m,1H),7.01(s,1H),6.84(br s,1H),6.31(s,4H),5.18-5.46(m,2H),4.59-4.91(m,1H),4.07-4.16(m,2H),3.84(s,3H),3.38-3.74(m,16H),2.83-3.12(m,4H),2.67-2.80(m,4H),2.32-2.48(m,12H),1.67-1.80(m,2H)。LC/MS方法A：Rt＝3.31min，(M+H)+＝903，纯度>95％。
实施例103：
Figure BDA0003016518030001342
通过与以上实施例86-88中相同的程序(将碱用NaH(2.5当量)替代)从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺以60mg规模制备(R)-1-(((乙氧基羰基)氧基)甲基)-4-(4-(2-(4-(1-(((乙氧基羰基)氧基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(1-(((乙氧基羰基)氧基)甲基)-7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-1-甲基哌啶-1-鎓(103)，通过方法B纯化，呈白色固体(4mg，5％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.43(s,1H),7.62-7.79(m,3H),7.47-7.62(m,3H),7.24-7.44(m,1H),6.90-7.06(m,1H),6.30(s,4H),5.12-5.47(m,2H),4.78(br m,1H),4.20-4.34(m,2H),4.08-4.17(m,6H),3.17-3.55(m,11H),3.05(s,3H),2.85-2.95(m,6H),2.67-2.75(m,4H),2.45-2.56(m,6H),1.56-1.88(m,2H),1.16-1.29(m,9H)。LC/MS方法A：Rt＝3.63min，(M+H)+＝945，纯度>95％。
实施例104：
Figure BDA0003016518030001351
通过与以上实施例86-88中相同的程序从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺以40mg规模制备(R)-乙基((3-(1-((3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基)碳酸酯(104)，通过方法B纯化，呈白色固体(7mg，15％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.06(br s,1H),7.91-8.05(m,1H),7.63-7.81(m,2H),7.50-7.63(m,2H),7.35-7.50(m,1H),7.19-7.35(m,1H),6.96-7.19(m,1H),6.67-6.96(m,1H),6.25(s,2H),4.64-4.86(m,1H),4.09-4.17(m,6H),3.19-3.53(m,14H),2.83-2.97(m,6H),2.51-2.80(m,4H),1.63-1.84(m,4H),1.05-1.24(m,5H)。LC/MS方法A：Rt＝3.31min，(M+H)+＝843，纯度>95％。
Figure BDA0003016518030001352
己基碳酸氯甲酯。向在0℃下的氯甲酸氯甲酯(0.96mL，10.8mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加吡啶(0.87mL，10.8mmol)和在二氯甲烷(2mL)中的己醇(1g，9.8mmol)。将混合物在室温下搅拌20h，用20mL二氯甲烷稀释，用1N HCl(10mL)、碳酸氢钠饱和溶液(10mL)和水(20mL)洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，并且浓缩。将粗混合物通过二氧化硅色谱法用在己烷中的10％EtOAc洗脱进行纯化以得到呈无色油状物的产物(1.2g，63％)。
实施例105：
Figure BDA0003016518030001361
通过与以上实施例86-88中相同的程序(将碱用NaH(2当量)替代)从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺以40mg规模制备(R)-己基((3-(1-((3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基)碳酸酯(105)，通过方法B纯化，呈白色固体(5mg，10％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.16(s,1H),7.98(s,1H),7.67-7.74(m,2H),7.46-7.63(m,2H),7.40(s,1H),7.25-735(m,1H),7.05(br s,1H),6.78-6.97(m,1H),6.30(br s,2H),4.64-4.86(m,1H),4.08-4.17(m,6H),3.24-3.60(m,10H),2.67-2.99(m,6H),2.45-2.51(m,6H),1.71-1.80(m,2H),1.51-1.60(m,4H),1.19-1.34(m,10H),0.79-0.85(m,3H)。LC/MS方法A：Rt＝4.05min，(M+H)+＝797，纯度>95％。
实施例106-107：
Figure BDA0003016518030001371
通过与以上实施例105相同的程序从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺以40mg规模制备(R)-己基((3-(1-((3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基)碳酸酯(106)，通过方法B纯化，呈白色固体(6mg，12％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.05(s,1H),7.98(s,1H),7.66-7.74(m,2H),7.52-7.60(m,2H),7.41(s,1H),7.30(m,1H),7.06(s,1H),6.88(br d,J＝7.2Hz,1H),6.30(br s,2H),4.70-4.80(m,1H),4.06-4.20(br m,4H),3.40-3.71(m,8H),2.63-3.03(m,10H),2.33-2.49(m,4H),1.66-1.83(m,4H),1.50-1.66(m,4H),1.16-1.37(m,14H),0.79-0.86(m,3H)。LC/MS方法A：Rt＝4.42min，(M+H)+＝825，纯度>95％。
{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-({4-[1-({[(辛氧基)羰基]氧基}甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基]哌啶-1-羰基}氨基)-3-氧代丙基]-2H-吲唑-2-基}甲基辛基碳酸酯(107)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从实施例106反应混合物纯化，呈白色固体(5mg，8％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.44(s,1H),7.60-7.73(m,2H),7.43-7.60(m,2H),7.38(s,1H),7.25-7.35(m,1H),7.02(s,1H),6.86(br d,J＝7.6Hz,1H),6.30(s,4H),4.7-4.80(m,1H),3.97-4.16(m,7H),3.35-3.72(m,8H),2.61-3.00(m,10H),2.33-2.51(m,4H),1.46-1.80(m,6H),1.12-1.35(m,26H),0.78-0.86(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝5.38min，(M+H)+＝1012，纯度>95％。
实施例108-109：
Figure BDA0003016518030001381
通过与以上实施例105相同的程序从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺以40mg规模制备(R)-丁基((7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基)碳酸酯(108)，通过方法B纯化，呈白色固体(5mg，10％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.76(s,1H),8.37(s,1H),7.62(br d,1H),7.55(s,1H),7.37-7.45(m,2H),7.21-7.33(m,1H),7.08-7.21(m,1H),7.01(s,1H),6.83(br d,J＝7.6Hz,1H),6.30(s,2H),4.64-4.88(m,1H),4.05-4.19(m,4H),3.40-3.71(m,13H),2.63-3.03(m,4H),2.33-2.49(m,8H),1.66-1.83(m,4H),1.50-1.66(m,4H),1.16-1.37(m,3H),0.79-0.86(m,3H)。LC/MS方法A：Rt＝3.31min，(M+H)+＝769，纯度>95％。
{5-[(2R)-2-{[4-(1-{[(丁氧基羰基)氧基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基丁基碳酸酯(109)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从实施例108反应混合物纯化，呈白色固体(5mg，11％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.42(s,1H),7.76-7.71(m,2H),7.59-7.50(m,2H),7.39(s,1H),7.28-7.35(m,1H),7.06(s,1H),6.85(br d,J＝7.2Hz,1H),6.30(br s,4H),4.70-4.80(m,1H),4.06-4.20(m,6H),3.40-3.71(m,14H),2.63-3.03(m,4H),2.41-2.50(m,6H),1.46-1.81(m,10H),1.16-1.37(m,6H),0.79-0.86(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝4.03min，(M+H)+＝899，纯度>95％。
Figure BDA0003016518030001391
通过与以上实施例105相同的程序从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺以40mg规模制备(R)-(3-(1-((3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基戊-4-烯-1-基碳酸酯(110)，通过方法B纯化，呈白色固体(3mg，5％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.07(m,1H),7.98(s,1H),7.63-7.82(m,2H),7.49-7.63(m,2H),7.36-7.49(m,1H),7.30(m,1H),7.07(br s,1H),6.72-6.95(m,1H),6.30(m,2H),5.61-5.94(m,1H),4.84-5.09(m,2H),4.62-4.80(m,1H),4.02-4.16(m,5H),3.10-3.55(m,12H),2.67-3.04(m,12H),2.44-2.51(m,4H),2.00-2.08(m,2H),1.61-1.80(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝3.65min，(M+H)+＝781，纯度>95％。
实施例111：
Figure BDA0003016518030001392
通过与以上实施例105相同的程序从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺以40mg规模制备(R)-己-5-烯-1-基((3-(1-((3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基)碳酸酯(111)，通过方法B纯化，呈白色固体(5mg，10％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.06(br d,3H),7.98(s,1H),7.66-7.74(m,2H),7.52-7.58(m,2H),7.40(s,1H),7.25-7.32(m,1H),7.05(s,1H),6.85(br d,J＝7.6Hz,1H),6.28(br s,2H),5.66-5.80(m,1H),4.88-5.02(m,2H),4.65-4.80(m,1H),4.08-4.16(m,5H),3.06-3.60(m,8H),2.66-3.05(m,12H),2.45-2.57(m,8H),1.96-2.04(m,2H),1.71-1.80(m,2H),1.53-1.63(m,2H),1.27-1.41(m,4H)。LC/MS方法A：Rt＝3.78min，(M+H)+＝795，纯度>95％。
实施例112-115：
Figure BDA0003016518030001401
通过与以上实施例105相同的程序从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺以40mg规模制备(R)-癸基((7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基)碳酸酯(112)，通过方法B纯化，呈白色固体(32mg，60％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.75(s,1H),8.44(s,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.37-7.45(m,2H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.10-7.18(m,1H),7.02(s,1H),6.84(br d,J＝7.2Hz,1H),6.30(s,2H),4.70-4.82(m,1H),3.99-4.16(m,4H),3.45-3.75(m,14H),2.65-3.02(m,8H),2.32-2.46(m,8H),1.61-1.81(m,4H),1.49-1.58(m,2H),1.18-1.30(m,16H),0.79-0.85(m,3H)。LC/MS方法A：Rt＝4.32min，(M+H)+＝853，纯度>95％。
(R)-癸基((7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-1H-吲唑-1-基)甲基)碳酸酯(113)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从实施例112反应混合物纯化，呈白色固体(10mg，19％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.76(s,1H),8.14(s,1H),7.49-7.67(m,3H),7.37-7.46(m,1H),7.11-7.28(m,2H),6.86(br s,1H),6.44(s,1H),4.70-4.82(m,1H),4.34(s,3H),3.99-4.16(m,4H),3.45-3.75(m,11H),2.65-3.02(m,8H),2.32-2.46(m,8H),1.61-1.81(m,4H),1.49-1.58(m,2H),1.18-1.30(m,16H),0.79-0.85(m,3H)。LC/MS方法A：Rt＝4.39min，(M+H)+＝853，纯度>95％。
癸基{5-[(2R)-2-({4-[1-({[(癸氧基)羰基]氧基}甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基]哌啶-1-羰基}氨基)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基碳酸酯(114)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从实施例112反应混合物纯化，呈白色固体(5mg，7％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.43(s,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.51-7.60(m,2H),7.38(s,1H),7.30(m,1H),7.02(s,1H),6.85(br d,J＝7.3Hz,1H),6.30(s,4H),4.73-4.81(m,1H),3.99-4.16(m,4H),3.21-3.59(m,2H),2.81-3.00(m,6H),2.60-2.81(m,6H),2.40-2.46(m,8H),1.62-1.79(m,8H),1.09-1.31(m,44H),0.71-0.89(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝6.18min，(M+H)+＝1067，纯度>95％。
癸基{5-[(2R)-2-({4-[1-({[(癸氧基)羰基]氧基}甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基]哌啶-1-羰基}氨基)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-1H-吲唑-1-基}甲基碳酸酯(115)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从实施例112反应混合物纯化，呈白色固体(2mg，3％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.14(s,1H),7.65-7.75(m,2H),7.54-7.62(m,4H),6.43(s,1H),6.30(br s,1H),7.30(m,1H),7.20(s,1H),6.85(br m,1H),6.45(br s,2H),6.30(br s,2H),4.73-4.81(m,1H),3.99-4.16(m,8H),3.41-3.85(m,2H),2.81-3.00(m,6H),2.60-2.81(m,6H),2.40-2.46(m,4H),1.62-1.79(m,4H),1.42-1.79(m,6H),1.09-1.31(m,42H),0.71-0.89(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝6.28min，(M+H)+＝1067，纯度>95％。
实施例116-117：
Figure BDA0003016518030001421
通过与以上实施例105中相同的程序从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺以40mg规模制备(R)-十二烷基((7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基)碳酸酯(116)，通过方法B纯化，呈白色固体(15mg，27％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.76(br s,1H),8.44(br s,1H),7.51-7.65(m,2H),7.35-7.45(m,2H),7.25(br m,1H),7.10-7.18(m,1H),7.02(s,1H),6.80-6.88(m,1H),6.30(br s,4H),4.72-4.80(m,1H),3.77-4.15(m,4H),3.21-3.61(m,2H),2.60-3.00(m,8H),2.10-2.45(m,19H),1.59-1.80(m,2H),1.45-1.59(m,2H),1.05-1.18(m,20H),0.82(br m,2H)。LC/MS方法A：Rt＝3.01min，(M+H)+＝881，纯度>95％。
十二烷基{5-[(2R)-2-({4-[1-({[(十二烷氧基)羰基]氧基}甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基]哌啶-1-羰基}氨基)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-2H-吲唑-2-基}甲基碳酸酯(117)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从实施例116反应混合物纯化，呈白色固体(9mg，13％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.42(s,1H),7.67-7.76(m,2H),7.52-7.58(m,2H),7.27-7.36(m,2H),6.88-7.05(m,1H),6.60-6.88(m,1H),6.27-6.34(m,4H),4.61-4.87(m,1H),4.02-4.15(m,6H),3.25-3.50(m,18H),2.57-2.96(m,11H),2.22-2.37(m,3H),1.14-1.78(m,40H),0.77-0.86(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝6.42min，(M+H)+＝1124，纯度>95％。
实施例118-119：
Figure BDA0003016518030001422
通过与以上实施例105相同的程序从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺以40mg规模制备(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基十四烷基碳酸酯(118)，通过方法B纯化，呈白色固体(11mg，19％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.75(s,1H),8.44(s,1H),7.62(d,J＝7.6,1H),7.54(s,1H),7.36-7.45(m,2H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(m,1H),7.01(s,1H),6.84(br d,J＝7.2Hz,1H),6.30(s,2H),4.77(br m,1H),4.07(br m,4H),3.41-3.87(m,14H),2.61-3.00(m,8H),2.33-2.48(m,6H),1.46-1.82(m,4H),0.96-1.33(m,24H),0.82(m,3H)。LC/MS方法A：Rt＝5.18min，(M+H)+＝909，纯度>95％。
{7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-({4-[2-氧代-1-({[(十四烷氧基)羰基]氧基}甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基]哌啶-1-羰基}氨基)丙基]-2H-吲唑-2-基}甲基十四烷基碳酸酯(119)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从实施例118反应混合物纯化，呈白色固体(17mg，23％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.43(s,1H),7.68-7.77(m,1H),7.51-7.68(m,3H),7.38(s,1H),7.27-7.33(m,1H),7.02(s,1H),6.83(br d,J＝7.0Hz,1H),6.29(s,4H),4.77(br d,J＝7.0Hz,1H),3.97-4.15(m,8H),3.65-3.95(m,6H),3.23-3.60(m,5H),2.79-3.04(m,7H),2.59-2.79(m,3H),2.74(br s,3H),2.31-2.46(m,3H),1.70(td,J＝7.3,14.7Hz,3H),1.53(ddd,J＝6.9,7.0,13.6Hz,5H),0.96-1.35(m,43H),0.75-0.89(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝6.4min，(M+H)+＝1179，纯度>95％。
实施例120-121：
Figure BDA0003016518030001431
通过与实施例105相同的程序从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺以40mg规模制备(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基十八烷基碳酸酯(120)，通过方法B纯化，呈白色固体(12mg，20％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.75(s,1H),8.44(s,1H),7.60-7.64(m,1H),7.54(s,1H),7.36-7.45(m,2H),7.25(d,(d,J＝7.6,1H),7.14(m,1H),7.01(s,1H),6.84(br m,1H),6.30(s,2H),4.77(br m,1H),4.07(br m,4H),3.12-3.34(m,12H),2.78-3.12(m,4H),2.61-2.78(m,4H),2.33-2.48(m,6H),1.62-1.98(m,2H),1.46-1.62(m,2H),0.96-1.32(m,34H),0.77-0.86(m,3H)。LC/MS方法A：Rt＝6.18min，(M+H)+＝965，纯度>95％。
[3-(1-{[(2R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基]甲基十八烷基碳酸酯(121)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从实施例120反应混合物纯化，呈白色固体(4mg，7％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.05(s,1H),8.02(s,1H),7.65-7.79(m,1H),7.51-7.60(m,2H),7.26-7.42(m,2H),7.11-7.17(m,1H),6.92-7.07(m,2H),6.26(s,2H),4.71-4.85(m,1H),4.03-4.20(m,4H),3.12-3.42(m,12H),2.61-2.98(m,8H),2.33-2.48(m,4H),2.25(br m,2H),1.62-1.98(m,2H),1.46-1.62(m,4H),0.96-1.32(m,32H),0.77-0.86(m,3H)。LC/MS方法A：Rt＝6.18min，(M+H)+＝966，纯度>95％。
实施例122-124
Figure BDA0003016518030001441
通过与实施例105相同的程序从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺以40mg规模制备(R)-(7-甲基-5-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-2-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙基)-2H-吲唑-2-基)甲基(2-甲基戊-4-烯-2-基)碳酸酯(122)，通过方法B纯化，呈白色固体(6mg，12％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.79(s,1H),8.42(br s,1H),7.62-7.81(m,1H),7.45-7.62(m,1H),7.38-7.45(m,2H),7.10-7.34(m,2H),7.01(br s,1H),6.81-6.90(m,1H),6.24(br s,2H),5.60-5.81(m,1H),4.88-5.15(m,2H),4.71-4.81(m,1H),4.06-4.17(m,2H),3.26-3.65(m,18H),2.62-3.01(m,8H),2.36-2.49(m,4H),1.58-1.82(m,2H),1.17-1.43(m,8H)。LC/MS方法A：Rt＝3.58min，(M+H)+＝796，纯度>95％。
{7-甲基-5-[(2R)-2-[(4-{1-[({[(2-甲基戊-4-烯-2-基)氧基]羰基}氧基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基}哌啶-1-羰基)氨基]-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-2H-吲唑-2-基}甲基2-甲基戊-4-烯-2-基碳酸酯(123)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从实施例122反应混合物纯化，呈白色固体(9mg，15％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.42(1H),7.62-7.78(m,2H),7.45-7.62(m,2H),7.39(s,1H),7.24-7.34(m,1H),7.01(br s,1H),6.81-6.85(m,1H),6.24(br s,4H),5.60-5.81(m,2H),4.88-5.15(m,4H),4.71-4.81(m,1H),4.06-4.47(m,20H),3.46-3.65(m,2H),2.62-3.01(m,8H),2.36-2.49(m,4H),1.58-1.82(m,2H),1.17-1.43(m,14H)。LC/MS方法A：Rt＝4.40min，(M+H)+＝951，纯度>95％。
1-甲基-4-{4-[(2R)-3-{7-甲基-2-[({[(2-甲基戊-4-烯-2-基)氧基]羰基}氧基)甲基]-2H-吲唑-5-基}-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙酰基]哌嗪-1-基}-1-[({[(2-甲基戊-4-烯-2-基)氧基]羰基}氧基)甲基]哌啶-1-鎓三氟乙酸盐(124)。将目标化合物通过RP-HPLC(方法B)从实施例122反应混合物纯化，呈白色固体(7mg，10％产率)。LC/MS方法A：Rt＝4.65min，(M+H)+＝1109，纯度>95％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.41(s,1H),8.00(s,1H),7.90(dd,J＝1.2,8.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.62-7.68(m,1H),7.44-7.51(m,1H),7.39(s,1H),7.02(s,1H),6.81(br d,J＝7.8Hz,2H),6.13-6.29(m,4H),5.70(tdd,J＝8.6,10.8,17.1Hz,2H),4.87-5.15(m,6H),4.77(br m,1H),4.23-4.48(m,4H),4.08-4.19(m,4H),3.53(br d,J＝10.5Hz,3H),2.65-3.01(m,15H),2.51-2.57(m,2H),2.38-2.46(m,4H),1.74(br m,4H),1.30-1.48(m,12H)。LC/MS方法A：Rt＝4.65min，(M+H)+＝951，纯度>95％。
Figure BDA0003016518030001461
实施例125：
(31R)-14,14,19,19,27-五甲基-31-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-12,21-二氧杂-10,23,32,34,40-五氮杂六环[32.2.2.12,10.123,26.125,29.04,9]四十一-2,4,6,8,24,26(40),27,29(39)-八烯-13,20,33,41-四酮(125)。向在N2保护下的(16Z,31R)-14,14,19,19,27-五甲基-31-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-12,21-二氧杂-10,23,32,34,40-五氮杂六环[32.2.2.12,10.123,26.125,29.04,9]四十一-2,4(9),5,7,16,24,26(40),27,29(39)-九烯-13,20,33,41-四酮(40mg，0.044mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd-C(40mg)。将反应混合物用par摇床在65psi H2压力下氢化并且通过LC-MS监测。反应在48小时内完成，通过硅藻土过滤，并且将滤液浓缩并且将残余物通过RP-HPLC(方法B)纯化，呈白色固体(9mg，23％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.40(s,1H),7.96(br d,1H),7.45-7.84(m,1H),7.20-7.36(m,1H),7.07(s,1H),6.75(br d,1H),6.13-6.52(m,1H),4.73(br d,1H),3.83-4.05(m,1H),2.54-3.49(m,1H),2.38-2.46(m,1H),2.03-2.38(m,1H),1.71-1.94(m,1H),1.53-1.71(m,1H),1.14-1.35(m,1H),1.07(br d,1H),0.88-1.14(m,1H),0.67-0.88(m,1H),0.54-0.67(m,1H),0.63(br s,1H),0.35-0.54(m,1H)。LC/MS方法A：Rt＝4.02min，(M+H)+＝894，纯度>95％。
实施例126：
Figure BDA0003016518030001462
通过与以上实施例105相同的程序从(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺以500mg规模制备2,2-二甲基戊-4-酸{5-[(2R)-2-{[4-(2-{[(2,2-二甲基烯-4-戊酰基)氧基]甲氧基}喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基]-7-甲基-2H-吲唑-2-基}甲酯(126)，通过方法B纯化，呈白色固体(29mg，4％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.37(s,1H),7.97(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.62-7.75(m,2H),7.45(m,1H),7.38(s,1H),7.02(s,1H),6.84(br d,J＝7.4Hz,1H),6.29(s,2H),6.21(s,2H),5.45-568(m,2H),4.73-5.05(m,4H),4.05-4.18(m,2H),3.36-3.70(m,12H),3.18(s,3H),2.67-2.98(m,8H),2.41-2.51(m,4H),2.07-2.24(m,4H),1.67-1.81(m,2H),1.20-1.43(m,2H),1.01-1.12(d,14H)。LC/MS方法A：Rt＝4.70min，(M+H)+＝920，纯度>95％。
实施例127：
Figure BDA0003016518030001471
({7-甲基-5-[(2R)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-氧代-2-{[4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羰基]氨基}丙基]-2H-吲唑-2-基}甲氧基)膦酸三氟乙酸盐(127)。将在氮气下的N-[(2R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺(200mg，313.5μmol)在DMF(4.8mL)中的溶液用六甲基二甲硅烷基氨基锂(在THF中1.0M，936μL，936μmol)处理并且搅拌20min。经注射器添加二-叔丁基氯甲基磷酸酯(405mg，1.57mmol)，并且将混合物搅拌过夜。将混合物通过RP-HPLC(方法D)直接纯化，随后进行两次后续纯化(方法B)，将合并的产物级分冻干以提供呈白色固体的纯化标题化合物(5mg，1.8％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝11.77(s,1H),8.42(s,1H),7.83-7.60(m,2H),7.53-7.22(m,3H),7.15(t,J＝7.3Hz,1H),6.95(s,1H),6.89(br s,1H),5.97(br d,J＝12.3Hz,2H),4.87-4.67(m,1H),4.35-4.01(m,2H),3.79-3.49(m,4H),3.25-2.86(m,9H),2.82-2.61(m,5H),2.44-2.39(m,1H),2.35(br s,1H),2.31-2.12(m,1H),1.98(br d,J＝8.2Hz,1H),1.89-1.68(m,2H),1.54(br dd,J＝3.5,9.4Hz,1H),1.48-1.14(m,6H),1.00-0.75(m,1H)。LC/MS方法A：Rt＝2.92min，(M+H)+＝749，纯度＝97％。
实施例128：
Figure BDA0003016518030001481
4-[(2S)-2-[(2R)-3-(2-{[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-[({2’-氧代-1’,2’-二氢螺[哌啶-4,4’-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-基}羰基)氨基]丙酰胺基]-3-氧代-3-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。将在N2下的4-[(2S)-2-[(2R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-[({2’-氧代-1’,2’-二氢螺[哌啶-4,4’-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-基}羰基)氨基]丙酰胺基]-3-氧代-3-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(WO 2018/178938A1，50mg，58μmol)在THF(1mL)中的溶液用六甲基二甲硅烷基氨基锂的溶液(在THF中1.0M，87μL，87μmol)处理，并且将反应混合物搅拌30分钟。向溶液中添加新戊酸氯甲酯(17mg，0.12mmol，17μl)，并且将混合物搅拌18h。在用RP-HPLC(方法B)纯化后分离出纯产物，并且将产物级分冻干以产生44mg白色粉末(单三氟乙酸盐)。
Figure BDA0003016518030001482
2,2-二甲基丙酸{7-甲基-5-[(2R)-2-[({2’-氧代-1’,2’-二氢螺[哌啶-4,4’-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-基}羰基)氨基]-2-{[(2S)-1-氧代-3-(哌啶-4-基)-1-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]丙-2-基]氨基甲酰基}乙基]-2H-吲唑-2-基}甲酯(128)。将4-[(2S)-2-[(2R)-3-(2-{[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-7-甲基-2H-吲唑-5-基)-2-[({2’-氧代-1’,2’-二氢螺[哌啶-4,4’-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-基}羰基)氨基]丙酰胺基]-3-氧代-3-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯单三氟乙酸盐(39mg，36μmol)的悬浮液在4N HCl/二噁烷(1mL)中快速搅拌4h。将混合物离心5分钟，并且将上清液倾析。将产物悬浮在二噁烷(2mL)中，离心，并且再次倾析。用醚将过程再重复一次。将白色粉末在高真空下干燥以产生19mg产物。LCMS(方法A)：Rt＝4.58，纯度>95％，(M+H)+＝879。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.48(bs,1H),10.80(s,1H),8.52-8.42(m,2H),8.40(s,1H),8.26(d,2H,J＝6.9Hz),8.17(dd,1H,J＝4.8Hz,J＝1.6Hz),7.41(s,1H),7.27(d,1H,J＝6.4Hz),7.14(d,2H,J＝6.5Hz),7.11(s,1H),7.02(dd,1H,J＝7.4Hz,J＝4.7Hz),6.75(d,1H,J＝8.0Hz),6.28(ABq,2H,J＝10.6Hz),4.81(dd,1H,J＝7.4Hz,J＝6.9Hz),4.39(dd,1H,J＝9.5Hz,J＝8.5Hz),3.70-3.95(m,5H),3.40-3.62(m,4H),3.20(m,1H),2.80-3.10(m,3H),2.60-2.72(m,2H),2.41(s,3H),1.18-1.88(m,12H),1.05(s,9H)。
实施例129-131：
Figure BDA0003016518030001491
N-[(2R)-3-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-7-甲基-2H-吲唑-5-基}-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺和4-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基}-N-[(2R)-3-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-7-甲基-2H-吲唑-5-基}-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]哌啶-1-甲酰胺；双(三氟乙酸)和4-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基}-N-[(2R)-3-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-7-甲基-1H-吲唑-5-基}-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]哌啶-1-甲酰胺；双(三氟乙酸)。将在氮气下的N-[(2R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺(400mg，627μmol)在DMF(10mL)中的溶液用六甲基二甲硅烷基氨基锂(在THF中1.0M，1.38mL，1.38mmol)处理，并且将反应混合物搅拌20分钟。经注射器添加1-溴-2-(2-乙氧基乙氧基)乙烷(231.5μL，1.57mmol)，并且将混合物搅拌过夜。将混合物通过RP-HPLC(方法D)直接纯化，再纯化，并且冻干以提供呈TFA盐的单一化合物(64mg，9.3％)(39mg，5.7％)，通过用二氯甲烷从碳酸氢钠水溶液(24mg，5.1％)中进行萃取将所述单一化合物转化为游离碱。
4-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基}-N-[(2R)-3-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-7-甲基-2H-吲唑-5-基}-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]哌啶-1-甲酰胺；双(三氟乙酸)(129)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.23(s,1H),7.69(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.58-7.53(m,3H),7.34(m,1H),7.25-7.20(m,1H),6.94(s,1H),6.84(br s,1H),4.80-4.75(m,1H),4.55-4.26(m,4H),4.10-4.05(m,2H),3.84-3.79(m,2H),3.65(br t,J＝6.1Hz,7H),3.59-3.25(m,22H),3.14(s,3H),2.90(br d,J＝8.5Hz,4H),2.82-2.63(m,3H),2.46-2.40(m,5H),1.74(br s,1H),1.05-0.99(m,7H)。LC/MS方法A：Rt＝3.21min，(M+H)+＝871，纯度>98％。
4-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基}-N-[(2R)-3-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-7-甲基-1H-吲唑-5-基}-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]哌啶-1-甲酰胺；双(三氟乙酸)(130)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝7.97(s,1H),7.70-7.50(m,4H),7.40(s,1H),7.25-7.20(m,1H),7.06(s,1H),6.84(m,1H),4.75-4.73(m,1H),4.63(br t,J＝5.6Hz,2H),4.43(br t,J＝6.4Hz,2H),3.84(br d,J＝6.3Hz,1H),3.80-3.60(m,4H),3.58-3.21(m,23H),3.14(s,2H),3.05-2.83(m,6H),2.81-2.62(m,7H),2.41(br s,1H),1.81-1.60(m,2H),1.08-0.95(m,10H)。LC/MS方法A：Rt＝3.25min，(M+H)+＝871，纯度＝85％。
N-[(2R)-3-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]-7-甲基-2H-吲唑-5-基}-1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-氧代丙-2-基]-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺(131)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝11.76(s,1H),8.21(s,1H),7.69-7.53(m,2H),7.48-7.33(m,1H),7.32-7.19(m,2H),7.19-7.10(m,1H),6.88(t,J＝1.6Hz,1H),6.69-6.66(m,1H),4.80-4.76(m,1H),4.62-4.44(m,2H),4.20-3.98(m,3H),3.95-3.77(m,2H),3.56-3.34(m,7H),3.30-3.25(m,2H),3.14(d,J＝5.3Hz,1H),2.86(br d,J＝8.8Hz,1H),2.76-2.61(m,4H),2.56-2.51(m,2H),2.45-2.40(m,3H),2.35-2.20(m,2H),2.07-1.89(m,3H),1.67(br dd,J＝5.3,7.1Hz,3H),1.47-1.26(m,4H),1.26-1.12(m,6H),1.03(t,J＝7.0Hz,2H)。LC/MS方法A：Rt＝2.82min，(M+H)+＝755，纯度＝97％。
实施例132：
Figure BDA0003016518030001511
(R)-甲基2-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-(1,7-二甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸酯。向(R)-甲基2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸酯(367mg，1mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加氢化钠(60％，100mg，2.5mmol)，并且将混合物在室温下搅拌30分钟。添加甲基碘(0.155mL，2.5mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入水(20mL)中并且通过二氯甲烷(20mL×3)萃取。将组合萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并且通过二氧化硅色谱法用10％EtOAc/CH2Cl2洗脱进行纯化以得到呈白色固体(200mg，51％)和100mg(25％)另一种异构体(R)-甲基)-3-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)丙酸酯的产物。
Figure BDA0003016518030001512
(R)-甲基3-(1,7-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(甲基氨基)丙酸酯。向在N2下保护的(R)-甲基2-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-(1,7-二甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸酯(210mg，0.53mmol)在EtOAc(2.5mL)和MeOH(2.5mL)中的溶液中添加10％Pd-C(20mg)。用氢气球替换氮气，将反应混合物脱气10分钟并且在H2下保持搅拌，同时通过LC-MS监测。使反应在17小时内完成并且通过硅藻土过滤。将滤液浓缩以得到呈白色固体的白色固体(130mg，93％)。
Figure BDA0003016518030001521
(R)-甲基2-((氯羰基)(甲基)氨基)-3-(1,7-二甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸酯。向在0℃下的三光气(113mg，0.38mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加(R)-甲基3-(1,7-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(甲基氨基)丙酸酯(90mg，0.345mmol)和在二氯甲烷(0.5mL)中的三乙胺(0.144mL，1.035mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，浓缩并且用二氯甲烷(5mL)和水(5mL)分配。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，并且浓缩。粗混合物通过二氧化硅色谱法用在二氯甲烷中的8％MeOH洗脱进行纯化以得到呈白色固体的产物(90mg，81％)。
Figure BDA0003016518030001522
(R)-甲基3-(1,7-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(N-甲基-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙酸酯。向(R)-甲基2-((氯羰基)(甲基)氨基)-3-(1,7-二甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸酯(90mg，0.28mmol)和3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮(70mg，0.31mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加三乙胺(0.078mL，0.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入水(10mL)中，过滤，并且干燥以得到呈白色固体的产物(100mg，69％)。
Figure BDA0003016518030001523
(R)-N-(3-(1,7-二甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺(132)。向(R)-甲基3-(1,7-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(N-甲基-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺基)丙酸酯(170mg，0.33mmol)在THF(1.5mL)和MeOH(1.5mL)中的冰冷却溶液中添加LiOH(16mg，0.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用冰水(10mL)稀释并且用1NHCl(PH＝2)酸化。将所得沉淀物过滤并且干燥以得到呈白色固体的酸(100mg，60％)。
向以上酸中间体(50mg，0.1mmol)和1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(70mg，0.11mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵四氟硼酸盐(TBTU)(38.5mg，0.12mmol)和三乙胺(0.049mL，0.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，浓缩并且通过RP-HPLC(方法B)纯化，呈白色固体(50mg，75％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.77(s,1H),7.86(s,1H),7.64(m,1H),7.55(s,1H),7.35-7.49(m,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.12-7.19(m,1H),7.01(s,1H),4.97(m,1H),4.14(s,3H),3.06-3.64(m,13H),2.59-2.97(m,10H),2.21(br m,4H),1.88-2.15(m,4H),1.39-1.77(m,6H)。LC/MS方法A：Rt＝3.09min，(M+H)+＝667，纯度>95％。
可以通过本领域技术人员已知的方法测试本发明化合物作为CGRP拮抗剂的生物活性。此外，可以使用例如像Caco-2测定的方法来测试本发明化合物的生物利用度。Caco-2渗透性测定的描述如下：
CACO-2渗透性测定
·Caco-2单层作为人小肠粘膜的体外模型广泛用于制药行业，以预测口服施用药物的吸收。1-4
·Caco-2细胞模型模拟诸如跨细胞运输、细胞旁运输以及外排和主动转运的某些方面的过程。
读数：Papp(A→B)，Papp(B→A)，外排率，回收率％
对照：具有或没有Pgp抑制剂；阿替洛尔、萘心安、紫杉醇-1(Taxel-1)测定描述：
将Caco-2细胞培养至汇合，胰蛋白酶化并且以在DMEM细胞培养基中约32,000个细胞/孔的密度接种到过滤transwell插入物上。使细胞在37℃下5％CO2的潮湿气氛中生长。在过夜附着期(接种后24小时)后，每隔一天在顶端和基底外侧隔室中用新鲜培养基替换细胞培养基。在接种后21天，在测量TEER值(>600欧姆/cm2)，将细胞单层用于运输研究。将顶端侧和基底外侧用HBSS 2.5％(v/v)、HEPES(pH 7.4)或HBSS 2.5％(v/v)、HEPES 10％(v/v)和胎牛血清(pH 7.4)在37℃下在培养箱中在5％CO2气氛下连续洗涤。
通过将测试制品的DMSO储备液或阳性对照用运输介质稀释至10μM而制备供体工作溶液。
对于A→B定向运输，将供体工作溶液(用测试制品或阳性对照，具有或没有Pgp抑制剂)添加至顶端(A)隔室，并且将作为受体工作溶液的运输介质添加至基底外侧(B)隔室。对于B→A定向运输，将供体工作溶液(用阳性对照或测试制品，具有或没有Pgp抑制剂)添加至基底外侧(B)隔室，并且将作为受体工作溶液的运输介质添加至顶端(A)隔室。
将细胞在37℃5％CO2的潮湿气氛下孵育90分钟。
在孵育结束时，从供体隔室和受体隔室两者中取出样品，并且转移到每个孔中含有内标溶液(IS)的96孔测定板中。离心后，将上清液溶液转移到干净的96孔板中，并且通过LC-MS/MS进行分析。使用Sciex API 4000仪器进行MS检测。通过反相HPLC分析每种化合物。
数据分析：
参数Papp(表观渗透性)和外排率计算如下：
Papp＝(dQ/dt)×(1/C0)×(1/A)
外排率＝Papp[B→A]/Papp[A→B]
其中dQ/dt是渗透率，C0是供体隔室中的初始浓度，并且A是细胞单层的表面积(0.33cm2)。Papp值是以cm/s计测量的速率。
将计算Papp排为低(<1×106cm/s)、中(1-10×10-6cm/s)、和高(>10×106cm/s)。
比较在存在和不存在Pgp抑制剂的情况下产生的外排率，鉴定测试制品是否是Pgp底物。当在不存在抑制剂的情况下外排率>1.99并且在抑制剂的存在下显著降低(≤1)时，化合物被认为是Pgp底物。
如下计算回收率：
回收率％＝(在孵育结束时供体和受体隔室中的总化合物质量/供体隔室中的初始化合物质量)×100。
根据本发明的一些前药的Caco-2测试结果总结在下表1中：
表1
Figure BDA0003016518030001541
Figure BDA0003016518030001551
Figure BDA0003016518030001561
Figure BDA0003016518030001571
如从表1中的数据可以看出，根据本发明的前药展现出比BHV-3500显著更高的Caco-2值。
缩写：
ACN 乙腈
CGRP 降钙素基因相关肽
DCM 二氯甲烷
DIEA 二异丙基乙胺
DMEM 杜氏改良的伊格尔培养基
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DSC 碳酸N,N’-二琥珀酰亚胺酯
EtOAc 乙酸乙酯
HBSS 汉克(Hank)缓冲盐溶液
HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC 高效液相色谱法
IPA 异丙醇
MeOH 甲醇
LC/MS 液相色谱/质谱法
Pgp P-糖蛋白1，也称为多药耐药蛋白1(MDR1)
LC 液相色谱法
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MS 质谱法
NMR 核磁共振
Pd-C 钯碳
RP-HPLC 反相高效液相色谱法
TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵四氟硼酸盐
TEER 跨上皮电阻(以Ohm/cm2计)
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMS 四甲基硅烷
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本领域的技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文所述的具体程序的许多等效方案。此类等效方案被认为是在本发明的范围内，并且由所附权利要求覆盖。例如，可以使用除本文说明书和实施例中具体公开的那些以外的药学上可接受的盐。此外，在条款列表内的具体条款或在较大条款组内的条款子集组旨在可以与其他具体条款、条款子集组或较大条款组组合，无论本文是否存在鉴定此类组合的具体公开内容。

Claims (28)

1.一种具有通式1的化合物，其包含具有至少一个可官能化部分Z的CGRP母体分子：
Figure FDA0003016518020000011
其中：
所述具有至少一个可官能化部分Z的CGRP母体分子是
Figure FDA0003016518020000012
Z是存在于所述CGRP母体分子上的可官能化部分；
m是至少1；
R1是
Figure FDA0003016518020000013
或-CH2OP(＝O)(OH)2；
R2是-[C(R3)2]nR4、-NR3R4、或-OR4，其中每个R3独立地是氢或C1-C10烷基，其中R3任选地连接以形成环，并且R4是经取代或未经取代的C1-C20烷基、经取代或未经取代的C2-C20烯基、经取代或未经取代的C2-C20炔基、经取代或未经取代的C1-C20杂烷基、经取代或未经取代的C2-C20杂烯基、经取代或未经取代的C2-C20杂炔基、经取代或未经取代的C3-C20环烷基、经取代或未经取代的C3-C20杂环烷基、经取代或未经取代的C6-C20芳基、或经取代或未经取代的C1-C20杂芳基，并且n是0或1，
其中当m是至少2时，R2任选地连接以形成环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(I)至(IV)之一：
Figure FDA0003016518020000021
其中在式(I)至(IV)中，
每个R1独立地是H、
Figure FDA0003016518020000022
或-CH2OP(＝O)(OH)2，条件是至少一个R1是
Figure FDA0003016518020000023
或-CH2OP(＝O)(OH)2；
R2是-[C(R3)2]nR4、-NR3R4、或-OR4，其中每个R3独立地是氢或C1-C10烷基，其中R3任选地连接以形成环，并且R4是经取代或未经取代的C1-C20烷基、经取代或未经取代的C2-C20烯基、经取代或未经取代的C2-C20炔基、经取代或未经取代的C1-C20杂烷基、经取代或未经取代的C2-C20杂烯基、经取代或未经取代的C2-C20杂炔基、经取代或未经取代的C3-C20环烷基、经取代或未经取代的C3-C20杂环烷基、或经取代或未经取代的C6-C20芳基、或经取代或未经取代的C1-C20杂芳基，并且n是0或1，
其中当每个R1是
Figure FDA0003016518020000031
时，R2任选地连接以形成环。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中在式(I)和(II)中，每个R1是
Figure FDA0003016518020000032
4.根据权利要求2所述的化合物，其中至少一个R3不是氢。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中至少一个R3是甲基。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中每个R3不是氢。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中每个R3是甲基。
8.根据权利要求2所述的化合物，其中R4各自独立地是经取代或未经取代的C1-C10烷基、经取代或未经取代的C2-C10烯基、经取代或未经取代的C2-C10炔基、经取代或未经取代的C1-C10杂烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂烯基、经取代或未经取代的C2-C10杂炔基、经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C3-C10杂环烷基、经取代或未经取代的C6-C10芳基、或经取代或未经取代的C1-C10杂芳基。
9.根据权利要求2所述的化合物，其中式(I)由式(Ia)、(Ib)和(Ic)之一表示，并且其中式(II)由式(IIa)、(IIb)和(IIc)之一表示：
Figure FDA0003016518020000033
Figure FDA0003016518020000041
其中在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(IIa)和(IIb)中，R2与权利要求1中的相同。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中在式(Ic)和(IIb)中，R2用单键连接以形成连接基团L，如分别在式(Id)和(IIc)中：
Figure FDA0003016518020000042
Figure FDA0003016518020000051
其中L是经取代或未经取代的C1-C10亚烷基、经取代或未经取代的C2-C10亚烯基、经取代或未经取代的C2-C10亚炔基、经取代或未经取代的C1-C10杂亚烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂亚烯基、经取代或未经取代的C2-C10杂亚炔基、经取代或未经取代的C3-C10环亚烷基、经取代或未经取代的C3-C10杂环亚烷基、经取代或未经取代的C6-C10亚芳基、或经取代或未经取代的C1-C10杂亚芳基、或其任何组合。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述连接基团L是：
Figure FDA0003016518020000052
其中
L1是经取代或未经取代的C1-C10亚烷基、经取代或未经取代的C2-C10亚烯基、经取代或未经取代的C2-C10亚炔基、经取代或未经取代的C1-C10杂亚烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂亚烯基、经取代或未经取代的C2-C10杂亚炔基、经取代或未经取代的C3-C10环亚烷基、经取代或未经取代的C3-C10杂环亚烷基、经取代或未经取代的C6-C10亚芳基、或经取代或未经取代的C1-C10杂亚芳基，并且
R5和R6各自独立地是氢或C1-C10烷基，其中两个R5和两个R6任选地连接以形成环。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中至少一个R5不是氢并且至少一个R6不是氢。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中至少一个R5是甲基并且至少一个R6是甲基。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中每个R5不是氢并且每个R6不是氢。
15.根据权利要求11所述的化合物，其中每个R5是甲基并且每个R6是甲基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中式(III)由式(IIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)之一表示，并且其中式(IV)由式(IVa)和(IVb)之一表示：
Figure FDA0003016518020000061
Figure FDA0003016518020000071
其中在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IVa)和(IVb)中，R2与权利要求1中的相同。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中在式(IIId)和(IVb)中，R2用单键连接以形成连接基团L，如分别在式(IIIe)和(IVc)中：
Figure FDA0003016518020000072
Figure FDA0003016518020000081
其中在式(IIIe)和(IVc)中，R2与权利要求1中的相同。
18.根据权利要求10所述的化合物，其中所述连接基团是：
Figure FDA0003016518020000082
其中
L1是经取代或未经取代的C1-C10亚烷基、经取代或未经取代的C2-C10亚烯基、经取代或未经取代的C2-C10亚炔基、经取代或未经取代的C1-C10杂亚烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂亚烯基、经取代或未经取代的C2-C10杂亚炔基、经取代或未经取代的C3-C10环亚烷基、经取代或未经取代的C3-C10杂环亚烷基、经取代或未经取代的C6-C10亚芳基、或经取代或未经取代的C1-C10杂亚芳基，并且
R5和R6各自独立地是氢或C1-C10烷基，其中R3任选地连接以形成环。
19.根据权利要求11所述的化合物，其中至少一个R5不是氢并且至少一个R6不是氢。
20.根据权利要求11所述的化合物，其中至少一个R5是甲基并且至少一个R6是甲基。
21.根据权利要求11所述的化合物，其中每个R5不是氢并且每个R6不是氢。
22.根据权利要求11所述的化合物，其中每个R5是甲基并且每个R6是甲基。
23.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-22中任一项所述的化合物。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其呈片剂的形式。
25.一种治疗有需要的患者的偏头痛的方法，其包括向所述患者施用包含治疗有效量的根据权利要求1-22中任一项所述的化合物的药物组合物。
26.一种治疗有需要的患者的与CGRP水平异常相关的病症的方法，其包括向所述患者施用包含治疗有效量的根据权利要求1-22中任一项所述的化合物的药物组合物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述病症是选自以下的障碍：偏头痛和丛集性头痛；慢性紧张型头痛；慢性疼痛；神经原性炎症和炎性疼痛；眼睛疼痛；牙齿疼痛；非胰岛素依赖型糖尿病；血管障碍；炎症；关节炎；支气管高反应性；哮喘；休克；败血症；鸦片戒断综合征；吗啡耐受；男女潮热；过敏性皮炎；银屑病；脑炎、脑创伤、局部缺血、中风、癫痫、和神经变性疾病；皮肤疾病；神经原性皮肤发红、皮肤玫瑰红和红斑；耳鸣；肥胖症；炎性肠病；肠易激综合征；和膀胱炎。
28.一种用于治疗患者的与CGRP水平异常相关的病症的试剂盒，所述试剂盒包含：
a)包含治疗有效量的根据权利要求1-22中任一项所述的化合物的药物组合物；和
b)施用所述药物组合物的说明书。
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