MX2008012456A - Piridin[3,4-b]pirazinonas. - Google Patents

Piridin[3,4-b]pirazinonas.

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MX2008012456A
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Andrew Simon Bell
David Graham Brown
Dafydd Rhys Owen
Michael Jonh Palmer
Christopher Phillips
David Louis Brown
Yvette Marlene Fobian
John Nicholas Freskos
Steven Edward Heasley
Eric Jon Jacobsen
Todd Michael Maddux
Brent Virgil Mischke
John Major Molyneaux
Joseph Blair Moon
Donald Joseph Rogier Jr
Michael Brent Tollefson
John Keith Walker
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Abstract

Se dan a conocer compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, en los que los compuestos tienen la estructura de Fórmula I: (ver fórmula (I)) en la que R2, R6A, R6B, y R8 son como se definen en esta memoria descriptiva. Se dan a conocer también las correspondientes composiciones farmacéuticas, procedimientos de tratamiento, procedimientos sintéticos e intermedios.

Description

PIRIDIN[3.4-blPIRAZINONAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende una clase de compuestos de piridin[3,4-b]pirazinona que tienen la estructura de Fórmula I y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I. La presente invención comprende también procedimientos de tratamiento de un sujeto mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I al sujeto. En general, estos compuestos inhiben, totalmente o en parte, la enzima: fosfodiesterasa de tipo 5 específica de monofosfato de guanilato cíclico (PDE-5).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La prevalencia de la hipertensión en los países desarrollados es de aproximadamente un 20% de la población adulta, subiendo a aproximadamente un 60-70% de los de 60 años o más. La hipertensión está asociada a un riesgo aumentado de apoplejía, infarto de miocardio, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, enfermedad vascular periférica y deficiencia renal. A pesar del gran número de fármacos antihipertensivos disponibles en diversas categorías farmacológicas, siguen siendo necesarios agentes adicionales útiles para el tratamiento de la hipertensión. Las células endoteliales vasculares secretan óxido nítrico (NO). Éste actúa sobre las células de músculo liso vascular y conduce a la activación de la guanilato ciclasa y a la acumulación de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). La acumulación de GMPc causa que los músculos se relajen y los vasos sanguíneos se dilaten, conduciendo a una reducción de la presión sanguínea. El GMPc se inactiva mediante la hidrólisis a 5'-monofosfato de guanosina (GMP) mediante una fosfodiesterasa específica de GMPc. Se ha identificado una fosfodiesterasa de GMPc importante como la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5). Los inhibidores de PDE5 reducen la velocidad de hidrólisis del GMPc y potencian así las acciones del óxido nítrico. Son deseables terapias de fármacos mejoradas para el tratamiento de sujetos que padecen o son susceptibles de una afección cardiovascular. En particular, sigue habiendo necesidad de una nueva clase de inhibidores de PDE-5 para tratar afecciones mediadas por GMPc y las correspondientes terapias de fármacos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En una realización, la invención comprende compuestos que tienen la estructura de Fórmula I: en la que R2, R6A, R6B, y R8 son como se definen en la descripción detallada de la invención. En otra realización, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura de Fórmula I. En otra realización, la invención comprende procedimientos de tratamiento de una afección en un sujeto mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la Fórmula I al sujeto. Las afecciones que pueden tratarse según la presente invención incluyen afecciones cardiovasculares, afecciones metabólicas, afecciones del sistema nervioso central, afecciones pulmonares, disfunción sexual y disfunción renal. En otra realización, la invención comprende un procedimiento para inhibir PDE-5, y particularmente procedimientos para tratar una afección (típicamente una afección patológica) mediada por PDE-5, mediante la administración de un compuesto que tiene una estructura de Fórmula I al sujeto. En otra realización, la invención comprende intermedios útiles en la síntesis de compuestos que tienen la estructura de Fórmula I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta descripción detallada de realizaciones se pretende sólo que ponga al tanto a otros expertos en la técnica con la invención de los solicitantes, sus principios, y su aplicación práctica de tal modo que otros expertos en la técnica pueden adaptar y aplicar la invención en sus numerosas formas, según se pueda adecuar a los requerimientos de un uso particular. Esta invención, por lo tanto, no se limita a las realizaciones descritas en esta memoria descriptiva, y se puede modificar de diversas formas. A. Abreviaturas y definiciones Como se utiliza con referencia a 1H-RMN, el símbolo "d" designa un desplazamiento químico de 1H-RMN. Como se utiliza con referencia a 1H-RMN, la abreviatura "a" designa una señal ancha de 1H-RMN. Como se utiliza con referencia a 1H-RMN, la abreviatura "d" designa un pico doblete de 1H- RMN. Como se utiliza con referencia a 1H-RMN, la abreviatura "dd" designa un pico doblete de dobletes de 1H-RMN. La abreviatura "EMAR" designa Espectroscopia de Masas de Alta Resolución (barrido positivo de ionización por electropulverización). La abreviatura "m/z" designa un pico del espectro de masas. Como se utiliza con referencia a 1H-RMN, la abreviatura "m" designa un pico multiplete de 1H-RMN. Como se utiliza con referencia a 1H-RMN, la abreviatura "c" designa un pico cuartete de 1H-RMN. Como se utiliza con referencia a 1H-RMN, la abreviatura "s" designa un pico singlete de 1H- RMN. Como se utiliza con referencia a 1H-RMN, la abreviatura "t" designa un pico triplete de 1H- RMN. La abreviatura "TFA" designa ácido trifluoroacético. El término "alquilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) designa un sustituyente hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada (concretamente, un sustituyente que contiene sólo carbono e hidrógeno) que contiene típicamente de aproximadamente uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o; erí otra realización, de aproximadamente uno a aproximadamente doce átomos de carbono; en otra realización, de aproximadamente uno a aproximadamente diez átomos de carbono; en otra realización, de aproximadamente uno a aproximadamente seis átomos de carbono; y en otra realización, de aproximadamente uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen metilo, etilo, propilo (incluyendo n-propilo e isopropilo), butilo (incluyendo n-butilo, isobutilo, sec-butilo y íerc-butilo), pentilo, isoamilo, hexilo y similares. El término "alquenilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) designa un sustituyente hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces y de aproximadamente dos a aproximadamente veinte átomos de carbono; en otra realización, de aproximadamente dos a aproximadamente doce átomos de carbono; en otra realización, de aproximadamente dos a aproximadamente seis átomos de carbono; y en otra realización, de aproximadamente dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, alilo, propenilo, butenilo y 3-metilbutenilo. Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" o, como alternativa, orientaciones "Z" y "E". El término "alquinilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) designa sustituyentes heterocarbilo de cadena lineal o ramificada que contienen uno o más triples enlaces y de aproximadamente dos a aproximadamente veinte átomos de carbono; en otra realización, de aproximadamente dos a aproximadamente doce átomos de carbono; en otra realización, de aproximadamente dos a aproximadamente seis átomos de carbono; y en otra realización, de aproximadamente dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butino, 2-butinilo y 1-pentinilo. El término "amino" solo o en combinación con otro(s) término(s), designa -NH2 cuando está en una posición terminal o -NH — cuando se utiliza en combinación con otro(s) término(s) y no está en una posición terminal. El término "arilo", solo o en combinación con otro(s) término(s), designa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos, en los que dichos anillos pueden estar unidos conjuntamente de manera pendiente o pueden estar condensados. Los ejemplos de restos arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y bifenilo. El término "carboxi", solo o en combinación con otro(s) término(s), designa un radical de fórmula -C(0)OH. El término "ciano", solo o en combinación con otro(s) término(s), designa -CN, el cual también se puede representar: El término "cicloalquilo", solo o en combinación con otro(s) término(s), designa radicales carbocíclicos saturados que tienen tres a aproximadamente doce átomos de carbono. En otra realización, los radicales cicloalquilo son radicales "cicloalquilo inferior" que tienen tres a aproximadamente ocho átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquilalquilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) designa alquilo sustituido con cicloalquilo. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, y ciclohexilmetilo. El término "cicloalquenilo", solo o en combinación con otro(s) término(s), designa un sustituyente carbocíclico parcialmente insaturado. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. El término "halógeno" o "halo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) designa un radical flúor (el cual se puede representar como -F), radical cloro (el cual se puede representar como -Cl), radical bromo (el cual se puede representar como -Br), o radical yodo (el cual se puede representar como -I). En otra realización, el halógeno es un radical flúor o cloro. En otra realización, el halógeno es un radical flúor. Cuando se utiliza en combinación con otro(s) término(s), el prefijo "halo" indica que el sustituyente al que está unido el prefijo está sustituido con uno o más radicales halógeno independientemente seleccionados. Por ejemplo, haloalquilo designa un sustituyente alquilo en el que al menos un radical hidrógeno está reemplazado por un radical halógeno. Cuando hay más de un hidrógeno reemplazado por halógeno, los halógenos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalquilos incluyen clorometilo, diclorometilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, triclorometilo, 1 -bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, difluoroetilo, pentafluoroetilo, difluoropropilo, dicloropropilo, y heptafluoropropilo. Ilustrando adicionalmente, "haloalcoxi" significa un sustituyente alcoxi en el que al menos un radical hidrógeno está reemplazado por un radical halógeno. Los ejemplos de sustituyentes haloalcoxi incluyen clorometoxi, 1-bromoetoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi (también conocido como "perfluorometiloxi") y 2,2,2-trifluoroetoxi. Si un sustituyente está sustituido con más de un radical halógeno, dichos radicales halógeno pueden ser idénticos o diferentes (a menos que se indique otra cosa). Un heterociclilo puede ser un anillo único, que contiene típicamente de 3 a 10 átomos de anillo, más típicamente de 3 a 7 átomos de anillo, y aún más típicamente de 5 a 6 átomos de anillo. Los ejemplos de heterociclilos de anillo único incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofenilo (también conocido como "tiofuranilo"), dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo (también conocido como "azoximilo"), 1 ,2,5-oxadiazolilo (también conocido como "fu raza ni lo"), o 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (incluyendo 1 ,2,3,4-oxatriazolilo o 1 ,2,3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (incluyendo 1 ,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo, o 1 ,3,4-dioxazolilo), oxatiazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo (incluyendo 1 ,2-piranilo o 1 ,4-piranilo), dihidropiranilo, piridinilo (también conocido como "azinilo"), piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (también conocido como "1 ,2-diazinilo"), pirimidinilo (también conocido como "1 ,3-diazinilo" o "pirimidilo"), o pirazinilo (también conocido como "1 ,4-diazinilo")), piperazinilo, triazinilo (incluyendo s-triazinilo (también conocido como "1 ,3,5-triazinilo"), as-triazinilo (también conocido como 1 ,2,4-triazinilo), y v-triazinilo (también conocido como "1 ,2,3-triazinilo")), oxazinilo (incluyendo 1 ,2,3-oxazinilo, 1 ,3,2-oxazinilo, 1 ,3,6-oxazinilo (también conocido como "pentoxazolilo"), 1 ,2,6-oxazinilo, o 1 ,4-oxazinilo), isoxazinilo (incluyendo o-isoxazinilo o p-isoxazinilo), oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo (incluyendo 1 ,2,5-oxatiazinilo o 1 ,2,6-oxatiazinilo), oxadiazinilo (incluyendo 1 ,4,2-oxadiazinilo o 1 ,3,5,2-oxadiazinilo), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y diazepinilo. Un heterociclilo puede comprender como alternativa 2 ó 3 anillos condensados juntos, en el que al menos uno de dichos anillos contiene un heteroátomo como un átomo de anillo (por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, o azufre). Los ejemplos de heterociclilos de dos anillos condensados incluyen indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo, 4H-quinol¡zinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo (incluyendo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-pir¡dinilo, o pirido[4,3-£»]-pihdinilo), y pteridinilo, indolilo, isoindolilo, indoleninilo, isoindazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, benzoisoxazinilo y tetrahidroisoquinolinilo. Otros ejemplos de heterociclilos de anillos condensados incluyen heterociclilos benzocondensados, tales como indolilo, isoindolilo (también conocido como "isobenzazolilo" o "pseudoisoindolilo"), indoleninilo (también conocido como "pseudoindolilo"), isoindazolilo (también conocido como "benzopirazolilo"), benzazinilo (incluyendo quinolinilo (también conocido como" 1 -benzazinilo") o isoquinolinilo (también conocido como "2-benzazinilo")), ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinolinilo (también conocido como "1 ,2-benzodiazinilo") o quinazolinilo (también conocido como "1 ,3-benzodiazinilo")), benzopiranilo (incluyendo "cromanilo" o "isocromanilo"), benzotiopiranilo (también conocido como "tiocromanilo"), benzoxazolilo, indoxazinilo (también conocido como "benzoisoxazolilo"), antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo (también conocido como "cumaronilo"), isobenzofuranilo, benzotienilo (también conocido como "benzotiofenilo", "tionaftenilo", o "benzotiofuranilo"), isobenzotienilo (también conocido como "isobenzotiofenilo", "isotionaftenilo", o "isobenzotiofuranilo"), benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo (incluyendo 1 ,3,2-benzoxazinilo, 1 ,4,2-benzoxazinilo, 2,3, -benzoxazinilo, o 3,1 ,4-benzoxazinilo), benzoisoxazinilo (incluyendo 1 ,2-benzoisoxazinilo o 1 ,4-benzoisoxazinilo), tetrahidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenilo, y acridinilo. El término "heteroarilo", solo o en combinación con otro(s) término(s), designa un heterociclilo completamente insaturado (concretamente, aromático) que contiene 5 a 14 átomos de anillo. Un heteróarilo puede comprender un anillo único o 2 ó 3 anillos condensados. En una realización, los radicales heteróarilo son heteróarilo de 5 ó 6 miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionados de tienilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo y pirazinilo. Los ejemplos de sustituyentes heteróarilo incluyen sustituyentes de anillo de 6 miembros tales como piridilo, pirazilo, pirimidinilo, y piridazinilo; sustituyentes de anillo de 5 miembros tales como 1 ,3,5-, 1 ,2,4- ó 1 ,2,3-triazinilo, imidazilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y tiazolilo; 1 ,2,3-, 1 ,2,4-, 1 ,2,5-, o 1 ,3,4-oxadiazolilo e isotiazolilo; sustituyentes de anillos condensados de 6/5-miembros tales como benzotiofuranilo, isobenzotiofuranilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo, y antranililo; y anillos condensados de 6/6-miembros tales como 1 ,2-, 1 ,4-, 2,3- y 2, 1-benzopironilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, y 1 ,4-benzoxazinilo. Otros heteroarilos incluyen grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1 ,2,4-triazolilo, 1 /-/-1 ,2,3-triazolilo, 2 - -1 ,2,3-triazolilo]; grupos heterocíclicos insaturados condensados que contienen 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, ¡ndolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo-[1 ,5-/b]-piridazinilo]; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo]; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1 ,2,4- tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo]; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo] y similares. El término abarca también radicales en los que los radicales heterocíclicos están condensados con radicales arilo. Los ejemplos de dichos radicales bicíclicos condensados incluyen benzofurano, benzotiofeno y similares. El término "heterociclilalquilo", solo o en combinación con otro(s) término(s), designa alquilo sustituido con un heterociclilo. El término "hidroxi", solo o en combinación con otro(s) término(s), designa -OH. El término "mercapto" o "tiol" designa un sustituyente sulfhidrilo que puede representarse también como -SH. El término "nitro" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) designa -N02. El término "sulfonilo" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) designa -S(0)2-, que también se puede representar como: Así, por ejemplo, "alquil-sulfonil-alquilo" designa alquil-S(0)2-alquilo. Los ejemplos de sustituyentes alquilsulfonilo típicamente preferidos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, y propilsulfonilo. El término "sulfoxilo", solo o en combinación con otro(s) término(s), designa -S(O) -, que también se puede representar como: El término "tio" o "tía" (solo o en combinación con otro(s) término(s)) designa un sustituyente tiaéter, concretamente, un sustituyente éter en el que un átomo de azufre divalente está en el lugar del átomo de oxígeno del éter. Dicho sustituyente se puede representar como -S-. Este, por ejemplo, "alquiltioalquilo" significa alquil-S-alquilo. Si un sustituyente se describe que está "opcionalmente sustituido", el sustituyente puede estar (1 ) no sustituido, o (2) sustituido. Si un carbono de un sustituyente se describe que está opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de sustituyentes, uno o más hidrógenos sobre el carbono (en la medida en que haya alguno) pueden reemplazarse separada y/o conjuntamente por un sustituyente opcional independientemente seleccionado. Esta memoria descriptiva usa los términos "sustituyente" y "radical" intercambiablemente. El término "afección mediada por PDE5" designa cualquiera afección mediada por PDE5. El término "composición" designa un artículo de fabricación que es el resultado de mezclar o combinar más de un elemento o ingrediente. El término "sujeto hipertenso" designa un sujeto que tiene hipertensión, que padece los efectos de hipertensión o es susceptible de una afección hipertensiva si no se trata para prevenir o controlar dicha hipertensión. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" designa un vehículo que es compatible con los demás ingredientes de la composición y no es nocivo para el sujeto. Dichos vehículos pueden ser un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante, implicado en portar o transportar un agente químico. La composición preferida depende del procedimiento de administración. Los términos "prevenir", "prevención" o "previniendo" designan prevenir el inicio de una afección preclínicamente evidente en conjunto o prevenir el inicio de una etapa preclínica evidente de una afección en un sujeto. La prevención incluye, pero sin limitación, tratamiento profiláctico de un sujeto con riesgo de desarrollar una afección. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" designa aquella cantidad de fármaco o agente farmacéutico que desencadenará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o animal que sea buscada por un investigador o facultativo. El término "tratamiento" (y los correspondientes términos "tratar" y "tratando") incluye tratamiento paliativo, reconstituyente y preventivo de un sujeto. El término "tratamiento paliativo" designa un tratamiento que alivia o reduce el efecto o intensidad de una afección en un sujeto sin curar la afección. El término "tratamiento preventivo" (y el correspondiente término "tratamiento profiláctico") designa el tratamiento que previene la aparición de una afección en un sujeto. El término "tratamiento reconstituyente" designa el tratamiento que detiene la progresión, reduce las manifestaciones patológicas o elimina enteramente una afección en un sujeto. B. Compuestos La presente invención comprende, en parte, una nueva clase de compuestos de piridin-[3,4-/b]-piraz¡nona. Estos compuestos son útiles como inhibidores de PDE5. Compuestos de fórmula (I) Como se utiliza en la presente memoria, los compuestos de la presente invención incluyen tautómeros de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y tautómeros. La presente invención está dirigida, en parte, a una clase de compuestos que tiene la estructura de Fórmula I: en la que R2 se selecciona del grupo constituido por arilo y anillo heterociclilo de 3 a 10 miembros, en el que dichos sustituyentes arilo y heterociclilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -OR201, -C(0)R201, -OC(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202, -N(R201)C(O)R202, -C(O)NR201R202, -C(O)NR201C(O)R202, -SR201, -S(0)R201, y -S(0)2R201; en el que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, oxo, -OR203, y -C(0)OR203; R , R y R se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi, carboxi y -C(0)NH2; 6A y R6Bi junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo parcial o totalmente saturado de 3 a 14 miembros, en el que el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, -OR601 , -C(0)R601 , -OC(0)R601, -C(0)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR601R602, -C(O)NR601C(O)R602, cicloalquilo, arilo y heterociclilo, en el que (a) dichos sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, oxo, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, -OC(0)R603, -N Reo3R6( _N(R83)C(0)R604, -C(O)NR603R604, -C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(0)R603, -S(0)2R603, -N(R603)S(O)2R604, y -S(O)2NR603R604, C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(0)R603, -S(0)2R603, N(R603)S(O)2R604, y -S(O)2NR603R604, y (b) dichos sustituyentes arilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, oxo, -OR601 , -C(0)R601 , -C(0)OR601, -OC(0)R601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR601R602, -C(O)NR601C(O)R602, -SR601 , -S(0)R602, -S(0)2R601 , -N(R60 )S(O)2R602, y -S(O)2NR601R602; R60 , R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo, en el que (a) dicho alquilo R601 y R602 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi, y (b) dichos sustituyentes alquenilo y alquinilo R60 y R602 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi; R8 es alquilo; en el que dicho sustituyente R8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, alquenilo, alquinilo, -OR801, -C(0)R801, -C(0)OR801 , -OC(0)R801, -NR80 R802, -N(R80 )C(O)R802, -C(O)NR80 R802, y -C(O)NR801C(O)R802, en el que dichos sustituyentes alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo y alcoxi; y R801 y R802 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo, en el que (a) cuando dicho alquilo es metilo, dicho metilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro, (b) cuando dicho alquilo comprende al menos dos átomos de carbono, dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi, y (c) dichos sustituyentes alquenilo y alquinilo R801 y R802 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi. Se muestran en la Tabla A subclases seleccionadas de compuestos de interés que entran dentro del alcance de los compuestos de la fórmula I, en la que R2, R6A, R6B and R8 son como se definen para los compuestos de Fórmula I y como se definen en las diversas realizaciones descritas a lo largo de esta memoria descriptiva. Se describen más adelante realizaciones ilustrativas de estas subclases de compuestos en la memoria descriptiva. TABLA A ?? en la que R9' R10, R11, R12, R13 se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo Ci a C4, -OR201, y -NR201 R202; en el que (a) cuando el alquilo es metilo, el metilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes halógeno, (b) cuando el alquilo comprende al menos dos átomos de carbono, el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, oxo, alcoxi C, a C2 e hidroxi; y en el que R201 y R202 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo Ci a C2; y R 4, R15, R16, R17, R 8 y R19 se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo y -OR601, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OR603, -C(0)R603, -C(O)OR603,-NR603R604, y -C(O)NR603R604; y R601, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo. En otra realización, R9, R10, R11, R12, R13 se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo a C4, -OR , y -NR R ; en el que (a) cuando el alquilo es metilo, el metilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes halógeno, (b) cuando el alquilo comprende al menos dos átomos de carbono, el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, oxo, alcoxi d a C2 e hidroxi; y en el que R y R se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo Ci a C2. En otra realización, R9, R 0, R11, R12, R13 se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino y dietilamino. En otra realización, R14 R15, R 6, R17, R18 y R19 se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, alquilo y -OR601, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, y -C(O)NR603R604; y R601, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo. En otra realización, R14 R15, R16, R17, R18 y R19 se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH3, -C(CH3)2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH -CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(0)OH, - CH2C(0)OC(CH3)3, y -C(0)NH2. Realizaciones del sustituyente R2 En una realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por arilo y anillo heterociclilo de 3 a 10 miembros, en el que R2 puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona én la Fórmula I. En una realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y anillo heteroarilo de 3 a 10 miembros, opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R se selecciona del grupo constituido por fenilo y un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R2 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende 1 , 2 ó 3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo constituido por oxígeno y nitrógeno. En una realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, piridinilo, triazinilo, imidazilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pihdilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzofurano y benzodioxolilo. En otra realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo, piridinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, pirazolilo, benzofurano y benzodioxolilo, opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo, tienilo y piridinilo, opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R se selecciona del grupo constituido por fenilo, cada uno opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo, opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R se selecciona del grupo constituido por fenilo, , cada uno opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R2 es fenilo opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R2 es piridinilo opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y , cada uno opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por almente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización, R¿ es , opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula 1-1. En una realización de Fórmula I, R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, oxo, alquilo, -OR201, -C(0)R201, -OC(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202 y -C(O)NR201R202, en el que el sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del 203. ,201 n202 ,203 grupo constituido por halógeno, oxo, -OR , y -C(0)OR¿UJ; en el que R¿U I, R¿u', y se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo Ci a C4. En otra realización de Fórmula I, R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, oxo, alquilo d a C4, -OR201, -NR201R202, -C(0)OR201, y -C(O)NR201R202, en el que (a) cuando el alquilo es metilo, el metilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes halógeno, (b) cuando el alquilo comprende al menos dos átomos de carbono, el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, alcoxi C, a C4 e hidroxi; y en el que R201 y R202 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo Ci a C2. En otra realización de Fórmula I, R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, alquilo Ci a C4, -OR201, y -NR2°iR202; en e| qUe ^ cuan(j0 e| alquilo es metilo, el metilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes halógeno, (b) cuando el alquilo comprende al menos dos átomos de carbono, el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, oxo, alcoxi a C2 e hidroxi; y en el que R201 y R202 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo a C2. En una realización de Fórmula I, R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por cloro, fluoro, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino y dietilamino. En otra realización de Fórmula I, R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por fluoro, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, amino, metilamino y dimetilamino. En una realización de Fórmula I, R2 está sustituido con uno o más sustituyentes fluoro. En otra realización de Fórmula I, R2 está sustituido con un sustituyente fluoro. En otra realización de Fórmula I, R2 está sustituido con dos sustituyentes fluoro. En una realización de Fórmula I, R2 está sustituido con metoxi. En una realización de Fórmula I, R2 está sustituido en la posición para con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por fluoro, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, aminó, metilamino y dimetilamino. En otra realización de Fórmula I, R2 está sustituido en la posición para con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por fluoro, metilo, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi. En otra realización de Fórmula I, R2 está sustituido en la posición para con metoxi.
En una realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo en la Tabla A constituido por Fórmula 1-1 , Fórmula I-5, Fórmula I-6, y Fórmula 1-1 1 , en el que R9, R10, R11 R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, oxo, alquilo, -OR201, -C(0)R201, -OC(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202 y -C(O)NR201R202, en el que el sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, oxo, -OR203, y -C(0)OR203; en el que R201, R202, y R203 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo a C4. En otra realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo en la Tabla A constituido por Fórmula 1-1 y Fórmula I-6, en el que R9, R10, R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, oxo, alquilo, -OR201, -C(0)R201, -OC(0)R201, -C(0)OR201, -N R2oiR202 y _c(O)NR201R202, en el que el sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, oxo, -OR203, y -C(0)OR203; en el que R201, R202, y R203 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C, a C . En otra realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo en la Tabla A constituido por Fórmula 1-1 y Fórmula I-5, en el que R9, R10, R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, oxi, alcoxi, hidroxi y carboxi. En otra realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo en la Tabla A constituido por Fórmula 1-1 y Fórmula I-6, en el que R9, R10, R11 R12 y R 3 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, fluoro, metilo, trifluorometilo y metoxi. En otra realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo en la Tabla A constituido por Fórmula 1-1 y Fórmula I-6, en el que R9, R10, R11 R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, fluoro, metilo, trifluorometilo y metoxi. En otra realización de Fórmula I, R2 es como se proporciona en la Fórmula I-3 en la Tabla A, en el que R11 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, fluoro, metilo, trifluorometilo y metoxi. En otra realización de Fórmula I, el sustituyente R2 es como se proporciona en la Fórmula I- 4 en la Tabla A. Realizaciones del sustituyente En una realización de Fórmula I, R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo parcial o totalmente saturado de 3 a 14 miembros, opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización, R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo parcial o totalmente saturado de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización, R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo parcial o totalmente saturado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En una realización de Fórmula I, R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo, en el que pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización, R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por cada uno opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula En otra realización, R y R , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman heterociclilo seleccionado del grupo constituido por , , y cada uno opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización, R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un piperazinilo como se proporciona en la Fórmula I-22.
En una realización, el heterociclilo R6A y R6B puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo, -OR601, -C(0)R601, - C(0)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR601R602, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OR603, -C(0)R603, -C(O)OR603,-NR603R604, y -C(O)NR603R604; y R6oi 6<tt ^603 y ^604 se se|ecc¡onan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que (a) dicho alquilo R601 y R602 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi. En otra realización, el heterociclilo R6A y R6B puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo y -OR601, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OR603, -C(0)R603, -C(O)OR603,-NR603R604, y -C(O)NR603R604; y R601, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo. En otra realización, el heterociclilo R6A y R6B puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo y -OR601, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OR603, -C(0)R603, -C(O)OR603,-NR603R604, y -C(O)NR603R604; y R601, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo. En otra realización, el heterociclilo R6A y R6B puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, alquilo y -OR601, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, y -C(O)NR603R604; y R601, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo. En otra realización, el heterociclilo R6A y R6B puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alquilcarboxialquilo, carboxialquilo y aminocarbonilo. En otra realización, el heterociclilo R6A y R6B puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH3, -C(CH3)2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)CH(CH3)OH, - CH2C(CH3)2OH, -CH2C(0)OH, - CH2C(0)OC(CH3)3, y -C(0)NH2. En otra realización, el heterociclilo R6A yR6B puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2(CH3)CH(CH3)OH, y - CH2C(CH3)2OH. En otra realización, el heterociclilo R6A y R6B puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno y -CH2CH2OH. En otra realización, el heterociclilo R6A y R6B puede estar opcionalmente sustituido con uno o más -CH2CH2OH. Realizaciones del sustituvente En una realización de Fórmula I, R8 es alquilo C1 a C10. opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R8 es alquilo C-\ a C8, opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R8 es alquilo a C6, opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R8 es alquilo a C4, opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R8 es etilo opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. ft01 ft01 En una realización de Fórmula I, R está sustituido con -OR , en el que R es como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno y -OR801, en el que R801 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1 a C6, en el que (a) cuando el alquilo Ci a C6 es metilo, el metilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro, (b) cuando el alquilo C-¡ a C6 comprende al menos dos átomos de carbono, el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi. En otra realización de Fórmula I, R80 es alquilo C2 a C4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi. En otra realización de Fórmula I, R8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, haloalcoxi, hidroxi y alcoxi. En otra realización de Fórmula I, R8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por haloalcoxi y alcoxi. En otra realización de Fórmula I, R8 es etilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, haloalcoxi, hidroxi, carboxi y alcoxi. En otra realización de Fórmula I, R8 es etilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por haloalcoxi y alcoxi. En otra realización de Fórmula I, R8 es alquilo sustituido con -OR801, en el que R801 es como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R8 es alcoxialquilo, opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R8 es un alcoxi Ci a C4-alquilo Ci a C , opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R8 es metoxietilo, como se proporciona en la Fórmula 1- 3 en la Tabla A. En otra realización de Fórmula I, R8 es etoxietilo, como se proporciona en la Fórmula 1-14 en la Tabla A. En otra realización de Fórmula I, R8 es propoxietilo, como se proporciona en la Fórmula I- 15 en la Tabla A. En otra realización de Fórmula I, R8 es trifluoroetiletoxi como se proporciona en la Fórmula 1-16 en la Tabla A. Realizaciones adicionales Las siguientes son realizaciones adicionales de los compuestos de Fórmula I. A menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes son como se proporcionan en la Fórmula I. Se proporcionan realizaciones adicionales de Fórmula I cuando R2, R6A, R6B y R8 se seleccionan de las diversas realizaciones proporcionadas anteriormente. Realizaciones en las que R8 es alquilo sustituido con -OR801, R2 es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros En una realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y anillo heterociclilo de 5 a 6 miembros, en el que fenilo y heterociclilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona en la Fórmula I, y R8 es alquilo sustituido con -OR801, en el que R801 es como se proporciona en la Fórmula I. En una realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona en la Fórmula I, y R8 es alquilo sustituido con -OR801, en el que R80 es como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, en el que fenilo y heterociclilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona en la Fórmula I, y R8 es alcoxialquilo, en el que el alcoxialquilo R8 puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo, tienilo, piridinilo e isoquinolinilo, en el que fenilo, tienilo, piridinilo e isoquinolinilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona en la Fórmula I, y R8 es un alcoxi a C4-alquilo a C4, en el que el alcoxialquilo R8 puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo, tienilo y piridinilo, en el que fenilo, tienilo y piridinilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona en la Fórmula I, y R8 se selecciona del grupo constituido por metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo y trifluoroetoxietilo. En otra realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y piridinilo, en el que fenilo y piridinilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona en la Fórmula I, y R8 se selecciona del grupo constituido por metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo y trifluoroetiletoxi. En otra realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y piridinilo, en el que fenilo y piridinilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, hidroxi, hidroximetilo, etanona, dimetilamino y etilsulfonilo, y R8 se selecciona del grupo constituido por metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo y trifluoroetiletoxi. En otra realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y piridinilo, en el que fenilo y piridinilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, fluoro, cloro, metilo y metoxi y R8 se selecciona del grupo constituido por metoxietilo, etoxietilo y propoxietilo. En otra realización de Fórmula I, R2 es piridinilo, opcionalmente sustituido con metoxi, y R8 es propoxietilo. En otra realización, R2 y R8 son como se proporcionan en la Fórmula 1-18 de la Tabla A. Realizaciones en las que R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo parcial o totalmente saturado de 5 a 7 miembros y R8 es alquilo sustituido con -OR801 En una realización, R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, es un anillo heterociclilo parcial o totalmente saturado de 5 a 7 miembros, en el que el anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I, y R8 es alquilo sustituido con -OR801, en el que R801 es como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización, R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo parcial o totalmente saturado de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo constituido por pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo, en el que pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona en la Fórmula I, y R8 es alquilo sustituido con -OR801, en el que R801 es como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización, R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo parcial o totalmente saturado de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo constituido por piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo, en el que piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona en la Fórmula I, y R8 es alquilo sustituido con -OR801, en el que R801 es como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización, R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un piperadinilo opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I, y R8 es alquilo sustituido con -OR801, en el que R801 es como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización, R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un piperazinilo opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I, y R8 es alquilo sustituido con -OR801, en el que R801 es como se proporciona en la Fórmula I. Realizaciones en las que R2 es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, R6A y R6B', junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo totalmente saturado de 5 a 7 miembros, y R8 es alquilo sustituido con -OR801 En una realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona en la Fórmula I; RGA y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo parcial o totalmente saturado de 5 a 7 miembros, en el que el anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona en la Fórmula I; y R es alquilo sustituido con -OR , en el que R es como se proporciona en la Fórmula I. En otra realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo, tienilo, piridinilo e isoquinolinilo, en el que fenilo, tienilo, piridinilo e isoquinolinilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona en la Fórmula I; R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo, en el que pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona en la ROÍ f¾oi Fórmula I; y R es alquilo sustituido con -OR , en el que R es como se proporciona en la Fórmula I. Realizaciones en las que R2 es fenilo, tienilo o piridinilo, R6A y R6B, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo o morfolino, y R8 es alquilo sustituido con -OR801 En una realización de Fórmula I, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo, tienilo y piridinilo, en el que fenilo, tienilo y piridinilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, -OR201, -C(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202, y -S(0)2R201; en el que dichos sustituyentes alquilo y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, oxo, -OR203, y -C(O)OR203; y ?01 20? 20*¾ R , R y R se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi y alcoxi; R6A y R6b' junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo, en el que los pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo, -OR601, -C(0)R601, - C(0)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, y -C(O)NR601R602, en el que dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, -NR603R604, y -C(O)NR603R604; y R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que (a) dicho alquilo R601 y R602 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi; R8 es alquilo sustituido con -OR801; y R801 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que (a) cuando dicho alquilo es metilo, dicho metilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro, (b) cuando dicho alquilo comprende al menos dos átomos de carbono, dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, carboxi, oxo y alquinilo. En otra realización, R8 es alquilo a C4 sustituido con -R80 , en el que R80 es alquilo C-¡ a C4 opcionalmente sustituido con 1 , 2, ó 3 sustituyentes fluoro. En otra realización, R8 es alquilo d a C4 sustituido con -R801, en el que R801 es alquilo a C4 opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro y R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo, en el que piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona anteriormente. En otra realización, R8 es alquilo Ci a C4 sustituido con -R801, en el que R801 es alquilo Ci a C opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro; R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y piridinilo, en el que fenilo y piridinilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona anteriormente, y R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo, en el que piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona anteriormente. En otra realización, R8 es alquilo C-¡ a C4 sustituido con -R80 , en el que R801 es alquilo C-i a C4 opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro; R2 es fenilo, en el que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona anteriormente, y R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por piperadinilo y piperazinilo, en el que piperadinilo y piperazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona anteriormente. En otra realización, R8 es alquilo Ci a C4 sustituido con -R801, en el que R801 es alquilo C-\ a C opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro; R2 es fenilo, opcionalmente sustituido como se proporciona anteriormente, y R6a y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un piperadinilo, en el que el piperadinilo puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona anteriormente. En otra realización, R8 es alquilo C-? a C4 sustituido con -R801, en el que R801 es alquilo a C4 opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro; R2 es piridinilo, en el que el piridinilo puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona anteriormente, y R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un eterociclilo seleccionado del grupo constituido por piperadinilo y piperazinilo, en el que piperadinilo y piperazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona anteriormente. En otra realización, R8 es alquilo a C4 sustituido con -R801, en el que R801 es alquilo C-^ a C4 opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro; R2 es piridinilo, en el que el piridinilo puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona anteriormente, y R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un piperazinilo, en el que el piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona anteriormente. En otra realización, R8 es alquilo a C4 sustituido con -R801, en el que R801 es alquilo a C4 opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro; R2 es piridinilo, en el que el piridinilo puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona anteriormente, y R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un piperadinilo, en el que el piperadinilo puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona anteriormente. En otra realización, R8 es alquilo a C4 sustituido con -R801, en el que R801 es alquilo a C opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro; R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo, tienilo y piridinilo, en el que fenilo, tienilo y piridinilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, halógeno, alquilo, -OR201, -C(0)R201, -NR201R202 y S(0)2R201; en el que dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más -OR203; y R201, R202 y R203 se selecionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo. En otra realización, R8 es alquilo Ci a C4 sustituido con -R801, en el que R801 es alquilo a C opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro; R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo, tienilo y piridinilo, en el que fenilo, tienilo y piridinilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, cloro, fluoro, metilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 y -S(0)2CH2(CH3). En otra realización, R8 es alquilo C a C4 sustituido con -R801, en el que R80 es alquilo a C4 opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro; R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo, en el que pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo, -OR601 y -C(O)NR601R602, en el que dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -OR603, -C(0)OR603 y -NR603R604, y R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo. En otra realización, R8 es alquilo a C4 sustituido con -R801, en el que R801 es alquilo a C4 opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro; R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo, en el que pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente selecionados del gupo constituido por cloro, hidroxi, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3, -CH2C(0)OH y -C(0)NH2. En otra realización, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y piridinilo, en el que fenilo y piridinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccioandos del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, -OR201, -C(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202 y -S(0)2R201; en el que dichos sustituyentes alquilo y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, oxo, -OR203 y -C(0)OR203; y R2oi ^202 y ^203 se se|eccjonan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que dicho alquilo puede estar opcionaimente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi y alcoxi; R6a y R6b, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo, en el que piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo pueden estar opcionaimente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo, -OR60 , -C(0)R601, -C(0)OR601 , -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, y -C(O)NR601R602, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionaimente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603 y -NR603R604; y R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que (a) dicho alquilo R601 y R602 puede estar opcionaimente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi. En otra realización, R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y piridinilo, en el que fenilo y piridinilo pueden estar opcionaimente sustituidos con hidroxi, halógeno, alquilo, -OR201, -C(0)R201, NR201R202, y -S(0)2R201 ; en el que dicho alquilo puede estar opcionaimente sustituido con uno o más -OR203; R201, R202 y R203 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; R6a y R6b, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo, en el que piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo pueden estar opcionaimente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, alquilo, -OR601 , y -C(O)NR601R602, en el que dicho sustituyente alquilo puede estar opcionaimente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -OR603, -C(0)OR603, y -NR603R604; y R601 , R602, R603 y R604 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno y alquilo. En otra realización, R8 es alquilo Ci a C4 sustituido con -R801, en el que R801 es alquilo C-, a C4 opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro; R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y piridinilo, en el que fenilo y piridinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxi, cloro, fluoro, metilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2, y -S(0)2CH2(CH3), y R6a y R68, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo, en el que piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por cloro, hidroxi, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3, -CH2C(0)OH, y -C(0)NH2. En otra realización, R es etilo sustituido con -R , en el que R se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo y propilo, en el que dicho metilo, etilo y propilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro; R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y piridinilo, en el que fenilo y piridinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxi, cloro, fluoro, metilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2, y -S(0)2CH2(CH3), y R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo, en el que piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por cloro, hidroxi, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3, -CH2C(0)OH, y -C(0)NH2. En otra realización, R2 es piridinilo sustituido con metoxi, y R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un piperazinilo, en el que el piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por cloro, hidroxi, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3, -CH2C(0)OH, y -C(0)NH2; y R8 es propoxietilo. Realizaciones de Fórmula 1-12 En una realización, la invención comprende compuestos que tienen la estructura de Fórmula 1-12 de la Tabla A : en la que R2 es piridinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -OR201, -C(0)R201, -OC(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202, -N(R202)C(O)R202, -C(O)NR201R202, -C(O)NR201C(O)R202 y -S(0)2R; en el que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, oxo, -OR , y -C(0)OR ; R201, R202 y R203 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi, carboxi y -C(0)NH2; R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo parcial o totalmente saturado de 5 a 7 miembros, en el que el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, -OR601, -C(0)R601, -OC(0)R601, -C(0)OR601, -NR60 R602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR60 R602, -C(O)NR601C(O)R602, cicloalquilo, arilo, y heterociclilo, en el que (a) dichos sustituyentes alquilo, alcoxi, alquilamino, alquilcarbonilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, oxo, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, -OC(0)R603, -NR603R604, -N(R603)C(O)R604, -C(O)NR603R604, -C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(0)R603, -S(0)2R603, - N(R603)S(O)2R604 y -S(O)2NR603R604, C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(0)R603, -S(0)2R603, -N(R603)S(O)2R604, y -S(O)2NR603R604, y (b) dichos sustituyentes arilo y heterociclilo R6 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, oxo, -OR601, -C(0)R601, -C(0)OR601, -OC(0)R601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR601R602, -C(O)NR601C(O)R602, -SR60 , -S(0)R602, -S(0)2R601, -N(R601)S(O)2R602, y -S(O)2NR601R602; R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo, en el que (a) dicho alquilo R601 y R602 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi, y (b) dichos sustituyentes alquenilo y alquinilo R601 y R602 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi; y R801 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo y propilo, en el que dichos metilo, etilo y propilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro. En otra realización de Fórmula 1-12, R2 es piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, halógeno, alquilo, -OR201, -C(0)R201, NR201R202, y -S(0)2R201; en el que dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más -OR , y R , R y R se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo. En otra realización de Fórmula 1-12, R2 es piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, cloro, fluoro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, -C(0)C(CH3)2, -C(0)CH3, -N(CH3)2 y -S(0)2CH2(CH3). En otra realización de Fórmula 1-12, el piridinilo R2 se selecciona del grupo constituido por en el que R9, R10, R1 y R13 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, aminosulfonilo y alquilsulfonilo. En otra realización de Fórmula 1-12, el piridinilo R2 tiene la estructura , en la que R9, R10, R11, y R13 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, aminosulfonilo y alquilsulfonilo. En otra realización de Fórmula 1-12, el piridinilo R2 tiene la estructura , en la que R9, R10, R11, y R13 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2, y -S(0)2CH2(CH3). En otra realización de Fórmula 1-12, el piridinilo R2 tiene la estructura , en la que al menos uno de R9, R10, R 1, y R13 se selecciona independientemente del grupo constituido por cloro, fluoro, hidroxi, metilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2, y -S(0)2CH2(CH3). otra realización de Fórmula 1-12, el piridinilo R tiene la estructura en la que R9, R 0 y R13 son cada uno hidrógeno, y R 1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2, y -S(0)2CH2(CH3). En otra realización de Fórmula 1-12, el piridinilo R2 tiene la estructura , en la que R9, R10 y R13 son cada uno hidrógeno, y R11 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, metilo, metoxi y -N(CH3)2. En otra realización de Fórmula 1-12, el piridinilo R2 tiene la estructura , en la que R9, R10 y R13 son cada uno hidrógeno y R11 es metoxi. En otra realización de Fórmula 1-12, el piridinilo R2 tiene la estructura , en la que R9, R10 y R13 son cada uno hidrógeno, y R11 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2, y -S(0)2CH2(CH3); R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo parcial o totalmente saturado de 5 a 7 miembros, en el que el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo, -OR , -C(0)R , - C(0)OR , -NR R , -N(Rb01)C(O)R , y -C(O)NR601R602, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, y -NR603R604; y R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que dicho alquilo R601 y R602 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi, y carboxialcoxi. En otra realización de Fórmula 1-12, el piridinilo R2 tiene la estructura , en la que R9, R10, R11, y R13 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2, y -S(0)2CH2(CH3); R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo parcial o totalmente saturado de 5 a 7 miembros, en el que el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo, -OR601, y -C(O)NR601R602, y R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo. En otra realización de Fórmula 1-12, el piridinilo R2 tiene la estructura , en la que R9, R10, R11, y R13 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2, y -S(0)2CH2(CH3); R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo, en el que pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por cloro, hidroxi, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3, -CH2C(0)OH, y -C(0)NH2. En otra realización de Fórmula 1-12, el piridinilo R2 tiene la estructura , en la que R9, R 0, R 1, y R13 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2, y -S(0)2CH2(CH3); R6A y R68, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo, en el que pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo, -OR60 , -C(0)R601, - C(0)OR601, -NR601R602, -N(R60 )C(O)R602, y -C(O)NR601R602, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, y -NR603R604; y R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que (a) dicho alquilo R601 y R602 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi. En otra realización de Fórmula 1-12, el piridinilo R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, halógeno, alquilo, -OR201, -C(0)R201, NR201R202, - y -S(0)2R201; en el que dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más -OR , y R , R y R se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; R6a y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del. grupo constituido por pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo, en el que pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, alquilo, -OR601, y -C(O)NR601R602, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por -OR603, -C(0)OR603, y -NR603R604; y R60 , R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo. En otra realización de Fórmula 1-12, el piridinilo R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, cloro, fluoro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2, y -S(0)2CH2(CH3); R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo, en el que pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, hidroxi, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3, -CH2C(0)OH, y -C(0)NH2. En otra realización iridinilo R2 se selecciona del grupo constituido por , en el que R9, R10, R11, y R13 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, aminosulfonilo y alquilsulfonilo; R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo, en el que piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, hidroxi, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, idroxipropilo, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3, -CH2C(0)OH, y -C(0)NH2. En otra realización de Fórmula 1-12, el piridinilo R2 tiene la estructura la que R9, R10 y R13 son cada uno hidrógeno; R11 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, cloro, fluoro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2, y -S(0)2CH2(CH3); R6A y R68, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo, en el que piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, hidroxi, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3, -CH2C(0)OH, y -C(0)NH2; y R801 es propilo. En otra realización de Fórmula 1-12, el piridinilo R2 tiene la estructura , en la que uno de R9, R10, R11 y R13 es metoxi y el resto de R9, R10, R1 y R13 son hidrógeno; R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo selecionado del grupo constituido por piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo, en el que piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, hidroxi, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3, -CH2C(0)OH, y -C(0)NH2; y RBU1 es propilo. otra realización de Fórmula 1-12, el piridinilo R2 tiene la estructura , en la que uno de R9, R10, R11 y R13 es metoxi y el resto de R9, R10, R1 y R13 son hidrógeno; R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un piperazinilo, en el que el piperazinilo puede' estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, hidroxi, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3, -CH2C(0)OH, y -C(0)NH2. En otra realización de Fórmula 1-12, el piridinilo R2 tiene la estructura , en la que uno de R , R , R y R es metoxi y el resto de R , R , R y R13 son hidrógeno; R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un piperazinilo, en el que el piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3, y -CH2C(0)OH. C. Isómeros Cuando está presente un centro asimétrico en un compuesto de Fórmulas (I) a (I-32), el compuesto existirá en forma de enantiómeros. En una realización, la presente invención comprende isómeros ópticos y mezclas, incluyendo mezclas racémicas de los compuestos de Fórmulas (I) a (I-32). En otra realización, la presente invención comprende formas diastereoisoméricas (diastereómeros individuales y mezclas de los mismos) de compuestos de Fórmulas (I) a (I-32). Cuando un compuesto de Fórmulas (I) a (I-32) contiene un grupo o resto alquenilo, pueden surgir isómeros geométricos.
D. Formas tautoméricas La presente invención comprende las formas tautoméricas de compuestos de Fórmulas (I) a (1-32). Por ejemplo, una forma tautomérica del siguiente compuesto: puede representar Las diversas relaciones de tautómeros en forma sólida y líquida dependen de los diversos sustituyentes en la molécula, así como de la técnica de cristalización particular utilizada para aislar un compuesto. E. Sales Los compuestos de esta invención se pueden utilizar en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Dependiendo del compuesto particular, una sal del compuesto puede ser ventajosa debido a una o más de las propiedades físicas de las sales, tales como estabilidad farmacéutica mejorada a diferentes temperaturas y humedades, o una solubilidad deseable en agua o aceite. En algunos casos, se puede utilizar también una sal de un compuesto como ayuda en el aislamiento, purificación, y/o resolución del compuesto. Cuando se pretende administrar una sal a un paciente (en contraposición, por ejemplo, a utilizar en un contexto in vitro), la sal es preferiblemente farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" designa una sal preparada combinando un compuesto de Fórmulas (I) - (I-32) con un ácido cuyo anión, o una base cuyo catión, es generalmente considerado adecuado para consumo humano. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles como productos de los procedimientos de la presente invención debido a su mayor solubilidad acuosa respecto al compuesto original. Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención son "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las sales abarcadas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" designan las sales no tóxicas de los compuestos de esta invención, que se preparan generalmente haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen, cuando sea posible, aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbónico, sulfónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, succínico, toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen generalmente, por ejemplo, las clases de ácidos orgánicos alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica, y sulfónica. Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, ácido algénico, ácido ß-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato y undecanoato. En otra realización, los ejemplos de sales de adición adecuadas formadas incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato y dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. En otra realización, las sales representativas incluyen bencenosulfonato, bromhidrato y clorhidrato. Además, cuando los compuestos de la invención portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. En otra realización, las sales de base se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas, incluyendo sales de aluminio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina y cinc. Las sales orgánicas se pueden preparar a partir de sales de aminas secundarias, terciarias o cuaternarias, tales como trometamina, dietilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (C^Ce) (por ejemplo, cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros, y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo), haluros de arilalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. En una realización, las sales de los compuestos de esta invención incluyen sales de ácido clorhídrico (HCI), sales trifluoroacetato (CF3COOH o "TFA"), sales mesilato y sales tosilato. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden prepararse mediante uno o más de tres procedimientos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I) a (I-32) con el ácido o base deseado; (ii) retirando el grupo protector lábil frente a ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I) - (1-32) o mediante apertura de anilllo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, utilizando el ácido o base deseado; y (iii) convirtiendo una sal de un compuesto de Fórmulas (I) a (1-32) en otra mediante reacción con un ácido o base apropiado o mediante una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se llevan a cabo típicamente en solución. La sal resultante puede precipitarse y recogerse mediante filtración o puede recuperarse mediante evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar desde completamente ionizado a casi no ionizado. F. Procedimientos de tratamiento La presente invención comprende adicíonalmente procedimientos para tratar una afección en un sujeto, que tiene o es susceptible de tener dicha afección, mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) como se proporcionan anteriormente. En una realización, el tratamiento es tratamiento preventivo. En otra realización, el tratamiento es tratamiento paliativo. En otra realización, el tratamiento es tratamiento reconstituyente. En otra realización, la afección es una afección mediada por PDE5. En otra realización, la afección es una afección mediada por GMPc. Por lo tanto, una afección en la que, por ejemplo, el GMPc insuficiente es un componente principal, y cuya producción o acción se modula en respuesta a la enzima PDE5, sería considerada un trastorno mediado por GMPc. Las afecciones que pueden tratarse según la presente invención incluyen, pero sin limitación, afecciones cardiovasculares, afecciones metabólicas, afecciones del sistema nervioso central, afecciones pulmonares, disfunción sexual, dolor y disfunción renal. En otra realización, la afección es una afección cardiovascular seleccionada del grupo constituido por hipertensión (incluyendo hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar arterial, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada a diabetes, hipertensión asociada a aterosclerosis e hipertensión renovascular); complicaciones asociadas a hipertensión (incluyendo lesión orgánica vascular, insuficiencia cardiaca congestiva, angina, apoplejía, glaucoma y función renal dañada); insuficiencia valvular; angina estable, inestable y variante (Prinzmetal); enfermedad vascular periférica; infarto de miocardio; apoplejía (incluyendo recuperación de apoplejía); enfermedad tromboembolica; reestenosis; arteriosclerosis; aterosclerosis; angiostenosis después de derivación; angioplastia (incluyendo angioplastia transluminal percutánea y angioplastia coronaria transluminal percutánea); hiperlipidemia; vasoconstricción hipóxica; vasculitis (incluyendo síndrome de Kawasaki); insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca descompensada, insuficiencia cardiaca sistólica, insuficiencia cardiaca diastólica, insuficiencia cardiaca ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca ventricular derecha e hipertrofia ventricular izquierda); fenómeno de Raynaud; preeclampsia; presión sanguínea alta inducida por el embarazo; cardiomiopatía y trastornos oclusivos arteriales. En otra realización, la afección es hipertensión. En otra realización, la afección es hipertensión pulmonar. En otra realización, la afección es hipertensión pulmonar arterial. En otra realización, la afección es insuficiencia cardiaca. En otra realización, la afección es insuficiencia cardiaca diastólica. En otra realización, la afección es insuficiencia cardiaca sistólica. En otra realización, la afección es angina. En otra realización, la afección es trombosis. En otra realización, la afección es apoplejía. En otra realización, la afección es una afección asociada a la disfunción endotelial (incluyendo afecciones seleccionadas del grupo constituido por lesiones ateroscleróticas, isquemia de miocardio, isquemia periférica, insuficiencia valvular, hipertensión arterial pulmonar, angina, coágulos, complicaciones vasculares después de derivación vascular, dilatación vascular, repermeabilización vascular y transplante de corazón). En otra realización, la afección es una afección metabólica seleccionada del grupo constituido por síndrome X (también conocido como síndrome metabólico); diabetes (incluyendo diabetes de tipo I y tipo II); resistencia a insulina; síndromes de resistencia a insulina (incluyendo trastornos de receptor de insulina, síndrome de Rabson-Mendenhall, leprechaunismo, síndrome de Kobberling-Dunnigan, síndrome de Seip, síndrome de Lawrence, síndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma, glucagonoma, aldosteronismo primario, somatostatinoma, diabetes lipoatrófica, diabetes inducida por toxina de células ß, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de Addison idiopática); intolerancia a la glucosa; complicaciones diabéticas (incluyendo gangrena diabética, artropatía diabética, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis diabética, dermatopatía diabética, neuropatía diabética, neuropatía diabética periférica, catarata diabética y retinopatía diabética); hiperglucemia y obesidad. En otra realización, la afección es resistencia a insulina. En otra realización, la afección es nefropatía. En otra realización, la afección es una afección del sistema nervioso central seleccionada del grupo constituido por demencia vascular; traumatismo craneoencefálico; infarto cerebral; accidente cerebrovascular; demencia; trastornos de concentración; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de Huntington; esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld-Jacob; ansiedad; depresión, trastornos del sueño y migraña. En otra realización, la afección es enfermedad de Alzheimer. En otra realización, la afección es enfermedad de Parkinson. En otra realización, la afección es esclerosis amiolateral. En otra realización, la afección es infarto cerebral. En otra realización, la afección es un trastorno de concentración. En otra realización, la afección es una afección pulmonar seleccionada del grupo constituido por asma; dificultad respiratoria aguda; fibrosis quística; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; bronquitis y obstrucción pulmonar reversible crónica. En otra realización, la afección es dolor. En otra realización, la afección es dolor agudo. Los ejemplos de dolor agudo incluyen dolor agudo asociado a lesión o cirugía. En otra realización, la afección es dolor crónico. Los ejemplos de dolor crónico incluyen dolor neuropático (incluyendo neuralgia postherpética y dolor asociado a neuropatía periférica, cancerosa o diabética), síndrome del túnel carpiano, dolor de espalda (incluyendo dolor asociado a discos intervertebrales herniados o rotos o anormalidades de las articulaciones facetarías lumbares, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o ligamento longitudinal posterior), dolor de cabeza, dolor de cáncer (incluyendo dolor relacionado con tumor tal como dolor de hueso, dolor de cabeza, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado a terapia de cáncer (incluyendo síndrome postquimioterapéutico, síndrome de dolor postquirúrgico crónico, síndrome post-radiación, dolor asociado a inmunoterapia o dolor asociado a terapia hormonal), dolor artrítico (incluyendo dolor por osteoartritis y artritis reumatoide), dolor postquirúrgico crónico, neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, neuropatía de VIH, dolor del miembro fantasma, dolor postapoplejía central y dolor asociado a alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión de médula espinal, enfermedad de Parkinson, epilepsia y deficiencia vitamínica. En otra realización, la afección es dolor nociceptivo (incluyendo dolor por traumatismo del sistema nervioso central, distensiones musculares/esguinces, quemaduras, infarto de miocardio y pancreatitis aguda, dolor postoperatorio (dolor después de cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, cólico renal, dolor de cáncer y dolor de espalda). En otra realización, la afección es dolor asociado a inflamación (incluyendo dolor artrítico (tal como dolor por osteoartritis y enfermedad reumatoide), espondilitis anquilosante, dolor visceral (incluyendo dolor por enfermedad inflamatoria intestinal, trastorno intestinal funcional, reflujo gastroesofágico, dispepsia, síndrome del intestino irritable, síndrome de dolor abdominal funcional, enfermedad de Crohn, ileitis, colitis ulcerosa, dismenorrea, cistitis, pancreatitis y dolor pélvico). En otra realización, la afección es dolor resultante de trastornos musculoesqueléticos (incluyendo mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías seronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glicogenólisis, polimiositis y piomiositis). En otra realización, la afección se selecciona del grupo constituido por dolor de corazón y vascular (incluyendo dolor causado por angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, escleredoma e isquemia de músculo esquelético). En otra realización, la afección se selecciona del grupo constituido por dolor de cabeza (incluyendo migraña tal como migraña con aura y migraña sin aura), dolor de cabeza en racimo, dolor de cabeza mixto de tipo tensión y dolor de cabeza asociado a trastornos vasculares; dolor orofacial, incluyendo dolor dental, dolor ótico, síndrome de la boca ardiente y dolor miofascial temporomandibular).
En otra realización, la afección es una disfunción sexual (incluyendo disfunción sexual seleccionada del grupo constituido por impotencia (orgánica o física); disfunción eréctil masculina; disfunción clitoridea; disfunción sexual después de lesión de médula espinal; trastorno de excitación sexual femenina; disfunción orgásmica sexual femenina; trastorno de dolor sexual femenino y trastorno de deseo sexual hipoactivo femenino). En otra realización, la afección es disfunción eréctil masculina. En otra realización, la afección es una disfunción renal (incluyendo disfunción renal seleccionada del grupo constituido por insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica; nefropatía (tal como nefropatía diabética); trastornos tubulointersticiales; glomerulopatía y nefritis. En otra realización, la afección es una afección cancerosa seleccionada del grupo constituido por caquexia cancerosa; metástasis tumoral y neoplasia. En otra realización, la afección es osteoporosis. En otra realización, la afección es una afección gastrointestinal seleccionada del grupo constituido por esófago en cascanueces; fisura anal; trastornos de la motilidad intestinal; síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y hemorroides. En otra realización, la afección es una afección urológica seleccionada del grupo constituido por obstrucción de salida de la vejiga; incontinencia e hiperplasia prostética benigna. En otra realización, la afección es una afección cutánea seleccionada de psoriasis, urticaria y necrosis cutánea. En otra realización, la afección es una afección oftálmica seleccionada de enfermedad retinal; degeneración macular y glaucoma. En otra realización, la afección es intolerancia a nitrato. En otra realización, la afección es calvicie. En otra realización, la afección es una afección ginecológica seleccionada del grupo constituido por dismenorrea (primaria y secundaria); infertilidad y parto prematuro. En otra realización, la afección es dismenorrea secundaria. En otra realización, la presente invención comprende adicionalmente procedimientos para inducir la pérdida de peso o mantener la pérdida de peso en un sujeto mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmulas (I) a (1-32). G. Sujetos Los procedimientos y compuestos de la presente invención son adecuados para uso, por ejemplo, con sujetos mamíferos tales como seres humanos, otros primates (por ejemplo, monos, chimpancés), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, caballos), animales de granja (por ejemplo, cabras, ovejas, cerdos, vacas), animales de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas) y animales salvajes y de zoológico (por ejemplo, lobos, osos, ciervos). En una realización, el sujeto es un sujeto mamífero. En otra realización, el sujeto es un ser humano. H. Mecanismo hipotético Sin ligarse a ninguna teoría particular, se plantea como hipótesis que los compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) son inhibidores de la enzima PDE5. Se plantea adicionalmente como hipótesis que los compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) inhiben la acción de la enzima PDE5, conduciendo a un aumento de los niveles de GMPc intracelular. Este aumento en los niveles de GMPc intracelular reduce la señalización de calcio intracelular, que a su vez da como resultado la relajación de músculo liso vascular y una reducción de la presión sanguínea. I. Administración y dosificación Típicamente, se administra un compuesto descrito en esta memoria descriptiva en una cantidad eficaz para inhibir PDE-5. Los compuestos de la presente invención se administran mediante cualquier vía adecuada en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Las dosis terapéuticamente eficaces de los compuestos necesarios para prevenir o detener la progresión o para tratar la afección médica se determinan fácilmente por un experto en la técnica utilizando enfoques preclínicos y clínicos familiares para las técnicas médicas. El régimen de dosificación para los compuestos y/o composiciones que contienen los compuestos está basado en una variedad de factores, incluyendo el tipo, edad, peso, sexo y estado médico del paciente; la gravedad de la afección; la vía de administración y la actividad del compuesto particular empleado. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de las afecciones anteriormente indicadas. En una realización, la dosis diaria total de un compuesto de Fórmulas (I) a (1-32) (administrado en dosis única o divididas) es típicamente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg. En otra realización, la dosis diaria total del compuesto de Fórmulas (I) a (IX) es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg, y en otra realización, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg (concretamente, mg de compuesto de Fórmulas (I) a (I-32) por kg de peso corporal). En una realización, la dosificación es de 0,01 a 10 mg/kg/día. En otra realización, la dosificación es de 0,1 a 1 ,0 mg/kg/día. Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. En muchos casos, la administración del compuesto se repetirá una pluralidad de veces al día (típicamente no más de 4 veces). Se pueden usar típicamente dosis diarias múltiples para incrementar la dosis diaria total, si se desea. Para administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen 0,01 , 0,05, 0,1 , 0,5, 1 ,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 y 500 miligramos de ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. Un medicamento contiene típicamente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo, o en otra realización, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo. Por vía intravenosa, las dosis pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. J. Uso en la preparación de un medicamento En una realización, la presente invención comprende los compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) para uso como medicamento (tal como un comprimido de dosificación unitaria o cápsula de dosificación unitaria). Se entiende que el medicamento puede estar en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y/u otros ingredientes activos. En otra realización, la invención comprende el uso de uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) para uso como medicamento (tal como un comprimido de dosificación unitaria o una cápsula de dosificación unitaria) para uso en el tratamiento de una o más de las afecciones identificadas anteriormente en las secciones anteriores que discuten procedimientos de tratamiento. En otra realización, la invención comprende el uso de uno o más compuestos de Fórmulas (I) a ( 1-32) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión. K. Composiciones farmacéuticas Para el tratamiento de las afecciones designadas anteriormente, los compuestos de Fórmulas (I) a (1-32) pueden administrarse como compuesto per se. Como alternativa, pueden administrarse también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmulas (I) a (I-32). En otra realización, los compuestos de Fórmulas (I) a (1-32) pueden administrarse en forma de una mezcla de compuesto per se y una o más sales farmacéuticamente aceptables del compuesto per se. En otra realización, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones farmacéuticas comprenden compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) presentados con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo puede ser un sólido, un líquido o ambos, y puede estar formulado con el compuesto en forma de una composición de dosificación unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de los compuestos de Fórmulas (I) a (I-32). Los compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden acoplarse con polímeros adecuados como vehículos dirigibles de fármacos. Pueden estar presentes también otras sustancias farmacológicamente activas. Los compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden administrarse mediante cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Los compuestos y composiciones de Fórmulas (I) a (I-32), por ejemplo, pueden administrarse por vía oral, rectal, parenteral o tópica. La administración oral de una forma de dosificación sólida puede presentarse, por ejemplo, en unidades discretas, tales como cápsulas duras o blandas, pildoras, sellos, pastillas masticables o comprimidos, conteniendo cada una una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la presente invención. En otra realización, la administración oral puede ser en forma de polvo o gránulo. En otra realización, la forma de dosificación oral es sublingual tal como, por ejemplo, una pastilla masticable. En dichas formas de dosificación sólidas, los compuestos de Fórmulas (I) a ( I-32) se combinan normalmente con uno o más coadyuvantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes de tamponación o pueden prepararse con recubrimientos entéricos. En otra realización, la administración oral puede ser en una forma de dosificación líquida.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica (por ejemplo, agua). Dichas composiciones también pueden comprender coadyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, aromatizantes (por ejemplo, edulcorantes), y/o agentes perfumantes. En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosificación parenteral. "Administración parenteral" incluye, por ejemplo, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intraperitoneales e intramusculares, inyecciones intrasternales e infusión. Las preparaciones inyectables (por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles) sé pueden formular según la técnica conocida utilizando agentes dispersantes, humectantes y/o agentes de suspensión adecuados. En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosificación tópica. "Administración tópica" incluye, por ejemplo, administración transdérmica tal como mediante parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis, administración intraocular o administración ¡ntranasal o por inhalación. Las composiciones para administración tópica incluyen también, por ejemplo, geles tópicos, pulverizadores, ungüentos, y cremas. Una formulación tópica puede incluir un compuesto que potencia la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Cuando los compuestos de esta invención se administran mediante un dispositivo transdérmico, la administración se realizará utilizando un parche del tipo depósito y membrana porosa o bien de una variedad de matriz sólida. Las formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo incluyen, por ejemplo, gotas oculares en las que el compuesto de esta invención se disuelve o suspende en un vehículo adecuado. Para administración ¡ntranasal o administración por inhalación, los compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión a partir de un recipiente pulverizador con bomba que se aprieta o bombea por el paciente o en forma de una presentación de pulverizador en aerosol a partir de un recipiente a presión o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado. En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosificación rectal. Dicha forma de dosificación rectal puede estar en forma, por ejemplo, de un supositorio. Se pueden utilizar también otros materiales de transporte y modos de administración conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mediante cualquiera de las bien conocidas técnicas de farmacia, tales como formulación y procedimientos de administración eficaces. Las consideraciones anteriores con respecto a las formulaciones y procedimientos de administración eficaces son bien conocidas en la técnica y se describen en libros de texto estándar. La formulación de fármacos se discute, por ejemplo, en Hoover, John E., Reminqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosaqe Forms, arcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Kibbe, ef al., Eds., "Handbook of Pharmaceutical Excipiente" (3* Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999. L. Combinaciones y terapia de combinación Uno o más compuestos de la presente invención pueden utilizarse, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, en el tratamiento de diversas afecciones o estados patológicos discutidos anteriormente. El(los) compuesto(s) de la presente invención y otro(s) agente(s) terapéutico(s) pueden administrarse simultáneamente (en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación separadas) o secuencialmente. En consecuencia, en una realización, la presente invención comprende procedimientos de tratamiento de una afección en un sujeto que tiene o es susceptible de tener dicha afección mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) y uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otra realización, la presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32), uno o más agentes terapéuticos adicionales y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, en una realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (1-32) pueden administrarse con aspirina. En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (1-32) pueden coadministrarse con uno o más diuréticos. Los ejemplos de diuréticos adecuados incluyen hidroclorotiazida (tal como MICROZIDE™ u ORETIC™), hidroflumetiazida (tal como SALURON™), bemetanida (tal como BUMEX™), torsemida (tal como DEMADEX™), metolazona (tal como ZAROXOLYN™), clorotiazida (tal como DIURIL™ , ESIDRIX™ o HYDRODIURIL™), triamtereno (tal como DYRENIUM™), ácido etacrínico (tal como EDECRIN™), clortalidona (tal como HYGROTON™), furosemida (tal como LASIX™), indapamida (tal como LOZOL™) o amilorida (tal como IDAMOR™ o MODURETIC™). En una realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con uno o más inhibidores de enzima conversora de angiotensina. Los ejemplos de inhibidores de enzima conversora de angiotensina adecuados incluyen quinapril (tal como ACCUPRIL™), perindopril (tal como ACEON™), captopril (tal como CAPOTEN™), enalapril (tal como VASOTEC™), ENALAPRILAT™, ramipril (tal como ALTACE™), cilazapril, delapril, fosenopril (tal como MONOPRIL™), zofenopril, indolapril, benazepril (tal como LOTENSIN™), lisinopril (tal como PRINIVIL™ y ZESTRIL™), espirapril, trandolapril (tal como MAVIK™), perindep, pentopril, moexipril (tal como UNIVASC™), fasidotril, S-alimercaptocaptopril y pivopril. En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con uno o más bloqueantes de receptor de angiotensina II. Los ejemplos de bloqueantes de receptor de angiotensina II incluyen candesartán (tal como ATACAND™), eprosartán (tal como TEVETEN™), ¡rbesartán (tal como AVEPRO™), losartán (tal como COZAAR™), olmesartán, olmesartán medoxomil (tal como BENICAR™), tasosartán, telmisartán (tal como MICARDIS™), valsartán (tal como DIOVAN™), zolasartán, FI-6828K, RNH-6270, UR-7198, Way-126227, KRH-594, TAK-536, BRA-657 y TA-606. En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con uno o más bloqueantes de canal de calcio. Los ejemplos de bloqueantes de canal de calcio adecuados incluyen nifedipina (tal como ADALAT™, ADALAT CC™ y PROCARDIA™), verapamilo (tal como CALAN™, COVERA-HS™, ISOPTIN SR™ y VERELAN ™), diltiazem (tal como CARDIZEM™ CARDIZEM CD™ , CARDIZEM LA™, CARDIZEM SR™, DILACOR™, TIAMATE ™ y TIAZAC™), isradipina (tal como DYNACIRC™ y DYNACIRC CR™), amlodipina (tal como NORVASC™), felodipina (tal como PLENDIL™), nisoldipina (tal como SULAR™), bepridil (tal como VASCOR™), vatanidipina, clevidipina, lercanidipina, dilitiazem y NNC-55-0396. En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (1-32) pueden coadministrarse con uno o más betabloqueantes. Los ejemplos de betabloqueantes adecuados incluyen timolol (tal como BLOCARDEN™), carteolol (tal como CARTROL™), carvedilol (tal como COREG™), nadolol (tal como CORGARD™), propranolol (tal como INNOPRAN XL™), betaxolol (tal como KERLONE™), penbutolol (tal como LEVATOL™), metoprolol (tal como LOPRESSOR™ y TOPROL-XL™), atenolol (tal como TENORMIN™), pindolol (tal como VISKEN™) y bisoprolol. En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con uno o más alfabloqueantes. Los ejemplos de alfabloqueantes adecuados incluyen prazosina, doxazosina (tal como CARDURA™), fenoxibenzamina (tal como DIBENZYLINE™), terazosina (tal como HYTRIN™), CDRI-93/478 y CR-2991. En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con uno o más alfa-betabloqueantes. Es un ejemplo de un alfa-betabloqueante adecuado labetalol (tal como NORMODYNE™ o TRANDATE™). En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con uno o más antagonistas de receptor de aldosterona. Los ejemplos de antagonistas de receptor de aldosterona adecuados incluyen eplerenona (tal como INSPRA™) o espironolactona (tal como ALDACTONE™). En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con uno o más inhibidores de renina. Los ejemplos de inhibidores de renina adecuados incluyen aliskireno (SPP 100), SPP-500/600 y YS-004-39. En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con uno o más antiadrenégicos centrales. Los ejemplos de antiadrenérgicos centrales adecuados incluyen metildopa (tal como ALDOMET™), clonidina (tal como CATAPRES™ o CATAPRES-TTS™), guanfacina (tal como TENEX™) y guanabenz (tal como WYTENSIN™). En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (1-32) pueden coadministrarse con uno o más glicósidos/agentes inotrópicos. Es un ejemplo de un glicósido/agente inotrópico adecuado la digoxina (tal como LANOXIN™). En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (1-32) pueden coadministrarse con uno o más péptidos natriuréticos de tipo B humanos (hBNP) tales como nesiritida (tal como NATRECOR™). En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (1-32) pueden coadministrarse con uno o más nitratos orgánicos o donantes de NO. "Donante de óxido nítrico" designa un compuesto que dona, libera y/o transfiere directa o indirectamente una especie de monóxido de nitrógeno, y/o estimula la producción endógena de óxido nítrico o factor relajante derivado de endotelio (EDRF) in vivo y/o eleva los niveles endógenos de óxido nítrico o EDRF in vivo. Incluye también compuestos que son sustratos de la óxido nítrico sintasa. Los ejemplos de donantes de óxido nítrico adecuados incluyen S-nitrosotioles, nitritos, nitratos, N-oxo-N-nitrosaminas, SPM 3672, SPM 5185, SPM 5186 y análogos de los mismos, nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, molsidomina, SIN-1 y sustratos de las diversas ¡sozimas de óxido nítrico sintasa. En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con uno o más activadores de guanilato ciclasa soluble ("GCas"). Es un ejemplo de un activador de guanilato ciclasa soluble adecuado el BAY-41 -8543. En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con uno o más agonistas de bradiquinina. En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con uno o más inhibidores de endopeptidasa neutra. Los ejemplos de inhibidores de endopeptidasa neutra adecuados incluyen omapatrilat, fasidotril, mixanpril, sampatrilat, En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (1-32) pueden coadministrarse con uno o más antagonistas de endotelina. Los ejemplos de antagonistas de endotelina adecuados incluyen ambrisentán, darusentán, J-104132, SPP-301 , TBC-3711 , YM-62899, YM-91746 y BMS-193884. En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con uno o más inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa. Los ejemplos de inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa adecuados incluyen fluvastatina (tal como LESCOL™), atorvastatina (tal como LIPITOR™), lovastatina (tal como ALTOCOR™ o MEVACOR™), pravastatina (tal como PRAVACHOL™), rosuvastatina (tal como CRESTOR™) y simvastatina (tal como ZOCOR™). En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con niacina o uno o más derivados de ácido nicotínico. Los ejemplos de niacina o derivados de ácido nicotínico adecuados incluyen NIACOR™, NIAS PAN™, NICOLAR™ y SLO-NIACIN™. En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con uno o más derivados de ácido fíbrico. Los ejemplos de derivados de ácido fíbrico adecuados incluyen clofibrato (tal como ATROMID-S™), gemfibrozilo (tal como LOPID™) y fenofibrato (tal como TRICOR™). En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con uno o más secuestrantes de ácido biliar. Los ejemplos de secuestrantes de ácido biliar adecuados incluyen colestipol (tal como COLESTID™), colestiramina (tal como LOCHOLEST™, PREVALITE™, QUESTRAN™ y QUESTRAN LIGHT™), colesevelam (tal como WELCHOL™).
En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con uno o más inhibidores de la absorción de colesterol. Es un ejemplo de un inhibidor de la absorción de colesterol adecuado la ezetimiba (tal como ZETIA™). En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con uno o más inhibidores de proteína de transporte de éster de colesterilo. Es un ejemplo de un inhibidor de proteína de transporte de éster de colesterilo adecuada el torcetrapib. En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con uno o más inhibidores de cotransportador de ácido biliar dependiente de sodio apical. Los ejemplos de inhibidores de cotransportador de acido biliar dependiente de sodio apical adecuados incluyen SD-5613, AZD7806 y 264W94. En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con uno o más inhibidores de alfa-glucosidasa. Los ejemplos de inhibidores de alfa-glucosidasa adecuados incluyen miglitol (tal como GLYSET™) y acarbosa (tal como PRECOSE™). En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con una o más biguanidas. Los ejemplos de biguanidas adecuadas incluyen rosiglitazona (tal como AVANDAMET™) y metformina (tal como GLUCOPHAGE™ y GLUCOPHAGE XR™). En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con una o más insulinas. Los ejemplos de insulinas adecuadas incluyen HUMALOG™, HUMALOG 50/50™, HUMALOG 75/25™, HUMULIN 50/50™, HUMALIN 75/25™, HUMALIN L™, HUMALIN N™, HUMALIN R™, HUMALIN R U-500™, HUMALIN U™, ILETIN II LENTE™, ILETIN II NPH™, ILETIN II REGULAR™, LANTUS™, NOVOLIN 70/30™, NOVILIN N™, NOVILIN R™, NOVOLOG™, VELOSULIN BR™ y EXUBERA™. En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con una o más meglitinidas. Los ejemplos de meglitinidas adecuadas incluyen repaglinida (tal como PRANDIN™) y nateglinida (tal como STARLIX™). En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) pueden coadministrarse con una o más sulfonilureas. Los ejemplos de sulfonilureas adecuadas incluyen glimepirida (tal como AMARYL™), gliburida (tal como DIABETA™, GLYNASE PRESTAB™ o MICRONASE™) y glipizida (tal como GLUCOTROL™ y GLUCOTROL XL™). En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (1-32) pueden coadministrarse con una o más tiazolidindionas. Los ejemplos de tiazolidindionas adecuadas incluyen pioglitazona (tal como ACTOS™) y rosiglitazona (tal como AVANDIA™). En otra realización, uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (1-32) pueden coadministrarse con uno o más ligandos de alfa-2-delta. Los ejemplos de ligandos de alfa-2-delta adecuados incluyen gabapentina, pregabalina (tal como LYRICA™), ácido [(1 /?,5f?,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1 -aminometilciclohexilmetil)-4 -/-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1 - -tetrazol-5-ilmetil)c¡cloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético, ácido (1a,3a,5a)-(3-amino-metilbiciclo[3.2.0]hept-3-il)acético, ácido (3S,5f?)-3-aminometil-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5f?)-3-amino-5-metilnonanoico y ácido (3S,5/?)-3-amino-5-metiloctanoico), (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)pralina, y (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)pralina. M. Kits La presente invención comprende adicionalmente kits que son adecuados para uso en la ejecución de los procedimientos de tratamiento o prevención descritos anteriormente. En una realización, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende uno o más de los compuestos de la presente invención, y un recipiente para la dosificación, en cantidades suficientes para llevar a cabo los procedimientos de la presente invención. En otra realización, el kit de la presente invención comprende uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) y un inhibidor de enzima conversora de angiotensina. En otra realización, el kit de la presente invención comprende uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) y un antagonista de receptor de angiotensina II. En otra realización, el kit de la presente invención comprende uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (I-32) y un antagonista de receptor de aldosterona. En otra realización, el kit de la presente invención comprende uno o más compuestos de Fórmulas (I) a (1-32) y un donante de NO. N. Preparaciones de compuesto Esquemas Los materiales de partida utilizados en la presente memoria están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante procedimientos rutinarios conocidos por los expertos en la técnica (tales como aquellos procedimientos dados a conocer en libros de referencia estándar tales como "COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS", Vol. I-VI (publicado por Wiley-lnterscience)). Los compuestos de la presente invención pueden prepararse utilizando los procedimientos ilustrados en los esquemas sintéticos generales y procedimientos experimentales detallados a continuación. Los esquemas sintéticos generales se presentan con fines de ilustración y no se pretende que sean limitantes. Esquema 1 NH2R VI El esquema 1 representa un procedimiento general para la preparación de 7-arilpirido[3,4-b]pirazina de fórmula I. El material de partida fue la 6-cloropiridin-3-amina II comercialmente disponible. La 6-cloropiridin-3-amina II se protegió, por ejemplo, convirtiéndola en 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de ferc-butilo III mediante tratamiento con reactivos tales como dicarbonato de di-ferc-butilo, (2E)-{[(ferc-butoxicarbonil)oxi]imino}(fenil)acetonitrilo y carbonato de fenilo y ferc-butilo. Se llevó a cabo esta reacción en disolventes tales como dioxano, tetrahidrofurano, agua, acetato de etilo o diclorometano, en presencia o ausencia de bases inorgánicas tales como carbonato de potasio o bicarbonato de sodio o bases orgánicas tales como trietilamina, 4-metilmorfolina, piridina o N,N- düsopropiletilamina a temperaturas en el intervalo de temperatura ambiente a 1 10°C. Se convirtió el 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de ferc-butilo III en 6-cloro-4-fluoropiridin-3-ilcarbamato de íerc-butilo IV mediante metalacion seguido de inactivación con una fuente de flúor electrofílico. Se consiguió la litiación tratando 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de ferc-butilo III con un organilitio tal como n-butil-litio o íerc-butil-litio en presencia o ausencia de aditivos tales como ?/,?/,?/' ?/'-tetrametiletilendiamina en disolventes tales como dietiléter o tetrahidrofurano a temperaturas en el intervalo de -80°C a 0°C. Las fuentes de flúoro electrofílico adecuadas incluyen /V-fluorobencenosulfonimida. La adición de aminas primarias y bencílicas a 6-cloro-4-fluoropiridin-3-ilcarbamato de íerc-butilo IV proporcionó aminas de fórmula V. Se consiguió esta conversión mediante el tratamiento de IV con aminas en disolventes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, dimetilformamida, dimetilacetamida, tolueno, dioxano y dicloroetano en presencia o ausencia de bases inorgánicas tales como carbonato de potasio o bicarbonato de sodio o bases orgánicas tales como trietilamina, 4-metilmorfolina, piridina o N,W-diisopropiletilamina a temperaturas en el intervalo de temperatura ambiente a 110°C. Se convirtieron aminas de fórmula V en diaminas de fórmula VI mediante eliminación del grupo protector carbamato en condiciones estándar, como se describen en Green, T., Wuts, P. Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, INC, segunda edición, 1991 , pág. 309-405. Se convirtieron las diaminas de fórmula VI en dionas de fórmula VII utilizando diversos procedimientos de reacción. En un procedimiento, se consiguió esta conversión calentando a reflujo una solución acuosa de VI en presencia de ácido oxálico y una cantidad catalítica de un ácido mineral tal como HCI. Como alternativa, se consiguió esta conversión a estructuras de fórmula VII mediante la adición de clorooxoacetato de metilo o cloruro de oxalilo a una solución de VI en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, 4-metilmorfolina o N,N-diisopropiletilamina a 0°C, seguido de calentamiento a temperatura ambiente o la temperatura de reflujo del disolvente. Los disolventes adecuados incluyen tolueno, diclorometano, dicloroetano, dioxano o tetrahidrofurano.
Se preparó el cloroimidato de fórmula VIII mediante una serie de procedimientos. En un procedimiento, se calentó a reflujo una diona de fórmula VII en presencia de oxicloruro de fósforo y un catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de tetraetilamonio. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen propionitrilo o acetonitrilo. En un procedimiento alternativo, se consiguió la formación de cloroimidato VII disolviendo VII en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano, y tratándolo con cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida a entre 0 °C y temperatura ambiente. Se prepararon las 6-aminopirazinonas de fórmula IX mediante la adición de diversas aminas primarias y secundarias al cloroimidato VIII en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, 4-metilmorfolina o /V,W-diisopropiletilamina a temperaturas en el intervalo de 0 °C a temperatura ambiente. Los disolventes adecuados incluyen diclorometano, tetrahidrofurano y dioxano. Se preparó la formación de la pteridinona deseada de fórmula I mediante un acoplamiento de Suzuki catalizado con paladio estándar entre el cloruro IX y ácidos bóricos adecuados, como se describe en Miyaura, N., Suzuki, A; Chem Rev. 1995, 95, 2457-2483. Se calentó a reflujo una solución del cloruro, IX, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o dioxano en presencia del ácido bórico deseado, una base inorgánica tal como carbonato de sodio o carbonato de cesio y una fuente de paladio (0) tal como acetato de paladio (II) o tetraquis(trifenilfosfma)paladio, proporcionando compuestos de fórmula I. Esquema 2 El esquema 2 representa una conversión alternativa del 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de íerc-butilo III en aminas de fórmula V. Se convirtió el 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de ferc-butilo III en el 6-cloro-4-yodopiridin-3-ilcarbamato de rere-butilo X mediante metalación seguido de inactivación con una fuente de yodo electrofílico. Se consiguió la litiación tratando el 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de rere-butilo III con un organolitio tal como n-butil-litio o rerc-butil-litio en presencia o ausencia de aditivos tales como /V,A/,A/',A/ -tetrametiletilendiamina en disolventes tales como dietiléter o tetrahidrofurano a temperaturas en el intervalo de -80°C a 0°C. Las fuentes de yodo electrofílico adecuadas incluyen yodo molecular y 1-yodopirrolidin-2,5-diona. La adición de aminas primarias y bencílicas al 6-cloro-4-yodopiridin-3-ilcarbamato de íerc-butilo IV proporcionó aminas de fórmula V. Se convirtieron las aminas de fórmula X en diaminas de fórmula V mediante técnicas de acoplamiento estándar como se describen en Ley, S., Thomas, A.; Anqew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449. Se agitó una solución de yodo, X, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, benceno, /V, V-dimetilformamida, isopropanol, etanol o propionitrilo a temperaturas en el intervalo de temperatura ambiente a reflujo en presencia de la amina deseada, una base tal como carbonato de sodio, carbonato de cesio, fosfato de potasio o ferc-butóxido de sodio y paladio con ligando y/o una fuente de cobre. Las fuentes de paladio adecuadas incluyen acetato de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio, aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0). Los ligandos adecuados incluyen trifenilfosfina, tri-2-furilfosfina, 4,5-bis(difenilfosfina)-9,9-dimetilxanteno, triciciohexilfosfina, ferc-butilfosfina y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo. Las fuentes de cobre adecuadas incluyen acetato de cobre (II), yoduro de cobre (I) y cloruro de cobre (I).
El esquema 3 representa un procedimiento en un recipiente para la conversión de diaminopiridina de fórmula VI en pirazinona sustituida con amino de fórmula IX. Se disolvió la piridina VI en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano y se enfrió a 0 °C. Se trató la mezcla con cloruro de oxalilo y se permitió calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Se mezcló típicamente la reacción durante 4-24 horas. Se volvió a enfriar después la mezcla de reacción a 0 °C, se trató con una base orgánica tal como trietilamina, 4-metilmorfolina o A/,/V-diisopropiletilamina seguido de la adición de la amina primaria o secundaria necesaria, conduciendo al aislamiento de la amina deseada de fórmula IX. Esquema 4 III V VII El esquema 4 representa una conversión alternativa de 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de ferc-butilo III en dionas de fórmula VII. Se convirtió el 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de ferc-butilo III en aminas de fórmula V mediante metalación seguido de inactivación con una fuente de flúor electrofilico y desplazamiento del flúor con aminas primarias o bencílicas. Se consiguió la litiación tratando el 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de ferc-butilo III con un organolitio tal como n-butil-litio o ferc-butil-litio en presencia o ausencia de aditivos tales como ?/, /,?/',?/'-tetrametiletilendiamina en disolventes tales como dietiléter o tetrahidrofurano a temperaturas en el intervalo de -80 0 C a 0 0 C. Las fuentes de flúor electrofilico adecuadas incluyen /V-fluorobencenosulfonimida. La adición de aminas primarias y bencílicas al intermedio 6-cloro-4-fluoropiridin-3-ilcarbamato de ferc-butilo proporcionó aminas de fórmula V. Se consiguió esta conversión mediante el tratamiento de 6-cloro-4-fluoropiridin-3-ilcarbamato de ferc-butilo bruto con aminas en disolventes tales como alcohol etílico, alcohol ¡sopropílico, dimetilformamida, dimetilacetamida, tolueno, dioxano y dicloroetano en presencia o ausencia de bases inorgánicas tales como carbonato de potasio o bicarbonato de sodio o bases orgánicas tales como trietilamina, 4-metilmorfolina, piridina o /V,/V-diisopropiletilamina a temperaturas en el intervalo de temperatura ambiente a 110 0 C. Se convirtieron las aminas de fórmula V en dionas de fórmula VII mediante tratamiento con ácido oxálico y ácidos próticos adicionales tales como HCI a temperaturas en el intervalo de 25 0 C a 110 0 C, o en un modo por etapas como se detalla en el esquema 1.
Ejemplos de compuestos A continuación se ilustra la síntesis de diversos compuestos de Fórmulas (I) - (1-32). Se pueden preparar otros compuestos de esta invención utilizando los procedimientos ilustrados en estos ejemplos, solos o bien en combinación con técnicas generalmente conocidas en la técnica. 7-(6-Metoxipiridin-3-il)-3-(piperazin-1 -il)-1-(2-propox^ Etapa 1 : Preparación 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de ferc-butilo. Se agitó a reflujo una solución de 5-amino-2-cloropiridina (30,94 g, 236 mmol, Aldrich) y dicarbonato de di-íerc-butilo (65,36 g, 299 mmol, Aldrich) en 1 ,4-dioxano (300 mi) durante 20 horas. Se añadió dicarbonato de di-íerc-butilo adicional (8,30 g, 38 mmol) y se agitó la reacción a reflujo durante 7 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se vertió en agua. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando un aceite marrón. Se trituró el aceite con dietiléter y se filtró, proporcionando 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de ferc-butilo en forma de un sólido de color tostado. (49,84 g, 92% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3) d 8,24 (m, 1 H), 7,96 (1 H), 7,27 (1 H), 6,65 (1 H), 1 ,51 (9H).
Etapa 2: Preparación de 6-cloro-4-fluoropiridin-3-ilcarbamato de íerc-butilo. Se añadió una solución de n-butil-litio 1 ,6 M en hexano (193 mi, 308,8 mmol, Aldrich) a una solución a -63°C de 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de ferc-butilo (24,99 g, 109,3 mmol) y TMEDA (39 mi, 260,0 mmol, Aldrich) en dietiléter (700 mi) durante un periodo de 30 minutos, manteniendo la temperatura de la reacción a -60° a -50°C. Se agitó la reacción a -60°C durante 10 minutos adicionales después de completar la adición, después se calentó a -10°C y se agitó a -25° a -10°C durante 2,0 horas. Se enfrió la reacción a -60°C y se añadió una solución de N-fluorobencenosulfonimida (53,49 g, 169,6 mmol, Aldrich) en tetrahidrofurano (155 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -50°C. Precipitó tras la adición y la agitación se volvió difícil. Se permitió después calentar lentamente la reacción hasta 0°C durante 1 hora. Se inactivo la reacción con una solución saturada de cloruro de amonio (400 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 250 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando un sólido marrón oleoso. Se pasó el material a través de una columna de gel de sílice con 20% de acetato de etilo/hexano. Se obtuvo carbamato de 6-cloro-4-fluoropiridin-3-ilo en forma de un sólido amarillo. (15,88 g, 59% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3) d 9,09 (1 H), 7,12 (1 H), 6,55 (1 H), 1 ,54 (s, 9H). Etapa 3: Preparación de 6-doro-4-f(2-propoxietil)aminotoiridin-3-ilcarbamato de ferc-butilo.
Se agitó a reflujo una solución de 6-cloro-4-fluoropiridin-3-ilcarbamato de ferc-butilo (11 ,96 g, 48,5 mmol) y 2-n-propoxietilamina (1 1 ,8 ml, 97,2 mmol, TCI) en etanol (120 ml) durante 22 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando un sólido amarillo que se trituró con dietiléter y se filtró, proporcionando carbamato de 6-cloro-4-[(2-propoxietil)amino]piridin-3-ilo en forma de un sólido blanco. (13,08 g, 82% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3) d 7,92 (1 H), 6,54 (1 H), 5,77 (1 H), 5, 1 1 (1 H), 3,65 (2H), 3,44 (2H), 3,34-3,29 (2H), 1 ,65-1 ,56 (2H), 1 ,49 (9H), 0,94 (3H). Etapa 4: Preparación de 6-cloro-N4-(2-propoxietil)piridin-3.4-diamina Se trató una solución de 6-cloro-4-[(2-propoxietil)amino]piridin-3-ilcarbamato de íerc-butilo (7,08 g, 21 ,4 mmol) en 1 ,4-dioxano (20 mi) con HCI 4 N en 1 ,4-dioxano (100 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se repartió la reacción entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando 6-cloro-/v4-(2-propoxietil)piridin-3,4-diamina en forma de un aceite marrón. (4,93 g, 100% de rendimiento). 1H-R N (CDCI3) d 7,63 (1 H), 6,45 (1 H), 4,67 (1 H), 3,67 (2H), 3,43 (2H), 3,32-3,27 (2H), 2,92 (2H), 1 ,64-1 ,55 (2H), 0,93 (3H). Etapa 5: Preparación de 3J-dicloro-1-(2-propoxietil)piridof3,4-blpirazin-2(1 /- )-ona Se trató una solución a 0°C de 6-cloro- v -(2-propoxietil)piridin-3,4-d¡amina (2,80 g, 12,2 mmol) y diisopropiletilamina (4,6 mi, 25,7 mmol) en diclorometano (100 mi) con clorooxoacetato de metilo (1 ,1 mi, 1 1 ,7 mmol, Aldrich), se permitió calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se diluyó la reacción con diclorometano y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en tolueno (30 mi) y se calentó a 105°C durante 4 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se recogió el sólido resultante en diclorometano (100 mi) y se trató con cloruro de oxalilo (2,1 mi, 24, 1 mmol) y DMF (3 gotas). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 6 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando un sólido marrón. Se pasó éste a través de una columna de gel de sílice con 70% de acetato de etilo/hexano, proporcionando 3,7-dicloro-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-í)]pirazin-2(1 /-/)-ona en forma de un sólido blanco. (2,44 g, 66% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3) d 8,78 (1 H), 7,59 (1 H), 4,40 (2H), 3,80 (2H), 3,35 (2H), 1 ,52-1 ,46 (2H), 0,82 (3H). Etapa 6: 7-Cloro-3-(piperazin-1-il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b1pirazin-2(1 H)-ona Se agitó a temperatura ambiente una solución de 3,7-dicloro-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-£>]piraz¡n-2(1 /-/)-ona (193 mg, 0,64 mmol), piperazina (118 mg, 0,91 mmol, Aldrich) y trietilamina (0,15 mi, 1 ,07 mmol) en THF (3 mi) durante 1 hora. Se repartió la reacción entre acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando un aceite marrón. Se pasó éste a través de una columna de gel de sílice con 80-100% de acetato de etilo/hexano, proporcionando 7-cloro-3-(piperazin-1-il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 /-/)-ona. (183 mg, 72% de rendimiento). Etapa 7: Preparación de 7-(6-Metoxipiridin-3-il)-3-(piperazin-1-il)-1 -(2-propoxietil)piridof3,4-¿)1pirazin-2(1 /-/)-ona Se trató una solución de 7-cloro-3-(piperazin-1 -il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona (72 mg, 0,18 mmol) en 1 ,4-dioxano (2,5 mi) con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (19 mg, 0,016 mmol, Strem) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadieron una solución caliente de ácido 2-metoxi-5-piridinbórico (41 mg, 0,27 mmol, Frontier) en etanol (0,5 mi) y carbonato de sodio acuoso 2,0 M (1 ,5 mi). Se calentó a reflujo la mezcla durante 2,0 horas, se filtró en caliente a través de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua, y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron a presión reducida y se pasaron a través de una columna de gel de sílice con 2% de metanol/diclorometano. Se concentraron las fracciones a presión reducida y se trituraron con dietiléter. Se obtuvo la 7-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(piperazin-1-il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 -/)-ona en forma de un polvo rosa. 1H-RMN (CDCI3) .68,77 - 8,74 (2H), 8,27 - 8,23 (1 H), 7,64 (1 H), 6,85 (1 H), 4,42 (2H), 4,00 - 3,95 (7H), 3,79 (2H), 3,37 (2H), 3,07 - 3,03 (4H), 1 ,53 - 1 ,46 (2H), 0,78 (3H); EMAR m/z 425,2293 (cale, para M+H, 425,2296). Ejemplo 2 3-f(1 S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1 lhept-2-in-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)piri blpirazin-2(1 /- )-ona Se prepara como se describe en el ejemplo 1 , utilizando (1 f?,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano en la etapa 6. 1H-RMN (CDCI3) .68,74 - 8,70 (2H), 8,41 - 8,22 (1 H), 7,59 (1 H), 6,84 (1 H), 4,39 (2H), 4,00 (3H), 3,85 - 3,73 (5H), 3,37 (2H), 3,17 (2H), 1 ,87 - 1 ,76 (2H), 1 ,54 - 1 ,47 (3H), 0,87 - 0,76 (4H); EMAR m/z 437,2316 (cale, para M+H, 437,2296). Ejemplo 3 7-(6-Metoxipiridin-3-il)-3-morfolin-4-il-1 -f2-propoxietil)piridor3.4-felpirazin-2n -/'>-ona Preparada como se describe en el ejemplo 1 , utilizando morfolina en la etapa 6. 1H-RMN (CDCI3) d 8,77-8,75 (2H), 8,24 (1 H), 7,64 (1 H), 6,86 (1 H), 4,42 (2H), 4,02-4,00 (7H), 3,86-3,83 (4H), 3,79 (2H), 3,36 (2H), 1 ,53-1 ,46 (2H), 0,78 (3H); EMAR m/z 426,2109 (cale. para M+H, 426,2136). Ejemplo 4 3-(3-H¡droxipiperid¡n-1 -il)-7-(6-metoxipirídin-3-¡n-1 -(2-propox¡etil)piridoí3,4-blpirazi Preparada como se describe en el ejemplo 1 , utilizando 3-hidroxipiperidina en la etapa 6. 1H-RMN (CDCI3) d 8,76 (2H), 8,28-8,25 (1 H), 7,65 (1 H), 6,86 (1 H), 4,43 (2H), 4, 17-4,14 (2H), 4,06 (1 H), 4,01 (3H), 3,84-3,69 (4H), 3,37 (2H), 2,84 (1 H), 1 ,97-1 ,92 (1 H), 1 ,88-1 ,84 (2H), 1 ,54-1 ,47 (2H), 0,78 (3H); EMAR m/z 440,2280 (cale, para M+H, 440,2292). Ejemplo 5 3-[4-(2-Hidroxietil)p¡perazin-1-in-7-(6-metoxipm^ ona Etapa 1 : Preparación de 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de ferc-butilo. Se agitó a reflujo una solución de 5-amino-2-cloropiridina (30,94 g, 236 mmol, Aldrich) y dicarbonato de di-ferc-butilo (65,36 g, 299 mmol, Aldrich) en ,4-dioxano (300 mi) durante 20 horas.
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo adicional (8,30 g, 38 mmol) y se agitó la reacción a reflujo durante 7 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se vertió en agua. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando un aceite marrón. Se trituró el aceite con dietiléter y se filtró, proporcionando 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de ferc-butilo en forma de un sólido de color tostado. (49,84 g, 92% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3) d 8,24 (m, 1 H), 7,96 (1 H), 7,27 (1 H), 6,65 (1 H), 1 ,51 (9H).
Etapa 2: Preparación de 6-cloro-4-fluorop¡ridin-3-ilcarbamato de ferc-butilo Se añadió una solución de n-butil-litio 1 ,6 M en hexano (193 mi, 308,8 mmol, Aldrich) a una solución a -63°C de 6-cloropiridin-3-ilcarbamato de tere-butilo (24,99 g, 109,3 mmol) y TMEDA (39 mi, 260,0 mmol, Aldrich) en dietiléter (700 mi) durante un periodo de 30 minutos, manteniendo la temperatura de la reacción a -60° a -50°C. Se agitó la reacción a -60°C durante 10 minutos adicionales después de completar la adición, después se calentó a -10°C y se agitó a -25° a -10°C durante 2,0 horas. Se enfrió la reacción a -60°C y se añadió una solución de N-fluorobencenosulfonimida (53,49 g, 169,6 mmol, Aldrich) en tetrahidrofurano (155 mi), manteniendo la temperatura por debajo de -50°C. Precipitó tras la adición y la agitación se volvió difícil. Se permitió calentar después lentamente la reacción hasta 0°C durante 1 hora. Se inactivo la reacción con una solución saturada de cloruro de amonio (400 mi). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 250 mi). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando un sólido marrón oleoso. Se pasó el material a través de una columna de gel de sílice con 20% de acetato de etilo/hexano. Se obtuvo el carbamato de 6-cloro-4-fluoropiridin-3-ilo en forma de un sólido amarillo. (15,88 g, 59% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3) d 9,09 (1 H), 7,12 (1 H), 6,55 (1 H), 1 ,54 (s, 9H).
Etapa 3: Preparación de 6-cloro-4-r(2-propoxietil)am¡nolpiridin-3-ilcarbamato de tere-butilo Se agitó a reflujo una solución de 6-cloro-4-fluoropiridin-3-ilcarbamato de tere-butilo (11 ,96 g, 48,5 mmol) y 2-n-propoxietilamina (1 1 ,8 mi, 97,2 mmol, TCI) en etanol (120 mi) durante 22 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando un sólido amarillo que se trituró con dietiléter y se filtró, proporcionando carbamato de 6-cloro-4-[(2-propoxietil)amino]piridin-3-ilo en forma de un sólido blanco. (13,08 g, 82% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3) d 7,92 (1 H), 6,54 (1 H), 5,77 (1 H), 5, 1 1 (1 H), 3,65 (2H), 3,44 (2H), 3,34-3,29 (2H), 1 ,65-1 ,56 (2H), 1 ,49 (9H), 0,94 (3H). Etapa 4: Preparación de 6-cloro-N4-(2-propoxietil)piridin-3,4-diamina Se trató una solución de 6-cloro-4-[(2-propoxietil)amino]piridin-3-ilcarbamato de tere-butilo (7,08 g, 21 ,4 mmol) en 1 ,4-dioxano (20 mi) con HCI 4 N en 1 ,4-dioxano (100 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se repartió la reacción entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando 6-cloro-/v4-(2-propoxietil)pir¡din-3,4-diamina en forma de un aceite marrón. (4,93 g, 100% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3) d 7,63 (1 H), 6,45 (1 H), 4,67 (1 H), 3,67 (2H), 3,43 (2H), 3,32-3,27 (2H), 2,92 (2H), 1 ,64-1 ,55 (2H), 0,93 (3H). Etapa 5: Preparación de 3J-dicloro-1 -(2-propoxietinpiridoí3,4-álpirazin-2(1 H)-ona Se trató una solución a 0°C de 6-cloro-/v4-(2-propoxietil)piridin-3,4-diamina (2,80 g, 12,2 mmol) y diisopropiletilamina (4,6 mi, 25,7 mmol) en diclorometano (100 mi) con clorooxoacetato de metilo (1 ,1 mi, 11 ,7 mmol, Aldrich), se permitió calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se diluyó la reacción con diclorometano y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en tolueno (30 mi) y se calentó a 105°C durante 4 horas. Se retiró el disolvente a presión reducida, se recogió el sólido resultante en diclorometano (100 mi) y se trató con cloruro de oxalilo (2,1 mi, 24,1 mmol) y DMF (3 gotas). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 6 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando un sólido marrón. Se pasó éste a través de una columna de gel de sílice con 70% de acetato de etilo/hexano, proporcionando 3J-dicloro-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-fc]pirazin-2(1 - )-ona en forma de un sólido blanco. (2,44 g, 66% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3) d 8,78 (1 H), 7,59 (1 H), 4,40 (2H), 3,80 (2H), 3,35 (2H), 1 ,52-1 ,46 (2H), 0,82 (3H). Etapa 6: 7-Cloro-3-r4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -in-1-(2-propo ona Se agitó a temperatura ambiente una solución de 3,7-dicloro-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-i ]pirazin-2(1 H)-ona (200 mg, 0,66 mmol), 1-(2-hidroxietil)piperazina (117 mg, 0,90 mmol, Aldrich) y trietilamina (0,27 mi, 1 ,94 mmol) en THF (3 mi) durante 1 hora. Se repartió la reacción entre acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando 7-cloro-3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-£>]pirazin-2(1 H)-ona. (218 mg, 83% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3) d 8,48 (1 H), 7,34 (1 H), 4,33-4,30 (2H), 4,04-4,00 (4H), 3,76-3,72 (2H), 3,69-3,65 (2H), 3,38-3,34 (2H), 2,67-2,64 (4H), 2,62-2,58 (2H), 1 ,55-1 ,48 (2H), 0,87-0,82 (3H). Etapa 7: Preparación de 3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -¡ll-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-propoxietil)piridoí3,4-álpirazin-2(1 - )-ona.
Se trató una solución de 7-cloro-3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-íj]pirazin-2(1 /-/)-ona (218 mg, 0,55 mmol) en 1 ,4-dioxano (3,0 mi) con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (19 mg, 0,016 mmol, Strem) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió una solución caliente de ácido 2-metoxi-5-piridinbórico (41 mg, 0,27 mmol, Frontier) en etanol (0,5 mi) y carbonato de sodio acuoso 2,0 M (1 ,5 mi). Se calentó a reflujo la mezcla durante 2,0 horas, se filtró en caliente a través de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua, y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron a presión reducida y se pasaron a través de una columna de gel de sílice con 2,5% de metanol/diclorometano. Se concentraron las fracciones a presión reducida y se trituraron con dietiléter. Se obtuvo 7-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(piperazin-1 -il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona en forma de un polvo rosa:. 1 H-RMN (CDCI3) d 8,77-8,76 (2H), 8,24 (1 H), 7,64 (1 H), 6,86 (1 H), 4,43 (2H), 4,06-4,03 (4H), 4,00 (3H), 3,79 (2H), 3,71 -3,67 (2H), 3,37 (2H), 2,78 (1 H), 2,72-2,69 (4H), 2,66-2,62 (2H), 1 ,53-1 ,46 (2H), 0,78 (3H); EMAR m/z 469,2572 (cale, para M+H, 469,2558).
Ejemplo 6 3-r3-(Hidroxirnetil)piperidin-1-il1-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-propoxietil)pirido-[3.4-b1pirazin-2(1 H)-ona. Preparada como se describe en el ejemplo 1 , utilizando piperidin-3-ilmetanol en la etapa 6. 1H-RMN (CDCI3) d 8,69 (1H), 8,67 (1H), 8,16 (1H), 7,56 (1H), 6,78 (1H), 4,39-4,32 (2H), 3,94-3,81 (6H), 3,79-3,64 (4H), 3,56-3,52 (1H), 3,32 (2H), 2,05-1,95 (1H), 1,84-1,78 (1H), 1,70-1,62 (2H), 1,50-1,41 (3H), 0,73 (3H); EMAR m/z 454,2419 (cale, para M+H, 454,2449). Ejemplo 7 (4-r7-(6-Metoxipiridin-3-il )-2 -oxo-1 -(2-propoxietin-1,2-dihidropiridor3,4-blpirazin-3-illpiperazin-1-illacetato de tere-butilo Preparado como en el ejemplo 1, utilizando 2-(piperazin-1-il)acetato de tere-butilo en la etapa 6. 1H-RMN (CDCI3) d 8,77-8,75 (2H), 8,24 (1H), 7,64 (1H), 6,86 (1H), 4,42 (2H), 4,08 (4H), 4,01 (3H), 3,78 (2H), 3,37 (2H), 3,19 (2H), 2,77 (4H), 1,53-1,44 (11H), 0,78 (3H). EMAR m/z 539,2949 (cale, para M+H, 539,2976). Ejemplo 8 Ácido {4-i7-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-1-(2-propoxietil)-1 ,2-dihidropirido[3,4-felpirazi 1-illacético. Se trató una solución de {4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-1 -(2-propoxietil)-1 ,2-dihidropirido[3,4-b]pirazin-3-il]piperazin-1 -il}acetato de íerc-butilo (174 mg, 0,32 mmol) en diclorometano (3 ml) con ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se trituró con dietiléter, se concentró, se recristalizó con acetato de etilo y hexano y se filtró. Se obtuvo el ácido {4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-1 -(2-propoxietil)-1 ,2-dihidrop¡rido[3,4-ib]pirazin-3-il]piperazin-1-il}acético en forma de un sólido blanco. (81 mg, 52% de rendimiento). H-RMN (CD3OD) d 8,76-8,74 (2H), 8,24 (1 H), 8,09 (1 H), 7,02 (1 H), 4,61 (2H), 4,40 (4H), 4,17 (2H), 4,02 (3H), 3,84 (2H), 3,61-3,59 (4H), 3,38 (2H), 1 ,47-1 ,40 (2H), 0,73 (3H). EMAR m/z 483,2361 (cale, para M+H, 483,2350). Ejemplo 9 3-r(3S)-4-(2-Hidroxietil)-3-metilpiperazin-1-ill-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)pi blpirazin-2(1/- )-ona. Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-((S)-2-metilpiperazin-1-il)etanol en la etapa 6. 1H-RMN (CDCI3) d 8,77-8,75 (2H), 8,24 (1 H), 7,64 (1 H), 6,86 (1 H), 4,44-4,40 (4H), 4,00 (3H), 3,79 (2H), 3,74-3,67 (1 H), 3,63-3,57 (2H), 3,41 -3,35 (3H), 3,04-2,96 (2H), 2,76-2,72 (2H), 2,53-2,43 (1H), 2,41-2,36 (1H), 1,53-1,44 (2H), 1,17 (3H), 0,78 (3H). EMAR m/z 483,2732 (cale, para M+H, 483,2714). Ejemplo 10 3-í4-(3-Hidroxipropil)-3,5-dimetilpiperazin-1-ill-7-(6-^ falp¡razin-2(1H)-ona Preparada como en el ejemplo 1, utilizando 3-(2,6-dimetilpiperazin-1-il)propan-1-ol en la etapa 6.1H-RMN (CDCI3) d 8,76-8,75 (2H), 8,24 (1H), 7,63 (1H), 6,86 (1H), 4,78-4,73 (2H), 4,42 (2H), 4,00 (3H), 3,97 (1H), 3,81-3,77 (4H), 3,37 (2H), 2,93-2,86 (4H), 2,70 (2H), 1,77-1,73 (2H), 1 ,53-1 ,46 (2H), 1 ,23 (6H), 0,78 (3H). EMAR m/z 511 ,3026 (cale, para M+H, 511 ,3027). Ejemplo 11 3-f4-(3-Hidroxipropil)piperazin-1-ill-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)pirido-f3,4-^ 2MH)-ona Preparada como en el ejemplo 1, utilizando 3-(piperazin-1-il)propan-1-ol en la etapa 6. H-RMN (CDCI3) d 8,78-8,76 (2H), 8,25 (1H), 7,65 (1H), 6,86 (1H), 4,42 (2H), 4,13-4,06 (4H), 4,01 (3H), 3,86 (2H), 3,79 (2H), 3,37 (2H), 2,76 (6H), 1,83 (2H), 1,53-1,46 (2H), 0,78 (3H). EMAR m/z 483,2747 (cale, para M+H, 483,2714). Ejemplo 12 3-f4-(2-HidroxietiQ-1 ,4-diazepan-1-il^ 2(1 H)-ona. Preparada como en el ejemplo 1 , utiizando 2-(1 ,4-diazepan-1-il)etanol en la etapa 6. 1H-RMN (CDCI3) d 8,75-8,73 (2H), 8,24 (1 H), 7,60 (1 H), 6,86 (1 H), 4,41 (2H), 4,13-4,11 (2H), 4,05-4,00 (5H), 3,78 (2H), 3,64 (2H), 3,38 (2H), 3,03 (2H), 2,82-2,76 (4H), 2,12 (2H), 1 ,54-1 ,47 (2H), 0,80 (3H). EMAR m/z 483,2720 (cale, para M+H, 483,2714). Ejemplo 13 7-(4-ClorofeniO-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-H^ Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1 -il)etanol en la etapa 6 y ácido 4-clorofenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 472,2177 (cale, para M+H, 472,2115) Ejemplo 14 3-(4-(2-HidroxietiQpiperazin-1-ilV7-(4- ^ Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1-il)etanol en la etapa 6 y ácido 4-hidroxifenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 454,2456 (cale, para M+H, 454,2454). Ejemplo 15 7-(4-(Dimetilamino)-2-metilfenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1 -(2-propoxietil) álpirazin-2(1H)-ona Preparada como en el ejemplo 1 utilizando 2-(piperazin-1 -il)etanol en la etapa 6 y ácido 4-(dimetilamino)-2-metilfenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 496,2983 (cale, para M+H, 496,3036). Ejemplo 16 7-(3-Clorofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-blpirazin-2( Preparada como en el ejemplo 1 utilizando 2-(piperazin-1 -il)etanol en la etapa 6 y ácido 3-clorofenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 472,2095 (cale, para M+H, 472,2115). Ejemplo 17 3-(4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(4-metoxifenil)-1-(2-propoxietil)pirido[3 Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1-il)etanol en la etapa 6 y ácido 4-metoxifenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 468,2527 (cale, para M+H, 468,261 1 ). Ejemplo 18 7-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-fclpi Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1 -il)etanol en la etapa 6 y ácido 2,4-difluorofenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 474,2299 (cale, para M+H, 474,2317). Ejemplo 19 7-(4-(Etiisulfoninfenil)-3-(4-(2-hidroxiet¡npiperaz¡n-1 -il)-1 -(2-propoxiet¡npirido-r3.4-¿)lpirazín-2(1 - )-ona Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1-il)etanol en la etapa 6 y ácido 4-(etilsulfonil)fenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 530,2369 (cale, para M+H, 530,2437). Ejemplo 20 7-(2-Fluoro-3-metoxifeni0-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-^ 2MHVona Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1-il)etanol en la etapa 6 y ácido 2-fluoro-3-metoxifenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 486,2464(calc. para M+H, 486,2516). Ejemplo 21 3-(4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(4-isopropoxifenin-1 -(2-propoxietil)piridof3.4-b1pi Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1-¡l)etanol en la etapa 6 y ácido 4-isopropoxifenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 496,2932 (cale, para M+H, 496,2924). Ejemplo 22 3-(4-(2-Hidroxietil)piperazin-1 -il)-7-(isoqu^^ Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1-il)etanol en la etapa 6 y ácido isoquinolin-5-il-5-bórico en la etapa 7. EMAR m/z 489,2621 (cale, para M+H, 489,2621 ). Ejemplo 23 3-(4-(2-Hidroxietinpiperazin-1-¡n-7-(4-(hidroximetil)fenil)-1 -(2-propox¡etil)pirido-r3,4-^^ ona Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1-il)etanol en la etapa 6 y ácido 4-( idroximetil)fenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 468,2537 (cale, para M+H, 468,2611 ). Ejemplo 24 7-(4-Etoxifen¡n-3-(4-(2-hidroxietiltoiperazin-1 -ilH^ Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1-il)etanol en la etapa 6 y ácido 4-etoxifenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 482,2747 (cale, para M+H, 482,2767). Ejemplo 25 7-(4-Fluoro-3-metilfenil)-3-(4-(2-hidroxietinpiperazin-1-il)-1 -(2-propoxietil)pirido-r3.4-£)lpirazin-2f 1 H)-ona Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1-il)etanol en la etapa 6 y ácido 4-fluoro-3-metilfenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 470,2620 (cale, para M+H, 470,2567). Ejemplo 26 7-(2,3-Difluorofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -^ Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1 -il)etanol en la etapa 6 y ácido 2,3-difluorofenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 474,2396 (cale, para M+H, 474,2317). Ejemplo 27 Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1-il)etanol en la etapa 6 y ácido 4-metilfenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 452,2651 (cale, para M+H, 452,2661 ). Ejemplo 28 7-(5-Acetiltiofen-2-il)-3-(4-(2 iidroxietil)piperazin^ Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1-il)etanol en la etapa 6 y ácido 5-acetiltiofen-2-il-2-bórico en la etapa 7. EMAR m/z 486,2128 (cale, para M+H, 486,2175). Ejemplo 29 3-(4-(2-HidroxietiQpiperazin-1 -il)-7-(3-metoxifeniQ-1 -(2-propoxiet¡l)piridor3,4-fclpiraz¡n-2( 1 H)-ona Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1-il)etanol en la etapa 6 y ácido 3-metoxifenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 468,2603 (cale, para M+H, 468,2611 ). Ejemplo 30 3-(4-(2-Hidroxietil)piperazin-1 -in-7-(3-(hidroximet¡l)fen¡l)-1 -(2-propoxietil)piridoí3.4-blpirazin-2( 1 H)-ona Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1-il)etanol en la etapa 6 y ácido 3-(hidroximetil)fenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 468,2550 (cale, para M+H, 468,261 1 ). Ejemplo 31 r--CH3 cr 3-(4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-il)-1-(2^ Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1 -il)etanol en la etapa 6 y ácido piridin-3-il-3-bórico en la etapa 7. EMAR m/z 439,2361 (cale, para M+H, 439,2458). Ejemplo 32 7-(3-Etoxifenil)-3-(4-(2-hidrox¡etil)piperazin-1^ Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1-il)etanol en la etapa 6 y ácido 3-etoxifenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 482,2743 (cale, para M+H, 482,2767). Ejemplo 33 7-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-1 -(2-propoxietil)p¡ridor3,4-blpi 2(1 H)-ona Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1-il)etanol en la etapa 6 y ácido 3-fluoro-4-metoxifenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 486,2608 (cale, para M+H, 486,2516). Ejemplo 34 7-(5-Cloro-2-fluorofenil)-3-(4-(2-hidro ona Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1-il)etanol en la etapa 6 y ácido 5-cloro-2-fluorofenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 490,1991 (cale, para M+H, 490,2021 ). Ejemplo 35 3-(4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(4-metoxi-3-m ona Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1-il)etanol en la etapa 6 y ácido 4-metoxi-3-metilfenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 482,2771 (cale, para M+H, 482,2767). Ejemplo 36 3-(4-(2-H¡droxietil)piperazin-1 -¡l)-1-(2-propoxietil)-7-m-tolilpiridor3,4-blpirazin-2(1H)-ona Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1 -il)etanol en la etapa 6 y ácido 3- metilfenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 452,2672 (cale, para M+H, 452,2661 ). Ejemplo 37 3-(4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(2-hidro Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1-il)etanol en la etapa 6 y ácido 2-hidroxifenilbórico en la etapa 7. EMAR m/z 454,2383 (cale, para M+H, 454,2383). Ejemplo 38 7-(2-Fluorofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-1-(2-propoxietil)piridof3,4-blpirazin-2 Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-(piperazin-1-il)etanol en la etapa 6 y ácido 2-fluorofenibórico en la etapa 7. EMAR m/z 456,2417 (cale, para M+H, 456,241 1 ). Ejemplo 39 3-(4-Etilpiperazin-1 -il)-7-(6-metoxipiridin-3-¡l)-1-^ Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 1-etilpiperazina en la etapa 6. EMBR m/z 453,3 (cale, para M+H, 453,5).
Ejemplo 40 1 -( 1 ,2-D¡hidro-7-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-1 -(2-propoxietinpirido[3,4-blpirazin-3-¡npiperidin-3-carboxamida Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando piperidin-3-carboxamida en la etapa 6. EMBR m/z 467,2 (cale, para M+H, 467,5). Ejemplo 41 1-(1 ,2-Dihidro-7-(6-metoxipirid¡n-3-in-2-oxo-1-(2-^ carboxamida Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando piperidin-4-carboxamida en la etapa 6. EMBR m/z 467,2 (cale, para M+H, 467,5). Ejemplo 42 3-(3-Hidroxipirrolidin-1 -iD-7-(6-metoxipiridin-3-¡0-1 -(2-propoxietil)piridoi3,4-felpirazin-2( 1 H)-ona Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando pirrolidin-3-ol en la etapa 6. EMBR m/z 426,2 (cale, para M+H, 426,5). Ejemplo 43 3-(4-(2-Hidroxi-2-metilprop¡npiperazin-1-in-7-(6-m ¿>lpirazin-2(1 /-/)-ona Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 2-metil-1 -(piperazin-1 -il)propan-2-ol en la etapa 6. EMBR m/z 497,4 (cale, para M+H, 497,6). Ejemplo 44 3-(4-((2S,3 ?)-3-Hidroxibutan-2-il)piperazin-1 -il)-7-(6-metoxip¡ridin-3-il)-1-(2-propoxie felpirazin-2(1H)-ona Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando (2R,3S)-3-(piperazin-1-il)butan-2-ol en la etapa 6. EMAR m/z 497,4 (cale, para M+H, 497,6). Ejemplo 45 3-(4-((2 3ft)-3-Hidroxibutan-2-inpiperazin-l H blpirazin-2(1/-/)-ona Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando (2R,3R)-3-(piperazin-1-il)butan-2-ol en la etapa 6. E AR m/z 497,4 (cale, para M+H, 497,6). Ejemplo 46 3-(4-((S)-2-Hidroxipropil)piperazin-1-il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil iri 2MH)-ona Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando (S)-1-(piperazin-1-il)propan-2-ol en la etapa 6. EMAR m/z 483,3 (cale, para M+H, 483,6). Ejemplo 47 3-(4-((R)-2-Hidroxipropil)piperazin-1-il)-7-(6-metoxi 2(1H)-ona Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando (f?)-1 -(piperazin-1 -il)propan-2-ol en la etapa 6. EMAR m/z 483,3 (cale, para M+H, 483,6). Ejemplo 48 3-(4-(3-H¡droxipropil)-1 ,4-diazepan-1-il)-7-(6-metoxipiri^ 2(1H)-ona Preparada como en el ejemplo 1 , utilizando 3-(1 ,4-diazepan-1-il)propan-1 -ol en la etapa 6. EMAR m/z 497,4 (calc.para M+H, 497,6). O. Ensayos in vitro Procedimiento 1 : Ensayo de centelleo por proximidad de inhibición de la enzima PDE5 de plaquetas humanas La Cl50 de un compuesto de ensayo puede medirse utiizando un ensayo in vitro que utiliza enzima PDE5 aislada de plaquetas humanas. La Cl50 es la concentración de compuesto de ensayo necesaria para inhibir la hidrólisis de GMPc a GMP por la enzima PDE5 en un 50% respecto a la actividad de los controles no inhibidos. La enzima PDE5 para uso en el ensayo puede obtenerse a partir de plaquetas humanas mediante modificación apropiada del procedimiento de Thompson, WJ et al.; Biochemistry 18(23), 5228-5237, 1979, como se describe por Ballard SA et al.; J. Uroloqy 159(6), 2164-2171 , 1998. La enzima PDE5 así obtenida puede utilizarse para catalizar la hidrólisis de [3H]-GMPc (Amersham Biosciences) a 5'-nucleótido-[3H]GMP. La [3H]GMP se une a perlas SPA de silicato de itrio (Amersham Biosciences) y se detecta mediante recuento de centelleo. Más específicamente, puede evaluarse el efecto de un compuesto de ensayo a diferentes concentraciones en el ensayo poniendo en contacto el compuesto con una cantidad fija de enzima PDE5 en presencia de sustrato (GMPc o AMPc en relación 3: 1 de no marcado a marcado con [3H]). El recuento de centelleo puede utilizarse como se describe anteriormente para determinar la actividad relativa de enzima PDE5. Se calcula después la inhibición de la actividad de la enzima PDE5 respecto a la actividad de la enzima PDE5 total de los controles no inhibidos. Ensayo de Clm de PDE5: Formato de placa de microvaloración de 96 pocilios Reactivos Tampón A: Tris-HCI 20 mM, MgCI2 5 mM, pH 7,4 Tampón B: BSA 2 mg/ml en tampón A (tampón enzimático) Sustrato GMPc: Concentración final 500 nM en el ensayo La cantidad de sustrato marcado con 3H añadida depende de la actividad específica del GMPc-[3H], y el sustrato GMPc se diluye con una solución madre 10 mM de GMPc frío en tampón A para una concentración final de sustrato 500 nM en el ensayo. Enzima PDE: Preparada en tampón B. El factor de dilución se determina mediante la actividad enzimática. Perlas SPA: Suspensión a 20 mg/ml preparada en H20d. Control positivo Control negativo Patrón/compuesto de ensayo 2 µ? de DMSO al 100% 2 µ? de DMSO al 100% 2 µ? de patrón/compuesto de ensayo 25 µ? de tampón A 25 µ? de tampón A 25 µ? de tampón A 25 µ? de enzima 25 µ? de tampón B 25 µ? de enzima 50 µ? de sustrato 50 µ? de sustrato 50 µ? de sustrato 50 µ? de SPA para parar 50 µ? de SPA para parar 50 µ? de SPA para parar Las soluciones madre de patrón y compuestos de ensayo se preparan a 5 mM en 100% de DMSO. Se diluye en serie el compuesto en una placa de dilución utilizando un formato de dilución semilogarítmica de 10 puntos. Se añaden 2 µ? de dilución del compuesto por duplicado a los pocilios de la placa de ensayo. Se añaden 2 µ? de DMSO al 100% a pocilios de control designados. Se añaden 25 µ? de tampón A a todos los pocilios. Se añaden 25 "µ? de tampón B a los pocilios de control negativo. Se añaden 25 µ? de enzima a los pocilios restantes. Se añaden 50 µ? de sustrato a cada pocilio. Se sellan las placas y se incuban durante 60 minutos en un agitador de placa a 30°C. Se añaden 50 µ? de perlas SPA para parar la reacción. Se sellan de nuevo las placas y se agitan durante 15 minutos para permitir que las perlas se unan al producto de GMP. Se permiten asentar las perlas durante 30 minutos y después se leen en un contador de centelleo NXT TopCount. Se analizan los datos con una aplicación de ajuste de curva para el examen basado en placa. Se calcula la inhibición porcentual en este ensayo del modo siguiente: Inhibición (%) = [(máximo medio- valor de compuesto/ (máximo medio- mínimo medio)] x 100. Se determina el valor de Cl50 a partir de curvas sigmoidales de respuesta a la dosis de actividad enzimática frente a concentración de compuesto. Procedimiento 2: Ensayo alternativo de centelleo por proximidad de inhibición de la enzima PDE5 de plaquetas humanas La Cl50 de un compuesto de ensayo puede medirse también en un ensayo in vitro alternativo que varía del procedimiento 1 como se describe a continuación: Ensayo de C\¡n de PDE5: Formato de placa de microvaloración de 96 pocilios Reactivos Tampón A: Tris-HCI 20 mM, MgCI2 5 mM, pH 7,4 Tampón B: BSA 2 mg/ml en tampón A (tampón enzimático) Sustrato GMPc: Concentración final 50 nM en el ensayo La cantidad de sustrato marcado con 3H añadida depende de la actividad específica del [3H]-GMPc, y se diluye en tampón A. Enzima PDE: Preparada en tampón B. El factor de dilución se determina mediante la actividad enzimática. Perlas SPA: Suspensión a 4 mg/ml preparada en H2Od. Control positivo Control negativo Patrón/compuesto de ensayo 3 i\ de DMSO al 100% 3 µ? de DMSO al 100% 3 µ? de patrón/compuesto de ensayo 27 µ? de tampón A 27 µ? de tampón A 27 µ? de tampón A 30 µ? de enzima 30 µ? de tampón B 30 µ? de enzima 30 µ? de sustrato 30 µ? de sustrato 30 µ? de sustrato 30 µ? de SPA para parar 30 µ? de SPA para parar 30 µ? de SPA para parar Se preparan las soluciones madre de patrón y compuesto de ensayo 2 mM en 100% de DMSO. Se diluye en serie el compuesto de ensayo en una placa de dilución, utilizando un formato de dilución 1/5 logarítmica de 8 puntos tal que la concentración de partida en el ensayo sea 2 µ? para un examen de Cl50 inicial. Se añaden 27 µ? de tampón A a los pocilios de las placas de ensayo. A partir de la placa de dilución, se suministran 3 µ? del compuesto diluido por duplicado o 3 µ? de DMSO al 100% (para controles positivos y negativos). Se añaden 30 µ? de enzima. Para los pocilios de control negativo, se sustituye por el tampón B en lugar de enzima. Se añaden 30 µ? de sustrato marcado a todos los pocilios. Después de incubar durante 60 minutos a temperatura ambiente, se para la reacción con la adición de 30 µ? de perlas de silicato de itrio. Estas perlas son densas y requieren una agitación constante mientras se añaden a la placa. Se sellan las placas y se agitan en un agitador de placas durante 15 minutos para permitir que las perlas se unan al producto GMP. Después de permitir que las perlas se asienten durante 30 minutos, se leen las placas en un contador de centelleo NXT TopCount y se analizan los datos del modo siguiente. Se calculan los valores porcentuales de inhibición utilizando las medias de los controles de 0% y 100% en cada placa. Se calculan después las estimaciones de los 4 parámetros del modelo logístico sigmoideo de respuesta a la dosis utilizando el valor de inhibición porcentual de nivel de pocilio para el compuesto. La fórmula para el modelo logístico de cuatro parámetros puede expresarse como Y = ( (a - d) / (1 + ( X / c)b) ) + d, en la que Y es la respuesta, X es la concentración, a es la asíntota inferior (respuesta mínima), d es la asíntota superior (respuesta máxima), c es la Cl50 del modelo (en las mismas unidades que X), y b es la pendiente (como se describe en De Lean, A., P. J. Munson y D. Rodbard ("Simultaneous analysis of families of sigmoidal curves: application to bioassay, radioligand assay, and physiological dose-response curves." Am. J. Physiol. 235(2): E97-E102, 1978). Se utilizan estas estimaciones para calcular la concentración que corresponde a un 50% de inhibición. Se ensayaron los compuestos según el procedimiento 2 anterior, proporcionando los valores de Cl50 descritos en la Tabla C.
N° ejemplo CI50 PDE5 (nM) N° ejemplo CI50 PDE5 (nM) 1 3,28 25 1,87 2 2,38 26 47,1 3 1,01 27 9,31 4 0,225 28 43,1 5 0,203 29 3,07 6 0,313 30 311 7 0,083 31 45,8 8 0,517 32 158 9 0,248 33 13,6 10 0,193 34 12,6 11 0,177 35 1,69 12 0,721 36 423 13 1,35 37 18,1 14 832 38 42,2 15 1190 39 0,217 16 3,34 40 0,296 17 7,71 41 0,249 18 29,9 42 0,421 19 102 43 0,208 20 1,59 44 0,33 21 413 45 0,295 22 >2000 46 0,306 23 1790 47 0,226 24 1400 48 1,07 P. Ensayos ex Vivo Procedimiento 3: Ensayo de anillo aórtico Puede ensayarse un compuesto de ensayo en un ensayo ex vivo que mide la relajación directa de anillos aórticos de rata expuestos al compuesto. En este ensayo, un compuesto de ensayo desencadena la relajación de un anillo aórtico potenciando la señal de GMPc evocada por un donante de óxido nítrico exógeno estable, NONOato de dietiltriamina (1 ,2-diolato de diazen-1 -io) ("DETA-NO"). Se calcula una CE50, con intervalos de confianza del 95%, para la relajación evocada por el compuesto en forma de un índice de potencia. La CE50 es la concentración de un compuesto de ensayo que produce un 50% de la respuesta eficaz posible máxima para un compuesto de ensayo. Se asfixian ratas Sprague-Dawley macho (250-350 g) utilizando gas C02> se extirpan cuidadosamente sus aortas torácicas y se disponen en tampón de Krebs. Posteriormente, se diseccionan cuidadosamente las aortas libres de tejido conectivo y se dividen en 8 secciones, cada una de 3-4 mm de longitud. Se suspenden los anillos aórticos entre alambres de acero inoxidable paralelos en un baño de tejidos de 15 mi encamisado con agua (37°C) a una tensión en reposo de 1 gramo. Se mide la tensión utilizando transductores de tensión isométrica y se registran utilizando el sistema de plataforma de tejido Ponemah. Se permite equilibrar cada preparación durante al menos 60 minutos antes de ensayar el compuesto. Durante este tiempo, se incuban también los tejidos con NG-monometil-L-arginina ("L-NMMA") 200 µ? y se cambian los medios de incubación cada 15 a 20 minutos (se añade L-NMMA después de cada lavado para mantener la concentración final a 200 uM en cada baño de'tejido). Después del periodo de equilibrado, se registran las tensiones de línea base para cada tejido. Se evalúa la respuesta vasoconstrictora a la fenilefrina (1 µ?) y, cuando la respuesta a la fenilefrina alcanza un máximo, se evalúa posteriormente la reactividad vascular mediante una exposición a acetilcolina (1 µ?). Después de otro periodo de lavado, se registra un segundo valor de línea base después de añadir el vasoconstrictor noradrenalina (25 nM) a cada baño e incubar los tejidos durante un periodo de tiempo (aproximadamente 15 minutos) suficiente para que los tejidos consigan un tono estable. Se suministra un impulso exógeno de óxido nítrico utilizando el donante de óxido nítrico estable DETA-NO. Se titula la concentración de DETA-NO (acumulativamente en incrementos semilogarítmicos) para conseguir aproximadamente un 5 a 15% de relajación de la preconstricción evocada por la noradrenalina. Se construyen curvas de concentración-respuesta acumulativas en un solo anillo, utilizando típicamente 5 dosis/anillo y permitiendo 15 minutos entre cada adición. Procedimiento 4: Ensayo alternativo de anillo aórtico El procedimiento 3 puede modificarse para proporcionar un protocolo alternativo para medir la relajación directa de anillos aórticos de rata expuestos a un compuesto de ensayo. Este procedimiento alternativo varía del procedimiento 3 como se describe a continuación: Para el procedimiento alternativo, se elimina primero el endotelio mediante frotamiento suave del lumen del vaso entre los dedos antes de preparar los anillos (anillos desnudos). Se fija la tensión en reposo a 2 gramos y se evalúa la respuesta vasoconstrictora a una concentración máxima de fenilefrina (1 µ?), seguido (después de un periodo de lavado) de dos exposiciones adicionales a fenilefrina 300 nM. Se construye la relación de concentración-respuesta a la noradrenalina en cada tejido en un intervalo de concentración de 0, 1 a 300 nM. Después de otro periodo de lavado, se constriñen los tejidos con una concentración CE90 de noradrenalina para el ensayo de compuesto. Q. Protocolos biológicos- ensayos in vivo Procedimiento 5: Ensayo de Culex™ Puede evaluarse el efecto de un compuesto de ensayo sobre la presión sanguínea arterial sistémica en un modelo de rata consciene espontáneamente hipertensa ("SHR") precanulada. Se realiza este ensayo utilizando un sistema muestreador de sangre automatizado ("ABS"). El sistema Culex™ ABS (Bioanalytical System, Inc., West Lafayette, IN) comprende un ordenador portátil, cuatro unidades de control y jaulas metabólicas. Este sistema ABS permite la recogida de múltiples muestras de sangre de una sola rata sin causar un estrés indebido al animal. Además, el sistema ABS permite la recogida de muestras de orina que pueden utilizarse potencialmente para identificaciones de biomarcadores. Mediante este enfoque, se realizan simultáneamente estudios farmacocinéticos de eficacia y estándar en ratas SHR conscientes y sin restricciones para definir la relación entre concentración plasmática de fármaco libre o biomarcador(es) potencial(es) y efecto farmacológico (reducción de la presión sanguínea arterial media). Ratas SHR de 12 a 16 semanas de edad, de aproximadamente 300 g de peso, experimentan canulacion quirúrgica tanto de las venas yugulares como de la arteria carótida derecha. Después de la recuperación quirúrgica, se disponen los animales en jaulas Culex™ y se fijan a un brazo sensible al movimiento con un sensor que controla el movimiento de la jaula cuando el animal se mueve para evitar que los catéteres se tuerzan. Se hacen conexiones entre el catéter yugular derecho y el conjunto de tubos estériles Culex™ para muestreo de sangre y el catéter yugular izquierdo para la administración de compuesto, y se conecta el catéter de la arteria carótida derecha con un transductor de presión para controlar la presión sanguínea. Para mantener la permeabilidad de los catéteres, se mantiene la cánula yugular derecha mediante la función "vigilancia" del Culex™, que inunda el catéter con 20 µ? de solución salina de heparina (10 unidades/ml) cada 12 minutos o entre eventos de muestreo, y la cánula yugular izquierda se llena con solución salina de heparina (20 unidades/ml). Se mantiene la permeabilidad de la cánula carótida derecha mediante una lenta infusión de solución salina de heparina directamente en los tubos extendidos cuando la presión sanguínea no se registra o mediante el transductor de presión durante el control de presión sanguínea. Se permiten aclimatar los animales durante al menos 2 horas antes de la evaluación de compuesto. Puede administrarse un compuesto de ensayo por vía intravenosa o por sonda oral. Se programan protocolos de muestreo de sangre (tiempo y volumen de muestreo) utilizando el software Culex™. La cantidad total de sangre extraída de cada animal no superará 750 µ?/24 horas y 10 ml/kg en dos semanas. Se controlan ritmo cardiaco, presión sanguínea y concentración de fármaco. Se registran la presión sanguínea arterial sistémica y el ritmo cardiaco mediante PONEMAH (Gould Instrument System, Valley View, OH), un transductor de presión mediante un sistema de adquisición de datos para registrar la presión sanguínea y el ritmo cardiaco, durante 6 a 24 horas basándose en un protocolo experimental. Se analiza la presión sanguínea arterial media (punto final primario) para evaluar la eficacia del compuesto. Se analizan las muestras de sangre para medir la concentración plasmática de fármaco utilizando el procedimiento de CIJEM/EM descrito a continuación, y para evalular los biomarcadores potenciales. Procedimiento de CL/EM/EM Preparación de muestra: Se mezclan muestras de plasma (50 µ? de desconocido, control o blanco) con 10 µ? de acetonitrilo:agua o una solución patrón de un compuesto de ensayo y 150 µ? de solución patrón interna (100 ng/ml de un compuesto de ensayo en acetonitrilo). Se centrifuga la mezcla a 3.000 rpm durante 5 min, y se transfieren 125 µ? del sobrenadante a una placa de 96 pocilios. Se evapora el disolvente en una corriente de nitrógeno y se reconstituye el residuo con 80 µ? de acetonitrilo/0,1 % de ácido fórmico acuoso (20:80 v/v). Se inyecta un volumen de 20 µ? de cada muestra preparada en una columna Phenomenex Synergi 4 µ?t? MAX-RP 2,0 x 75 mm y se eluye a 0,4 ml/min utilizando elución en gradiente desde ácido fórmico acuoso al 0, 1% (fase móvil A) a acetonitrilo (fase móvil B). El programa de gradiente consiste en la aplicación inicial de 90% de fase móvil A, seguido de un gradiente lineal hasta 75% de fase móvil B de 0,2 a 1 ,15 min después de la inyección y se mantiene a 75% de fase móvil B hasta 2,0 min. Se cambió linealmente la fase móvil de vuelta a 90% de fase móvil A de 2,00 a 2,10 minutos, y la siguiente inyección tuvo lugar a los 3,00 min. Se realizó la detección mediante espectrometría de masas utilizando electropulverización en modo ión positivo (ESI) con control de reacción múltiple de las transiciones m/z 454,00 (MH+ un compuesto de ensayo) ? m/z 408,00, m/z 466,24 (MH+ un compuesto de ensayo) ? 409,33. Se fija el voltaje de pulverización iónica a 5.000. Se construye una curva de calibración utilizando relaciones de área de pico del analito respecto al patrón interno. Se determinan las concentraciones sujeto mediante predicción inversa a partir de sus relaciones de área de pico frente a la curva de calibración. Procedimiento 6: Implantación de radiotransmisores y posterior examen de la presión sanguínea mediante telemetría en ratas espontáneamente hipertensas Se anestesiaron ratas SHR con gas isoflurano mediante una máquina de anestesia con isoflurano que se calibra para suministrar isoflurano en un intervalo de porcentajes a medida que el oxígeno pasa a través de las cámaras internas de la máquina. Se disponen los animales en una cámara de inducción y se administra isoflurano a un 4-5% para alcanzar un plano quirúrgico de anestesia. Se mantienen después a 1-2% durante el procedimiento quirúrgico mediante una mascarilla, administrando el isoflurano mediante un dispositivo más pequeño de anestesia con isoflurano en la mesa de operaciones. Después de la administración de anestesia, se implantan los transmisores en las ratas utilizando procedimientos asépticos con unidades de radiotelemetría estériles comercialmente disponibles (Data Sciences, International, Roseville, MN 551 13-1136). Antes de la cirugía, se afeita el campo quirúrgico, se frota con solución antimicrobiana de marca Dial™ (que contiene 4% de gluconato de clorhexidina y 4% de alcohol isopropílico) seguido de la aplicación de una solución de pulverización de yodo (al 10%). Se realiza previamente una laparotomía de 2,5 a 3,0 cm y se implantan las unidades de radiotelemetría en el abdomen, con la punta del catéter insertada en la aorta abdominal. Se utilizan retractores Weitlaner de bebé para retener el tejido blando. Se disecciona parcialmente una sección de 1 cm de la aorta abdominal y se pinza esa sección brevemente, se pincha con una aguja de calibre 21 , se introduce la punta del catéter transmisor en el vaso y se asegura con una sola sutura con seda 4.0 anclada al músculo psoas adyacente. Se inserta después del cuerpo transmisor en la cavidad abdominal y simultáneamente se asegura a la pared del músculo abdominal cerrando con sutura continua con seda 4.0. Se cierra la capa de piel con sutura absorbible subdérmica 4.0 continua. Se administra una administración subcutánea (s.c.) de marcaína seguido de la aplicación tópica de yodo en y alrededor de la línea de sutura, respectivamente, tras el cierre. Todas las ratas reciben una inyección postoperatoria de buprenorfina a 0,05mg/kg, s.c. antes de recuperar la consciencia. Un volumen de dosis típico para una rata de 0,300 kg será 0,050 mi. Las ratas deben recuperarse totalmente de su anestesia operativa antes de la administración de buprenorfina. Después, reciben la misma dosis una vez al día durante 2 días consecutivos, a menos que el animal demuestre que tiene dolor postoperativo comprometedor. Después de la cirugía, se devuelven las ratas a sus jaulas y se albergan individualmente en jaulas de fondo sólido con lecho de papel. Se permite un periodo de no menos de 7 días para recuperación antes de iniciar los procedimientos experimentales. Se ha observado que las ratas son típicamente hipertensas durante varios días después de la cirugía y vuelven a niveles "normotensivos" aproximadamente el 7o día después de la cirugía. Se alimentan con pienso de rata estándar y agua a voluntad a lo largo de la línea temporal experimental. Se administran por vía intragástrica (i.g.) los compuestos de ensayo mediante sonda, utilizando una aguja de sonda de calibre 18 de acero inoxidable de 6,35 cm de extremo redondeado. Para dosificación una vez al día, el volumen diana es de 3,33 ml/kg, i.g. El volumen de dosis para un compuesto de ensayo es de aproximadamente 1 ml/rata. Los vehículos en los que se administra un compuesto de ensayo son metilcelulosa (0,5%) + Tween 80 (0,1 %) en tampón citrato 50 mM, pH=5,0. Los datos de presión sanguínea se obtendrán utilizando el programa de adquisición de datos de Data Sciences International (versión 3.0). Se registran muestras de presión sanguínea a intervalos de 1 ,5-3 minutos con una duración de 5 segundos durante 24 horas al día durante todo el estudio. Se procesan estos datos mediante el software de análisis de datos de Data Science en promedios de un intervalo de tiempo deseado. Toda la demás reducción de datos se realiza en hojas de cálculo Microsoft Excel™. Todos los documentos mencionados en esta solicitud se incorporan expresamente como referencia como si se expusieran completa y detalladamente. Cuando se presentan elementos de la presente invención o su(s) realización(es) preferida(s), los artículos "un", "una", "el/la" y "dicho/a" se pretende que signifiquen que hay uno o más de los elementos. Los términos "comprende", "incluye" y "tiene" se pretende que sean inclusivos y signifiquen que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos enumerados.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES: 1. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, en el que el compuesto tiene la estructura de Fórmula I: (I) y en la que: R2 se selecciona del grupo constituido por arilo y anillo heterociclilo de 3 a 10 miembros, en la que dichos sustituyentes arilo y heterociclilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -OR201, -C(0)R201, -OC(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202, -N(R20 )C(O)R202, -C(O)NR20 R202, -C(O)NR201C(O)R202, -SR201, -S(0)R201, y -S(0)2R201; en los que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo puden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, oxo, -OR203, y -C(0)OR203; R201, R202 y R203 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi, carboxi y -C(0)NH2; R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo parcial o totalmente saturado de 3 a 14 miembros, en el que el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, cicloalquilo, arilo y heterociclilo, - -C(O)Rb01, -OC(0)R , -C(0)OR' N R601 R602 -N(R6°1)C(0)R602, -C(0)NR6' C(O)NR601C(O)R602, en los que (a) dichos sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, oxo, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, -OC(0)R603, -NR603R604, -N(R603)C(O)R604, -C(O)NR603R604, -C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(0)R603, -S(0)2R603, - N(R603)S(O)2R604, y -S(O)2NR603R604, C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(0)R68, -S(0)2R603, -N(R603)S(O)2R604, y -S(O)2NR603R604, y (b) dichos sustituyentes arilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, oxo, -OR601, -C(0)R601, -C(0)OR601, -OC(0)R601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR601R602, -C(O)NR601C(O)R602, -SR601, -S(0)R602, -S(0)2R601, -N(R601)S(O)2R602, y -S(O)2NR60 R602; R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo, en el que (a) dicho alquilo R601 y R602 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquenilo, alquinilo, haloalquenilo, hidroxialquenilo, carboxialquilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi, y (b) dichos sustituyentes alquenilo y alquinilo R601 y R602 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi; R8 es alquilo; en el que dicho sustituyente R8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, alquenilo, alquinilo, -OR801, -C(0)R801, -C(0)OR801, -OC(0)R801, -NR801R802, -N(R80 )C(O)R802, -C(O)NR801R802, y -C(O)NR801C(O)R802, en el que dichos sustituyentes alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo y alcoxi; y R y R se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo, en el que (a) cuando dicho alquilo es metilo, dicho metilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro, (b) cuando dicho alquilo comprende al menos dos átomos de carbono, dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi, y (c) dichos sustituyentes alquenilo y alquinilo R801 y R802 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi. 2. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que R8 es alquilo a C4 sustituido con -OR801, en el que R801 se define como se proporciona en la reivindicación 1. 3. . El compuesto de la reivindicación 1 , en el que R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona en la reivindicación 1. 4. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo, tienilo y piridinilo, en el que fenilo, tienilo y piridinilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona en la reivindicación 1. 5. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo parcial o totalmente saturado de 5 a 7 miembros, en el que el anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona en la reivindicación 1. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo, en el que pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona en la reivindicación 1. 7. Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que: R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y anillo heterociclilo de 5 a 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona en la reivindicación 1 ; y R8 es alquilo sustituido con -OR801, en el que R801 se define como se proporciona en la reivindicación 1. 8. Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que: R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona en la reivindicación 1 ; y R es alquilo sustituido con -OR , en el que R se define como se proporciona en la reivindicación 1. 9. Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que: R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo parcial o totalmente saturado de 5 a 7 miembros, en el que el anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona en la reivindicación 1 ; y R8 es alquilo sustituido con -OR801, en el que R801 se define como se proporciona en la reivindicación 1. 10. Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que: R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona en la reivindicación 1 ; R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo parcial o totalmente saturado de 5 a 7 miembros, en el que el anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona en la reivindicación 1 ; y R es alquilo sustituido con -OR , en el que R se define como se proporciona en la reivindicación 1. 1 1. Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que: R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo, tienilo y piridinilo, en el que fenilo, tienilo y piridinilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona en la reivindicación 1 ; R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo, en el que pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se proporciona en la reivindicación 1 ; y R8 es alquilo sustituido con -OR801 , en el que R801 se define como se proporciona en la reivindicación 1. 12. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, en el que el compuesto tiene la estructura de Fórmula I: (I) y en la que: R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo, tienilo y piridinilo, en la que fenilo, tienilo y piridinilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, -OR201, -C(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202 y -S(0)2R201; en el que dichos sustituyentes alquilo y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, oxo, -OR203, y -C(0)OR203; y R201 , R202 y R203 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi y alcoxi; 6A y R6b, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo seleccionado del grupo constituido por pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo, en el que pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, oxo, alquilo, -OR601 , -C(0)R601, -C(0)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602 y -C(O)NR601R602, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, -NR603R604 y -C(O)NR603C(O)R604; y R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que (a) dicho alquilo R601 y R602 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi; R8 es alquilo sustituido con -OR801; y R801 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que (a) cuando dicho alquilo es metilo, dicho metilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro, (b) cuando dicho alquilo comprende al menos dos átomos de carbono, dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo y alquinilo. 13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R8 es alquilo a C4 sustituido con -OR801, en el que R80 es alquilo a C4 opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro. 14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo, en el que piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccioandos del • grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo, -OR601, -C(0)R601, -C(0)OR601, - NReoiR602 _N(R6°i)C(0)R602 y C(O)NR601R602, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, -NR603R604 y -C(O)NR603R604; y R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que (a) dicho alquilo R601 y R602 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi. 15. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y piridinilo, en el que fenilo y piridinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, -OR201, -C(0)R201, -C(0)OR201, -NR20 R202 y -S(0)2R201; en el que dichos sustituyentes alquilo y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, oxo, -OR y -C(0)OR ; y R201, R202 y R203 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi y alcoxi; R6a y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo, en el que piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo, -OR601, -C(0)R601, -C(0)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, y -C(O)NR601R602, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, -NR603R604 y -C(O)NR603R604; y R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que (a) dicho alquilo R601 y R602 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi. 16. El compuesto de la reivindicación 13, en el que: R2 es fenilo, en el que el fenilo R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, -OR201, -C(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202, y -S(0)2R201; en el que dichos sustituyentes alquilo y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, oxo, -OR203 y -C(0)OR203; y R201, R202 y R203 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi y alcoxi; R6A y R6b, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por piperadinilo y piperazinilo, en el que piperadinilo y piperazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo, -OR601, -C(0)R601, -C(0)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602 y -C(O)NR601R602, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, -NR603R604, y -C(O)NR603R604; y R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que (a) dicho alquilo R601 y R602 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi. 17. El compuesto de la reivindicación 13, en el que: R2 es fenilo, en el que el fenilo R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, -OR201, -C(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202, y -S(0)2R201; en el que dichos sustituyentes alquilo y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes indepedientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, oxo, -OR203 y -C(0)OR203; y R201, R202 y R203 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi y alcoxi; R6a y R6B, juno con el nitrógeno al que están unidos, forman un piperadinilo, en el que el piperadinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo, -OR601, -C(0)R601, -C(0)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602 y -C(O)NR601R602, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, -NR603R604, y -C(O)NR603R604; y R60 , R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que (a) dicho alquilo R601 y R602 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi. 18. El compuesto de la reivindicación 13, en el que: R2 es piridinilo, en el que el piridinilo R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, -OR201, -C(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202, y -S(0)2R201; en el que dichos sustituyentes alquilo y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes ¡ndepedientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, oxo, -OR203 y -C(0)OR203; y R , R y R se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi y alcoxi; R6a y R6B_ junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por piperadinilo y piperazinilo, en el que piperadinilo y piperazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo, -OR601, -C(0)R601, -C(0)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602 y -C(O)NR601R602, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, -NR603R604, y -C(O)NR603R604; y R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que (a) dicho alquilo R601 y R602 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi. 19. El compuesto de la reivindicación 13, en el que: R2 es piridinilo, en el que el piridinilo R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, -OR201, -C(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202, y -S(0)2R201; en el que dichos sustituyentes alquilo y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes indepedientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, oxo, -OR203 y -C(0)OR203; y R20 , R202 y R203 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi y alcoxi; R6a y R6B, juno con el nitrógeno al que están unidos, forman un piperazinilo, en el que el piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo, -OR601, -C(0)R601, -C(0)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602 y -C(O)NR601R602, en el que (a) dicho sustituyeme alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OR603, -C(0)R68, -C(0)OR603, -NR603R604, y -C(O)NR603R604; y R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que (a) dicho alquilo R601 y R602 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi. 20. El compuesto de la reivindicación 13, en el que: R2 es piridinilo, en el que el piridinilo R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, -OR201, -C(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202, y -S(0)2R201; en el que dichos sustituyentes alquilo y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes indepedientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, oxo, -OR203 y -C(0)OR203; y R , R y R se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi y alcoxi; R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un piperadinilo, en el que el piperadinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo, -OR601, -C(0)R601, -C(0)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602 y -C(O)NR601R602, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, -NR603R604, y -C(O)NR603R604; y R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que (a) dicho alquilo R601 y R602 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi. 21. El compuesto de la reivindicación 13, en el que: fenilo, tienilo y piridinilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, halógeno, alquilo, -OR201, -C(0)R201, -NR201R202, y -S(0)2R201; en el que dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de -OR203, y R , R y R se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo. 22. El compuesto de la reivindicación 13, en el que fenilo, tienilo y piridinilo R2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, cloro, fluoro, metilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 y -S(0)2CH2(CH3). 23. El compuesto de la reivindicación 13, en el que: 6a y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un eterociclilo seleccionado del grupo constituido por pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo, en el que pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, alquilo, -OR601 y -C(O)NR601R602, en el que dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -OR603, -C(0)OR603 y -NR603R604; y R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo. 24. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo, en el que pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, hidroxi, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3, -CH2C(0)OH y -C(0)NH2. 25. El compuesto de la reivindicación 12, en el que: R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y piridinilo, en el que fenilo y piridinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, -OR201, -C(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202, y -S(0)2R201; en el que dichos sustituyentes alquilo y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes indepedientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, oxo, -OR y -C(0)OR ; y R , R y R se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi y alcoxi; R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo, en el que piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo, -OR601, -C(0)R601, -C(0)OR601, - r602 _N(R60i )C( O)R602 y _C(O)NR60 R602, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603 y -NR603R604; y R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que (a) dicho alquilo R601 y R602 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi. 26. El compuesto de la reivindicación 12, en el que: R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y piridinilo, en el que fenilo y piridinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hidroxi, halógeno, alquilo, -OR201, -C(0)R201, -NR R , y -S(0)2R ; en el que dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más -OR203; R201, R202 y R203 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; R6A y R6b, juno con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo, en el que piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, alquilo, -OR601 y -C(O)NR601R602, en el que dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -OR603, -C(0)OR603 y -NR603R604; y R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo. 27. El compuesto de la reivindicación 13, en el que: R2 se selecciona del grupo constituido por fenilo y piridinilo, en el que fenilo y piridinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxi, cloro, fluoro, metilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2, y -S(0)2CH2(CH3), y 6a y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo, en el que piperadinilo, piperazinilo y morfolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por cloro, hidroxi, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3, -CH2C(0)OH y -C(0)NH2. 28. El compuesto de la reivindicación 27, en el que R8 es etilo, y R801 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo y propilo, en el que dichos metilo, etilo y propilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro. 29. El compuesto de la reivindicación 27, en el que: R2 es piridinilo sustituido con metoxi; R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por cloro, hidroxi, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3, -CH2C(0)OH y -C(0)NH2; y R8 es propoxietilo. 30. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, en el que el compuesto tiene la estructura de Fórmula 1-12: y en la que R2 es piridinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -OR201, -C(0)R201, -OC(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202, -N(R202)C(O)R202, -C(O)NR201R202, -C(O)NR201C(O)R202 y -S(0)2R; en el que dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, oxo, -OR y -C(0)OR ; R20 , R202 y R203 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi, carboxi y -C(0)NH2; R6a y R6BF junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo parcial o totalmente saturado de 5 a 7 miembros, en el que el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, -OR601, -C(0)R601, -OC(0)R601, -C(0)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR601R602, -C(O)NR601C(O)R602, cicloalquilo, arilo y heterociclilo, en el que (a) dichos sustituyentes alquilo, alcoxi, alquilamino, alquilcarbonilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, oxo, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, -OC(0)R603, -NR603R604, -N(R603)C(O)R604, -C(O)NR603R604, -C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(0)R603, -S(0)2R603, - N(R603)S(O)2R604 y -S(O)2NR603R604, C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(0)R603, -S(0)2R603, -N(R603)S(O)2R604 y -S(O)2NR603R604 y (b) dichos sustituyentes arilo y heterociclilo R6 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, oxo, -OR601 , -C(0)R601, -C(0)OR601, -OC(0)R601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR601R602, -C(O)NR601C(O)R602, -SR601, -S(0)R602, -S(0)2R601, -N(R601)S(O)2R602 y -S(O)2NR601R602; R60 , R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo, en el que (a) dicho alquilo R601 y R602 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi, y (b) dichos sustituyentes alquenilo y alquinilo R601 y R602 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi; y R801 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y metilo, etilo y propilo, en el que dichos metilo, etilo y propilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes fluoro. 31. El compuesto de la reivindicación 30, en el que: R2 es piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, halógeno, alquilo, -OR201, -C(0)R201, NR201R202 y -S(0)2R201 ; en el que dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más -OR203, y R , R y R se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo. 32. El compuesto de la reivindicación 30, en el que R2 es piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxi, cloro, fluoro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 y -S(0)2CH2(CH3). 33. El compuesto de la reivindicación 30, en el que el piridinilo R2 se selecciona del grupo constituido por en el que R9, R10, R11 y R13 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, aminosulfonilo y alquilsulfonilo. 34. El compuesto de la reivindicación 30, en el que R2 tiene la estructura en la que R9, R10, R11 y R13 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, aminosulfonilo y alquilsulfonilo. 35. El compuesto de la reivindicación 30, en el que R2 es en la que R9, R10, R11 y R13 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 y -S(0)2CH2(CH3). 36. El compuesto de la reivindicación 35, en el que al menos uno de R9, R10, R1 y R13 se selecciona independientemente del grupo constituido por cloro, fluoro, hidroxi, metilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, -C(0)CH3> -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 y -S(0)2CH2(CH3). 37. El compuesto de la reivindicación 35, en el que R9, R10 y R13 son cada uno hidrógeno, y R11 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, cloro, fluoro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 y -S(0)2CH2(CH3). 38. El compuesto de la reivindicación 35, en el que R9, R10 y R13 son cada uno hidrógeno, y R11 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, metilo, metoxi y -N(CH3)2. 39. El compuesto de la reivindicación 35, en el que R9, R10 y R 3 son cada uno hidrógeno y R 1 es metoxi. 40. El compuesto de la reivindicación 36, en el que: R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo parcial o totalmente saturado de 5 a 7 miembros, en el que el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo, -OR60 , -C(0)R601, -C(0)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, y -C(O)NR601R602, en el que (a) dicho sustituyeme alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, y -NR603R604; y R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que (a) dicho alquilo R601 y R602 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi. 41. El compuesto de la reivindicación 35, en el que: R6A y R6B_ jUnto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo parcial o totalmente saturado de 5 a 7 miembros, en el que el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, alquilo, -OR601 y -C(O)NR601R602, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por -OR , -C(0)OR , y -NR0UJR0U4; y R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo. 42. El compuesto de la reivindicación 35, en el que R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo, en el que el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo, en el que pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por cloro, hidroxi, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3, -CH2C(0)OH y -C(0)NH2. 43. El compuesto de la reivindicación 35, en el que: R6a y R6Bi junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo, en el que pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo, -OR601, -C(0)R601, -C(0)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, y -C(O)NR601R602, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, y -NR603R604; y R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, en el que (a) dicho alquilo R601 y R602 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, alquinilo, haloalquinilo, hidroxialquinilo, carboxialquinilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialcoxi y carboxialcoxi. 44. El compuesto de la reivindicación 31 , en el que: R6A y R6b, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo y diazapinilo, en el que pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfoiinilo y diazapinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, alquilo, -OR601 y -C(O)NR601R602, en el que (a) dicho sustituyente alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por -OR603, -C(0)OR603, y -NR603R604; y R601, R602, R603 y R604 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo. 45. El compuesto de la reivindicación 32, en el que: R6a y R68, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfoiinilo y diazapinilo, en el que pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfoiinilo y diazapinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, hidroxi, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3, -CH2C(0)OH y -C(0)NH2. 46. El compuesto de la reivindicación 33, en el que: R6a y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por piperadinilo, piperazinilo y morfoiinilo, en el que piperadinilo, piperazinilo y morfoiinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, hidroxi, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3, -CH2C(0)OH y -C(0)NH2. 47. El compuesto de la reivindicación 35, en el que: R9, R10 y R13 son cada uno hidrógeno; R se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, cloro, fluoro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 y -S(0)2CH2(CH3); R6a y R6B junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por piperadinilo, piperazinilo y morfoiinilo, en el que piperadinilo, piperazinilo y morfoiinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, hidroxi, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3, -CH2C(0)OH y -C(0)NH2; y R801 es propilo. 48. El compuesto de la reivindicación 47, en el que uno de R9, R10, R11 y R 3 es metoxi, y el resto de R9, R10, R11 y R13 son hidrógeno. 49. El compuesto de la reivindicación 48, en el que R6A y R6B, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un piperazinilo, en el que el piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, hidroxi, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH30)H, -CH2C(0)OC(CH3)3, -CH2C(0)OH y -C(0)NH2. 50. El compuesto de la reivindicación 49, en el que el piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3 y -CH2C(0)OH. 51. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por 7-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(piperazin-1 -il)-1-(2^ropoxietil)p¡r¡do[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona; 3-[(1R,4R)-2,5-diazabicido[2.2.1]hept-2-il]-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,^ to]pirazin-2(1 -/)-ona; 7-(6-metoxipiridin-3-¡l)-3-morfolin-4-il-1 -(2-propoxietil)pihdo[3,4-i ]pirazin-2(1 - )-ona; 3-(3-hidroxip¡peridin-1-il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-propoxietil)pir¡do-[3,4-i ]pirazin-^ ona; 3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]-7-(6-metoxipiridm^ 2(1 H)-ona; 3-[3-(hidroximetil)piperidin-1 -il]-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-propoxietil)-piri 2(1 H)-ona; {4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)-2 -oxo-1 -(2-propoxietil)-1 ,2-dihidropirido[3,4-¿»]pirazin-3-il]piperazin-1-il}acetato de ferc-butilo; ácido {4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-1-(2-propoxietil)-1 ,2-dihidropirido[3,4-b]pirazin-3-il]piperazin-1 -iljacético; 3-[(3S)-4-(2-hidroxietil)-3-metilpiperazin-1-il]-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-í)]pirazin-2(1/-/)-ona; 3-[4-(3-hidroxipropil)-3,5-dimetilpiperazin-1 -il]-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-fe]pirazin-2(1 H)-ona; 3-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1 -il]-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-propoxietil)-pirido[3,4-¿»]pirazin-2(1H)-ona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 52. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por: 3-[4-(2-hidroxietil)-1 ,4-diazepan-1 -il]-7-(6-m ¿>]pirazin-2(1 /-/)-ona; 7-(4-clorofen¡l)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l H ona; 3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(4-hidroxif^^ ona; 7-(4-(dimet¡lamino)-2-met¡lfenil)-3-(4-(2-h¡d^ £>]pirazin-2(1 -/)-ona; 7-(3 :lorofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1 -^ ona; 3-(4-(2-hidroxiet¡l)piperazin-1-¡l)-7-(4-metoxifenil)-1 -(2-propoxietil)-pirido[3,4-b]pirazin-^^ ona; 7-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-1 -(2^ropoxietil)^irido[3,4-b]pi 2(1 H)-ona; 7-{4-(etilsulfonil)fen¡l)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-1 -(2-propoxietil)-pirido[3,4-f?]p^ 2(1H)-ona; 7-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-fc]pirazin-2(1 H)-ona; 3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(4-isopropoxifenil)-1 -(2-propoxietil)-pirido[3,4-6]pirazin-2(1 H)-ona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 53. Un compuesto de la reivindicación 1 , seleccionado del grupo constituido por: 3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(isoquinolin-5-il)-1-(2-propoxietil)^irido[3,4-¿]pi 2(1 H)-ona; 3-(4-(2-hidrox¡etil)piperazin-1-il)-7-(4-(hidroxime 2(1 H)-ona; 7-(4-etoxifenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1 -(2-propoxietil)pirido-[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-1 -(2-propoxietil)^irido[3,4-¿>]pirazin-2(1 -/)-ona; 7-(2,3-d¡fluorofen¡l)-3-(4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡perazin^ 2(1 H)-ona; 3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1 -(2-propoxiet^ 7-(5-acetiltiofen-2-il)-3-(4-(2- idroxietil)piperazin-1-il)-1-(2^ropoxietil)-pirido[3,4-/)]pirazi 2(1H)-ona; 3-(4-(2-h¡droxietil)p¡perazin-1-¡l)-7-(3-metoxifeni ona; 3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(3-(hidrox¡me^^ 2(1 H)-ona; 3-(4-{2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1 -(2-propoxietil)-7-(p¡ridin-3-il)pirido[3,4- 3]pirazin-2(1 ona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 54. Un compuesto de la reivindicación 1 , seleccionado del grupo constituido por: 7-(3-etoxifenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-1 -(2^ropoxietil)pirido-[3,4-o]pi ona; 7-(3-fluoro-4-metox¡fenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4- b]pirazin-2(1 /-/)-ona; 7-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)-1 -(2-propoxietil)-pindo[3,4-b]pirazin-2(1 /-/)-ona; 3-(4-(2- idroxietil)piperazin-1 -il)-7-(4-metoxi-3-metilfenil)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-£>]pirazin-2(1H)-ona; 3-(4-(2 iidroxietil)piperazin-1-il)-1 -(2-propoxietil)-7-m^ 3-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-7-(2-hidroxifenil)-1 -(2-propoxietil)pirido-[3,4-^ ona; 7-(2-fluorofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)pipe^ ona; 3-(4-etilpiperazin-1-il)-7-(6H etoxipiridin-3-il)-1 -(2-pro^ 1-(1 ,2-dihidro-7-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-3-il)piperidin 3-carboxamida; 1-(1 ,2-di idro-7-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4-b]pirazin-3-il)pipe 4-carboxamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 55. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por: 3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)pirido-[3,4-^ ona; 3-(4-(2-h¡droxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2^ropoxietil)pirido £>]pirazin-2(1 /-/)-ona; 3-(4-((2S,3R)-3-hidroxibutan-2-il)piperazin-1-il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-¿»]pirazin-2(1 - )-ona; 3-(4-((2R,3R)-3-hidroxibutan-2-il)piperazin-1-¡l)-7-(6-metoxipirid¡n-3-il)-1-(2-propoxietil)pirido[3,4-¿i]pirazin-2(1 /- )-ona; 3-(4-((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1 -il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxiet¡l)pirido[3,4-í)]pirazin-2(1/-/)-ona; 3-(4-((f?)-2-hidroxipropil)piperazin-1 -il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-propoxietil)pirido[3,4- £>]pirazin-2(1 /-/)-ona; 3-(4-(3-hidroxipropil)-1 ,4-diazepan-1-il)-7-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-propoxietil)pi £>]pirazin-2(1 H)-ona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 56. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 57. Un procedimiento de tratamiento de una afección seleccionada del grupo constituido por enfermedades cardiovasculares, afecciones metabólicas, afecciones del sistema nervioso central, afecciones pulmonares, disfunción sexual, dolor y disfunción renal, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 a un sujeto necesitado de ello. 58. Un procedimiento de tratamiento de una afección cardiovascular en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1. 59. El procedimiento de la reivindicación 58, en el que la afección cardiovascular es hipertensión. 60. El procedimiento de la reivindicación 58, en el que la afección cardiovascular es insuficiencia cardiaca. 61. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo constituido por afecciones cardiovasculares, afecciones metabólicas, afecciones del sistema nervioso central, afecciones pulmonares, disfunción sexual, dolor y disfunción renal. 62. Uso como en la reivindicación 61 , en el que la afección es hipertensión.
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