ES2328186T3 - Procedimiento de preparacion de un intermedio de antagonista del cgrp de caprolactama. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de preparación de (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-diflurofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona, o una sal de la misma, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: (1) hidrogenar una sal de (3S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin- 3-amonio, en presencia de un catalizador cis-selectivo, para formar una sal de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)- 2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio; (2) hacer reaccionar la sal de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio con R 3N, en la que cada R es independientemente alquilo C 1-4, y un hidroxil nitrobenzaldehído; y (3) opcionalmente hacer reaccionar el producto de la etapa (2) con ácido para formar una sal del mismo.
Description
Procedimiento de preparación de un intermedio de
antagonista del CGRP de caprolactama.
Las solicitudes de patente internacionales
PCT/US2004/010851, presentada el 9 de Abril, 2004 (publicada como
WO2004/092166 el 28 de Octubre, 2004) y PCT/US2004/011280,
presentada el 9 de Abril, 2004 (publicada como WO2004/092168 el 29
de Octubre, 2004), y la solicitud U.S con Número de Serie 10/838,835
(emitida como Patente U.S. Número 6,953,790 el 11 de Octubre, 2005)
divulgan compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades o
condiciones en seres humanos u otras especies que pueden ser
tratadas con inhibidores, moduladores o promotores de la función
receptora del péptido relacionado con el gen de la calcitoína
(CGRP). Tales enfermedades o condiciones incluyen las mencionadas
en las solicitudes de referencia, e incluyen específicamente migraña
y cefalea en racimos.
N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxamida,
1:
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es un potente modulador del CGRP.
La preparación de laboratorio del compuesto 1 se describe en las
solicitudes de patente internacionales PCT/US2004/010851 y
PCT/US2004/011280 y en la solicitud de patente US con Número de
Serie
10/838.835.
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La preparación de laboratorio de ciertos
intermedios empleados en la síntesis del compuesto 1 se describe
asimismo en las solicitudes indicadas anteriormente. Dichos
intermedios incluyen el intermedio
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
2:
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y el intermedio
2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina,
3:
y sus sales, incluyendo
diclorhidrato de
2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina:
Las técnicas anteriores para sintetizar el
compuesto 1, incluyendo la síntesis de los intermedios 2 y 3, son
relativamente ineficientes y costosas desde el punto de vista de la
producción y/o pueden resultar en formas de solvato y/o sales
sub-óptimas para la síntesis y/o desarrollo adicional.
Con respecto al intermedio 2, se ha descubierto
que las técnicas de síntesis anteriores requieren un número de
etapas excesivo, incluyendo un gran número de etapas de aislamiento,
haciendo que el procedimiento sintético global sea lento, así como
costoso. De esta manera, permanece una necesidad de una ruta
sintética mejorada al compuesto 1, en la que la ruta sintética al
compuesto 2 sea eficiente y económica.
Las técnicas anteriores para preparar el
intermedio 3 son igualmente costosas e ineficientes. Dichas rutas
conocidas se inician con una alquilación reductiva de
2,3-diaminopiridina ("DAP") seguido por
formación de urea cíclica mediada por CDI y, por último,
desprotección en medio ácido del grupo Boc/formación de sal. Esta
ruta "DAP" está caracterizada por reactivos y materias primas
de alto costo así como por una primera etapa de bajo rendimiento,
resultando en costes globales prohibitivos. De esta manera,
permanece una necesidad de una ruta sintética mejorada al compuesto
1 en la que la ruta sintética al intermedio 3 sea eficiente y
económica.
Finalmente, las técnicas anteriores para
fabricar el compuesto 1, cuyas técnicas emplean
4-nitrofenil cloroformato como fuente de carbonilo,
resultan en rendimientos inferiores al óptimo. Dichas técnicas
anteriores requieren además que la forma neutra del compuesto 1
esté aislada previamente a la conversión en las formas de sal
preferentes. Además, las formas previas del compuesto 1 preparadas
en laboratorio, incluyendo las formas base libre y las formas de
tipo sal, poseían unas características inferiores a las ideales con
respecto a la estabilidad y a la biodisponibilidad. De esta manera,
permanece una necesidad de una ruta sintética mejorada al compuesto
1, y a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que sea
apta para una formulación para producción, almacenamiento y
distribución a gran escala.
La presente invención describe una síntesis
eficiente para la preparación de
N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxamida,
1, acoplando los intermedios (3R,
6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
2, particularmente su forma clorhidrato; y
2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina,
3, particularmente la forma diclorhidrato, con
1,1'-carbonildiimidazola como fuente de carbonilo.
La presente invención describe además una preparación eficiente de
formas de sal de potasio de
N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piridina-1-carboxamida,
1 incluyendo la forma etanolato de potasio.
La presente invención proporciona una síntesis
eficiente para la preparación de intermedios
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
2, particularmente la forma clorhidrato.
La presente invención describe un procedimiento
de preparación de
N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il)-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxamida,
1, y su etanoato de sal de potasio:
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Las síntesis de
N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxamida,
1, y su etanoato de sal de potasio, se representan en el
Esque-
ma 1:
ma 1:
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Esquema
1
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El Esquema 1A representa un método eficiente
para sintetizar la forma neutra del compuesto 1 a partir de los
intermedios 2 y 3 usando
1-1'-carbonildiimidazola como fuente
de carbonilo; el Esquema 1B representa un método eficiente para
sintetizar una forma de sal de potasio del compuesto 1 a partir de
la forma neutra del compuesto 1; y el Esquema 1C representa la
síntesis eficiente de una forma de sal de potasio del compuesto 1
directamente a partir de los intermedios 2 y 3 usando
1,1'-carbonildiimidazola como fuente de carbonilo,
sin aislamiento de la forma neutra del compuesto 1.
Tal como se describe en los esquemas de reacción
y los Ejemplos de referencia contenidos en la presente memoria, la
forma etanolato de sal de potasio de
N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxamida
se obtiene bajo condiciones anhidras. Cuando la reacción descrita
se realiza en presencia de agua, la reacción produce etanolato
puro, hidrato puro o etanolato/hidrato mezclado, dependiendo del
contenido de agua. El etanolato de sal de potasio aislado o
etanolato/hidrato mezclado se convierte en hidrato con el tiempo
debido a la presencia de agua en el aire.
\newpage
La invención proporciona un procedimiento de
preparación del intermedio
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
2:
y sus sales, particularmente su
clorhidrato:
Las síntesis de
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
2 y su clorhidrato se representan en el Esquema 2:
Esquema
2
El Esquema 2 representa la formación directa de
la cloroacetofenona partiendo de difluorobenceno barato y
disponible fácilmente; la formación selectiva del alcohol
Z-alílico usando catalizador de paladio; el uso de
una transformación asimétrica inducida por cristalización para fijar
el estereocentro de la amina; seguido por una epimerización e
hidrogenación cis-selectiva para fijar el
estereocentro bencílico y la geometría trans.
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De esta manera, una realización de la invención
proporciona un procedimiento de preparación del intermedio
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
2, que comprende las etapas de:
- (1)
- hidrogenar una sal de (3S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio, en presencia de un catalizador cis-selectivo, para formar una sal de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio;
- (2)
- hacer reaccionar la sal de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio con R_{3}N, en la que cada R es independientemente alquilo C_{1-4}, y un hidroxil nitrobenzaldehído, para formar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona, 2.
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Una realización adicional de la invención
proporciona un procedimiento de preparación del intermedio
clorhidrato de
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
que comprende las etapas de:
- (1)
- hidrogenar una sal de (3S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio, en presencia de un catalizador cis-selectivo, para formar una sal de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio;
- (2)
- hacer reaccionar la sal (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio con R_{3}N, en la que cada R es independientemente alquilo C_{1-4}, y un hidroxil nitrobenzaldehído, para formar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona; y
- (3)
- hacer reaccionar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona con HCl.
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Una realización adicional de la invención
proporciona un procedimiento de preparación del intermedio
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
2, que comprende las etapas de:
- (1)
- hidrogenar un (3S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-sal de tartrato di-toluoil de amonio, en presencia de un catalizador de paladio cis-selectivo, para formar una sal di-toluoil tartrato de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio;
- (2)
- hacer reaccionar la sal di-toluoil tartrato de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio con Et_{3}N y 2-hidroxi-5-nitrobenzaldehido para formar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona, 2.
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Aún otra realización adicional de la invención
proporciona un procedimiento de preparación del intermedio
clorhidrato de
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
que comprende las etapas de:
- (1)
- hidrogenar una sal di-toluoil tartrato de (3S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio, en presencia de un catalizador de paladio cis-selectivo, para formar una sal di-toluoil tartrato de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio;
- (2)
- hacer reaccionar la sal di-toluoil tartrato de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio con Et_{3}N y 2-hidroxi-5-nitrobenzaldehido para formar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona; y
- (3)
- hacer reaccionar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona con HCl.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún otra realización de la invención proporciona
un procedimiento de preparación del intermedio
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
2, que comprende las etapas de:
- (1)
- hacer reaccionar 3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-azepin-2-ona con 2-hidroxi-5-nitrobenzaldehido y un ácido quiral para formar una sal de (3S)-6-(2,3,-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio;
- (2)
- hidrogenar una sal de (3S)-6-(2,3,-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio, en presencia de un catalizador cis-selectivo, para formar una sal de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio;
- (3)
- hacer reaccionar la sal de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio con R_{3}N, en la que cada R es independientemente alquilo C_{1-4}, y un hidroxil nitrobenzaldehido, para formar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona.
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Una realización adicional de la invención
proporciona un procedimiento de preparación del intermedio
clorhidrato de
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
que comprende las etapas de:
- (1)
- hacer reaccionar 3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-azepin-2-ona con 2-hidroxi-5-nitrobenzaldehido y un ácido quiral para formar una sal de (3S)-(2,3,-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio;
- (2)
- hidrogenar una sal de (3S)-6-(2,3,-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio, en presencia de un catalizador cis-selectivo, para formar una sal de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio;
- (3)
- hacer reaccionar la sal de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio con R_{3}N, en la que cada R es independientemente alquilo C_{1-4}, y un hidroxil nitrobenzaldehido, para formar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona; y
- (4)
- hacer reaccionar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona con HCl.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización adicional de la invención
proporciona un procedimiento de preparación del intermedio
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
2, que comprende las etapas de:
- (1)
- hacer reaccionar 3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-azepin-2-ona con 2-hidroxi-5-nitrobenzaldehido y ácido ditoluoil-L-tartárico para formar una sal de (3S)-6-(2,3,-difluo- rofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio;
- (2)
- hidrogenar sal di-toluoil tartrato de (3S)-6-(2,3,-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio, en presencia de un catalizador de paladio cis-selectivo, para formar una sal di-toluoil tartrato de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio;
- (3)
- hacer reaccionar sal di-toluoil tartrato de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio con Et_{3}N y 2-hidroxi-5-nitrobenzaldehido para formar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona, 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía una realización adicional de la
invención proporciona un procedimiento de preparación de clorhidrato
de
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
que comprende las etapas de:
- (1)
- hacer reaccionar 3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-azepin-2-ona con 2-hidroxi-5-nitrobenzaldehido y ácido ditoluoil-L-tartárico para formar una sal de (3S)-6-(2,3,-difluo- rofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio;
- (2)
- hidrogenar sal di-toluoil tartrato de (3S)-6-(2,3,-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio, en presencia de un catalizador de paladio cis-selectivo, para formar una sal di-toluoil tartrato de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio;
- (3)
- hacer reaccionar sal di-toluoil tartrato de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio con Et_{3}N y 2-hidroxi-5-nitrobenzaldehido para formar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona; y
- (4)
- hacer reaccionar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona con HCl.
\vskip1.000000\baselineskip
Las personas con conocimientos en la materia
reconocerán que pueden emplearse ácidos quirales diferentes del
ácido ditoluoil-L-tartárico. De
manera similar, ser reconocerá que el propósito del hidroxil
nitrobenzaldehido es el de un agente de epimerización, y de esta
manera pueden usarse compuestos alternativos capaces de epimerizar
los sustituyentes apropiados en el anillo azepinona. Las personas
con conocimientos en la materia reconocerán también que pueden
formarse sales diferentes de la sal de cloruro. De esta manera, en
las diversas realizaciones indicadas anteriormente en las que la
etapa final indica el uso de HCl para formar una sal de cloruro,
otros ácidos, tales como HBr, H_{2}SO_{4} y HNO_{3} y otros,
pueden formar también sales útiles.
\newpage
En todavía otro aspecto la invención describe un
procedimiento de preparación del intermedio diclorhidrato de
2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina,
3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales, incluyendo el
diclorhidrato. Las síntesis de
2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina,
3, y diclorhidrato de
2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina
se representan en el Esquema
3:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 3,
3-amino-2-cloropiridina
("ACP") es alquilada reductivamente en una primera etapa. La
3-amino-2-cloropiridina
se hace reaccionar con
4-oxo-1-piperidinacarboxilato
de etilo en presencia de IPAC, ácido trifluoroacético y
triacetoxiborohidruro de sodio ("STAB") para formar
4-[(2-cloropiridin-3-il)amino]piperidina-1-carboxilato
de etil amina. En una segunda etapa, se forma una urea en una
reacción de la amina con isocianato de clorosulfonilo (CSI),
típicamente en presencia de H_{2}O y THF. En una tercera etapa, la
urea es ciclizada en presencia de un catalizador de paladio.
Típicamente, la urea se hace reaccionar en presencia de NaHCO_{3},
i-PrOH, Pd(OAc)_{2} y
bis-(difenilfosfino)butano (dppb) para obtener la urea
cíclica. En una etapa adicional de desprotección de carbamato de
etilo la urea cíclica se hace reaccionar en presencia de NaOH y EtOH
para obtener el heterociclo de piridina
bis-clorhidrato 3.
Tal como se ha descrito anteriormente y en los
Ejemplos de referencia siguientes, esta ruta ACP comprende cuatro
etapas sintéticas y presenta una alquilación reductiva, formación de
urea primaria usando isocianato de clorosulfonilo, ciclización
catalizada por Pd de la urea primaria e hidrólisis del carbamato de
etilo. Los reactivos/materias iniciales para la ruta ACP son
considerablemente más baratos que los requeridos para la ruta DAP y
todas las etapas presentan un alto rendimiento.
A continuación, se presentan varias
abreviaturas, acrónimos y otras notas traquigráficas. Aunque estos
términos son conocidos por las personas con conocimientos en la
materia, a continuación se presenta una tabla que resume estos
términos:
Ejemplo de referencia
1
En un matraz de 4 bocas de 12 L equipado con un
agitador de varilla, termopar y entrada de nitrógeno se cargó
clorhidrato de caprolactama 2 - solvato MTBE (412 g corregido como
clorhidrato; solvato MTBE típicamente 78-79% en
peso de clorhidrato). A continuación, se añadió THF a temperatura
ambiente (4,1 L; 10 mL/g) seguido por trietilamina (194 ml; 1,2
eq). La solución acuosa se dejó reposar a temperatura ambiente. A un
matraz separado de 4 bocas de 22 L equipado con agitador de
varilla, termopar y entrada de nitrógeno se cargó CDI (233 g; 1,25
eq) y THF (2,3 L; 10 ml/g en relación a CDI). La solución se dejó
reposar a temperatura ambiente. La solución de la suspensión acuosa
de caprolactama fue añadida a la solución de CDI durante 1 - 1,5 h a
temperatura ambiente y a continuación se dejó reposar a temperatura
ambiente durante 1 hora, después de lo cual la reacción fue
ensayada para la conversión al intermedio caprolactama acil
imidazola (conversión LCAP >98,5). A continuación se añadió el
heterociclo de piperidina 3 (418 g; 1,25 eq) seguido por Et_{3}N
(419 mL; 2,6 eq). La solución acuosa fue calentada a 60ºC y se
mantuvo durante la noche a dicha temperatura. Un ensayo HPLC mostró
una conversión LCAP de 97,4. A continuación se añadió agua (190 mL;
\sim3% vol en relación al THF) y la mezcla de reacción se dejó
reposar a 60ºC durante 2,5 horas adicionales, después de lo cual un
ensayo LC mostró una conversión LCAP de 99,8. A continuación, la
mezcla de reacción fue enfriada a 15ºC y a continuación fue detenida
rápidamente con MTBE (3,1L; 7,5 ml/g) y fue lavada con solución
acuosa de ácido cítrico (4 x 2 L; 5 ml/g) al 10% (p/p). A
continuación, la capa orgánica fue ensayada para las impurezas de
imidazola y piperidina acil imidazola (LCAP < 0,2). A
continuación, la capa orgánica fue lavada con una solución acuosa de
bicarbonato sódico (2 L; 5 ml/g) al 5% (p/p), a continuación agua
(2 L; 5 ml/g) y a continuación fue pasada a través de un filtro en
línea para proporcionar 620 g de ensayo del producto deseado
(rendimiento del ensayo 95,3%, pureza LCAP 98).
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Ejemplo de referencia
2
Se cargó caprolactama 2 (8,23 kg = 5,60 kg de
clorhidrato de caprolactama en base al 68% en peso del ensayo) en
un recipiente A inactivo con THF (66,4 L) y trietilamina (1,90 kg).
Un recipiente B fue cargado con CDI (3,163 kg) y THF (30 L). Los
contenidos del recipiente A fueron transferidos al recipiente B
durante 1,5 h y la mezcla en el recipiente B se dejó reposar
durante 1 h. En ese momento, un análisis HPLC mostró que la
formación de caprolactama acilimidazola estaba completada. El
heterociclo de piperidina 3 (5,0 kg) fue cargado al recipiente B
seguido de trietilamina (4,12 kg). El lote fue calentado a 60ºC y se
dejó reposar durante la noche, después de lo cual un análisis HPLC
mostró que el acoplamiento estaba completado (LCAP <0,2 aducto
caprolactama-CDI restante). Se añadieron MTBE (49 L)
y ácido cítrico acuoso (29 L) al 10% y a se separaron las fases. La
fase orgánica fue lavada de nuevo con ácido cítrico acuoso (29 L) al
10% y a continuación con una solución de NaHCO_{3} (2 x 28 L) al
5%. El pH de la última fase acuosa era de 9 en ese momento. La fase
orgánica fue lavada con agua desionizada (27 L) y la solución MTBE
fue ensayada para el compuesto 1, con el rendimiento del ensayo
para el compuesto neutro 1 igual a 8,49 kg, 96,0%. El ensayo HPLC
mostró también que todavía permanecía un LCAP de 1,0 del aducto
N-acilimidazola. Por lo tanto, la solución MTBE fue
lavada de nuevo con ácido cítrico acuoso (2 x 29 L) al 10%,
NaHCO_{3} acuoso (2 x 28 L) al 5% y agua (27 L). Se realizó
nuevamente un ensayo HPLC de la solución MTBE. Rendimiento del
ensayo para el neutro 454 = 8,27 kg, 93,5%, LCAP 98,9, LCAP <
0,1 de aducto N-acilimidazola.
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Ejemplo de referencia
3
La solución MTBE del compuesto 1 (8,27 kg) fue
cargada a un recipiente inactivo mediante un filtro de cartucho d
0,1 \mum y la concentración se redujo a 30 L usando vacío parcial
y manteniendo T < 40ºC. Se cargo etanol (116 L) y la
concentración de la solución se redujo a 30 L de nuevo bajo vacío a
< 40ºC. Se añadió etanol (116 L) y la solución fue analizada
para contenido residual de TBF/MTBE (ninguno detectado). Se cargó
tert-butóxido de potasio (1,720 kg) como un sólido
al recipiente y la mezcla fue calentada hasta 45ºC para disolver
todos los sólidos. A continuación, la concentración del lote fue
reducida a un volumen final de 58 L (7 ml/kg en base a neutro 454)
a <40ºC. La suspensión acuosa resultante se dejó enfriar a
temperatura ambiente durante la noche antes del filtrado. La torta
de filtrado fue lavada con etanol frío (25 L) y el sólido fue
secado bajo vacío a 40ºC. El sólido fue quebrado usando un molino.
Rendimiento = 7,97 kg, 84%.
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Ejemplo de referencia
4
Un matraz de 3 bocas de fondo redondo de 250 mL
fue equipado con un agitador mecánico y un adaptador claisen con
entrada de nitrógeno y termopar. El compuesto 1 (12,49 g) y etanol
"punctilious" (165 mL) fueron cargados al recipiente. La
suspensión fue calentada en un baño de aceite a 60ºC y la suspensión
fue agitada. Todos los sólidos se disolvieron y se obtuvo una
solución homogénea cuando la temperatura interior alcanzó 38ºC. La
temperatura del baño de aceite fue reducida a 50ºC y la temperatura
interior se llevó a 44ºC. El tert-butóxido de
potasio (2,72 g de material de pureza 95%) fue cargado a
continuación (se observó una ligera exoterma a 46ºC). A
continuación, la solución resultante fue sembrada con el auténtico
etanolato de sal de potasio del Compuesto 1 (20 mg). La temperatura
en el baño de aceite fue reducida a 40ºC y el lote se dejó reposar
durante aproximadamente 1 hora. El calentamiento del baño de aceite
fue apagado y la suspensión fue enfriada a 25ºC durante
aproximadamente 1 hora. A continuación, el lote fue enfriado en un
baño de hielo a <5ºC y se dejó reposar durante aproximadamente 2
horas. El lote fue filtrado mediante un embudo sinterizado de
porosidad media y la torta fue secada bajo vacío y tienda de
nitrógeno hasta que se obtuvo un peso constante o hasta que la
cantidad de EtOH residual presente medida mediante NMR
(DMSO-d6) era de aproximadamente 80 mol% en
relación al Compuesto 1. La sal de potasio del compuesto 1 (11,15)
fue obtenida como un solvato de etanol fuertemente unido con un
rendimiento del 78% (99,4 LCAP, 99,6% ee).
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Ejemplo de referencia
5
Se cargó clorhidrato de caprolactama 2 (30 g =
20,4 g clorhidrato de caprolactama en base al 68% en peso del
ensayo) a un matraz A inactivo con THF (240 ml) y trietilamina (6,91
g). Un matraz B se cargó con CDI (11,53 g) y THF (110 ml). Los
contenidos del recipiente A fueron transferidos al recipiente B
durante 50 minutos y la mezcla en el recipiente B se dejó reposar
durante 1 h. En ese momento, un análisis HPLC mostró que la
formación de caprolactama acilimidazola estaba completada. Se cargó
heterocliclo de piperidina 3 (18,2 g) en el recipiente B seguido de
trietilamina (15,0 g). El lote fue calentado a 60ºC y se dejó
reposar durante la noche, después de lo cual un análisis HPLC
mostró que el acoplamiento estaba completado (LCAP <0,2 aducto
caprolactama-CDI restante). Se añadieron MTBE (180
ml) y ácido cítrico acuoso (105 ml) al 10% y se separaron las
fases. La fase orgánica fue lavada de nuevo con ácido cítrico acuoso
(105 ml) al 10% y a continuación con una solución de NaHCO_{3} (2
x 100 ml) al 5%. El pH de la última fase acuosa era de 9 en ese
momento. La fase orgánica fue lavada con agua desionizada (100 ml)
(se añadieron 5 ml de salmuera acuosa saturada para proporcionar
una buena separación de fase). Un ensayo HPLC de la solución MTBE
proporcionó un rendimiento del ensayo para el Compuesto neutro 1 de
31,95 g, LCAP 99,1%, 98,8. La concentración de la solución MTBE del
Compuesto neutro 1 (31,95 g) fue reducida a un volumen reducido
usando vacío parcial y manteniendo T<40ºC. Se cargó etanol (240
ml) y la concentración de la solución fue reducida de nuevo a un
bajo volumen bajo vacío parcial a <40ºC. Se añadió etanol (116
L) para llevar el volumen de la solución a 420 ml y la solución fue
ensayada para el Compuesto neutro 1: Resultado: 30,3 g, 53,5 mmoles.
Se añadió tert-butóxido de potasio (6,3 g) y la
mezcla fue calentada a 45ºC para disolver todos los sólidos. A
continuación, la concentración de la solución fue reducida a un
volumen final de 210 ml (7 ml/g en base al neutro 454) a <40ºC.
La solución acuosa resultante fue enfriada a temperatura ambiente
durante 2 horas y el sólido fue recogido mediante filtración. La
torta de filtrado fue lavada con etanol frío (100 ml) y el sólido
fue secado bajo vacío a 40ºC. Rendimiento: 30,2 g, 87%.
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Ejemplo de referencia
6
Se cargó clorhidrato de caprolactama 2 (8,23 kg
= 5,60 kg clorhidrato de caprolactama en base a 68% del ensayo) a
un recipiente A inactivo con THF (66,4 L) y trietilamina (1,90 kg).
En un recipiente B se cargó CDI (3,163 kg) y THF (30 L). Los
contenidos del recipiente A fueron transferidos al recipiente B
durante 1,5 h y la mezcla en el recipiente B se dejó reposar
durante 1 h. En ese momento, un análisis HPCL mostró que la
formación de caprolactama acilimidazola estaba completada. El
heterociclo de piperidina 3 (5,0 kg) fue cargado en el recipiente B
seguido de trietilamina (4,12 kg). El lote fue calentado a 60ºC y se
dejó reposar durante la noche, después de lo cual un análisis HPLC
mostró que el acoplamiento estaba completado (LCAP <0,2 aducto
caprolactama-CDI restante). Se añadió MTBE (49 L) y
ácido cítrico acuoso (29 L) al 10% y se separaron las fases. La fase
orgánica fue lavada de nuevo con ácido cítrico acuoso (29 L) al 10%
y a continuación con una solución de NaHCO_{3} (2 x 28 L) al 5%.
El pH de la última fase acuosa era de 9 en ese momento. La fase
orgánica fue lavada con agua desionizada (27 L). El perfil HPLC
mostró que todavía había LCAP 1,0 de impureza de aducto
caprolactama-N-acildiimidazola
restante. La solución MTBE fue lavada de nuevo con ácido cítrico
acuoso (2 x 29 L) al 10%, NaHCO_{3} acuosa (2 x 28 L) al 5% y
agua (27 L). Un ensayo HPLC de la solución MTBE proporcionó un
rendimiento de ensayo del Compuesto neutro 1 de 8,27 kg, 93,5%,
98,9 LCPA, <0,1 LCPA aducto caprolactama
N-acilimidazola. La solución MTBE del Compuesto
neutro 1 (8,27 kg) fue cargada a un recipiente mediante un filtro de
cartucho de 0,1 \mum y su concentración fue reducida a 30 L
usando vacío parcial y manteniendo T<40ºC. Se cargo etanol (116
L) y la concentración de la solución fue reducida a 30 L de nuevo
bajo vacío parcial a <40ºC. Se añadió etanol (116 L) y la
solución fue analizada para THF/MTBE residual (ninguno detectado).
Se cargó tert-butóxido de potasio (1,720 kg) como
un sólido en el recipiente y la mezcla fue calentada a 45ºC para
disolver todos los sólidos. A continuación, la concentración del
lote fue reducida a un volumen final de 58 L (7 ml/g en base al
neutro 454) a <40ºC. La suspensión acuosa resultante se dejó
enfriar a temperatura ambiente durante la noche antes del filtrado.
La torta de filtrado fue lavada con etanol frío (25 L) y el sólido
fue secado bajo vacío a 40ºC. Rendimiento = 7,97 kg, 84%.
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Ejemplo
Etapa
1
A un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 5 L
se cargó 1,2-difluorobenceno (130,0 g) y THF seco
(1,3 L). Esta solución fue enfriada a <-60 con agitación bajo
nitrógeno. A esta solución se añadió n-hexilitio
(455 mL de 2,5 M/hexano) gota a gota de manera que T <
-60 (\sim 15 minutos de adición). La solución se convirtió
rápidamente en una suspensión acuosa agitable, que se dejó reposar
durante 1 hora en frío. A esta solución se añadió cloruro de zinc
(2,3 L de 0,5 M/THF) de manera que T < -60 y la suspensión
acuosa se convirtió rápidamente en una solución homogénea. Esta fue
calentada a 0ºC seguido por la adición de cloruro de cobre(I)
(11,3 g) y cloruro de cloroacetilo (142 g) de manera que T <
5ºC. La reacción fue ensayada después de 20 minutos y se consideró
como completada mediante HPLC. La reacción fue detenida con 1N HCl
(2 L) y a continuación el sistema de dos fases fue transferido a un
embudo separador y fue diluido con IPAc (2 L). La fase acuosa fue
cortada y la orgánica fue lavada de nuevo con 1N HCl (2 L) seguido
por 1N NH_{4}OH (2 x 2 L) y finalmente con agua (2 L). La fase
orgánica fue concentrada en un aceite. Rendimiento del ensayo = 78%.
A continuación, el aceite fue diluido con heptano (800 mL - no toda
la cantidad forma una solución) y fue agitado mientras se enfriaba
a -30ºC. Durante el enfriamiento el aceite se convierte en un sólido
cristalino. La suspensión acuosa se dejó reposar durante 1 horas a
-30ºC, fue filtrada y lavada con heptano frío. El producto deseado
fue aislado con un rendimiento del 71% (154 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución de cloro acetofenona (40 g) en
tolueno seco (400 mL) fue enfriada a T < -60 mientras era agitada
bajo nitrógeno. A esta solución se añadió bromuro de vinil magnesio
(420 ml de 0,8 M en THF) gota a gota de manera que T <
-25ºC. Después de la adición completa la reacción fue calentada a 0
grados y fue ensayada para la conclusión. La reacción fue detenida
con 1N HCl (250 ml) y fue transferida a un embudo separador y la
fase acuosa fue cortada. La fase orgánica fue lavada de nuevo con 1N
HCl (250 mL) seguido por bicarbonato sódico saturado (250 mL) y
agua (250 mL). La fase orgánica fue concentrada en un aceite y se
pasó a la siguiente etapa directamente.
A una solución de alcohol terciario (210 mmoles)
en tolueno (400 mL) se añadió 1N NaOH (400 mL) y el sistema de dos
fases fue agitado durante 4 horas a temperatura ambiente. La capa
orgánica fue ensayada para la conclusión mediante HPLC. Al final de
la reacción la capa acuosa fue cortada y la orgánica fue lavada con
agua (400 mL). La capa orgánica fue concentrada/secada
aceotrópicamente en vacío y usada para la etapa siguiente. El
rendimiento típico del ensayo en ambas etapas era de 89%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 litro
equipado con una entrada de vacío/N2, sonda de temperatura, embudo
de adición y septos fue cargado con Pd(OAc)_{2} (392
mg, 1,75 mmoles, 2 mol%), DPPE (835 mg, 2,09 mmoles, 2,4 mol%),
N-acetodietil malonato (43,8 g, 201 moles, 1,15
equiv.), NaOEt (1,20 g, 17,5 mmoles, 10 mol%) y purgado con
N_{2}. El embudo de adición fue cargado con el sustrato epóxido de
vinilo (33,6 g, 174,8 mmoles) en 100 mL de tolueno (KF < 300
ppm). Al matraz de reacción se añadieron 500 mL de tolueno (<
300 ppm) y la mezcla resultante fue purgada con N_{2} y fue
agitada a temperatura ambiente (20-25ºC) durante 10
minutos. La solución de epóxido de vinilo fue añadida durante 5
minutos y la mezcla resultante fue agitada durante la noche
(6-10 horas) a temperatura ambiente
(20-25ºC). Se añadió tolueno (140 mL) y 1N HCl (140
mL) al matraz y la mezcla bifásica fue transferida a un embudo
separador. La capa orgánica fue separada y lavada con 140 mL de 1N
NaOH, 140 mL se salmuera y 140 mL de agua. La capa orgánica final
fue tratada con Darco-G60 (2-5
gramos), fue agitada durante 10 minutos y filtrada. La solución
resultante fue concentrada (T=20-25ºC) a
aproximadamente un volumen de 300 mL. La solución fue calentada a
40-45ºC y se añadieron 600 mL de
N-heptano durante 20 minutos. La suspensión acuosa
fue agitada a 40-45ºC durante 30 minutos y se dejo
enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La solución fue
filtrada y los sólidos fueron lavados con 2 x 120 mL de 8:1
n-heptano:tolueno. Los sólidos fueron secados con
vacío y barrido de N_{2} (rendimiento 70%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto de la Etapa 3 (50,0 g, 125,2
mmoles) en 400 mL de tolueno fue tratado con Et_{3}N (16,5 g,
162,7 mmoles) seguido por un purgado con 25 mL de touleno seguido
por MsCl (16,5 g, 162,7 mmoles) en 120 mL de tolueno seguido por un
purgado con 25 ml, asegurándose de que la temperatura no excedía los
3ºC. Después de permanecer en reposo durante 30 minutos, la
suspensión acuosa fue tratada con 250 mL de H_{2}O y a
continuación fue calentada a temperatura ambiente. La capa acuosa
fue drenada (se observó una capa de emulsión negra) y la fase
orgánica fue lavada con 1 x 200 mL de 1N NaOH y 1 x 150 mL de
solución de NaCL al 15%. La solución fue concentrada a \sim150 mL
y fue purgada con 300 mL de tolueno. La adición de 375 mL de DMAC
(KF -400) proporcionó la solución preparada para la etapa
siguiente.
A la solución naranja se añadió
CF_{3}CH_{2}NH_{2} (37,2 g, 376 mmoles, un incremento de
temperatura de pocos grados) seguido por LiBr (2,17 g, 26 mmoles) y
la solución se dejó reposar durante 13 horas a
28-30ºC. La reacción fue diluida con 250 mL de IPAC
y 150 mL de H_{2}O. La capa acuosa fue retirada. La capa orgánica
fue lavada con 150 mL de 1N NaOH y 150 mL de solución acuosa de NaCL
al 15%. Un ensayo de la capa IPAC mostró un rendimiento del 92% y
la solución fue concentrada a un volumen de 150 mL y se añadieron
375 mL de DMAC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
A la solución de DMAC de 6 (55 g, ensayo de
114,49 mmoles, 475 mL de volumen) se añadió LiCl (14,5 g, 343,5
mmoles) seguido de H_{2}O (6,1 g, 343,5 mmoles). La solución se
dejó reposar a 113-115ºC durante
12-14 horas (después de 1 hora a 112ºC se forma un
precipitado blanco). Después de enfriar a temperatura ambiente, de
añadieron 5 g de Darco y la solución fue filtrada mediante
Solka-Floc. La torta del filtrado fue lavada con
285 mL de IPAC. La capa orgánica fue dividida en dos mitades y fue
enfriada a 5-10ºC. Cada mitad fue tratada con 118,5
mL de H_{2}O manteniendo la temperatura a
\sim15-20ºC. La capa acuosa fue reextraída con 165
mL de IPAC y la capa orgánica fue lavada con 220 mL de 1N NaOH, 2 x
220 mL de solución de salmuera y NaCl al 15% y 220 mL de agua. El
solvente fue cambiado a tolueno (450 mL de volumen, 45 g de
ensayo).
La solución de tolueno (45 g, 110 mmoles de
producto descarboxilado) fue tratada con ácido trifluoroacético
(143 mmoles, 1,3 equiv. Y un aceite amarillo separado de la solución
de tolueno. La reacción se dejó reposar a 85-90ºC
durante 12-15 horas durante la noche bajo nitrógeno.
La solución fue enfriada a temperatura ambiente y a continuación
fue concentrada a 3 L/kg). Esto resultó en una emulsión, de manera
que el lote fue cargado con celita al 10% en peso, fue filtrada y
la torta fue lavada con 180 mL de IPAC. La fase acuosa fue cortada
en ese momento. La capa orgánica fue lavada con 1N HCl (225 mL), 225
mL de solución acuosa de NaCl al 1% y 5 g de Darco añadido. La
solución fue filtrada mediante Solka-Floc, y la
solución fue concentrada a 4 L/kg (en base al ensayo del producto)
y fue purgada con IPAC hasta KF < 100. Se añadieron un total de 4
volúmenes de heptano y la suspensión acuosa fue enfriada a 0ºC. Una
filtración y un lavado con 7:1 heptano:IAPC (150 mL) a 0ºC
proporcionó el producto como un sólido blanquecino.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A una solución de dioxano de 288 mL del
compuesto de la Etapa 5 (36 g, 99,4 mmoles) se añadieron 6 equiv de
3N HCl. La solución fue calentada a 85ºC durante 12 horas. Después
de enfriarla, la solución fue diluida con 230 mL de MTBE añadido y
el pH fue ajustado a 8-10 con 10N NaOH seguido de 1N
NaOH. Después del corte de fases, la fase acuosa fue extraída con
230 mL de MTBE y la capa orgánica combinada fue lavada con 390 mL de
NaCl al 15% y fue ensayada para el producto (25,4 g, 79,3 mmoles,
80% de rendimiento del ensayo). La solución fue concentrada a
\sim10 L/kg de amina y a continuación el solvente fue cambiado a
IPA (\sim762 mL de volumen total). El valor KF de la solución fue
ajustado a 4.000 ppm y a continuación se añadió
2-hidroxi-5-nitrobenzaldehido
(7,9 mmoles) seguido de (-)-O,O'-ácido
di-toluoil-L-tartárico
(158,6 mmoles) y la suspensión acuosa resultante se dejó reposar a
65ºC durante 130 horas. A continuación, la suspensión acuosa fue
filtrada y el sólido fue lavado con IPA.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
El compuesto de la etapa 6 (10 g, 14,15 mmoles)
sal de di-toluoil tartrato fue dispersado en
i-PrOH (93 mL). A esta mezcla se añadió 1N HCl
(15,57 mL, 1,10 equiv) y la mezcla se convirtió en homogénea.
Después de inyectar nitrógeno, se añadió Pd/BaSO_{4} (1,20 g, 4
mol%) al 5% y se hidrogenó a 5,63 kg/cm^{2} (80 psi) de hidrógeno
durante 20 h, o hasta que una HPLC indicó que se había consumido
completamente. La solución fue filtrada mediante Solka Flor con
MeOH (50 mL) para retirar el catalizador. El filtrado fue
concentrado a 2 mL/g y a continuación fue diluido con MTBE (100 mL)
y a continuación 1N NaOH (80 mL). Después del corte de fases, la
fase acuosa fue reextraída con 70 mL de MTBE. La solución orgánica
fue lavada con salmuera (70 mL) (ensayo HPLC para rendimiento de la
forma cis) y el solvente fue cambiado a MeOH hasta <5% MTBE y KF
\sim 1.500 ppm con un volumen total de 45 mL y a continuación fue
tratada con Et_{3}N (3,95 mL, 2 equiv. en relación a la forma cis)
y
2-hidroxi-t-nitrobenzaldehido
(237 mg, 10 mol% en relación a la forma cis). La solución fue
agitada a temperatura ambiente durante 20 horas, lo cual resultó en
una relación \sim20:1 de las formas trans:cis del compuesto del
título. La solución fue diluida con MTBE (100 mL) y a continuación
se añadió 1N NaOH (80 mL). Después del corte de las fases, la fase
acuosa fue reextraída con 70 mL de MTBE. A continuación, los
orgánicos combinados fueron lavados con 70 mL de salmuera, fueron
concentrados a un 25% de volumen y fueron filtrados. La solución
orgánica fue concentrada adicionalmente y a continuación se añadió
MTBE hasta que el volumen era de 30 mL. A continuación se añadió a
está 15 mL de MeOH (KF \sim 1.500 ppm). Después de calentar la
solución a 50ºC, se añadió 1% de semilla del compuesto del título
seguido de una adición de 2 horas de 5N HCl en IPA (5,6 mL, 2,2
equiv. en relación al ensayo de la forma cis). A continuación, esta
se dejó reposar durante 1 hora a 50ºC y a continuación fue enfriada
a temperatura ambiente durante 3 horas. Después del reposo durante
la noche a temperatura ambiente, la suspensión acuosa fue filtrada
y lavada con 3:1 MTBE:MeOH (2 x 15 mL). A continuación, la torta fue
secada durante 20 h bajo vacío a temperatura ambiente para
proporcionar el compuesto del título como un solvato MTBE *
clorhidrato con un rendimiento del 85% (5,37 g, 99% ee).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
7
Etapa
1
A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1
L equipado con un agitador mecánico y sonda de temperatura se cargó
3-amino-2-cloropiridina
(37,9 g, 0,294 mol, 100 mol%) y
4-oxo-1-piperidinacarboxilato
de etilo (5,5 g, 0,324 mol, 110 mol%) seguido de IPAC (500 mL). La
mezcla se convirtió en homogénea después de 5 minutos de agitación
(16ºC). Se cargó ácido trifluoroacético (44 mL, 0,590 mol, 200 mol%)
a la mezcla durante 30 s, causando un incremento de temperatura a
25ºC (no se usó refrigeración). Se añadió triacetoxiborohidruro de
sodio (75,0 g, 0,354 mol, 120 mol%) como un sólido durante 5 minutos
y se observó un incremento adicional de temperatura a 56ºC. Después
de 10 minutos de agitación, la mezcla era clara y homogénea. Un
análisis LC indicó el agotamiento (<0,5 A%) de
3-amino-2-cloropiridina
y la formación del producto alquilado. Se añadió una solución
acuosa de NaOH al 10% en peso a la mezcla a 50ºC durante 10 minutos.
Cuando el pH de la mezcla era de 8-9, se dejó que
las fases se separaran. La fase orgánica fue lavada con salmuera
(200 mL). La fase acuosa separada era de 580 mL. 100 \muL de la
muestra fueron diluidos en 100 mL de MeOH y un análisis LC indicó
que había 0,23 g, 0,3% de producto presente. La salmuera fue
ensayada tal como se ha indicado anteriormente y contenía una
cantidad de producto insignificante. Se realizó un secado
aceotrópico con IPAC a presión atmosférica bajo condiciones de
volumen constante hasta que el contenido de agua era < 500 ppm
mediante titulación KF. La solución fue concentrada a un volumen de
170 mL, a continuación se añadió THF (35 ppm H_{2}O, 230 mL).
Esta solución fue usada directamente para la etapa subsiguiente. Un
análisis LC proporcionó 84 g, 101% AY del producto deseado
alquilado reductivamente y la titulación KF proporcionó un contenido
de agua < 500 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
(alternativa)
A un matraz de tipo Morton de tres bocas de 2 L
equipado con un agitador mecánico y sonda de temperatura se cargó
3-amino-2-cloropiridina
y
4-oxo-1-piperidinacarboxilato
de etilo seguido de IPAC. La mezcla se hizo homogénea después de 5
minutos de agitación (16ºC). Se cargó ácido trifluoroacético a la
mezcla durante 30 s, causando un incremento de temperatura a 26ºC
(no se usó refrigeración). Después de 15 minutos de reposo, se
añadió un comprimido oblongo de NaBH_{4} (0,95 g, 0,025 mol). Se
observó un incremento de temperatura a 28ºC durante un periodo de
30 minutos y el comprimido oblongo se disolvió completamente en este
tiempo. Se repitió este método de adición de NaBH_{4} dejando que
cada comprimido oblongo se disolviera antes de añadir el siguiente,
hasta que se añadieron un total de ocho comprimidos oblongos durante
7 h. En ese momento, un análisis LC indicó una conversión > 95%
de la
3-amino-2-cloropiridina.
Se añadió una solución acuosa de NaOH al 10% en peso a la mezcla a
30-40ºC (sin refrigeración) durante 10 minutos.
Cuando el pH de la mezcla era de 12-14, se dejó que
las fases se separaran. La fase acuosa separada era de 450 mL y un
ensayo LC indicó que esta contenía 0,5 g, < 1,0% de producto. La
fase orgánica fue lavada con salmuera y a continuación se ensayó la
fase orgánica separada. La salmuera separada lavada era de 275 mL y
un ensayo LC indicó que ésta contenía una cantidad de producto
insignificante. La fase orgánica era de 690 mL y un ensayo LC indicó
que ésta contenía 87,5 g, 97% AY de producto alquilado
reductivamente y 2,1 g, 5% de la amina inicial. La fase orgánica
amarilla fue concentrada (temperatura de baño de 45ºC) a
aproximadamente un tercio del volumen original. Se añadió IPAC
fresco y este procedimiento fue repetido hasta que el contenido de
agua era de 110 \mug/mL mediante titulación KF. La solución fue
concentrada a un volumen de 170 mL y a continuación se añadió THF
(230 mL). Esta solución fue usada directamente para la etapa
subsiguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 L
equipado con un agitador mecánico y sonda de temperatura se cargó
con THF (250 mL, KF 35 ppm de H_{2}O) y a continuación se añadió
isocianato de clorosulfonilo (CSI) (30,7 mL, 0,353 mol, 120 mol%) a
temperatura ambiente (exoterma negligible). La mezcla fue enfriada a
-10ºC usando hielo/MeOH. La solución de amina preparada
anteriormente en la Etapa 1 (83,42 g, 0,294 mol, 100 mol%) en
THF:IPAC (\sim1:1) (400 mL, el valor KF de esta solución era de
500 ppm) se añadió durante un periodo de 20 minutos mediante un
embudo de goteo. Se observó una exoterma durante esta adición (temp.
máx. 2ºC). Tras la conclusión de la adición de la solución de
amina, un análisis LC indicó el agotamiento de la amina (< 1,0
A%). Una muestra fue preparada mediante la dilución en 0,1%
H_{3}PO_{4}/MeCN (70:30) y una inyección rápida en el
instrumento LC indicó un componente principal. Después de 10
minutos, se añadió agua (30 mL) gota a gota durante un periodo de
10 minutos. Se observó una segunda exoterma durante la adición de
agua (temp. máx. 17ºC). La mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente y se dejó reposar durante 14 h. El pH al final de la
reacción era aproximadamente de 1. La hidrólisis estaba completada
(<0,5 A% intermedio) en los 30 minutos de adición de agua, tal
como se monitorizó mediante un análisis LC. La mezcla fue tratada
con NaOH acuoso al 10% hasta que el pH era de 8-9 y
la fase orgánica separada fue lavada con salmuera (300 mL). El
trabajo fue realizado a 50ºC para mantener la solubilidad del
producto. El volumen acuoso separado era de 500 mL. Una muestra de
100 \muL fue diluida en 100 mL del diluyente de la muestra
anterior y un análisis LC indicó que había 1,38 g, 1,4% de producto
presente. La salmuera fue ensayada tal como se ha indicado
anteriormente y contenía una cantidad de producto insignificante.
Se realizó un secado aceotrópico con IPAC a presión atmosférica
bajo condiciones de volumen constante hasta que el contenido de agua
era < 250 ppm mediante titulación KF. La urea cristalizó y la
suspensión acuosa fue concentrada a \sim 5 volúmenes y a
continuación se dejó que alcanzará la temperatura ambiente antes de
que la urea del producto fuera recogida mediante filtración. La
torta fue aclarada con 2 volúmenes del lecho de IPAC. Después de
secar durante 12 h a 50-60ºC bajo vacío, la urea
del producto fue obtenida como un sólido blanco (81,41, g,
rendimiento aislado 85%, 96% en peso).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A un matraz de tipo Morton de tres bocas de 500
mL equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo y
sonda de temperatura se cargó NaHCO_{3} (25,21 g, 0,300 mol, 300
mol%), urea de la Etapa 2, anterior (32,69 g, 0,100 mol, 100 mol%)
e i-PrOH (KF 1.415 ppm, 320 mL). La mezcla
heterogénea fue agitada y purgada con N_{2} usando un tubo de
dispersión de gas de porosidad media. Después de 1 h, el
Pd(OAc)_{2} (0,224 g, 0,001 mol, 1 mol%) y
bis-(difenilfosfino)butano (dppb) (0,854 g, 0,002 mol, 2
mol%) fueron añadidos como sólidos y el purgado con N_{2}
continuó durante 30 minutos adicionales. A continuación, la mezcla
rosa fue calentada a 83ºC (reflujo) durante 24 h. Después de este
tiempo, un análisis LC de la mezcla amarilla indicó una relación
>99,5:0,5 A% de producto con respecto al material inicial. Se
inició una destilación a presión atmosférica del
i-PrOH y se continuó hasta que se recogieron 200 mL
de destilado de i-PrOH. Se añadieron IPAC (200 mL)
y agua (100 mL) y la temperatura fue mantenida a 60ºC. Después de 30
minutos de agitación, se permitió que las fases se separaran. La
fase orgánica era amarilla clara y la acuosa era incolora. El
volumen acuoso separado era de 75 mL. Una muestra de 100 \muL fue
diluida en 100 mL de MeOH y un análisis LC indicó que había 0,03 g,
0,1% de producto presente. La fase orgánica fue lavada con salmuera
(3 x 75 mL). Se realizó un secado aceotrópico con IPAC a presión
atmosférica bajo condiciones de volumen constante hasta que el
contenido de agua era < 150 ppm, medido mediante titulación KF.
El producto cristalizó para producir una suspensión acuosa a 90ºC.
La suspensión acuosa fue concentrada a \sim 5 volúmenes y se dejó
enfriar a temperatura ambiente antes de que fuera filtrada y la
torta fue lavada con 2 volúmenes del lecho de IPAC. El sólido fue
secado en un horno de vacío @ 50-60ºC bajo barrido
de nitrógeno durante 16 h. Se obtuvo una urea cíclica como un sólido
blanco (27,4 g, aislado 94%, 96% en peso).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A un matraz de fondo redondo de tres bocas de
100 mL equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo y
sonda de temperatura se cargó urea cíclica preparada en la Etapa 3,
anterior (4,80 g, 16,48 mmol, 100 mol%) seguido de EtOH (10 mL). A
la suspensión acuosa resultante se añadió NaOH acuoso (13 mL de
solución al 50% en peso diluida con 12 mL de agua, 246 mmoles,
1.500 mol%) y la mezcla fue calentada a 82ºC (reflujo) durante 14
h. Un análisis LC indicó el agotamiento (<0,5 A%) de la urea
cíclica y la formación del producto amina 3. Una muestra fue
preparada mediante dilución en 0,1% H_{3}PO_{4}/MeCN (70:30). Se
añadieron agua (25 mL) e i-BuOH (25 mL) y la mezcla
fue agitada durante 10 minutos y a continuación se dejó que las
fases se separaran. El volumen acuoso separado era de 41 mL. Una
muestra de 100 \muL fue diluida en 100 mL del diluyente indicado
anteriormente y un análisis LC indicó que había 0,26 g, 5% de
producto presente. El volumen acuoso separado era de 54 mL. Una
muestra de 100 \muL fue diluida en 100 mL del diluyente indicado
anteriormente y un análisis LC indicó que había 4,13 g, 86% de
producto presente. Se realizó un secado aceotrópico con
i-PrOH a presión atmosférica bajo condiciones de
volumen constante hasta que el contenido de agua era de 150 ppm,
medido mediante titulación KF. El volumen fue ajustado a 100 mL y se
dejó que la temperatura alcanzara un valor de 50ºC. Se añadió HCl
en i-PrOH (5-6 N, 20 mL, 0,100 mol,
600 mol%), causando un precipitado blanco intermedio. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la suspensión acuosa fue filtrada y
la torta fue aclarada con 2 volúmenes del lecho de
i-PrOH. El sólido blanco fue secado en un horno de
vacío @ 50-60ºC bajo un barrido de nitrógeno
durante 24 h. Se obtuvo heterociclo de piridina
bis-clorhidrato del título como un sólido blanco
(5,54 g, @ 78% en peso proporcionando un rendimiento aislado del
89%, consistiendo el % en peso residual en NaCl).
Claims (5)
1. Procedimiento de preparación de
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-diflurofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
o una sal de la misma, comprendiendo dicho procedimiento las etapas
de:
- (1)
- hidrogenar una sal de (3S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio, en presencia de un catalizador cis-selectivo, para formar una sal de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio;
- (2)
- hacer reaccionar la sal de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio con R_{3}N, en la que cada R es independientemente alquilo C_{1-4}, y un hidroxil nitrobenzaldehído; y
- (3)
- opcionalmente hacer reaccionar el producto de la etapa (2) con ácido para formar una sal del mismo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 para
la preparación de clorhidrato de
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-diflurofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona,
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
- (1)
- hidrogenar una sal de (3S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio, en presencia de un catalizador cis-selectivo, para formar una sal de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio;
- (2)
- hacer reaccionar la sal de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio con R_{3}N, en la que cada R es independientemente alquilo C_{1-4}, y un hidroxil nitrobenzaldehído, para formar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona; y
- (3)
- hacer reaccionar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona con HCl.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que la etapa (1) comprende hidrogenar sal
di-toluoil tartrato de
(3S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-)2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio,
en presencia de un catalizador de paladio cis selectivo, para
formar sal di-toluoil tartrato de
(3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio;
y la etapa (2) comprende hacer reaccionar sal
di-toluoil tartrato de
(3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio
con Et_{3}N y
2-hidroxi-5-nitrobenzaldehido.
4. Procedimiento según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, que comprende una etapa inicial de: hacer
reaccionar
3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-azepin-2-ona
con
2-hidroxi-5-nitrobenzaldehido
y un ácido quiral para formar una sal de
(3S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-
amonio.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, que
comprende las etapas de:
- (1)
- hacer reaccionar 3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-azepin-2-ona con 2-hidroxi-5-nitrobenzaldehido y ácido ditoluoil-L-tartárico para formar una sal de (3S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio;
- (2)
- hidrogenar sal di-toluoil tartrato de (3S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-amonio, en presencia de un catalizador de paladio cis selectivo, para formar sal di-toluoil tartrato de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio; y
- (3)
- hacer reaccionar sal di-toluoil tartrato de (3S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-amonio con Et_{3}N y 2-hidroxi-5-nitrobenzaldehido para formar (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona.
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