CN101421267B - 制备吡啶杂环cgrp拮抗剂中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备中间体2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐和2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶的其他盐形式的有效合成方法。
Description
发明背景
提交于2004年4月9日的国际专利申请PCT/US2004/010851(在2004年10月28日公开为WO2004/092166)和2004年4月9日提交的PCT/US2004/011280(在2004年10月29日公开为WO2004/092168)以及U.S申请序列号10/838,835(在2005年10月11日公布为U.S.专利号6,953,790)公开了可以用于治疗人类或者其他物种疾病或者状况的化合物，所述疾病或者状况可以用降钙素基因-相关肽(CGRP)受体功能的抑制剂、调节剂或者促进剂处理。所述疾病或者状况包括在参考文献中提及的那些，并且具体包括偏头痛和群集性头痛。
N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺，1：
是一种有效的CGRP调节剂。化合物1的实验室制备描述在国际专利申请PCT/US2004/010851和PCT/US2004/011280以及U.S专利申请序列号10/838,835中。
在化合物1的合成中使用的某些中间体的实验室制备同样描述在上述申请中。所述中间体包括中间体(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮，2：
和中间体2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，3：
及其盐，包括2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐：
合成化合物1的先前工艺，包括中间体2和3的合成，效率相对较低并且在生产的角度上成本昂贵，和/或会导致产生用于其他合成和/或研究的次最佳盐和/或溶剂化物形式。
关于中间体2，已经发现现有合成工艺需要过多步骤，包括大量分离步骤，这使得整个合成过程缓慢以及昂贵。由此，仍然需要其中化合物2的合成路线有效和经济的改良的化合物1的合成路线。
制备中间体3的现有工艺同样是昂贵和低效的。所述已知的路线从2，3-二氨基吡啶(“DAP”)的还原氨基化开始，随后进行CDI-介导的环状脲形成和，最后进行酸性Boc-基团脱保护/盐形成。该“DAP”路线的特征在于高成本原料和试剂以及第一步的低产率，这导致总体成本过高。由此，仍然需要其中中间体3的合成路线有效和经济的改良的化合物1的合成路线。
最后，使用4-硝基苯基氯甲酸酯作为羰基源制备化合物1的现有工艺导致产率低于最优产率。所述现有工艺进一步需要化合物的中性形式在转化成优选的盐形式之前被分离出来。此外，化合物1的先前实验室制备形式，包括游离碱形式和盐形式，在稳定性和生物利用度方面低于其理想性能。由此，仍然需要改良的化合物1及其药学上可接受的盐的合成路线，使得化合物能够得到大规模生产配制、存储和销售。
发明概述
本发明提供了制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1的有效合成方法，通过偶联中间体(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮2(特别是其盐酸盐形式)；和2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶3(特别是二盐酸盐形式)，使用1，1’-羰二咪唑作为羰基源。本发明进一步提供了N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1的钾盐形式的有效制备方法，包括钾乙醇化物形式。
另外，本发明提供了制备中间体(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮2，特别是盐酸盐形式；和2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶3(特别是二盐酸盐形式)的有效合成方法。
本发明的另一方面在于N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1的钾盐(包括钾盐乙醇化物和钾盐水合物)的优良性能。
发明详述
本发明提供了制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1及其钾盐乙醇化物的方法：
N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1及其钾盐乙醇化物的合成示于方案1中：
方案1
方案1A
方案1B
方案1C
方案1A表明了使用1，1’-羰二咪唑作为羰基源由中间体2和3合成化合物1的中性形式的有效方法；方案1B表明了由化合物1的中性形式开始合成化合物1的钾盐的有效方法；和方案1C表明了使用1，1’-羰二咪唑作为羰基源直接由中间体2和3合成化合物1的钾盐形式的有效方法，不需要分离化合物1的中性形式。
由此，在本发明的一种实施方案中提供了制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1的方法，包括在1，1’-羰二咪唑存在下使(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐和2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐反应。
本发明的另一实施方案提供了制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1钾盐乙醇化物的方法，包括以下步骤：
(1)在1，1’-羰二咪唑存在下，使(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐和2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐反应；
(2)分离N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺，1；和
(3)使所述N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1与叔丁醇钾和乙醇反应。
本发明的另一实施方案提供了制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1钾盐乙醇化物的方法，其不需分离化合物1的中性形式，包括以下步骤：
(1)在1，1’-羰二咪唑存在下，使(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐和2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐反应；和
(2)使N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1与叔丁醇钾和乙醇反应。
如本文所包含的反应方案和实施例中所述，N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺的钾盐乙醇化物在无水条件下获得。当所述反应在水存在下进行时，取决于水的含量，反应产生或者纯的乙醇化物、纯的水合物或者混合的乙醇化物/水合物。由于空气中水分的存在，分离的钾盐乙醇化物或者混合的乙醇化物/水合物随着时间的流逝会转化成水合物。
本发明的另一方面提供了制备中间体(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮，2的方法：
及其盐，特别是它的盐酸盐：
(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮，2和它的盐酸盐的合成表明在方案2中：
方案2
方案2表明，由廉价和可轻易获得的二氟代苯直接形成氯乙酰苯；使用钯催化选择性形成Z-烯丙基醇；使用结晶驱动不对称转化，从而设定胺立构中心；随后顺式选择性氢化和差向异构化，从而设定苄基立构中心和反式几何结构。
由此，本发明的实施方案提供了制备中间体(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮2的方法，包括以下步骤：
(1)在顺式选择性催化剂存在下，将(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂
-3-铵盐氢化为(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐；
(2)使(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基氮杂环庚烷-3-铵盐与R3N(其中R各自独立地为C1-4烷基)和羟基硝基苯甲醛反应，从而形成(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮，2。
本发明的另一实施方案提供了制备中间体(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐的方法，包括以下步骤：
(1)在顺式选择性催化剂存在下，将(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂
-3-铵盐氢化为(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐；
(2)使(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐与R3N(其中R各自独立地为C1-4烷基)和羟基硝基苯甲醛反应，从而形成(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮；和
(3)使(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮与HCl反应。
本发明的另一实施方案提供了制备中间体(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮，2的方法，包括以下步骤：
(1)在多相钯催化剂存在下，将(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂
-3-铵二甲苯甲酰基酒石酸盐氢化为(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二甲苯甲酰基酒石酸盐；
(2)使(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二甲苯甲酰基酒石酸盐与Et3N和2-羟基-5-硝基苯甲醛反应，从而形成(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮，2。
本发明的另一实施方案提供了制备(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐的方法，包括以下步骤：
(1)在多相钯催化剂存在下，将(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂-3-铵二甲苯甲酰基酒石酸盐氢化为(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二甲苯甲酰基酒石酸盐；
(2)使(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二甲苯甲酰基酒石酸盐与Et3N和2-羟基-5-硝基苯甲醛反应，从而形成(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮；和
(3)使(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮与HCl反应。
在另一方面中，本发明提供了制备中间体2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐，3的方法：
及其盐，包括二盐酸盐和那些通过与其他酸(比如氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和其他酸)反应衍生得到的盐。2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶3和2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐的合成示于方案3中：
方案3
在方案3中，在第一步骤中，对3-氨基-2-氯吡啶(“ACP”)进行还原烷基化。在IPAC、三氟乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠(“STAB”)存在下，使3-氨基-2-氯吡啶与4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯反应，从而形成胺4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯。在第二步骤中，在所述胺与氯磺酰基异氰酸酯(CSI)的反应中，一般在H2O和THF存在下进行，脲得到形成。在第三步骤中，脲在钯催化剂存在下进行环化。一般地，脲在NaHCO3、i-PrOH、Pd(OAc)2和二(二苯膦基)丁烷(dppb)存在下反应，从而获得环状脲。
在进一步的氨基甲酸乙酯脱保护步骤中，二盐酸盐3可以通过用浓盐酸处理所述氨基甲酸酯和随后在i-PrOH中进行沉淀而直接获得。另外地，环状脲可以在NaOH和EtOH与水存在下反应，随后与HCl反应，从而获得吡啶杂环二盐酸盐3。在该替代方法中，可以将其他碱或者碱的组合(包括LiOH和KOH)用于该最终步骤中，和其他可接受的盐形式可以通过用包括HBr、HI、H2SO4、HNO3等等的酸替换HCl进行制备。
如以上和随后的实施例中所述，该ACP路线包括四步合成步骤和特征为还原烷基化，使用氯磺酰基异氰酸酯形成伯脲，对伯脲进行Pd-催化环化和水解氨基甲酸乙酯。ACP路线的原料/试剂的成本显著低于DAP路线所需的那些，并且所有步骤都具有高产率。
由此，在本发明的一方面中提供了制备中间体2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐的方法，包括以下步骤：
(1)在三氟乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠存在下，使3-氨基-2-氯吡啶与4-氧代-1-哌啶羧酸C1-4烷基酯反应，从而形成4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯；
(2)使4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯与氯磺酰基异氰酸酯反应，从而形成4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯；
(3)在NaHCO3、Pd(OAc)2和二-(二苯膦基)丁烷存在下，使4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯反应，从而形成4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯；
(4)使4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯与HCl反应，从而形成2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐。
在另一方面中，本发明提供了制备为2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶的酸式盐的中间体的方法，包括以下步骤：
(1)在三氟乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠存在下，使3-氨基-2-氯吡啶与4-氧代-1-哌啶羧酸C1-4烷基酯反应，从而形成4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯；
(2)使4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯与氯磺酰基异氰酸酯反应，从而形成4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯；
(3)在NaHCO3、Pd(OAc)2和二-(二苯膦基)丁烷存在下，使4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯反应，从而形成4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯；
(4)使4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯与强酸反应，从而形成2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶的酸式盐。
在本发明的另一方面中，提供了制备2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶的酸式盐的方法，包括以下步骤：
(1)在三氟乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠存在下，使3-氨基-2-氯吡啶与4-氧代-1-哌啶羧酸C1-4烷基酯反应，从而形成4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯；
(2)使4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯与氯硫烷基异氰酸酯反应，从而形成4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯；
(3)在NaHCO3、Pd(OAc)2和二-(二苯膦基)丁烷存在下，使4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯反应，从而形成4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯；
(4)使4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯与强碱反应，随后与强酸反应，从而形成2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶的酸式盐。
本发明的另一方面提供了制备中间体2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐3的方法，包括以下步骤：
(1)在三氟乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠存在下使3-氨基-2-氯吡啶与4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯反应，从而形成4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；
(2)使4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯与氯磺酰基异氰酸酯反应，从而形成4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；
(3)在NaHCO3、Pd(OAc)2和二-(二苯膦基)丁烷存在下，使4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯反应，从而形成4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯；
(4)使4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯与HCl反应，从而形成2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐。
本发明并不限于在该申请中描述的具体实施方案，和事实上包括未在以上明确说明的其他特征，包括但不限于具体溶剂和反应条件的应用，具体试剂形式(包括中间体2和3的中性形式，和非HCl盐形式的盐形式)的应用，和具体分离或者提取工艺的应用或者不应用，和其他特征。例如，本领域熟练技术人员可以轻易替换反应条件，使用替代物替换所述三氟乙酸、三乙酰氧基硼氢化钠、NaHCO3、Pd(OAc)2、二(二苯膦基)丁烷和其他特征。
在本文中存在数个缩略语、简称和其它简写。虽然这些术语是本领域熟练技术人员所已知的，但是在以下显示概述了这些术语的表格：
| IPAcIPAnHexLiTHFBOCCDIMTBEtoldppedppbDMAcTFAACPSTAB | 乙酸异丙酯异丙醇正己基锂四氢呋喃叔丁氧羰基1，1’-羰二咪唑甲基叔丁基醚苯甲酰基或者甲苯二-(二苯膦基)乙烷二-(二苯膦基)丁烷二甲基乙酰胺三氟乙酸3-氨基-2-氯吡啶三乙酰氧基硼氢化钠 |
实施例1
N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺
向装配有悬挂式搅拌器、热电偶和氮气入口的12L4颈烧瓶中加入己内酰胺盐酸盐2-MTBE溶剂化物(校正为HCl盐为412g；MTBE溶剂化物一般含78-79wt％的盐酸盐)。然后，在室温下将THF加入其中(4.1L；10mL/g)，随后将三乙胺(194ml；1.2当量)加入其中。将浆液放置在室温下老化。向分离的装配有悬挂式搅拌器、热电偶和氮气入口的22L4颈烧瓶中加入CDI(233g；1.25当量)和THF(2.3L；相对于CDI10ml/g)。溶液在室温下放置老化。在室温下，在1～1.5小时的时间内将己内酰胺浆液溶液加入到CDI溶液中，然后在室温下将其放置老化1小时，然后对反应进行测定，测定己内酰胺酰基咪唑中间体的转化(>98.5LCAP转化)。然后将哌啶杂环3(418g；1.25当量)加入其中，随后加入Et3N(419mL；2.6当量)。将浆液加热到60℃，并且在该温度下保持过夜。HPLC测定表明97.4％的LCAP转化。然后将水(190mL；相对于THF～3vol％)加入其中，并且在60℃下将反应混合物另外放置2.5小时，在此之后LC测定表明99.8的LCAP转化。然后将反应混合物冷却至15℃，随后用MTBE(3.1L；7.5ml/g)猝灭和用10％(w/w)柠檬酸水溶液(4x2L；5ml/g)洗涤。然后，对有机层进行测定，测定咪唑和哌啶酰基咪唑杂质(<0.2LCAP)。然后，有机层用5％(w/w)碳酸氢钠水溶液(2L；5ml/g)洗涤，随后用水(2L；5ml/g)洗涤，然后使其通过串联过滤器，从而给出620g期望产品。(95.3％测定产率，98LCAP纯度)。
实施例2
N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺
将己内酰胺2(8.23kg(基于68wt％测定，5.60kg己内酰胺盐酸盐))充入具有THF(66.4L)和三乙胺(1.90kg)的惰性容器A中。向容器B中充入CDI(3.163kg)和THF(30L)。在1.5h时间内，将容器A内的物质转入到容器B中，并且将容器B内的混合物放置1小时。此时，HPLC分析表明己内酰胺酰基咪唑的形成将要完成。将哌啶杂环3(5.0kg)充入到容器B中，随后将三乙胺(4.12kg)充入其中。当HPLC分析表明偶联已经完成(剩余<0.2LCAP己内酰胺-CDI加合物)时，将该批次加热至60℃并且将其放置过夜。将MTBE(491)和10％柠檬酸水溶液(291)加入其中并且将各相分离。有机相再次用10％柠檬酸水溶液(29L)洗涤，然后用5％NaHCO3溶液(2x28L)洗涤。此时，最后水相的pH值为9。有机相用DI水(27L)洗涤和对MTBE溶液中的化合物进行测定，中性化合物1的测定产量等于8.49kg，96.0％。HPLC测定还表明仍然剩余N-酰基咪唑加合物的1.0LCAP。因此，MTBE溶液再次用10％柠檬酸水溶液(2x29L)、5％NaHCO3水溶液(2x28L)和水(27L)洗涤。再次对MTBE溶液进行HPLC测定。测定产率：中性化合物454＝8.27kg，93.5％，98.9LCAP，<0.1LCAP N-酰基咪唑加合物。
实施例3
N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺钾盐乙醇化物
通过0.1μm筒式过滤器将化合物1(8.27kg)的MTBE溶液充入到惰性容器中，并且使用局部真空和在保持T<40℃下将其浓缩至30L。将乙醇(116L)加入其中，和在真空下，在<40℃下将溶液再次浓缩至30L。将乙醇(116L)加入其中，和分析溶液的残余THF/MTBE含量(未检测到)。将为固体的叔丁醇钾(1.720kg)充入到容器中，并且将混合物升温至45℃以溶解所有固体。然后，在<40℃下将该批次浓缩至58L的最终体积(基于中性454，7ml/g)。在过滤之前，使所得浆液冷却至室温过夜。所得滤饼用冷乙醇(25L)洗涤和所得固体在40℃下，在真空中进行干燥。使用共研磨机破裂固体结块。产量＝7.97kg，84％。
实施例4
N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺钾盐乙醇化物
在250mL3-颈圆底烧瓶上装配机械搅拌器和具有氮气入口以及热电偶的claisen接合器。将化合物1(12.49g)和精密乙醇(165mL)充入到容器中。在60℃油浴中对悬浮液进行加热，并且对悬浮液进行搅拌。当内部温度达到38℃时，所有的固体得到溶解和获得均相溶液。将油浴温度降低至50℃和使内部温度达到44℃。然后，将叔丁醇钾(2.72g95％纯度的物质)加入其中(观察到轻微放热，达到46℃)。然后，用确认的化合物1钾盐乙醇化物(20mg)对所得溶液进行种晶。将油浴温度降低至40℃和将该批次放置约1小时。停止对油浴的加热和在约1小时时间内将悬浮液冷却至25℃。然后，在冰浴中将该批次冷却至<5℃和放置约2小时。将该批次滤过中等空隙度的熔结漏斗和在真空和氮气保护下对滤饼进行干燥，直至获得恒重为止或者通过NMR(DMSO-d6)检测的残余EtOH的量相对于化合物1为约80mol％为止。化合物1的钾盐(11.15)以78％的产率(99.4LCAP，99.6％ee)被获得为紧密结合的乙醇溶剂化物。
实施例5
N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺钾盐乙醇化物
将己内酰胺HCl盐2(30g(基于68wt％测定，20.4g己内酰胺HCl盐))充入到具有THF(240ml)和三乙胺(6.91g)的惰性烧瓶A中。向烧瓶B中充入CDI(11.53g)和THF(110ml)。在50分钟时间内，将容器A内的物质转入到容器B中，并且将容器B内的混合物放置1小时。此时，HPLC分析表明己内酰胺酰基咪唑的形成将要完成。将哌啶杂环3(18.2g)充入到容器B中，随后将三乙胺(15.0g)充入其中。当HPLC分析表明偶联已经完成(剩余<0.2LCAP己内酰胺-CDI加合物)时，将该批次加热至60℃并且将其放置过夜。将MTBE(180ml)和10％柠檬酸水溶液(105ml)加入其中并且将各相分离。有机相再次用10％柠檬酸水溶液(105ml)洗涤，然后用5％NaHCO3溶液(2x100ml)洗涤。此时，最后水相的pH值为9。有机相用DI水(100ml)洗涤(加入5ml饱和含水盐水，从而给出良好的相分离)。MTBE溶液的HPLC测定给出中性化合物1的测定产量为31.95g，99.1％，98.8LCAP。利用局部真空和保持T<40℃下，将中性化合物1的MTBE溶液(31.95g)浓缩至少量。将乙醇(240ml)加入其中，和在局部真空下，在<40℃下再次将溶液浓缩至少量。将乙醇(116L)加入其中，从而使得溶液的体积达到420ml，和对溶液中的中性化合物1进行测定：结果：30.3g，53.5mmol。将叔丁醇钾(6.3g)加入其中和将混合物升温至45℃以溶解所有固体。然后，在<40℃下将该批次浓缩至210ml的最终体积(基于中性454，7ml/g)。将所得浆液冷却至室温保持2小时，并且通过过滤收集所得固体。所得滤饼用冷乙醇(100ml)洗涤和所得固体在40℃下，在真空中进行干燥。产量＝30.2g，87％。
实施例6
N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺钾盐乙醇化物
将己内酰胺HCl盐2(8.23kg(基于68wt％测定，5.60kg己内酰胺HCl盐))充入到具有THF(66.4L)和三乙胺(1.90kg)的惰性容器A中。向容器B中充入CDI(3.163kg)和THF(30L)。在1.5h时间内，将容器A内的物质转入到容器B中，并且将容器B内的混合物放置1小时。此时，HPLC分析表明己内酰胺酰基咪唑的形成将要完成。将哌啶杂环3(5.0kg)充入到容器B中，随后将三乙胺(4.12kg)充入其中。当HPLC分析表明偶联已经完成(剩余<0.2LCAP己内酰胺-CDI加合物)时，将该批次加热至60℃并且将其放置过夜。将MTBE(491)和10％柠檬酸水溶液(291)加入其中并且将各相分离。有机相再次用10％柠檬酸水溶液(29L)洗涤，然后用5％NaHCO3溶液(2x28L)洗涤。此时，最后水相的pH值为9。有机相用DI水(27L)洗涤。HPLC剖面图表明仍然剩余己内酰胺N-酰基咪唑1.0LCAP加合物杂质。MTBE溶液再次用10％柠檬酸水溶液(2x29L)、5％NaHCO3水溶液(2x28L)和水(27L)洗涤。MTBE溶液的HPLC测定给出中性化合物1的测定产量为8.27kg，93.5％，98.9LCAP，<0.1LCAP己内酰胺N-酰基咪唑加合物。通过0.1μm筒式过滤器将中性化合物1(8.27kg)的MTBE溶液充入到容器中，并且使用局部真空和在保持T<40℃下将其浓缩至30L。将乙醇(116L)加入其中，和在局部真空下，在<40℃下将溶液再次浓缩至30L。将乙醇(116L)加入其中，和分析溶液的残余THF/MTBE含量(未检测到)。将为固体的叔丁醇钾(1.720kg)充入到容器中，并且将混合物升温至45℃以溶解所有固体。然后，在<40℃下将该批次浓缩至58L的最终体积(基于中性454，7ml/g)。在过滤之前，使所得浆液冷却至室温放置过夜。所得滤饼用冷乙醇(25L)洗涤和所得固体在40℃下，在真空中进行干燥。产量＝7.97kg，84％。
实施例7
(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮
步骤1：2-氯-1-(2，3-二氟苯基)乙酮
向5L4颈圆底烧瓶中加入1，2-二氟代苯(130.0g)和无水THF(1.3L)。在氮气下搅拌的同时，将该溶液冷却至<-60℃。向其中滴加加入正丁基锂(455mL，2.5M/己烷)，使得T<-60(～15分钟加入时间)。溶液迅速转化为可搅拌的浆液，将其放置1小时使其冷却。向其中加入氯化锌(2.3L，0.5M/THF)，从而使得T<-60℃和浆液迅速转化为均相溶液。将溶液升温至0℃，随后将氯化铜(I)(11.3g)和氯乙酰氯(142g)加入其中，使得T<5℃。在20分钟后对反应进行测定和通过HPLC判断反应完成。反应用1N HCl(2L)猝灭，然后将双相系统转入到分液漏斗中和用IPAc(2L)稀释。将水相分离，和有机相再次用1N HCl(2L)，随后用1N NH4OH(2x2L)和最后用水(2L)洗涤。将有机相浓缩成油。测定产量＝78％。然后，该油用庚烷(800mL，未全部进入溶液)和对其进行搅拌，同时将其冷却至-30℃。在冷却期间，油变成结晶固体。在-30℃下将该浆液放置1小时，进行过滤和用冷庚烷洗涤。期望的产品以71％的产率(154g)得到分离。
步骤2：2-(2，3-二氟苯基)-2-乙烯基环氧乙烷
在氮气下，在搅拌的同时，将氯代苯乙酮(40g)的无水甲苯(400mL)溶液冷却至T<-60℃。向其中滴加加入乙烯基溴化镁(420mL，0.8M THF溶液)，使得T<-25℃。加入完成之后，将反应升温至0℃和测定反应完成。用1N HCl(250mL)将反应猝灭和将其转入到分液漏斗中，并且将水层分离。所得有机层再次用1N HCl(250mL)洗涤，随后用饱和碳酸氢钠(250mL)和水(250mL)洗涤。将有机物浓缩成油和直接用于下一步骤中。
向叔醇(210mmol)的甲苯(400mL)溶液中加入1N NaOH(400mL)，并且在室温下将双相系统搅拌4小时。通过HPLC对有机层进行测定，测定反应的完成情况。在反应结束时，将水层分离和有机层用水(400mL)洗涤。在真空中对有机物进行浓缩/共沸干燥，将其用于下一步骤中。两个步骤的一般测定产率为89％。
步骤3：N-[(3Z)-4-(2，3-二氟苯基)-5-羟基-1，1-二丙酰基戊-3-烯-1-基]乙酰胺
向装配有真空/N2入口、温度传感器、加入漏斗和隔片的1升3颈圆底烧瓶中充入Pd(OAc)2(392mg，1.75mmol，2mol％)、DPPE(835mg，2.09mmol，2.4mol％)、N-乙酰基二乙基丙二酸酯(43.8g，201mol，1.15当量)、NaOEt(1.20g，17.5mmol，10mol％)，并且用N2充溢。向加入漏斗中加入基质环氧乙烯(33.6g，174.8mmol)的100mL甲苯(KF<300ppm)溶液。向反应烧瓶中加入500mL甲苯(<300ppm)，所得混合物用N2充溢和在室温下(20-25℃)搅拌10分钟。在5分钟时间内将乙烯基环氧化物加入其中，并且在室温下(20-25℃)将所得混合物搅拌过夜(6-10小时)。将甲苯(140mL)和1N HCl(140mL)加入到烧瓶中，并且将双相混合物转入到分液漏斗中。将有机层分离，和用140mL1N NaOH、140mL盐水和140mL水洗涤。最终的有机层用Darco-G60(2-5克)处理，搅拌10分钟并且进行过滤。将所得溶液浓缩至约300mL的体积(T＝20-25℃)。将溶液加热至40-45℃，并且在20分钟时间内将600mL正庚烷加入其中。在40-45℃下将浆液搅拌30分钟，并且使其冷却至室温下过夜。对溶液进行过滤和固体用2x120mL8:1正庚烷：甲苯洗涤。在真空和N2冲扫下对固体进行干燥(70％产率)。
步骤4：N-{(3Z)-4-(2，3-二氟苯基)-1，1-二丙酰基-5-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]戊-3-烯-1-基}乙酰胺
步骤3化合物(50.0g，125.2mmol)的400mL甲苯溶液用Et3N(16.5g，162.7mmol)处理，随后用25mL甲苯冲洗，随后用MsCl(16.5g，162.7mmol)的120mL甲苯溶液冲洗，之后用25ml冲洗，确保温度不超过3℃。放置30分钟之后，浆液用250mL H2O处理，然后升温至室温。将水层排出(观察到黑色碎片层)和有机层用1x200mL1N NaOH和1x150mL15％NaCl溶液洗涤。将溶液浓缩至～150mL并且用300mL甲苯冲洗。加入375mL DMAC(KF～400)，从而提供用于下一步骤的溶液。
向橙色溶液中加入CF3CH2NH2(37.2g，376mmol，此时温度升高几度)，随后向其中加入LiBr(2.17g，26mmol)，并且在28-30℃下将溶液放置13小时。反应用250mL IPAC和150mL H2O稀释。将水层除去。所得有机层用150mL1N NaOH和150mL15％NaCl水溶液洗涤。对IPAC层进行测定，表明产率为92％，将溶液浓缩至150mL体积并且将375mL DMAC加入其中。
步骤5：N-[6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂-3-基]乙酰胺
向6的DMAC溶液(55g，114.49mmol，475mL体积)中加入LiCl(14.5g，343.5mmol)，随后向其中加入H2O(6.1g，343.5mmol)。在113-115℃下将溶液放置12-14小时(在112℃下1小时之后，白色沉淀形成)。冷却至室温之后，将5g Darco加入其中并且将溶液滤过Solka-Floc。所得滤饼用285mL IPAC洗涤。将有机层分成两份，并且将其冷却至5-10℃。每一份分别用118.5mL H2O处理，保持温度为～15-20℃。水层用165mL IPAC进行反提取和有机层用220mL1NNaOH、2x220mL15％NaCl盐水溶液和220mL水洗涤。将溶剂转入到甲苯(450mL体积，测定为45g)中。
甲苯溶液(45g，110mmol脱羧基产品)用三氟乙酸(l43mmol，1.3等量)处理，并且将黄色油与甲苯溶液分离。在氮气下，将反应在85-90℃下放置12-15小时过夜。将溶液冷却至室温，然后将其浓缩至3L/kg(基于原料)和用IPAC(338mL)进行稀释。所得有机层用1NNaOH(225mL)洗涤。这导致形成乳状液，因此将该批次负载在10wt％硅藻土上，进行过滤和所得滤饼用180mL IPAC洗涤。此时将水相分离。所得有机层用1N HCl(225mL)、225mL1％NaCl水溶液洗涤，并且将5g Darco加入其中。将溶液滤过Solka-Floc，并且将所得溶液浓缩至4L/kg(基于产品的测定)和用IPAC进行充溢，直至KF<100。将总共4倍体积的庚烷加入其中并且将浆液冷却至0℃。过滤和用0℃的7：1庚烷:IPAC(150mL)洗涤，提供为灰白色固体的产品。
步骤6：(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂-3-铵3-羧基-2，3-二[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丙酸酯(二甲苯甲酰基酒石酸盐)
向步骤5化合物(36g，99.4mmol)的288mL二氧己环溶液中加入6当量的3N HCl。在85℃下将该溶液加热12小时。冷却之后，溶液通过加入230mL MTBE进行稀释，并且用10N NaOH以及随后用1N NaOH将pH值调节至8-10。将相分离之后，水相用230mL MTBE提取和合并的有机层用390mL15％NaCl洗涤，并且对产品进行测定(25.4g，79.3mmol，80％测定产率)。将溶液浓缩至～10L/kg胺，然后将溶剂转化为IPA(～762mL总体积)。将溶液的KF调节为4000ppm，然后将2-羟基-5-硝基苯甲醛(7.9mmol)加入其中，随后将(-)-O，O’-二-甲苯甲酰基-L-酒石酸(158.6mmol)加入其中，并且在65℃下将所得浆液放置130小时。然后，对浆液进行过滤和所得固体用IPA洗涤。
步骤7：(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂-3-铵氯化物
在i-PrOH(93mL)中将步骤6化合物(10g，14.15mmol)的二甲苯甲酰基酒石酸盐制成浆液。向该混合物中加入1N HCl(15.57mL，1.10当量)，混合物成为均相混合物。用氮气鼓泡之后，将5％Pd/BaSO4(1.20g，4mol％)加入其中，在80psi氢气下将其氢化20小时，或者直至通过HPLC测定所有都得到消耗为止。用MeOH(50mL)将溶液滤过Solka Floc以除去催化剂。将滤液浓缩至2mL/g，然后用MTBE(100mL)稀释和随后用1N NaOH(80mL)稀释。将相分离之后，所得水相用70mL MTBE进行反提取。有机溶液用盐水(70mL)测定(顺式形式的产率用HPLC测定)和将溶剂转换为MeOH，直至<5％MTBE和KF～1500ppm与总体积为45mL，然后，用Et3N(3.95mL，2当量，相对于顺式)和2-羟基-5-硝基苯甲醛(237mg，相对于顺式形式10mol％)处理。在室温下将溶液搅拌20小时，导致标题化合物的反式:顺式比例为～20:1。溶液用MTBE(100mL)稀释，然后将1NNaOH(80mL)加入其中。将相分离之后，所得水相用70mL MTBE进行反提取。然后，合并的有机物用70mL盐水洗涤，浓缩至25％体积并且进行过滤。进一步对有机溶液进行浓缩，然后加入MTBE直至体积为30mL。然后，向上述混合物中加入15mL甲醇(KF～1500ppm)。将溶液加热至50℃之后，将1％标题化合物的种子加入其中，2小时之后，加入5N HCl的IPA溶液(5.6mL，相对于顺式形式的测定2.2当量)。然后，在50℃下将其放置1小时，随后在3小时时间内将其冷却至室温。在室温下放置过夜之后，对浆液进行过滤和用3：1MTBE:MeOH(2x15mL)洗涤。然后，在室温下在真空中将滤饼干燥20小时，从而以85％的产率给出为HCl盐.MTBE溶剂化物的标题化合物(5.37g，99％ee)。
实施例8
2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
步骤1：4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯
向装配有机械搅拌器和温度传感器的1L三颈圆底烧瓶中加入3-氨基-2-氯吡啶(37.9g，0.294mol，100mol％)和4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯(55.5g，0.324mol，110mol％)，随后向其中加入IPAC(500mL)。5分钟搅拌(16℃)之后，混合物成为均相混合物。在30秒时间内将三氟乙酸(44mL，0.590mol，200mol％)加入到混合物中，导致温度升高至25℃(未应用冷却)。在5分钟时间内，将为固体的三乙酰氧基硼氢化钠(75.0g，0.354mol，120mol％)加入其中，观察到温度进一步升高至56℃。搅拌10分钟之后，混合物变得透明和成为均相混合物。LC分析表明3-氨基-2-氯吡啶被消耗(<0.5A％)和烷基化产品得到形成。在50℃下，在10分钟时间内将10wt％NaOH水溶液加入到混合物中。当混合物的pH值为8-9时，将各相分离。有机相用盐水(200mL)洗涤。分离的水相为580mL-将100μL样品稀释在100mL MeOH中，和LC分析表明存在0.23g，0.3％的产品。按照如上所述对盐水进行测定，含有可忽略的产品。在恒定体积条件下，在大气压力下用IPAC进行共沸干燥，直至通过KF滴定测定含水量<500ppm为止。将溶液浓缩至170mL的体积，然后将THF(35ppm H2O，230mL)加入其中。该溶液直接用于随后的步骤。LC分析得到84g，101％AY的期望还原氨基化产品，和KF滴定测定含水量<500ppm。
步骤1(另一种方法)：4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯
向装备有机械搅拌器和温度传感器的2L三颈Morton型烧瓶中加入3-氨基-2-氯吡啶和4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯，随后向其中加入IPAC。5分钟搅拌(16℃)之后，混合物成为均相混合物。在30秒时间内将三氟乙酸加入到混合物中，导致温度升高至26℃(未应用冷却)。放置15分钟之后，将NaBH4锭(0.95g，0.025mol)加入其中。在30分钟时间内，观察到温度升高至28℃，和该锭在此时间内被完全溶解。重复NaBH4的该加入方法，在下一次加入之前使各个锭溶解，直至在7小时时间内已经总共加入八个锭为止。此时，LC分析表明3-氨基-2-氯吡啶的转化>95％。在30-40℃(无冷却)下，在10分钟时间内将10wt％NaOH水溶液加入到混合物中。当混合物的pH值为12-14时，将各相分离。分离的水相为450mL，和LC测定表明其中含有0.5g，<1.0％的产品。所得有机相用盐水洗涤，然后对分离的有机相进行测定。分离的盐水洗涤液为275mL，和LC测定表明其中含有可忽略的产品。有机相为690mL，和LC测定表明其中含有87.5g，97％AY的还原烷基化产品和2.1g，5％的的原料胺。将黄色有机相浓缩(45℃浴温)至大约三分之一原始体积。将新鲜的IPAC加入其中和重复该工艺，直至通过KF滴定测定含水量为110μg/mL为止。将溶液浓缩至170mL的体积，然后将THF(230mL)加入其中。该溶液直接用于随后的步骤。
步骤2：4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯
向装备有机械搅拌器和温度传感器的1L三颈RB-烧瓶中加入THF(250mL，KF35ppm H2O)，然后在室温下将氯磺酰基异氰酸酯(CSI)(30.7mL，0.353mol，120mol％)加入其中(微不足道的放热)。使用冰/MeOH将混合物冷却至-10℃。在20分钟时间内，经滴液漏斗将以上步骤1中制备的胺(83.42g，0.294mol，100mol％)的THF：IPAC(～1:1)溶液(400mL，该溶液的KF为500ppm)加入其中。在该加入期间观察到放热温升(最高2℃)。在胺溶液加入完成之后，LC分析表明胺被消耗(<1.0A％)-样品通过将上述溶液稀释在0.1％H3PO4/MeCN(70:30)中得到制备和迅速注射在LC仪器上显示一种主要组分。10分钟之后，在10分钟时间内将水(30mL)滴加加入其中。在水加入期间观察到第二次放热温升(最高温度17℃)。使上述混合物升温至室温并且将其放置14小时。EOR的pH值大约为1。当通过LC分析进行监控时，在水加入的30分钟时间内水解完成(<0.5A％中间体)。混合物用10％NaOH水溶液处理，直至pH8-9，和分离的有机相用盐水(300mL)洗涤。在50℃下进行后处理以保持产品的溶解性。分离的水相为500mL-将100μL样品稀释在100mL以上样品稀释剂中，和LC分析表明存在1.38g，1.4％的产品。按照如上所述对盐水进行测定，含有可忽略的产品。在恒定体积条件下，在大气压力下用IPAC进行共沸干燥，直至通过KF滴定测定含水量<250ppm为止。使脲发生结晶，和将浆液浓缩至～5体积，然后使其达到室温，之后通过过滤对脲进行收集。滤饼用2床体积的IPAC冲洗。在真空中，在50-60℃下进行干燥12小时之后，产品脲被获得为白色固体(81.41g，85％分离产率，96wt％)。
步骤3：4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯
向装备有机械搅拌器、回流冷凝器和温度传感器的500mL三颈Morton型烧瓶中加入NaHCO3(25.21g，0.300mol，300mol％)、以上步骤2的脲(32.69g，0.100mol，100mol％)和i-PrOH(KF1415ppm，320mL)。对所得多相混合物进行搅拌和使用M-烧结的气体分散管用N2进行排空。1小时之后，将为固体的Pd(OAc)2(0.224g，0.001mol，1mol％)和二-(二苯膦基)丁烷(dppb)(0.854g，0.002mol，2mol％)加入其中和进一步持续N2排空30分钟。然后，将淡红色混合物加热至83℃(回流)24小时。该时间之后，对黄色混合物进行LC分析表明>99.5：0.5A％比例的产品与原料比例。对i-PrOH进行大气压力蒸馏，持续直至收集200mL i-PrOH镏出物为止。将IPAC(200mL)和水(100mL)加入其中，并且将温度保持在60℃。30分钟搅拌之后，将各相分离。有机相为透明黄色和水相为无色。分离的水相为75mL-将100μL样品稀释在100mL MeOH中，和LC分析表明存在0.03g，0.1％的产品。有机相用盐水(3×75mL)洗涤。在恒定体积条件下，在大气压力下用IPAC进行共沸干燥，直至通过KF滴定测定含水量<150ppm为止。在90℃下对产品进行结晶，从而形成浆液。将浆液浓缩至～5体积并且使其冷却至室温，然后对其进行过滤和所得滤饼用2床体积的IPAC洗涤。在氮气吹扫下，在50-60℃的真空烘箱中对固体进行干燥16小时。环状脲被获得为白色固体(27.4g，94％分离产率，96wt％)。
步骤4：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮二盐酸盐
向装备有机械搅拌器、回流冷凝器和温度传感器的100mL三颈RB-烧瓶中充入以上步骤3中制备的环状脲(4.80g，16.48mmol，100mol％)，随后向其中加入EtOH(10mL)。向所得浆液中加入含水NaOH(13mL用12mL水稀释的50wt％溶液，246.0mmol，1500mol％)，和将混合物加热至82℃(回流)，保持14小时。LC分析表明环状脲被消耗(<0.5A％)和胺产品3得到形成-样品通过在0.1％H3PO4/MeCN(70:30)中稀释得到制备。将水(25mL)和i-BuOH(25mL)加入其中并且将混合物搅拌10分钟，然后将各相分离。分离的水相体积为41mL-将100μL样品稀释在100mL以上稀释剂中，和LC分析表明存在0.26g，5％的产品。分离的水相体积为54mL-将100μL样品稀释在100mL以上稀释剂中，和LC分析表明存在4.13g，86％的产品。在恒定体积条件下，在大气压力下用i-PrOH进行共沸干燥，直至通过KF滴定测定含水量<150ppm为止。将体积调节至100mL和使温度达到50℃。将在i-PrOH中的HCl(5-6N，20mL，0.100mol，600mol％)加入其中，导致立即形成白色沉淀。冷却至室温之后，对浆液进行过滤和所得滤饼用2床体积的i-PrOH冲洗。在氮气充溢下，在50-60℃的真空烘箱中将固体干燥24小时。标题吡啶杂环二HCl盐被获得为白色固体(5.54g，78wt％，得出89％分离产率，残余的wt％由NaCl组成)。
实施例9
2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
步骤1：4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯
将IPAc(369kg)加入到300加仑容器中，和测定其KF为180ug/mL。然后，将39.1kg3-氨基-2-氯吡啶(ACP)加入到容器中，随后将5kgIPAc喷流和20kg IPAc喷流加入其中。然后，将57.2kg1-乙氧甲酰基-4-哌啶酮泵入到容器中，随后泵入10kgIPAc线流。将混合物放置15分钟以确保ACP得到溶解。然后，将68.6kg三氟乙酸加入到容器中，随后加入10kg IPAc线流。然后，在～2.5小时时间内将79.7kg STAB加入到容器中，保持温度在22-27℃之间。(由于STAB与溶剂中残余的水反应产生氢气，因此在开始加入STAB时将容器出气口通于大气，直至过量STAB用NaOH猝灭为止。)。在将全部STAB加入到容器之后，将5kgIPAc PSL喷流加入到容器中，随后将20kgIPAc容器喷流加入其中。在20-25℃下，将混合物放置30分钟。
确定反应完成之后，通过加入17wt％NaOH将该批次调节至中性pH值，围绕pH cart循环。系统的初始pH值为2.1。加入354.9kg17wt％NaOH之后，该批次的pH值为9.7。在pH值调节期间，将物料温度保持在20-25℃之间。通过加入16.7kg17wt％NaOH，混合物的pH值被调节为11。然后，将温度升高至55-60℃，搅拌25分钟，并且将其放置1小时。将废水层(464.7kg)转入到500加仑容器中。
然后，向该混合物中加入224kg15wt％NaCl，随后向其中加入10kg DI水线流。在15分钟放置和45分钟沉淀期间，将混合物保持在55-60℃。将废水层(248.3kg)转入到500加仑容器中。在转移之后，在IPAc中的胺产品是稳定的，在装入桶中之前将其放置过夜。装入桶中的胺产品为重量为530.1kg的湿式IPAc溶液。在转移之后，该批次的浓度经测量为16wt％，符合84.8kg测定和～100％产率(目标产率95-100％，参见摩尔平衡)。
将343kg在湿式IPAc中的胺产品加入到200加仑容器中，随后将50kg IPAc线流充入其中。然后，将在ST-30F中的物料浓缩至～210L(～2.5体积vs.胺产品)，并且将在湿式IPAc中的剩余胺产品(187kg)进料到容器中，从而保持恒定体积蒸馏。将在IPAc中的全部胺产品进料到容器中之后，经恒定水平进料和与无水IPAc进行释放蒸馏对该批次进行共沸干燥。蒸馏期间的条件是160-200mmHg真空和47-54℃。在进料和泄料期间，将约410L(～2批次体积)IPAc进料到容器中。在蒸馏的真空终止之后，温度保持在40-50℃，将183kg无水单甘醇二甲醚(胺产品的2.5倍体积)加入到容器中，使得体积为～420L(为胺产品的～5倍体积)。然后，将在大约50:50v：v IPAc:DME中的物料冷却至20-25℃。在室温下该批次为浆液，将其放置和搅拌144小时，直至用于步骤2中为止。
步骤2：4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯
在排空300加仑容器之后，将220kg单甘醇二甲醚(DME)充入到容器中。对溶剂进行样品分析，以检测KF。在确定单甘醇二甲醚无水之后，将容器内的物质冷却至-12～-14℃。冷却容器之后，将55.5kg氯磺酰基异氰酸酯(CSI)泵入容器中，随后将10kg单甘醇二甲醚线流泵入其中。然后，将CSI/单甘醇二甲醚混合物冷却至-16℃，并且在95分钟时间内，将胺产品浆液充入到容器中。在反应期间，将容器内的物料温度保持在-5℃以下。经容器喷头，将30kg单甘醇二甲醚作为物流充入到容器中。然后，在-8～-10℃下，将混合物放置15分钟。
确定CSI反应完全之后，在20分钟时间内将31kgDI水充入到容器中。温度从-12℃升高至14℃和混合物变成浆液。然后，将混合物升温至20-25℃，在取样终止水解反应之前将其放置30分钟。
确定反应完成之后，通过加入17wt％NaOH将混合物调节至中性pH值，围绕pH cart循环。系统的初始pH值为0.4。加入274.1kg17wt％NaOH之后，pH值为9.5。在调节pH值期间，随着加入NaOH温度从22℃升高至58℃。在提取期间，物料温度保持在55-60℃。在pH值达到9.5之后，将混合物搅拌15分钟和放置45分钟。将废水层(281.1kg)除去。将215kg15wt％NaCl加入到容器中，随后将10kg DI水线流加入其中。在15分钟放置和45分钟沉淀期间，将混合物保持在55-60℃。将废水层(267.8kg)除去和将容器冷却至15-25℃。
经蒸馏将混合物浓缩至～422L(相对于原料～5倍体积)。浓缩期间蒸馏条件为200mmHg真空和45-46℃。在体积达到～422L之后，经恒定水平进料和使用1299kg IPAc(3.5床体积)进行释放蒸馏将混合物的溶剂切换为IPAc。在进料和泄料蒸馏期间的条件为167-200mmHg真空和46-51℃。在整个该工艺期间观察到结晶。持续恒定水平进料和泄料蒸馏，直至3.5床体积的IPAc完全被蒸馏为止。然后，将混合物冷却至20-25℃。脲产品的上层浓度为5g/L(目标-5g/L)和物料KF<100ug/mL。
由于过滤器体积的限制，该批次分为两批进行过滤。在整个过滤期间，浆液和过滤器都保持在20-25℃。第一批在～10分钟后滤完；过滤流量为～2600L/(m2*hr)和滤饼高度为22cm。滤饼用100kg IPAc置换洗涤，随后用100kgIPAc浆液洗涤，随后用最后100kgIPAc置换洗涤。然后，在测定滤饼纯度之前，滤饼用氮气吹40分钟。滤饼用氮气另外吹90分钟，然后将滤饼放入不锈钢Heinkel罐中。在第一批中收集到36.6kg脲产品湿饼。第二批在～15分钟后滤完；过滤流量为～1900L/(m2*hr)和滤饼高度为30cm。滤饼用80kg IPAc置换洗涤，随后用80kgIPAc浆液洗涤，随后用最后80kg IPAc置换洗涤。然后，在测定滤饼纯度之前，滤饼用氮气吹20分钟。滤饼用氮气另外吹35分钟，然后将滤饼放入不锈钢Heinkel罐中。在第二批中收集到59.3kg脲产品湿饼。
将脲产品湿饼转入到盘式干燥器中和在夹套上用完全真空与35℃干燥58小时，然后测定溶剂含量。样品干燥失重表明剩余<0.2wt％溶剂。Tg测定确定滤饼的溶剂含量<0.2wt％(目标<0.5wt％溶剂)。总共封装84.0物理kg脲产品(97.5wt％；81.9测定kg)。基于84.5测定kg胺向81.9测定kg脲产品的转化，产率为84.1％。
步骤3：4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯
在排空300加仑容器之后，将585kg异丙醇充入到容器中。然后，对样品的KF进行样品分析。异丙醇的KF为237ppm。在KF测量之后，将0.67kg水充入到容器中，随后将62.8kg碳酸氢钠和83.4kg脲产品充入其中。然后，将异丙醇(5kg)充入到容器喷雾球罩内，随后将15kg异丙醇充入到容器喷雾球内。然后，容器用20-25psig氮气压力排空7x，在排空之间排气至<1psig。在压力排空之后，将2.2kg1，4-二(二苯膦基)丁烷和0.56kg乙酸钯(II)充入到容器中。随后，将5kg脱气异丙醇充入到容器喷雾球罩内和将15kg脱气异丙醇充入到容器喷雾球内。在充入到容器中之前，在搅拌的流动罐中，将用于随后充溢的异丙醇利用氮气排空进行脱气。在异丙醇充溢之后，容器用20-25psig氮气压力排空7x，在排空之间排气至<1psig。然后，将多相反应混合物加热至83℃和放置24小时。在反应时间之后，将该批次冷却至50℃。
经蒸馏将混合物浓缩至～300L(相对于脲产品～3.7倍体积)。蒸馏期间的温度为80-83℃，和压力为760mmHg。在物料体积达到～300L之后，将439kg乙酸异丙酯和249kg水充入到ST-20A中，同时保持物料温度在60-65℃之间。将混合物搅拌15分钟，将其放置30分钟，并且将水层(225kg)除去。
经蒸馏将混合物浓缩至～410L(相对于脲产品～5倍体积)。蒸馏期间的温度和压力分别为75-89℃和760mmHg。一旦体积达到～410L，用乙酸异丙酯(1091.4kg，～3床体积)经恒定体积蒸馏对混合物进行共沸干燥。在整个蒸馏期间氨基甲酸乙酯产品结晶。在恒定体积蒸馏期间已经进料/泄料～3床体积乙酸异丙酯之后，将混合物冷却至50℃和样品的KF被测定为200ppm(目标<600ppm)。然后，将物料冷却至20℃，放置3小时。氨基甲酸乙酯产品的浓度为11g/L(目标<6g/L)。将物料放置～14小时。氨基甲酸乙酯产品的浓度为9g/L。
在一个立管(drop)中对物料进行过滤和洗涤，滤饼高度为～30cm。在整个过滤期间，浆液和过滤器都保持在20-25℃。滤饼用乙酸异丙酯置换洗涤两次；在洗涤过程中使用215kg(洗涤1)和98.8kg(洗涤2)。然后，湿式滤饼用氮气吹～1小时，湿式滤饼的LC测定表明LCAP>98％(目标LCAP>98％)。在35℃下，在完全真空中将氨基甲酸乙酯产品湿式滤饼干燥85小时。干燥滤饼的TG分析得出在高达138℃下，损失0.1wt％。总共封装66.7物理kg氨基甲酸乙酯产品(95.3wt％；63.6测定kg)。基于81.3测定kg脲向63.6测定kg氨基甲酸乙酯产品的转化，产率为88％。
步骤4：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮二盐酸盐
在排空200加仑容器之后，通过入孔将66.7kg氨基甲酸乙酯充入其中。然后，将容器排空，和通过容器喷雾球将136.7kg12.1N HCl充入其中。然后，将反应混合物加热至82℃和放置24小时。在反应时间之后，将该批次冷却至50℃。LC测定确定含有0.1LCAP氨基甲酸乙酯。
将异丙醇分为两份充入到容器中，同时保持物料温度在50-55℃之间。在第一份中，65.4kg异丙醇在3小时时间内充入其中。在第二份中，615kg异丙醇同样在3小时时间内充入其中。在异丙醇加入完成之后，将物料冷却至20℃，放置10小时。LC测定表明吡啶杂环二盐酸盐产品的上层浓度为0.78g/L。
在确定上层浓度之后，对物料进行过滤和在立管中用～2300LMH的平均流量进行洗涤。滤饼高度为～30cm。在整个过滤期间，浆液和过滤器都保持在20-25℃。然后，使用置换/浆液/置换洗涤顺序洗涤滤饼；各次洗涤使用105kg异丙醇。然后，湿式滤饼用氮气吹～1小时。湿式滤饼的LC测定表明LCAP>99％。分离的湿式滤饼的Pd水平为7ppm。在干燥之前，滤饼用氮气进一步吹0.5小时。在50℃下，在完全真空中将吡啶杂环二盐酸盐产品湿式滤饼干燥～14小时。当将样品从24℃加热至160℃时，干燥滤饼样品的TG分析产生0.2wt％损失。KF结果给出1.2wt％水(目标<0.5wt％)。在夹套上，在50℃下，在完全真空中将湿式滤饼在FD-80A中另外干燥4小时。KF结果给出0.04wt％水和剩余溶剂的GC分析给出0.14wt％IPA，未能检测到乙酸异丙酯。
获得总共64.7物理kg吡啶杂环二盐酸盐产品(96.6wt％；62.5测定kg)。基于63.9测定kg氨基甲酸乙酯转化为62.5测定kg吡啶杂环二盐酸盐产品，产率为98％。
虽然参考某些具体实施方案对本发明进行了描述和说明，但是本领域熟练技术人员应当理解，可以对所述方法和方案进行多种修改、改变、变型、替换、删除或者添加，这并不背离本发明的精神和范围。例如，由于本发明上述化合物治疗任何症状时接受治疗的哺乳动物响应发生了变化，因此可以应用不同于如上所述具体剂量的有效剂量。同样，所观察到的具体药理学响应可以根据和取决于所选择的具体活性化合物或者是否存在药物载体以及所应用的制剂类型和给药模式变化而变化，由此产生的预期变体或者差异被认为是与本发明的目的和实践相一致。因此，本发明意图通过随后的权利要求的范围进行限定，应当将这些权利要求解释为合理宽的范围。
Claims (13)
1.一种制备2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)使3-氨基-2-氯吡啶与4-氧代-1-哌啶羧酸C1-4烷基酯反应，从而形成4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯；
(2)使4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯与氯磺酰基异氰酸酯反应，从而形成4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯；
(3)使4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯反应，从而形成4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯；
(4)使4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯与HCl反应。
2.一种制备2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)使3-氨基-2-氯吡啶与4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯反应，从而形成4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；
(2)使4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯与氯磺酰基异氰酸酯反应，从而形成4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；
(3)使4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯反应，从而形成4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯；
(4)使4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯与HCl反应。
3.一种制备2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)使3-氨基-2-氯吡啶与4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯反应，从而形成4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；
(2)使4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯与氯磺酰基异氰酸酯反应，从而形成4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；和
(3)使4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯反应，从而形成4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯。
4.一种制备2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)使4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯与氯磺酰基异氰酸酯反应，从而形成4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；
(2)使4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯反应，从而形成4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯；和
(3)使4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯与HCl反应。
5.一种制备2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)使4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯反应，从而形成4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯；和
(2)使4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯与HCl反应。
6.一种制备2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)使4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯与氯磺酰基异氰酸酯反应，从而形成4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；和
(2)使4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯反应，从而形成4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯。
7.一种制备2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：使4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯反应，从而形成4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯。
8.一种制备2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶的酸式盐的方法，包括以下步骤：
(1)使3-氨基-2-氯吡啶与4-氧代-1-哌啶羧酸C1-4烷基酯反应，从而形成4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯；
(2)使4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯与氯磺酰基异氰酸酯反应，从而形成4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯；
(3)使4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯反应，从而形成4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯；
(4)使4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯与强酸反应，从而形成2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶的酸式盐。
9.权利要求8的方法，其中所述4-氧代-1-哌啶羧酸C1-4烷基酯为4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯。
10.权利要求8的方法，其中所述强酸选自HCl、HBr、HI、H2SO4和HNO3。
11.一种制备2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶的酸式盐的方法，包括以下步骤：
(1)使3-氨基-2-氯吡啶与4-氧代-1-哌啶羧酸C1-4烷基酯反应，从而形成4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯；
(2)使4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯与氯磺酰基异氰酸酯反应，从而形成4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯；
(3)使4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯反应，从而形成4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯；
(4)使4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸C1-4烷基酯与强碱反应，随后与强酸反应，从而形成2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶的酸式盐。
12.权利要求11的方法，其中所述4-氧代-1-哌啶羧酸C1-4烷基酯为4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯。
13.权利要求11的方法，其中所述强碱选自NaOH、LiOH和KOH，和其中所述强酸选自HCl、HBr、HI、H2SO4和HNO3。
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