NO315271B1 - 4-brom- eller 4-jod-fenylamino-benzhydroksamsyrederivater, anvendelse deravog farmasöytiske preparater inneholdende dem - Google Patents

4-brom- eller 4-jod-fenylamino-benzhydroksamsyrederivater, anvendelse deravog farmasöytiske preparater inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO315271B1
NO315271B1 NO19996491A NO996491A NO315271B1 NO 315271 B1 NO315271 B1 NO 315271B1 NO 19996491 A NO19996491 A NO 19996491A NO 996491 A NO996491 A NO 996491A NO 315271 B1 NO315271 B1 NO 315271B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzamide
difluoro
iodo
bromo
methylphenylamino
Prior art date
Application number
NO19996491A
Other languages
English (en)
Other versions
NO996491D0 (no
NO996491L (no
Inventor
Stephen Douglas Barrett
Alexander James Bridges
Annette Marian Doherty
David Thomas Dudley
Alan Robert Saltiel
Haile Tecle
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO996491D0 publication Critical patent/NO996491D0/no
Publication of NO996491L publication Critical patent/NO996491L/no
Publication of NO315271B1 publication Critical patent/NO315271B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Fenylaminobenzhydroksamsyre-derivater med formel (1),. hvor Ri, R, R3, R4, Rog Rer hydrogen eller substituentgrupper så som alkyl, og hvor Rer hydrogen eller et organisk radikal, er kraftige inhibitorer av MEK og som, som sådanne, er effektive ved behandling av kreft og andre proliferative sykdommer så som psoriasis og restenose.

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE
Denne oppfinnelse tilveiebringer 4-brom- eller 4-jodfenylamino-benzhydroksamsyre-derivater, anvendelse derav og farmasøytiske prepa-rater inneholdende dem. Forbindelsene hemmer visse kinase-enzymer med dobbel spesifisitet som er involvert ved proliferative sykdommer, så
som kreft og restenose.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Proliferative sykdommer er forårsaket av en defekt i det intracellulæ-
re signalsystem eller signaltransduksjons-mekanismen til visse proteiner. Kreft, for eksempel, er ofte forårsaket av en serie av defekter i disse sig-nalproteinene, noe som er et resultat av en endring enten i deres innebyg-
de aktivitet eller i deres cellulære konsentrasjoner. Cellen kan danne en vekstfaktor som binder seg til sine egne reseptorer, noe som resulterer i en autokrin sløyfe, som kontinuerlig stimulerer proliferasjon. Mutasjoner eller over-ekspresjon av intracellulære singalproteiner kan føre til uønskede/- falske mitogenese-signaler inne i cellen. Noen av de mest vanlige mutasjoner opptrer i gener som koder for proteinet kjent som Ras, som er et G-protein som aktiveres når det er bundet til GTP, og inaktiveres når det er bundet til GDP.
Ovennevnte vekstfaktor-reseptorer, og mange andre mitogenese-reseptorer, fører, når de er aktivert, til at Ras blir omdannet fra den GDP-bundne tilstand til den GTP-bundne tilstand. Dette signalet er en absolutt forutsetning for proliferasjon i de fleste celletyper. Defekter i dette signal-systemet, spesielt i deaktiveringen av Ras.GTP-kompleks er vanlig ved kreft, og fører til at signal-kaskaden under Ras blir kontinuerlig aktivert.
Aktivert Ras fører igjen til aktiveringen av en kaskade av serin/treonin-kinaser. Én av gruppene av kinaser som man vet krever et ak-
tivt Ras.GTP for sin egen aktivering er Raf-familien. Disse aktiviserer i sin tur MEK, som deretter aktiverer MAP-kinase. Aktivering av MAP-kinase ved hjelp av mitogener synes å være essensielt for proliferasjon, og konsti-tutiv aktivering av denne kinasen er tilstrekkelig til å igangsette cellulær transformasjon. Blokade av nedstrøms Ras-signalisering, for eksempel ved anvendelse av et dominant negativt Raf-1 -protein, kan fullstendig inhi-
bere mitogenese, enten den er igangsatt av celteoverflate-reseptorer eller fra onkogene Ras-mutanter. Selv om Ras ikke i seg selv er en protein-kinase, deltar det i aktiveringen av Raf og andre kinaser, mest sannsynlig via en fosforylerings-mekanisme. Så snart de er aktivert, fosforylerer Raf og andre kinaser MEK på to nærsittende serin-rester, S<218> og S<222>, i tilfelle av MEK-1, som er forutsetningen for aktivering av MEK som en kinase. MEK, i sin tur, fosforylerer MAP-kinase på både en tyrosin-, Y<185>, og en treonin-rest, T<183>, adskilt av en enkelt aminosyre. Denne doble fosforyleringen aktiverer MAP-kinase minst 100 ganger, og den kan nå katalysere fosforyleringen av et stort antall proteiner, innbefattende flere transkrip-sjonsfaktorer og andre kinaser. Mange av disse MAP-kinase-fosforyleringene er mitogen aktivering for mål-proteinet, enten det er en annen kinase, en transkripsjonsfaktor, eller et annet cellulært protein. MEK aktiveres også av flere andre kinaser enn Raf-1, innbefattende MEK, og synes selv å være en signal-integrerende kinase. Så vidt man vet i dag, er MEK meget spesifikk for fosforyleringen av MAP-kinase. Faktisk er det til dags dato ikke blitt vist noe annet substrat for MEK enn MAP-kinase, og MEK fosforylerer ikke peptider basert på MAP-kinase-fosforylerings-sekvensen, eller fosforylerer ikke engang denaturert MAP-kinase. MEK synes også å være sterkt knyttet til MAP-kinase før fosforylering av den, noe som tyder på at fosforylering av MAP-kinase ved hjelp av MEK kan kreve en tidligere sterk interaksjon mellom de to proteinene. Begge disse kravene, og den uvanlige spesifisiteten til MEK, tyder på at den kan ha til-strekkelige forskjeller i sin virkningsmekanisme i forhold til andre proteinki-naser til at selektive inhibitorer av MEK, som muligens opererer via alloste-riske mekanismer heller enn via den vanlige blokaden av ATP-bindingssetet, kan finnes.
Denne oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som er meget spesifikke inhibitorer av kinase-aktiviteten til MEK. Både i enzym-målinger og hele celler, inhiberer forbindelsene fosforyleringen av MAP-kinase ved hjelp av MEK, og forhindrer således aktiveringen av MAP-kinase i celler hvor Ras-kaskaden er blitt aktivert. Resultatene av denne enzym-inhibering innbefatter en reversering av transformert fenotype av noen celletyper, som målt både ved evnen til de transformerte celler til å vokse på en forankrings-uavhengig måte, og ved evnen som noen transformerte cellelinjer har til å proliferere uavhengig av eksterne mitogener.
Forbindelsene tilveiebragt i denne oppfinnelse er fenylamino-benzhydroksamsyre-derivater hvor fenylringen er substituert i 4-posisjonen med brom eller jod. US-PS 5.155.110 beskriver mange forskjellige fenamsyre-derivater, innbefattende visse fenylamino-benzhydroksamsyre-derivater, som anti-inflammatoriske midler. Referansen beskriver ikke forbindelsen i henhold til denne oppfinnelse, eller dens kinase-inhiberende aktivitet.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Denne oppfinnelse tilveiebringer 4-brom- og 4-jodfenylaminobenz-hydroksamsyre-derivater som er kinase-inhibitorer og som, som sådanne, er nyttige ved behandling av proliferative sykdommer så som kreft, psoriasis og restenose. Forbindelsene er definert ved formel I
hvor:
Ri er CrCa-alkyl eller halogen,
R2 er hydrogen,
R3, R4 og R5, uavhengig, er hydrogen, halogen eller nitro,
Re er hydrogen, d-Ca-alkyl,
R7 er hydrogen, d-Ca-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, C3-C10-(cykloalky! eller cykloalkyl eventuelt inneholdende et heteroatom valgt blant O eller NH), og hvor en hvilken som helst av de foregående alkyl-, alkenyl-og alkynylgrupper kan være usubstituert eller substituert med C3-C10-cykloalkyl eventuelt inneholdende et heteroatom valgt blant O, S eller NH), di-Ci-C6-alkylamino, fenyl eventuelt substitutert med halogen, fenoksy, tie-nyl eller furyl.
Fortrinnsvis er Rg hydrogen, og videre foretrukket er R, metyl.
En annen foretrukket gruppe av forbindelser har formel
Videre særlig foretrukne grupper av forbindelser og enkeltforbindel-ser fremgår av kravene 5-23.
Denne oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske formuleringer som omfatter en forbindelse med formel I, sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipient, fortynningsmiddel eller bærer. Foretrukne formuleringer innbefatter en hvilken som helst av de foregående foretrukne forbindelser, sammen med en eksipient, et fortynningsmiddel eller en bærer.
Forbindelsene med formel I er kraftige og selektive inhibitorer av kinase-enzymer, spesielt MEKi og MEK2. De er derfor nyttige til å behandle individer som lider av kreft og andre proliferative sykdommer så som psoriasis, restenose, autoimmun-sykdommer og aterosklerose. Forbindelsene er spesielt velegnet til å behandle kreft, så som brystkreft, tykktarmskreft, prostata-kreft, hudkreft og pankreaskreft. Forbindelsene kan også benyttes til å behandle slag, diabets, hepatomegali, kardiomegali, Alzheimers sykdom, cystisk fibrose og virus-sykdom. Oppfinnelsen tilveiebringer en metode for inhibering av MEK-enzymer og de foregående sykdommer ved å administrere til et individ en effektiv mengde av en forbindelse med formel I.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Betegnelsen "Ci-Cs-alkyl" betyr rettkjedede eller forgrenede alifatis-ke grupper som har fra ett til åtte karbonatomer. Typiske Ci-Cs- alkylgrupper innbefatter metyl, etyl, isopropyl, tert.butyl, 2,3-dimetylheksyl og 1,1-di-metylpentyl. Alkylgruppene kan være usubstituerte eller substituert med cykloalkyl, cykloalkyl inneholdende et heteroatom valgt fra O, S eller NR9j aryl, aryloksy, heteoraryl eller heteroaryloksy, slik disse betegnelsen er definert ovenfor. Eksempler på aryl- og aryloksy-substituerte alkylgrupper innbefatter fenylmetyl, 2-fenyletyl, 3-klorfenylmetyl, 1,1-dimetyl-3-(2-nitrofenoksy)butyi og 3,4,5-trifluornaftylmetyl. Eksempler på alkylgrupper substituert med en heteroaryl- eller heteroaryloksygruppe innbefattter tienyl-metyl, 2-furyletyl, 6-furyloksyoktyl, 4-metylkinolyloksymetyl og 6-isotiazolyl-heksyl. Cykloalkyl-substituerte alkylgrupper innbefatter cyklopropylmetyl, 2-cyklopentyletyl, 2-piperidin-1-yletyl, 3-(tetrahydropyran-2-yl)propyl og cyklobutylmetyl.
"C2-C8-alkenyl" betyr en rettkjedet eller forgrenet karbonkjede med én eller flere dobbeltbindinger. Eksempler innbefatter but-2-enyl, 2-metyl-prop-2-enyl, 1,1-dimetylheks-4-enyl, 3-etyl-4-metylpent-2-enyl og 3-iso-propylpent-4-enyl. Alkenylgruppene kan være substituert med aryl, aryloksy, heteroaryl eller heteroyloksy, for eksempel 3-fenylprop-2-enyl, 6-tienyl-heks-2-enyl, 2-furyloksybut-2-enyl og 4-naftyloksyheks-2-enyl.
"C2-Ce-alkynyr betyr en rettkjedet eller forgrenet karbonkjede med to til åtte karbonatomer og minst én trippelbinding. Typiske alkynylgrupper innbefatter prop-2-ynyl, 2-metylheks-5-ynyl, 3,4-dimetylheks-5-ynyl og 2-etylbut-3-ynyl. Alkynylgruppene kan være substituert med aryl, aryloksy, heteroaryl eller heteroaryloksy, for eksempel 4-(2-fluorfenyl)-but-3-ynyl, 3-metyl-5-tienylpent-4-ynyl, 3-fenoksyheks-4-ynyl og 2-furyloksy-3-metyl-heks-4-ynyl.
Alkenyl- og alkynylgruppene kan ha henholdsvis én eller flere dobbeltbindinger eller trippelbindinger, eller en kombinasjon av dobbelt- og trippelbindinger. For eksempel innbefatter typiske grupper som har både dobbelt- og trippelbindinger, heks-2-en-4-ynyl, 3-metyl-5-fenylpent-2-en-4-ynyl og 3-tienyloksyheks-3-en-5-ynyl.
Betegnelsen <B>C3-Cio-cykloalkyl<n> betyr en ikke-aromatisk ring eller kondenserte ringer inneholdende fra tre til 10 karbonatomer. Eksempler innbefatter cyklopropyl, cyklovutyl, cyklopenyl, cyklooktyl, bicykloheptyl, adamantyl og cykloheksyl. Ringen kan eventuelt inneholde et heteroatom valgt fra O, S eller NR9. Slike grupper innbefatter tetrahydrofuryl, tetra-hydropyrrolyl, oktahydrobenzofuranyl, oktahydroindolyl og oktahydrobenzo-
tiofuranyl.
R3. R4 og R5 kan innbefatte grupper definert ved betegnelsen (O el-
ler NH)m-(CH2)n-R9. Eksempler på slike grupper er aminometyl, 2-amino-
etyl, 2-aminoetylamino, 3-aminopropoksy, N.N-dietylamino, 3-(N-metyl-N-isopropylaminojpropylamino, 2-(N-acetylamino)etoksy, 4-(N-dimetylamino-karbonylamino)butoksy og 3-(N-cyklopropylamino)propoksy.
4-brom- og 4-jodfenylamino-benzhydroksamsyre-derivater med for-
mel I kan fremstilles av kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer, ved anvendelse av syntetiske metodologier som er velkjente for fagfolk på om-rådet organisk kjemi. En typisk syntese utføres ved å omsette et 4-brom-
eller 4-jodanilin med en benzosyre som har en utgående gruppe i 2-posisjonen, hvilket gir en fenylaminobenzosyre, og deretter omsette benzosyre-fenylamino-derivatet med et hydroksylamin-derivat. Denne fremgangs-måten er vist i skjema 1.
hvor L er en utgående gruppe, for eksempel halogen, så som fluor, klor, brom eller jod, eller en aktivert hydroksygruppe så som et dietylfosfat, tri-metylsilyloksy, p-nitrofenoksy eller fenylsulfonoksy.
Omsetningen av anilinderivatet og benzosyrederivatet utføres generelt ved å blande benzosyren med en ekvimolar mengde eller overskudd av anilinet i et ikke-reaktivt organisk løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran eller toluen, i nærvær av en base så som litium-diisopropylamid, n-butyliitium, natriumhydrid og natriumamid. Omsetningen utføres generelt ved en temperatur fra ca. -78°C til ca. 25°C, og fullføres normalt innen ca. 2 timer til ca. 4 dager. Produktet kan isoleres ved å fjerne løsningsmidlet, for eksempel ved inndamping under redusert trykk, og videre rensing, om ønsket, ved hjelp av standardmetoder så som kromatografi, krystallisering eller destillasjon.
Fenylaminobenzosyren omsettes deretter med et hydroksylamin-derivat HNR6OR7 i nærvær av et peptid-koblingsreagens. Hydroksylamin-derivatersom kan anvendes innbfatter metoksylamin, N-etylisopropoksy-amin og tetrahydro-oksåzin. Typiske koblings-reagenser innbefatter 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin (EEDQ), 1,3-dicykloheksyl-karbodiimid (DCC), brom-tris(pyrrolidino)fosfonium-heksafluorfosfat (PyBrOP) og (benzotriazolyloksy)tripyrrolidino-fosfonium-heksafluorfosfat (PyBOP). Fenylaminobenzosyren og hydroksylamino-derivatet blandes normalt i tilnærmet ekvimolare mengder i et ikke-reaktivt organisk løs-ningsmiddel, så som diklormetan, tetrahydrofuran, kloroform eller xylen, og en ekvimolar mengde av koblingsreagenset tilsettes. En base, så som trietylamin eller diisopropyletylamin, kan tilsettes for å tjene som en syre-oppfanger, om ønskelig. Koblingsreaksjonen er generelt fullført etter ca. 10 minutter til 2 timer, og produktet isoleres lett ved å fjerne reaksjonsløs-ningsmidlet, for eksempel ved inndamping under redusert trykk, og rensing av produktet ved standard metoder så som kromatografi eller krystallise-ringer fra løsningsmidler så som aceton, dietyleter eller etanol.
En alternativ metode for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen innebærer først å omdanne en benzosyre til et hydroksamsyre-derivat, og deretter omsette hydroksamsyre-derivatet med et anilin. Denne syntetiske sekvensen er vist i skjema 2.
hvor L er en utgående gruppe. De generelle omsetningsbetingelser for begge trinnene i skjema 2 er de samme som dem beskrevet ovenfor for skjema 1.
En ytterligere metode for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter å omsette en fenylaminobenzhydroksamsyre med en es-terdannende gruppe, som vist i skjema 3.
hvor L er en utgående gruppe, som som halogen, og en base er trietylamin eller diisopropylamin.
Syntesen av forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen, er videre illustrert ved de følgende, detaljerte eksempler.
EKSEMPEL 1
4-fluor-N-hydroksy-2-(4-jod-2-metylfenylamino)benzamid.
(a) Fremstilling av4-fluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)benzosyre.
Til en omrørt løsning inneholdende 3,16 g (0,0133 mol) 2-amino-5-jodtoluen i 5 ml tetrahydrofuran ved -78°C, ble det tilsatt 10 ml (0,020 mol) av et 2,OM Ittium-diisopropylamid i tetrahydrofuran/heptan/etylbenzen- (Aldrich) løsning. Den resulterende grønne oppslemming ble kraftig omrørt i
15 min., hvoretter en løsning av 1,00 g (0,00632 mol) 2,4-difluorbenzosyre i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Reaksjonen 2,4-difluorbenzosyre i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Reaksjonstemperaturen fikk stige sakte til romtemperatur, ved hvilken temperatur blandingen ble omrørt i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved inndamping av løsningsmidlet under redusert trykk. Vandig HCI (10%) ble tilsatt til konsentratet, og løs-ningen ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og deretter inndampet over et dampbad til lavt volum (10 ml) og avkjølt til romtemperatur. De elfenbenshvite fibrene som dannet seg ble innsamlet ved vakum-filtrering, skyllet med heksan og tørket i en vakuum-ovn (76°C, ca. 10 mm Hg), hvilket ga 1,10 g (47%) av det ønskede materi-ale. Smp. 224-229,5°C.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 6 9,72 (2,1H), 7,97 (dd, 1H, J = 7,0, 8,7 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 8,4, 1,9 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,61-6,53 (m, 2H), 2,18 (s, 3H),
<13>C NMR (100 MHz, DMSO): 8 169,87, 166,36 (d, JC-f = 249,4 Hz), 150,11 (d, Jc-f = 11.4 Hz), 139,83, 138,49, 136,07, 135,26 (d, JC-f = 11,5 Hz), 135,07,125,60, 109,32, 104,98 (d, JC-f = 21,1 Hz), 99,54 (d, Jc-f = 26,0 Hz), 89,43, 17,32,
<19>F NMR (376 MHz, DMSO): 6 -104,00 til -104,07 (m).
IR (KBr) 1670 (C = O strekk) cm"<1>.
MS (Cl) M + 1 = 372.
Analyse beregnet for C14H11FINO2:
C: 45,31, H: 2,99, N: 3,77.
Funnet: C: 45,21, H: 2,77, N: 3,64. (b) Fremstilling av 4-fluor-N-hydroksy-2-(4-jod)-2-metylfenylamino)benz-amid.
Til en omrørt løsning av"4-fluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)benzosyre (0,6495 g, 0,001750 mol), 0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroksylamin (0,2590 g, 0,002211 mol) og diisopropyletylamin (0,40 ml, 0,0023 mol) i 31 ml av et ekvivolum tetrahydrofuran-diklormetanløsning, ble det tilsatt 1,18 g (0,00227 mol) PyBOP ([benzotriazolyloksy]tripyrrolidino-fosfonium-heksa-fluorfosfat, Advanced ChemTech) i fast form, direkte. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min., hvoretter den ble inndampet i vakuum. Den bru-ne oljen ble behandlet med 10% vandig saltsyre. Oppslemmingen ble ekstrahert med eter. Den organiske ekstraksjonen ble vasket med 10% natriumhydroksyd, fulgt av enda en 10% saltsyrevask, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga 1,0 g av et lysebrunt skum. Dette mel-lomproduket ble oppløst i 25 ml etanolisk hydrogenklorid, og løsningen fikk stå ved romtemperatur i 15 min. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum til en brun olje, som ble renset ved flash-silikakromatografi. Elue-
ring med diklormetan -» diklormetan-metanol (166:1), ga 0,2284 g av en lysebrun, viskøs olje. Utgnidning med pentanheksaner og tørking under høyt vakuum, ga 0,1541 g (23%) av et elfenbenshvitt skum. Smp. 61-
75°C.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 5 11,34 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,7, 6,8 Hz), 7,52 (dd, 1H, J =
8,4, 1,9 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,74 (dd, 1H, J = 11,8, 2,4 Hz), 6,62
(ddd, 1H, J = 8,4, 8,4, 2,7 Hz), 2,18 (s, 3H).
<13>C NMR (100 MHz, DMSO): 8 165,91, 164,36 (d, Jc-f = 247,1 Hz), 146,78, 139,18, 138,77, 135,43, 132,64,130,60 (d, Jc-f = 11,5 Hz), 122,23, 112,52, 104,72 (d, J = 22,1 Hz), 100,45 (d, Jc-f = 25,2 Hz), 86,77, 17,03. 19F NMR (376 MHZ, DMSO): 8 -107,20 til -107,27 (m)..
IR (KBr) 3307 (bred, OH strekk), 1636 (C=0 strekk) cm"<1>.
MS (Cl) M + 1 = 387.
Analyse beregnet for C14H12FIN2O2:
C: 43,54, H: 3,13, N: 7,25.
Funnet: C: 43,62, H: 3,24, N: 6,98.
EKSEMPEL 2
5-brom-3,4-difluor-N-hydroksy-2-(4-jod-2-metylfenylamino)benz-
amid.
(a) Fremstilling av 5-brom-2,3-4-trifluorbenzosyre.
Til en omrørt løsning bestående av 1-brom-2,3,4-trifluorbenzen (Al-
drich, 99%, 5,30 g, 0,0249 mol) i 95 ml vannfritt tetrahydrofuran avkjølt til
-78°C, ble det sakte tilsatt 12,5 ml 2,0M litiumdiisopropylamid i heptan/- tetrahydrofuran/etylbenzenløsning (Aldrich). Blandingen ble omrørt i 1
time og overført med kanyle til 700 ml av en omrørt, mettet, eterisk kar-bondioksydløsning avkjølt til -78°C. Det kalde badet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Fortyn-
net (10%) vandig saltsyre (ca. 500 ml) ble hellet i reaksjonslandingen, og
blandingen ble deretter inndampet på en rotasjonsfordamper til et rått faststoff. Faststoffproduktet ble delt mellom dietyleter (150 ml) og vandig HCI (330 ml, pH 0). Den vandige fase ble ekstrahert med en andre porsjon (100 ml) av dietyleter, og de sammenslåtte, eteriske ekstrakter ble vasket med 5% vandig natriumhydroksyd (200 ml) og vann (100 ml, pH 12). Disse sammenslåtte, alkaliske, vandige ekstraksjoner ble surgjort til pH 0 med konsentrert saltsyre. Den resulterende oppslemming ble ekstrahert med eter (2 x 200 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04), inndampet i vakuum og utsatt for høyt vakuum inntil konstant masse var oppnådd, hvilket ga 5,60 g (88% utbytte) av et elfenbenshvitt pulver. Smp. 139-142,5°C.
'H NMR (400 MHz, DMSO): 8 13,97 (bred s, 1H, 8,00-7,96 (m, 1H),
<13>C NMR (100 MHz, DMSO): 8 162,96, 129,34, 118,47,104,54 (d, JC-f = 22,9 Hz).
<19>F NMR (376 MHZ, DMSO): 8 -120,20 til-120,31 (m), -131,75 til-131,86 (m), -154,95 til -155,07 (m).
IR (KBr) 1696 (OO strekk) cm<*1>. ;MS (Cl) M + 1 = 255; ;Analyse beregnet for C74H2iBrF302: ;C: 32,97, H: 0,79, N: 0,00, Br: 31,34, F: 22,35. ;Funnet: C: 33,18, H: 0,64, N: 0,01, Br: 30,14, F: 22,75. (b) Fremstilling av 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)benzosyre. ;Til en omrørt løsning bestående av 1,88 g (0,00791 mol) 2-amino-5-jodtoluen i 10 ml tetrahydrofuran ved -78°C, ble det tilsatt 6 ml (0,012 mol) av en 2.0M litium-diisopropylamid i tetrahydrofuran/heptan/etylbenzen- (Aldrich) løsning. Den resulterende grønne oppslemming ble kraftig omrørt i 10 min., hvoretter en løsning av 1,00 g (0,00392 mol) 5-brom-2,3,4-trifluor-benzosyre i 15 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Det kalde badet ble deretter fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer. Blandingen ble inndampet, og konsentratet ble behandlet med 100 ml fortynnet (10%) vandig saltsyre. Den resulterende oppslemming ble ekstrahert med eter (2 x 150 ml), og de sammenslåtte organiske ekstraksjoner ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga et oransje faststoff. Faststoffet ble gnidd med kokende diklormetan, avkjølt til omgivelsestemperatur og oppsamlet ved filtrering. Faststoffet ble skyllet med diklormetan og tørket i vakuu-movn (80°C), hvilket ga 1,39 (76%) av et gulgrønt pulver. Smp. 259,5-262°C. ;<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8 9,03 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H, J = 7,5,1,9 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 1,5 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,4,1,9 Hz), 6,70 (dd, 1H, J = 8,4, 6,0 Hz), 2,24 (s, 3H). ;<19>F NMR (376 MHZ, DMSO): 8 -123,40 til -123,47 (m), -139,00 til -139,14 (m). ;IR (KBr) 1667 (C=0 strekk) cm"<1>. ;MS (Cl) M + 1 = 469. ;Analyse beregnet for Ci4H9BrF2IN202: ;C: 35,93, H: 1,94, N: 2,99, Br: 17,07, F: 8,12,1: 27,11. ;Funnet: C: 36,15, H: 1,91, N: 2,70, Br: 16,40, F: 8,46,1: 26,05. (c) Fremstilling av 5-brom-3,4-difluor-N-hydroksy-2-(4-jod-2-metylfenyl-amino)benzamid. ;Til en omrørt løsning bestående av 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)benzosyre (0,51 g, 0,0011 mol), 0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroksylamin (0,15 g, 0,0013 mol) og diisopropyletylamin (0,25 ml, 0,0014 mol) i 20 ml av et ekvivolum tetrahydrofuran-diklormetan-løsning, ble det tilsatt 0,6794 g (0,001306 mol) av PyBOP (Advanced ChemTech) i faststofform, direkte. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 24°C i 10 min., og ble deretter inndampet til tørrhet i vakuum. Konsentratet ble oppslem-met i 100 ml 10% vandig saltsyre. Suspensjonen ble ekstrahert med 125 ml dietyleter. Etersjiktet ble fraskilt, vasket med 75 ml 10% vandig natriumhydroksyd, og deretter med 100 ml fortynnet syre. Eterløsningen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga 0,62 g (100%) av et elfenbenshvitt skum. Skummet ble oppløst i ca. 15 ml metanolisk hydrogenklorid. Etter 5 min. ble løsningen inndampet i vakuum til en olje, og oljen ble renset ved flash-silikakromatografi. Eluering med diklormetan -> diklormetan-metanol (99:1), ga 0,2233 g (42%) av et gult pulver. Pulveret ble oppløst i dietyleter og vasket med fortynnet saltsyre. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga 0,200 g av et skum. Dette produktet ble gnidd med pentan, hvilket ga 0,1525 g av et pulver som ble renset igjen ved flash-silikakromatografi. Eluering med diklormetan ga 0,0783 g (15%) av en analytisk ren tittelforbindelse. Smp. 80-90°C. ;<*>H NMR (400 MHz, DMSO): 5 11,53 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J = 7,0, 1,9 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,37 (dd, 1H, J = 8,4, 1,9 Hz), 6,55 (dd, 1H, J = 8,2, 6,5 Hz), 2,22 (s, 3H).
<19>F NMR (376 MHZ, DMSO): 5 -126,24 til -126,29 (m), -137,71 til -137,77 (m).
IR (KBr) 3346 (bred, O-H strekk), 1651 (C=0 strekk) cm1.
MS (Cl) M + 1 = 484.
Analyse beregnet for Ci4HioBrF2IN202:
C: 34,81, H: 2.09, N: 5,80.
Funnet: C: 34,53, H: 1,73, N: 5,52.
Eksempler 3 til 12 og 78 til 102 i tabellen nedenfor, ble fremstilt ved de generelle fremgangsmåter fra eksempler 1 og 2.
EKSEMPLER 13-77
Eksempler 13 til 77 ble fremstilt under anvendelse av kombinatorisk syntetisk metodologi, ved å omsette passende substituerte fenylamino-benzosyrer (for eksempel som vist i skjema 1) og hydroksylaminer
Re
I
(for eksempel HN-O-R7). En generell metode er angitt nedenfor:
Til en 0,8 ml automatisk prøveglass-sampler i en metallblokk ble det tilsatt 40 pl av en 0,5M løsning av syren i DMF og 40 pl av hydroksylaminet (2M løsning i Hunig's base og 1M i amin i DMF). En 0,5M løsning av PyBrop ble friskt fremstilt, og 50 pl ble tilsatt til den automatiske prøve-glass-sampleren. Reaksjonsblandingen fikk stå i 24 timer.
Reaksjonsblandingen ble overført til en 2 "dram" flaske og fortynnet med 2 ml etyJacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med 3 ml destillert vann, og vannlaget ble igjen vasket med 2 ml etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt fikk inndampe til tørrhet i en åpen røykhette.
Resten ble tatt opp i 2 ml 50% acetonitril i vann og injisert i en semi-prep reversfase-kolonne (10 mm x 25 cm, 5 uM sfærisk silika, porestørrel-se 115Å derivatisert med C-18, prøven ble eluert ved 4,7 ml/min. med en lineær gradient til 100% acetonitril i løpet av 8,5 min. Eulering med 100% acetonitril fortsatte i 8 min.). Fraksjoner ble oppsamlet under overvåking ved 214 nm (nM). De ønskede fraksjoner ble inndampet under anvendelse av en Zymark Turbovap. Produktet ble oppløst i kloroform og overført til en forhåndsveid ampulle, inndampet og veid igjen for å bestemme utbyttet. Strukturen ble bekreftet ved massespektroskopi.
EKSEMPLER 3-102
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige for behandling av kreft og andre proliferative sykdommer i kraft av sin selektive inhibering av den doble spesifisiteten til proteinkinasene MEKt og MEK2. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har blitt evaluert i flere biologiske målinger som normalt benyttes til å bestemme inhibering av proteiner og kinaser, og for å måle mitogen og metabolsk respons på slik inhibering.
Enzymmålinger.
Kaskademålinger av inhibitorer av MAP-kinase-veier.
Innføring av <32>P i myelinbaseprotein (MBP) ble målt i nærvær av et glutation-S-transferase-fusjonsprotein inneholdende p44MAP-kinase (GST-MAPK) og et glutation-S-transferase-fusjonsprotein inneholdende p45MEK (GST-MEK). Løsningen benyttet til målingen inneholdt 20 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM MgCI2,1 mM MnCI2, 1 mM EGTA, 50 pM [Y-<32>P]ATP, 10 ug GST-MEK, 0,5 pg GST-MAPK og 40 pg MBP i et sluttvolum på 100 pl. Reaksjoner ble stoppet etter 20 min. ved tilsetning av trikloreddiksyre og filtrert gjennom en GF/C filterpute. <32>P gjenværende på filterputen ble bestemt ved anvendelse av en 1205 Betaplate. Forbindelser ble målt ved 10 pM med hensyn til evnen til å inhibere innføring av <32>P.
For å være sikker på om forbindelsene inhiberte GST-MEK eller
GST-MAPK, ble to ytterligere protokoller benyttet. I den første protokollen ble forbindelser tilsatt til rør inneholdende GST-MEK, fulgt av tilsetning av GST-MAPK, MBP og [Y-^PJATP. I den andre protokollen ble forbindelser tilsatt til rør inneholdende både GST-MEK og GST-MAPK, fulgt av MBP og [Y-<32>P]ATP. Forbindelser som viste aktivitet i begge protokoller ble nedtegnet som MAPK-inhibitorer, mens forbindelser som viste aktivitet i bare den første protokollen ble nedtegnet som MEK-inhibitorer.
In-vitro MAP-kinase-måling.
Inhiberende aktivitet ble også bekreftet i direkte målinger. For MAP-kinase, ble 1 pg GST-MAPK inkubert med 40 pg MBP i 15 min. ved 30°C i et sluttvolum på 50 pl inneholdende 50 mM Tris (pH 7,5), 10 pM MgCI2, 2 pM EGTA og 10 pM [Y-<32>PJATP. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av Laemmli SDS prøvebuffer og fosforylert MBP oppløst ved elektroforese på en 10% polyakrylamidgel. Radioaktivitet innført i MBP ble bestemt ved autoradiografi, og deretter ved utskjæring av båndene, fulgt av scintillasjonstelling.
In vitro MEK-måling.
For evaluering av direkte MEK-aktivitet, ble 10 pg GST-MEK1 inkubert med 5 pg av et glutation S-transferase-fusjonsprotein inneholdende p44MAP-kinase med en lysin til alanin-mutasjon i posisjon 71 (GST-MAPK-KA). Denne mutasjonen eliminerer kinase-aktivitet hos MAPK, slik at kun kunase-aktivitet tildelt til det tilsatte MEK er igjen. Inkubasjoner var 15 min. ved 30°C i et endelig volum på 50 pl inneholdende 50 mM Tris (pH 7,5), 10 pM MgCI2, 2 pM EGTA og 10 pM [Y-<32>P]ATP. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av Laemmli SDS-prøvebuffer, og fosforylert GST-MAPK-KA ble oppløst ved elektroforese på en 10% polyakrylamidgel. Radioaktivitet innført i GST-MAPK-KA ble bestemt ved autoradiografi, og deretter ved utskjæring av båndene, fulgt av scintillasjonstelling. I tillegg ble det benyttet en kunstig aktivert MEK som inneholdt serin til glutamat-mutasjoner i posisjoner 218 og 222 (GST-MEK-2E). Når disse seter blir fosforylert, økes MEK-aktiviteten. Fosforylering av disse setene kan etter-lignes ved mutasjon av serin-restene til glutamat. For denne målingen ble 5 pg GST-MEK-2E inkubert med 5 pg GST-MAPK-KA i 15 min. ved 30°C i den samme reaksjonsbuffer som beskrevet ovenfor. Reaksjonene ble avsluttet og analysert som ovenfor.
MAP-kinasemåling i hel celle.
For å bestemme om forbindelser var i stand til å blokkere aktivering av MAP-kinase i hele celler, ble følgende protokoll benyttet: Celler ble platet i flerbrønns-plater og dyrket til sammenflytning. Celler ble deretter tap-pet for serum over natten. Celler ble utsatt for de ønskede konsentrasjoner av forbindelse eller vehikkel (DMSO) i 30 min., fulgt av tilsetning av en vekstfaktor, for eksempel PDGF (100 ng/ml). Etter en 5 minutters behandling med vekstfaktoren ble cellene vasket med PBS, deretter lysert i en buffer bestående av 70 mM NaCI, 10 mM HEPES (pH 7,4), 50 mM glyce-rolfosfat og 1% Triton X-100. Lysater ble klaret ved sentrifugering ved 13.000 x g i 10 min. Fem mikrogram av de resulterende supernatanter ble inkubert med 10 pg mikrotubulus-assosiert protein-2 (Map2) i 15 min. ved 30°C i et sluttvolum på 25 pl inneholdende 50 mM Tris (pH 7,4), 10 mM MgCI2, 2 mM EGTA og 30 pM [Y-^PJATP. Reaksjoner ble avsluttet ved tilsetning av Laemmli prøvebuffer. Forforylert Map2 ble oppløst på 7,5% akrylamidgeler og innført radioaktivitet bestemt ved autoradiografi og på-følgende utskjæring av båndene, fulgt av scintillasjonstelling.
Immunoutfelling og antifosfotyrosin-immunblots.
For å bestemme graden av tyrosin-fosforyiering av cellulær MAP-kinase, ble celler lysert, endogen MAP-kinase ble immunoutfelt med et
spesifikt antistoff, og den resulterende immunoutfelling analysert med hen-i syn til nærvær av fosfotyrosin som følger: sammenflytende celler ble tap-pet for serum over natten og behandlet med forbindelser og vekstfaktorer som beskrevet ovenfor. Celler ble deretter skrapet av og pelletert ved
13.000 x g i 2 min. Den resulterende celle-pellet ble gjenoppslemmet og
oppløst i 100 pl av 1% SDS inneholdende 1 mM NaVCv Etter alterneren-i de koking og virvelrøring for å denaturere celleprotein, ble 900 pl RIPA-buffer (50 mM Tris (pH 7,4), 150 mM NaCI, 1% Triton X-100, 0,1% deok-sykolat og 10 mM EDTA) tilsatt. Til denne blandingen ble det tilsatt 60 pl agarose-perler bundet til kanin-immunglobulin G og 60 pl Pansorbin-celler
for å klare lysatet for ikke-spesifikke bindingsproteiner. Denne blandingen i ble inkubert ved 4°C i 15 min., deretter sentrifugert ved 13.000 x g i 10
min. Den resulterende supernatant ble overført til nye rør og inkubert med 10 pl av et polyklonalt antiserum hevet mot et fragment av MAP-kinase i
minimum 1 time ved 4°C. Sytti mikroliter av en oppslemming av agarose-perler koblet med protein G og protein A ble tilsatt, og inkuberingen fortsatt i ytterligere 30 min. ved 4°C. Perlene ble pelletert ved sentrifugering ved 13.000 x g i 5 min. og vasket tre ganger med 1 ml RIPA-buffer. Laemmli prøvebuffer ble tilsatt til den endelige perle-pellet. Denne blandingen ble kokt i 5 min., deretter oppløst på en 10% akrylamidgel. Proteiner på gelen
ble overført til en nitrocellulosemembran og ikke-spesifikke bindingsseter på membranen blokkert ved inkubering med 1% ovalbumin og 1% bovin-serumalbumin i TBST (150 mM NaCI, 10 mM Tris (pH 7,4) og 0,05%
Tween 20). Membranen ble deretter inkubert med et kommersielt tilgjeng-elig antistoff rettet mot fosfotyrosin. Antistoff bundet på membranen ble
funnet ved inkubering med <125>l-protein A, fulgt av autoradiografi. Cellevekst-målinger.
<3>H-tymidin-innføring.
Celler ble platet i fler-brønnsplater og dyrket nesten til sammenfly-ting. Mediet ble deretter fjernet og erstattet med vekstmedier inneholdende 1% bovin-serumalbumin. Etter 24 timer serum-utsulting, ble forbindelser
og spesifikke vekstfaktorer tilsatt og inkubasjoner fortsatt i ytterligere 24
timer. I løpet av de siste 2 timene ble 3H-tymidin tilsatt til mediet. For å
avslutte inkuberingene ble mediet fjernet og cellesjiktene vasket to ganger med iskald fosfatbufret saltoppløsning. Etter den siste vaskingen ble is-
kald 5% trikloreddiksyre tilsatt og cellene inkubert i 15 min. ved romtempe-
ratur. Trikloreddiksyreløsningen ble deretter fjernet og cellesjiktet vasket tre ganger med destillert vann. Etter den siste vaskingen ble cellesjiktet solubilisert ved tilsetning av 2% natriumdodecylsulfat. Radioaktivitet i den-
ne løsningen ble bestemt ved scintillasjonstelling.
I 3T3-L1 -fettceller, hvor inhiberingen blokkerer MAPK-aktivering
med insulin med en IC50 på 3 pM, hadde forbindelsen ingen effekt på det insulin-stimulerte opptak av radiomerket 2-deoksyglukose, eller på den insulinstimulerte syntese av enten lipid eller glykogen ved 10 pM-konsentrasjoner. Dette viser at inhibitoren viser selektivitet mellom de mi-togene og metabolske effekter av insulin, og viser at inhibitoren vil vise mindre toksisitet enn en inhibitor som ikke oppviser denne overraskende selektivitet.
Ettsjikts-vekst.
Celler ble platet på flerbrønnsplater i en mengde av 10-20.000 cel-
ler/ml. Førtiåtte timer etter utsåing ble forbindelser tilsatt til cellevekstme- .
diet og inkubering ble fortsatt i ytterligere 2 dager. Celler ble deretter fjer-
net fra brønnene ved inkubering med trypsin og tellet med en Coulter-
teller.
Vekst i myk-agar.
Celler ble utsådd i 35 mm plater i en mengde av 5 til 10.000 cel-
ler/plate, under anvendelse av et vekstmedium inneholdende 0,3% agar.
Etter avkjøling for å få agaren til å størkne, ble cellene overført til en 37°C inkubator. Etter 7 til 10 dagers vekst ble synlige kolonier manuelt tellet med hjelp av et disseksjonsmikroskop.
Rekkefølgen av tilleggs-eksperimenter slo fast at forbindelsene iføl-
ge oppfinnelsen inhiberer MEK- og ikke MAP-kinase. Eksperimenter som ser på fosforyleringen av en kinase-manglende mutant av MAP-kinase
som substrat (slik at det ikke kan være noen autofosforylering av MAP-kinasen til å komplisere tydning) bekrefter at inhibitoren inhiberer MEK med en IC50 i det vesentlige identisk med den produsert i kaskade-målingen.
Kinetisk analyse viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke kan konkurrere med ATP. Således binder de seg ikke til ATP-bindingssetet til enzymet, noe som sannsynligvis er forklaringen på hvorfor disse forbindelser ikke viser den ikke-spesifikke kinase-inhiberende aktivitet som er typisk for de fleste kinase-inhibitorer, som ikke binder seg til ATP-bindingssetet og som konkurrerer med ATP.
Den in vitro og in vivo biologiske aktivitet til flere representative forbindelser med formel I i de foregående målinger er presentert i tabell 1. Data for flere kjente forbindelser er også presentert.
Følgende forbindelser, som er beskrevet i US-PS 5.155.110, ble også evauluert i foregående målinger, og hver slik forbindelse viste liten eller ingen inhiberende aktivitet.
EKSEMPEL 103
Forbindelsen fra eksempel 95, 2-(2-klor-4-jodfenylamino)-N-cyklopropylmetoksy-3,4-difluorbenzamid, ble evaluert i dyr som hadde fått implantert en tykktarmstumor fra mus, C26/clone 10. Hannmus CD2F1 (NCI: Charles River, Kingston) fikk subkutant implantert tumorfragmenter (tilnærmet 30 mg) i høyre aksille-område på dag 0. Forbindelsen fra eksempel 95 ble administrert intraperitonealt (IP) eller oralt (PO) på dagene 1 til 14, etter implantering, i totalt 14 dager (6 mus pr. gruppe). Vehikkelen for testforbindelsen, og for kontrolldyr, var 10% EtOH/10% Cremophor-EL (Sigma)/80% H2O, pH 5,0. Tumorvolumer ble nedtegnet tre ganger pr. uke ved å måle lengden og bredden til de individuelle tumorer og å beregne masse i milligram i henhold til formelen (a x b<2>)/2, hvor a og b er lengden og bredden til tumoren. Prosent behandlet/kontroll (T/C) ble beregnet basert på forholdet mellom midlere tumorvolum hos de behandlede tumorer, sammenlignet med det midlere tumorvolum til kontrolldyr på spesifiserte målingsdager.
I forsøket hvor forbindelsen fra eksempel 95 ble administrert IP, var dosene 200,124, 77 og 48 mg/kg/dag. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen inhiberte tumorvekst med 59% til 100%, vurdert på dag 15. Den midlere størrelse av kontrolltumorer på dag 15 var 1594 mg. Tabell 2 viser antall dyredødsfall i hver behandlingsgruppe, endringen i kroppsvekt, prosenten av det midlere tumorvolum hos den behandlede gruppe, sammenlignet med kontrollgruppen, og prosent inhibering.
I testen hvor forbindelsen fra eksempel 95 ble oralt administrert, var dosene 300,186,115 og 71 mg/kg/dag. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen inhiberte tumorvekst 64% til 83%, målt på dag 17. Den midlere størrelse av kontrolltumorer på dag 17 var 1664 mg. Tabell 3 viser antall dyredøds-fall i hver behandlingsgruppe, endringen i kroppsvekt, prosenten, av det midlere tumorvolum hos den behandlede gruppen sammenlignet med kontrollgruppen, og prosent inhibering.
Foregående måling slo fast at forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen, er spesielt nyttige ved behandling av kreft, så som tykktarmskreft. Forbindelsene er spesielt velegnet for anvendelse i kombinasjon med stråling, for å behandle og kontrollere kreft.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil bli benyttet til å behandle individer som lider av kreft og andre proliferative sykdommer og som har behov for behandling. Forbindelsene passer ideelt til behandling av psoriasis, restenose, autoimmun sykdom og aterosklerose. Forbindelsene vil generelt bli benyttet som en farmasøytisk formulering, hvor forbindelsen med formel I er til stede i en konsentrasjon av ca. 5 til ca. 95 vekt%. Forbindelsene kan formuleres for bekvem oral, parenteral, rektal eller andre former for administrering. Forbindelsen vil bli formulert med vanlige fortyn-ningsmidler, eksipienter og bærere som rutinemessig benyttes i medisin, for eksempel med polyoler så som glycerol, etylenglykol, sorbitol 70, mono- og difettsyreestere av etylenglykol. Stivelse og sukker, så som maisstivelse, sukrose, laktose og lignende, kan benyttes for faststoffprepa-rater. Slike faststoff-formuleringer kan være i form av tabletter, piller, kaps-ler og lignende. Smakssettingsmidler så som peppermynte, olje fra vinter-grønn og lignende, kan innbefattes.
Typiske doser av aktiv forbindelse er slike som er effektive til å behandle kreften eller andre proliferative sykdommer som plager pattedyret. Doser vil generelt være fra ca. 0,1 mg pr. kg kroppsvekt til ca. 500 mg pr. kg kroppsvekt. Slike doser vil bli administrert fra én til ca. fire ganger pr. dag, eller etter behov, for effektivt å behandle kreften, psoriasisen, reste-nosen eller andre proliferative sykdommer.
En foretrukket metode for administrering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er oralt via en tablett, kapsel, løsning eller sirup. En annen metode er parenteralt, spesielt via intravenøs infusjon av en løsning av ben-zopyran i isotonisk saltoppløsning eller 5% vandig glukose.
Følgende er typiske formuleringer tilveiebragt av oppfinnelsen.
EKSEMPEL 104
Fremstilling av 50 mg tabletter
Benzhydroksamsyre, laktose og maisstivelse (for blanding) blandes til det er jevnt. Maisstivelsen (for pasta) oppslemmes i 600 ml vann og oppvarmes med omrøring for å danne en pasta. Pastaen anvendes til å granulere de blandede pulvere. Granulene passeres gjennom en #8 sikt og tørkes ved 120°F. De tørre granulene passeres gjennom en #16 sikt. Blandingen smøres med 1% magnesiumstearat og presses til tabletter. Tablettene administreres til et pattedyr for å inhibere MEK-enzymer og behandle restenose, aterosklerose og psoriasis.
EKSEMPEL 105
Fremstilling av oral suspensjon
Sorbitolløsningen tilsettes til 40 ml destillert vann og benzhydroksamsyre-derivatet oppslemmes i dette. Sakkarinet, natriumbenzoatet, smaksstoffet og fargen tilsettes og oppløses. Volumet justeres til 100 ml med destillert vann. Hver milliliter sirup inneholder 5 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Sirupen administreres til et pattedyr for behandling av proliferativ sykdom, spesielt brystkreft og hudkreft.
EKSEMPEL 106
Fremstilling av parenteral løsning.
I en løsning av 700 ml propylenglykol og 200 ml vann for injisering, tilsettes det 20,0 g 4-fluor-2-(4-brom-2-metylfenylamino)-N-(hydroksy)benz-amid. Volumet av løsningen justeres til 1000 ml ved tilsetning av vann for injeksjon. Formuleringen steriliseres med varme, fylles i 50 ml ampuller, hver inneholdende 2,0 ml (40 mg 4-fluor-2-(4-brom-2-metylfenylamino)-N-(hydroksy)benzamid), og forsegles under nitrogen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen således formulert, vil bli administrert til et pattedyr som har behov for behandling for en proliferativ sykdom, så som kreft, psoriasis, restenose, aterosklerose og autoimmun sykdom, med en hastighet og dose effektiv til å behandle tilstanden. En "antipro-liferativ mengde" av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, er den mengden av forbindelse som inhiberer eller reduserer proliferasjonshastigheten til mål-celler. Typiske krefttyper som skal behandles ifølge denne oppfinnelse, innbefatter brystkreft, tykktarmskreft, prostatakreft, hudkreft og lignende. Forbindelsen er velegnet til behandling av psoriasis, restenose og aterosklerose, og til å inhibere aktiviteten til MEK-enzymer, spesielt MEKi og MEK2. Alt som kreves er å administrere til et pattedyr en MEK-inhiberende mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. En "MEK-inhiberende mengde" av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, er en mengde som, når den administreres til et pattedyr, forårsaker en målbar inhibering av MEK-enzymet. Typiske MEK-inhiberingsmengder vil være fra ca. 0,1 pg til ca. 500 mg aktiv forbindelse pr. kg kroppsvekt. For behandling av proliferative sykdommer nevnt ovenfor, vil typiske doser være fra ca. 0,1 til ca. 50
mg/kg, normalt gitt fra én til ca. 14 ganger pr. dag.

Claims (42)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er definert ved formel I hvor: Ri er Ci-Cs-alkyl eller halogen, R2 er hydrogen, R3, R4 og R5, uavhengig, er hydrogen, halogen eller nitro, R6 er hydrogen, Ci-Ce-alkyl, R7 er hydrogen, Ci-C8-alkyl, C^Ca-alkenyl, C2-C8-alkynyl, C3-Ci<r (cykloalkyl eller cykloalkyl eventuelt inneholdende et heteroatom valgt blant O eller NH), og hvor en hvilken som helst av de foregående alkyl-, alkenyl-og alkynylgrupper kan være usubstituert eller substituert med C3-C10-cykloatkyl eventuelt inneholdende et heteroatom valgt blant O, S eller NH), di-Ci-C6-aIkylamino, fenyl eventuelt substitutert med halogen, fenoksy, tie-nyl eller furyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at Re hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R-i er metyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den har formelen
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R4 er fluor, og R3 og R5 er hydrogen.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at den er: 4-fluor-N-hydroksy-2-(4-jod-2-metylfenylamino)benzamid, 4-fluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(metoksy)benzamid, 4-fluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(prop-2-ynyloksy)benzamid, 4-fluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(2-fenoksyetoksy)benzamid, 4-fluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(tienylmetoksy)benzamid, 4-fluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(prop-2-enyloksy)benzamid, 4-fluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(cyklopropylmetoksy)benz-amid, 4-fluor-2-{4-jod-2-metylfenylamino)-N-(cyklopentoksy)benzamid, og 4-fluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-fenylmetoksy-benzamid.
7. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R3 og R4 er fluor og R5 er hydrogen.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den er: 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(3-furylmetoksy)benzamid, 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-etoksybenzamid, 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(but-2-enyloksy)benzamid, 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-{cyklopropylmetoksy)benz-amid, 3,4-difluor-2-(4-jod-2-inetylfenylamino)-N-(1-metylprop-2-ynyloksy)-benzamid, 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(3-fenylprop-2-ynyloksy)-benzamid, 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(prop-2-ynyloksy)benz-amid, 3,4<liftuor-2-(4-jod-2-rnetylfenylamino)-N-(propoksy)benzamid, 3,4-ditluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(cyklobutyloksy)benzamid, 3,4<lifluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(2-tienylrnetoksy)benz-amid, 3,4-ditluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(2-rnetylprop-2-enyloksy)-benzamid, 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(2-fenoksyetoksy)benz-amid, 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-{but-2-enyloksy)benzamid, 3,4-difluor-2-(4-jod-2-mety(fenylamino)-N-(but-3-ynyloksy)benzamid, 3,4-difluor-2-{4-jod-2-metylfenylamino)-N-(cyklopentyloksy)benz-amid, 3,4-difluor-2-(4-jcKi-2-metylfenylamino)-N-(3-(2-fluorfenyl)-prop-2-ynyloksy)benzamid, 3,4Klifluor-2-(4-jod-2-rnetylfenylamino)-N-(tetrahydropyran-2-yloksy)-benzamid, og 3,4<liftuor-N~hydroksy-2-(4-jod-2-metylfenylamino)benzamid.
9. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R3 og R4 er fluor og R5 er brom.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at den er: 5-brom-3l4-difluor-N-hydroksy-2-(4-jod-2-metylfenylamino)benz-amid, 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(n-propoksy)benz-amid, 5-brom-3,4-difluor-N-(furan-3-ylmetoksy)-2-(4-jod-2-metylfenyl-amino)benzamid, 5-brom-N-{but-2-enyloksy)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-benzamid, 5-brom-N-butoksy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)benzamid, 5-brom-3,4-difluor-2-(4-iod-2-metylfenylamino)-N-(3-metyl-but-2-enyloksy)benzamid, 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(prop-2-ynyloksy)-benzamid, 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-[3-(3-metoksy-fenyl)-prop-2-ynyloksy]benzamid, 5-brom-314-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(tiofen-2-yl-metoksy)benzamid, S-brom-S^-difluor^^-jod^-metylfenylaminoJ-N-tpyridin-S-yl-metoksy)benzamid, S-brom-S^-difluor^^-jod^-metylfenylaminoJ-N-tS^-fluorfenyl)-prop-2-ynyloksy)benzamid, S-brom-SAdifluor^^jod^-metylfenylaminoJ-N-tetoksyJbenzamid, 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(cyklopropylrrtet-oksy)benzamid, 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(isopropoksy)-benzamid, 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-rnetylfenylamino)-N-(but-3-ynyloksy)-benzamid, 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metyfe^ etoksy)benzamid, S-brom-S^-drfluor^^-jod^-metylfenylaminoJ-N-ftetrahydropyran-2-yloksy)benzamid, 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(2-morfolin-4-y^ etoksy)benzamid, 5-brom-N-(2-dietylaminoetoksy)-3,4-difluor-2-(4-]od-2-metylfenyl-amino)benzamid, 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-isobutoksy-benz-amid, 5-brom-N-cykloheksylmetoksy-3,4-difluor-(4-jod-2-metylfenylamino)-benzamid, 5-brom-N-cyklopentylmetoksy-3,4-difluor-2(4-jod-2-metylfenyl-amino)benzamid, 5-brom-N-cyklobutylmetoksy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-benzamid og 5-brom-N-(2-dimetylaminopropoksy)-3,4-diftuor-2-(4-jod-2-metyl- fenylamino)benzamid. ■
11. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R3 og Pm er hydrogen og R5 er halogen.
12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er: 5-klor-N-hydroksy-2-(4-jod-2-metylfenylamino)benzamid, 5-klor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(tetrahydropyran-2-yloksy)-benzamid, 5-klor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-metoksybenzamid, 5-fluor-N-hydroksy-2-(4-]od-2-metylfenylamino)benzamid, 5-jod-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-fenylmetoksy-benzamid, og 5-fluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(tetrahydropyran-2-yloksy)-benzamid.
13. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den har formel
14. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved atR3og R4 er fluor og R5 er hydrogen.
15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at den er: 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metylfenylamino)-N-(3-fenylprop-2-ynyl-oksy)benzamid, 3,4-difluor-2-{4-brom-2-metylfenylamino)-N-(3-furylmetoksy)benz-amid, 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metylfenylamino)-N-(2-tienylmetoksy)benz-amid, 3,4-difluor-2-{4-brom-2-metylfenylamino)-N-(but-3-ynyloksy)benz-amid, 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metylfenylamino)-N-(2-metylprop-2-enyl-oksy)benzamid, 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metylfenylamino)-N-(but-2-enyloksy)benz-amid, 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metylfenylamino)-N-(metoksy)benzamid, 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metylfenylamino)-N-(etoksy)benzamid, 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metylfenylamino)-N-(cyklobutoksy)benzamid, 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metylfenylamino)-N-(isopropoksy)benzamid, 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metylfenylamino)-N-(2-fenoksyetoksy)benz-amid, 3,4-difIuor-2-{4-brom-2-metylfenylamino)-N-(cyklopropylmetoksy)-benzamid, 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metylfenylamino)-N-(n-propoksy)benzamid, 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metylfenylamino)-N-{1-metylprop-2-ynyl-oksy)benzamid, 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metylfenylamino)-N-{3(3-fluorfenyl)prop-2-ynyloksy)benzamid, 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metylfenylamino)-N-(4,4-dimetylpent-2-ynyl-oksy)benzamid, og 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metytfenylamino)-N-(cyklopentoksy)benz-amid.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: 3,4,5-trifluor-N-hydroksy-2-(4-jod-2-metylfenylamino)benzamid, 5-klor-3,4-difluor- N-hydroksy-2-(4-jod-2-metylfenylamino)benzamid, 5-brom-3,4-difluor-2-{2-fluor-4-jodfenylamino)-N-hydroksybenzamid, N-hydroksy-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-4-nitrobenzamid, 3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-hydroksybenzamid, 5-klor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-hydroksybenzamid, 5-brom-2-(2-klor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-N-hydroksybenzamid, 2-{2-fluor-4-jodfenylamino)-N-hydroksy-4-nitrobenzamid, 2-(2-klor-4-jodfenylamino)-31415-trifluor-N-hydroksybenzarnid, 4- fluor-N-hydroksy-2-(4-jc<l-2-metylfenylamino)-5-nitrobenzarnid, 2-(2-klor-H4-jodfenylamino)-N-hydroksy-4-nitrobenzamid, 5- klor-2-(2-klor-4-jodfenylamino)-314-difluor-N-hydroksybenzamid, 5-brom-2-(2-brom-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-N-hydroksybenz-amid, 2-(2-brom-4-jodfenylamino)-3,4,5-trifluor-N-hydroksybenzamid, 2-{2-brom-4-jodefnylamino)-5-klor-3,4-difluor-N-hydroksybenzarnid, 2-(2-brom-4-jodfenylamino)-N-hydroksy-4-nitrobenzamid, 4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-N-hydroksybenzamid, 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylarnino)-N-hydroksybenzamid, 2-(2-klor-4^odfenylamino)-4-fluor-N-hydroksybenzamid, 2-(2-klor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-N-hydroksybenzamid, 2-(2-brom-4-jodfenylamino)-4-fluor-N-hydroksybenzamid, 2-(2-brom-4-jodfenylarnino)-3,4-difluor-N-hydroksybenzamfd, N-cyklopropylmetoksy-3,4,54rifluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-benzamid, 5- klor-N-cyklopropylmetoksy-3,4-dilfuor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-benzamid, 5-brom-N-cyklopropylmetoksy-314-difluor-(2-fluor-4-jodfenytarnino)-benzamid, NK7klo<p>ro<p>ylmetoks<y>-2-{4-jod-2-met<y>lfen<y>lamino)-4-nitrobenzarnid, N-cyklopropylmetoksy-S^.S-trifluor^^-fluor^jodfenylaminoJbenz-amid, 5-klor-N-cyklopropyimetoksy-3,4-difluor-2-{2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid, 5-brom-2-(2-klor-4-jodfenylamino)-N-cyktopropytmetoksy-3,4-dffluor-benzamid, N-cyklopropylmetoksy-2-(2-tluor-4-jodfenytamino)-4-nitrobenzamid, 2-(2-kloM-jodfenylamino)-N-(^klopropylmetoksy-3,4-5-trifluorbenz-amid, 5-klor-2-(2-klor-4-jodfenylamino)-N-cyklopropylmetoksy-3,4-difluor-benzamid, 5-brom-2-(2-brom-4-jodfenylamino)-N-etoksy-3,4-diftuorbenzamid, 2-(2-klor-4-jodfenylamino)-N-etoksy-4-nitrobenzamid, 2-(2-brom-4-jodfenylarnino)-N-cyk!opropylmetoksy-3,4,5-trifluor-benzamid, 2-(2-brom^-jodfenylamino)-5-klor-N-cyklopropylmetoksy-314-difluor-benzamid, 2-{2-brom-4-jodfenylamino)-N-cyklopropylmetoksy-4-nitrobenzamid1 N-cyklopropylmetoksy-4-lfuor-2-(2-fluor-4-jodfenylarnino)benzamid, N-cyklopropylmetoksy-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benz-amid, 2-{2-klor-4-jodfenylamino)-N-cyklopropylmetoksy-4-fluorbenzarriid, 2-{2-klor-4-jodfenylamino)-N-cyklopropylmetoksy-3,4-difluorbenz-amid, 2-(2-brom-4-jodfenylamino)-N-cyklopropylmetoksy-4-fluorbenzamid, 2-(2-brom-4-jodfenylamino)-N<yklopropylmetoksy-3,4-difluorbenz-amid, N-cyklopropytmetoksy-3,415-trtfluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-benzamid, 4- fluor-N-hydroksy-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-5-nitrobenzamid, 2-(2-klor-4-jodfenylamino)-N-hydroksy-4-nitrobenzamid, 3,4<lifluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(tetrahydropyran-2-yloksy)-benzamid, 3,4-difluor-N-hydroksy-2-(4-jod-2-metylfenylamino)benzamid, 2-(2-klor-4-jodfenylamino)-4-fluor-N-hydroksybenzamid (HCI-salt), 2-(2-klor-4-jodfenylamino)-4-fluor-N-(tetrahydropyran-2-yloksy)-benzamid 2-(2-klor^-jodfenyfamino)-N-cyklobutylmetoksy-3,4-difIuoorenzamid, 2-(2-klor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-N-(tetrahydropyran-2-yloksy)-benzamid, 5- brom-2-(2-ktor^-jæifenylami^ fluorbenzamid-monohydroktoridsatt, 5-brom-N-(2-dimetylaminopropoksy)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)benzamid, 5-brom-2-(2-klor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor-N-hydroksybenzamid, 5-brom-2-(2-klor-4-jodfenylamino)-3,4-dilfuor-N-(tetrahydropyran-2-yloksy)benzamid, 2-(2-klor-4-jodfenylamino)-N-cyklopropylrnetoksy-3,4-difluorbenz-amid, og 5-brom-2-(2-klor-4-jodfenylamino)-N-cyklopropylmetoksy-3,4-difluor-benzamid.
17. Forbindelse ifølge krav 1, som er 4-fluor-N-hydroksy-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-N-isopropyl-benzamid;
4- fluor-N-hydroksy-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-N-metyl-benzamid; 3,4-difluor-2-{2-klor-4-jod-fenylamino)-N-cyklobutylmetoksy-benzamid; 3,4-difluor-2-{2-klor-4-jod-fenylamino)-N-tetrahydro-pyran-2-yloksy)-benzamid; 3,4-difluor-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-cyklopropylmetoksy-benzamid;
5- brom-2-(-2-klor-4-jod-fenylamino)-N-(2-dimetylamino-etoksy)-3,4-difluor-benzamid monohydrokloridsalt; 5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-hydroksy-benzamid; 5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(tetrahydro-pyran-2-yloksky)-benzamid; 5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenylamino)-N-cyklopropylmetoksy-3,4-difluor-benzamid; og
4- brom-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-N-fenylmetoksky-benzamid; 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(3-metyl-5-fenylpent-2-en-4-ynyloksy)benzamid,
5- brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-(3-metylpent-2-en-4-ynyloksy)benzamid, 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metylfenylamino)-N-[5-(3-metoksyfenyl)-3-metylpent-2-en-4-ynyloksy]benzamid.
18. Forbindelse ifølge krav 1, som er 3,4-difluor-2-(2-klor-4-od-fenylamino)-N-cyklopropylmetoksy-benzamid.
19. Forbindelse ifølge krav 1, som er 5-brom-2-(2-klor-4-jodfenylamino)-N-cyklopropylmetoksy-3,4-difluor-benzamid og N-cyklopropylmetoksy-3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-metyl-fenylamino)-benzamid.
20. Forbindelse ifølge krav 1 med formelen:
21. Forbindelse ifølge krav 1 med formelen
22. Forbindelse ifølge krav 1 med formelen
23. Forbindelse ifølge krav 1 med formelen
24. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse med formel 1, blandet med en farmasøytisk akseptabel eksipient, fortynningsmiddel eller bærer.
25. Formulering ifølge krav 24, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse med formel
26. Formulering ifølge krav 24, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse med formel
27 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av en far-masøytisk blanding for inhibering av MEK-enzymer i et pattedyr.
28 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av en far-masøytisk blanding for behandling av et pattedyr som lider av en proliferativ sykdom og som har behov for behandling.
29. Anvendelse ifølge krav 28, hvori den proliferative sykdom er psoriasis, restenose, autoimmun sykdom eller aterosklerose.
30. Anvendelse ifølge krav 28, hvori den proliferative sykdom er kreft.
31. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av en far-masøytisk blanding for behandling av et pattedyr som har hatt slag og som har behov for behandling.
32. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av en far-masøytisk blanding for behandling av et pattedyr som lider av hjertefeil og som har behov for behandling.
33. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av en far-masøytisk blanding for behandling av et pattedyr som lider av hepatomegali og som har behov for behandling.
34. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av en far-masøytisk blanding for behandling av et pattedyr som lider av kardiomegali og som har behov for behandling.
35. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av en far-masøytisk blanding for behandling av et pattedyr som lider av diabetes og som har behov for behandling.
36. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av en far-masøytisk blanding for behandling av et pattedyr som lider av Alzheimers sykdom og som har behov for behandling.
37. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av en far-masøytisk blanding for behandling av et pattedyr som lider av kreft.
38. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av en far-masøytisk blanding for behandling av et pattedyr som lider av cystisk fibrose og som har behov for behandling.
39. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av en far-masøytisk blanding for behandling av et pattedyr som lider av en virus-sykdom.
40. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 27, hvori forbindelsen er 3,4-difluor-2-(2-klor-4-iod-fenylamino)-N-cyklopropylmetoksy-benzamid.
41. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av en far-masøytisk blanding for behandling av et pattedyr som lider av psoriasis.
42. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 37, hvori forbindelsen er 3,4-difluor-2-(2-klor-4-iod-fenylamino)-N-cyklopropylmetoksy-benzamid.
NO19996491A 1997-07-01 1999-12-27 4-brom- eller 4-jod-fenylamino-benzhydroksamsyrederivater, anvendelse deravog farmasöytiske preparater inneholdende dem NO315271B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5144097P 1997-07-01 1997-07-01
PCT/US1998/013106 WO1999001426A1 (en) 1997-07-01 1998-06-24 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO996491D0 NO996491D0 (no) 1999-12-27
NO996491L NO996491L (no) 1999-12-29
NO315271B1 true NO315271B1 (no) 2003-08-11

Family

ID=21971339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19996491A NO315271B1 (no) 1997-07-01 1999-12-27 4-brom- eller 4-jod-fenylamino-benzhydroksamsyrederivater, anvendelse deravog farmasöytiske preparater inneholdende dem

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0993439B1 (no)
JP (1) JP2002511092A (no)
KR (1) KR20010014362A (no)
CN (1) CN1163475C (no)
AR (1) AR016762A1 (no)
AT (1) ATE277895T1 (no)
AU (1) AU757046B2 (no)
BR (1) BR9810366A (no)
CA (1) CA2290506C (no)
CO (1) CO4940442A1 (no)
DE (1) DE69826662T2 (no)
ES (1) ES2229515T3 (no)
HR (1) HRP980368A2 (no)
HU (1) HUP0003731A3 (no)
IL (1) IL132840A (no)
IS (1) IS5256A (no)
MY (1) MY120994A (no)
NO (1) NO315271B1 (no)
NZ (1) NZ501276A (no)
PE (1) PE97999A1 (no)
PL (1) PL337698A1 (no)
PT (1) PT993439E (no)
TW (1) TW396149B (no)
UY (1) UY25076A1 (no)
WO (1) WO1999001426A1 (no)
ZA (1) ZA985728B (no)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6506798B1 (en) 1997-07-01 2003-01-14 Warner-Lambert Company 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
US7354894B2 (en) 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US6846799B1 (en) 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
WO2000035435A1 (en) * 1998-12-15 2000-06-22 Warner-Lambert Company Use of a mek inhibitor for preventing transplant rejection
HUP0104933A3 (en) * 1999-01-07 2003-12-29 Warner Lambert Co Antiviral method using mek inhibitors
SK9822001A3 (en) 1999-01-13 2002-08-06 Warner Lambert Co 1-heterocycle substituted diarylamines, pharmaceutical compositions based thereon and their use in therapy
YU49401A (sh) 1999-01-13 2004-07-15 Warner-Lambert Company Benzoheterocikli i njihova upotreba kao inhibitori mek
ATE311363T1 (de) 1999-01-13 2005-12-15 Warner Lambert Co Sulfohydroxamsäure and sulfohydroxamate und ihre verwendung als mek-inhibitoren
CA2348236A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
ES2252996T3 (es) 1999-01-13 2006-05-16 Warner-Lambert Company Llc Derivados de bencenosulfonamida y su uso como inhibidores de mek.
EE200100546A (et) * 1999-04-21 2003-02-17 Warner-Lambert Company Meetod 2-(N-fenüülamino)bensoehapete valmistamiseks
US6686499B1 (en) 1999-04-21 2004-02-03 Warner-Lambert Company Method for making 2-(N-phenylamino)benzoic acids
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
HUP0202623A3 (en) * 1999-07-16 2003-03-28 Warner Lambert Co Method for treating chronic pain using mek inhibitors
US7001905B2 (en) 2000-03-15 2006-02-21 Warner-Lambert Company Substituted diarylamines as MEK inhibitors
CA2403017A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-20 Warner-Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors
DE10017480A1 (de) * 2000-04-07 2001-10-11 Transmit Technologietransfer Verwendung von Substanzen, die als MEK Inhibitor wirken, zur Herstellung eines Arneimittels gegen DNA- und RNA-Viren
GEP20053496B (en) * 2000-07-19 2005-04-25 Warner Lambert Co Oxygenated Esters of 4-Iodo Phenylamino Benzhydroxamic Acids
SK2072003A3 (en) * 2000-08-25 2004-01-08 Warner Lambert Co Process for making N-aryl-anthranilic acids and their derivatives
AU8856201A (en) 2000-09-01 2002-03-13 Andel Inst Van Inhibition of mitogen-activated protein kinase (mapk) pathway: a selective therapeutic strategy against melanoma
AU2002210714A1 (en) 2000-11-02 2002-06-11 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
US7253184B2 (en) 2000-11-02 2007-08-07 Astrazeneca Ab 4-Substituted quinolines as antitumor agents
CA2442015A1 (en) * 2001-03-22 2002-10-03 Van Andel Institute Anthrax lethal factor inhibits tumor growth and angiogenesis
NZ518726A (en) * 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
DOP2003000556A (es) 2002-01-23 2003-10-31 Warner Lambert Co Esteres hidroxamato de acido n-(4-fenil-sustituido)-antranilico.
BR0307060A (pt) 2002-01-23 2004-10-26 Warner Lambert Co ésteres hidroxamato do ácido n-(fenil 4-substituìdo)-antranìlico
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
NZ535158A (en) 2002-03-13 2007-06-29 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
BRPI0412851A (pt) 2003-07-24 2006-10-03 Warner Lambert Co benzamidazóis de n-metila-substituìdos
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
EP1674452A4 (en) 2003-09-19 2007-10-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NOVEL 4-PHENYLAMINO-BENZALDOXIME DERIVATIVE AND ITS USE AS MEK INHIBITOR
AU2004283148A1 (en) 2003-10-21 2005-05-06 Warner-Lambert Company Llc Polymorphic form of N-[(R)-2,3-Dihydroxy-propoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005051906A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
CN1882347A (zh) 2003-11-21 2006-12-20 阿雷生物药品公司 Akt蛋白激酶抑制剂
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
EP1740184A1 (en) * 2004-03-30 2007-01-10 Pfizer Products Incorporated Combinations of signal transduction inhibitors
TWI361066B (en) 2004-07-26 2012-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
KR100889721B1 (ko) 2004-08-17 2009-03-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환 히단토인
TW200621766A (en) * 2004-09-17 2006-07-01 Hoffmann La Roche Substituted hydantoins
JP5214971B2 (ja) 2004-10-20 2013-06-19 メルク セローノ ソシエテ アノニム ３−アリルアミノピペリジン誘導体
US8022247B2 (en) 2005-04-06 2011-09-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for production of 2,3,4-trifluoro-5-(iodo or bromo)-benzoic acid
US8299076B2 (en) 2005-05-18 2012-10-30 Array Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-(2-flouro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
JP5129143B2 (ja) 2005-10-07 2013-01-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｍｅｋインヒビターおよびその使用方法
US7612212B2 (en) 2006-02-22 2009-11-03 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted hydantoins
US20090239936A1 (en) 2006-05-15 2009-09-24 Yoshikazu Sugimoto Prophylactic and Therapeutic Agent for Cancer
CN101511842B (zh) 2006-07-06 2012-10-31 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的二氢呋喃并嘧啶
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
CA2656618C (en) 2006-07-06 2014-08-26 Array Biopharma Inc. Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
EP2054418B1 (en) 2006-07-06 2011-11-09 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
EP1908751A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-09 EOS S.p.A. N-hydroxy benzamides with antitumour activity
US20100204471A1 (en) 2006-10-23 2010-08-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
CN101605540A (zh) 2006-12-14 2009-12-16 埃克塞利希斯股份有限公司 使用mek抑制剂的方法
JPWO2008075741A1 (ja) * 2006-12-20 2010-04-15 国立大学法人 長崎大学 糖尿病治療剤及び予防剤
KR20150091196A (ko) 2007-07-05 2015-08-07 어레이 바이오파마 인크. Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 피리미딜 시클로펜탄
ES2551352T3 (es) 2007-07-05 2015-11-18 Array Biopharma, Inc. Pirimido ciclopentanos útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o hiperproliferativas
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
AU2008288556A1 (en) 2007-08-16 2009-02-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted hydantoins
BRPI0820696A2 (pt) 2007-12-20 2019-09-24 Hoffmann La Roche hidantoínas substituídas como inibidores de cinase de mek
MX2010007546A (es) 2008-01-09 2010-09-30 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos hidroxilados en forma de inhibidores de akt proteína quinasa.
CN101932564B (zh) 2008-01-09 2012-12-26 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的羟基化嘧啶基环戊烷类
US8530457B2 (en) 2008-05-20 2013-09-10 Fox Chase Cancer Center Method for the treatment of lymphangioleiomyomatosis (LAM)
HUE027223T2 (en) 2008-08-04 2016-08-29 Merck Patent Gmbh New Phenylamino Isonicotinamide Compounds
DK2346827T3 (da) 2008-08-27 2014-02-03 Leo Pharma As Pyridinderivater som VEGFR-2 receptor og proteintyrosinkinasehæmmere
EP2346818B1 (en) 2008-11-10 2012-12-05 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
US9084781B2 (en) 2008-12-10 2015-07-21 Novartis Ag MEK mutations conferring resistance to MEK inhibitors
CN102574782B (zh) 2009-10-21 2014-10-08 拜耳知识产权有限责任公司 取代的卤代苯氧基苯甲酰胺衍生物
WO2011047788A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
US20120269803A1 (en) 2009-10-21 2012-10-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzosulphonamides
JP5985401B2 (ja) 2010-03-09 2016-09-06 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 第一の癌療法に対する耐性を現に有するか、または、そのような耐性を生じる患者において癌を診断および治療する方法
EP2632899A1 (en) 2010-10-29 2013-09-04 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted phenoxypyridines
CN103380212B (zh) 2010-12-22 2017-04-05 菲特治疗公司 用于单细胞分选与增强ipsc重新编程的细胞培养平台
JP6147246B2 (ja) 2011-04-01 2017-06-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ａｋｔ及びｍｅｋ阻害剤化合物の組み合わせ、及び使用方法
CN103635192B (zh) 2011-04-01 2017-07-04 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和化疗剂的组合以及使用方法
WO2012160130A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Universite Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
CN103204827B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻二唑化合物及其制备方法和用途
SI2909188T1 (en) 2012-10-12 2018-07-31 Exelixis, Inc. A novel process for the manufacture of compounds for use in the treatment of cancer
WO2015038704A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
CA2935804A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
KR102460549B1 (ko) 2014-03-04 2022-10-28 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 개선된 재프로그래밍 방법 및 세포 배양 플랫폼
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
WO2016057367A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
CN107429230B (zh) 2015-01-26 2021-11-12 菲特治疗公司 用于诱导造血细胞分化的方法和组合物
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
SG11201802957PA (en) 2015-10-16 2018-05-30 Fate Therapeutics Inc Platform for the induction & maintenance of ground state pluripotency
CN115806940A (zh) 2015-11-04 2023-03-17 菲特治疗公司 多能细胞的基因组工程改造
CA3003152A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
US11413309B2 (en) 2016-01-20 2022-08-16 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
CN108473959B (zh) 2016-01-20 2023-04-21 菲特治疗公司 用来在过继性免疫疗法中进行免疫细胞调节的组合物和方法
ES2878060T3 (es) * 2016-07-28 2021-11-18 Univ Johns Hopkins Acidos hidroxámicos O-sustituidos
JP7098615B2 (ja) 2016-12-05 2022-07-11 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 養子免疫療法における免疫細胞調節のための組成物および方法
CN107556201B (zh) * 2017-09-08 2020-10-27 山西智创药研科技有限公司 一种制备间氨基苯酚的工艺方法
EP3911313A4 (en) * 2018-11-20 2022-10-12 NFlection Therapeutics, Inc. THIENYL ANILINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF SKIN DISEASES
EP4233865A3 (en) * 2018-11-20 2023-09-27 NFlection Therapeutics, Inc. Aryl-aniline and heteroaryl-aniline compounds for treatment of skin cancers
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5525625A (en) * 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
US6251943B1 (en) * 1997-02-28 2001-06-26 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a MEK inhibitor

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010014362A (ko) 2001-02-26
NO996491D0 (no) 1999-12-27
EP0993439A1 (en) 2000-04-19
AU757046B2 (en) 2003-01-30
BR9810366A (pt) 2000-08-29
IL132840A (en) 2004-12-15
HRP980368A2 (en) 1999-04-30
MY120994A (en) 2005-12-30
PL337698A1 (en) 2000-08-28
PE97999A1 (es) 1999-11-05
CO4940442A1 (es) 2000-07-24
WO1999001426A1 (en) 1999-01-14
ES2229515T3 (es) 2005-04-16
TW396149B (en) 2000-07-01
AU8262798A (en) 1999-01-25
NO996491L (no) 1999-12-29
HUP0003731A3 (en) 2002-11-28
EP0993439B1 (en) 2004-09-29
JP2002511092A (ja) 2002-04-09
AR016762A1 (es) 2001-08-01
CN1163475C (zh) 2004-08-25
IS5256A (is) 1999-11-19
DE69826662T2 (de) 2005-02-17
NZ501276A (en) 2000-10-27
CN1261877A (zh) 2000-08-02
HUP0003731A2 (hu) 2001-04-28
DE69826662D1 (de) 2004-11-04
UY25076A1 (es) 1998-12-01
CA2290506A1 (en) 1999-01-14
CA2290506C (en) 2005-12-27
ATE277895T1 (de) 2004-10-15
PT993439E (pt) 2004-12-31
ZA985728B (en) 1999-01-27
IL132840A0 (en) 2001-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO315271B1 (no) 4-brom- eller 4-jod-fenylamino-benzhydroksamsyrederivater, anvendelse deravog farmasöytiske preparater inneholdende dem
US7169816B2 (en) 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
DE69836378T2 (de) Benzoesäure- und Benzamid-Derivate von Anthranilsäure und ihre Anwendung als MEK-Inhibitoren
US6310060B1 (en) 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US20210053915A1 (en) N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors
AU2008315651B2 (en) Histone deacetylase inhibitors
CA2628863A1 (en) Composition and synthesis of new reagents for inhibition of hiv replication
CA2772760A1 (en) Small molecule inhibitors of necroptosis
EP1519932A1 (en) Bisarylsulfonamide compounds and their use in cancer therapy
Abdel-Atty et al. Design, synthesis, 3D pharmacophore, QSAR, and docking studies of carboxylic acid derivatives as Histone Deacetylase inhibitors and cytotoxic agents
SK8712001A3 (en) Combination chemotherapy
WO2022107745A1 (ja) Ｃｏｖｉｄ－１９の治療剤又は予防剤
Imran et al. Development, molecular docking, and in silico ADME evaluation of selective ALR2 inhibitors for the treatment of diabetic complications via suppression of the polyol pathway
CN110139854A (zh) O-取代异羟肟酸
MXPA99010649A (en) 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors
CN106883214B (zh) 一种Aβ寡聚化抑制剂、合成方法及应用
WO2024044553A1 (en) Use of (isoindolin-2-yl)(4-hydroxy-3-(isoindoline-2-carbonyl)phenyl)methanones in the treatment of tumor necrosis factor receptor-associated protein 1 dysfunction
MXPA99010556A (en) 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
MXPA01005476A (en) Combination chemotherapy
NO149546B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et nytt, terapeutisk aktivt aminoalkylfuran-derivat

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees