MXPA99010556A - Derivados de acido benzoico 2-(4-bromo o 4-yodofenilamino) y su uso como inhibidores de mek - Google Patents

Abstract

Acido benzóico fenilamino, benzamidas y derivados de alcohol benzil de la fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno o grupos sustitutos como son alquilo, y en donde R7 es hidrógeno o un radical orgánico, y Z es COOR7, tetrazolil, CONR6R7,óCH2OR7, son potentes inhibidores de MEK, y como tales, son efectivos en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades proliferativas como es la inflamación, psoriasis y restenosis, asícomo ataques, fallas cardiacas y desordenes de inmunodeficiencia.

Description

DERIVADOS DEL ACIDO BENZOICO 2 - (4 - BROMO O 4 - YODO FENILAMINO) Y SU USO COMO INHIBIDORES DE MEK CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona ácido benzoico y derivados de amina de ácidos antranílicos que inhiben ciertas enzimas cinasa de especificidad doble involucradas en las enfermedades proliferativas como es cáncer y restenosis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades proliferativas son ocasionadas por un defecto en el sistema de señales intracelular, o el mecanismo de transducción de señales de ciertas proteínas. El cáncer, por ejemplo, es ocasionado comúnmente por una serie de defectos en estas proteínas de señalización, lo que resulta de un cambio ya sea en su actividad intrínseca o en sus concentraciones celulares. La célula puede producir un factor de crecimiento que se une a sus propios receptores, lo que resulta en un ciclo autocrino, que estimula la proliferación de manera continua. Las mutaciones o la sobreexpresión de las proteínas de señalización intracelular pueden conducir a señales mitogénicas falsas dentro de la célula. Algunas de las mutaciones más comunes ocurren en genes que codifican la proteína conocida como Ras, que es una proteína G que es activada cuando se une a GTP, y se desactiva cuando se une a GDP.

Los receptores del factor de crecimiento antes mencionados, y muchos otros receptores mitogénicos, cuando se activan, hacen que ras pase del estado de unión con GDP al estado de unión con GTP. Esta señal es un prerrequisito absoluto para la proliferación en la mayoría de los tipos celulares. Los defectos en este sistema de señalización, especialmente en la desactivación del complejo Ras. GTP, son comunes en cáncer, y conducen a que la cascada de señalización por debajo de Ras se active de forma crónica.

Ras activada conduce a su vez a la activación de una cascada de cinasas serina/ treonina. Uno de los grupos de cinasas conocidos por requerir una Ras. GTP activa para su propia activación es la familia Ras. Estos a su vez activan MEK (por ejemplo, MEKi y MEK2) que activa entonces la cinasa MAP. La activación de la cinasa MAP mediante mitogenos parece ser esencial para la proliferación, y la activación constitutiva de esta cinasa es suficiente para inducir la transformación celular. El bloqueo de la señalización de Ras hacia abajo, por ejemplo mediante el uso de una proteína Raf - 1 negativa dominante, puede inhibir por completo la mitogénesis, ya sea inducida a partir de receptores superficiales de la célula o de mutantes ras oncogénicos. A pesar de que Ras no es en sí una cinasa proteínica, participa en la activación de Raf y otras cinasas, más probable a través de un mecanismo de fosforilación. Una vez activadas, Raf y otras cinasas fosforilizan a MEK en dos residuos de serina estrechamente adyacentes, S218 y S222 en el caso de MEK - 1, que son el prerrequisito para la activación de MEK como una cinasa. MEK a su vez fosforiliza la cinasa MAP al mismo tiempo en una tirosina, Y185, y un residuo de treonina, T183, separado por un solo amino ácido. Esta doble fosforilación activa la cinasa MAP al menos 100 veces, y puede catalizar ahora la fosforilación de un gran número de proteínas, incluso varios factores de transcripción y otras cinasas. Muchas de estas fosforilizaciones de la cinasa MAP son activadoras mitogénicamente para la proteína objetivo, ya sea otra cinasa, un factor de transcripción u otra proteína celular. MEK también se activa por medio de varias cinasas distintas a Raf - 1, incluso MEK, y en sí parece ser una señal integrante de señales. Hasta donde se sabe actualmente, ningún substrato para MEK aparte de la cinasa MAP se ha demostrado a la fecha, y MEK no fosforiliza péptidos con base en la secuencia de fosforilización de la cinasa MAP, o incluso la cinasa MAP desnaturalizada con fosforilato. MEK también parece relacionarse fuertemente con la cinasa MAP antes de fosfolarle, lo que sugiere que la fosforilación de la cinasa MAP mediante MEK puede requerir una fuerte interacción anterior entre las dos proteínas. Este requerimiento y la especificidad inusual de MEK sugieren al mismo tiempo que puede tener suficiente diferencia en su mecanismo de acción con otras cinasas proteínicas que inhibidores selectivos de MEK, que posiblemente operan a través de mecanismos alostéricos en vez de a través del bloqueo usual del sitio de enlace ATP, se pueden encontrar.

Esta invención proporciona compuestos que son inhibidores altamente específicos de la actividad de cinasa de MEK. Al mismo tiempo en ensayos de enzimas y de células completas, los compuestos inhiben la fosforilación de la cinasa MAP mediante MEK, previniendo así la activación de la cinasa MAP en células en las cuales la cascada Ras se ha activado. Los resultados de esta inhibición enzimática incluyen una inversión del fenotipo transformado de algunos tipos celulares, como se mide al mismo tiempo mediante la habilidad de las células transformadas para crecer en una forma independiente del anclaje y por la habilidad de algunas líneas celulares transformadas para proliferar de forma independiente de mitogenos externos.

Los compuestos proporcionados por esta invención son ácido 2 - (fenilamino) benzoico, tetrazole, éster, amida, y derivados de alcohol benzil, en los cuales la cadena fenil se substituye en la posición 4 - con bromo o yodo. La Patente en Estados Unidos número 5,155,110 presenta una amplia variedad de derivados de ácido fenámico, incluso ciertos derivados del ácido 2 - (fenilamino) benzoico, como agentes antiinflamatorios La referencia no describe los compuestos de esta invención o su actividad inhibidora de cinasa.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona derivados de ácido 4 - bromo y 4 - yodo fenilamino benzoico que son selectivos inhibidores de la cinasa MEK y como tales son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas como es el cáncer, psoriasis y restenosis. Los compuestos se definen por medio de la Fórmula I en donde: Ri es hidrógeno, hidroxi, alquilo Ci - Cg, halo, trifluorometil o CN; R2 es hidrógeno; R3, Rj y R5 son de manera independiente hidrógeno, hidroxi, halo, trifluorometil, alquilo Ci - C8, alcoxi Ci - Cg, nitro, CN o - (O u NH)m - (CH2)n - R<>, en donde R es hidrógeno, hidroxi, CO2H o NRioRp; n es 0 - 4; Rio y Rp son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci - Cg, o tomados juntos con el nitrógeno al cual están anexos, pueden completar una cadena cíclica de 3 a 10 miembros que opcionalmente contiene uno, dos o tres heteroátomos adicionales elegidos de O, S, NH, o alquilo N - Ci - C8; Z es COOR?, tetrazolil. CONR^R?, CONHNR10R11 O CH2OR7; R5 y R7 son de manera independiente hidrógeno, alquilo Ci - Cg, alquenil C2 - Cg, O alquinil C2 - Cg, alquilo C - Ci - Cg, aril, heteroaril, cicloalquilo C3 - Cío o (cicloalquilo que opcionalmente contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos de O, S, NH o alquilo N) C3 - Cío; o R_ y R7 juntos con el nitrógeno al cual están anexos completan una cadena cíclica de 3 hasta 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales elegidos de O, S, NH o alquilo N; y en donde cualquiera de los grupos alquilo, alquenil y alquinil extraños se pueden no sustituir o sustituir por halo, hidroxi, alcoxi, amino, alquiloamino, dialquiloamino, cicloalquilo, aril, ariloxi, heteroaril o heteroariloxi y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Los compuestos predilectos tiene la Fórmula II en donde Ri, R3, R , R5, R_ y R7 son como se define antes. Se prefieren especialmente los compuestos en donde Ri es metil o halo, y R3, R y R5 son halo como es flúor o bromo.

Los compuestos de la Fórmula II son ácidos carboxílicos en donde R es hidrógeno, y son esteres cuando R es distinto a hidrógeno. Los compuestos que son análogos a los ácidos en propiedades físicas y biológicas son derivados de tetrazolil de la Fórmula Ha Otro grupo predilecto de compuestos son las amidas de la Fórmula III Br or e hidrazidas de la Fórmula Illa Los alcoholes benzil de la invención tienen la Fórmula IV Los compuestos más predilectos son aquellos en donde Ri es metil, R3 es hidrógeno o halo como es flúor, R es halo como es flúor, y R5 es hidrógeno o halo como es flúor, bromo o cloro. Los compuestos representativos tienen las fórmulas: Esta invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I junto con un excipiente, dilusor o portador farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones predilectas incluyen cualquiera de los compuestos predilectos extraños junto con un excipiente, dilusor o portador.

Los compuestos de la Fórmula I son inhibidores potentes y selectivos de las enzimas cinasa MEKi y MEK.. Son, por lo tanto, útiles para tratar sujetos que sufren de cáncer, ataques, diabetes, enfermedad de Alzheimer, fibrosis cística, enfermedad viral, falla cardiaca y enfermedades proliferativas como es la psoriasis, restenosis, enfermedad autoinmunológica y aterosclerosis. Los compuestos son especialmente bien apropiados para tratar cánceres como es el cáncer de seno, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de piel y cáncer pancreático. Son particularmente apropiados para uso en conjunto con terapia de radiación convencional. Los compuestos también son agentes inmunomodulatorios y se pueden utilizar para tratar enfermedades degenerativas en donde el cambio en la activación de MEK conduce a patologías como es la hepatomegalia y cardiomegalia. La invención proporciona un método para inhibir enzimas MEK y las enfermedades extrañas mediante la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en la presente, el término "aril" significa una mitad de cadena aromática cíclica, bicíclica o tricíclica que tiene desde cinco hasta doce átomos de carbono.

Ejemplos de los grupos aril típicos incluyen fenil, naftil y fluorenil. El aril se puede sustituir con uno, dos o tres grupos elegidos de flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, amino, alquiloamino, o dialquiloamino. Los grupos aril substituidos típicos incluyen 3 - fluorofenil, 3,5 - dimetoxifenil, 4 - nitronañil, 2 - metil - 4 - cloro - 7 -aminofluorenil y similares.

El término "ariloxi" significa un grupo aril unido a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo fenoxi, 3 - bromofenoxi, naftiloxi y 4 - metil - 1 - fluoreniloxi.

"Heteroaril" significa una mitad de cadena aromática cíclica, bicíclica o tricíclica que tiene desde cuatro hasta once átomos de carbono y uno, dos o tres heteroátomos elegidos de O, S o N. Los ejemplos incluyen furil, tienil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, oxazolil, xantenil, pironil, indolil, pirimidil, naftiridil, piridil, benzinidazolil y triazinil. Los grupos heteroaril se pueden sustituir o no sustituir por uno, dos o tres grupos elegidos de flúor, bromo, yodo, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, amino, alquiloamino o dialquiloamino. Los ejemplos de los grupos heteroaril substituidos incluyen cloropiranil, metiltienil, fluoropiridil, amino - 1,4 - benzisoxazinil, nitroisoquinolinil e hidroxiindolil.

Los grupos heteroaril se pueden unir a través de oxígeno para hacer grupos heteroariloxi, por ejemplo, ti eniloxi, isotiazoliloxi, benzofuraniloxi, piridiloxi y 4 -metilisoquinoliniloxi.

El término "alquilo Ci - Cg" significa grupos alifáticos de cadenas rectas o ramificadas que tienen desde uno hasta ocho átomos de carbono, de preferencia desde uno hasta 4. Los grupos alquilo Ci - Cg típicos incluyen metil, etil, isopropil, tert - butil, 2,3 -dimetilhexil y 1,1 - dimetilpentil. Los grupos alquilo se pueden no sustituir o sustituir por halo, hidroxi, alcoxi, amino, alquiloamino, dialquiloamino, cicloalquilo, aril, ariloxi, heteroaril, o heteroariloxi, con aquellos términos definidos en la presente. Los grupos alquilo substituidos típicos incluyen clorometil, 3 - hidroxipropil, 2 - dimetilaminobutil, y 2 - (hidroximetilamino)etil. Los ejemplos de los grupos alquilo substituidos con aril y ariloxi incluyen fenilmetil, 2 - feniletil, 3 - clorofenilmetil, 1,1 - dimetil - 3 - (2 - nitrofenoxi)butil y 3,4,5 - trifluoronaftilmetil. Los ejemplos de los grupos aril substituidos por un grupo heteroaril o heteroariloxi incluyen tienilmetil, 2 - furiletil, 6 - furiloxioctil, 4 -metilquinoliloximetil y 6 - isotiazolilhexil. Los grupos alquilo substituidos con cicloalquilo incluyen ciclopropilmetil, 2 - ciclohexiletil, piperidil - 2 - metil, 2 - (piperidin - 1 - il) - etil, 3 - (morfolin - 4 - il)propil.

"Alquenil C2 - Cg" significa una cadena recta o ramificada de carbono que tiene uno o más enlaces dobles. Los ejemplos incluyen but - 2 - enil, 2 - metil - prop - 2 - enil, 1,1 -dimetil - hex - 4 - enil, 3 - etil - 4 - metil - pent - 2 - enil, y 3 - isopropil - pent - 4 - enil. Los grupos alquenil se pueden sustituir con halo, hidroxi, alcoxi, amino, alquiloamino, dialquiloamino, aril, ariloxi, heteroaril o heteroiloxi, por ejemplo 2 - bromoetenil, 3 -hidroxi - 2 - butenil, 1 - aminoetenil, 3 - fenilprop - 2 - enil, 6 - tienil - hex - 2 - enil, 2 -furiloxi - but - 2 - enil y 4 - naftiloxi - hex - 2 - enil.

"Alquinil C2 - Cg" significa una cadena de carbono recta o ramificada que tiene desde dos hasta ocho átomos de carbono y al menos un enlace triple. Los grupos alquinil típicos incluyen prop - 2 - inil, 2 - metil - hex - 5 - inil, 3,4 - dimetil - hex - 5 - inil, y 2 - etil - but - 3 - inil. Los grupos alquinil se pueden substituid como los grupos alquilo o alquenil, por ejemplo, con aril, ariloxi, heteroaril, o heteroariloxi, por ejemplo, 4 - (2 - furiloxi - 3 -metil - hex - 4 - inil.

Los grupos alquenil o alquinil pueden tener uno o más enlaces dobles o enlaces triples, respectivamente, o una combinación de enlaces dobles y triples. Por ejemplo, los grupos típicos que tienen al mismo tiempo enlaces dobles y triples incluyen hex - 2 - en - 4 - inil, 3 - metil - 5 - fenilpent - 2 - en - 4 - inil y 3 - tieniloxi - hex - 3 - en - 5 - inil.

El término "C3 - Cío" significa una cadena no aromática o cadenas fundidas que contiene desde tres hasta diez átomos de carbono, los ejemplos incluyen ciclopropil, ciclobutil, Ciclopentil, ciclooctil, bicicloheptil, adamantil y ciclohexil. La cadena puede contener opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos elegidos de O, S, o NR9. Dichos grupos incluyen tetrahidrofuril, tetrahidropirrolil, ocatahidrobenzofuranil, morfolinil, piperazinil, pirrolidinil, piperidinil, octahidroindolil y octahidrobenzotiofuranil. Los grupos cicloalquilo se pueden sustituir con los mismos substitutos que los grupos alquilo o alquenil, por ejemplo, halo, hidroxi, aril y heteroariloxi. Los ejemplos incluyen 3 -hidroxiciclohexil, 2 - aminociclopropil, 2 - fenilpirrlidinil y 3 - tienilmorfoline - 1 - il.

Rd y R7 se pueden tomar juntos con el nitrógeno al cual están anexos para completar una cadena cíclica que tiene desde 3 hasta 10 miembros, que puede contener 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales elegidos de O, S, NH o alquilo N. Los ejemplos de dichas cadenas cíclicas incluyen piperazinil, piperidil, pirrolidinil, morfolino, N - metilpiperazinil, aziridinil y similares. Dichas cadenas se pueden sustituir con halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, amino, alquilo y dialquiloamino, aril, ariloxi, heteroaril y heteroariloxi. Los ejemplos típicos incluyen 3 - hidroxi - pirrolidinil, 2 - fluoro - piperidinil, 4 - (2 - hidroxietil) -piperidinil y 3 - tienilmorfolino.

Los derivados de ácido 2 - (4 - bromo y 4 - yodo fenilamino) de la Fórmula I se pueden preparar a partir de materiales iniciales disponibles comercialmente utilizando metodologías sintéticas bien conocidas por aquellos con experiencia en la química orgánica. Una síntesis típica se lleva a cabo mediante la reacción de una anilina 4 - bromo ó 4 - yodo con un ácido benzoico que tenga un grupo saliente en la posición 2 - para dar un ácido (2 - (fenilamino) - benzoico. Este proceso se muestra en el esquema 1.

ESQUEMA 1 en donde L es un grupo saliente, por ejemplo halo como es flúor La reacción de la anilina y el derivado de ácido benzoico se logra generalmente mediante la mezcla del ácido benzoico con una cantidad equimolar o exceso de la anilina en un solvente orgánico no reactivo como es tetrahidrofuran o tolueno, en la presencia de una base como es diisopropilamida de litio, litio n - butil, hidruro de sodio, trietilamina y base de Hunig La reacción por lo general se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de - 78°C hasta alrededor de 100°C y normalmente se termina dentro de aproximadamente 2 horas hasta alrededor de 4 días El producto se puede aislar al remover el solvente, por ejemplo mediante evaporación bajo presión reducida, y purificado además, si se desea, mediante métodos estándar como es la cromatografía, cristalización o destilación El ácido 2 - (fenilamino) - benzoico (por ejemplo, Fórmula I, en donde R7 es hidrógeno) se puede reaccionar con una base orgánica o inorgánica como es piridina, trietilamina, carbonato de calcio o hidróxido de sodio para producir una sal farmacéuticamente aceptable. Los ácidos libres también se pueden reaccionar con un alcohol de la fórmula HOR7 (en donde R7 es distinto a hidrógeno, por ejemplo metil) para producir el éster correspondiente. La reacción del ácido benzoico con un alcohol se puede llevar a cabo en la presencia de un agente de acoplamiento. Los agentes de acoplamiento típicos incluyen 2 - etoxi - 1 - etoxicarbonil - 1,2 - dihidroquinolina (EEDQ), 1,3 -diciclohexilcarbodiimida (DCC), bromo - tris(pirrolidino) - fosfonio hexafluorofosfato (PyBrOP) y (benziltrizoliloxi) tripirrolidino fosfonio hexafluorofosfato (PyBOP). El ácido benzoico fenilamino y el derivado de alcohol normalmente se mezclan en cantidades aproximadamente equimolares en un solvente orgánico no reactivo como es diclorometano, tetrahidrofuran, cloroformo, o xileno, y una cantidad equimolar del reactivo de acoplamiento se agrega. Una base como es trietilamina o diisopropiletilamina se puede agregar para actuar como un desechador de ácido, si se desea. La reacción de acoplamiento por lo general se termina después de alrededor de 10 minutos hasta 2 horas, y el producto se aisla fácilmente al remover el solvente de la reacción, por ejemplo mediante evaporación bajo presión reducida, y purificando el producto mediante métodos estándar como es la cromatografía o cristalizaciones a partir de solventes como es la acetona, dietil éter o etanol.

Las benzamidas de la invención, Fórmula I en donde CONR_R7, se preparan fácilmente al reaccionar los ácidos benzoicos presentes con una amina de la Fórmula H3SIR6R7. la reacción se lleva a cabo al reaccionar cantidades aproximadamente equimolares del ácido benzoico y amina en un solvente orgánico no reactivo en la presencia de un agente de acoplamiento. Los solventes típicos son cloroformo, diclorometano, tetrahidrofuran, benzeno, tolueno y xileno. Los reactivos de acoplamiento típicos incluyen DCC, EEDQ, PyBrOP y PyBOP. La reacción por lo general se termina después de alrededor de 10 minutos hasta alrededor de 2 horas cuando se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 0°C hasta alrededor de 60°C. La amida del producto se aisla fácilmente al remover el solvente de la reacción, por ejemplo mediante evaporación, y mayor pureza se puede alcanzar mediante los métodos normales como es la cromatografía, cristalización o destilación. Las hidrazidas (z = CONHNRioRii) se "preparan de manera similar mediante el acoplamiento de un ácido benzoico con una hidrazina de la Fórmula H2HNR?oRn.

Los alcoholes benzil de la invención compuestos de la Fórmula I en donde Z es CH2OR_ y R. es hidrógeno, se preparan fácilmente mediante la reducción del ácido benzoico correspondiente conforme al esquema siguiente Los agentes reductores típicos comúnmente utilizados incluyen borano en tetrahidrofuran. La reducción se lleva a cabo normalmente en un solvente orgánico no reactivo como es tetrahidrofuran, y por lo general se completa dentro de alrededor de 2 horas hasta alrededor de 24 horas cuando se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 0°C hasta alrededor de 40°C.

Los siguientes ejemplos detallados ilustran los compuestos específicos proporcionados por esta invención.

EJEMPLO 1 Acido 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metilfenilamino) benzoico A una solución compuesta de 3.16 g (0.0133 mol de 2 - amino - 5 - yodotolueno en 5 ml de tetrahidrofuran a - 78°C se agregaron 10 ml (0.020 mol) de una solución de 2.0 M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofuran/ heptano/ etenilbenzeno (Aldrich). La suspensión verde resultante se agitó vigorosamente durante 15 minutos, después de dicho tiempo una solución de 1.00 g (0.00632 mol) de ácido 2,4 - difluorobenzóico en 10 ml de tetrahidrofuran se agregaron. Se le permitió a la temperatura de la reacción incrementarse lentamente hasta la temperatura ambiente, a dicha temperatura se revolvió durante 2 días.

La mezcla de la reacción se concentró. Se agregó HCl acuoso (10%) al concentrado, y la solución se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se hirvió sobre un baño de vapor para bajar el volumen y se enfrió a temperatura ambiente. Las fibras casi blancas se recolectaron mediante filtración al vacío, se enjuagaron con hexanos y se secaron en un horno al vacío. (76°C; ca. 10 mm de Hg) para producir 1.10 g (41%) del material deseado; punto de fusión 224 - 229.5°C; 1H NMR (400 MHz; DMSO) ? 9.72 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H, J = 7.0, 8.7 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.61 - 6.53 m, 2H), 2.18 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz; DMSO): ? 169.87, 167.60, 165.12, 150.17, 150.05, 139.83, 138.49, 136.07, 135.31, 135.20, 135.07, 125.60, 109.32, 105.09, 104.87, 99.72, 99.46, 89.43, 17.52; 19F NMR (376 MHz; DMSO): d - 104 - 00 hasta - 104.07 (m); LR (KBr) 1670 (C = O estirado) crn- MS (Cl) M+l = 372. Análisis calculado para C14H11FINO2: C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77. Encontrado: C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64.

EJEMPLOS 2 - 30 Al seguir el procedimiento general del Ejemplo 1, los siguientes ácidos y sales benzoicos se prepararon: EJEMPLO 31 5 - Cloro - N - (2 - hidroxietil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida A una solución en agitación compuesta de 0.1020 g (0.2632 mmol) de ácido 5 - cloro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzoico, 0.1 ml (1.7 mmol) de Etanolamina y 0.05 ml (0.29 mmol) de diisopropiletilamina en 5 ml de una solución 1 : 1 (v/v) de tetrahidrofuran - diclorometano se agregaron 0.15 g (0.29 mmol) de polvo PyBOP sólido directamente. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El solvente se removió al vacío. El residuo crudo se dividió entre éter (50 ml) y ácido hidroclórico acuoso al 10% (50 ml). La fase orgánica se lavó con hidróxido de sodio acuoso al 10% (50 ml), se secó (MgSO ) y concentró al vació para producir un aceite amarillo - café que se cristalizó a partir de hexanos - éter para producir 0.0831 g (73%) de un polvo verde - amarillo; punto de fusión 120 - 121°C; 1H NMR (400 MHz; CDC13): d 9.11 (s, 1H), 7.56 (d, 1H; J = 1.4 Hz), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.00 (t, 2H), J = 9.6 Hz), 6.55 (t amplia, 1H), 3.86 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.61 (dd, 2H, J = 10.1, 5.5 Hz), 2.23 (s, 3H), 1.56 (s amplia, 1H); IR (KBr) 3297 (O - H estirado), 1627 (C = O estirado) cm " 1; MS (CL) M+ 1 : 431. Análisis calculada para C16H16CIIN2O2: C, 44.62; H, 3.74; N, 6.50. Encontrado: C, 44.63; H, 3.67; N, 6.30.

EJEMPLO 32 - 48 Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 31, las benzamidas siguientes se prepararon al reaccionar el ácido benzoico correspondiente con la amina correspondiente.

EJEMPLO 49 Alcohol 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzil Ácido 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzoico (0.50 g, 1 - 35 mmol) se disolvió en 6 ml (6 mmol) de complejo borano - tetrahidrofuran 1.0 M en solución de tetrahidrofuran. La mezcla de la reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se extinguió con 70 ml de metanol. La concentración al vacío produjo un aceite café claro que se purificó mediante MPLC. La elusión con diclorometano produjo 0.4285 g (89%) de un sólido blanco; punto de fusión 99 - 100.5°C; 1H NMR (400 MHz; DMSO): d 7.57 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.39 (s, 1H), 7.29 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 5.47 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 4.49 (d, 2H, 5.1 Hz), 2.14 (s, 3H); IR (KBr) 3372 (O - H estirado) cm " 1; MS (CL) M+1 = 358. Análisis calculado para: C14H1.3FINO: C, 47.08; H, 3.67; N, 3.92. Encontrado: C, 47.17; H, 3.75; N, 3.72.

EJEMPLOS 50 - 52 Los alcoholes benzil siguientes se prepararon mediante el procedimiento general del Ejemplo 49.

Varios compuestos de la invención de la Fórmula I se prepararon utilizando técnicas sintéticas de combinaciones. El procedimiento general es el siguiente: A un frasco de auto muestreo de 0.8 ml en un bloque metálico se agregaron 40 µl de una solución de 0.5 m del ácido en DMF y 40 µl de la amina reactiva (2M solución en base de Hunig y 1M en amina en DMF). Una solución de 0.5 M de PyBOP se preparó fresca y se agregaron 50 µl al frasco de auto muestreo. Se le permitió reposar a la reacción durante 24 horas.

La mezcla de la reacción se transfirió a un frasco de dos copas y se diluyó con 2 ml de etil acetato. La capa orgánica se lavó con 3 ml de agua destilada y la capa de agua se lavó de nuevo con 2 ml de etil acetato. Se les permitió a las capas orgánicas combinadas evaporarse hasta estar secas en una tapa de vapores abierta.

El residuo se tomó en 2 ml de acetonitrilo al 50% en agua y se inyectó en una columna de fase inversa semi preparada (10 mm x 25 cm, 5 µm de sílice esférica, tamaño de poros 115 A derivatizada con C - 18, la muestra se eluyó a 4.7 ml/min con una rampa lineal a acetonitrilo al 100% durante 8.5 minutos. La elusión con acetonitrilo al 100% continuó durante 8 minutos). Las fracciones se recolectaron mediante el monitoreo a 214 nm. El residuo se produjo en cloroformo y se transfirió a un frasco pesado antes de la producción y se peso de nuevo para determinar la producción.

EJEMPLOS 53 - 206 Los compuestos siguientes de la Fórmula I se prepararon mediante metodología de combinación: * M + H EJEMPLO 207 Preparación de [4 - cloro - 2 - (1H - tetrazol - 5 - il) - (4 - yodo - 2 - metil - fenil) - amina Paso a: Preparación de 5 - cloro - 2 - fluoro - benzaldehido A una solución de 1 - cloro - 4 - fluorobenzeno (13.06 g, 0.1 mol) en THF (1|80 ml), a - 78°C, LDA (2 M solución en THF, 50 ml, 0.1 mol) se agregó en gotas. Después de agitar a - 78°C durante 1.5 horas, se agregó DMF (8 ml) a la mezcla de la reacción y se le permitió calentarse a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de la reacción se dividió entre agua y Et2O. La capa de Et2O se secó (MgSO4) y el solvente se removió al vacío para dar 14.95 g (94%) de aldehido crudo: 1HNMR (CDC13): d, 10.3 (s, - C(=O)H).

Paso b:Preparación de 5 - cloro - 2 - fluoro - benzaldehido oxima Una solución de 5 - cloro - 2 - fluoro - benzaldehido (10 g, 0.0631 mol), hidrocloruro hidroxilamina (6.57 g, 0.0946 mol) y piridina (8.3 ml, 0.1010 mol) en EtOH (100 ml) se calentó a 75 °C (temperatura de baño de aceite) durante 1 hora y el solvente se removió al vacío para dar un aceite. El aceite se dividió entre agua y CH2CI2. La capa de CH2CI2 se secó (MgSO ) y el solvente se removió al vacío para dar aldoxima cruda como un sólido. El sólido se purificó mediante cromatografía líquida de presión media sobre sílice. La elusión con CH2C12 dio 4.87 g (28%) de la aldoxima como sólido blanco: punto de fusión 95 - 97°C; Análisis calculado para C7H5NOFCI: C, 48.44; H, 2.90; N, 8.07. Encontrado: C, 48.55; H, 6.29; N, 7.90.

Paso c: Preparación de 5 - cloro - 2 - fluoro - benzonitrilo Una solución de la 5 - cloro - 2 - fluoro - benzaldehido oxima (3.15 g, 0.0182 mol) en anhídrido acético (150 ml) se sometió a reflujo durante 16 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en solución de NaHCO3 acuosa saturada (200 ml). La mezcla se extrajo con Et?2. La capa de EtO2 se secó (K2CO3) y el solvente se removió para dar el producto como un sólido aceitoso. El producto se utilizó sin mayor purificación en el paso siguiente.

Paso d:Preparación de 5 - (5 - cloro - 2 - fluoro - fenil - 1H - tetrazole Una mezcla de 5 - cloro - 2 - fluoro - benzonitrilo (2.84 g, 0.01823 mol), butanol (15 ml), azida de sodio (1.543 g, 0.0237 mol), ácido acético (1.36 ml, 0.0237 mol) se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron 1.543 g adicionales de azida de sodio, y la mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 24 horas adicionales. Después de enfriar a temperatura ambiente, EtÜ2 (100 ml) y NaOH acuoso al 100% (200 ml) se agregaron secuencialmente. La mezcla se agitó vigorosamente. La capa acuosa se separó, enfrió con baño de hielo - metanol ( -15°C) y acidificó a pH 1 con HCl concentrado. Un sólido gris se precipitó. El sólido se secó al vacío a 50°C para dar 1.76 g (49%) de 5 - (5 - cloro - 2 - fluoro - fenil) - 1H - tetrazole: punto de fusión a 110°C, fusión completa a 124°C; 1H (400 MHz, CDC13): d 8.19 - 8.08 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H); 13C (100 Mz, CDC13): d 159.00, 156.49, 140.88, 133.02, 132.93, 130.73, 129.23, 129.21, 129.08, 126.05, 118.96, 118.73, 114.50; MS (Cl) M+l = 199 (100), M = 198(6).

Paso e: Preparación de [4 - cloro - 2 - (1H - tetrazol - 5 - il) - (4 - yodo - 2 - metil -fenil) - amino A una solución de 2 - metil - 4 - yodoanilina (3 - 52 g, 0.0151 mol) en THF (25 ml) a - 78°C, se agregó LDA (solución molar 2 en THF, 11.33 ml, 0.02267 mol) en gotas. Después de agitar durante 0.5 horas, una solución de 1 - (tetrazol - 5 - il) - 2 - fluoro - 5 -clorobenzeno (1.5 g, 0.00756 mol) en THF (15 ml) se agregó en gotas. La reacción se agitó durante 16 horas a medida que se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se extinguió con NH4CI concentrado acuoso y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó (MgSO ) y el solvente se removió dando un producto crudo como un aceite. El aceite con CH2CI2 - >CH2C12: MeOH (9.7:0.3) dio 1.5 g (48%) del producto deseado: punto de fusión 205 - 208; 1H (400 Mz, DMSO): d 9.13 (s, 1H), 8.00 - 7.99 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H); 2.24 (s, 3H); 13C (100 Mz, CDCI3): d 141.87, 139.28, 138.88, 135.47, 133.71, 131.65, 128.15, 123.69, 121.94, 116.68, 87.79, 17.22; MS (Cl) M+2 = 413 (44), M +1= 412 (85), M = 411 (100). Análisis calculado para: C? HnN5CII»0.5H2?: C, 39.97; H, 2.87; N, 16.65.

Encontrado: C, 38.87, H, 2.77; N, 16.47.

Las siguientes fenilaminas substituidas con tetrazole se prepararon siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 207.

EJEMPLO 208 (4 - yodo - 2 - metil - fenil) - [2 - (1H - tetrazol - 5 - il) - feniljamina. punto de fusión 23 l°C (dec).

EJEMPLO 209 [4 - nitro - 2 - (1H - tetrazol - 5 - il) - (4 - yodo - 2 - metil - fenil) - amina, punto de fusión 205 - 208°C Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades proliferativas por virtud de su inhibición selectiva de las cinasas proteínicas de especificidad doble MEKi y MEK2. El compuesto de la invención se ha evaluado en un número de ensayos biológicos que se utilizan normalmente para establecer la inhibición de proteínas y cinasas, y para medir respuestas mitogénicas y metabólicas a dicha inhibición EJEMPLO 210 - 224 Compuestos adicionales de la invención que se prepararon por medio de los métodos generales descritos antes son: Ensayos de enzimas Ensayo de cascada para inhibidores del camino de cinasa MAP La incorporación de 32P en proteína básica mielina (MBP) se ensayó en la presencia de una proteína de fusión S - transferasa glutationa con contenido de cinasa p44MAP (GST - MAPK) y una proteína de fusión S - transferasa glutationa con contenido de p45MEK (GST - MEK). La solución del ensayo contenía 20 mM HEPES, pH 7.4, 10 mm MgCl2, 1 mm MnC , lmm EGTA, 50 µM [? - 32P]ATP, 10 µg GST - MEK, 0.5 µg GST - MAPK y 40 µg MBP en un volumen final de 100 µl. Las reacciones se detuvieron después de 20 minutos mediante la adición de ácido tricloroacético y se filtró a través de un tapete filtro GF/C. 32P retenido en el tapete filtro se determinó utilizando una plataforma Bate 1205. Los compuestos se valoraron en 10 µm por su habilidad para inhibir la incorporación de 32P.

Para asegurarse de si los compuestos estaban inhibiendo GST - MEK o GST -MAPK, se emplearon dos protocolos adicionales. En el primer protocolo, los compuestos se agregaron a tubos con contenido de GST - MEK, seguido de la adición de GST - MAPK, MBP y [?32P]ATP. En el segundo protocolo, los compuestos se agregaron a tubos con contenido al mismo tiempo de GST - MEK y GST - MAPK, seguidos de MBP y [?32P]ATP. Los compuestos que mostraron actividad en ambos protocolos se calificaron como inhibidores de MAPK, mientras que los compuestos que muestran actividad en únicamente un protocolo se calificaron como inhibidores de MEK Ensayo de cinasa MAP in vitro La actividad inhibidora también se confirmó en ensayos directos. Para la cinasa MAP 1 µg GST - MAPK se incubó con 40 µg MBP durante 15 minutos a 30°C en un volumen final de 50 µl con contenido de 50 mm Tris (pH 7.5), 10 µM MgCl2, 2µM EGTA y 10 µM [?32P]ATP. La reacción se detuvo mediante la adición de regulador de muestra SDS de Laemmli y el MBP fosforilatado resuelto mediante electrofóresis en un gel de poliacrilamida al 10%. La radioactividad incorporada dentro de MBP se determinó mediante autoradiografía, y subsecuentemente por la escisión de las bandas seguida por conteo de scintilización.

Ensayo MEK in vitro Para la evaluación de la actividad MEK directa, 10 µg de GST - MEKi se incubaron con 5 µg de una proteína de fusión S - transferasa glutationa con contenido de cinasa p44MAP con una Usina para mutación de alanina en la posición 71 (GST - MAPK - KA). Esta mutación elimina la actividad de la cinasa de MAPK, así que únicamente la actividad cinasa atribuida a la MEK agregada queda. Las incubaciones fueron de 15 minutos a 30°C en un volumen final de 50 µl con contenido de 50 mM de Tris (pH 7.5), 10 µm de MgCb, 2 µm de EGTA y 10 µM de [? - 32P]ATP. La reacción se detuvo mediante la adición de regulador de muestra SDS de Laemmli y se resolvió GST - MAP - KA fosforilatada mediante electrofóresis en un gel de poliacrilamida al 10%. La radioactividad incorporada en GST - MAPK - KA se determinó mediante autoradiografía y subsecuentemente mediante la escisión de las bandas seguida por conteo de scintilización. Adicionalmente, se utilizó una MEK activada de forma artificial con contenido de serina para mutaciones de glutamato en las posiciones 218 y 222 (GST - MEK - 2E). Cuando todos los sitios se fosforilizaron, la actividad MEK se incrementó. La fosforilación de estos sitios se puede imitar mediante la mutación de los residuos de serina a glutamato. Para este ensayo, 5 µg de FST - MEK - 2E se incubaron con 5µg de GST - MAPK - KA durante 15 minutos a 30°C en el mismo regulador de reacción como se describió antes. Las reacciones se terminaron y analizaron como antes.

Ensayo de cinasa MAP de célula completa Para determinar si los compuestos eran capaces de bloquear la activación de la cinasa MAP en células completas, se utilizó el protocolo siguiente: Las células se colocaron en plataformas en de pozos múltiples y se cultivaron hasta alcanzar confluencia. Las células fueron privadas de suero durante una noche. Las células se expusieron a las concentraciones deseadas del compuesto o el vehículo (DMSO) durante 30 minutos, seguido por la adición de un factor de crecimiento, por ejemplo, PDGF (100 ng/ml). Después de un tratamiento de 5 minutos con el factor de crecimiento, las células se lavaron con PBS, entonces se Usaron en un regulador que consiste de 70 mm NaCl, 10 mm de HEPES (pH 7.5), 50 mm de fosfato de glicerol y 1% de Tritón X - 100 - Los lisatos se aclararon mediante centrifugado a 13,000 x g durante 10 minutos. Cinco microgramos de los supernatantes resultantes se incubaron con 10 µg de proteína - 2 relacionado por microtubos (Map - 2) durante 15 minutos a 30°C en un volumen final de 25 µl con contenido de 50 mm Tris (pH 7.4), 10 mm de MgCl2, 2 mm de EGTA y 30 µm de [? -32P]ATP. Las reacciones se terminaron mediante la adición de regulador de muestras de Laemmli. Map2 fosforilatada se resolvió en gels de acrilamida al 75% y la radioactividad incorporada se determinó mediante autoradiografía y escisión subsiguiente de las bandas seguida por conteo de scintilización.

Inmunoprecipitación e inmunomanchado de antifosfotirosina Para determinar el estado de la fosforilación de tirosina de la cinasa MAP celular, las células se Usaron, se inmunoprecipitó cinasa MAP endógena con un anticuerpo específico y el inmunoprecipitado resultante se analizó por la presencia de fosfotirosina como sigue: las células confluentes se privaron de suero durante una noche y se trataron con compuestos y factores de crecimiento como se describe antes. Las células se rasparon entonces y se hicieron pildoras a 13,000 x g durante 2 minutos. La pildora de célula resultante se resuspendió y disolvió en 100 µl de SDS al 1% con contenido de 1 mm NaVO . Después de hervir y someter a vortex alternados para desnaturalizar la proteína celular, 900 µl de regulador RLPA (50 mm Tris (pH 7.4), 150 mm de NaCl, 1% de tritón X - 100, 0.1% de deoxicolato y 100 mm de EDTA) se agregaron. A esta mezcla se agregaron 60 µl de perlas de agarosa acopladas con G inmunoglobulina de conejo y 60 µl de células Pansorbin para aclarar el lisato de proteínas de enlace no específico. Esta mezcla se incubó a 4°C durante 15 minutos y se centrífugo entonces a 13,000 x g durante 10 minutos. El supernatante resultante se transfirió a tubos frescos y se incubó con 10 µl de un antisuero policlonal surgido contra un fragmento de cinasa de MAP durante un mínimo de 1 hora a 4°C. Setenta microlitos de un lechado de perlas de agarosa acoplados con proteína G y proteína A se agregaron y la incubación continuó durante 30 minutos adicionales a 4°C. estas perlas se hicieron pildoras mediante centrifugado a 13,000 x g durante 5 minutos y se lavaron tres veces con 1 ml de regulador RIPA. Se agregó regulador de muestras Laemmli a la pildora de perla final. Esta mezcla se hirvió durante 5 minutos y entonces se resolvió sobre un gel de acrilamida al 10%. Las proteínas en el gel se transfirieron a una membrana de nitrocelulosa y los sitios de enlace no específicos en la membrana se bloquearon mediante incubación con 1% de ovalbumina y 1% de albúmina de suero bovino en TSBT (150 mm de NaCl, 10 mm de Tris (pH 7.4) y 0.05% de Tween 20). La membrana se incubó entonces con un anticuerpo comercialmente disponible dirigido contra la fosfotirosina. El anticuerpo unido en la membrana se detectó mediante la incubación con proteína 125I -proteína A, seguido de autoradiografía.

Ensayos de Cultivo Celular Incorporación de 3H - timidina Las células se colocaron en plataformas con pozos múltiples y se cultivaron hasta casi alcanzar confluencia. El medio se removió entonces y se reemplazó con medio de crecimiento que contenía 1% de albúmina de suero bovino. Después de carencia de suero durante 24 horas, los compuestos y los factores de crecimiento específicos se agregaron y las incubaciones se continuaron durante 24 horas adicionales. Durante las 2 horas finales, se agregó 3H - timidina al medio. Para terminar las incubaciones, el medio se removió y las capas celulares se lavaron dos veces con salina regulada con fosfato helado. Después de la lavada final, ácido tricloroacético al 5% helado se agregó y las células se incubaron durante 15 minutos a temperatura ambiente. La solución del ácido tricloroacético se removió entonces y la capa celular se lavó tres veces con agua destilada. Después del lavado final, la capa celular se solubilizó mediante la adición de dodecilsulfato de sodio al 2%. La radioactividad en esta solución se determinó mediante conteo de scintilización.

En células 3T3 - Ll adipocitas, en las cuales la inhibición bloquea la activación de MAPK mediante insulina con un IC50 de 3 µm, el compuesto no tubo efecto sobre la adquisición estimulada por insulina de 2 - deoxiglucosa radioetiquetada, o sobre la síntesis estimulada con insulina de lípido o glicógeno en concentración de 10 µm. Lo anterior demuestra que el inhibidor muestra selectividad entre los efectos mitogénicos y metabólicos de la insulina, y demuestra que el inhibidor mostrará menos toxicidad que un inhibidor que no muestra esta actividad sorprendente.

Crecimiento monocapa Las células se colocaron en plataformas de pozos múltiples a 10 hasta 20,000 células por ml. Cuarenta y ocho horas después de plantarse se agregaron compuestos al medio de cultivo celular y la incubación se continuó durante 2 días adicionales. Las células se removieron entonces de los pozos mediante incubación con tripsina y se enumeraron con un contador Coulter.

Cultivo en agar blando Se plantaron células en platos de 35 mm a 5 hasta 10,000 células por plato utilizando medios de cultivo con contenido de agar al 0.3%. Después de enfriar para solidificar el agar, las células se transfirieron a un incubador a 37°C. Después de 3 hasta 10 días de cultivo, las colonias visibles se enumeraron manualmente con la ayuda de un microscopio de disección. El orden de la adición de los experimentos estableció que los compuestos de la invención inhiben MEK y no la cinasa MAK. Los experimentos que se fijan en la fosforilación de un mutante cinasa defectuoso de la cinasa MAP como substrato (para que así no pueda haber autofosforilación de la cinasa MAP para complicar interpretaciones) confirman que el inhibidor inhibe a MEK con un IC50 esencialmente idéntico a aquel producido en el ensayo de cascada.

El análisis cinético demuestra que los compuestos de la invención no son competitivos con ATP. Así, no se unen al sitio de enlace de ATP de la enzima, lo que es probablemente la explicación en cuanto a porque estos compuestos no muestran la actividad inhibidora de cinasa no específica de la mayoría de los inhibidores de cinasa, que se unen al sitio de enlace ATP y que son compatibles con ATP. La actividad in vitro e in vivo biológica de varios compuestos representativos de la Fórmula I en los presentes ensayos se presenta en la Tabla 1. TABLA 1 Los compuestos de la invención se utilizarán para tratar sujetos que sufren de cáncer y otras enfermedades proliferativas, inmunodeficiencia y ciertas enfermedades degenerativas, y en necesidad de tratamiento. Los compuestos son idealmente apropiados para tratar la psoriasis, restenosis, enfermedad autoinmunológica y aterosclerosis. Los compuestos por lo general serán utilizados como una formulación farmacéutica, en la cual el compuesto de la Fórmula I está presente en una concentración de alrededor del 5% hasta alrededor del 95% por peso. Los compuestos sé pueden formular de manera conveniente para las rutas de administración oral, parenteral, tópica, rectal o similares. El compuesto se formulará con dilusores, excipientes y portadores comunes utilizados de rutina en la medicina, por ejemplo, con poliols como la glicerina, etileno glicol, sorbitol 70; esteres de ácidos mono - y digrasos de etileno glicol. Almidones y azucares como es el almidón de maíz, sucrosa, lactosa y similares, se pueden utilizar para las preparaciones sólidas. Dichas formulaciones sólidas pueden tener la forma de tabletas, pastillas, pildoras, cápsulas y similares. Los agentes saborizantes como es la menta verde, aceite de wintergreen y similares se pueden incorporar.

Las dosis tópicas del compuesto activo son aquellas que son efectivas para tratar el cáncer u otro desorden proliferativo que aflija al mamífero. Los dosis serán por lo general desde alrededor de 0.1 mg por kilogramo de peso corporal hasta alrededor de 500 mg por kilogramo de peso corporal. Dichas dosis se administrarán desde una hasta cuatro veces al día, o como sea necesario para tratar efectivamente el cáncer, la psoriasis, restenosis u otro desorden proliferativo.

Un método predilecto para el suministro del compuesto de la invención es oralmente vía una tableta, cápsula, solución o jarabe. Otro método es parenteral, especialmente vía infusión intravenosa de una solución del benzopiran en salina isotónica o glucosa acuosa al 5%.

Las siguientes son formulaciones típicas proporcionadas por la invención.

EJEMPLO 225 Preparación de Tabletas de 50 mg El ácido benzoico, la lactosa y el almidón de maíz (para mezclar) se mezclan hasta alcanzar uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 600 ml de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se utiliza para granular los polvos mezclados. Los granulos se pasan a través de un filtro del #8 y se secan a 120°F. Los granulos secos se pasan a través de un filtro #16. La mezcla se lubrica con. estearato de magnesio al 1% y se comprimen en tabletas. Las tabletas se administran a un mamífero para inhibir las enzimas MEK y tratar restenosis, aterosclerosis, y psoriasis.

EJEMPLO 226 Preparación de Suspensión oral La solución de sorbitol se agrega a 40 ml del agua destilada y el derivado de benzamida se suspende ahí. La sacarina, benzoato de sodio, sabor y tinta se agregan entonces y se disuelven. El volumen se ajusta a 100 ml con agua destilada. Cada mililitro del jarabe contiene 5 mg del compuesto de la invención. El jarabe se administra a un mamífero para tratar enfermedad proliferativa, especialmente cáncer de seno y cáncer de piel.

EJEMPLO 227 Preparación de Solución Parenteral En una solución de 700 ml de glicol propileno y 200 ml de agua para inyección se agregó 20.0 g de alcohol 4 - fluoro - 2 - (4 - bromo - 2 - metil - fenilamino) - benzil. El volumen de la solución se ajusta a 1000 ml mediante la adición de agua para inyección. La formulación se esteriliza con calor, se llena en ampolletas de 50 ml conteniendo cada una 2.0 ml (40 mg de 4 - fluoro - 2 - (4 - bromo - 2 - metil - fenilamino) - benzil) y se sellan bajo nitrógeno.

El compuesto de la invención así formulado se administrará a un mamífero en necesidad de tratamiento por un desorden proliferativo como es cáncer, psoriasis, restenosis, aterosclerosis, enfermedad autoinmunológica y otras enfermedades inmunodeficientes y desordenes degenerativos, en un ritmo y dosis efectivos para tratar la condición. Una "cantidad antiproliferativa" de un compuesto de la invención es aquella cantidad del compuesto que inhibe o reduce el ritmo de proliferación de las células objetivo. Los canceres típicos por tratar conforme a esta invención incluyen cáncer de pecho, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de piel y similares. El compuesto de la invención es especialmente bien apropiado para uso en combinación con radiación para tratar el cáncer. El compuesto es apropiado para el tratamiento de psoriasis, restenosis y aterosclerosis y para inhibir la actividad de enzimas MEK, especialmente MEKi y MEK2. Todo lo que se requiere para inhibir estas enzimas es administrar a un mamífero una cantidad inhibidora de MEK de un compuesto de la invención. Una "cantidad inhibidora de MEK" de un compuesto de la invención es una cantidad que cuando se administra a un mamífero ocasiona una inhibición mesurable de la enzima MEK. Las cantidades inhibidoras típicas de MEK serán desde alrededor de 0.1 µg hasta alrededor de 500 mg del compuesto activo por kilogramo de peso corporal. Para tratar las enfermedades proliferativas antes mencionadas, las dosis típicas serán desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 50 mg/kg, normalmente dadas desde una hasta alrededor de cuatro veces al día.

Claims (34)

1. REIVINDICACIONES: 1. Los compuestos de la Fórmula I en donde: Ri es hidrógeno, hidroxi, alquilo Ci - C8, halo, trifluorometil o CN; R2 es hidrógeno; R3, R y R5 son de manera independiente hidrógeno, hidroxi, halo, trifluorometil, alquilo Ci - Cg, alcoxi Ci - Cg, nitro, CN o - (O u NH)m - (CH2)n - R9, en donde R9 es hidrógeno, hidroxi, CO2H o NR10R11; n es 0 - 4; Rio y R11 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci - Cg, o tomados juntos con el nitrógeno al cual están anexos, pueden completar una cadena cíclica de 3 a 10 miembros que opcionalmente contiene uno, dos o tres heteroátomos adicionales elegidos de O, S, NH, o alquilo N - Ci - C8; Z es COOR7, tetrazolil, CONR.R7, CONHNRioRn o CH2OR7; R_ y R7 son de manera independiente hidrógeno, alquilo Ci - Cg, alquenil C2 - Cg, O alquinil C2 - Cg, alquilo C - Ci - Cg, aril, heteroaril, cicloalquilo C3 - Cío o (cicloalquilo que opcionalmente contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos de O, S, NH o alquilo N) C3 - Cío; o Re y R7 juntos con el nitrógeno al cual están anexos completan una cadena cíclica de 3 hasta 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales elegidos de O, S, NH o alquilo N; y en donde cualquiera de los grupos alquilo, alquenil y alquinil extraños se pueden no sustituir o sustituir por halo, hidroxi, alcoxi, amino, alquiloamino, dialquiloamino, cicloalquilo, aril, ariloxi, heteroaril o heteroariloxi y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. 2. Un compuesto conforme a la Reivindicación 1 en donde Ri es CH3 o halo.
3. 3 Un compuesto conforme a la Reivindicación 2 en donde Z es COOR , tetrazolil o una sal del mismo
4. 4. Un compuesto conforme a la reivindicación 3 que es [4 - cloro - 2 - (1H - tetrazol - 5 - il) - (4 - yodo - 2 - metil - fenil) - amina; (4 - yodo - 2 - metil - fenil) - [2 - (1H - tetrazol - 5 - il) - fenilamina; y [4 - nitro - 2 - (1H - tetrazol - 5 - il) - (4 - yodo - 2 - metil - fenil) - amina.
5. 5. Un compuesto conforme a la reivindicación 3 que tiene la fórmula
6. 6. Un compuesto de la Reivindicación 5 en donde R3 es hidrógeno, fluoro o cloro; R es hidrógeno, fluoro, cloro o nitro; y R5 es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, nitro o metoxi.
7. 7. Un compuesto de la Reivindicación 6 que es: Ácido 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metilfenilamino) benzoico; Ácido 3,4,5 - trifluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzoico; Ácido 3,4 - difluoro - 2 - metil - fenilamino) - benzoico; Ácido 5 - bromo - 3,4 - difluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) benzoico; Ácido 5 - cloro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzoico; Sodio 5 - cloro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzoato; Ácido 5 - bromo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzoico; Ácido 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 5 - nitro - benzoico; Ácido 4 - cloro - 2 - [(4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzoico; Ácido 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzoico; Ácido 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino)benzóico; Ácido 5 - yodo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzoico; Ácido 2,3,5 - trifluoro - 4 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzoico; Ácido 2 - (4 - yodo - fenilamino) - 5 - metoxi - benzoico; Ácido 5 - metil - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzoico; Ácido 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 4 - nitro - benzoico; Ácido 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 5 - nitro - benzoico; Sal hidrofloruro de ácido 2,3,5 - trifluoro - 6 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 4 - (4 - metil - piperazin - 1 - il) - benzoico metil éster 5 - bromo - 3,4 - difluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (4 - metil -piperazin - 1 - il) - benzamida; Ácido 5 - bromo - - 3,4 - difluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzoico N'.N' - dimetil - hidrazida; ácido 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzoico hidracida.
8. 8. Un compuesto de la Reivindicación 3 que tiene la fórmula
9. 9. Un compuesto de la Reivindicación 8 en donde R3 es hidrógeno, cloro o fluoro; R4 es hidrógeno, cloro, fluoro o nitro; R5 es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, nitro o metoxi.
10. 10. Un compuesto de la Reivindicación 1 que es Ácido 2 - (4 - bromo - 2 - metil - fenilamino) - 4 - fluoro - benzoico; Ácido 2 - (2 - bromo - 4 - yodo - fenilamino) - 5 - nitro - benzoico; Ácido 2 - (4 - bromo - 2 - metil - fenilamino) - 3,4 - difluoro - benzoico; Ácido 2 - (2 - cloro - 4 - yodo - fenilamino) - 3 - fluoro - 4 - (2 - morfolin - 4 - il etilamino) - 5 - nitro - benzoico; Ácido 4 - amino - 2 - (2 - cloro - 4 - yodo - fenilamino) - 3 - fluoro - 5 - nitro benzoico; Ácido 2,4 - bis - (2 - cloro - 4 - yodo - fenilamino) - 3 - fluoro - 5 - nitro - benzoico; Ácido 2 - (2 - cloro - 4 - yodo - fenilamino) - 4 - nitro - benzoico; Ácido 2 - (2,4 - diyodo - fenilamino) - 4 - fluoro - benzoico; Ácido 2 - (2 - bromo - 4 - yodo - fenilamino) - 4 - fluoro - benzoico; Ácido 4 - fluoro - 2 - (2 - fluoro - 4 - yodo - fenilamino) - benzoico; Ácido 2 - (2 - cloro - 4 - yodo - fenilamino) - 4 - fluoro - benzoico; Ácido 5 - bromo - 2 - (2 - cloro - 4 - yodo - fenilamino) - 3,4 - difluoro - benzoico.
11. 11. Un compuesto de la Reivindicación 2 en donde Z es CONR.R7.
12. 12. Un compuesto de la Reivindicación 11 que tenga la Fórmula
13. 13. Un compuesto de la Reivindicación 12 en donde R3 es hidrógeno, cloro o fluoro; R4 es hidrógeno, cloro, fluoro o nitro; y R5 es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, nitro o metoxi.
14. 14. Un compuesto de la Reivindicación 13 que es: 5 - cloro - N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - metil - benzamida; N - etil - 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N,N - dimetil - benzamida; 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (1H - tetrazol - 5 - il) -benzamida; 5 - bromo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - cloro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N,N - dimetil - benzamida; Ácido [5 - cloro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzoilamino) - acético; 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - benzamida; 5 - bromo - N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) -benzamida; N,N - dietil - 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 4 - fluoro - N - {3 - [4 - (2 - hidroxi - etil) - piperazin - 1 - il] - propil} - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; N,N - dietil - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 5 - nitro - benzamida; N - butil - 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - cloro - N,N - dietil - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - bromo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N,N - dimetil - benzamida; 5 - bromo - 3,4 - difluoro - N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil -fenilamino) - benzamida; N - (2,3 - dihidroxi - propil) - 3,4 - difluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) -benzamida; 5 - bromo - 3,4 - difluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (2 - piperidin - 1 - il - etil) - benzamida; 3,4 - difluoro - N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) -benzamida; N - (2,3 - dihidroxi - propil) - 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) -benzamida; 3,4 - difluoro - N - (3 - hidroxi - propil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) -benzamida; 5 - bromo - 3,4 - difluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (2 - pirrolidin - 1 - il - etil) - benzamida; 5 - bromo - 3,4 - difluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (2 - piridin - 4 - il - etil) - benzamida; 4 - fluoro - N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) -benzamida; 5 - bromo - N - (3 - dimetilamino - propil) - 3,4 - difluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil -fenilamino) - benzamida; 5 - bromo - 3,4 - difluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (2 - morfolin - 4 - il - etil) - benzamida; 3,4 - difluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (2 - morfolin.4.il - etil) -benzamida; 3,4 - difluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (2 - pirrolidin - 1 - il - etil) - benzamida; 3,4 - difluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (2 - piridin - 4 - il - etil) -benzamida; N - (3 - dimetilamino - propil) - 3,4 - difluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; N - benzil - 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 2 - (4 - bromo - 2 - metil - fenilamino) - 3,4 - difluoro - N - (2 - hidroxi - etil) benzamida; 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (2 - morfolin - 4 - il - etil) benzamida; 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (3 - piperidin - 1 - il - propil) benzamida; 3,4 - difluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (3 - piperidin - 1 - il propil) - benzamida; 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (2 - tiofen - 2 - il - etil) benzamida; 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (2 - pirrolidin - 1 - il - etil) benzamida; 2 - (4 - bromo - 2 - metil - fenilamino) - 3,4 - difluoro - N - (2 - morfolin - 4 - il etil) - benzamida; 5 - bromo - 3,4 - difluro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - piridin - 4 ilmetil - benzamida; 3,4 - difluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - piridin - 4 - ilmetil benzamida; 2 - (4 - bromo - 2 - metil - fenilamino) - N - (3 - dimetilamino - propil) - 3,4 difluoro - benzamida; 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - piridin - 4 - ilmetil benzamida; 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (2 - piridin - 4 - il - etil) benzamida; 2 - (4 - bromo - 2 - metil - fenilamino) - 3,4 - difluoro - N - (2 - piridin - 4 - il - etil) - benzamida, 2 - (4 - bromo - 2 - metil - fenilamino) - 3,4 - difluoro - N - (3 - hidroxi - propil) -benzamida; 2 - (4 - bromo - 2 - metil - fenilamino) - 3,4 - difluoro - N - (2 - pirrolidin - 1 - il -etil) - benzamida, 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - fenetil - benzamida; 2 - (4 - bromo - 2 - metil - fenilamino) - 3,4 - difluoro - N - (2 - tiofen - 2 - il - etil) -benzamida; 2 - (4 - bromo - 2 - metil - fenilamino) - 3,4 - difluoro - N - piridin - 4 - ilmetil -benzamida; 2 - (4 - bromo - 2 - metil - fenilamino) - 3,4 - difluoro - N - fenetil - benzamida; 2 - (4 - bromo - 2 - metil - fenilamino) - 3,4 - difluoro - N - (2 - piperidin - 1 - il -etil) - benzamida; 5 - cloro - N - {3 - [4 - (2 - hidroxi - etil) - piperazin - 1 - il] - propil} - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - fluoro - N - {3 - [4 - (2 - hidroxi - etil) - piperazin - 1 - il] - propil] - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 5 - nitro - N - piridin - 4 - ilmetil -benzamida; 5 - bromo - N - {3 - [4 - (2 - hidroxi - etil) - piperazin - 1 - il] - propil} - 2 - (4 -yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida, 5 - cloro - N - (2 - dietilamino - etil) - 2 - (4 - yodo - 2 - fenilamino) - benzamida; 5 - cloro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - (2 - piperidin - 1 - il - etil) -benzamida; (3 - hidroxi - pirrolidin - 1 - il) - [2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 5 - nitro fenil] 5 - cloro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (2 - pirrolidin - 1 - il - etil) -benzamida; 5 - bromo - N - (2 - dietilamino - etil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) -benzamida; N - {2 - [bis - (2 - hidroxi - etil) - amino] - etil} 5 - cloro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil -fenilamino) - benzamida; N - {2 - [bis - (2 - hidroxi - etil) - amino] - etil} - 5 - bromo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; N - {3 - [4 - (2 - hidroxi - etil) - piperazin - 1 - il] - propil} - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - piridin - 4 - ilmetil -benzamida; 5 - bromo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (2 - pirrolidin - 1 - il - etil) -benzamida; 5 - bromo - 2(4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (2 - piperidin - 1 - il - etil) -benzamida; 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (2 - pirrolidin - 1 - il -etil)benzamida; 5 - cloro - N - (3 - dimetilamino - propil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) -benzamida; N - {2 - [bis - (2 - hidroxi - etil) - amino] - etil} - 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - cloro - N - (3 - hidroxi - propil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) -benzamida; 5 - cloro - N - (3 - dietilamino - 2 - hidroxi - propil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil -fenilamino) - benzamida; 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (2 - piperidin - 1 - il - etil) -benzamida; 5 - bromo - N - (3 - hidroxi - propil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) -benzamida; 5 - bromo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (3 - piperidin - 1 - il - propil) - benzamida; N - {2 - [bis - (2 - hidroxi - etil) - amino] - etil} - 2 - (4 - yodo - 2 - metil -fenilamino) - 5 - nitro - benzamida; 5 - cloro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (2 - morfolin - 4 - il - etil) -benzamida; 5 - cloro - N - (3 - dietilamino - propil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) -benzamida; 5 - cloro - N - (2 - diisopropilamino - etil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) -benzamida; 5 - cloro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (3 - piperidin - 1 - il - propil) -benzamida; 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 5 - nitro - N - (2 - piperidin - 1 - il - etil) -benzamida; 5 - bromo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (2 - piperazin - 1 - il - etil) -benzamida; N - (2 - dietilamino - etil) - 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) -benzamida; 5 - bromo - N - (3 - dimetilamino - propil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) -benzamida; N - (3 - hidroxi - propil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 5 - nitro -benzamida; 5 - fluoro - N - (3 - hidroxi - propil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) -benzamida; N - (3 - dietilamino - propil) - 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) -benzamida; N - (3 - dietilamino - propil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 5 - nitro -benzamida; 5 - bromo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (2 - morfolin - 4 - il - etil) benzamida; 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 5 - nitro - N - (3 - piperidin - 1 - il - propil) benzamida; [5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - fenil] - (3 - hidroxi - pirrolidin 1 - il) - 5 - bromo - N - (2 - diisopropilamino - etil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) benzamida; 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (2 - morfolin - 4 - il - etil) benzamida; 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (3 - piperidin - 1 - il - propil) benzamida; [5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - fenil] - [4 - (2 - hidroxi - etil) -piperazin - 1 - ; N - (3 - dietilamino - 2 - hidroxi - propil) - 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil -fenilamino) - benzamida; N - ciclopropil - 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - cloro - N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - fluoro - N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) -benzamida; N - benziloxi - 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; N - benziloxi - 5 - bromo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 5 - nitro - N - (4 - sulfamoil - benzil) -benzamida; 5 - bromo - N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) -benzamida; N - (2 - hidroxi - etil) - 5 - yodo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 5 - nitro - benzamida; 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - metil - 5 - nitro - N - fenil - benzamida; 5 - cloro - N - ciclopropil - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - metil - N - fenil - benzamida; N - alil - 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; N - benziloxi - 5 - yodo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (4 - sulfamoil - benzil) -benzamida; N - alil - 5 - cloro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; N - ciclopropil - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 5 - nitro - benzamida; 5 - bromo - N - ciclopropil - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - cloro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - metil - N - fenil - benzamida; 5 - yodo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (4 - sulfamoil - benzil) -benzamida; 5 - bromo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (4 - sulfamoil - benzil) -benzamida; N - alil - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 5 - nitro - benzamida; 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 5 - nitro - N - (sulfamoil - benzil) -benzamida; N - alil - 5 - bromo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (3 - metil - benzil) -benzamida; N - ciclopropil - 5 - yodo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - bromo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - metil - N - fenil - benzamida; N - benziloxi - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 5 - nitro - benzamida; N - ciclohexil - 5 - yodo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; N - alil - 5 - yodo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - yodo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (3 - metil - benzil) -benzamida; ~ 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (3 - metil - benzil) - 5 - nitro -benzamida; 5 - yodo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - metil - N - fenil - benzamida; N - ciclohexil - 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - cloro - N - ciclohexil - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - bromo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (3 - metil - benzil) -benzamida; 5 - bromo - N - ciclohexil - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - cloro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (3 - metil - benzil) -benzamida; N - ciclohexil - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 5 - nitro - benzamida; N - benziloxi - 5 - bromo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; N - benziloxi - 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - cloro - N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - bromo - N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) -benzamida; 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - metil - 5 - nitro - N - fenil - benzamida; 5 - cloro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - metil - N - fenil - benzamida; N - (2 - hidroxi - etil) - 5 - yodo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - cloro - N - ciclopropil - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; N - alil - 5 - cloro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - metil - N - fenil - benzamida; N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 5 - nitro - benzamida; 5 - fluoro - N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) -benzamida; 5 - bromo - N - ciclopropil - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; N - ciclopropil - 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (4 - sulfamoil - benzil) -benzamida; N - ciclopropil - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 5 - nitro - benzamida; N - alil - 5 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; N - benziloxi - 5 - yodo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; N - alil - 5 - bromo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzamida; 5 - bromo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - (4 - sulfamoil - benzil) -benzamida; 5 - bromo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - N - metil - N - fenil - benzamida; y N - alil - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 5 - nitro - benzamida. _
15. 15. Un compuesto de la Reivindicación 2 en donde Z es CH_OR7.
16. 16. Un compuesto de la Reivindicación 15 que tiene la fórmula
17. 17. Un compuesto de la reivindicación 16 en donde: R3 es hidrógeno, cloro o fluoro; R4 es hidrógeno, cloro, fluoro o nitro; y R5 es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, nitro o metoxi.
18. 18. Un compuesto de la Reivindicación 17 que es: 4 - fluoro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - benzil alcohol; [5 - cloro - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - fenil] - metanol; [2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - 5 - nitro - fenil] - metanol; y [5 - bromo - 2 - (4 - yodo - 2 - metil - fenilamino) - fenil] - metanol.
19. 19. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la Reivindicación 1 junto con un excipiente, dilusor o portador farmacéuticamente aceptable.
20. 20 Una formulación de la Reivindicación 19 que comprende un compuesto en donde Z es COOH o una sal del mismo.
21. 21. Una formulación de la Reivindicación 19 que comprende un compuesto en donde Z es CONRgR?
22. 22. Una formulación de la Reivindicación 19 que comprende un compuesto en donde Z es CH2OR7.
23. 23. Un método para inhibir enzimas MEK en un mamífero que comprende la administración de una cantidad inhibidora de MEK de un compuesto en la Reivindicación 1.
24. 24. Un método para tratar un mamífero que sufre de una enfermedad proliferativa y en necesidad de tratamiento que comprende la administración de una cantidad antiproliferativa de un compuesto de la Reivindicación 1
25. 25. Un método conforme a la Reivindicación 21 en donde la enfermedad proliferativa es psoriasis, restenosis, enfermedad autoinmunológica o aterosclerosis.
26. 26. Un método conforme a la Reivindicación 21 en donde la enfermedad proliferativa es cáncer
27. 27. Un método para tratar un mamífero que sufre de ataques y en necesidad de tratamiento que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
28. 28. Un método para tratar un mamífero que sufre de falla cardiaca y en necesidad de tratamiento que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
29. 29. Un método para tratar un mamífero que sufre de hepatomegalia y en necesidad de tratamiento que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
30. 30. Un método para tratar un mamífero que sufre de cardiomegalia y en necesidad de tratamiento que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
31. 31. Un método para tratar un mamífero que sufre de diabetes y en necesidad de tratamiento que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
32. 32. Un método para tratar un mamífero que sufre de la enfermedad de Alzheimer y en necesidad de tratamiento que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
33. 33. Un método para tratar un mamífero que sufre de cáncer y en necesidad de tratamiento que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
34. 34. Un método para tratar un mamífero que sufre de fibrosis cística y en necesidad de tratamiento que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1. EXTRACTO DE LA INVENCIÓN Ácido benzoico fenilamino, benzamidas y derivados de alcohol benzil de la fórmula (I) en donde Ri, R2, R3, Rt, R5 y Re son hidrógeno o grupos substitutos como son alquilo, y en donde R7 es hidrógeno o un radical orgánico, y Z es COOR , tetrazolil, CONReR7, o CH2OR7, son potentes inhibidores de MEK y, como tales, son efectivos en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades proliferativas como es la inflamación, psoriasis y restenosis, así como ataques, fallas cardiacas y desordenes de inmunodeficiencia.