MXPA01005476A

MXPA01005476A - Quimioterapia de combinacion

Info

Publication number: MXPA01005476A
Application number: MXPA/A/2001/005476A
Authority: MX
Inventors: Carleton Gowan Richard; Seboltleopold Judith
Original assignee: Warnerlambert Company*
Priority date: 1998-12-22
Filing date: 2001-05-31
Publication date: 2002-03-26

Abstract

Se describen inhibidores mitóticos tales como el paclitaxel que tienen actividad antitumoral mejorada cuando se utilizan en combinación con un inhibidor MEK, especialmente un compuesto fenilamina de las formula (1) y (11).

Description

» ; QUIMIOTERAPIA DE COMBINACIÓN CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un método para tratar cáncer en pacientes con necesidad de tal tratamiento, el método comprende las etapas de administrar al paciente un inhibidor mitótico y las etapas de administración al paciente de un inhibidor MEK. La invención solamente comprende la composición o unidades de empaque comprendiendo un inhibidor mitótico y un inhibidor MEK.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La quimioterapia de cáncer puede implicar el uso de una combinación de agentes, generalmente como un medio para reducir los efectos tóxicos de los agentes individuales cuando se utilizan solos, y en algunos casos porque la combinación tiene mayor eficacia que en otros cuando se usa el agente solo. Los inhibidores mitóticos son agentes antineoplásticos que adversamente afectan la red microtubular en células que es esencial para la función celular mitótica e interfase. Los inhibidores mitóticos generalmente se unen a la tubulina libre en células, promoviendo el ensamble de tubulina en microtúbulos, y simultáneamente inhiben su desensamble. De esta manera los microtúbulos estabilizados no pueden funcionar normalmente, lo i f cual a su vez resulta en la inhibición de la interfaz y las funciones mitótica en la célula. Los inhibidores mitóticos diversos ahora son utilizados clínicamente para tratar una variedad de cánceres. Por ejemplo, 5 paclitaxel, un producto natural, es un agente antimicrotubular que no puede promover sólo el ensamble de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina debido a que también estabilizan los microtúbulos para prevenir la despolimerización. Además, el paclitaxel induce a los arreglos anormales o manojos de 10 microtúbulos a lo largo del ciclo celular y los esteres múltiples de los microtúbulos durante la mitosis. El paclitaxel es primariamente indicado para el carcinoma ovárico y cáncer de mama, aunque es útil en el tratamiento de otros cánceres, cáncer de pulmón. El uso de paclitaxel generalmente se acompaña por efectos secundarios indeseables incluyendo reacciones de hipersensibilidad, hipotensión, bradicardia, hipertensión, náusea y vómito y reacciones al sitio de la inyección. Docetaxel, otro inhibidor mitótico actúa muy semejante al paclitaxel en su capacidad de enlazar a microtúbulos. Otros inhibidores mitóticos incluyen los alcaloides de vinca, tales como vinblastina, vincristina, y vinorelbina, así como derivados de tales compuestos tales como vinflunina. Los Inhibidores MEK son compuestos de uno o más inhibidores de la familia de enzimas de mamífero conocidas como cinasas cinasa MAP, el cual fosforilata la subfamilia de cinasa MAP de enzimas (las enzimas de cinasa de proteínas de mitogen asociadas) referidas como cinasas MAP o ERKs (enzimas que resultan de la señal extracelular tal como ERK1 y ERK2). Estas enzimas regulan la fosforilación de otras y proteínas dentro del cuerpo del mamífero. MEK1 y MEK2, así como ERK1 y ERK2, son linasas de especificidad dual que están presentes en todos los tipos celulares y juegan un papel crítico en la regulación de la proliferación celular y diferenciación en respuesta a los mitogenes y a una amplia variedad de factores de crecimiento de citocinas. En la activación, es decir este control de enzimas una cascada que puede fosforilar un número amplio de sustratos, que incluyen factores de transcripción, el receptor EGF, fosfolipasa A2, hidroxilasa de tirosina, y proteínas citosquelatales. Un inhibidor MEK selectivo ha sido mostrado para ser útil para tratar un número de enfermedades proliferativas, incluyendo psoriasis, restenosis, y cáncer, como se describe en la Patente Norteamericana No. 5, 525,625, incorporada en la presente para referencia. Una serie completas de los inhibidores MEK han sido descritas como útiles para prevenir y tratar shock séptico, véase WO 98/37881. Las fallas de la técnica anterior enseñan o sugieren que cualesquiera inhibidores MEK selectivos pueden ser combinados con inhibidores mitóticos de acuerdo con esta invención.

ARTE PREVIO DE LA INVENCION La presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa, tal método comprende (a) la etapa de administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento un inhibidor de MEK y (b) la etapa de administrar al paciente un inhibidor mitótico, en donde la cantidad del inhibidor MEK y la cantidad del inhibidor mitóticos son tales que la combinación de los agentes es una terapia antiproliferativa efectiva. La administración de un inhibidor mitótico puede ser antes, durante o después de la administración del inhibidor MEK. La administración simultánea puede ser por la misma (la actividad es ya sea local o por inyección sistémicas) o rutas diferentes (por ejemplo la administración oral de un inhibidor MEK y la administración intravenosa del inhibidor mitótico). La invención también abarca el uso de agentes farmacéuticos adicionales, tales como un segundo inhibidor MEK, un inhibidor de transferasa farnesil (un inhibidor ras), un inhibidor RAF, un inhibidor mitótico secundario, un agente anti-angiogenesis, un esteroide, y/u otros agentes anticánceres, así como coadyuvantes, incrementadores, u otros materiales farmacéuticamente activos y farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, la invención proporciona un método para tratar cáncer administrando por lo menos (por ejemplo, uno, dos, o tres) inhibidores MEK y al menos uno (por ejemplo uno o dos) inhibidores mitóticos al paciente. En un aspecto, las cantidades de cada activo puede variar independientemente a partir uno del otro sobre el tiempo. Por ejemplo, un paciente puede recibir un primer inhibidor MEK con un agente mitótico por un período de tiempo, y entonces el primer inhibidor MEK puede ser reemplazado por un segundo inhibidor MEK. El inhibidor también caracteriza composiciones, unidades empacadas y equipos que incluyen por lo menos un inhibidor MEK y por lo menos un inhibidor mitótico. Por ejemplo, la invención abarca: (a) una formulación sencilla (ya sea tabletas, solución, o suspensión, por ejemplo) que incluye un inhibidor mitótico y un inhibidor MEK ; (b) un paquete en ampollas que contiene formulaciones separadas de cada forma de cápsula o como una tableta activa de un inhibidor MEK y una cápsula o ampolla de una solución de un inhibidor mitótico, y (c) un equipo con formulaciones separadas de cada paquete activo junto en una caja con instrucciones para administración de combinación. Los inhibidores MEK1 o MEK2 selectivos son aquellos compuestos que inhiben las enzimas MEK1 O MEK2 sin sustancialmente inhibir otras enzimas tales como MKK3, ERK, PKC, Cdk2A, fosforil cinasa, EGF y las cinasas del receptor PDGF y C-src. En general, un inhibidor MEK1 o MEK2 tienen un IC50 para MEK1 o MEK2 que es por lo menos un cincuentavo (1/50) que de su IC50 por una de las otras enzimas antes mencionadas. Preferentemente, un inhibidor selectivo tiene un IC50 que por lo menos 1/100, más preferiblemente 1/500, y aún más preferiblemente 1/1000, 1/5000, o menor que aquel de su IC50 por uno o más de las enzimas antes mencionadas. En una modalidad preferida, la combinación a ser utilizada de acuerdo a esta invención comprende el paclitaxel inhibidor mitótico. En otra modalidad, un inhibidor mitótico es utilizado en combinación con un inhibidor MEK 2-(2-amino-3-metoxifenil)-4-oxo-4H-[1], que se describe en la Patente Norteamericana No. 5,525,625. En otra modalidad preferida, el inhibidor mitótico administrado se selecciona a partir de paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina y vinflunina. De acuerdo con un aspecto de la invención, el inhibidor mitótico es administrado en combinación con un inhibidor MEK selectivo el cual es un derivado de aminofenilo de la fórmula I: En la Fórmula (I), R es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C|-C8, alcoxi de halo, trifluorometilo, o CN. R2 es hidrógeno. R3, R4, y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, trifluorometilo, alquilo de nitro, CN, y -(O o NH)m-(CH2)n-R9. Rg es hidrógeno, hidroxi, COOH, o NRJQR^; n es 0-4; m es 0 ó 1. Cada uno de R,0 y R se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de o tomados en conjunto con el nitrógeno al cual se unen pueden completar un anillo cíclico de 3-10 miembros que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionado de O, S, NH, o N (alquilo de CrC8). Z es COOR7, tetrazolilo, CONR6R7, CONHNR^R,,, o CH2OR7, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo de C,-C8, alquenilo de alquinilo de (CO)-alquilo de arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C10, o C3-C|0 (cicloalquilo opcionalmente conteniendo uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de O, S, NH, o N-alquilo; o R6 y R7 juntos con el nitrógeno al cual se unen y completan un anillo cíclico de 3-10 miembros que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de alquilo de O, S, NH, o N. En la Fórmula (I), cualquiera de los anteriores grupos alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y alquinilo pueden ser sustituidos o no sustituidos por halo, hidroxi, alcoxi de C,-C6, amino, nitro, alquilamino de C1-C4, di-alquilamino de (C^ C4), cicloalquilo de C3-C6, fenilo, fenoxi, heteroarilo de C3-C5 o radical heterocíclico o heteroariloxi de C3-C5 o radical oxi heterocíclico. La invención también proporciona una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable de cada uno de los inhibidores MEK descritos. Las modalidades preferidas de la Fórmula (I) tienen una estructura en la cual: (a) R^ es hidrógeno, metilo, metoxi, flúor, cloro, o bromo; (b) R2 es hidrógeno, (c) R3, R4, y R5 independientemente son hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, metoxi, o nitro; (d) R10 y R1( son independientemente hidrógeno o metilo; (e) Z es COOR7, tetrazolilo, CONR6R7, CONHNR^Rn o CH20R7; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo de C^, heteroarilo, o cicloalquilo de C3.5 que contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, o NH; o R6 y R7 juntos con el nitrógeno al cual se unen completan un anillo cíclico de 5-6 miembros que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, NH o N-alquilo; y en donde cualquiera de los grupos alquilo o arilo antes mencionados pueden ser sustituidos o no sustituidos por halo, hidroxi, metoxi, etoxi, o heteroariloxi (tales como 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo); (f) Z es COOR7; (g) R7 es H, pentafluorofenilo, o tetrazolilo; (h) R3, R4, y R5 son independientemente H, flúor, o cloro; (i) R4 es flúor; G) dos de R3, R4 y R5 son flúor; o (k) o combinaciones de los anteriores. En otra modalidad preferida de la Fórmula (I) R., es metilo, flúor cloro, o bromo. En una modalidad aún más preferida, el inhibidor MEK se selecciona de un compuesto en la Tabla de Compuestos de la Fórmula (I) a continuación.

FORMULA (I) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 1 de 16) [4-Cloro-2-(1H-tetrazol-5-M)-fenil-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina (4-yodo-2-metil-fenil)-[2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]amina [4-nitro-2-(1H-tetrazoi-5-il)-fenil-(4-yoto-2-metil-fenil]-amina Acido 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)benzoico Acido 3,4, 5-trif I uoro-2-(4-yodo-2-met¡ l-fen ¡lamino)-benzoico Acido 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico Acido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metiI-fenilamino)-benzoico Acido 5-cloro2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico Sodio 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoato Acido 5-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico Acido 2-(4-yodo-2-meti l-f en i lam i no)-5-n i tro-benzoico Acido 4-cloro-2-(4-yodo-2-metil-feniIamino)-benzoico Acido 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico Acido 5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico Acido 5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico Acido 2, 3,5-Trif I uoro-(4-yodo-2-meti l-fen ¡lamino)-benzoico Acido 2-(4-yodo-fenilam¡no)-5-metoxi-benzoico FORMULA (I) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 2 a 16) Acido 5-metil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico Acido 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzoico Acido 2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-4-fluoro-benzoico Acido 2-(2-bromo-yodo-fenilamino)-5-nitro-benzoico Acido 2-(4-bromo-2-metil-fenilammo)-3,4-difluoro-benzoico 5-Cloro-N-(2-hidroxietil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilamino)-N-meti I-benzamida N-EtiI-4 -fluoro- 2 -(4-yodo -2 -me ti l-fen ilamino) -benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metiI-fenilamino)-N,N-dimetil-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(1 H -tet razo I-5-il)-benzamida 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N,N-dimetil-benzamida Acido [5-cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoilaminoj-acético FORMULA (I) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 3 de 16) 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-propil-benzamida 5-Bromo-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzamida N,N-Dietil-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-yodo-2-metiI-fenilamino)-benzamida N,N-Diet¡l-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida N-Butil-4-fluoro-2-(4-yodo-2-met¡l-fenilamíno)-benzamida 5-Cloro-N,N-dietil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N,N-dimetil-benzamida 5-Bromo-3>4-difluoro-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2,3-Dihidroxi-propil)-3,4-d¡fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida ' . ' . *. 12 FORMULA (I) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 4 de 16) [3,4-Difluoro-N-(2-hidroxietil)-2-(4-yodo-2-metil- fenilamino)-benzamida 5 N-(2,3-Dihidroxi-propili-4-fluoro-2-4-yodo-2-metil- fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(3-hidroxi-propil)-2-(4-yodo-2-metiI- fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-met¡l-fenilamino)-N-(2- 10 pirroIidin-1-il-etil)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2- piridin-4-il-etil)-benzam¡da 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- benzamida 15 5-Bromo-N-(3-dimetiIamino-propil)-3,4-difluoro-2-(4- yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2- morfolin-4-il-etil)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin- 20 4-il-etil)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2- pirrolidin-1-il-etil)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-met¡l-fenilamino)-N-(2-piridin-4- il-etil)-benzamida FORMULA (I) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 5 de 16) [N-(3-Dimetilamino-propil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-~fenilamino-benzamida N-Bencil-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fen¡lamino)-benzamida 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difIuoro-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metiI-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metiI-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzemida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-tiofen-2-il-etil)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-ilmetil-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-ilmetil-benzamida FORMULA (I) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 6 de 16) 2- (4- Brom o-2- metil -fenilamino- N- (3 -di metil ami no-pro pil )- 3,4-difluoro-benzamida 5 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4- ilmetil-enzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilamino)-N-(2-piridin-il- etil)-benzamida 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-d¡fluoro-N-(2-p¡ridin-10 4-il-etil)-benzamida 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-d¡fluoro-N-(3-h¡droxi- propil)-benzamida 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino-3,4-difluoro-N-(2- pirrolidin-1-il-etil)-benzamida 15 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-N-fenetil- benzamida 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-tiofen- 2-il-etil)-benzamida 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-piridin-4-20 ilmetil-benzamida 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-fenetil- benzamida 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2- piperidin-1-il-etil)-benzamida FORMULA (I) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 7 de 16) 5-Cloro-N-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-benzamida 5-Fluoro-N-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2- (4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 2-(4-Yodo-2-metil-fenilam¡no)-5-nitro-N-piridin-4-ilmet¡l-benzamida 5-Bromo-N-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-(2-dietilamino-et¡l)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-2-(4-yodo-2-met¡ l-fen ¡lamí no-N-(2-piperid¡n-1 -i I-etil)-benzamida (3-H id roxi-pi rrol idin- 1-il )-[5-n itro-2-(4-yodo-2-meti I-fenilamino)-fenil}-metanona 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirrol¡din-1-il-etil)-benzamida 5-Bromo-N-(2-dietilamino-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-{2-[Bis-(2-hidroxi-etil)-am¡no]-etil}-5-cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilemino)-benzamida N-{2-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-il}-5-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida FORMULA (I) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 8 de 16) N-{3-[4-(2- Hidroxi-etil )-p i pe razin- 1-il]- prop i l}-2-(4-yodo-2-met¡l-fenilamino)-benzamida 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-ilmetil-benzamida 5-Bromo-2-(4-yodo-2-eti l-fen ilamino)-N-(2-pi rrol idin- 1-il-etil)-benzamida 5-Bromo-2-(4-yodo-2-met¡I-fenilamino)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida 5-CIoro-N-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-{2-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-etil}-5-fluoro-2-(4-yodo- 2-metil-fenilamino)-benzamida 5-C loro- N-(3-h id roxi-p ropil )-2-(4-yod o-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-(3-dietilamino-2-hidroxi-propil)-2-(4-yodo-2-met¡l-fenilamino)-benzamida 5-F I uoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ¡lam ino)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida 5-B romo-N-(3-h id roxi-p ropil )-2-(4-yod o-2-meti I-fenilamino)-benzamida FORMULA (I) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 9 de 16) 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamida N-{2-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-etil}-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-5-nitro-benzamida 5-Cloro-2-4-(yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida 5-Cloro-N-(3-dietilamino-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzam¡da 5-Cloro-N-(2-diisopropilamino-etil)-2-(4-yodo-2-metil-feniIamino)-benzamida 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il propil)-benzamida 2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida 5-Bromo-2-(4-yodo-2-met¡l-fenilamino)-N-(2-piperazin-1-il-etil)-benzamida N-(2-Dietilamino-etil)-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-N-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(3-Hidroxi-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida FORMULA (I) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 10 de 16) 5-Fluoro-N-(3-hidroxi-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(3-Dietilamino-propil)-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metiI-fenilamino)-benzamida N-(3-Dietilamino-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida 5-Bromo-2-(4-yodo-2-meti l-fen iIamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida 2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamida [5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-(2 ó 3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona 5-Bromo-N-(2-diisopropilamino-etiI)-2-(4-yodo-2-met¡I-fenilamino)-benzamida 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperit¡n-1-il-propil)-benzamida [5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il)-metanona N-(3-Dietilamino-2-hidroxi-propil)-5-fIuoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida FORMULA (I) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 11 de 16) N-Ciclopropil-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Fluoro-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilamino)-benzamida N-Benciloxi-5 -fluoro -2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-Benciloxi-5-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 2-(4-Yodo-2-meti l-fen ¡lam ino)-5-nitro-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamida 5-Bromo-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2-H¡droxi-etil)-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2-Hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-etil-fenilamino)-5-nitro-benzamida 2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino-N-metil-5-nitro-N-fenil-benzamida 5-Cloro-N-ciclopropil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida FORMULA (I) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 12 de 16) 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilam¡no)-N-metil-N-fenil-benzamida N-AIM-5-fIuoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam i no)-benza mida N-Benciloxi-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(4-suIfamoil-benzil)-benzamida N-Alil-5-cloro-2-4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-CicIopropil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida 5-Bromo-N-ciclopropil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-c I o r o -2 -(4 -yod o- 2- metil -fenilamino)- N-metil -N-f enil -benzamida 5-Yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)- benzamida 5-Bromo-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam ¡no)-N-sulf amoil-benzil)-benzamida N-Alil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida 2-(4-Yodo-2-metil-fen¡lamino)-5-nitro-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamida N-Alil-5-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida FORMULA (I) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 13 de 16) 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-N-(3-metil-benzil)-benzamida N-CicIopropil-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam i no)-N-metil-N-fenil-benzamida N-Benciloxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-n¡tro-benzamida N-C¡clohexil-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-Alil-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-benzil)-benzamida 2-(4-Yodo-2-metil-fenilam¡no-N-(3-metil-benzil)-5-n¡tro-benzamida 5-Yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamida N-Ciclohexil-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fen¡lamino)-benzamida 5-Cloro-N-ciclohexil-2-(4-yodo-2-met¡l-feniIam¡no)-benzamida 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-benzil)-benzamida FORM U LA (I) TABLA DE COM PU ESTOS (páginas 14 de 16) 5-Bromo-N-ciclohexil-2-(4-yodo-2-m eti l-fen i lamino)-benzamida 5-Cioro-2-(4-yodo-2-met¡ l-fen ilamino)-N-(3-met¡l-benz¡l)-benzamida N-Ciclohexil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida N-Benciloxi-5-bromo-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam i no)-benzamida N-Benciloxi-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-(2-h id roxi-etil)-2-(4-yodo-2-met¡ l-feni lamino)-benzamida 5-Bromo-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-met¡ l-fen ilamino)-benzamida 2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil-5-nitro-N-fenil-benzamida 5-CIoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-N-metil-N-fenil-benzamida N-(2-Hidroxi-etil)-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-ciclopropil-2-(4-yodo-2-met¡l-fen¡lamino)-benzamido N-Alil-5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida FORMULA (I) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 15 de 16) 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ¡la mino)-N-metil-N-fenil-benzamida N-(2-Hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida 5-Fluoro-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-N-ciclopropil-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam ino)-benzamida N-Ciclopropil-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamida N-Ciclopropil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitrobenzamida N-Alil-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-Benciloxi-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-Alil-5-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilam¡no)-benzamida -Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(4-suIfamoil-benzil)-benzamida N-Alil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida Alcohol 4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzílico [5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-metanol FORMULA (I) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 16 de 16) [2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-5-n¡tro-fenil]-metanol [5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fen¡lamino)-fenil]-metanol N-Alil-2-(4-yodo-2-metil-fenilam¡no)-5-nitro-benzam¡da.

En otra modalidad preferida, el inhibidor MEK es un compuesto de la Fórmula II En la Fórmula (II), R,a es hidrógeno, hidroxi, alquilo de halo, trifluorometilo, o CN. R2a es hidrógeno. Cada uno de R3a, R4a, y R5a son independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, halo, trifluorometilo, alquilo de CrC8, alcoxi de nitro, CN, y (O o NH)m-(CH2)n-R9a. R9a es hidrógeno, hidroxi, CO2H o NR10aR1la; n es 0-4; y m es O ó 1. Cada uno de R,0a y Rna es independientemente hidrógeno o alquilo de C,-C8, o tomados en conjunto con el nitrógeno al cual se unen pueden completar un anillo cíclico 3 a 10 miembros que opcionalmente contiene uno, dos, o tres heteroátomos adicionales seleccionados de 0, S, NH, o N (alquilo de R6a es hidrógeno, alquilo de C|-C8, alquilo de C,-C8(CO), arilo, aralquilo, o cicloalquilo de C3-C10. R7a es hidrógeno, alquilo de C2-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, cicloalquilo o cicloalquilo de C3-C10 que opcionalmente contienen un heteroátomo seleccionado de 0, S, o NR9a). En la Fórmula (II), cualquiera de los anteriores grupos alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y alquinilo pueden ser sustituidos o no sustituidos con halo, hldroxi, alcoxi de amino, nitro, alquilamino de C C4, di(alquilamino) de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, fenilo, fenoxi, heteroarilo de C3-C5 o radical heterocíclico, o radical oxi heterocíclico o heteroariloxi de C3-C5; o R6a y R7a tomados junto con el N al cual se unen pueden completar un anillo cíclico de 5 a 10 miembros, que contiene opcionalmente uno, dos, o tres heteroátomos adicionales seleccionados de 0, S, o NR,0aR11a. La invención también comprende sales, esteres, amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables de cada uno de los compuestos descritos. Las modalidades preferidas de la Fórmula (II) son aquellas estructuras en donde: (a) R1a es H, metilo, flúor, o cloro; (b) R2a es H; R3a, R4a, y R5a, son cada uno H, C1, nitro, o F; (c) R6a es H; (d) R7a es metilo, etilo, 2-propenilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo metilo, ciclopropilmetilo, o ciclopropiletilo; (e) la posición 4' es I, más que Br; (f) R4a es F en la posición 4, para el grupo CO-N-R6a-0R7a y meta para el nitrógeno de enlace; (f) R3a o R5a son F; (g) por lo menos uno de R3a. R4a> y R5a es F '! (n) Ria es rnetüo o cloro; o (i) una combinación de los anteriores. En una modalidad más preferida el inhibidor MEK es un compuesto seleccionado de la Tabla de Compuestos de la Fórmula (II) a continuación.

FORMULA (II) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 1 de 10) 4-Fluoro-N-hidrox¡-2-(4-yodo-2-metü-fen¡lamino)-benzamida 4-FIuoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ¡lamín o)-N-(metoxi)-benzamida 4-Fluoro2-(4-yodo-2-metil-feni lam ino)-N-(prop-2-in ¡loxi )-benzamida 4-FIuoro-2-(4-yodo-2-metiI-fenilamino)-N-(2-fenoxietox¡)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ¡lam ¡no-N-(2-tien ¡I metoxi )-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilamino)-N-(prop-2-eniloxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fen¡lamino)-N-(ciclopropil-metoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam i no)- N -(ciclope ntoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-fur¡lmetoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilannno)-N-etoxi-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-met¡l-fenilamino)-N-(but-2-en¡Ioxi)-benzamida FORMULA (II) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 2 de 10) 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(cicl opropil metoxi )-benza mida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fen¡lam¡no)-N-(1-metilprop-2-in iloxi )-benza mida 3,4-D¡fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-fen¡lprop-2-in¡loxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-5-fen ¡Ipe nt-2-en-4-¡ nil oxi)- benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-met¡ l-fen i lamí no)-N-(prop-2-iniloxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-feniIamino)-N-(propoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fen¡lamino)-N- (ciclobutiloxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-N-(2-tienilmetoxi)-benzamida 3,4-Difluor-2-(4-yodo-2-metil-fenilam¡no-N-(2-met¡l-prop-2-eniloxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-fenoxietoxi)-benzamida 3,4-Dif I uoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam ino-N-(but-2-eniloxi)-benzamida FORMULA (II) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 3 de 10) 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(but-3-iniloxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- (ciclo pentil oxi)- benzamida 3,4-DifIuoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-N-(3-(2-fluorofenil)-prop-2-ini loxi )-benzam ida 5-Bro m-3, 4-dif luoro- N-h id roxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(n-propoxi)- benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(furan-3-iImeoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-N-(but-2-eniloxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil fenilamino)-benzamida 5-B rom o-N -bu toxi-3, 4-dif luo ro-2-(4-yodo-2-m eti I-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-but-2-eniloxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilami no)-N-(3-metil-pent-2-en-4-iniloxi)-benzamida 5-B romo-3, 4-dif I uoro-2-(4-yodo-2- meti I -benzil )-N- [5-(3-metoxi-fenil)-3-metil-pent-2-en-iniloxi]-benzamida FORMULA (II) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 4 de 10) 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metii-fenilamino)-N-(prop-2-iniloxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-[3- (3-metoxifen¡I)-prop-2-in¡loxi]-benzam¡da 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilam¡no)-N-(t ¡open -2-ilmetboxi)-benza mida 5-Bromo-3,4-difIuoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilam¡no)-N-(piridin-3-ilmetoxi)-benzam¡da 5-Bromo-3-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fen¡lamino)-N-(3-(2-fluorofenil)-prop-2-iniloxi)-benzam¡da 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metiI-fen¡Iamino)-N-(etoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metiI-fenilamino)-N- (cicl opropi I m etoxi )-benza mida 5-Bromo-3,4-difIuoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilaniino)-N-(isopropoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-but-3-iniloxi)-benzamida 5-Cloro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(terahidro-piran-2-iIoxi)-benzamida FORMULA (II) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 5 de 10) 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metoxi-benzamida 4-Bromo-2-(4-yodo-2-met¡ l-fen ¡lam i no)- N-f enil metoxi-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-met¡ l-fen ilam ino)-N-f enil metoxi-benzamida 5-Fiuoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-fen¡lmetox¡-benzamida 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(tetrahidropiran-2-¡lox¡)-benzamida 3,4-D¡fluoro-2-(4-bromo-2-met¡l-fenilamino)-N-(3-fenilpro-2-iniloxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(3-furilmetoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(2-tienilmetoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(but-3-iniloxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metil prop-2-eniloxi)-benzamida FORMULA (II) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 6 de 10) 3,4-Dif I uoro-2-(4-bromo-2-meti -f en i lam ino)- N-( bu t-2-eniloxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-meti -fenilamino)-N-(metoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-met¡ -fenilamino)-N-(etoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-meti -fenilamino)-N-(ciclobutoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-meti -fenilamino)-N-(isopropoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-met¡ -fenilamino)-N-(2-fen oxietoxi )-benza mida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-meti -fenilamino)-N- (ciclopropilmetoxi )-benzam ida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-meti -fenilamino)-N-(n-propoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-meti -fenilamino)-N-(1-metil-prop-2-iniloxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-meti •fenilamino)-N-(3-(3-fluorofenil)-pro-2-in iloxi )-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-meti fenilamino)-N-(4,4-dimet ilpen t-2- ini loxi)- benzamida FORMULA (II) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 7 de 10) 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-N-(ciclopentoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-N-hidrox¡-2-(4-yodo-2-met¡l-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-benzamida N-Hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fIuoro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-benzamida 5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida 2-(2-Fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-nitro-benzamida 2-(2-Cloro-4-yodo-fen ilam ino)-3,4, 5-trif I uoro-N-hidroxi-benzamida 5-Cloro-2-(2-CIoro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida FORMULA (II) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 8 de 10) 5-Bromo-2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida 2-(2-Cloro-4-yodo-feniIamino)-N-h¡droxi-4-metil-benzamida 2-(2-Bromo-4-yodo-feni lam ino)-3,4, 5-trif I uoro-N-h id roxi-benzamida 2-(2-Bromo-4-yodo-fenilamino)-5-cloro-3,4-tifluoro-N-hidroxi-benzamida 2-(2-Bromo-4-yodo-fenilamio)-N-hidroxi-4-nitro-benzamida 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-benzamida 3, 4- Dif I uoro-2- (2-f I uoro-4-yodo-fen ¡lam ino )-N- hidroxi-benzamida 2-(2-CIoro-4-yodo-f en i la mino )-4-f luoro- N -hidroxi-benzamida 2-(2-Cloro-4-yodo-f en ilamino)-3,4-dif I uoro-N-h id roxi-benzamida 2-(2-B romo-4-yodo-f en i la mino )-4-f luoro- N -hidroxi-benzamida 2-(2-Bromo-4-yodo-f en ¡lam ino)-3,4-dif I uoro-N-h id roxi-benzamida FORMULA (II) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 9 de 10) N-C ici opropil metoxi -3, 4, 5-trif luo ro-2-(4-yodo-2-m eti I-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida N-Ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fen¡lamino)-4-nitro)-benzamida N-Ciclopropilmetoxi-3,4, 5-trif luoro-2-(2-f I uoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-feniIamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida N-CicIopropilmetoxi-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-4-nitro-benzamida 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida 5-Bromo-2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-N-etoxi-3,4-difluoro-benzamida FORMULA (II) TABLA DE COMPUESTOS (páginas 10 de 10) 2-(2-Cloro-4-yodo-feni lam ino)-N-etoxi-4-nitro-benza mida 2-(2-B rom o-4-yodo-fen i la mino)- N -cid opropil metoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida 2-(2-Bromo-4-yodo-fenilamino)-5-cloro-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida 2-(2-Bromo-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-nitro-benzamida N-Ciclopropilmetoxi-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida N-Ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino-N-ciclopropilmetoxi-fluoro-benzamida 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-d iflu oro-be nza mida 2- (2- Brom o-4-yod o-f en i la mino)- N -cid opropil metox¡-4-fluoro-benzamida 2-(2-Bromo-4-yodo-fenilamino-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida.

En la modalidad más preferida de esta invención, un inhibidor mitótico se administra a un paciente que padece cáncer y con necesidad de tratamiento en combinación con un inhibidor MEK selectivo seleccionado de: 2-)2-Cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluorobenzamida (PD 184352); 2-(2-Metil-4-yodofenilamino)-N-hidroxi-4-fluorobenzamida (PD170611); 2-(2-Metil-4-yodofenilamino)-N-hidroxi-3,4-difluoro-5-bromobenzamida (PD171984); 2-(2-Metil-4-yodofenilaniino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-bromobenzamida (PD177168); 2-(2-Metil-4-yodofenilamino-N-ciclobutilmetoxi-3,4-difIuoro-5-bromobenzamida (PD 180841); 2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-bromobenzamida (PD 184161); 2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-N-hidroxi-3,4-difluoro-5-bromobenzamida (PD 184386); 2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclobutilmetox¡-3,4-difluorobenzamida (PD 185625); 2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-N-hidroxi-4-fluorobenzamida (PD 185848); 2-(2-Metil-4-yodofenilamino)-N-hidroxi-3,4-difluorobenzamida (PD 188563); 2-(2-MetiI-4-yodofenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida (PD 198306); y 2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-fluorobenzamida (PD 203311); y el ácido benzoico derivado de los mismos. Por ejemplo el derivado del ácido benzoico de PD 198306 es ácido 2-(2-Metil-4-yodofenilamino)-3,4,5-trifluorobenzoico. Un compuesto adicional preferido incluye 2-(2-Cloro-4-yodofenila mino )-5-clo ro- N -ci cl oprop ilmetoxi- 3, 4-dif luo roben zam id a (PD 297189), 2-(4-yodofenilamino)-N-ciclo-propilmetoxi-5-cloro-3,4-difluorobenzamida (PD 297190), ácido 2-(4-yodofenilamino)-5-cloro-3,4-difluorobenzoico (PD 296771), ácido 2-(2-Cloro-4- yodofenilamino)-5-cloro-3,4-difluorobenzoico (PD 296770), ácido 5-cloro-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzoico (PD 296767); y 5-cIoro-N -cicloprop i I metoxi -3, 4-d ¡flu oro-2-(4-yodo-2-metilfenilanino)-benzamida (PD ) La más preferida característica de esta invención es una combinación de paclitaxel y el inhibidor MEK 2-(2-cloro-4-yodofeniIamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluorobenzamida (PD184352). La invención proporciona además métodos de síntesis e intermediarios sintéticos. Otras características y ventajas de la invención son evidentes a partir de la descripción detallada, los ejemplos, y las reivindicaciones expuestas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIGURA. 1 muestra el efecto de apoptosis en las células de carcinoma colon 26 del paclitaxel (Taxol®, inyección de paclitaxel, Bristol-Meyers Squibb) sólo, de 2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluorobenzamida (PD184352), solo, y de la combinación de dos agentes, en donde: A: COMBINACIÓN DE TAXOLAM (PD184352) QUE INCREMENTA LA INCIDENCIA DE APOPTOSIS EN LAS CÉLULAS CARCINOMA DEL COLÓN 26; B: EXPT.1; C: PORCENTAJE DE POBLACIÓN EN APOPTOSIS; D: DMSO<0.1; E: ÚNICAMENTE PD184352; F: 100nM TAXOL; G: 100NM TAXOL + PD184352; H: 30NM TAXOL; I: 30NM TAXOL + PD184352. La Figura 2 muestra un segundo experimento que mide el efecto de apoptosis en las células carcinomas de colon 26 de Taxol únicamente y de 2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluorobenzamida (PD184352), solo, y la combinación de los dos agentes, en donde: A: EXPT.2; B: PORCENTAJE DE POBLACIÓN EN APOPTOSIS; C: DMSO; D:PD184352 ÚNICAMENTE; E: 100nM TAXOL; F: 100nM TAXOL + PD184352; G: 30nM TAXOL; H: 30nM TAXOL + PD184352. La Figura 3 muestra el efecto de apoptosis en las células de carcinoma de colon ht-29 tratadas con taxol únicamente con, 2-(2-cloro-4-yodofeniIamino)-n-ciclopropilmetoxi-3,4-difluorobenzamida (pd184352) y la combinación de dos agentes, en donde: A: RESPUESTA DE LAS CÉLULAS CARCINOMAS DE COLON HT-29 A TAXOL/PD184352; B: PORCENTAJE DE POBLACIÓN EN APOPTOSIS; C: DMSO; D: PD184352 ÚNICAMENTE (1 uM); E:100nM TAXOL; F: 100nM TAXOL + PD184352; G: 30nM TAXOL; H: 30nM TAXOL + PD184352.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona un método para tratamiento de cáncer a un paciente, que comprende la administración a un paciente que padece cáncer y que necesita de tratamiento, una cantidad efectiva antitumor de un inhibidor mitótico en combinación con una cantidad efectiva antitumor de un inhibidor MEK selectivo. De preferencia un inhibidor mitótico usado de acuerdo con esta invención incluye paclitaxel, docletaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina, y un derivado de fluorinato de vinorelbina, vinflunina. La invención es preferentemente practicada por administrar un inhibidor MEK amina fenil de la fórmula I o de la fórmula II en combinación con un inhibidor mitótico, especialmente paclitaxel. Tales compuestos de fenilamida MEK son los inhibidores MEK 1 y MEK 2 específicos, lo que quiere decir que inhiben estas enzimas sin inhibir otras enzimas en gran medida. Los pacientes a ser tratados de acuerdo con esta invención son pacientes, ambos humanos y animales tales como caballos y perros, quienes tienen desarrollado el cáncer y quienes necesitan el tratamiento. Los expertos en la técnica médica están capacitados para identificar individualmente pacientes que tienen cáncer y quienes están necesitando el tratamiento. El cáncer a tratar típicamente por esta invención son cáncer de colón, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de pulmón y otros cánceres susceptibles al tratamiento con inhibidores mitóticos tales como paclitaxel y/o inhibidores MEK. Como se observó anteriormente, los inhibidores MEK pueden ser formulados por administración por vía oral o parental.

Sólo pueden ser administrados transdermalmente, como parches en la piel o lociones, o supositorios. Mientras los inhibidores MEK pueden ser formulados con paclitaxel, por instancia en solución por inyección intravenosa o infusión, los agentes activos serán más típicamente formulados individualmente en su preparación normal, y serán administrados individualmente, pero generalmente no al mismo tiempo, o juntos en el transcurso del tratamiento. Por ejemplo, paclitaxel es comercialmente disponible en soluciones no pirogénicas estéril que contienen aceite de castor polioxietiladas y alcohol deshidratado. El producto esta disponible en paquetes de 30 mg/5 mL y 100 mg/16.7. El inhibidor MEK y paclitaxel puede ser formulado individualmente y en paquetes juntos, en un conjunto por ejemplo, para su uso conveniente. Alternativamente, los agentes pueden formularse juntos en una formulación sencilla, en tal caso el paclitaxel se presentará en concentraciones del rango de aproximadamente 1 a 1000 partes de peso relativo del inhibidor MEK, y el inhibidor MEK se presentará en concentraciones de aproximadamente 1000 a 1 parte del peso relativo del paclitaxel. Generalmente, los agentes se administraran en dosis iguales, o como de otra manera se aprueba por agencias regulatorias de la salud. Los ejemplos adicionales de las combinaciones proporcionadas por esta invención incluyen: (a) vincristina administradas en combinación con 2-(2-metil-4-yodofen¡Iamino)-N-hidroxi-3,4-difluoro-5-bromobenzamida; (b) el docetaxel inhibidor mitótico (Taxore®Rhone Poulenc Rorer) administrado en combinación con el inhibidor MEK selectivo 2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-hidroxi-3,4-difluoro-5-bromobenzamida; (c) un método especialmente preferido, el inhibidor mitótico tartrato vinorelbina (Navelbina®Glaxo-Wellcome) administrado en combinación con el medidor MEK selectivo 2-(2-amino-3-metoxifenil)-4-oxo-4H-[1]benzopiran; (d) el inhibidor mitótico vinflunina, el derivado fluoro de vinorelbina, administrado en combinación con el inhibidor MEK selectivo es 2-(2-metil-4-yodofenilamino)-N-hidroxi-4-fluorobenzamida. Los compuestos de la presente invención, se pueden utilizar para tratar choques sépticos, son los inhibidores MEK. Un inhibidor MEK es un compuesto que muestra inhibición MEK cuando se somete a prueba y los ensayos titulados "Enzyme Assays" en la Patente Norteamericana No. 5,525,625, columna 6, al principio de la línea 35. La descripción completa de la Patente Norteamericana No. 5,525,625 se incorpora en la presente por referencia. Un ejemplo de un inhibidor MEK es 2-(2-amino-3-metoxifenil)-4-oxo-4H-[l]benzopirano. Específicamente, un compuesto es un inhibidor MEK si un compuesto muestra actividad en el ensayo titulado "Cascade Assay for Inhibitors of the MAP Kinase Pathway" columna 6, renglón 36 a columna 7, renglón 4 de la Patente Norteamericana No. 5,525,625 y/o muestra actividad en el ensayo titulado "In Vitro MEK Assay" columna 7, renglón 4 a 27 de la patente a que se hizo referencia en lo anterior.

Otras características y desventajas de la invención serán aparentes a partir de la descripción, ejemplos, y reivindicaciones siguientes.

A. Términos Algunos de los términos empleados en la presente se definen a continuación y a través de su uso en esta descripción. El término "paciente" se refiere a todos los animales incluyendo seres humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, caballos y cerdos. Tal como se usa en la presente, el término "arilo" significa una porción de anillo aromático cíclico, bicíclico, o tricíclico, que tiene de cinco a doce átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos arilo típicos incluyen fenilo, naftilo, y fluorenilo. El arilo puede ser sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, amino, alquilamino, o dialquilamino. Los grupos arilo sustituidos típicos incluyen 3-fluorofenilo, 3,5-dimetoxifenil, 4-nitronaftilo, 2-metil-4-cloro-7-aminofluorenil, y similares. El término "ariloxi" significa un grupo arilo ligado a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo fenoxi, 3-bromofenoxi, naftiloxi, y 4-metil-1-fluoreniloxi. "Heteroarilo" significa una porción de anillo aromático cíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de cuatro a once átomos de carbono y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de 0, S, o N. Los ejemplos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, xantenilo pironilo, indolilo, pirimidilo, naftiridilo, piridilo, benzinnidazoililo y triazinilo. Los grupos heteroarilo pueden ser sustituidos o no sustituidos uno, dos o tres grupos seleccionados de flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, amino, alquilamino o dialquilamino. Los ejemplos de los grupos heteroarilo sustituido incluyen cloropiranilo, metiltienilo, fluoropiridilo, amino-1 ,4-bencisoxazinilo, nitroisoquinolinilo, y hidroxiindolilo. Los grupos heteroarilo pueden ser ligados mediante oxígeno para ser grupos heteroariloxl, por ejemplo tieniloxi, isotiazoliloxi, benzofuraniloxi, piridiloxi y 4-metilisoquinoliniloxi. El término "alquilo" significa grupos alifáticos de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo típicos incluyen metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo, 2,3-dimetilhexil, 1 ,1 -dimetilpentil. Los grupos alquilo pueden ser sustituidos o no sustituidos por halo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, o heteroariloxi, tal como tales términos se definen en la presente. Los grupos alquilo sustituidos típicos incluyen clorometilo, 3-hidroxipropilo, 2-dimetilaminobutilo, y 2-(hidroximetilamino)etilo. Los ejemplos de los grupos alquilo sustituidos con arilo y ariloxi incluyen fenilmetilo, 2-feniletilo, 3-clorofenilmetilo, 1 ,1-dimetil-3-(2-nitrofenoxi)butilo, y 3,4,5-trifluoronaftilometilo. Los ejemplos de grupos alquilo sustituidos por un grupo heteroarilo o heteroariloxi incluyen tienilmetilo, 2- furiletilo, 6-furiloxioctilo, 4-metilquinoliloximetilo, y 6-isotiazolilohexilo. Los grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo incluyen ciclopropilmetilo, 2-ciclohexietilo, piperidil-2-metilo, 2-(piperidin-l-il)-etilo, 3-(morfolin-4-il)propilo. "Alquenilo" significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene una o más ataduras dobles. Los ejemplos incluyen but-2-enilo, 2-metil-prop-2-enilo, 1 ,1-dimetil-hex-4-enil-3-etil-4-metil-pent-2-enilo, y 3-isopropil-pent-4-enilo. Los grupos del alquenilo pueden ser sustituidos con halo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi, heteroarilo, o heteroiloxi, por ejemplo 2-bromoetenilo, 3-hidroxi-2-buteniIo, 1-aminoetenilo, 3-fenilprop-2-enilo, 6-tienil-hex-2-enilo, 2-furiloxi-but-2-enilo, y 4-naftiloxi-hex-2-enilo. "Alquinilo" significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene por lo menos una ligadura triple. Los grupos alquinilo típicos incluyen prop-2-inilo, 2-metil-hex-5-inilo, 3,4-dimetil-hex-5-inilo, y 2-etil-bu-3-inilo. Los grupos alquinilo pueden ser sustituidos como los grupos alquilo y alquenilo, por ejemplo, con arilo, ariloxi, heteroarilo, o heteroariloxi, por ejemplo 4-(2-fluorofenil)-but-3-inilo, 3-metiI-5-tienilpent-4-inilo, 3-fenoxi-hex-4-inilo, y 2-furiloxi-3-metil-hex-4-inilo. Los grupos alquenilo y alquinilo pueden tener una o más enlaces dobles o enlaces triples, respectivamente, o una combinación de enlaces dobles y triples. Por ejemplo, los grupos típicos que tienen tanto enlaces dobles y triples incluyen hex-2-en- 4-inilo, 3-metil-5-fenilpent-2-en-4-inilo, y 3~tieniloxi-hex-3-en-5-inilo. El término "cicloalquilo" significa un anillo no aromático o anillos fundidos. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclofenilo, ciclooctilo, bicicioheptilo, adamantilo, y ciciohexilo. El anillo puede contener opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de 0, S, o N. Dichos grupos incluyen tetrahidrofurilo, tetrahidropirrolilo, octahidrobenzofuranilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, octahidroindolilo, y octahidrobenzotiofuranilo. Los grupos cicloalquilo pueden ser sustituidos por los mismos sustitutos de los grupos alquilo y alquenilo, por ejemplo, halo, hidroxi, arilo, y heteroariloxi. Los ejemplos incluyen 3-hidroxiciclohexilo, 2-aminociclopropilo, 2-fenilopirrolidinilo, y 3-tienilmorfolina-1-ilo.

B. Administración y Formulación Los inhibidores MEK del método presente pueden ser administrados a un paciente como parte de una composición farmacéuticamente aceptable. Las composiciones pueden administrarse a seres humanos y animales ya sea en forma oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular, o subcutánea), intracisterna, intravaginal, intraperitoneal, intravesicular, localmente (polvos, ungüentos, o gotas), o como una aspersión bucal o nasal.

Las composiciones adecuadas para la inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones fisiológicamente aceptables acuosas o no acuosas esterilizadas, y polvos esterilizados para ser reconstituidos a soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, solventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados Incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva), y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tai como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en caso de dispersiones y mediante el uso de agentes tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservadores, humedecedores, emulsificantes y curtidores. Puede garantizarse la prevención de la acción de los microorganismos mediante varios agentes antibacteriales y antifúngicos, por ejemplo, el parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede llevarse a cabo mediante el uso de agentes retardadores de absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

La formas de dosis sólida para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En tales formas de dosis sólida, el compuesto activo se mezcla con por lo menos un excipiente habitual inerte (o vehículo) tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio o (a) rellenadores o extendedores, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silicio, (b) aglutinantes como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia, (c) humectantes, por ejemplo, glicerol, (d) agentes desintegradores tales como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, y carbonato de sodio, (e) retardadores de solución, en por ejemplo parafina, (f) aceleradores de absorción, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) absorbentes, por ejemplo, caolín y bentonita, y (i) lubricantes, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato del magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes taponadores. Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como rellenadores en cápsulas de gelatina rellenas suaves y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietiienglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosis sólida tales como tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y granulos pueden prepararse con revestimientos o cubiertas, tales como revestimiento entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes opacificadores, y también pueden ser de tal composición que liberen el compuesto o compuestos activos en cierta parte del tracto intestinal y en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones incrustadoras que pueden utilizarse son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden tener forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o más de los excipientes antes mencionados. Las formas de dosis líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquida pueden contener diluyentes inertes que se usan comúnmente en la técnica, tales como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol ¡sopropílico, etil carbonato, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1, 3 butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles, y esteres de ácido graso de sorbitan o mezclas de estas sustancias, y similares. Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumadores. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspención, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, esteres de sorbitan y sorbiton de polioxietileno, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares. Las composiciones para las administraciones rectales son de preferencia supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol, o una cera de supositorio que puede estar sólida a las temperaturas ordinarias, pero ser líquida a la temperatura del cuerpo, y por lo tanto, subirse en el recto o la cavidad vaginal y liberar el componente activo. Las formas de dosis para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, polvos, aspersiones e inhalantes. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualquiera conservadores, taponadores o impelentes que puedan requerirse. También se contemplan dentro del alcance de la invención las formulaciones oftálmicas, ungüentos, polvos, y soluciones para ojo. Los compuestos del presente método pueden administrarse a un paciente a niveles de dosis que varían de alrededor de 0.1 a aproximadamente 1000 mg por día. Para un adulto humano normal que tenga un peso corporal de aproximadamente 70 kg, se prefiere una dosis que varía de alrededor de 0.01 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al día. La dosificación específica utilizada, sin embargo, puede variar. Por ejemplo, la dosis puede depender de cierto número de factores que incluyen los requerimientos del paciente, la severidad de la condición que está siendo tratada, y la actividad farmacológica del compuesto que se está usando. La determinación de las dosis óptimas para un paciente particular es bien conocida por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos del método presente pueden administrarse como sales, esteres, amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "sales, esteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables" tal como se usa en la presente se refiere a aquellas sales de carboxilato, las sales de adición de aminoácidos, esteres, amidas y profármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance del juicio médico normal, son adecuados para estar en contacto con los tejidos de los pacientes sin provocar toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, con una relación razonable beneficio/riesgo, y que son efectivos para su uso propuesto, así como las formas superiónicas, cuando es posible, de los compuestos de la invención. El término "sales" se refiere a las sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales de bromhidruro, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato, y similares. Estos pueden incluir cationes con base en metales alcalinotérreos y alcalinos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario, y amina incluyendo, pero sin limitarse amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. (Ver, por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci.. 1977;66:1-19 que se incorpora en la presente por referencia).

Los ejemplos de los esteres no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen alquilésteres de en donde el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los esteres aceptables también incluyen cicloaiquilésteres de C5-C7 así como el arilalquil esteres, tales como, pero sin limitarse a bencilo. Se prefieren los alquil esteres de C1-C4. Los esteres de los compuestos de la presente invención pueden prepararse de conformidad con los métodos convencionales. Los ejemplos de las amidas no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen amidas derivadas de amoníaco, alquilamina de C.,-C6 primarias y dialquilaminas de secundarias en donde los grupos alquilo son cadenas lineal o ramificada. En el caso de las aminas secundarias, las aminas también pueden tener la forma de un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contenga un átomo de nitrógeno. Las amidas derivadas de amonio, las alquilaminas de C1-C3 primarias y las dialquilaminas de C,-C2 secundarias se prefieren. Las amidas de los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con los métodos convencionales. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto principal de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Se proporciona una amplia discusión en T. Higuchi and V. Stella, "Por-drugs as Novel Delivery Systems" Vol. 14 of the A. C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design. ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 que se incorporan a la presente por referencia. Además, los compuestos del método presente pueden existir en formas no disueltas así como disueltas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas disueltas se consideran equivalentes a las formas no disueltas para los propósitos de la presente invención. Algunos de los compuestos del presente método pueden existir en formas estequiométricas diferentes en virtud de la presencia de centros quirales. Se contempla que todas las formas estequiométricas de los compuestos así como las mezclas de las mismas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de esta invención.

C. Síntesis Los ejemplos que se presentan a continuación tienen el propósito de ilustrar las modalidades particulares de la invención y no pretenden limitar el alcance de la especificación, incluyendo las reivindicaciones, en ninguna forma. Después de la fecha de prioridad de la presente descripción, la síntesis relativa y los datos de inhibición de MEK también se publicaron en WO 99/01421 y WO 99/01426, que se incorporan a la presente por referencia.

Los derivados de ácido 2-(4-bromo y 4-yodo fenilamino)-benzoico de la Fórmula I pueden prepararse a partir de materiales de partida comercialmente disponibles utilizando metodologías sintéticas conocidas para los expertos en química orgánica. Se efectúa una síntesis típica haciendo reaccionar una anilina de 4-bromo o 4-yodo con un ácido benzoico que tiene un grupo saliente de la segunda posición para dar un ácido 2-(feniIoamino)-benzoico. Este proceso se ilustra en el Esquema 1.

Esquema 1 donde L es un grupo saliente, por ejemplo halo tal como flúor. La reacción de anilina y derivado de ácido benzoico generalmente se logra mezclando el ácido benzoico con una cantidad equimolar o un exceso de la anilina en un solvente orgánico no reactivo tal como tetrahidrofurano o tolueno, en la presencia de una base tal como diisopropilamida de litio, n-butil litio, hidruro de sodio, trietilamina, y base de Hunig. La reacción generalmente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C, y por lo general se completa en el lapso de alrededor de 2 horas a aproximadamente 4 días. El producto puede aislarse retirando el solvente, por ejemplo, mediante evaporación bajo presión reducida, y purificarse adicionalmente si se desea, mediante métodos normales tales como cromatografía, cristalización, o destilación. El ácido 2-(feniloamino)-benzoico (por ejemplo, Fórmula I, en donde R7 es hidrógeno) puede hacerse reaccionar con una base orgánica o inorgánica tal como piridina, trietilamina, carbonato de calcio, o hidróxido de sodio para producir una sal farmacéuticamente aceptable. Los ácidos libres también pueden hacerse reaccionar con un alcohol de la fórmula HOR7 (en donde R7 es diferente de hidrógeno, por ejemplo el metilo) para producir el éster correspondiente. La reacción del ácido benzoico con un alcohol puede efectuarse en la presencia de un agente acoplador. Los reactivos acopladores típicos incluyen 2-etoxi-1-etoxicarbonil- 1 ,2-dihidroquinolina (EEDQ), 1 ,3-diciclohexilocarbodiimida (DCC), bromo-tris(pirrolidino)-fosfonio hexafluorofosfato (PiBrOP), y (benzotriazoliloxi)tripirrolidino fosfonio hexafluorofosfato (PiBOP). El ácido fenilamino benzoico y el alcohol derivado normalmente se mezclan en cantidades aproximadamente equimolares en un solvente orgánico no reactivo tal como diclorometano, tetrahidrofurano, cloroformo, o xileno, y una cantidad equimolar del reactivo acoplador se añade. Puede añadirse una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina para actuar como un depurador de ácido si se desea. La reacción de acoplamiento generalmente se termina después de aproximadamente 10 minutos a 2 horas, y el producto se aisla fácilmente retirando el solvente de la reacción, por ejemplo por evaporación bajo presión reducida, y purificando el producto mediante los métodos normales tales como cromatografía o cristalizaciones a partir de solventes tales como acetona, éter dietílico, o etanol. El benzamldas de la invención, Fórmula I en donde Z tiene CONR6R7, se preparan fácilmente haciendo reaccionar los ácidos benzoicos antes mencionados con una amina de la fórmula HNR6R7. La reacción se efectúa haciendo reaccionar aproximadamente cantidades equimolares del ácido benzoico y la amina en un solvente orgánico no reactivo en la presencia de un reactivo acoplador. Los solventes típicos son cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, y xileno. Los reactivos acopladores típicos incluyen DCC, EEDQ, PiBrOP, y PiBOP. La reacción generalmente se termina después de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas cuando se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C. El producto de amida se aisla fácilmente retirando el solvente de la reacción, por ejemplo por evaporación, y se puede realizar purificación adicional mediante métodos normales tales como cromatografía, cristalización o destilación. Los hidrácidos (z=CONHNR,0R11) se preparan de manera similar acoplando un ácido benzoico con una hidrazina de la fórmula HJJHNR.ORH. Los alcoholes bencílicos de los compuestos de la invención de la Fórmula I en donde Z es CH2OR6 y R6 es hidrógeno, se prepara fácilmente mediante la reducción del ácido benzoico correspondiente de acuerdo con el siguiente Esquema 2.

Esquema 2 Los agentes reductores comúnmente empleados incluyen borano en tetrahidrofurano. La reducción normalmente se lleva a cabo en un solvente orgánico no reactivo tal como tetrahidrofurano, y generalmente se completa en el lapso de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas cuando se realiza a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 40°C. Los siguientes ejemplos detallados ilustran compuestos específicos provistos por esta invención.

EJEMPLO 1 Acido 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)benzoico A una solución agitada compuesta 3.16 g (0.0133 mol) de 2-amino-5-yodotoluen en 5mL de tetrahidrofurano a -78°C se agregó 10 mL (0.020 mol) de una diisopropilamida de litio 2M en una solución de tetrahidrofurano/heptano/etenilbenceno (Aldrich). La suspensión verde resultante se agitó vigorosamente durante 15 minutos, después de cuyo tiempo se agregó una solución de 1.00 g (0.00632 mol) de ácido 2,4-difluorobenzoico en 10ml de tetrahidrofurano. La temperatura de la reacción se permitió aumentar lentamente a la temperatura ambiente, a cuya temperatura se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró. Se agregó HCl (10%) acuoso al concentrado, y se extrajo la solución con diclorometano. La fase orgánica se seco (MgSO4) y se hirvió después en un baño de vapor a bajo volumen y se enfrío a temperatura ambiente. Se recogieron fibras fuera de blanco mediante filtración al vacío, se enjuagaron con hexano, y se secaron en horno al vacío (76°C; ca. 10 mm de Hg) para dar 1.10g (47%) del material deseado; p.f.224-229.5°C; 1H NMR (400 MHz; DMSO): d 9.72 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H, J = 7.0, 8.7 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.61-6.53 (m, 2H), 2.18 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz; DMSO): d 169.87, 167.60, 165.12, 150.17, 150.05, 139.83, 138.49, 136.07, 135.31, 135.20, 135.07, 125.60, 109.32, 105.09, 104.87, 99.72, 99.46, 89.43, 17.52; 19F NMR (376 MHz; DMSO): d -104.00 a -104.07 (m); IR (KBr) 1670 (C = 0 estiramiento) cm-1; MS (Cl) M + 1 = 372. Análisis calculado para C^H^FINO;,: C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77. Encontrado: C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64.

EJEMPLOS 2-30 Se prepararon las siguientes sales y ácidos benzoicos de la Fórmula (I) siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1.

Ejemplo Compuesto P.F.°C No. Acido 3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil- 206-210 fenilamino)-benzoico Acido 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil- 240.5-244.5 fenilamino)-benzoico Acido 5-b romo-3, 4-di fluo ro-2-(4-yodo-2-metil- 259.5-262 fenilamino)-benzoico Acido 5-cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)- 255-260 benzoíco 5-cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilarnino) 234-238 benzoico Sodio de 5-cIoro-2-(4-yodo-2-metil- 310-320 DEC fenilamino)-bonzoato 8 Acido 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil- 239.5-240 fenilarnino)-benzoico Acido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5- 289-293 nitro-benzoico 10 Acido 4-fluoro-2-(3-fluoro-4-yodo-2-metil- 233-235 fenilamino)-benzoico 11 Acido 2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam ino)-5-n ¡tro- 264267 benzoico 12 Acido 2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-5- 256-2S8 nitro-benzoico Ejemplo Compuesto P.F.°C No. 13 Acido 2-(4-bromo-2-metil-fenilamlno)-4- 218.5-220 fluoro-benzoico 14 Acido 2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)- 285-288 DEC -nitro-benzoico 15 Acido 2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-3,4- 230-234 difluoro-benzoico 16 Acido 3-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 218-221 benzoico 17 Acido 3,4-difluoro-2-(4-4-yodo-2-metox¡- 230-233 fenilamino)-benzoico 18 Acido 4-cloro-2-(4-yodo-2-metil- 245-255 DEC fenilamino-benzoico 19 Acido 2-(4-yodo-2-metil-fenilam¡no)- 218-223 benzoico 20 Acido 5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino) 243-46 benzoico 21 Acido 5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 241-245 benzoico 22 Acido 2,3,5-trifluoro-4-(4-yodo-2-metil- 218-222 fenilamino)-benzoico 23 Acido 4-fluoro-2-(3-cloro-4-yodo-2- 248-252.5 metil-fenilamino)-benzoico Ejemplo Compuesto P.F.°C No. 24 Acido 2-(4-yodo-fenilamino)-5-metoxi- 208-211 benzoico 25 Acido 3-cloro 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)- 232-233 benzoico 26 Acido 2-fluoro-6-(4-yodo-2-metiI-fenilamino)- 179-182 benzoico 27 Acido 4-fluoro-2-(2,3-dimetil-4-yodo~2-metiI- 258-261 fenilamino)benzoico 28 Acido 5-metil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 209.5-211 benzoico 29 Acido 2-cIoro-6-(4-yodo-2-metii-feniIamino)- 171-175 benzoico 30 Acido 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro- 251-263 benzoico EJEMPLO 31 5-Cloro-N-(2-h id roxi metil .-2-(4-yodo-2-metil-f eni lamino)-benzamida Se agregó a una solución agitada comprendida de 0.1020 g (0.2632 mmoles) de ácido 5-cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico, 0.1 mL (1.7 mmoles de etanolamina, y 0.05 mL (0.29 mmoles) de diisopropiletilamina en 5 mL de una solución tetrahidrofurano-diclorometano 1:1 (v/v) 0.15 g (0.29 mmoles) de polvo PyBOP sólido directamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó in vacuo. El residuo crudo se dividió entre ya sea (50 mL y 10% de ácido clorhídrico acuoso (50 mL). La fase orgánica se lavó con 10% de ácido clorhídrico acuoso (50 mL), La fase orgánica se lavó con 10% de hidróxido de sodio acuoso (50 mL), (MgS04 secado y concentrado in vacuo para dar un aceite amarillo-café el cual se recrislalizó de hexanos-éter para dar 0.0831 g (73%) de un polvo verde-amarillento, p.f. 120-121°C; 1H NMR (400 MHz; CDCI3): d 9.11 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.00 (t, 2H, J = 9.6 Hz), 6.55 (t amplio, 1H), 3.86 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.61 (dd, 2H, J = 10.1, 5.5 Hz), 2.23 (s, 3H), 1.56 (s amplio, 1H); IR (KBr) 3297 (O-H resistencia), 1627 (C = O resistencia) cm'1; MS (Cl) M + 1 = 431. Análisis Calculado para C16H16CIIN202: C, 44.62; H, 3.74; N, 6.50. Encontrado: 44.63; H, 3.67; N, 6.30.

EJEMPLO 32-48 Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 31, las benzamidas siguientes se preparan reaccionado el ácido benzoico correspondiente con la amina correspondiente.

Ejem plo Com puesto P. F . °C No . 32 4-Metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-3-nitro 153.5-156 benzamida 33 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 158 benzamida 34 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 102.5-104.5 metil-benzamida 35 N-Etil-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil- 90-91 fenilamino)-benzamida 36 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N,N- aceite dimetil-benzamida 37 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 285-288 DEC N-(1 H-tetrazol-5-il)-benzamida 38 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 180-182 benzamida 39 5-CIoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N,N- 137-138 dimetil-benzamida 40 Acido [5-cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 170-173 benzollaminoj-acético 41 4-FIuoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 69-71 propil-benzamida 42 5-Bromo-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-mdhil- 132-133.4 fenilamino-benzamida Ejemplo Compuesto P.F.°C No. 43 N,N-Dietil-flúor-2-(4-yodo-2-metil- aceite fenilamino)-benzamida 44 4-Fluoro-N-{3-[4-(2-hidroxi-etiI)-piperazin- 122-124 1-¡l]-propil}-2-(4-yodo-2-met¡l-fen¡lam¡no)- benzamida 45 N,N-Dietil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5- 91-93 nitro-benzamida 46 N-Butil-4-fluoro-2-yodo-2-metil-fenilamino)- 97-99 benzamida 47 5-Cloro-N,N-dietil-2-(4-yodo-2-metil- 118-120 fenilamino)-benzamida 48 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-N,N- 142.5-144 dimetil-benzamida EJEMPLO 49 4-FluQrQ-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencil alcohol Se disolvió ácido 4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico (050 g, 1.35 mmoles) en 6 mL (6 mmoles) de complejo de borano-tetrahidrofurano 1.0 M en solución de tetrahidrofurano- La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con 80 mL. de metanol. La concentración in vacuo produjo un aceite bronceado claro el cual se purificó por MPLC. La concentración in vacuo produjo un aceite bronce el cual se purificó por MPLC. La elución con diclorometano produjo 0.4285 g (89%) de un sólido blanco; p.f. 99-100.5°8C; 1H NMR (400 MHz; DMSO): d 7.57 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.39 (s, 1H), 7.29 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.67-6.60 (m, 1H), 5.47 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 4.49 (d, 2H, 5.1 Hz), 2.14 (s, 3H); IR (KBr) 3372 (O-H resistencia) cm"1; MS (Cl) M + 1 = 358. Análisis Calculado para C14H13FINO: C, 47.08; H, 3.67; N, 3.92. Encontrado: C, 47.17; H, 3.75; N, 3.72.

EJEMPLO 50-52 Los siguientes alcoholes bencílicos se prepararon por el procedimiento general del Ejemplo 49. Ejemplo Compuesto P.F.°C No. 50 [5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 82-85 fenilj-metanol 51 [-2-(4-yodo-2-metiI-fenilamino)-5-nitro-fenil]- 126.5-128.5 metanol 52 [5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino) 60.5-63.5 fenilj-metanol Diversos compuestos de la invención de la Fórmula I se prepararon utilizando técnicas sintéticas combinatorias. El procedimiento general es como sigue: Se agregó a 0.8 mL de automuestreo por medio de un bloque de metal 40µL de una solución 0.5 M del ácido en DMF y 40 µL del reactivo amina (solución 2M en base de Hunig y 1M en imina en DMF) Se preparó recientemente una solución 0.5 M de PyBrop y 50 µL a un frasco de automuestreo. La reacción se dejó permanecer durante 24 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un frasco de 2 dracmas y se diluyó con 2 mL de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 3 mL de agua destilada y la capa de agua se lavó nuevamente con 2mL de3 acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se dejaron evaporar a sequedad en un recipiente humeado abierto. El residuo se tomó en 2 mL de acetonitrilo al 50% en agua y se inyectó en una columna de fase reversible semi-preparada (10mm x 25 cm, 5µM sílice esférica, tamaño de poro 115 A derivatizada con C-18, la muestra se eluyó en 4.7 mL/min con una rampa a 100% de acetonitrilo durante 8.5 minutos. La elución con 100% de acetonitrilo continuó durante 8 minutos). Las fracciones se colectaron por monitoreo a 214 nM. El residuo se disolvió en cloroformo y se transfirió a un frasco pre-pesado, evaporado y nuevamente pesado para determinar el rendimiento.

EJEMPLOS 53-206 Los siguientes compuestos de la Formula I fueron preparados por combinación metodológica: Ejemplo Compuesto MS No. M-H 53 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etil)- 510 (4-yodo-2-metil-feni lam ino)-benza mida 54 N-(2,3-Dihidroxi-prop¡l)-3,4-difluoro-2- 462 (4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 55 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-(2- 577 fen ilam ino)-N-piperidin-1-iI-etil)-benzamida 56 3,4-Difluoro-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2- 432 fenilamino)-benzamida 57 N-(2,3-Dihidroxi-prop¡l-4-fluoro-2-(4~yodo- 444 2- meti l-fen ¡lamino)-benzam ida 58 3,4-Difluoro-N-(3-hidroxi-propil)-2-(4-yodo 446 2-metil-fenilamino)-benzamida 59 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil- 564 fenllamino-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida 60 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil- 571 fenilamino)-N-(2-piridin-4-iI-etili)-benzamida 61 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil- 414 fenilamino)-benzamida Ejemplo Compuesto P.F.°C No. 62 5-Bromo-N-(3-dimetilamino-propil)-3,4- 551 dif luoro-2-(4-yodo-2-metil-fen ilam ino)- benzamida 63 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenil-N- 580 amino)-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida 64 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metii-fenilam¡no)-N- 501 (2-morfolin-4-il-etil)-benzamida 65 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 485 (2-pirrolidin-1-il-etil)-benzam¡da 66 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 493 (2-piri din -4-il-etil)-benza mida 67 N-(3-Dimetilamino-propil)-3,4-difluoro-2-(4- 473 yodo-2-metii-fenilamino)-benzamida 68 N-Bencil-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenil- 460 amino)- benzamida 69 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro- 384 N-(2-hidroxi-etiI)-benzamida 70 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2- 483 morf oli n-4-i I- et ¡I) -benzamida 71 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3- 495 pipe ridin-1-il-propil)-benza mida 72 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 513 Ejemplo Compuesto P.F.°C No. (3-piperidin-1-il-propil)-benzamida 73 Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-480 tiofen-2-il-etil)-benzamida 74 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-feniiamino)-N- 467 (2-pirrolidin-1-il-etii)-benzamida 75 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro- 453 N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida 76 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenil- 557 ami no)-N-piridin-4-il meti I-be nza mida 77 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 479 N-piridin-4-ilmetil-benzamida 78 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-N-(3-dimetil- 425 amino-propil)-3, 4-d ifluoro-benza mida 79 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 461 piri din -4-¡lmetil-benza mida 80 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 475 (2-piridin-4-il-etil)-benzamida 81 2-(4-Bromo-2-metiI-fenilamino)-3,4-difluoro-N- 445 (2-piridin-4-il-etil)-benzamida 82 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro- 400 N-(3-hidroxi-propil)-benzamida 83 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro- 437 N-2-pirrolidin-1 -il-et il)-benza mida Ejem lo Compuesto P.F.°C No. 84 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 474 fenetil-benzamida 85 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N- 450 (2-tiofen-2-il-etil)-benzamida 86 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N- 431 piridin-4-ilmetil-benzamida 87 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-dif luoro- 444 N-fen eti I-be nza mida 88 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-dif luoro- 451 N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida 89 5-Cloro-N-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]- 557" propil}-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 90 5-Fluoro-N-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]- 54 propil}-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 91 2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-piridin- 487 4-il metil-benzamida 92 5-Bromo-N-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]- 60 V propi l}-2-(4-yodo-2-metil-f en ¡lam ino)-benzamida 93 5-Cloro-N-(2-dietilamino-etil)-2-(4-yodo-2-486* metil-fenilamino)-benzamida 94 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2- 497' pipe ridin-1-il-etilibenza mida 95 (3-Hidroxi-pirrolidin-1-il)-[2-(4-yodo-2-metil- 466 Ejemplo Compuesto P.F.°C No. fenilamino)-5-nitro-fenil]-metanona 96 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 484* (2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida 97 5-Bromo-N-(2-dietilamino-etil)-2-(4-yodo- 530* 2-metil-fenilamino)-benzamida 98 N-{2-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-etil}-5-cloro- 518* 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 99 N-{2-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-etil}-5-bromo- 562* 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 100 [5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]- 499 (3-hidroxi-pirrolidin-1-iI)-metanona 101 Fenetiléster del ácido 2-(4-yodo-2-metil- 501 fenilamino)-5-nitro-benzoico 102 N-{3-[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propil}- 568* 2-(4-yodo-2-metil-fen¡ lamí no}-benza mida 103 [5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]- 455 (3-h id roxi-p ¡rrol id ¡n-1-¡ I )-meta nona 104 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 460 piridin-4-ilmetil-benzamida 105 5-Bromo-2-(4-yodo-2-met¡l-fenilamino)-N-(2- 528* pirrolidin-1-¡l-et¡l)-benzamida 106 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2- 542* pipe rid¡n-1-il-etil)-benza mida Ejemplo Compuesto P.F.°C No. 107 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2- 468' pirrolidin-1-il-etil)-benzamida 108 5-Cloro-N-(3-di metila mino- propi I )-2-(4-yodo- 472' 2-metil-fenilamino)-benzamida 109 N-{2-[B¡s-{2-hidrox¡-etil)-amino]-etil)-5-fIuoro- 502' 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 110 5-Cloro-N-(3-hidroxi-propil)-2-(4-yodo-2- 445' metil-fenilamino)-benzamida 111 5-Cloro-N-(3-dietilamino-2-hidroxi-propil)-2- 516' (4-yodo-2-metil-fen ilam ino)-benzam ida 112 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2- 482' piperidin-1-il-etil)-benzamida 113 5-Bromo-N-(3-hidroxi-propil)-2-(4-yodo-2- 489' metil-fenilamino)-benzamida 114 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3- 556' piperidin-1-il-propil)-benzamida 115 N-{2-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-etil)-2-(4-yodo- 529' 2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida 116 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2- 500' morfoIin-4-iI-etil)-benzamida 117 5-Cloro-N-(3-dietilamino-propil)-2-(4-yodo-2- 500* met¡I-fenilamino)-benzamida Ejemplo Compuesto P.F.°C No 118 5-Cloro-N-(2-diisopropilamino-etil)-2-(4-yodo- 2-metil-fenilamino)-benzamida 119 5-Cloro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ¡lam ino)-N-(3- 512* piperidin-1-¡l-propil)-benzamida 120 2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(2- 509* piperidin-1-il-et¡I)-benzamida 121 5-Bromo-2-(4-yodo-2-met¡ l-fen ilamino)-N-(2- 544 * piperazin-1-il-etil)-benzamida 122 N-(2-Dietilamino-etil)-5-fluoro-2-(4-yodo-2- 470* metil-fenilamino)-benzamida 123 5-Bromo-N-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-yodo- 516* 2-metil-fenilamino)-benzamida 124 N-(3-Hidroxi-propii)-2-(4-yodo-2-met¡ i-fen il456* am i no)-5-nitro-benza mida 125 5-FI u oro- N-(3-h id roxi-p ropil )-2-(4-yodo-2- 429* metil-fenilamino-benzamida 126 N-(3-Dietilamino-propil)-5-fluoro-2-(4-yodo- 484* 2-metil-fenilamino)-benzamida 127 N-(3-Dietilamino-propil)-2-(4-yodo-2-metil-511* fenilamino)-5-nitro-benzamida 128 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2- 544* morfolin-4-il-etil)-benzamida 129 2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(3- 523* pipe ridin-1-il-p ropil)- benzamida Ejemplo Compuesto P.F.°C No. 130 [5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fen¡lamino}fen¡!]- 439 -(3-hidrox¡-pirrol¡din-1-il)-metanona 131 5-Bromo-N-(2-di¡soprop¡lamino-etil)-2-(4-yodo- 558' 2-metil-fenilamino)-benzam¡da 132 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-met¡I-fenilamino)-N-(2- 484' morfolin-4-il-etil)-benzamida 133 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3- 496' pipe ridin-1-il-p ropil)- benzamida 134 [5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]- 482 [4-(2-hidrox¡-etil)-piperazin-1-M]-metanona 135 N -(3-D i eti lam i no-2-h id roxi-p ropil )-5-flu oro-2- 500' (4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 136 Acido [5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 443 benzoilaminoj-acético 137 2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(2- 495' pirrolidin-1-il-etil)-benzamida 138 N-(3-Dimetilamino-propil)-2-(4-yodo-2-metil- 483' fenilamino)-5-nitro-benzamida 139 N-(2-Diisopropilamino-etil)-5-fluoro-2-(4-yodo- 498' 2-metil-fenilamino)-benzamida 140 S-Fenetiléster del ácido 5-fIuoro-2-(4-yodo-2- 490 meti l-fen i lamino)-tiobenzoico Ejemplo Compuesto P.F.°C No. 141 S-Fenetiléster del ácido 5-cloro-2-(4-yodo-2- 506 metil-fenilamino)-tiobenzoico 142 S-Benciléster del ácido 5-bromo-2-(4-yodo-2- 536 metil-fenilamino)-tiobenzoico 143 S-Benciléster del ácido 2-(4-yodo-2-metil-fenil- 503 amino)-5-nitro tiobenzoico 144 S-Benciléster del ácido 5-fluoro-2-(4-yodo-2- 476 meti l-fen ilamino)-tiobenzoico 145 S-Benciléster del ácido 5-cloro-2-(4-yodo-2- 492 metil-fenilamino)-tiobenzoico 146 N-Ciclopropil-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenil- 409 amino)-benzamida 147 5-Cloro-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil- 429 fenilamino)-benzamida 148 5-Fluoro-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil- 413 fe nilamino)- benzamida 149 N-Benciloxi-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenil- 475 amino)-benzamida 150 N-Benciloxi-5-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fen¡I- 593' amino)-benzamida 151 2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-5-niitro-N-(4- 567 sulfamoil-benzil)-benzamida Ejemplo Compuesto P.F.°C No. 152 5-Bromo-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil- 473 fen¡Iamino)-benzamida 153 N-(2-Hidroxi-etil)-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil- 521 feniIamino)-benzamida 154 N-(2-Hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-440 5-nitro-benzamida 155 2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil-5-nitro- 486 N-fenil-benzamida 156 5-Cloro-N-ciclopropil-2-(4-yodo-2-metil-fenil- 425 am¡no)-benzamida 157 5-FIuoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil- 459 N-fenil-benzamida 158 N-Alil-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 409 benzamida 159 N-Benciloxi-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenil- 583 amino)- benzamida 160 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(4- 538 suIfunoii-benciI)-benzamida 161 N-Alil-5-cloro-2-(4-yodo-2-metil-fen¡lamino)- 425 benzamida 162 N-Ciclopropil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 436 5-nitro-benzamida Ejemplo Compuesto P.F.°C No. 163 5-Bromo-N-cicIopropll-2-(4-yodo-2-metil- 469 fenilamino)-benzamida 164 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 475 metil-N-fenil-benzamida 165 5-Yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 646 (4-sulfamoil-benzil)- benzamida 166 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 598 (4-s ulfamoil-bencil)-benza mida 167 N-Alil-2-(4-yodo-2-metii-fenilamino)-5-nitro- 436 benzamida 168 2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(4- 565 sulfamoil-bencil)-benzamida 169 N-Alil-5-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenil- 469 amino)-benzamida 170 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metll-fenilamino)-N-(3- 473 metil-bencil)-benzamida 171 N-Clclopropil-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenil- 517 amino)-benzamida 172 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 519 metil-N-fenil-benzamida 173 N-Benciloxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 502 5-nitro-benzamida Ejemplo Compuesto P.F.°C No. 174 N-Clclohexil-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-feniI- 559 amino)-benzamida 175 N-Alil-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 517 benzamida 176 5-Yoto-2-(4-yodo-2-metiI-fenilamino)-N-(3- 581 metil-bencil)- benzamida 177 2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil- 500 bencil)-5-nitro-benzamida 178 5-Yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 567 metil-N-fenil-benzamida 179 N-Clclohexil-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil- 451 fenilamino)-benzamida 180 5-Cloro-N-clclohexil-2-(4-yodo-2-metil- 467 fe nilamino)- benzamida 181 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 533 N-(3-metiI-benil)- benzamida 182 5-Bromo-N-clclohexil-2-(4-yodo-2-metil- 511 fenilamino)-benzamida 183 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3- 489 metil-bencil)-benzamida 184 N-Ciclohexil-2-(4-yodo-2-metil-fenilemino)- 478 5-nitro-benzamida 185 N-Benciloxi-5-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenil- 538 Ejemplo Compuesto P.F.°C No. amino)-benzamina 186 N-Benciloxi-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenil- 477 amino)-benzamida 187 5-Cloro-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil- 431 fenilamino)-benzamida 188 5-Bromo-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil- 475 fenilamino)-benzamida 189 2-(4-Yodo-2-metil-feniiamino)-N-metil-5-nitro- 488 N-fenil-benzamida 190 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil- 477 N-fenil-benzamida 191 N-(2-Hidroxi-etil)-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil- 523 fe nilamino)- benzamida 192 5-Cloro-N-ciclopropil-2-(4-yodo-2-metil-fenil- 425 amino)-benzamida 193 N-Alil-5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 427 benzamida 194 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fen¡lamino)-N~metil- 461 N-fenil-benzamida 195 N-(2-Hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-442 5-nitro-benzamida 196 5-Fluoro-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil- 415 Ejemplo Compuesto P.F.°C No. fenilamino)-benzamida 197 5-Bromo-N-ciclopropil-2-(4-yodo-2-metil-fenil- 472 amino)-benzamida 198 N-CiclopropiI-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenil- 411 amino)-benzamida 199 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(4- 540 sulfamoll-benil)-benzamida 200 N-Ciclopropil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 438 5-nitro-benzamida 201 N-Alil-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 411 benzamida 202 N-Benciloxi-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil- 585 fenilamino)-benzamida 203 N-Alil-5-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 472 benzamida 204 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(4- 601 sulfamoil-bencil)-benzamida 205 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 522 metil-N-fenil-benzamida 206 N-Alil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-n¡tro- 438 benzamida M + H EJEMPLO 207 Preparación de [4-Cloro-2-(1 H-tetrazol-5-il)-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina Paso a: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-benzaldehido A una solución de 1-cloro-4-fluorobenzen (13.06 g, 0.1 mol) en THF (180 mL), a 78°C, se agregó a gotas LDA (solución a 2M en THF, 50 mL, 0.1 molar). Después de agitar a -78°C durante 1.5 horas, se agregó DMF (8 mL) a la mezcla de reacción y se le permitió calentarse a la temperatura del ambiente durante la noche. La mezcla se reacción se dividió entre agua y Et20. La capa Et20 se secó (MgS04) y se eliminó el solvente al vació para dar 14.95 g (94%) rendimiento de aldehido sin purificar.1H NMR (CDCI3): d, 10.3 (s, -C( = O)H_).

Paso b: La Preparación de oxima de 5-cloro-2-fluoro-benzaldehído Una solución de 5-cloro-2-fluoro-benzaldehído (10 g, 0.0631 mol), clorhidrato de hidroxilamina (6.57 g, 0.0946 mol) y piridina (8.3 mL, 0.1010 mol) en EtOH (100 mL) se calentó a 75°C (temperatura de baño de aceite) durante 1 hora y se eliminó el solvente al vacío para dar un aceite. El aceite se dividió entre agua y CH2CI2. La capa de CH2CI2 se secó (MgSO4) y el solvente se eliminó al vacío para dar aldoxima sin purificar como un sólido. El sólido se purificó mediante cromatografía de líquidos de presión media en sílice. La elución con CH2CI2 dio 4.87 g (28%) de aldoxima como un sólido blanco: p.f.95-97°C; Análisis calculado para C7H5NOFCI: C, 48.44; H, 2.90; N, 8.07. Encontrado: C, 48.55; H, 2.69, N, 7.90.

Paso c: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-benzonirilo Una solución de la oxima de 5-cloro-2-fluoro-benzaldehído (3.15 g, 0.0182 mol) en anhídrido acético (150 mL) se llevó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de la reacción se enfría a la temperatura del ambiente y se vació en una solución de NaHC03 (200 mL) acuosa saturada. La mezcla se extrajo con Et20. La capa de Et20 se secó (K2C03) y el solvente se eliminó para dar el producto como un sólido aceitoso. El producto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Paso d: Preparación de 5-.5-cloro-2-fluoro-fen¡n-1 H-tetrazol Una mezcla de 5-cloro-2-fluoro-benzonitrilo (2.84 g, 0.01823 mol), butanol (15 mL), azida de sodio (1.543 g, 0.0237 mol), ácido acético (1.36 mL, 0.0237 mol) se llevó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura del ambiente, se añadieron 1.543 g de azida de sodio, y se llevó a reflujo la mezcla de reacción durante 24 horas adicionales. Después de enfriarse a la temperatura del ambiente, se añadieron en secuencia Et20 (100 mL) y NaOH (200 mL) acuoso al 10%. La mezcla se agitó vigorozamente. La capa acuosa se separó, se enfrió con baño de metanol helado (-15°C) y se acidificó al pH 1 con concentración de HCl. Se precipitó un sólido gris. El sólido se secó al vacío a 50°C para dar 1.76 g (49%) de 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil)-1 H-tetrazol: baño fundido parcial p.f. a 110°C, fundición completa a 124°C); 1H (400 Mz, CDCI3): d 8.19-8.08 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.61- 7.52 (m, 1H); 13C (100 Mz, CDCI3): d 159.00, 156.49, 140.88, 133.02, 132.93, 130.73, 129.23, 129.21, 129.08, 126.05, 118.96, 118.73, 114.50; MS (Cl) M + 1 = 199 (100), M = 198 (6).

Paso e: Preparación ú f4-cloro-2-.1 H-tetrazol-5-il .-.4-vodo-2-metil-fen¡l)-amina A una solución de 2-metil-4-yodoanilina (3.52 g, 0.0151 mol) en THF (25 mL) a -78°C, se agregó a gotas LDA (solución a 2 molar en THF, 11.33 mL, 0.02267 mol). Después de agitar durante 0.5 horas, se agregó a gotas una solución de 1-(tetrazol-5-il)-2-fluoro-5-clorobenceno (1.5 g, 0.00756 mol) en THF (15 mL). La reacción se agitó durante 16 horas a medida que se calentó a la temperatura del ambiente. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con concentración acuosa de solución NH4CI y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó (MgS04) y el solvente se eliminó dando un producto sin purificar como un aceite. El aceite con CH2CI2 ->CH2CI2:MeOH (9.7:0.3) dio 1.5 g (48%) del producto deseado: p.f. 205-208°C; 1H (400 Mz, DMSO): d 9.13 (s, 1H), 8.00-7.99 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 2.24 (s, 3H); 13C (100 Mz, CDCl3): d 141.87, 139.28, 138.88, 135.47, 133.71, 131.65, 128.15, 123.69, 121.94, 116.68, 87.79, 17.22; MS (Cl) M + 2 = 413 (44), M + 1 = 412 (85), M = 411 (100). Análisis calculado para C, 39.97; H, 2.87; N, 16.65. Encontrado: C, 38.87, H, 2.77; N, 16.47. Se prepararon siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 207 las siguientes fenilaminas sustituidas con tetrazol.

EJEMPLO 208 .4-vodo-2-metil-fen¡l)-[2-(1H-tetrazol-5-M)-fenil1amina. p.f.231°C (dec) EJEMPLO 209 [4-nitro-2-(1 H-tetrazol-5-¡p-(4-yodo-2-metil-fenil -am¡na. p.f. 205-208°C. Los derivados de ácido 4-bromo y 4-yodo fenilamino benzhidroxámico de la Fórmula II pueden prepararse a partir de materiales de partida comercialmente disponibles utilizando metodologías sintéticas muy conocidas por los expertos en química orgánica. Se llevó a cabo un síntesis típica haciendo reaccionar una 4-bromo o 4-yodoanilina con un ácido benzoico que tiene un grupo saliente en la segunda posición para dar un ácido benzoico fenilamino, y haciendo reaccionar después el derivado fenilamina de ácido benzoico con un derivado hidroxilamino (Esquema 3), donde L es un grupo saliente, por ejemplo, halo tal como flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo hidroxi activado tal como un dietilfosfato, tri metilsil ¡loxi , p-nitrofenoxi, o fenilsulfonoxi. La reacción de anilina y el derivado de ácido benzoico generalmente se efectúa mezclando el ácido con una cantidad equimolar de exceso de la anilina en un solvente orgánico no reactivo tal como tetrahidrofurano, o tolueno, en la presencia de una base tal como diisopropilamida de litio, n-butil litio, hidruro de sodio, y la amida de sodio. La reacción por lo general se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a alrededor 25°C, y normalmente se completa en el transcurso de alrededor de 2 horas a aproximadamente 4 días. El producto puede aislarse retirando el solvente, por ejemplo mediante evaporación bajo presión reducida, y purificarse adicionalmente, si se desea, mediante métodos normales tales como cromatografía, cristalización, o destilación.

Esquema 3 El siguiente ácido benzoico fenilamino se hace reaccionar con un derivado de hidroxilamina HNR6aOR7a en presencia de un reactivo acoplador de péptido. Los derivados de hidroxilamina que pueden emplearse incluyen metoxilamina, N-etil-isopropoxiamina, y tetrahidro-oxamina. Los reactivos acopladores típicos incluyen 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina (EEDQ), 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), bromo-tris(pirrolidino)-fosfonio hexafluorofosfato (PyBrOP) y hexafluorofosfato de (benzotriazoliloxi)tripirrolidino fosfonio (PyBOP). El derivado hidroxilamino y de ácido fenilaminobenzoico normalmente se mezclan en cantidades aproximadamente equimolares en un solvente orgánico no reactivo tal como diclorometano, cloroformo o xileno, y una cantidad equimolar del reactivo acoplador se añade. Puede añadirse una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina para actuar como un depurador ácido si se desea. La reacción acopladora generalmente se lleva a cabo después de alrededor de 10 minutos a 2 horas y el producto se aisla fácilmente retirando el solvente de reacción, por ejemplo mediante evaporación bajo presión reducida, y purificando el producto mediante métodos normales tales como cromatografía o cristalización a partir de solventes tales como acetona, éter dietílico o etanol. Un método alternativo para hacer los compuestos de la invención comprende primero convertir un ácido benzoico a un derivado de ácido hidroxámico, y hacer reaccionar después el derivado de ácido hidroxámico con una anilina. Esta secuencia sintética se ¡lustra en el Esquema 4, en donde L es un grupo saliente. Las condiciones de reacción generales para ambos pasos en el Esquema 4 son ¡guales a aquellas descritas en lo anterior por el Esquema 3.

Esquema 4 Aún otro método para hacer los compuestos de la invención comprende hacer reaccionar un ácido fenilamino benzhidroxámico con un grupo formador de éster como se ilustra en el Esquema 5, donde L es un grupo saliente tal como halo, y un base es trietilamina o diisopropilamlna. Esquema 5 La síntesis de los compuestos de la Fórmula (II) se ilustra adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos detallados.

EJEMPLO 1a 4-Fluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida (a) Preparación de ácido 4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzóico A una solución agitada que contiene 3.16 g (0.0133 mol) de 2-amino-5-yodotolueno en 5 mL de tetrahidrofurano a -78°C se añadieron 10 mL (0.020 mol) de una diisopropilamida de litio a 2.0 M en solución de tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno (Aldrich). La suspensión verde resultante se agitó vigorosamente durante 15 minutos, después de cuyo tiempo se agregó una solución de 1.00 g (0.00632 mol) de ácido 2,4-difluorbenzoico en 10 mL de tetrahidrofurano. La temperatura de reacción se permitió aumentar lentamente la temperatura el ambiente, a cuya temperatura se agitó la mezcla durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación del solvente bajo presión reducida. Se agregó HCl acuoso al 10% al concentrado, y se extrajo la solución de diclorometano. La fase orgánica se secó (MgS04) y después se concentró en un baño al vapor a bajo volumen (10 mL) y se enfrió a la temperatura del ambiente. Las fibras no blancas que se formaron se recogieron mediante filtración al vacío, se enjuagaron con hexano, y se secaron a horno de vacío (76°C; ca. 10mm de Hg) para dar 1.10 g (47%) del material deseado; p.f.224229.5°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO): d 9.72 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H, J = 7.0, 8.7 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.61-6.53 (m, 2H), 2.18 (s,3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO): d 169.87, 166.36 (d, JC.F = 249.4 Hz), 150.11 (d, JC.F = 11.4 Hz), 139.83, 138.49, 136.07, 135.26 (d, JC.F = 11.5 Hz), 135.07, 125.60, 109.32, 104.98 (d, JC.F = 21.1 Hz), 99.54 (d, JC.F=26.0 Hz), 89.43, 17.52; 19F NMR (376 MHz, DMSO): d -104.00 a -104.07 (m); IR (KBr) 1670 (C-O resistenc¡a)crtr1; MS (Cl) M + 1 = 372. Análisis Calculado para C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77. Encontrado: C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64. (b) Preparación de 4-f I uoro-N-h id roxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzam¡da A una solución agitada de ácido 4-fluoro-2(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico (0.6495 g, 0.001750 mol), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.2590 g, 0.002211 mol), y diisopropiletilamina (0.40 mL, 0.0023 moi) en 31 mL de una solución de tetrahidrofurano-diclormetano de equivolumen se añadieron 1.18 g (0.00227 mol) de PyBOP (hexafluorofosfato de [benzotriazoliloxijtripirrolidinfosfonio, Advanced, ChemTech) sólido directamente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos después de cuyo tiempo se concentró al vacío. El aceite café fue tratado con ácido clorhídrico acuoso al 10%. La suspensión se extrajo con éter. La extracción orgánica se lavó con hidróxido de sodio al 10% seguida por otro baño de ácido clorhídrico al 10%, se secó (MgS04) y se concentró al vacío para dar 1.0 g de una espuma café claro. Este intermedio se disolvió en 25 mL de cloruro de hidrógeno etanólico, y se permitió a la solución permanecer a temperatura del ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío a un aceite café que se purificó mediante cromatografía de sílice instantánea. La elución con un gradiente (diclorometano 100% a metanol 0.6% en diclorometano) dio 0.2284 g de un aceite viscoso café claro. El raspado con pentan-hexanos y el secado bajo alto vacío dio 0.1541 g (23%) de una espuma no blanca; p.f.61-75°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO): d 11.34 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 8.7, 6.8 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 11.8, 2.4 Hz), 6.62 (ddd, 1H, J = 8.4, 8.4, 2.7 Hz), 2.18 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO): d 165.91, 164.36 (d, JC.F=247.1 Hz), 146.78, 139.18, 138.77, 135.43, 132.64, 130.60 (d, JC.F=11.5 Hz), 122.23, 112.52, 104.72 (d, J = 22.1 Hz), 100.45 (d, JC.F=25.2 Hz), 86.77, 17.03; 19F NMR (376 MHz, DMSO): d -107.20 a -107.27 (m); IR (KBr) 3307 (amplio, resistencia O-H), 1636 (C = 0 resistencia) cm"1; MS (Cl) M + 1 = 387.

Análisis Calculado para C14H12FIN202: C, 43.54; H, 3.13; N, 7.25. Encontrado: C, 43.62; H, 3.24; N, 6.98.

EJEMPLO 2a 5-Bromo-3.4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilam¡no)-benzamida (a) Preparación de ácido 5-Bromo-2.3.4-trifluorobenzoico A una solución agitada compuesta de 1-bromo-2,3,4-trifluorobenceno (Aldrich, 99%, 5.30 g, 0.0249 mol) en 95 mL de tetrahidrofurano anhidro enfriado a -78°C se agregó lentamente 12.5 mL de diisopropilamida de litio 2.0 M en solución de heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno (Aldrich). La mezcla se agitó durante 1 hora y se transfirió mediante cánulas a 700 mL de una solución de bióxido de carbono etérea saturada agitada y enfriada a -78°C. El baño frío se eliminó y la mezcla se reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se vació ácido clorhídrico acuoso al 10% diluido (aproximadamente 500 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se concentró subsecuentemente en un evaporador giratorio a un sólido sin purificar . El producto sólido se dividió entre éter dietílico (150 mL) y HCl acuoso (330 mL, pH 0). Se extrajo la fase acuosa con una segunda porción (100 mL) de éter dietílico, y los extractos etéreos combinados se lavaron con hidróxido de sodio acuso al 5% (200 mL) y agua (100 mL, pH 12). Estas extracciones acuosas alcalinas combinadas se acidificaron a pH 0 con ácido clorhídrico acuoso concentrado. La suspensión resultante se extrajo con éter (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se concentraron al vacío y se sometieron a alto vacío hasta que se logró una masa constante para dar 5.60 g (rendimiento 88%) de un polvo no blanco; p.f.139-142.5°C, 1H NMR (400 MHz, DMSO): d 13.97 (s, amplio, 1H, 8.00-7.96 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO): d 162.96, 129.34, 118.47, 104.54 (d, JC.F= 22-9 Hz); 19F NMR (376 MHz, DMSO): d -120.20 a -120.31 (m), -131.75 a -131.86 (m), -154.95 a -155.07 (m); IR (KBr) 1696 (C = 0 res¡stencia)cm-1; MS (Cl) M + 1 = 255. Análisis Calculado para C74H21BrF302: C, 32.97; H, 0.79; N, 0.00; Br, 31.34; F, 22.35. Encontrado: C, 33.18; H, 0.64; N, 0.01; Br, 30.14; F, 22.75. (b) Preparación de ácido 5-Bromo-3.4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino9-benzoico A una solución agitada compuesta de 1.88 g (0.00791 mol) de 2-amino-5-yodotolueno en 10 mL de tetrahidrofurano a -78°C se añadieron 6 mL (0.012 mol) de una diisopropilamida de litio a 2.0 M en solución de tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno (Aldrich). La suspensión verde resultante se agitó vigorosamente durante 10, después de cuyo tiempo se agregó una solución de 1.00 g (0.00392 mol) de ácido 5-bromo-2,3,4-trifluorobenzoico en 15 mL de tetrahidrofurano. El baño frío se eliminó subsecuentemente, y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla se concentró, y el concentrado fue tratado con 100 mL de ácido clorhídrico acuso al 10% diluido. La suspensión resultante se extrajo con éter (2 x 150 mL), y las extracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío para dar un sólido naranja. El sólido se trituró en diclorometano hirviente, se enfrió a la temperatura del ambiente y se recogió mediante filtración. El sólido se enjuagó con diclorometano, y secó en horno de vacío (80°C) para dar 1.39 g (76%) de un polvo verde amarillo; p.f.259.5-262°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO): d 9.03 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H, J = 7.5, 1.9 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 1.5 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 8.4, 6.0 Hz), 2.24 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO): d -123.40 a -123.47 (m); -139.00 a -139.14 (m); 1R (KBr) 1667 (C = 0 resistencia)cm'1; MS (Cl) M + 1 = 469. Análisis Calculado para C14H9BrF2IN02: C, 35.93; H, 1.94; N, 2.99; Br, 17.07; F, 8.12; I, 27.11. Encontrado: C, 36.15; H, 1.91; N, 2.70; Br, 16.40; F, 8.46; I, 26.05. (c) Preparación de 5-Bromo-3.4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino -benzamida A una solución agitada compuesta de ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metiI-fenilamino)-benzoico (0.51 g, 0.0011 mol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0.15 g, 0.0013 mol), y diisopropiletilamina (0.25 mL, 0.0014 mol) en 20 mL de una solución de tetrahidrofurano-difluorometano a volúmenes iguales se añadieron 0.6794 g (0.001306 mol) de PyBOP (Advanced ChemTech) sólido directamente. La mezcla de reacción se agitó a 24°C durante 10 minutos, y después se concentró hasta sequedad al vacío. El concentrado se puso en suspensión en 100 mL de ácido clorhídrico acuoso al 10%. Se extrajo la suspensión con 125 mL de éter dietílico. Se separó la capa de éter, se lavó con 75 mL de hidróxido de sodio acuoso al 10%, y después con 100 mL ácido diluido. La solución de éter se secó (MgS04) y se concentró al vacío para dar 0.62 g (100%) de una espuma no blanca. La espuma se disolvió aproximadamente en 15 mL de cloruro de hidrógeno metanólico. Después de 5 minutos, la solución se concentró al vació a un aceite, y el aceite se purificó mediante cromatografía de sílice instantánea. La elución con diclorometano:diclorometano-metanol (99:1) dio 0.2233 g (42%) de un polvo amarillo. El polvo se disolvió en éter dietílico y se lavó con ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró al vacío para dar 0.200 g de una espuma. Este producto se trituró con pentano para dar 0.1525 g de un polvo que se volvió a purificar mediante cromatografía de sílice instantánea.

La elución con diclorometano dio 0.0783 g (15%) de un compuesto de título analíticamente puro, p.f.80-90°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO): d 11.53 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = 7.0, 1.9 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 6.55 (dd, 1H, J = 8.2, 6.5 Hz), 2.22 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO): d -126.24 a -126.29 (m), -137.71 a -137.77 (m); IR (KBr) 3346 (amplio, resistencia O-H), 1651 (C = 0 resistencia)crtr MS (Cl) M + 1 = 484. Análisis Calculado para C14H10BrF2IN2O2: C, 34.81; H, 2.09; N, 5.80. Encontrado: C, 34.53; H, 1.73; N, 5.52. Los ejemplos 3a a 12a en la tabla siguiente se prepararon por el procedimiento general de los Ejemplos 1a y 2a.

EJEMPLOS 13a-77a Los ejemplos 13a al 77a se prepararon utilizando metodología sintética combinatoria haciendo reaccionar los ácidos fenilamlno benzoicos apropiadamente sustituidos (por ejemplo como se muestra en el Esquema 1) y las hidroxilaminas (por ejemplo (NHR6a)-0-R7a). a continuación se presenta un método general: A un matraz de automuestra de 0.8 mL en un bloque mecánico se añadieron 40 µL de una solución a 0.5 M de ácido en DMF y 40 µL de la hidroxilamina (solución a 2M en base de Hunig y 1M en amina en DMF). Una solución a 0.5M de PyBrOP se preparó fresca, y se añadieron 50 µL al matraz de automuestra. La reacción se permitió reposar durante 24 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de 2 medidas y se diluyo con 2 mL de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 3 mL de agua destilada y la capa de agua se lavó nuevamente con 2 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron se permitieron evaporar hasta sequedad en un recipiente ahumado abierto. El residuo se recogió en 2 mL de acetonitrilo al 50% en agua y se inyectaron en una columna de fase invertida semipreparada (10 mm x 25 centímetro, sílice esférica a 5 µM, tamaño de poro 115 A derivado con C-18, la muestra se eluyó a 4.7 mL/min con una rampa lineal a acetonitrilo al 100% durante 8.5 minutos. La elución con acetonitrilo al 100% continuo durante 8 minutos.) Las fracciones se recogieron monitoreando a 214 nM. Las fracciones deseadas se evaporan usando un Zymark Turbovap. El producto se disolvió en cloroformo y se transfirió a un matraz previamente pesado, se evaporó y se peso nuevamente para determinar el rendimiento. La estructura se confirmó mediante espectroscopia de masa.

EJEMPLOS 3a 77a Ejemplo Compuesto P.F.°C No. 3a 2-(4-bromo-2-metil-fenilanuno)-4-fIuoro-N- 56-75 dec 523 hidroxi-benzamida 4a 5-Cloro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil- 65 dec fen¡Iamino)-benzamida 5a 5-Cloro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metiI- 62-67 fenilamino)-N-metil-benzamida 6a 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 105-108 (terahidropiran-2-iloxi)benzamida 7a 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamlno)-N- 64-68 metoxibenzamida 8a 4-Fluoro-N-hidroxi-2-(4-fluoro-2-metil- 119-135 fenilamino)-benzamida 9a 4-Fluoro-N-hidroxi-2-(2-metil-fenilamino)- 101-103 benzamida 10a 4-Fluoro-2-(4-flúor-2-metil-feniIamino)-N- 142-146 (tera h id rop i ran -2- i loxi) benzamida 11a 4-Fluoro-N-hidroxi-2-(4-cluoro-2-metil- 133.5-135 fenilamino)-benzamida 12a 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 107-109.5 fenilmetoxi-benzamida 13a 4-Fluoro-2-yodo-2-met¡I-fenilamino)-N- 399 Ejemplo Compuesto P.F.°C No. metoxi -be nza mida 14a 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 417 N-metoxi-benzamida 15a 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)- 369 3,4-difluoro-N-metoxi-benzamida 16a 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-N-etoxi- 342' 3,4-difluoro-benzamida (M-EtO) 17a 5-Bromo-N-etoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo- 509 2-metil-fenilam¡no)-benzam¡da 18a 3,4-DifIuoro-2-(4-yodo-2-metll-fenilamino)- 445 N-isopropoxi-benzamida 19a 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)- 397 3,4-difluoro-N-isopropoxi-benzamida 20a 4-Fluoro-N-(furan-3-ilmetoxi)-2-(4-yodo- 465 2-meti l-fen ilamino)-benzamida 21a 3,4-Difluoro-N-(furan-3-ilmetoxi)-2-(4-yodo- 483 2-meti l-fen i lam i no)- be nza mida 22a 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)- 435 3,4-difluoro-N-(furan-3-ilmetoxi)-benzamida 23a 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(furan-3-ilmetox¡)- 561 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 24a 5-Bromo-N-(but-2-eniloxi)-3,4-difluoro 536 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida Ejemplo Compuesto P.F.°C No. 25a 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 423 (prop-2-iniloxi)-benzamida 26a 3,4-Dif I uoro-2-(4-yodo-2-metil-f en ilamino)- 441 N-(prop-2-iniloxi)-benzamida 27a 3,4-Dif luoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam i no)- 455 N-(1-metil-prop-2-iniloxi-benzamida 28a 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro- 407 -N-(1-metil-prop-2-iniloxi)- benzamida 29a N-(But-3-iniloxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo- 455 2-metil-fenilamino)-benzamida 30a 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-N-(but- 407 3-iniloxi)-3,4-d¡fluoro- benzamida 31a 5-Bromo-N-(but-3-iniloxi)-3,4-difluoro- 533 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 32a 3,4-Dif I uoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilam ino)- 517 N-(3-fenil-prop-2-in ¡loxi )-benzam ida 33a 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)- 469 N-(3-fenil-prop-2-inilox¡)-benzamida 34a 3,4-D¡fluoro-N-[3-(3-fluoro-fenil-prop-2-¡niloxi]- 535 2- (4-yod o-2- metil -fenilamino)- benzamida 35a 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro- 487 N-[3-(3-fluoro-fenil)-prop-2-iniloxl]-benzam¡da 36a 3,4-Difluoro-N-[3-(2-fluoro-fenil)-prop-2-inilox¡] 535 Ejemplo Compuesto P.F.°C No. -•2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 37a 5-Bromo-3,4-difluoro-N-[3-(2-fluoro-fenil)- 613 prop-2-iniloxi]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- benzamida 38a 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilannno)- 557* N-(3-metil-5-fenil-pent-2-en-4-iniloxi)- * (M + H) benzamida 39a 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)- 510 3,4-difluoro-N-(3-metiI-5-fenil-pent-2-en- 4-iniloxi)-benzamida 40a N- Etoxi-3, 4-dif luo ro-2-(4-yod o-2-metil- 431 fenilamino)-benzamida 41a 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-N-etoxi- 383 3,4-difluoro-benzamida 42 a 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 427 propoxi-benzamida 43 a 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 445 N-propoxi-benzamida 44a 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)- 397 3,4-d ¡flu oro- N-propoxi-benzamida 45 a 5-Bromo-3,4-d¡fIuoro-2-(4-yodo-2-metil- 523 fenilamino)-N-propoxi-benzamida Ejemplo Compuesto P.F.°C No. 46a 4Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 427 isop ro pox i-benza mida 47a 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-met¡l-fenilamino)- 445 N -isop ropoxi-benza mida 48a 2-(4-Bromo-2-metil-f en ¡lamino)- 397 3, 4-difluoro-N-isop ropoxi-benza mida 49a 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil- 523 fenilaniino)-N-isopropoxi-benzamida 50a N-Ciclobutiloxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo- 457 2-metil-fenilamino)-benzamida 51a 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-N- 409 ciclobutilox¡-3,4-difluoro-benzamida 52a N-Ciclopentiloxi-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil- 453 fenilamino-benzamida 53a N-Ciclopentiloxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo- 471 2-metil-fenilamino)-benzamida 54a 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-N- 423 ciclopentiloxi-3,4-difluoro-benzamida 55a N-Ciclopropilmetoxi-4-fluoro-2-(4-yodo- 439 2-metiI-fenilamino)-benzamida 56a N-Ciclopropilmetoxi-3,4-difIuoro-2-(4-yodo- 457 2-metil-fenilamino)-benzamida 57a 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-N- 409 Ejemplo Compuesto P.F.°C No. cicloprop i I metoxi -3, 4-dif I u oro- be nza mida 58a 5-Bromo-N-cicIopropilmetoxi-3,4-difluoro- 435 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino) 59a 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metiI-fenilamino)-N- 505 (2-fenoxi-etoxi)-benzamida 60a 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-met¡l-fenilamino)- 523 N-(2-fenoxi-etoxi)-benzamida 61a 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)- 475 3,4-difluoro-N-(2-fenoxi-etoxi)-benzamida 62a 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N- 481 (tiofen -2- i I metoxi )-benza mida 63a 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 499 N-(tiofen-2-i I metoxi )-be nza mida 64a 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro 451 -N-(tiofen-2-ilmetoxi)-benzamida 65a 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-feniIamino)-N- 439 (2-metil-aliloxi)-benzamida 66a 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 457 N-(2-metil-aliloxi)-benzamida 67a 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)- 410 3,4-difluoro-N-(2-metil-aliloxi)-benzam¡da 68a N-(But-2-eniloxi)-4-fIuoro-2-(4-yodo-2-metil- 439 fenilamino)-benzamida Ejemplo Compuesto P.F.°C No. 69a N-(But-2-eniloxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo- 457 2-metil-fenilamino)-benzam¡da 70a 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-N-(but- 410 2-eniloxi)-3,4-difluoro-benzamida 71a 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- 441 N-(pro-2-iniloxi)-benzamida 72a N-(But-3-iniloxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo- 455 2-metil-fenilamino-benzamida 73a 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-N- 449 (4,4-dimetil-pent-2-iniloxi)-3,4-d ¡fluoro benzamida 74a N-(But-2-eniloxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo- 457 2-metil-fenilam¡no)-benzamida 75a 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-N-(but- 410 2-eniloxi)-3,4-difluoro-benzamida 76a N-(3-tert-butil-propin-2-il)oxi-4-fluoro 479 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 77a 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-medil-fenilamino)-N- 577 fenilmetoxi-benzamida *CI D. Actividad Farmacológica. La actividad anticancerosa de las combinaciones proporcionadas por esta invención han sido evaluadas en ensayos estándares para medir la utilidad anticancerosa. En un ensayo de cultivos celular típico que utiliza las células de carcinoma d colon 26, paclitaxel en combinación con un inhibidor MEK probó ser más eficaz que cualquier agente solo, de esta manera establece a un efecto sinergístico sorprendente. Laas células de carcinoma del colon 26, son originalmente colectadas desde un ratón que hubo sufrido en la cirugia para eliminar la sección infectada del colon y ahora son ya disponibles del Instituto de Investigaciones del Sur (Birmingham, Alabama, U.S.A.) Las céluas se cultivaron a aproximadamente una concentración de 80% en el día 0 de ensayo. A las 72 horas después de la concentración al 80% se estabilizó, se agregó dimetiisulfoxido (DMSO) a un juego de células para actuar como los controles no tratados. El paclitaxel en las concentraciones de 30nM y 100nM se agregó a otros juegos de células. Todas las células se incubaron a 38°C durante 48 horas, cuyo tiempo del inhibidor MEK 2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclopropilmetoxl-3,4-difluorobenzamida (PD184352), a la concentración de 1.0 micromolar, se agregó a un juego de DMSO y a las células que contienen las dos concentraciones de paclitaxel. Todas las células se incubaron nuevamente durante una adición de un período de 48 horas. Las células se cosecharon a partir del medio de crecimiento, y se fijaron en etanol. Las células entonces se trataron con FITC (isotiocianato de fluoreceina)-faloidina etiquetada (sigma). La unión de faloidin-FITC a la actina despolimerizada por lo que sirve como una media de apoptosis. El yodopropidio también se agregó a las células de control y tratadas para el propósito de manchar todas las células. La extensión de la apoptosis de células tumorales se midió por análisis por citometría de flujo. La Figura 1 muestra los resultados del ensayo anterior. Los datos estabilizan que el vehículo únicamente provocó ningún efecto de apoptosis (programado en células muertas) de las células de carcinoma de colon 26. El inhibidor MEK provocado alrededor del 50% incrementa de apoptosis a 30 nM, y ei paclitaxel provocado alrededor del 18% incrementa a 100 nM, y aproximadamente 9% incrementa a 30 nM. Sorpresivamente, la combinación del inhibidor MEK y paclitaxel (a 100 nM) provocó una incidencia de 44% dramática en la muerte de la célula programada de las células de carcinoma. En la concentración 30nM de paclitaxel, la combinación provocó alrededor de una incidencia al 18% en apoptosis. Estos resultados estabilizan la combinación de los inhibidores MEK y paclitaxel proporcionados por esta invención y sorprendentemente efectiva en matar células cancerosas, y consecuentemente es útil para tratar pacientes que sufren de cáncer y en necesidad del tratamiento. El ensayo descrito en lo anterior se repitió, y los resultados (véase Figura 2) confirmaron que las combinaciones de esta invención son útiles para tratar y controlar el cáncer. En un segundo estudio, DMSO causó la muerte de células medibles, un tanto similar a aquel observado en la concentración 30nM del paclitaxel solo. El inhibidor MEK 2.(2-cloro-4-yodofeniIamino)-N-cicioprop¡!metoxi-3,4-difluorobenzamida (PD183452) provocó alrededor de una incidencia del 18% en la apoptosis cuando se administró solo, y el paclitaxel provocó solo alrededor de 11% de incidencia cuando se administró a 100nM solo. Como en los resultados del ensayo discutidos en lo anterior, la combinación del inhibidor MEK y el paclitaxel provocó un incremento dramático e inesperado en la muerte de células cancerosas. Estos resultados además estabilizan la actividad antitumoral de las combinaciones proporcionadas por esta invención. Otro ensayo de cultivo celular se llevó a cabo utilizando células carcinomas de colon HT-29. Se evaluaron paclitaxel y 2-(2.cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluorobenzamida (PD184352) para su efecto en apoptosis sola y en combinación (véase Figura 3). Nuevamente, la combinación del agente mitótico y el inhibidor MEK selectivo probó ser más efectivo que utilizando cualquier agente solo. El soporte adicional de las reivindicaciones de la presente invención se proporcionó para el uso de células carcinoma del pulmón de célula más pequeña (A549) en el cultivo utilizando el protocolo utilizado previamente para las líneas celulares de colon. En este caso, únicamente un juego de experimentos se realizó y se planeó la repetición. La línea tumoral se trató con únicamente Taxol que mostró un incremento más elevado de incidencia de apoptosis que las líneas de colon (41% a 10nM Taxol). Diez taxol nanomolares con 1 micromolar PD184352 dan un 47% de incidencia en apoptosis (6% de incremento). Las células A549 parecen ser bastantes sensibles al Taxol solo.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una combinación anticáncer caracterizado porque comprende un inhibidor mitótico y un inhibidor MEK. 2. La combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor MEK es 2-(2-amino-3-metoxifenil)-4-oxo-4H-[1]benzopirano. 3. La combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor mitótico se selecciona a partir de paclltaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina, y vinflunina. 4. La combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor MEK es un compuesto fenilamina de la fórmula I: en donde R- es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C.,-C8, alcoxi de C,-C8, halo, trifluorometilo, o CN; R2 es hidrógeno; R3, R4, y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, trifluorometilo, alquilo de C,-C8, alcoxi de C,-C8, nitro, CN, y -(O o NH)m-(CH2)n-R9, R9 es hidrógeno, hidroxi, COOH, o NRwRn. n es 0-4; m es 0 ó 1. Rl0 y R se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de o tomados en conjunto con el nitrógeno al cual se unen pueden completar un anillo cíclico de 3-10 miembros que opcionalmente contienen 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionado de O, S, NH, o N (alquilo de CrC8) Z es COOR7, tetrazolilo, CONR6R7, CONHNR10Rn, o CH2OR7, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo de alquinilo de (CO)-alquilo de C1-C8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C10, o C3-C,0 (cicloalquilo opcionalmente conteniendo 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, NH, o N-alquilo; o R6 y R7 juntos con el nitrógeno al cual se unen y completan un anillo cíclico de 3-10 miembros que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de alquilo de O, S, NH, o alquilo N. y en donde algunos de los alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y alquinilo pueden ser sustituidos o no sustituidos por halo, hidroxi, alcoxi de C,-C6, amino, nitro, alquilamino de C1-C4, di-alquilamino de (C^ C4), cicloalquilo de C3-C6, fenilo, fenoxi, heteroarilo de C3-C5 o radical heterocíclico o heteroariloxi de C3-C5 o radical oxi heterocíclico; o una sal, éster, amida o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables. 5. La combinación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el inhibidor MEK es una fenilamina seleccionada de: [4-Cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina (4-yodo-2-metil-fenil)-[2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]amina [4-nitro-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil-(4-yoto-2-metil-fenil]-amina Acido 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)benzoico Acido 3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico Acido 3,4-d ifluoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam ino)-benzoico Acido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-feniIamino)-benzoico Acido 5-cloro2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam i no)- benzo ico Sodio 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metiI-fenilamino)-benzoato Acido 5-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico Acido 2-(4-yodo-2-met¡ l-fen i lam i no)-5- nitro-benzoico Acido 4-cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico Acido 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico Acido 5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico Acido 5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico Acido 2,3,5-Trifluoro-(4-yodo-2-metii-fenilamino)-benzcico Acido 2-(4-yodo-fenilamlno)-5-metox¡-benzo¡co Acido 5-metil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico Acido 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzoico Acido 2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-4-fluoro-benzoico Acido 2-(2-bromo-yodo-fenilamino)-5-nitro-benzoico Acido 2-(4-bromo-2-met¡ l-f en ilam mo)-3,4-dif I u oro-benzoico 5-Cloro-N-(2-hidroxietil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam ¡no)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil-benzamida N-etil-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilam¡no)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N,N-dimetil-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilamino)-N-(1 H -tet razo I-5-il)-benzamida 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-2-(4-yodo-2-met¡ l-fen ilam ¡no)-N, N-di metil-benzamida Acido [5-cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoilaminoj-acético 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-feniIamino)-N-propil-benzamida 5-Bromo-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenii-amino)- benzamida N,N-Dietil-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-N-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N,N-Dietil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida N-Butil-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N,N-dietil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N,N-dimetil-benzamida 5-B romo-3, 4-dif luoro- N-(2-h id roxi-eti I )-2-(4-yod o-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2,3-D¡hidroxi-propiI)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenil-am¡no)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida [3,4-DifIuoro-N-(2-hidroxietil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2, 3-D i h id roxi-p ropil i -4-f luo ro-2-4-yodo-2-m eti I-fenilamino)-benzamida 3,4-Difluoro-N-(3-hidroxi-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3, 4-dif I uoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam ino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-piridin-4-il-etiI)-benzam¡da 4-Fluoro-N-(2-hidroxi-et¡l)-2-(4-yodo-2-met¡l-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-N-(3-dimetilamino-propil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)-benzamida 5- Brom o-3, 4-dif I uoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam ino)-N-(2-morfolin-4-iI-etil)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin- 4-il -etil)- benzamida 3,4-Dif l uoro-2-(4-yodo-2-met¡ l-fen ilam ino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamida [N-(3-Dimetilamino-propil)-3,4-difIuoro-2-(4-yodo-2-metil--fenilamino-benzamida N-Bencil-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metii-fenilamino)-benzamida 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-met¡l-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzemida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-tiofen-2-il-etil)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-piri din -4-ilmetil-benza mida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-ilmetil-benzamida 2- (4- Brom o-2- met i l-fen i la mi no-N -(3-d i meti la mino-propil )-3,4-difIuoro-benzamida 4-FIuoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-ilmetil-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-piridin-il-etil)-benzamida 2-(4-Bromo-2-metiI-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-piridin-4-iI-etil)-benzamida 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difIuoro-N-(3-hidrox¡-propil)-benzamida 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino-3,4-difluoro-N-(2-pirrolidin-1-¡l-etil)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-N-fenetil-benzamida 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-tiofen-2-il-e1il)-benzamida 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-piridin-4-ilmetil-benzamida 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-fenetiI-benzamida 2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida 5-Cloro-N-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-benzamida 5-Fluoro-N-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propiI}-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-piridin-4-ilmetil-benzamida 5-Bromo-N-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-(2-dietilamino-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-CIoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida (3-Hidroxi-pirrolidin-1-il)-[5-nitro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil}-metanona 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida 5-Bromo-N-(2-dietilamino-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-{2-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-etil}-5-cloro-2-(4-yodo-2-metil-feniIemino)-benzamida N-{2-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-il}-5-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-{3-[4-(2- Hidroxi-etil )-p ipe razin-1 -i l]-prop i i}-2-(4-yodo- 2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-ilmetil-benzamida 5-Bromo-2-(4-yodo-2-etil-fenilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperidin-1 -il-etil)-benzamida 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida 5-Cloro-N-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-{2-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-etil}-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-(3-hidroxi-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-(3-dietilamino-2-hidroxi-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida 5- Bromo- N-(3-h id roxi-p ropil )-2-(4-yodo-2- meti I-feniIamino)-benzamida 5-Bromo-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam i no)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamida N-{2-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-etil}-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-5-nitro-benzamida 5-Cloro-2-4-(yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida 5-C I o ro-N- (3-d i eti la mino-propil )-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamidA 5-Cloro-N-(2-diisopropilamino-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il propil)-benzamida 2-(4-Yodo-2-met¡ l-fen ilam ino)-5-nitro-N-(2-pi peridi n-1-il-etil)-benzamida 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperazin-1-il-etil)-benzamida N-(2-Dietilamino-etil)-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-N-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-yodo-2-metil-feniIamino)-benzamida N-(3-Hidroxi-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida 5-Fluoro-N-(3-hidroxi-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(3-D i eti la mino-propil )-5-f I uoro-2-(4-yodo-2-met i I-fenilamino)-benzamida N-(3-Dietilamino-propil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida 2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamida [5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-(2 ó 3-hidroxi-pirroIidin-1-il)-metanona 5-Bromo-N-(2-diisopropilamino-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam ¡no)-N-(2-morfolin-4-¡I-etil)-benzamida 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-piper¡tin-1-il-propü)-benzamida [5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4-(2-hidroxi-et¡I)-p¡perazin-1-il]-metanona N-(3-Dietílamino-2-hidroxi-propil)-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilam¡no)-benzam¡da N-Ciclopropil-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-2-h¡droxi-etiI)-2-(4-yodo-2-met¡ l-fen ilam i no)-benzamida 5-Fluoro-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-meti l-fen ¡lam ino)-benzamida N-Benciloxi-5-fluoro-2-(4-yodo-2-met¡I-fen¡lamino)-benzamida N-Benciloxi-5-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 2-(4-Yodo-2-meti l-fen ilam ino)-5-nitro-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamida 5-Bromo-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2-Hidroxi-etil)-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-(2-Hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-etil-fenilamino)-5-nitro-benzamida 2-(4-Yodo-2-meti l-fen ¡lam ino-N-metil-5-nitro-N-fenil-benzamida 5-Cloro-N-ciclopropil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-met¡ l-fen ilam ino)-N-met¡l-N-f eni I-benzamida N-Alil-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-Benciloxi-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamida N-Alil-5-cloro-2-4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-Ciclopropil-2-(4-yodo-2-metil-fen¡!amino)-5-nitro-benzamida 5-Bromo-N-ciclop ropil -2-(4-yodo-2-m etil -fe nilamino)-benzamida 5-cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamida 5-Yodo-2-(4-yodo-2-metil-feniIamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)- benzamida 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-sulfamoil-benzil)-benzamida N-Alil-2-(4-yodo-2-metil-fen ilam ¡no)-5-nitro-benzam ida 2-(4-Yodo-2-meti l-fen ¡lam ino)-5-nitro-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamida N-Alil-5-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam ino-N-(3-metil-benzi I )-benzamida N-Ciclopropil-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam ¡no)-N-metil-N-fen i I-benzamida N-Benciloxl-2-(4-yodo-2-met¡ l-fen ilam i no)-5-nitro-benzamida N-CiclohexiI-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-AliI-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-benzil)-benzamida 2-(4-Yodo-2-metil-fenilamino-N-(3-metil-benzil)-5-nitro-benzamida 5-Yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamida N-Ciclohexil-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-ciclohexil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-benzil)-benzamida 5-Bromo-N-ciclohexil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-metiI-benzil)-benzamida N-Ciciohexil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida N-Benciloxi-5-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-Benciloxi-5-f I uoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam ino)-benzamida 5-Cloro-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fen¡lamino)-benzamida 5-Bromo-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 2-(4-Yodo-2-metil-fenilam¡no)-N-metil-5-nitro-N-fenil-benzamida 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-N-metil-N-fenil-benzamida N-(2-Hidroxi-etil)-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-clclopropil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamido N-AliI-5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamida N-(2-Hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamida 5-Fluoro-N-(2-hidroxi-etil)-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam ino)-benzamida 5-Bromo-N-ciclopropil-2-(4-yodo-2-met¡ l-fen ilam ino)-benzamida N-Ciclopropil-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamida N-CicIopropil-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam ino)-5-nitrobenzamida N-Alil-5-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-Benciloxi-5-yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida N-AI¡l-5-bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamlno)-benzam¡da 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamida 5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamida N-Alil-2-(4-yodo-2-meti l-fen i lamino)-5-nitro-benza mida Alcohol 4-fluoro-2-(4-yodo-2-metiI-fenilamino)-benzílico [5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fen ilam ino)-fenil]-meta nol [2-(4-Yodo-2-metil-feniiamino)-5-nitro-fenil]-metanol [5-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-metanol y N-Alil-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilamino)-5-nitro-benza mida. 6. La combinación de conformidad con la reivindicación

1, caracterizada porque el inhibidor MEK selectivo es una fenilamina de la Fórmula II: en donde: R1a es hidrógeno, hidroxi, alquilo de alcoxi de halo, trifluorometilo, o CN; R2a es hidrógeno; R3a> R a. y R5a independientemente son hidrógeno, hidroxi, halo, trifluorometilo, alquilo de nitro, CN, y -(O o NH)m-(CH2)n-R9a, R9a es hidrógeno, hldroxi, CO2H, o NRIOaR11a; n es 0-4; m es 0 ó 1. Rioa y Rna independientemente son hidrógeno y alquilo de CT-CS, O tomados en conjunto con el nitrógeno al cual se unen pueden completar un anillo cíclico de 3-10 miembros que opcionalmente contienen uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionado de O, S, NH, o N-(alquilo de C,-C8; R6a es hidrógeno, alquilo de (CO)-alquilo de arilo, aralquilo, o cicloalquilo de C3-C10 R7a es hidrógeno, alquilo de C,-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo C2-C8, C3-C10 (cicloalquilo o cicloalquilo opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado de O, S, NR9a); y en donde algunos de los alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y alquinilo anteriores pueden ser sustituidos o no sustituidos por halo, hidroxi, alcoxi de amino, nitro, alquilamino de C,-C4, di-alquilamino de (C^C , cicloalquilo de C3-C6, fenilo, fenoxi, heteroarilo de C3-C5 o radical heterocíclíco o heteroariloxi de o radical heterocpiclico-oxi; R6a y R7a tomados juntos con el N al cual están unidos pueden completar un anillo de 5 a 10 miembros cíclico, opcionalmente uno, dos o tres, heteroátomos adicionales seleccionados de O, S o NR10aR11a; o una sal, éster, amida o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables. 7. La combinación anticáncer de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el inhibidor MEK tiene una estructura de la Fórmula (II) en donde R1a es metilo, flúor, o cloro; R2a es H; R3a, R4a y R5a son cada uno H o F; R6a es H, R7a es metilo, etilo, 2-propenilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, o ciclopropiletilo; y la posición 4' es I. 8. La combinación anticáncer comprende un inhibidor mitótico y un inhibidor MEK1 y MEK2 selectivos, seleccionados de: 4-Fluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(metoxi)-benzamida 4-Fluoro2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(prop-2-inilox¡)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-fenoxietoxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-meti l-f en ilam ino-N-(2-tien ilmetoxi )-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(prop-2-eniloxi)-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metiI-fenilamino)-N-(ciclopropil-metoxi)-benzamida 4-FIuoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam ino)-N-(ciclopentoxi)-benzamida 3,4-Dif I uoro-2-(4-yodo-2-metil-fen ilam ino)-N-(3-furilmetoxi)-benzamida 3,4-Dif I uoro-2-(4-yodo-2-metil-fen ilam ino)-N-etoxi-benzamida 3,4-Dif luoro-2-(4-yodo-2-meti l-f en i lamí no)-N-(but-2-eniloxi)-benzamida 3,4-Dif I uoro-2-(4-yodo-2-metil-fen ilam ino)-N-(ciclopropi I m etoxi )-benza mida 3,4-Dif I uoro-2-(4-yodo-2-metil-fen ilam ino)-N-(1 -metilprop-2-iniloxi)-benzamida 3,4-Dif I uoro-2-(4-yodo-2-metil-f en ilam ino)-N-(3-fenilprop-2-ini loxi )-benzam ida 3,4-Dif luoro-2-(4-yodo-2-meti l-f eni lami no)-N-(3-met¡ I-5-fenilpent-2-en-4-iniloxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen i lami no)-N-(prop-2-iniloxí)-benzamida 3, 4-Di fluoro -2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(propox¡)-benzamida 3,4-Dif I uoro-2-(4-yodo-2-metil-fen ilam ino)-N-(ciclobutiloxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-N-(2-tienilmetoxi)-benzamida 3,4-Difluor-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-N-(2-metil-prop-2-eniloxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-fenoxietoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-N-(but-2-eniloxi)-benzamida 3,4-DifIuoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(but-3-iniloxi)-benzamida 3,4-Dif l uoro-2-(4-yodo-2-metil-fen ilam ino)-N-(ciclopentil oxi)- benzamida 3,4-Dif I uoro-2-(4-yodo-2-m eti l-fen ¡lam ¡no-N-(3-(2-fluorofenil)-prop-2-inilox¡)-benzamida 5-B rom -3, 4-dif I uoro-N-h id rox¡-2-(4-yod o-2-metil-fenilamino)-benzam¡da 5- Brom o-3, 4-dif I uoro-2-(4-yodo-2-m eti l-fen ilam ino)-N-(n-propoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(furan-3-ilmeoxi)-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-N-(but-2-eniloxi)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil fenilamino)-benzamida 5-Bromo-N-butoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-feniIamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difIuoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-but-2-eniloxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(3-m eti l-pent-2-en-4-i ni loxi )-benza mida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-benzil)-N-[5-(3-m etoxi-fen il)-3-m etil -pe nt-2-en- inil oxi] -benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(prop-2-iniloxi)-benzamida 5- Brom o- 3, 4-d ifluoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam ino)-N-[3-(3- m etox ¡fen il)-prop-2- iniloxi] -benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(t ¡open -2-ilmetboxi)-benza mida 5-Bromo-3,4-d¡fluoro-2-(4-yodo-2-met¡l-fenilamino)-N-(piridin-3-¡lmetoxi)-benzamida 5-Bromo-3-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fen¡lamino)-N-(3- (2-f luorof enil)-prop-2-¡n ¡loxi)- benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(etoxi)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-met¡l-fenilamino)-N-(cicloprop¡lmetox¡)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilaniino)-N-(isopropoxi)-benzamida 5-B rom o-3, 4-dif I uoro-2-(4-yodo-2-meti l-fen ilam lso)-N-but-3- inil oxi)-benza mida 5-Cloro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-f eni lami no)-benzamida 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(terahidro-piran-2-iIoxi)-benzamida 5-Cloro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metoxi-benzamida 4-Bromo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-fen¡lmetox¡-benzamida 4-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-feni lam ino)- N-f enil m etoxi -benzamida 5-Fluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Yodo-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-fenilmetox¡-benzamida 5-Fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-(tetra h id rop i ran -2- i loxi )-benza mida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-meti -fenilamino)-N-(3-fen ilpro-2-iniloxi)-benza mida 3,4-Dif I uoro-2-(4-bromo-2-meti -fenilamino)-N-(3-furilmetoxi)-benzamida 3,4-Dif I uoro-2- (4-b rom o-2-meti -fenilamino)-N-(2-tienil m etoxi )-benza mida 3,4-Dif I uoro-2-(4-bromo-2-m eti •fenilamino)-N-(but-3-in¡Ioxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-meti f en i la mino)- N -(2-meti I-prop-2-eniloxi)-benzamida 3,4-DlfIuoro-2-(4-bromo-2-meti fenilamino)-N-(but-2-eniloxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-meti •feniIamino)-N-(metoxi)-benzamida 3,4-Dif I uoro-2-(4-bromo-2-meti fenilamino)-N-(etoxi)-benzamida 3,4-Dif I uoro-2-(4-bromo-2-meti -feniíamino)-N-(ciclobutoxi)- benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-metil -fenilamino)-N-(isopropoxij-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-metil -fenilamino)-N-(2-fen oxi etoxi )-benza mida 3,4-Dif I uoro-2-(4-bromo-2-metil -fenilamino)-N- (cid op rop i I m etoxi )-be nza mida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-metil -fenilamino)-N-(n-propoxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-metil fenilamino)-N-(1-metil-prop-2-iniloxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-metil -fenilamino)-N-(3-(3-fluorofenil)-pro-2-iniloxi)-benzamida 3,4-Difluoro-2-(4-bromo-2-metil -fenilamino)-N-(4,4-dimetilpent-2-iniloxi)-benzamida 3,4-Dif I uoro-2-(4-bromo-2-metil -fenilamino)-N- (ciclopentoxi)-benzamida 3,4,5-Trifluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-3,4-dif I uoro-N-h id roxi-2-(4-yodo-2-m eti I-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-benzamida N-Hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzamida 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-hidrox¡-benzamida 5-CIoro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-feniIamino)-N-hidroxi-benzamida 5-Bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida 2-(2-Fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-nitro-benzamida 2-(2-Cloro-4-yodo-f en ilam ino)-3,4, 5-trif I uoro-N-hidroxi-benzamida 5-Cloro-2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida 5-Bromo-2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hid roxi-4-metil-benzamida 2- (2- Bro mo-4-yodo-f en i la mino )-3,4, 5-trif I uoro-N -hidroxi-benzamida 2-(2-Bromo-4-yodo-fenilamino)-5-cIoro-3,4-tifluoro-N-hidroxi-benzamida 2-(2-Bromo-4-yodo-fen¡lamio)-N-hidroxi-4-nitro-benzamida 4-Fiuoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-hldroxi-benzamida 3,4-Dif luoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fen ilam i no)- N-h id roxi-benzamida 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-hidroxi-benzamida 2-(2-Cloro-4-yodo-fen i lami no)-3,4-dif I uoro-N-h id roxi-benzamida 2-(2-Bromo-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-hidroxi-benzamida 2-(2-Bromo-4-yodo-f en ilam ino)-3, 4-dif I uoro-N-h id roxi-benzamida N-Ciclopropilmetox¡-3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-C loro- N -cicloprop i I metoxi -3, 4-dif luo ro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida 5-Bromo-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamno)-benzamida N-Ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro)-benzamida N-C iclop ropil metox¡-3, 4, 5-trif I uoro-2-(2-f luo ro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 5-Cloro-N-ciclopropiImetoxi-3,4-difIuoro-2-(2-fluoro-4-yodo-Fenilamino)-benzamida 5-Bromo-2-(2-cIoro-4-yodo-fenilamino)-N-cicIopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida N-Ciclopropilmetoxi-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-4-nitro-benzamida 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida 5-Cloro-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida 5-Bromo-2-(2-bromo-4-yodo-fenilamino)-N-etox¡-3,4-difluoro -benzamida 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-etoxi-4-nitro-benzam¡da 2-(2-Bromo-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi- 3, 4, 5-t ri fluoro -benzamida 2-(2-Bromo-4-yodo-fenilamino)-5-cloro-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida 2-(2-Bromo-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-nitro-benzamida N-Ciclopropilmetoxi-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamlno)- benzamida N-Ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino-N-ciclopropilmetoxi-fluoro-benzamida 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida 2- (2- Brom o-4-yodo-f en i lam ino)- N-cicl opropil metoxi-4-fluoro-benzamida o 2-(2-Bromo-4-yodo-fenilamino-N-c¡clopropiimetoxi-3,4-difluoro-benzamida. 8. La combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor MEK1 y el MEK2 se seleccionan de 2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluorobenzamida (PD184352); 2-(2-Metil-4-yodofenilam¡no)-N-hidroxi-4-fluorobenzamida (PD170611); 2-(2-MetiI-4-yodofenilamino)-N-hidroxi-3,4-difluoro-5-bromobenzamida (PD171984); 2-(2-Metil-4-yodofenilaniino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-bromobenzamida (PD177168); 2-(2-Metil-4-yodofenilamino-N-ciclobutilmetoxi-3,4-difiuoro-5-bromobenzamida (PD 180841); 2-(2-Cloro-4-yodofenilamino-N-cicIopropllmetox¡-3,4-difluoro-5-bromobenzamida (PD 184161); 2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-N-hidroxi-3,4-difluoro-5-bromobenzamida (PD184386); 2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclobutilmetoxi-3,4-difluorobenzamida (PD 185625); 2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-N-hidroxi-fIuorobenzamida (PD 185848); 2-(2-Metil-4-yodofenilamino)-N-hidroxi-3,4-difluorobenzamida (PD 188563); 2-(2-Metil-4-yodofenilamino)-N-cicloprop¡lmetoxi-3,4,5-trifluorobenzamida (PD 198306); y 2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclopropilmetox¡-fluorobenzamida (PD 203311). 9. La combinación anticáncer caracterizada porque comprende paclitaxel y el inhibidor 2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclopropiImetoxi-3,4-difluorobenzamida (PD 184352). 10. Un método para tratar cáncer caracterizado porque comprende administrar al paciente en necesidad del tratamiento un inhibidor mitótico y administrar al paciente un inhibidor MEK, donde la cantidad de inhibidor mitótico y la cantidad de inhibidor MEK son tal que la combinación es una terapia efectiva anticáncer. 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la administración de un inhibidor mitótico y la administración de un inhibidor MEK no son simultáaneos. 12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el inhibidor MEK es una fenilamina de la Fórmula I. 13. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el inhibidor MEK es una fenilamina de la fórmula II. 14. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el inhibidor MEK es usado en combinación con un inhibidor mitótico seleccionado del inhibidor MEK1 o MEK2. 15. El método de conformidad con la reivindicaación 14, caracterizado porque el inhibidor MEK es un compuesto seleccionado de: 2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluorobenzamida (PD184352); 2-(2-Metil-4-yodofenilamino)-N-hidroxi-4-fluorobenzamida (PD170611); 2-(2-Metil-4-yodofenilamino)-N-hidroxi-3,4-difluoro-5-bromobenzamida (PD171984); 2-(2-Metil-4-yodofenilaniino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-bromo benzamida (PD177168); 2-(2-Metil-4-yodofenilamino-N-ciclobutilmetoxi-3,4-difluoro-5-bromobenzamida (PD 180841); 2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclopropilmetox¡-3,4-difluoro-5-bromobenzamida (PD 184161); 2-(2-CIoro-4-yodofenilamino)-N-hidroxi-3,4-difluoro-5-bromobenzamida (PD184386); 2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclobutilmetoxi-3,4-difluorobenzamida (PD 185625); 2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-N-hidrox¡-4-fluorobenzamlda (PD 185848); 2-(2-Metil-4-yodofenilamino)-N-hidroxi-3,4-difluorobenzamida (PD 188563); 2-(2-Metil-4-yodofenilamino)-N-ciclopropilmetox¡-3,4,5-trifluorobenzamida (PD 198306);

2-(2-Cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-fluorobenzamida (PD 203311) 16. Un método de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el inhibidor mitótico se selecciona de paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina y vinflunina. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el inhibidor mitótico es paclitaxel. 18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el inhibidor mitótico es docetaxel. 19. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el inhibidor mitótico es vincristina. 20. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el inhibidor mitótico es vinblastina. 21. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el inhibidor mitótico es vinorelbina. 22. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el inhibidor mitótico es vinflunina. 23. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el inhibidor MEK es 2-(2-cloro-4-yodofeniIamina)-N-cicIopropilmetoxi-3,4-difluorobnzamida (PD184352). 24. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el inhibidor mitótico es paclitaxel, docetaxel, o vincristina.