MX2008016274A - Compuestos ciclicos fusionados. - Google Patents

Compuestos ciclicos fusionados.

Info

Publication number
MX2008016274A
MX2008016274A MX2008016274A MX2008016274A MX2008016274A MX 2008016274 A MX2008016274 A MX 2008016274A MX 2008016274 A MX2008016274 A MX 2008016274A MX 2008016274 A MX2008016274 A MX 2008016274A MX 2008016274 A MX2008016274 A MX 2008016274A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
compound
benzofuran
dihydro
methoxy
Prior art date
Application number
MX2008016274A
Other languages
English (en)
Inventor
Masayuki Yamashita
Tsuneo Yasuma
Nobuyuki Negoro
Masahiro Itou
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of MX2008016274A publication Critical patent/MX2008016274A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

La presente invención provee un compuesto representado por la fórmula (I): (ver fórmula I) donde cada símbolo es como se definió en la descripción, o una sal del mismo. El compuesto o una sal del mismo o un profármaco del mismo presenta una acción moduladora del receptor GPR40 y es útil como secretagogo de insulina o como agente para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes y similares.

Description

COMPUESTOS CICLICOS FUSIONADOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos cíclicos fusionados que presentan una acción moduladora de la función del receptor GPR40. Antecedentes de la Invención Como agonistas del receptor GPR40 útiles como agentes para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes y similares, se han informado los siguientes compuestos. (1) La WO2004/041266 revela un regulador de la función del receptor GPR40 que comprende un compuesto con un anillo aromático y un grupo capaz de liberar cationes. (2) La WO2004/106276 revela un compuesto representado por la siguiente fórmula (I): donde Ar es un grupo cíclico opcionalmente sustituido; el anillo A es un anillo opcionalmente sustituido (el anillo no debe ser tiazol, oxazol, imidazol ni pirazol) ; Xa y Xb son cada uno un enlace o un espaciador que presenta 1 a 5 átomos en la cadena principal; Xc es 0, S, SO o S02; REF. : 198892 el anillo B es un anillo de 5 a 7 miembros; Xd es un enlace, CH o CH2; y R1 es un grupo hidroxi opcionalmente sustituido. (3) la WO2005/063729 revela un compuesto representado por la siguiente fórmula (I): donde R1, R3, R4 y R5 son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo hidroxi opcionalmente sustituido; R10 y R11 son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi Ci- 6 ," R es un grupo hidroxi opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido; R2 es un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo mercapto opcionalmente sustituido, un grupo acilo opcionalmente sustituido o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido; E es un enlace, un grupo alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, -W^O-W2-, -W^S-W2- o -W1-N (R6) -W2- (donde W1 y W2 son cada uno un enlace o un grupo alquileno C1-3 opcionalmente sustituido, y R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo opcionalmente sustituido o un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido) ; y el anillo S1 está opcionalmente además sustituido con sustituyente ( s ) seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido y un grupo amino opcionalmente sustituido; con la condición que R1 y R3 no deben ser simultáneamente H. Sin embargo, en ninguno de estos documentos se revelan concretamente los compuestos de la presente invención. Como compuestos de dihidrobenzofurano útiles como intermediarios de síntesis, se han informado los siguientes compuestos . (1) la WO2004/106276 revela ( 6-hidroxi-2 , 3-dihidro-1-benzofuran-3-il ) acetato de metilo. (2) Helvética Chimica Acta (1982), 65(6), 1837-1852 revela la resolución óptica del 7-metoxi-3- ( carboximetil ) -2 , 3-dihidrobenzofurano . (3) WO01/14358 revela la resolución óptica del 3-(carboximetil) -2, 3-dihidrobenzofurano . Breve Descripción de la Invención La presente invención tiene como objetivo proveer nuevos compuestos cíclicos fusionados que presentan una acción moduladora del receptor GPR40, que son útiles como secretagogos de insulina, o como agentes para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes y similares. Los presentes autores de la invención han efectuado intensivamente diversos estudios y han encontrado que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) inesperadamente tienen una mayor actividad agonista del receptor GPR40, ofrecen propiedades superiores como productos farmacéuticos, tales como estabilidad y similares, presentan una toxicidad particularmente reducida y muestran buenas propiedades farmacocinéticas, tales como sustentabilidad en sangre .y similares, basadas en la estructura química específica de las mismas, y por lo tanto pueden ser agentes farmacéuticos seguros y útiles para la profilaxis o el tratamiento de patologías o enfermedades relacionadas con el receptor GPR40 en mamíferos, que resultaron en la concreción de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención se refiere a : [1] un compuesto representado por la fórmula (I): donde R1 es R6-S02- (donde R6 es un sustituyente ) o un grupo 1, 1-dioxidotetrahidrotiopiranilo opcionalmente sustituido; X es un enlace o un grupo hidrocarbonado divalente; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo hidroxi opcionalmente sustituido; R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con grupo (s) hidroxi ; el anillo A es un anillo bencénico que opcionalmente presenta además sustituyente (s) seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido y un grupo amino opcionalmente sustituido; el anillo B es un anillo de 5 a 7 miembros; Y es un enlace o CH2; y R es un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, o una sal del mismo (abreviado en adelante como compuesto ( I ) ) ; [2] el compuesto (I) donde R1 es R6-S02- (donde R6 es un sustituyente) ; [3] el compuesto del antes mencionado [2], donde R6 es un grupo alquilo Ci_6; [4] el compuesto (I) donde X es un grupo alquileno Ci-6; [5] el compuesto (I) donde R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci_6; [6] el compuesto (I) donde R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo Ci_6; [7] el compuesto (I) donde el anillo A es un anillo bencénico no sustituido; [8] el compuesto (I) donde el anillo B es tetrahidrofurano,· [9] el compuesto (I) donde Y es CH2; [10] el compuesto (I) donde R es un grupo hidroxi; [11] el compuesto (I) que se selecciona de ácido [ (3S)-6-({4'-[ ( 4-hidroxi-l , 1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metoxi] -2' , 6' -dimetilbifenil-3-il } metoxi) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acético, ácido [ (3S) -6- ( {2' , 6' -dimetil-4' - [3- (metilsulfonil) - propoxi ] -bifenil-3-il}metoxi) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acético, ácido [ (3S) -6- ( {3' -fluoro-2' , 6' -dimetil-4 ' - [ 3- (metilsulfonil ) propoxi ] bifenil-3-il }metoxi ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acético, ácido [ (3S) -6- ( {3' -cloro-2' , 6' -dimetil-4 ' - [ 3- (metilsulfonil) propoxi ]bifenil-3-il}metoxi) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ] acético, ácido [ (3S) -6- ( {3' , 5' -dicloro-2' , 6' -dimetil-4 ' - [ 3-(metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il }metoxi) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acético, y ácido [ (3S) -6- ( {2' , 6' -dietil-4 ' - [ 3- (metilsulfonil ) -propoxi] bifenil-3-il Jmetoxi) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acético; [12] un profármaco del compuesto (I); [13] un modulador de la función del receptor GPR40 que comprende el compuesto (I) o un profármaco del mismo; [14] un agente farmacéutico que comprende el compuesto (I) o un profármaco del mismo; [15] el agente farmacéutico del antes mencionado
[14], que es un agente para la profilaxis o el tratamiento de diabetes; [16] un método para la profilaxis o el tratamiento de diabetes en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto (I) o un profármaco del mismo al mamífero; [17] uso del compuesto (I) o un profármaco del mismo para la producción de un agente para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes; [18] ácido ( 6-hidroxi-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il) -acético o una sal del mismo; [19] un método de producción de una forma ópticamente activa de un compuesto representado por la fórmula (III) : donde Z es un átomo de halógeno o un grupo hidroxi opcionalmente sustituido; y R es un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, o una sal de los mismos (abreviado en adelante como compuesto (III)), que comprende someter un compuesto representado por la fórmula (II): en donde cada símbolo es como se definió anteriormente, o una sal del mismo (abreviado en adelante como compuesto (II)) a una reacción de reducción asimétrica; y similares. Los compuestos de la presente invención presentan una mayor actividad agonista del receptor GPR40, ofrecen propiedades superiores como productos farmacéuticos, tal como estabilidad y similares, presentan una toxicidad particularmente reducida y muestran buenas propiedades farmacocinéticas , tales como sustentabilidad en sangre y similares, y por lo tanto pueden ser seguros y útiles para la profilaxis o el tratamiento de patologías o enfermedades relacionadas con el receptor GPR40 en mamíferos. Descripción Detallada de la Invención A menos que se especifique de otra manera, como "átomo de halógeno" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, un "grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido", un "grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido", un "grupo alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido", un "grupo cicloalquilo C2-6 opcionalmente sustituido", un "grupo arilo C6-i opcionalmente sustituido", un "grupo aralquilo C7_i6 opcionalmente sustituido" y similares.
A menos que se especifique de otra manera, como "grupo alquilo Ci_6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo alquenilo C2-6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, vinilo, propenilo, isopropenilo, 2-buten-l-ilo, 4-penten-l-ilo, 5-hexen-l-ilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, como el "grupo alquinilo C2- " en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, 2-butin-l-ilo, 4-pentin-l-ilo, 5-hexin-l-ilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo cicloalquilo C3-8" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo arilo C6-i4" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, fenilo, l-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, 2-antrilo y similares. El arilo C6-14 puede ser parcialmente saturado, y como arilo C6-14 parcialmente saturado, por ejemplo, pueden mencionarse tetrahidronaftilo y similares.
A menos que se especifique de otra manera, como el "grupo aralquilo C7-i6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, bencilo, fenotilo, difenilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2,2-difeniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 2-bifenililmetilo, 3-bifenililmetilo, 4 -bifenililmetilo y similares . A menos que se especifique de otra manera, como "grupo hidroxi opcionalmente sustituido" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, un "grupo hidroxi", un "grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido", un "grupo heterocicliloxi opcionalmente sustituido", un "grupo ariloxi C6-i opcionalmente sustituido", un "grupo aralquiloxi C7-i6 opcionalmente sustituido" y similares. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo alcoxi Ci_6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, ter-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares . A menos que se especifique de otra manera, como "grupo alcoxi Ci-6-alcoxi C1-6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, metoximetoxi, metoxietoxi, etoximetoxi, etoxietoxi y similares. Como el "grupo heterocicliloxi" en la presente memoria descriptiva, puede mencionarse un grupo hidroxi sustituido por un "grupo heterocíclico" indicado a continuación. Como ejemplos preferidos del grupo heterocicliloxi pueden mencionarse tetrahidropiraniloxi , tiazoliloxi, piridiloxi, pirazoliloxi, oxazoliloxi, tieniloxi, furiloxi y similares. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo ariloxi C6-i4" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, fenoxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi y similares . A menos que se especifique de otra manera, como "grupo aralquiloxi C7_i6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, benciloxi, fenotiloxi y similares . A menos que se especifique de otra manera, como "un grupo mercapto opcionalmente sustituido" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, un "grupo mercapto", un "grupo alquiltio Ci_6 opcionalmente sustituido", un "grupo heterocicliltio opcionalmente sustituido", un "grupo ariltio Ce-14 opcionalmente sustituido", un "grupo aralquiltio C7-16 opcionalmente sustituido" y similares. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo alquiltio Ci-6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, ter-butiltio y similares.
A menos que se especifique de otra manera, como "grupo heterocicliltio" en la presente memoria descriptiva, puede mencionarse un grupo mercapto sustituido con un "grupo heterociclico" indicado a continuación. Como ejemplos preferidos del grupo heterocicliltio, pueden mencionarse tetrahidropiraniltio, tiazoliltio, piridiltio, pirazoliltio, oxazoliltio, tieniltio, furiltio y similares. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo ariltio C6-14" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio y similares . A menos que se especifique de otra manera, como "grupo aralquiltio C7_i6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, benciltio, fenotiltio y similares. A menos que se especifique de otra manera, como •"grupo heterociclico" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo heterociclico de 5 a 14 miembros (monociclico, biciclico o triciclico) que contiene, como átomo constituyente del anillo además de átomos de carbono, uno o dos clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxigeno, de preferencia (i) un grupo heterociclico aromático de 5 a 14 miembros (de preferencia de 5 a 10 miembros), (ii) un grupo heterociclico no aromático de 5 a 10 miembros y similares. De éstos, se prefieren un grupo heterociclico aromático de 5 o 6 miembros. De modo especifico, pueden mencionarse grupos heterociclicos aromáticos, tales como tienilo (p.ej., 2-tienilo, 3-tienilo) , furilo (p.ej., 2-furilo, 3-furilo) , piridilo (p.ej., 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo) , tiazolilo (p.ej., 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo) , oxazolilo (p.ej., 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo) , pirazinilo, pirimidinilo (p.ej., 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo) , pirrolilo (p.ej., 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo) , imidazolilo (p.ej., 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo) , pirazolilo (p.ej., 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo) , triazolilo (p.ej., 1-triazolilo, 2-triazolilo) , tetrazolilo, piridazinilo (p.ej., 3-piridazinilo, 4-piridazinilo) , isotiazolilo (p.ej., 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo) , isoxazolilo (p.ej., 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo) , indolilo (p.ej., 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo) , 2-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, bencimidazolilo (p.ej., 1-bencimidazolilo, 2-bencimidazolilo) , benzo [b] tienilo (p.ej., 2-benzo [b] tienilo, 3-benzo [b] tienilo ) , benzo [b] furanilo (p.ej., 2-benzo [b] furanilo, 3-benzo [b] furanilo) , quinolilo (p.ej., 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo) , isoquinolilo (p.ej., 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo) y similares; grupos heterociclicos no aromáticos, tal como pirrolidinilo (p.ej., 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo) , oxazolidinilo (p.ej., 2-oxazolidinilo) , imidazolinilo (p.ej., 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo) , piperidinilo (p.ej., piperidino, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4 -piperidinilo) , piperazinilo (p.ej., 1-piperazinilo, 2-piperazinilo) , morfolinilo (p.ej., 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, morfolino) , tiomorfolinilo (p.ej., 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, tiomorfolino ) , tetrahidropiranilo y similares, y similares. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo alquil-carbonilo Ci-6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, acetilo, isobutanoilo, isopentanoilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo alcoxi-carbonilo Ci-V en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo y similares . A menos que se especifique de otra manera, como "grupo cicloalquil-carbonilo C3-8" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo aril-carbonilo C6-i4" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, benzoilo, 1-naftoilo, 2- naftollo y similares. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo aralquil-carbonilo C7-i6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, fenilacetilo, 2-fenilpropanoilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo ariloxi-carbonilo C6-i4" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo aralquiloxi-carbonilo C7-i6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenotiloxicarbonilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo heterociclil-carbonilo que contiene nitrógeno" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinocarbonilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo alquilsulfonilo Ci-6" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo arilsulfonilo s-n" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo y similares. ? menos que se especifique de otra manera, como "grupo alquilsulfonilo is" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo arilsulfinilo C6-i " en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo carboxilo opcionalmente esterificado" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi-carbonilo Ci-6, un grupo ariloxi-carbonilo C6-14, un grupo aralquiloxi-carbonilo C7_i6 y similares . ? menos que se especifique de otra manera, como "grupo alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado" pueden mencionarse en la presente memoria descriptiva, el antes mencionado "grupo alquilo Ci_6" opcionalmente sustituido con 1 a 5 antes mencionados "átomos de halógeno". Por ejemplo, pueden mencionarse metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, isobutilo, trifluorometilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado" en la presente memoria descriptiva, el antes mencionado "grupo alcoxi C1-6" opcionalmente sustituido con 1 a 5 antes mencionados "átomos de halógeno". Por ejemplo, pueden mencionarse metoxi, etoxi, isopropoxi, ter-butoxi, trifluorometoxi y similares. A menos que se especifique de otra manera, como "grupo mono- o dialquil-Ci-6-amino" en la presente memoria descriptiva, puede mencionarse un grupo amino mono- o disustituido con el/los antes mencionados "grupo (s) alquilo Ci_ 6". Por ejemplo, pueden mencionarse metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino y similares. A menos que se especifique de otra manera, puede mencionarse como "grupo mono- o diaril-C6-i4-amino" en la presente memoria descriptiva, un grupo amino mono- o disustituido con los antes mencionados "grupos arilo Cs-n" . Por ejemplo, pueden mencionarse fenilamino, difenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino y similares. A menos que se especifique de otra manera, pueden mencionarse como "grupo mono- o diaralquil-C7-i6-amino" en la presente memoria descriptiva, un grupo amino mono- o disustituido con los antes mencionados "grupos aralquilo C7-i6" . Por ejemplo, pueden mencionarse bencilamino, fenetilamino y similares. A menos que se especifique de otra manera, pueden mencionarse como "grupo N-alquil-Ci-6-N-arilamino-C6-i4~amirio" en la presente memoria descriptiva, un grupo amino sustituido con el antes mencionado "grupo alquilo Ci_6" y el antes mencionado "grupo arilo C6-i4". Por ejemplo, pueden mencionarse N-metil-N-fenilamino, N-etil-N-fenilamino y similares. A menos que se especifique de otra manera, pueden mencionarse como el "grupo N-alquil-Ci-6-N-aralquilámino-C7_i6-amino" en la presente memoria descriptiva, un grupo amino sustituido con el antes mencionado "grupo alquilo Ci_6" y el antes mencionado "grupo aralquilo C7-i6". Por ejemplo, pueden mencionarse N-metil-N-bencilamino, N-etil-N-bencilamino y similares . A menos que se especifique de otra manera, pueden mencionarse como "grupo mono- o dialquilcarbamoílo-Ci-e-amino" en la presente memoria descriptiva, un grupo carbamoilo mono-o di-sustituido con los antes mencionados "grupos alquilo Ci_ e" . Por ejemplo, pueden mencionarse metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, pueden mencionarse como "grupo mono- o diaril-C6-i4 carbamoilo" en la presente memoria descriptiva, un grupo carbamoilo mono- o disustituido con los antes mencionados "grupos arilo C6-i4". Por ejemplo, pueden mencionarse fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoílo, 2-naftilcarbamoilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, pueden mencionarse como "grupo mono- o dicicloalquil-C3-8 carbamoilo" en la presente memoria descriptiva, un grupo carbamoilo mono-o di-sustituido con los antes mencionados "grupos cicloalquilo C3-e"' Por ejemplo, pueden mencionarse ciclopropilcarbamoilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, pueden mencionarse como "grupo mono- o diararalquil-C7_i6-carbamoilo" en la presente memoria descriptiva, un grupo carbamoilo mono-o di-sustituido con los antes mencionados "grupos aralquilo C7-16". Por ejemplo, pueden mencionarse bencilcarbamoílo y similares . A menos que se especifique de otra manera, pueden mencionarse como "grupo mono- o diheterociclil-carbamoilo de 5 a 7 miembros" en la presente memoria descriptiva, un grupo carbamoilo mono- o di-sustituido con grupo (s) heterociclico ( s ) de 5 a 7 miembros. Como el grupo heterociclico de 5 a 7 miembros, puede mencionarse un grupo heterociclico que contiene, como átomo constituyente del anillo además de átomos de carbono, uno o dos clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxigeno. Como ejemplos preferidos del "grupo mono-o diheterociclil-carbamoilo de 5 a 7 miembros", pueden mencionarse 2-piridilcarbamoílo, 3-piridilcarbamoilo, 4-piridilcarbamoilo, 2-tienilcarbamoílo, 3-tienilcarbamoílo y similares. A menos que se especifique de otra manera, puede usarse como "grupo mono o di-alquil-Ci_6-sulfamollo" en la presente memoria descriptiva, un grupo sulfamoilo mono- o di- sustituido con los antes mencionados "grupos alquilo i-?" , pueden mencionarse, por ejemplo, metilsulfamollo, etilsulfamollo, dimetilsulfamollo, dietilsulfamollo y similares . A menos que se especifique de otra manera, puede usarse como "grupo mono o di-aril-C6-i4-sulfamollo" en la presente memoria descriptiva, un grupo sulfamoilo mono- o disustituido con los antes mencionados "grupos arilo C6-i4", por ejemplo, pueden mencionarse fenilsulfamollo, difenilsulfamollo, 1-naftilsulfamollo, 2-naftilsulfamollo y similares . A menos que se especifique de otra manera, pueden usarse como "grupo mono o di-aralquil-C7_i6-sulfamollo" en la presente memoria descriptiva, un grupo sulfamoilo mono- o di-sustituido con los antes mencionados "grupo (s) aralquilo C7-16", por ejemplo, pueden mencionarse bencilsulfamollo y similares . A menos que se especifique de otra manera, como "grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido", "grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido", "grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido", "grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido" y "grupo alquiltio Ci_6 opcionalmente sustituido" en la presente memoria descriptiva pueden mencionarse, por ejemplo, un "grupo alquilo Ci-6", un "grupo alquenilo C2-6" un "grupo alquinilo C2-6" , un "grupo alcoxi Ci_6" y un "grupo alquiltio Ci-ß" , cada uno de los cuales opcionalmente presenta 1 a 5 sustituyentes en posiciones sustituibles seleccionados de (1) un átomo de halógeno; (2) un grupo hidroxi; (3) un grupo amino; (4) un grupo nitro; (5) un grupo ciano; (6) un grupo heterociclico (de preferencia furilo, piridilo, tienilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente halogenado, un grupo mono- o dialquil-Ci-6-amino, un grupo arilo C6-14, un grupo mono- o diaril-C6-i4-amino, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi Ci-6-alcoxi C1-6, un grupo alquiltio Ci_6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo alquilsulfonilo Ci_6, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoilo, un grupo tiocarbamoílo, un grupo mono- o dialquilcarbamoil-Ci-6-amino, un grupo mono- o diaril-C6-i4 carbamoilo, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o di-alquil-Ci_6-sulfamollo y un grupo mono o di-aril-C6-i4-sulfamollo; (7) un grupo mono- o dialquil-Ci-6-amino; (8) un grupo mono- o diaril-C6-i4-amino ; (9) un grupo mono- o diaralquil-C7_i6-amino ; (10) un grupo N-alquil-Ci_6-N-arilamino-C6-i4-amino; (11) un grupo N-alquil-Ci-6-N-aralquilamino-C7-i6-amino; (12) un grupo cicloalquilo C3-g; (13) un grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente halogenado; (14) un grupo alquiltio Ci-6," (15) un grupo alquilsulfinilo Ci-6/ (16) un grupo alquilsulfonilo Ci_6; (17) un grupo carboxilo opcionalmente esterificado; (18) un grupo alquil-carbonilo ±-e; (19) un grupo cicloalquil-carbonilo C3_8; (20) un grupo aril-carbonilo C6-i4; (21) un grupo carbamoilo; (22) un grupo tiocarbamoilo ; (23) un grupo mono- o dialquilcarbamoí lo-Ci-6-amino; (24) un grupo mono- o diaril-C6-i4 carbamoilo; (25) un grupo mono- o diheterociclil-carbamoilo de 5 a 7 miembros; (26) un grupo alquil-Ci-6-carbonilamino (p.ej., acetilamino, propionilamino ) opcionalmente sustituido con grupo (s) carboxilo; (27) un grupo ariloxi C6-i4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado, un grupo mono- o dialquil-Ci-6-amino, un grupo arilo C6-1 , un grupo mono- o diaril-C6-i4-amino, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi Ci-6-alcoxi Ci-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo alquilsulfonilo Ci_6, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo mono- o dialquilcarbamoílo-Ci-6-amino, un grupo mono- o diaril-C6-i4 carbamoilo, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o di-alquil-Ci-6~sulfamoilo y un grupo mono o di-aril-C6-i4-sulfamoilo ; (28) un grupo arilo C6-i4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo mono- o dialquil-Ci_6-amino, un grupo arilo C6-1 , un grupo mono- o diaril-C6-i4-amino, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi Ci-6-alcoxi Ci_6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alquilsulfonilo Ci_6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo mono- o dialquilcarbamoílo-Ci-6-amino, un grupo mono- o diaril-Ce-i4 carbamoilo, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o di-alquil-Ci-6-sulfamoílo y un grupo mono o di-aril-C6-i4_sulfamoilo; (29) un grupo heterocicliloxi ; (30) un grupo sulfamoilo; (31) un grupo mono o di-alquil-Ci-6-sulfamollo ; (32) un grupo mono o di-aril-C6-i4~sulfamollo; (33) un grupo aralquiloxi C7_i6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciario, un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado, un grupo mono- o dialquil-Ci_6-amino, un grupo arilo C6-i4, un grupo mono- o diaril-C6-i4-amino, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi Ci-6-alcoxi C1-6, un grupo alquiltio Ci_6, un grupo alquilsulfonilo Ci_6, un grupo alquilsulfonilo Ci-6, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo mono- o dialquilcarbamoílo-Cx-6-amino, un grupo mono- o diaril-C6-i4 carbamoilo, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o di-alquil-Ci-6-sulfamollo y un grupo mono o di-aril-C6-i4-sulfamollo, y similares. Como "grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido", "grupo arilo C6-i4 opcionalmente sustituido", "grupo aralquilo C7-i6 opcionalmente sustituido", "grupo heterociclico opcionalmente sustituido", "grupo heterocicliloxi opcionalmente sustituido", "grupo ariloxi C6-i4 opcionalmente sustituido", "grupo aralquiloxi C7_i6 opcionalmente sustituido", "grupo heterocicliltio opcionalmente sustituido", "grupo ariltio C6-i4 opcionalmente sustituido" y "grupo aralquiltio C7_i6 opcionalmente sustituido" pueden mencionarse en la presente memoria descriptiva, por ejemplo, un "grupo cicloalquilo C3-8", un "grupo arilo e-n" , un "grupo aralquilo C7-i6", un "grupo heterociclico" , un "grupo heterocicliloxi", un "grupo ariloxi C6-14", un "grupo aralquiloxi C7_i6", un "grupo heterocicliltio", un "grupo ariltio C6_i4" y un "grupo aralqultio C7-i6", cada uno de los cuales opcionalmente tieno 1 a 5 sust ituyentes en posiciones sustituibles seleccionados de (1) un átomo de halógeno; (2) un grupo hidroxi; (3) un grupo amino; (4) un grupo nitro; (5) un grupo ciano; (6) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido; (7) un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido; (8) un grupo alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido; (9) un grupo arilo C6-i4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado, un grupo mono-o dialquil-Ci-6-amino, un grupo arilo C6-i4, un grupo mono- o diaril-C6-i4-amino, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi Ci_6-alcoxi Ci_6, un grupo alquiltio Ci_6, un grupo alquilsulfinilo C1-6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoílo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo mono- o dialquilcarbamoilo-Ci-6-amino, un grupo mono- o diaril-C6-i4 carbamoílo, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o di-alquil-Ci-6-sulfamoílo y un grupo mono o di-aril-C6-i4~sulfamollo; (10) un grupo ariloxi Ce-i4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado, un grupo mono- o dialquil-Ci-6-amino, un grupo arilo C6-i4, un grupo mono- o diaril-C6-i4-amino, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi Ci-6-alcoxi Ci-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alquilsulfonilo Ci_6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoílo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo mono- o dialquilcarbamoil-Ci-6-amino, un grupo mono- o diaril-C6-i4 carbamoílo, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o di-alquil-Ci-6-sulfamoílo y un grupo mono o di-aril-C6-i4_sulfamollo ; (11) un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado, un grupo mono- o dialquil-Ci-6-amino, un grupo arilo C6-i4, un grupo mono- o diaril-C6-i4-amino, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi Ci_6-alcoxi Ci_6, un grupo alquiltio Ci_6, un grupo alquilsulfonilo Ci_6, un grupo alquilsulfonilo Ci-6, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo mono- o dialquilcarbamoil-Ci-6-amino, un grupo mono- o diaril-C6-i4 carbamoilo, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o di-alquil-Ci-6-sulfamollo y un grupo mono o di-aril-Cs-14-sulfamollo; (12) un grupo heterociclico (de preferencia furilo, piridilo, tienilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo mono- o dialquil-Ci-6-amino, un grupo arilo C6-14, un grupo mono- o diaril-C6-i4-amino, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi Ci-6-alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo alquilsulfonilo Ci_6, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo mono- o dialquilcarbamoil-Ci_6-amino, un grupo mono- o diaril-C6-i4 carbamoilo, un grupo sulfamoilo, un grupo mono o di-alquil-Ci-6-sulfamollo y un grupo mono o di-aril-C6-i4-sulfamollo; (13) un grupo mono- o dialquil-Ci_6-amino; (14) un grupo mono- o diaril-C6-i4-amino; (15) un grupo mono- o diaralquil-C7-i6-amino; (16) un grupo N-alquil-Ci-6-N-arilamino-C6-i4-amino; (17) un grupo N-alquil-C1-.6-N-aralquilamino-C7-.i6-amino; (18 un grupo cicloalquilo C3-s; (19 un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; (20 un grupo alquiltio Ci_6 opcionalmente sustituido; (21) un grupo alquilsulfonilo C1-6; (22) un grupo alquilsulfonilo Ci_6," (23) un grupo carboxilo opcionalmente esterificado ; (24) un grupo alquil-carbonilo Ci-e; (25) un grupo cicloalquil-carbonilo C3-8; (26) un grupo aril-carbonilo C6-i4; (27) un grupo carbamoilo; (28) un grupo tiocarbamoilo ; (29) un grupo mono- 0 dialquilcarbamoilo-Ci-6-amino ; (30) un grupo mono- 0 diaril-C6-i4 carbamoilo; (31) un grupo mono- 0 diheterociclil-carbamoílo de 5 a 7 miembros; (32 un grupo sulfamoilo; (33 un grupo mono o di-alquil-Ci_6-sulfamollo; (34 un grupo mono o di-aril-C6-i4-sulfamollo; (35 un grupo alquil-Ci_6-carbonilamino (p.ej., acetilamino, propionilamino) opcionalmente sustituido con grupo (s) carboxilo; (36) un grupo heterocicliloxi ; y similares.
A menos que se especifique de otra manera, pueden mencionarse como "grupo amino opcionalmente sustituido" en la presente memoria descriptiva, un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de (1) un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido; (2) un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido; (3) un grupo alquinilo C2-e opcionalmente sustituido; (4) un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido; (5) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido; (6) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; (7) un grupo acilo opcionalmente sustituido; (8) un grupo heterociclico opcionalmente sustituido (de preferencia furilo, piridilo, tienilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo) ; (9) un grupo sulfamollo; (10) un grupo mono o di-alquil-Ci_6-sulfamollo; (11) un grupo mono o di-aril-C6-i4-sulfamollo; y similares. Cuando el "grupo amino opcionalmente sustituido" es un grupo amino sustituido con 2 sustituyentes, estos sustituyentes pueden forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno adyacente. Como "heterociclo que contiene nitrógeno", por ejemplo, pueden mencionarse un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que contiene, como átomo constituyente del anillo además de átomos de carbono, al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente contiene además 1 o 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxigeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno. Como ejemplos preferidos del heterociclo que contiene nitrógeno, pirrolidina, imidazolidina , pirazolidina , piperidina, piperazina, morfolino, tiomorfolino, tiazolidina, oxazolidina y similares. A menos que se especifique de otra manera, pueden mencionarse como "grupo acilo opcionalmente sustituido" en la presente memoria descriptiva, grupos representados por la fórmula: -COR7, -CO-OR7, -S02R7, -SOR7, -PO (OR7) (OR8) , -CO-NR7aR8a y -CS-NR7aR8a, donde R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido, y R7a y R8a son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido, o R7a y R8a pueden formar un heterociclo opcionalmente que contiene nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno adyacente, y similares. Como "heterociclo que contiene nitrógeno" del "heterociclo opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno", donde R7a y R8a forman junto con el átomo de nitrógeno adyacente, puede mencionarse por ejemplo, un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que contiene, como átomo constituyente del anillo además de átomos de carbono, al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente contiene además 1 a 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxigeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno. Como ejemplos preferidos del "heterociclo que contiene nitrógeno", pueden mencionarse pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, morfolino, tiomorfolino, tiazolidina, oxazolidina y similares. El heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente presenta 1 a 2 sustituyentes en posiciones sustituibles . Como esos sustituyentes, pueden mencionarse un grupo hidroxi, un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente halogenado, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7_i6 y similares. Como ejemplos preferidos del "grupo acilo opcionalmente sustituido", pueden mencionarse un grupo formilo; un grupo carboxilo; un grupo carbamoilo; un grupo alquil-carbonilo Ci_6; un grupo alcoxi-carbonilo Ci-6; un grupo cicloalquil-carbonilo C3-8; un grupo aril-carbonilo C6-14; un grupo aralquil-carbonilo C7_i6," un grupo ariloxi-carbonilo C6-i4; un grupo aralquiloxi-carbonilo C7_i6; un grupo mono- o dialquil-Ci-6carbamoílo; un grupo mono- o diaril-C6-i4carbamoílo; un grupo mono- o dicicloalquil-C3_8 carbamoílo; un grupo mono- o diararalquil-C7-i6_carbamoílo; un grupo alquilsulfonilo Ci_6; un grupo arilsulfonilo Ce-14 opcionalmente sustituido con grupo (s) nitro; un grupo heterociclil-carbonilo que contiene nitrógeno; un grupo alquilsulfonilo Ci_6; un grupo arilsulfinilo C6-i4; un grupo tiocarbamoílo ; un grupo sulfamoílo; un grupo mono o di-alquil-Ci-6-sulfamollo; un grupo mono o di-aril-C6-i4-sulfamollo; un grupo mono o di-aralquil-C7_i6-sulfamollo; y similares . Cada símbolo en la fórmula (I) se describe en detalle a continuación. R1 es R6-S02- (donde R6 es un sustituyente ) o un grupo 1 , 1-dioxidotetrahidrotiopiranilo opcionalmente sustituido . Como se utiliza aquí, como "sustituyente" para R6, puede mencionarse un "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido", un "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido", un "grupo hidroxi opcionalmente sustituido", un "grupo amino opcionalmente sustituido", un "grupo mercapto opcionalmente sustituido", un "grupo ciano", un "grupo acilo opcionalmente sustituido", a "átomo de halógeno" y similares. R6 de preferencia es un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, de mayor preferencia un grupo alquilo Ci-6 (de preferencia metilo, etilo) . El "grupo 1 , 1-dioxidotetrahidrotiopiranilo" del "grupo 1, 1-dioxidotetrahidrotiopiranilo opcionalmente sustituido" para R1 opcionalmente presenta 1 a 5 sustituyentes, de preferencia 1 a 3 sustituyentes en posiciones sustituibles . Como "sustituyente", pueden usarse aquellos ejemplificados como el sustituyentes del antes mencionado "grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido". Cuando el "grupo 1 , 1-dioxidotetrahidrotiopiranilo" tieno dos o más sustituyentes, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. El "sustituyente" de preferencia es un grupo hidroxi y similares. R1 de preferencia es un grupo alquilsulfonilo C1-6 (de preferencia metilsulfonilo, etilsulfonilo) o un grupo 1,1-dioxidotetrahidrotiopiranilo, donde cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y similares, de mayor preferencia un grupo alquilsulfonilo C1-6 (de preferencia metilsulfonilo, etilsulfonilo) , o un grupo 1, 1-dioxidotetrahidrotiopiranilo opcionalmente sustituido con grupo (s) hidroxi. Como otra realización, R1 de preferencia es R6-S02-(donde R6 es un sustituyente ) , de mayor preferencia un grupo alquilsulfonilo Ci_6 (de preferencia metilsulfonilo, etilsulfonilo) . X es un enlace o un grupo hidrocarbonado divalente. Como "grupo hidrocarbonado divalente" para X, pueden mencionarse por ejemplo, un grupo hidrocarbonado de cadena divalente, un grupo hidrocarbonado cíclico divalente, un grupo hidrocarbonado cíclico de cadena divalente. De modo específico, (1) un grupo alquileno Ci-io (p.ej., -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, - (CH(CH3))2-, -(CH2)2C(CH3)2-, - (CH2) 3C (CH3) 2- ) ; (2) un grupo alquileno C2-i0 (p.ej., -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2- , -C ( CH3 ) 2-CH=CH- , -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- , -CH=CH-CH2-CH2-CH2- ) ; (3) un grupo alquinileno C2-i0 (p.ej., -C=C-, -CH2-C=C-, -CH2-C=C-CH2-CH2-) ; (4) un grupo cicloalquileno C3_g (p.ej., 1,2-ciclopropileno, 1 , 3-ciclobutileno, 1 , 3-ciclopentileno, 1,3-ciclohexileno, 1, 4-ciclohexileno, 1 , 4-cicloheptileno, 1,5-ciclooctileno) ; (5) un grupo arileno Ce-14 (p.ej., fenileno (p.ej., 1, 2-fenileno, 1, 3-fenileno, 1 , 4-fenileno) , naftileno (p.ej., 1 , 2-naftileno, 1 , 3-naftileno, 1 , 4-naftileno, 1, 5-naftileno, 1 , 6-naftileno, 1, 7-naftileno, 1, 8-naftileno, 2 , 3-naftileno, 2 , 6-naftileno, 2 , 7-naftileno) , bifenileno (p.ej., 2,2'-bifenileno, 3, 3' -bifenileno, 4 , ' -bifenileno) y similares. El arileno Ce-14 puede estar parcialmente saturado, y como el arileno Ce-14 parcialmente saturado, pueden mencionarse por ejemplo, tetrahidronaftileno y similares) ; (6) una combinación de dos cualesquiera seleccionados de los antes mencionados (1) a (5) (p.ej., metileno-fenileno, fenileno-metileno, etileno-fenileno, fenileno-etileno, metileno-ciclohexileno, ciclohexileno-metileno, metileno-naftileno, naftileno-metileno ) ; y similares. X de preferencia es un enlace o un grupo alquileno Ci-io (de preferencia un grupo alquileno Ci-6, de mayor preferencia un grupo alquileno C1-3 de cadena recta) , de mayor preferencia un grupo alquileno Ci-6 (de preferencia un grupo alquileno C1-3 de cadena recta, de mayor preferencia -(CH2)3-). R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo hidroxi opcionalmente sustituido. Preferentemente, R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un grupo alquilo Ci-6 (de preferencia metilo) , y de mayor preferencia, R2 y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno . R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con grupo (s) hidroxi . Preferentemente, R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo Ci_6, y de mayor preferencia, R4 y R5 son cada uno metilo. El anillo A es un anillo bencénico que opcionalmente presenta además sustituyente ( s ) seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido y un grupo amino opcionalmente sustituido. El anillo A de preferencia es un anillo bencénico que opcionalmente presenta además 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno; un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos ariloxi C6_i4 (de preferencia fenoxi); un grupo alcoxi Ci_6.opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos arilo C6-i4 (de preferencia fenilo) ; y un grupo ariloxi C6-i4 (de preferencia fenoxi) , de mayor preferencia un anillo bencénico que opcionalmente presenta además 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6 y un grupo alcoxi Ci-6, de preferencia particular un anillo bencénico no sustituido. El anillo B es un anillo de 5 a 7 miembros. Como "anillo de 5 a 7 miembros" para el anillo B, por ejemplo, pueden mencionarse anillos aromáticos de 5 a 7 miembros tales como un anillo bencénico, un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros y similares; anillos no aromáticos de 5 a 7 miembros tales como un hidrocarburo aliciclico de 5 a 7 miembros, un heterociclo no aromático de 5 a 7 miembros y similares . Como heterociclo aromático de 5 a 7 miembros, pueden mencionarse, por ejemplo, un heterociclo aromático monociclico de 5 a 7 miembros que contiene, como átomo constituyente del anillo además de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxigeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno. Como ejemplos preferidos del heterociclo aromático monociclico, pueden mencionarse furano, tiofeno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, pirrol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, oxazol, tiazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, triazina y similares. Como hidrocarburo aliciclico de 5 a 7 miembros, puede mencionarse un hidrocarburo aliciclico saturado e insaturado que presenta 5 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, un cicloalcano C5_7, un cicloalqueno C5_7 y similares. Como ejemplos preferidos del cicloalcano C5-7, puede mencionarse ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y similares . Como ejemplos preferidos del cicloalqueno C5-7, puede mencionarse ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y similares . Como heterociclo no aromático de 5 a 7 miembros-, por ejemplo, puede mencionarse un heterociclo no aromático monociclico de 5 a 7 miembros que contiene, como átomo constituyente del anillo además de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxigeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno. Como ejemplos preferidos del heterociclo no aromático monociclico pueden mencionarse, dihidrofurano , tet rahidrofurano , dihidrot iofeno , tetrahidrot iof eno , pirrolidina, pirrolina, p i ra z o 1 idi na , pirazolina, piperidina, piperazina, morfolino, t iomor f o 1 i no , hexame t i 1 enimi na , oxazolidina, oxazolina, tiazolidina, tiazolina, imidazolidina , imidazolina, azepano, oxazepano, tet rahidropiridina , dihidropiridina y similares.
El anillo B de preferencia es un heterociclo no aromático monociclico de 5 a 7 miembros, de mayor preferencia tetrahidrofurano . Esto es, un anillo representado por de preferencia particular Y es un enlace o CH2. Y de preferencia es CH2. R es un grupo hidroxi opcionalmente sustituido. Como se utiliza aqui, el "sustituyente" que es el "grupo hidroxi opcionalmente sustituido" opcionalmente es de preferencia un grupo alquilo Ci-e. R de preferencia es un grupo hidroxi; o un grupo alcoxi Ci-6 (de preferencia metoxi) , de mayor preferencia un grupo hidroxi. En la fórmula (I), la estructura parcial: íe preferencia ácido (2, 3-dihidro-l-benzofuran-3- 1) acético, es decir En especial, el compuesto (I) que presenta una estructura parcial de ácido ( (3S) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il) acético presenta una excelente actividad agonista del receptor GPR40, y se prefiere. Como ejemplos preferidos del compuesto (I), pueden mencionarse los siguientes compuestos. [Compuesto A] Compuesto (I) donde R1 es un grupo alquilsulfonilo Ci-6 (de preferencia metilsulfonilo, etilsulfonilo ) o un grupo 1,1-dioxidotetrahidrotiopiranilo, donde cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y similares [R1 de preferencia es un grupo alquilsulfonilo Ci_6 (de preferencia metilsulfonilo, etilsulfonilo) , o un grupo 1, 1-dioxidotetrahidrotiopiranilo opcionalmente sustituido con grupo (s) hidroxi]; X es un enlace o un grupo alquileno Ci_6 (de preferencia un grupo alquileno' Ci_3 de cadena recta) ; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un grupo alquilo Ci-6 (de preferencia metilo) ; R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo Ci-6 (de preferencia metilo) ; el anillo A es un anillo bencénico que opcionalmente presenta además 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6 y un grupo alcoxi Ci-6 (de preferencia un anillo bencénico no sustituido) ; el anillo B es un heterociclo monociclico no aromático de 5 a 7 miembros (de preferencia tetrahidrofurano) ; Y es CH2; y R es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci-6 [R de preferencia es un grupo hidroxi] . [Compuesto B] Compuesto (I) donde R1 es un grupo alquilsulfonilo Ci-6 (de preferencia metilsulfonilo, etilsulfonilo) o un grupo 1,1-dioxidotetrahidrotiopiranilo, donde cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y similares. [R1 de preferencia es un grupo alquilsulfonilo Ci-6 (de preferencia metilsulfonilo, etilsulfonilo) , o un grupo 1 , 1-dioxidotetrahidrotiopiranilo opcionalmente sustituido con grupo (s) hidroxi]; X es un enlace o un grupo alquileno Ci-6 (de preferencia un grupo alquileno C1-3 de cadena recta) ; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un grupo alquilo Ci-6 (de preferencia metilo) ; R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo Ci_6 (de preferencia metilo, etilo) opcionalmente sustituido con grupo (s) hidroxi [de preferencia, R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-6 (de preferencia metilo) ] ; el anillo A es un anillo bencénico que opcionalmente presenta además 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno; un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos ariloxi C6-i4 (de preferencia fenoxi) ; un grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos arilo C6-i4 (de preferencia fenilo) ; y un grupo ariloxi C6_i4 (de preferencia fenoxi) [el anillo A de preferencia es un anillo bencénico que opcionalmente presenta además 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 y un grupo alcoxi Ci_6, de preferencia particular un anillo bencénico no sustituido] ; el anillo B es un heterociclo no aromático monociclico de 5 a 7 miembros (de preferencia tetrahidrofurano) ; Y es CH2; y R es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci- 6 [R de preferencia es un grupo hidroxi] . [Compuesto C] Compuesto (I) que se selecciona de ácido [ (3S) -6- ( { 4' - [ ( 4-hidroxi-l , 1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) metoxi ] -2 ' , 6' -dimetilbifenil-3-il } metoxi ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acético (Ejemplo 6), ácido [ (3S) -6- ( {2' , 6' -dimetil-4 ' - [ 3- (metilsulfonil ) -propoxi ]bifenil-3-il}metoxi) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il]acético (Ejemplo 10), ácido [ (3S)-6-({3'-fluoro-2' , 6' -dimetil-4' - [3-(metilsulfonil ) propoxi ] bifenil-3-il }metoxi ) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ] acético (Ejemplo 13), ácido [ (3S)-6-({3'-cloro-2' , 6' -dimetil-4' - [3- (metilsulfonil ) propoxi ] bifenil-3-il }metoxi ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ] acético (Ejemplo 22), ácido [(3S)-6-({3',5'-dicloro-2',6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il }metoxi) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acético (Ejemplo 24), y ácido [ (3S) -6- ( {2' , 6' -dietil-4' - [3- (metilsulfonil ) -propoxi ] bifenil-3-il }metoxi) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il]acético (Ejemplo 26).
Como sales del compuesto (I) de la presente invención se citan, por ejemplo, sales metálicas, una sal de amonio, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sales con aminoácidos básicos o ácidos y similares. De preferencia, los ejemplos de sales metálicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio y similares; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y sal de bario; sal de aluminio y similares. Preferentemente los ejemplos de sales con base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2 , ß-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina , ?,?'-dibenciletilendiamina y similares. Preferentemente los ejemplos de sales con ácido inorgánico incluye sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares. Preferentemente los ejemplos de sales con ácido orgánico incluye sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trif luoroacét ico , ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulf ónico, ácido bencens u 1 f óni co , ácido p- t o 1 uen s u 1 f ón i co y similares. Preferentemente los ejemplos de sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares, y de preferencia los ejemplos de sales con aminoácidos ácidos incluye sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares. De las sales antes mencionadas, son de preferencia las sales aceptables para uso farmacéutico. El profármaco del compuesto (I) de la presente invención se refiere a un compuesto que se convierte en el compuesto (I) mediante una reacción con una enzima, ácido gástrico o similares bajo una condición fisiológica en un organismo vivo, ello significa un compuesto que se transforma en un compuesto (I) mediante una oxidación, reducción, hidrólisis enzimática y similares, o un compuesto que se transforma en un compuesto (I) mediante hidrólisis con ácido gástrico o similares. Los ejemplos del profármaco del compuesto (I) incluyen un compuesto donde el amino del compuesto (I) es sometido a acilación, alquilación o fosforilación (p. ej., un compuesto donde el amino del compuesto (I) es sometido a eicosanoilación , alanilación, pentilaminocarbonilación, ( 5-met i 1-2 -oxo- 1 , 3-dioxolen-4 - i 1 ) me t ox i ca rbon i 1 ac i ón , t e t r ah idr o - fu ran i 1 a c i ón , pirrolidilmetilación, pivaloiloximet ilación o ter-butilación, etc.) ; un compuesto donde el hidroxi del compuesto (I) es sometido a acilación, alquilación, fosforilación o se convierte en borato (p. ej . , un compuesto donde el hidroxi del compuesto (I) es sometido a acetilación, palmitoilación , propanoi lación , pivaloilación, succ i ni 1 ac i ón , furna r i 1 a c i ón , alanilación, dime t i 1 ami no -me t i 1 ca rbon i 1 a c i ón , etc.) ; un compuesto donde el carboxi del compuesto (I) se somete a esterif icación o amidación (p. ej., un compuesto donde el carboxi del compuesto (I) es alquilo Ci_6 esterif icado, fenilo esterif icado, carboximet ilo e s t e r i f i cado , dime t i 1 ami no-me t i 1 o e s t e r i f i cado , pi va 1 o i 1 ox ime t i 1 o esterificado, etoxicarboniloxietilo esterif icado, ftalidilo e s t e r i f i cado , ( 5 -me t i 1 - 2 - oxo -l,3-dioxolen-4-il)metilo esterificado, ciclohexiloxicarbonil -etilo esterificado, me t i 1 amida t ado ) y similares. Estos compuestos se pueden producir a partir del compuesto (I) de acuerdo con un método de por si conocido. Un profármaco del compuesto (I) puede ser un compuesto que se convierte en el compuesto (I) en condiciones fisiológicas como se describió en "Development of Drugs", Volumen 7, Molecule Design, Hirokawa Shoten (1990) .
A continuación, se describirá un método para la producción del compuesto (I) o una sal del mismo. Cada símbolo de los compuestos en las representaciones esquemáticas de los siguientes esquema de reacción es como se definió anteriormente, salvo que se describa en particular. Cada compuesto descrito en los esquemas de reacción puede formar una sal, siempre y cuando no inhiba la reacción, y como tal sal, pueden mencionarse las similares a las sales del compuesto (I) . El compuesto obtenido en cada paso puede usarse como un producto en bruto en forma de solución de reacción, o puede usarse en la siguiente reacción como producto en bruto, o también puede aislarse a partir de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional y luego puede purificarse fácilmente mediante un método de separación, tal como re cr i s t a 1 i z ac i ón , destilación, cromatografía y similares . El compuesto (I) (p.ej., compuestos representados por las fórmulas (la) y (la') (que se abreviarán como compuesto (la) y compuesto (la' ) respectivamente) ) pueden producirse, por ejemplo, de acuerdo con el método que se muestra en el siguiente Esquema de reacción 1 o un método análogo al mismo. ?? donde R1' es R6-S- (donde R6 es como se definió anteriormente) o un grupo tetrahidrotiopiranilo, R' es un grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, L es un grupo saliente o un grupo hidroxi, y los otros símbolos son como se definió anteriormente. <Paso 1A> (i) Cuando L es un grupo hidroxi, puede producirse el compuesto (la') al someter un compuesto representado por la fórmula (V) y un compuesto representado por la fórmula (VII) (que se abreviarán compuesto (V) y compuesto (VII) respectivamente) a la reacción de Mitsunobu (Synthesis, 1981, páginas 1-27 ) . En la r eacción de Mitsunobu, se hace reaccionar el compuesto (V) y el compuesto (VII) en presencia de un compuesto azodicarbonilo (p.ej., azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina) y una fosfina (p.ej., trifenilfosfina, tributilfosfina ) . La cantidad del compuesto (VII) a usarse por lo general es alrededor de 0.2 a aproximadamente 5 moles, de preferencia aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 moles, por 1 mol del compuesto (V) . La cantidad ¦ del compuesto de azodicarbonilo y fosfina a usarse por lo general es alrededor de 1 a aproximadamente 5 moles, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 2 moles, por 1 mol del compuesto (V) , respectivamente . La reacción se realiza ventajosamente utilizando un solvente inerte a la reacción. En tanto que el solvente no esté particularmente limitado siempre y cuando proceda la reacción, son preferibles por ejemplo, éteres tales como dietiléter, diisopropiléter , difeniléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y similares; hidrocarburos saturados tal como ciclohexano, hexano y similares; amidas tal como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, hexametilfosforamida y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares; cetonas tales como acetona, metil etil cetona y similares; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo y similares; una mezcla de solventes de los mismos y similares. La temperatura de reacción por lo general es de -20 a 200°C, de preferencia 0 a 100°C. El tiempo de reacción por lo general es de 5 min a 100 horas, de preferencia 30 min a 72 horas . (ii) Cuando L es un grupo saliente, puede producirse el compuesto (la') mediante la reacción de compuesto (V) con el compuesto (VII) en presencia de una. base. Como el grupo saliente para L, pueden mencionarse por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi Ci-6 opcionalmente halogenado (p.ej., metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi , triclorometanosulfoniloxi , trifluorometansulfoniloxi ) , un grupo arilsulfoniloxi C6-10 que opcionalmente tiene sustituyente ( s ) [por ejemplo, un grupo arilsulfoniloxi C6-i0 (p.ej., fenilsulfoniloxi , naftilsulfoniloxi ) que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro y similares; específicamente, fenilsulfoniloxi , m-nitrofenilsulfoniloxi , p-toluensulfoniloxi y similares] , un grupo aciloxi (p.ej., tricloroacetoxi , trifluoroacetoxi ) y similares . Como base, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario y similares; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares; hidrógeno carbonatos de metal alcalino tales como hidrógeno carbonato de sodio y similares; fosfatos de metal alcalino tales como fosfato tripotásico y similares; acetatos tales como acetato de sodio, acetato de amonio y similares; aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y similares; aminas terciarias tales como » trietilamina, tripropilamina, tributilamina, N- etildiisopropilamina, ciclohexildimetilamina, 4- dimetilaminopiridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolino y similares; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares; amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares; alcóxidos de metal alcalino que presentan 1 a 6 átomos de carbono tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares; compuestos órgano-litio tales como metillitio, n- butillitio, sec-butillitio, ter-butillitio y similares, y similares . La cantidad del compuesto (VII) a usarse por lo general es alrededor de 0.2 a aproximadamente 10 moles, de preferencia aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 moles, por 1 mol del compuesto (V) . La cantidad de base a usarse por lo general es alrededor de 1 a aproximadamente 10 moles, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 3 moles, por 1 mol del compuesto (V) . La reacción se realiza ventajosamente utilizando un solvente inerte a la reacción. Como tal solvente, pueden mencionarse aquellos ejemplificados en el Paso lA-(i). La temperatura de reacción por lo general es de -70 a 150°C, de preferencia -20 a 100°C. El tiempo de reacción por lo general es de 10 min a 100 hr, de preferencia 20 min a 72 hr. <Paso 1B> Un compuesto representado por la fórmula (IV ) (que se abreviará como compuesto (IV)) puede producirse mediante la reacción de un compuesto representado por la fórmula (VI) (que se abreviará como compuesto (VI) ) con el compuesto (VII) de acuerdo con el método que se mostró en el Paso 1A o un método análogo al mismo. <Paso 2A> Puede producirse el compuesto (la) al someter el compuesto (la') a una reacción de hidrólisis. La reacción de hidrólisis se lleva a cabo utilizando un ácido o una base de acuerdo con un método convencional. Como ácido, pueden usarse por ejemplo, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares; ácidos de Lewis tal como tricloruro de boro, tribromuro de boro y similares; ácidos orgánicos, tal como ácido ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico y similares. El ácido de Lewis puede usarse de manera concurrente con un tiol o un sulfuro. Como base, por ejemplo, pueden usarse hidróxidos de metales tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de bario; hidróxidos de metales alcalinotérreros , tales como hidróxido de bario y sioilares; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; alcóxidos de metales alcalinos con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y ter-butóxido de potasio, bases orgánicas (incluyendo hidratos) tales como trietilamina, imidazol y formamidina y similares. La cantidad del ácido y base a usar por lo general es 0.5 hasta aproximadamente 10 moles, de preferencia alrededor de 0.5 a aproximadamente 6 moles, sobre la base de 1.0 mol del compuesto (la') . La reacción de hidrólisis se lleva a cabo sin solvente, o utilizando un solvente inerte a la reacción. En tanto que el solvente no esté particularmente limitado siempre y cuando proceda la reacción, son preferibles por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y similares; hidrocarburos saturados tales como ciclohexano, hexano y similares; ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; amidas tales como ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares; cetonas tales como acetona, metil etil cetona y similares; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo y similares; agua; una mezcla de solventes de los mismos y similares.
La temperatura de reacción por lo general es de -10 a 200°C, de preferencia 0 a 120°C. El tiempo de reacción por lo general es de 10 min a 100 hr, de preferencia 10 min a 24 hr. <Paso 2B> Puede producirse el compuesto (IV) al someter el compuesto (IV) a una reacción de hidrólisis. La reacción de hidrólisis se lleva a cabo de acuerdo con el método que se mostró en el Paso 2A o un método análogo al mismo. <Paso 3A> Puede producirse el compuesto (la) al someter el compuesto (IV) a una reacción de oxidación. La reacción de oxidación por lo general se lleva a cabo utilizando un oxidante de acuerdo con un método convencional. Como oxidante, pueden mencionarse, por ejemplo, hidroperóxido, ácido peracético, ácido m-cloroperbenzoico, ter-butilhidroperóxido, peroxisulfato de potasio, metaperyodato de sodio, perborato de sodio, hipoclorito de sodio, ácido nítrico, ácido crómico, dicromato de sodio, permanganato de potasio, óxido de osmio (VII), óxido de rutenio (VII) , dicloruro de yodobenceno, dicacetato de yodobenceno, halógeno, ozono, oxígeno singlete y similares. La cantidad del oxidante a usar se determina apropiadamente de acuerdo con el tipo del oxidante.. Por lo general es alrededor de 0.25 a aproximadamente 10 moles, de preferencia aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (IV) . La reacción se realiza ventajosamente utilizando un solvente inerte a la reacción. Como solvente tal, pueden mencionarse aquellos ejemplificados en el Paso 2A. La temperatura de reacción por lo general es de -10 a 200°C, de preferencia 0 a 120°C. El tiempo de reacción por lo general es de 10 min a 100 hr, de preferencia 10 min a 24 hr. <Paso 3B> Puede producirse el compuesto (la') al someter el compuesto (IV ) a una reacción de oxidación. La reacción de oxidación se lleva a cabo de acuerdo con el método que se mostró en el Paso 3A o un método análogo al mismo. Puede producirse el compuesto (VII) utilizado en el antes mencionado Esquema de reacción 1, por ejemplo, de acuerdo con los métodos que se describen en Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39, páginas 4928-4934, 1996; Bioorganic y Medicinal Chemistry, vol. 9, páginas 1325-1335, 2001; Heterociclos, vol. 41, páginas 647-650, 1995; Journal of Medicinal Chemistry, vol. 43, páginas 2049-2063, 2000; Journal of Chemical Society Perkin Transactions 1, páginas 2895-2900, 1996 y similares o un método análogo al mismo. Pueden producirse el compuesto (V) y el compuesto (VI) utilizado en el antes mencionado Esquema de reacción 1, por ejemplo, de acuerdo con el método que se mostró en el siguiente Esquema de reacción 2 o un método análogo al mismo.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 donde R' ' es un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, L' es un grupo saliente, y los otros símbolos son como se definió anteriormente.
Como "grupo saliente" para L' , pueden mencionarse aquellos ejemplificados para el antes mencionado L. <Paso 4A> Puede producirse un compuesto representado por la fórmula (IX) (que se abreviará como compuesto (IX)) mediante la reacción de un compuesto representado por la fórmula (VIII) (que se abreviará como compuesto (VIII)) con un compuesto representado por la fórmula: R1' -X-L' ' (que se abreviará como compuesto R1'-X-L'') o l-oxa-6-tiaspiro [2.5 ] octano de acuerdo con el método que se mostró en el Paso 1A o un método análogo al mismo. En este caso, L' ' es un grupo saliente o un grupo hidroxi, y el otro símbolo es como se definió anteriormente. Como el "grupo saliente" para L' ' , pueden mencionarse aquellos ejemplificados para el antes mencionado L. <Paso 4B> Puede producirse un compuesto representado por la fórmula (X) (que se abreviará como compuesto (X) ) mediante la reacción de un compuesto representado por la fórmula (XI) (que se abreviará como compuesto (XI)) con el compuesto R1'-X-L'' o l-oxa-6-tiaspiro [2.5] octano de acuerdo con el método que se mostró en el Paso 1A o un método análogo al mismo. <Paso 4C> Puede producirse un compuesto representado por la fórmula (XII) (que se abreviará como compuesto (XII)) mediante la reacción de compuesto (XI) con un compuesto representado por la fórmula: R1-X-L' ' (que se abreviará como compuesto R1-X-L' ' ) o l-oxa-6-tiaspiro [2.5] octano 6,6-dióxido de acuerdo con el método que se mostró en el Paso 1A o un método análogo al mismo. <Paso 4D> Puede producirse un compuesto (V) mediante la reacción de un compuesto representado por la fórmula (XIII) (que se abreviará como compuesto (XIII)) con el compuesto R1-X-L' ' o l-oxa-6-tiaspiro [2.5] octano 6, ß-dióxido de acuerdo con el método que se mostró en el Paso 1A o un método análogo al mismo . <Paso 4E> Puede producirse un compuesto (VI) mediante la reacción de compuesto (XIII) con el compuesto R1'-X-L'' o 1-oxa-6-tiaspiro [2.5] octano de acuerdo con el método que se mostró en el Paso 1A o un método análogo al mismo. <Paso 5A> Puede producirse un compuesto (X) al someter el compuesto (IX) y un compuesto representado por la fórmula: Ar-M (que se abreviará como compuesto Ar-M) a una reacción de acoplamiento; o , al convertir L' del compuesto (IX) en un metal (p.ej., potasio, sodio, litio, magnesio, cobre, zinc, estaño, talio y similares, pueden estar complejados) de acuerdo con un método de por si conocido, y sometiendo el compuesto resultante y un compuesto representado por la fórmula: Ar-L' ' ' (que se abreviará como compuesto Ar-L''') a una reacción de acoplamiento. En este caso, Ar es M es un metal (p.ej., potasio, sodio, litio, magnesio, cobre, zinc, estaño, talio y similares, pueden estar complej izados) , L' ' ' es un grupo saliente, y otros símbolos son como se definió anteriormente. Como "grupo saliente" para L' ' ' , pueden mencionarse aquellos ejemplificados para el antes mencionado L. La reacción de acoplamiento por lo general es llevada a cabo en presencia de una base. Como la base, pueden mencionarse por ejemplo, hidruros de metal alcalino tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares; hidróxidos de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares; hidróxidos de metales alcalinotérreo tales como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de bario y similares; carbonatos de metales alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y similares; hidrógeno carbonatos de metales alcalino tales como hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio y similares; fosfatos de metales alcalinos tales como fosfato tripotásico y similares; alcóxidos de metal alcalino que presentan 1 a 6 átomos de carbono tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de sodio y similares; bases orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, diisopropil-etilamina, piridina, picolina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolino, 1,5-diazabiciclo [4.3.0] -5-nonano, 1 , 4-diazabiciclo [2.2.2] octano, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] -7-undeceno y similares; compuestos órgano-litio tales como metillitio, n-butillitio, sec-butillitio, ter-butillitio y similares; amidas metálicas tal como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, y similares. La cantidad del compuesto Ar-M o compuesto Ar-L' ' ' a usarse por lo general es alrededor de 0.1 a aproximadamente 10 moles, de preferencia aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 moles, por 1 mol del compuesto (IX) . La cantidad de la base a usar por lo general es alrededor de 1 a aproximadamente 20 moles, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (IX) . La reacción de acoplamiento se realiza ventajosamente utilizando un solvente inerte a la reacción. En tanto que el solvente no esté particularmente limitado y siempre y cuando proceda la reacción, son preferibles por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, ter-butanol y similares; éteres tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dietiléter, ter-butilo metiléter, diisopropiléter , 1, 2-dimetoxietano y similares; ésteres tal como formato de etilo, acetato de etilo, n-butilo acetato y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetileno y similares; hidrocarburos tales como n-hexano, benceno, tolueno y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo y similares; sulfolano; hexametilfosforamida; agua; una mezcla de solventes de los mismos y similares. La reacción de acoplamiento puede fomentarse mediante un catalizador metálico a usarse en caso necesario. Como catalizador metálico, pueden mencionarse complejos metálicos que presentan diferentes ligandos y, por ejemplo, compuestos de paladio [p.ej., acetato de paladio(II), tetrakis ( trifenilfosfina) -paladio (0) , cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) , diclorobis- ( trietilfosfina) paladio ( II ) , tris (dibencilideneacetona) -dipaladio-2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo, un complejo de acetato de paladio (II) y 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] ; compuestos de níquel [p.ej., tetrakis ( trifenilfosfina ) -níquel ( 0 ) , cloruro de bis ( trietilfosfina ) níquel ( II ) , cloruro de bis (trifenilfosfina) níquel (II) ] ; compuestos de rodio [p.ej., cloruro de tris (trifenilfosfina) rodio ( III )] ; compuestos de cobalto; compuestos de cobre [p.ej., óxido de cobre, cloruro de cobre (II)]; compuestos de platino y similares. De estos, son de preferencia los compuestos de paladio, los compuestos de níquel y los compuestos de cobre. La cantidad del catalizador metálico a usar por lo general es alrededor de 0.000001 a aproximadamente 5 moles, de preferencia aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 0.2 mol, por 1 mol del compuesto (IX). Cuando un catalizador metálico inestable al oxígeno es utilizado en esta reacción, la reacción de preferencia se realiza en un flujo de gas inactivo (p.ej., gas argón o gas nitrógeno). La temperatura de reacción por lo general es de -10 a 250°C, de preferencia 0 a 150°C. En tanto que el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo del compuesto (IX), compuesto Ar-M o compuesto Ar-L' ' ' , catalizador metálico, base y solvente, la temperatura de reacción y similares, por lo general es de 1 min a 200 hr, de preferencia 5 min a aproximadamente 100 hr. <Paso 5B> Puede producirse un compuesto (XI) al someter el compuesto (VIII) y el compuesto Ar-M a una reacción de acoplamiento.
La reacción de acoplamiento puede realizarse de acuerdo con el método que se mostró en el Paso 5A o un método análogo al mismo. <Paso 6A> Puede producirse un compuesto (XII) al someter el compuesto (X) a una reacción de oxidación. La reacción de oxidación puede realizarse de acuerdo con el método que se mostró en el Paso 3A o un método análogo al mismo. <Paso 7A> Puede producirse un compuesto (V) a partir del compuesto (XII). Puede producirse un compuesto (V) donde L es un grupo hidroxi [en este caso en ocasiones se abreviará como compuesto (V)] al someter el compuesto (XII) a una reacción de reducción. La reacción de reducción por lo general se lleva a cabo utilizando un agente reductor de acuerdo con un método convencional. Como agente reductor, pueden mencionarse por ejemplo, hidruros metálicos tales como hidruro de aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de tributilestaño y similares; complejos de hidruros metálicos tales como cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, hidruro de litio aluminio y similares; complejos de borano tales como complejo de tetrahidrofurano borano, complejo de dimetilsulfuro borano y similares; alquilboranos tales como texilborano, disiamilborano y similares; diborano; metales tales como zinc, aluminio, estaño, hierro y similares; metales alcalinos tales como sodio, litio y similares/amoniaco liquido (reducción de Birch) y similares. La cantidad del agente reductor a usar se determina apropiadamente de acuerdo con el tipo de agente de reducción. Por ejemplo, la cantidad del hidruro metálico, complejo de hidruro metálico, complejo de borano, alquilborano o diborano a usar por lo general es alrededor de 0.25 a aproximadamente 10 moles, de preferencia aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (XII), y la cantidad del metal (que contiene metal alcalinos utilizado para la reducción de Birch) a usarse por lo general es alrededor de 1 a aproximadamente 20 moles, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (XII) . La reacción de reducción se realiza ventajosamente utilizando un solvente inerte a la reacción. En tanto que el solvente no esté particularmente limitado siempre y cuando proceda la reacción, son de preferencia por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, ter-butanol y similares; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, difeniléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y similares; hidrocarburos saturados tales como ciclohexano, hexano y similares; amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, hexametilfosforamida y similares; ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico y similares; una mezcla de solventes de los mismos y similares. La temperatura de reacción por lo general es de -20 a 100°C, de preferencia 0 a 80°C. En tanto que el tiempo de reacción varia dependiendo del reactivo o solvente a utilizarse, por lo general es de 10 min a 100 hr, de preferencia 30 min a 50 hr. Puede producirse un compuesto (V) donde L es un grupo saliente mediante la reacción del compuesto (V ) con un agente de halogenacion o un agente de sulfonilación . Como agente de halogenacion, puede utilizarse por ejemplo, cloruro de tionilo, tribromuro fosfórico y similares. En este caso, puede producirse el compuesto (V) donde L es un átomo de halógeno (p.ej., cloro, bromo). La reacción del compuesto (V ) con un agente de halogenacion, se lleva a cabo sin solvente, o utilizando un solvente inerte a la reacción. Como el solvente inerte a la reacción, pueden mencionarse por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, ter-butil metiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano y similares; ásteres tal como acetato de metilo, acetato de etilo, n-butil acetato, ter-butil acetato y similares, y ssimilares. De manera alternativa, el agente de halogenacion puedeutilizarse en una cantidad excesiva para reemplazar un solvente. La cantidad del agente de halogenacion a usarse por lo general es alrededor de 1 a aproximadamente 10 mol, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mol, por 1 mol del compuesto (V ) . La temperatura de reacción por lo general es de -20 a 100°C, de preferencia 0 a 80°C. El tiempo de reacción por lo general es de 10 min a 100 hr, de preferencia 30 min a 48 hr. Como agente de sulfonilación, puede usarse por ejemplo, haluros de sulfonilo tal como cloruro de metansulfonilo, cloruro de benzosulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo y similares; anhídridos de ácido sulfónico tal como anhídrido metansulfónico, anhídrido trifluorometansulfónico y similares, y similares. En este caso, puede producirse el compuesto (V) donde L es, por ejemplo, metansulfoniloxi , benzosulfoniloxi , p-toluensulfoniloxi , trifluorometanosulfoniloxi y similares. La reacción del compuesto (V ) con un agente de sulfonilación por lo general se realiza en un solvente inerte a la reacción, en presencia de una base. Como solvente inerte a la reacción, pueden mencionarse aquellos ejemplificados en la antes mencionada reacción del compuesto (V ) con el agente de halogenación . La cantidad del agente de sulfonilación a usar por lo general es alrededor de 1 a aproximadamente 10 moles, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, por 1 mol del compuesto (V ) . Como base, pueden mencionarse por ejemplo, aminas tales como trietilamina, N-metilmorfolino y similares; hidrógeno carbonatos de metales alcalinos tales como hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio y similares; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de potasio y similares, y similares. La cantidad del base a usarse por lo general es alrededor de 1 a aproximadamente 10 mol, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mol, por 1 mol del compuesto (V ) . La temperatura de reacción por lo general es de -20 a 100°C, de preferencia -10 a 80°C. El tiempo de reacción por lo general es de 10 min a 24 hr, de preferencia 30 min a 8 hr. <Paso 7B> Puede producirse un compuesto (XIII) a partir del compuesto (XI) de acuerdo con el método que se mostró en el Paso 7A o un método análogo al mismo. <Paso 7C> Puede producirse un compuesto (VI) a partir del compuesto (X) de acuerdo con el método que se mostró en el Paso 7A o un método análogo al mismo. El compuesto (VIII), el compuesto R1'-X-L' , el compuesto R1-X-L' ' , el compuesto Ar-M y el compuesto Ar-L' ' ' utilizado en el antes mencionado Esquema de reacción 2 están disponibles sin dificultades en el mercado, y también pueden producirse de acuerdo con un método de por si conocido o un método análogo al mismo. De los compuestos (VII), puede producirse una forma ópticamente activa de ácido ( 6-hidroxi-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ) acético (que es un compuesto particularmente útil) o una sal del mismo o el compuesto (III) incluyendo el compuesto, por ejemplo, de acuerdo con el método que se mostró en el siguiente Esquema de reacción 3 o un método análogo al mismo .
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 donde un átomo de carbono marcado con * es un átomo de carbono asimétrico, y los otros símbolos son como se definieron antes. <Paso 8> Puede producirse una forma ópticamente activa del compuesto (III) al someter el compuesto (II) a una reacción de reducción asimétrica. La reacción de reducción asimétrica se realiza ventajosamente mediante hidrogenación utilizando un complejo de rodio-fosfina ópticamente activo como catalizador, en presencia de una base. El complejo de rodio-fosfina ópticamente activo puede obtenerse al producir una fosfina ópticamente activa y un complejo de rodio de acuerdo con un método conocido, y realizando la aislación o purificación según un medio conocido (p.ej., concentración, extracción con solvente, fraccionamiento, cristalización, recristalización, cromatografía) . También puede prepararse el complejo de rodio-fosfina ópticamente activo al agregar una fosfina ópticamente activa y un complejo de rodio a un sistema de reacción. En este caso, el tiempo de la adición de la fosfina ópticamente activa y el complejo de rodio al sistema de reacción no esté particularmente limitado, y estos pueden agregarse de modo simultáneo o separadamente de una manera escalonada . Como la fosfina ópticamente activa, pueden mencionarse por ejemplo, 2 , 2 ' -bis- (difenilfosfino) -1 , 1 ' - binaftilo (que aquí en ocasiones se abreviará como BINAP) ; los derivados de BINAP que tienen un/unos sustituyente ( s ) (p.ej., un grupo alquilo Ci-6, un grupo arilo C6-i4 y similares) en el anillo naftilo de BINAP, por ejemplo, 2,2'-bis-(difenilfosfino) -6, 6' -dimetil-1, 1' -binaftilo; los derivados de BINAP donde el anillo naftilo de BINAP está parcialmente hidrogenado, por ejemplo, 2 , 2' -bis- (difenilfosfino) - 5, 6, 7, 8, 5' , 6' , 1' , 8' -octahidro-1 , 1' -binaftilo (H8 BINAP); los derivados de BINAP que tienen 1 a 5 sustituyentes (p.ej., un grupo alquilo Ci_6 y similares) en un anillo bencénico unido al átomo de fósforo de BINAP, por ejemplo, 2 , 2 ' -bis- (di-p-tolilfosfino) -1, 1' -binaftilo (tol-BINAP) , 2 , 2 ' -bis [bis ( 3 , 5-dimetilfenil) fosfino] -1, 1' -binaftilo (xil-BINAP) ; 2,2'-bis (diciclohexilfosfino) -6, 6' -dimetil-1, 1' -bifenilo (BICHEP) , 2, 3-bis (difenilfosfino) butano (CHIRAPHOS) , 1-ciclohexil-l , 2-bis (difenilfosfino) etano (CYCPHOS) , l,2-bis[(2-metoxifenil) fenilfosfino] etano (DIPAMP) , 1,2-bis (difenilfosfino) propano (PROPHOS) , 2,4-bis (difenilfosfino) pentano (SKEWPHOS) , 1-[1',2-bis (difenilfosfino) ferrocenil] etilendiamina (BPPFA) , 1-sustituido-3, 4-bis (difenilfosfino) pirrolidina (DEGPHOS) , 2,3-O-isopropiliden-2 , 3-dihidroxi-l, 4-bis (difenilfosfino) -butano (DIOP) , bisfosforanobenceno 1 , 2-sustituido (DuPHOS) , bisfosforanoetano 1, 2-sustituido (BPE) , 5,6-bis- (difenilfosfino) -2-norborneno (NORPHOS) , ?,?'- bis (difenilfosfino) -N, ' -bis ( 1-feniletil) etilenodiamina (PNNP), 2, 2' -difenilfosfino-1, 1' -biciclopentilo (BICP) , 4,12-bis (difenilfosfino) - [2, 2] -paraciclofano (PhanePHOS) , N-difenilfosfino-1- [2- (difenilfosfino) ferrocenil] etilamina N-sustituida (BoPhoz), 1- [ 2- ( fosfito-2-sustituido) ferrocenil ] etil-2-sustituido-fosfina (Josiphos), 1-[2- (2' -2-sustituido-fosfinofenil) ferrocenil ]etil-2-sustituido-fosfina (Walphos) , 2 , 2 ' -bis (a-N, N-dimetilaminofenilmetil ) -1 , 1 ' -bis (2-sustituido-fosfino) ferroceno (Mandyphos) , 2-sustituido-fosfino-2- [a- (N, N-dimetilamino) -?-2-sustituido-fosfinofenil-metil ] ferroceno (Taniaphos), l,l-bis(2-sustituido-fosfotano) ferroceno (FerroTANE), Solphos sustituido y similares. De estos, se prefieren DIOP, DuPHOS, ???, BoPhoz, Josiphos, Walphos, Mandyphos, Taniaphos, FerroTANE y similares, y de particular preferencia FerroTANE y BPE. Como complejo de rodio, pueden mencionarse por ejemplo, acetilacetonatobis (cicloocteno) rodio (I) , acetilacetonatobis (etileno) rodio (I) , acetilacetonatobis- (1, 5-ciclooctadíen) rodio ( I ) , bis ( 1 , 5-ciclooctadien) rodio tetrafluoroborato (I), (1, 5-ciclooctadien) rodio trifluorometanosulfonato ( I ) , el dímero clorobis ( cicloocteno) rodio ( I ) , el dímero de clorobis- ( etilen) rodio ( I ) , el dímero de cloro (1,5-ciclooctadien) rodio ( I ) , el dímero de cloro (dicarbonil ) - rodio (I), el dimero de cloronorbornanodieno rodio (I), clorotris (trifenilfosfina) rodio ( I ) , el dimero de hidroxi(l,5-ciclooctadieno) rodio ( I ) , dicarbonilacetilacetonato de rodio (I), dicarbonil (pentametilciclopentadienil ) rodio ( III ) y similares. De estos, se prefieren bis (1, 5-ciclooctadieno) rodio tetrafluoroborato ( I ) y trifluorometansulfonato de (1,5-ciclooctadieno) rodio ( I ) , y son de preferencia particular trifluorometanosulfonato de ( 1 , 5-ciclooctadieno) rodio ( I ) . Aunque la cantidad del complejo de rodio-fosfina ópticamente activo a usar varia dependiendo del recipiente de reacción, del tipo de reacción y similares, por ejemplo, aproximadamente es de 0.1 a aproximadamente 0.00001 mol, de preferencia aproximadamente de 0.02 a aproximadamente 0.0001 mol, por 1 mol del compuesto (II). Como base a usar en esta reacción, pueden mencionarse por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de cesio y similares; alcóxidos de metal alcalino que presentan 1 a 6 átomos de carbono tal como metóxido de litio, metóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de litio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, propóxido de litio, propóxido de sodio, propóxido de potasio, isopropóxido de litio, isopropóxido de sodio, isopropóxido de potasio, ter-butóxido de potasio y similares; metales alcalinos tioalcóxidos que presentan 1 a 6 átomos de carbono tal como tiometóxido de sodio y similares, y similares. De estos, son de preferencia un hidróxido de metales alcalinos y un alcóxido de metales alcalinos y es de preferencia particular, un alcóxido de metales alcalinos que presenta 1 a 6 átomos de carbono. La cantidad de base a usar es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 moles, de preferencia aproximadamente de 0.1 a aproximadamente 10 moles, por 1 mol del compuesto (II) . Esta reacción por lo general es realizada en un solvente. En tanto que el solvente no esté particularmente limitado, que sea inerte a la reacción y pueda solubilizar el compuesto del material de partida y el catalizador, pueden usarse por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tal como tolueno, xileno y similares; hidrocarburos alifáticos tales como heptano, hexano y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y similares; éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, alcohol bencílico y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas tal como N, N-dimetilformamida y similares; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo y similares, y similares. Estos solventes pueden utilizarse en una mezcla en una proporción adecuada. El solvente de preferencia es alcohol, de preferencia particular metanol. Los antes mencionados solventes, de preferencia se utilizan para la reacción luego del secado y eliminación del aire . La cantidad del solvente a usar se determina apropiadamente de acuerdo con la solubilidad del compuesto (II) y similares. Por ejemplo, cuando se utiliza un alcohol (de preferencia metanol) como solvente, la reacción se produce en una condición dentro de un rango de un sistema casi exento de solvente a un sistema, donde se utilizan no menos de 100 veces el peso del solvente alcohólico, respecto del compuesto (II) · En general, el solvente de preferencia es utilizado en aproximadamente 2 a aproximadamente 50 veces el peso respecto del compuesto (II). La hidrogenación puede realizarse mediante una reacción cualquiera en forma individual o en reacción continua. Además, la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de hidrógeno, donde la presión de hidrógeno, por ejemplo, es de 1 a 200 atm ( 1.01-200bares ) , de preferencia de 1 a 10 atm(l .01-10bares) . La temperatura de reacción por lo general es de -30°C a 100°C, de preferencia 10°C a 80°C, de mayor preferencia 20°C a 50°C. El tiempo de reacción por lo general es de 0.5 a 48 hr, de preferencia 1 a 24 hr. La forma ópticamente activa del compuesto (III) obtenido la reacción de reducción asimétrica, puede purificarse por las vías conocidas (p. ej . , recristalización fraccionada, método de columna quiral) . En cualquier de las reacciones antes mencionadas, cuando el compuesto de partida presenta un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi o un grupo mercapto como sustituyente, puede introducirse en los grupos un grupo de protección que por lo general se utiliza en la química de los péptidos y similares. Al eliminar el grupo de protección en caso necesario, después de la reacción, puede obtener el compuesto meta. Como grupo protector de aminos, puede utilizarse por ejemplo, un grupo formilo; un grupo alquil-carbonilo Ci_6 (p.ej., acetilo, propionilo) , un grupo benzoilo, un grupo alcoxi-carbonilo Ci_6 (p.ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo (Boc) ) , un grupo aliloxicarbonilo. (Alloc) , un grupo feniloxicarbonilo, un grupo fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), un grupo aralquiloxi-C7_io-carbonilo (p.ej., benciloxicarbonilo) , un grupo tritilo, un grupo ftaloílo, un grupo ditiasuccinoílo y un grupo N,N-dimetilaminometileno, donde cada uno opcionalmente tiene sustituyente ( s ) , y similares. Como el sustituyente, se utilizan por ejemplo, un grupo fenilo, un átomo de halógeno, un grupo alquil-carbonilo Ci_6 (p.ej., acetilo, propionilo, valerilo) , un grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente halogenado, un grupo nitro y similares. La cantidad de sustituyente ( s ) es aproximadamente 1 a 3. Como grupo protector de carboxilos, pueden utilizarse por ejemplo, grupo alquilo Ci_6, un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo fenilo, un grupo tritilo y un grupo trialquilsililo (p.ej., trimetilsililo, ter-butildimetilsililo, triisopropilsililo) , donde cada uno opcionalmente tiene sustituyente ( s ) , y similares. Como sustituyente, se utilizan por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo formilo, un grupo alquil-carbonilo Ci_6 (p.ej., acetilo, propionilo, valerilo) , un grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente halogenado, un grupo nitro, grupo alquilo Ci-6, un grupo arilo C6-io (p.ej., fenilo, naftilo) y similares. La cantidad de sustituyente ( s ) es de aproximadamente 1 a 3. Como grupo protector de hidroxi, puede utilizarse, por ejemplo, un grupo formilo; un grupo alquilo Ci-6, un grupo aralquilo C7_i0, grupo alquil-carbonilo Ci_6 (p.ej., acetilo, propionilo) , un grupo benzoilo, un grupo feniloxicarbonilo, un grupo aralquiloxi-C7_io carbonilo (p.ej., benciloxicarbonilo) , un grupo aralquil-C7-i0-carbonilo (p.ej., bencilcarbonilo) , un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo furanilo y un grupo trialquilsililo (p.ej., trimetilsililo, ter-butildimetilsililo, triisopropilsililo) , donde cada uno opcionalmente tiene sustituyente ( s ) , y similares. Como sustituyente, se utilizan por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci_6, un grupo aralquilo C7-io (P-ej., bencilo) , un grupo arilo C6-10 (P-ej., fenilo, naftilo) , un grupo alcoxi Ci_6, un grupo nitro y similares. La cantidad de sustituyente ( s ) es de aproximadamente 1 a 4. Como grupo protector de mercapto, pueden mencionarse por ejemplo, un grupo alquilo C1- 6 y un grupo aralquilo C7_2o (p.ej., bencilo, tritilo) , donde cada uno opcionalmente tiene sustituyente ( s ) , y similares. Como sustituyente, se utilizan por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1- 6 , un grupo fenilo, un grupo aralquilo C7_io (p.ej., bencilo), un grupo alcoxi C1- 6 , un grupo nitro y similares. La cantidad de sustituyente ( s ) es de aproximadamente 1 a 4. Para eliminar el grupo protector, se utiliza un método de por si conocido o un método análogo al mismo. Por ejemplo, se emplean tratamientos con ácido, bases, rayos ultravioletas, hidrazina, fenilhidrazina, sodio N-metilditiocarbamato, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio(II) y similares o reducción. En cada uno de los antes mencionados pasos de reacción, el compuesto de la presente invención en caso deseado puede sintetizarse utilizando además hidrólisis, desprotección, acilación, alquilación, hidrogenación, oxidación, reducción, extensión de la cadena de carbono y reacción de intercambio de sustituyentes solas o en una combinación de dos o más de las mismas. Para estas reacciones, se emplean, por ejemplo, los métodos que se describen en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14 y 15, 1977 (Maruzen Press) y similares . Cuando el producto buscado se obtiene en una forma libre mediante las reacciones antes mencionadas, el producto puede convertirse en una sal mediante un método convencional, y cuando se obtiene como una sal, el producto puede convertirse a una forma libre o una sal diferente mediante un método convencional. El compuesto de la presente invención asi obtenido puede aislarse y purificarse a partir de una mezcla de reacción por medios conocidos, tal como, transferencia de fase, concentración, extracción de solvente, fraccionamiento, cristalización, recristalización, cromatografía y similares. Cuando el compuesto (I) está presente como un isómero configuracional (estereoisómero) , diastereómero, confórmero o similares, cada uno puede ser aislado por los métodos de separación y purificación anteriores según necesidad. Además, cuando el compuesto (I) se presenta en forma de racematos, pueden separarse en sus formas S y R mediante cualquier resolución óptica convencional. Cuando el compuesto (I) incluye estereoisómeros , se incluyen ambos, los isómeros solos y las mezclas de cada isómero en el alcance de la presente invención. Por otra parte, el compuesto (I) puede ser un hidrato o un no hidrato. Un hidrato del compuesto (I) en general presenta una excelente estabilidad de conservación.
El compuesto (I) puede marcarse con un isótopo (p.ej., 3H, 14C, 35S y similares) o similares. Dado que el compuesto (I) y un profármaco del mismo (indicados en adelante en forma abreviada y conjunta como el compuesto de la presente invención) presentan una acción moduladora de la función del receptor GPR40, en particular una actividad agonista del receptor GPR40, y tienen baja toxicidad (p.ej., influencia sobre los parámetros hematológicos , tales como cantidad de glóbulos rojos, valor del hematocrito, concentración de hemoglobina, MCH, CHC, MCV, recuento de plaquetas, recuento de leucocitos, recuento de reticulocitos en sangre, clasificación de leucocitos y similares; parámetros bioquímicos en sangre tales como proteína total, albúmina, relación A/G, glucosa, colesterol total, triglicéridos, nitrógeno en la urea, creatinina, bilirrubina total, AST, ALT, LDH,' ALP, CK, Na, K, Cl, calcio, fósforo inorgánico, retinol (vitamina A) y similares) y menor cantidad de efectos colaterales (p.ej., toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, cardiotoxicidad, interacción medicamentosa, carcinogenicidad) , son útiles como moduladores seguros de la función del receptor GPR40, de preferencia agonistas de GPR40. El compuesto de la presente invención presenta una mejor acción moduladora del receptor GPR40 en mamíferos (p.ej., ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovinos, ovinos, monos, humanos), y es útil como modulador de la función fisiológica, en la cual interviene el receptor GPR40 o como agente para la profilaxis o el tratamiento de patologías o enfermedades en las cuales interviene el receptor GPR40. En forma más específica, el compuesto de la presente invención es útil como modulador de la secreción de insulina (de preferencia secretagogos de insulina) , agente hipoglucémico y protector de las células ß pancreáticas. De manera particular, el compuesto de la presente invención es útil como secretagogo de insulina dependiente del nivel de glucosa en sangre basado en la actividad agonista del receptor GPR40 de los mismos. De ese modo, a diferencia de las sulfonilureas , el compuesto de la presente invención es útil como secretagogo de insulina que no causa hipoglucemia . Además, el compuesto de la presente invención es útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades tal como diabetes, tolerancia disminuida a la glucosa, cetosis, acidosis, complicaciones de la diabetes (p.ej., neuropatía diabética, retinopatía diabética, macroangiopatía diabética, gangrena diabética) , edema macular, hiperlipidemia, trastornos genitales, enfermedades de la piel, artropatía, osteopenia, arterieesclerosis, enfermedad trombótica, dispepsia, trastornos de memoria y aprendizaje, depresión, depresión y manía, esquizofrenia, trastorno de hiperactividad, déficit de atención, trastorno visual, trastornos del apetito (p.ej., hiperorexia) , obesidad, hipoglucemia , hipertensión, edema, resistencia a la insulina, diabetes inestable, atrofia grasa, alergia a la insulina, insulinoma, lipotoxicidad, hiperinsulinemia, tipos de cáncer (p.ej., cáncer de mama), síndrome metabólico, enfermedades inmunitarias (p.ej., inmunodeficiencia ) , enfermedades inflamatorias (p.ej., enteritis, artritis, alergia), esclerosis múltiple, falla renal aguda y similares. En este caso, la diabetes incluye, diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional y diabetes de obesidad. Además, la hiperlipidemia incluyen hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipolipoproteinemia de alta densidad, hiperlipidemia postprandial y similares. Respecto a los criterios de diagnóstico de la diabetes, la Japan Diabetes Society informó en 1999 nuevos criterios de diagnóstico. De acuerdo con este reporte, la diabetes es una afección que muestra uno cualquiera de los siguientes: un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa del plasma intravenoso) no inferior a 126 mg/dl, un nivel de 2 h del ensayo de tolerancia oral a 75 g de glucosa (75 g OGTT) (concentración de glucosa del plasma intravenoso) no inferior a 200 mg/dl, y un nivel de glucosa en sangre sin ayuno (concentración de glucosa del plasma intravenoso) no inferior a 200 mg/dl. Un estado que no se incluye en las diabetes antes mencionadas, y que difiere de "un estado que muestra un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa del plasma intravenoso) inferior a 110 mg/dl, un nivel de 2 h del ensayo de tolerancia oral a 75 g de glucosa (75 g OGTT) (concentración de glucosa del plasma intravenoso) inferior a 140 mg/dl" (tipo normal) se denomina de "tipo fronterizo". Además, la ADA (American Diabetes Association) y la OMS informaron de nuevos criterios de diagnóstico de la diabetes . De acuerdo con estos informes, la diabetes es un estado que presenta un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa del plasma intravenoso) no inferior a 126 mg/dl o un nivel de 2 h del ensayo de tolerancia oral a 75 g de glucosa no menor de 200 mg/dl a (concentración de glucosa del plasma intravenoso) . De acuerdo con los antes mencionados informes de ADA y OMS, la intolerancia a la glucosa es un estado que evidencia un nivel de 2 h del ensayo de tolerancia oral a 75 g de glucosa (concentración de glucosa del plasma intravenoso) no inferior a 140 mg/dl e inferior a 200 mg/dl. De acuerdo con el informe de ADA, un estado que presenta un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa de plasma intravenoso) no inferior a 110 mg/dl e inferior a 126 mg/dl se denomina (Alteración de la Tolerancia a la Glucosa) (IFG, por sus siglas en inglés) . De acuerdo con el informe de la OMS, la IFG (Impaired Fasting Glucose) significa un estado que presenta un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa de plasma intravenoso) no inferior a 110 mg/dl e inferior a 126 mg/dl, y se lo denomina IFG (Impaired Fasting Glycemia) . El compuesto de la presente invención también puede utilizarse como agente para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes de tipo fronterizo, intolerancia a la glucosa, IFG (intolerancia a la glucosa en ayunas) (Impaired Fasting Glucose) e IFG (Glucemia deteriorada en ayunas) (Impaired Fasting Glycemia) , determinadas de acuerdo con los nuevos criterios de diagnóstico antes mencionados. Además, el compuesto de la presente invención puede prevenir la evolución del tipo fronterizo, de la intolerencia a la glucosa, IFG (Impaired Fasting Glucose) o (Glucemia Basal Alterada) (IFG, por sus siglas en inglés) a una diabetes. El compuesto de la presente invención también es útil como agente terapéutico para la diabetes con falla secundaria de sulfonilurea y brinda un mayor efecto de secreción de insulina y un efecto hipoglucémico para pacientes diabéticos, para los que los compuestos de sulfonilurea y los secretagogos de acción rápida de insulina, no pueden brindar un efecto de secreción de insulina y por lo tanto tampoco un efecto hipoglucémico satisfactorio. Como el compuesto de sulfonilurea puede mencionarse aquí un compuesto que presenta una estructura de sulfonilurea o un derivado de los mismos (p.ej., tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, cloropropamida , tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida , glimepirida, glipicida, glibuzol y similares) . Como secretagogo de insulina de acción rápida, puede mencionarse un compuesto que fomenta la secreción de insulina a partir de células ß pancreáticas, del mismo modo que un compuesto de sulfonilurea, aunque no presenta la estructura de la sulfonilurea, tal como compuestos de glinida (p.ej., repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida o una sal de hidrato de calcio de los mismos etc.), y similares. El compuesto de la presente invención presenta una toxicidad reducida, y puede administrarse de manera segura por vía oral o parenteral (p.ej., administración tópica, rectal, intravenosa) en la forma del compuesto de la presente invención tal como es, o después de haber sido mezclado con un vehículo aceptable para uso farmacéutico para obtener una preparación farmacéutica, de acuerdo con un método de por sí conocido empleado para métodos de producción general para preparaciones farmacéuticas. La forma de dosificación de la preparación farmacéutica antes mencionada es, por ejemplo, un agente oral tal como comprimidos (incluyendo comprimidos sublinguales y comprimidos desintegrables oralmente), cápsulas (incluyendo cápsulas blandas y microcápsulas ) , gránulos, polvos, pastillas, jarabes, emulsiones, suspensions y similares; o un agente parenteral tal como inyecciones (p.ej., inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones intraperitoneales , infusiones por goteo), agentes externos (p.ej., preparaciones transdermales , ungüentos), supositorios (p.ej., supositorios rectales, supositorios vaginales) , pellets, preparaciones nasales, preparaciones pulmonares (inhalaciones), preparaciones oftálmicas y similares. Estas preparaciones pueden ser preparaciones de liberación controlada (p.ej., microcápsulas de liberación sostenida) tal como preparaciones de liberación inmediata, preparaciones de liberación sostenida, y similares. El contenido del compuesto de la presente invención en una preparación farmacéutica es aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100% en peso respecto del total de la preparación. Dado que la dosis varia dependiendo del individuo objeto de la administración, la vía de administración, la enfermedad, el estado y similares, el compuesto de la presente invención (como fármaco), por ejemplo, puede administrarse oralmente a un paciente con diabetes (peso corporal aproximado 60 kg) en aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30 mg/kg peso corporal por día, de preferencia aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 mg/kg peso corporal por día, de mayor preferencia alrededor de 1 a aproximadamente 20 mg/kg peso corporal por día, que puede administrarse de una sola vez o en varias dosis al día. Como vehículos farmacológicamente aceptables mencionados anteriormente, se puenden mencionar varias sustancias de vehículo orgánicas o inorgánicas convencionalmente usadas como un material de preparación. Por ejemplo excipientes, lubricantes, aglutinantes y desintegrantes en formulaciones sólidas; solventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes de isotonicidad, agentes amortiguadores y agentes suavizantes en formulaciones líquidas. Además, en caso necesario, pueden emplearse de modo apropiado adyuvantes usuales tales como antisépticos, antioxidantees , colorantes, agentes edulcorantes, adsorbentes, agentes humectantes y similares en una cantidad adecuada. Como ejemplos del excipiente pueden mencionarse por ejemplo lactosa, sucrosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro liviano y similares. Como lubricante pueden mencionarse por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal y similares. Como aglutinante pueden mencionarse por ejemplo, celulosa cristalina, sucrosa, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y similares. Como desintegrante pueden mencionarse por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetil almidón sódico, L-hidroxipropilcelulosa y similares . Como solvente pueden mencionarse por ejemplo, agua para inyectables, alcohol, propilenglicol , macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva, y similares. Como agente solubilizante pueden mencionarse por ejemplo, polietilenglicol , propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina , carbonato de sodio, citrato de sodio y similares. Como agente de suspensión pueden mencionarse por ejemplo, tensoactivos tales como estearil trietanolamina, laurilsulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerilo, etc.; polímeros hidrofílicos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetil-celulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares. Como agente de isotonicidad pueden mencionarse por ejemplo, glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerina, D- manitol y similares. Como agentes amortiguadores pueden mencionarse por ejemplo, fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos y similares. Como agente suavizante pueden mencionarse por ejemplo, alcohol bencílico y similares. Como conservadores pueden mencionarse por ejemplo, p-hidroxibenzoatos , clorobutanol , alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido dehidroacético, ácido sórbico y similares. Como antioxidantes, por ejemplo, sulfitos, acido ascórbico, a-tocoferol y similares. Como agentes colorantes pueden mencionarse por ejemplo, colorantes de alquitrán comestibles solubles en agua (p.ej., colores de alimentos tales como Food Color Red Nos. 2 y 3, Food Color Yellow Nos. 4 y 5, Food Color Blue Nos. 1 y 2 y similares), colorantes de laca insolubles en agua (p.ej., sal de aluminio del antes mencionado colorante de alquitrán comestible soluble en agua y similares) , colorantes naturales (p.ej., ß-caroteno, clorofila, óxido de hierro rojo, etc.) y similares . Como agente endulcorante, pueden mencionarse por ejemplo, sacarina sódica, glicirricinato dipotásico, aspartamo, estevia y similares. Más aún, el compuesto de la presente invención puede utilizarse en combinación con otros fármacos diferentes del compuesto de la presente invención.
Como los fármacos que pueden utilizarse en combinación con el compuesto de la presente invención (los que aquí en ocasiones se abreviarán como un medicamento concomitante) , pueden mencionarse por ejemplo, otros agentes terapéuticos para la diabetes, agentes terapéuticos para complicaciones de diabetes, agentes terapéuticos para la hiperlipidemia, agentes antihipertensores , agentes antiobesidad, diuréticos, agentes quimioterapéuticos , agentes inmunoterapéuticos, agentes antiinflamatorios, agentes antitrombóticos, agentes terapéuticos para la osteoporosis, vitaminas, agentes antidemenciales , agentes terapéuticos para la polaquiuria o incontinencia urinaria, agentes terapéuticos para la disuria y similares. De modo especifico, pueden mencionarse los siguientes agentes. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos para la diabetes incluyen preparaciones de insulina (p.ej., preparaciones de insulina animal extraídas del páncreas de bovinos o porcinos; las preparaciones de insulina humana se sintetizan genéticamente utilizando Escherichia coli o levadura; insulina de zinc; insulina de zinc protamina; fragmentos o derivados de insulina (p.ej., INS-1), o una preparación de insulina) , moduladores de la función PPAR (p.ej., pioglitazona o una sal del mismo (de preferencia clorhidrato) , rosiglitazona o una sal de la misma (de preferencia maleato) , Reglixano, Netoglitazona , FK-614, Rivoglitazona , compuestos que se describen en O01/38325, Tesaglitazar , Ragaglitazar, Muraglitazar , ONO-5816, Edaglitazona, LM-4156, Metaglidasen (MBX-102) , Naveglitazar , MX-6054, LY-510929, Balaglitazona, T-131 o una sal del mismo, THR-0921), inhibdores de a-glucosidasa (p.ej., voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato) , biguanidas (p.ej., fenformina, metformina, buformina o una sal del mismo (p.ej., clorhidrato, fumarate, succinato) ) , secretagogos de insulina [ sulfonilurea (p.ej., tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, cloropropamida , tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida) , repaglinida, senaglinida, mitiglinida o un sal de hidrato de calcio de los mismos, nateglinida] , agonistas del receptor GLP-1 [p.ej., GLP-1, GLP-1 agente MR, NN-2211, AC-2993 (exendin-4), BIM-51077, Aib ( 8 , 35 ) hGLP-1 ( 7 , 37 ) H2, CJC-1131], inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV (p.ej., NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, P93/01, NVP-DPP-728, Vildagliptina , Saxaglitina, T-6666, sitagliptina, TS-021, alogliptina o una sal del mismo (de preferencia benzoato), 2- [ [ 6- [ ( 3R) -3-amino-1-piperidinil ] -3, 4-dihidro-3-metil-2 , 4-dioxo-l (2H) -pirimidinil ] metil ] -4-fluorobenzonitrilo o una sal del mismo (de preferencia succinato), 2- [2- ( 3- (R) -amino-piperidin-l-il ) -5-fluoro-6-oxo-6H-pirimidin-l-ilmetil] -benzonitrilo o una sal del mismo (de preferencia tartarato) ) , agonistas ß3 (p.ej., AJ-9677), agonistas de amilina (p.ej., pramlintida) , inhibidores de la fosfotirosina fosfatasa (p.ej., vanadato de sodio), inhibidores de gluconeogénesis (p.ej., inhibidores de glicogen fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagon) , inhibidores de SGLT (cotransportadores de sodio-glucosa) (p.ej., T-1095) , inhibidores de ??ß-hidroxiesteroid deshidrogenasa (p.ej., BVT-3498), adiponectina o agonistas de los mismos, inhibidores de IKK (p.ej., AS-2868), fármacos que aumentan la resistencia a leptina, agonistas del receptor de somatostatina (compuestos que se describen en O01/25228, WO03/42204, W098/44921, 098/45285, W099/22735), activadores de la glucoquinasa (p.ej., RO-4389620, PSN-010), GIP (péptido insulinotrófico dependiente de glucosa) , PACAP (polipéptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria) , agonista de GPR119 (por ejemplo, PSN119-1) y similares. Los ejemplos de agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas incluyen inhibidores de la aldosa reductasa (p.ej., Tolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Zopolrestat, Fidarestat, inalrestat , ranirestat, CT-112), factores neurotróficos y fármacos que incrementan los mismos (p.ej., NGF, NT-3, BDNF, promotores de la secreción producció de neurotrofina que se describen en WO01/14372 (p.ej., 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil ) -5- [3- (2-metilfenoxi) propil] oxazol) ) , inhibidores de la proteina quinasa C (PKC) (p.ej., mesilato de ruboxistaurina) , inhibidores de AGE (p.ej., ALT-945, pimagedina, piratoxantina, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT-766) , EXO-226, ALT-711, Piridorina, Piridoxamina) , purificadores de oxigeno activos (p.ej., ácido tióctico) , vasodilatadores cerebrales (p.ej., tiapurida) , agonistas del receptor de somatostatina (p.ej., BIM23190) , inhibidores de la quinasa-1 reguladorea de la señal de apoptosis (ASK-1) y similares. Los ejemplos de agentes terapéuticos para hiperlipidemia incluyen inhibidores de la HMG-CoA reductasa (p.ej., pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina o una sal del mismo (p.ej., sal de sodio, sal de calcio)), inhibidores de la escualeno sintasa (p.ej., compuestos que se describen en WO97/10224, tal como ácido N- [ [ ( 3R, 5S ) -1- ( 3-acetoxi-2, 2-dimetilpropil ) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil ) -2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-4 , l-benzoxazepin-3-il] acetil] piperidina-4-acético) , compuestos de fibrato (p.ej., bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato) , antioxidantes (p.ej., ácido lipoico, probucol), inhibidores de ACAT (p.ej., Avasimibe, Eflucimibe, Pactimibe) , resinas de intercambio aniónico (p.ej., colestiramina) , probucol, fármacos de ácido nicotinico (p.ej., nicomol, niceritrol) , icosapentato de etilo, esteróles vegetales (p.ej., esterol de soja, ?-orizanol) y similares. Los ejemplos de agentes antihipertensores incluyen inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (p.ej., captopril, enalapril, delapril) , antagonistas de angiotensina II (p.ej., losartan, candesartan cilexetilo, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan medoxomilo, tasosartan, ácido 1- [ [2' - (2, 5-dihidro-5-oxo-4H- 1, 2, -oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil] -2-etoxi-lH-bencimidazol-7-carboxilico) , bloqueadores de canales de calcio (p.ej., manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina) , abridores del canal de potasio (p.ej., levcromacalima, L-27152, AL0671, NIP-121), clonidina y similares. Los ejemplos de agentes antiobesidad incluyen agentes antiobesidad que actúan sobre el sistema nervioso central (p.ej., dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, amfepramona, dexamfetamina , mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex; antagonistas del receptor de MCH (p.ej., SB-568849; SNAP-7941; compuestos que se describen en WO01/82925 y WO01/87834); neuropéptidos Y antagonistas (p.ej., CP-422935) ; antagonistas del receptor de canabinoides (p.ej., SR-141716, SR-147778); antagonistas de grelina; inhibidores de la ??ß-hidroxisteroid deshidrogenasa (p.ej., BVT-3498)), inhibidores de lipasa pancreática (p.ej., orlistat, cetilistat (ATL-962)), agonistas ß3 (p.ej., AJ-9677), anorexantes peptidicos (p.ej., lepestina, CNTF (Ciliary Neurotropic Factor)), agonistas de colecistoquinina (p.ej., lintitript, FPL-15849) , disuasivos de alimentación (p.ej., P-57), inhibidores de ACC2 (p.ej., CP-640186) y similares. Los ejemplos de agentes diuréticos incluyen derivados de xantina (p.ej., salicilato de sodio y teobromuro, salicilato de calcio y teobromuro) , preparaciones de tiazidas (p.ej., etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida , hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida , penflutizida, politiazida, meticlotiazida) , preparaciones de antialdosterona (p.ej., espironolactona, triamterene) , inhibidores de la carbonato deshidratasa (p.ej., acetazolamida) , preparaciones de clorobenzosulfonamida (p.ej., clorotalidona , mefrusida, indapamida) , azosemida, isosorbida, ácido etacrinico, piretanida, bumetanida, furosemida y similares. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes (p.ej., ciclofosfamida, ifosfamida) , antagonistas metabólicos (p.ej., metotrexato, 5-fluorouracilo) , antibióticos antitumorales (p.ej., mitomicina, adriamicina) , agentes antitumorales derivados de plantas (p.ej., vincristina, vindesina, Taxol), cisplatino, carboplatino, etopósido y similares. De estos se prefieren los derivados de 5-fluorouracilo y similares. Los ejemplos de agentes inmunoterapéuticos incluyen componentes de microorganismos o bacterias (p.ej., derivados de muramil dipéptidos, Picibanilo) , polisacáridos que presentan una actividad potenciadora de la inmunidad (p.ej., lentinan, schizophillan, krestin) , citoquinas que se obtuvieron por técnicas de re-ingenieria genética (p.ej., interferón, interleucina (IL)), factores estimuladores de colonias (p.ej., factor estimulador de colonias de granulocitos , eritropoyetina ) y similares. De estos, son de preferencia las interleucinas tal como IL-1, IL-2, IL-12 y similares . Los ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen agentes antiinflamatorios no esteroides tales como aspirina, acetaminofeno, indometacina y similares. Los ejemplos de agentes antitrombóticos incluyen heparinas (p.ej., heparina sódica, heparina cálcica, dalteparina sódica), warfarinas (p.ej., warfarina potásica), medicamentos antitrombóticos (p.ej., argatroban) , agentes trombolíticos (p.ej., uroquinasa, tisoquinasa, alteplasa, nateplasa, monteplasa, pamiteplasa) , inhibidores de la agregación de plaquetas (p.ej., clorhidrato de ticlopidina, cilostazol, icosapentato de etilo, beraprost sodio, clorhidrato de sarpogrelato) y similares. Los ejemplos de agentes terapéuticos para la osteoporosis incluyen alfacalcidol, calcitriol, elcatonina, calcitonin salmón, estriol, ipriflavona, pamidronato disódico, hidrato de sodio alendronato, incadronato disódico, risedronato disódico y similares. Los ejemplos de vitaminas incluyen vitamina Bi, vitamina Bi2 y similares. Los ejemplos de agentes antidemenciales incluyen tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina y similares. Los ejemplos de agentes terapéuticos para polaquiuria o incontinencia urinaria incluyen clorhidrato de flavoxato, clorhidrato de oxibutinina, clorhidrato de propiverina y similares. Los ejemplos de agentes terapéuticos para la disuria incluyen inhibidores de la acetilcolina esterasa (p.ej., distigmina) y similares. Además, los fármacos que presentan un efecto mejorador de la caquexia, establecidos en modelos animales y situaciones clínicas, tales como inhibidores de la ciclooxigenasa (p.ej., indometacina) , derivados de progesterona (p.ej., acetato de megestrol), glucoesteroides (p.ej., dexametasona) , agentes metoclopramida, agentes tetrahidrocanabinol , agentes que mejoran el metabolismo graso (p.ej., ácido eicosapentanoico) , hormonas de crecimiento, IGF-1, anticuerpos de factores que inducen caquexia, tal como TNF-a, LIF, IL-6, oncostatina M y similares, y similares pueden utilizarse en combinación con el compuesto de la presente invención . Además, también pueden utilizarse inhibidores de la glicosilación (p.ej., ALT-711) , fármacos que promueven la regeneración nerviosa (p.ej., Y-128, VX853, prosáptidos) , antidepresivos (p.ej., desipramina, amitriptilina, imipramina) , antiepilépticos (p.ej., lamotrigina, Trileptal, Keppra, Zonegrano, Pregabalin, Harkoserida, carbamazepina) , agentes antiaritmicos (p.ej., mexiletina) , ligandos del receptor de acetilcolina (p.ej., ABT-594), antagonistas del receptor de endotelina (p.ej., ABT-627), inhibidores de la absorción de monoamina (p.ej., tramadol), analgésicos narcóticos (p.ej., morfina), agonistas del receptor de GABA (p.ej., gabapentina, gabapentina agente MR), agonistas del receptor 'a2 (p.ej., clonidina) , analgésicos locales (p.ej., capsaicina) , medicamentos antiansiedad (p.ej., benzotiazepinas ) , inhibidores de la fosfodiesterasa (p.ej., sildenafilo) , agonistas del receptor de dopamina (p.ej., apomorfina) , midazolam, Ketoconazol y similares, en combinación con el compuesto de la presente invención. El fármaco de combinación de preferencia es una preparación de insulina, un modular de la función PPAR (de preferencia pioglitazona o clorhidrato de los mismos) , un inhibidor de a-glucosidasa (de preferencia voglibosa) , una biguanida (de preferencia metformina o clorhidrato de los mismos), una sulfonilurea (de preferencia glibenclamida, glimepirida) , mitiglinida o hidrato de la sal de calcio de la misma, nateglinida, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (de preferencia alogliptina o benzoate de los mismos, 2-[[6-[ (3R) -3-amino-l-piperidinil] -3, 4-dihidro-3-metil-2 , 4-dioxo-1 (2H) -pirimidinil] metil] -4-fluoro-benzonitrilo o succinato de los mismos, 2- [2- (3- (R) -amino-piperidin-l-il ) -5-fluoro-6-???-6H-pirimidin-l-il-metil] -benzonitrilo o tartrato de los mismos) y similares. Al combinar el compuesto de la presente invención con un medicamento concomitante, pueden lograrse efectos superiores, tales como (1) una menor dosis del compuesto de la presente invención o de un medicamento concomitante en comparación con la administración individual del compuesto de la presente invención o de un medicamento concomitante, (2) posible fijación de un periodo de tratamiento prolongado al seleccionar un medicamento concomitante que presenta una acción y mecanismo diferentes de aquellos del compuesto de la presente invención, (3) posible indicación de un efecto de tratamiento sostenido al seleccionar un medicamento concomitante que presenta una acción y mecanismo diferentes de aquellos del compuesto de la presente invención, (4) un efecto sinergico brindado por el uso combinado del compuesto de la presente invención y un medicamento concomitante, y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención y un medicamento concomitante son utilizan en combinación, el tiempo de administración del compuesto de la presente invención y el medicamento concomitante no está limitado, y el compuesto de la presente invención y el medicamento concomitante pueden administrarse en forma simultánea, o pueden administrarse en periodos escalonados a un individuo objeto de la administración. La dosificación del medicamento concomitante puede determinarse de. acuerdo con la dosis utilizada clínicamente, y pueden seleccionarse apropiadamente dependiendo del individuo objeto de la administración, de la vía de administración, la enfermedad, la combinación y similares . Como la vía de administración del compuesto de la presente invención y el medicamento concomitante, pueden mencionarse los siguientes métodos: (1) El compuesto de la presente invención y el medicamento concomitante son formulados de manera simultánea para obtener una preparación individual que es administrada. (2) El compuesto de la presente invención y el medicamento concomitante se formulan por separado para obtener dos tipos de preparaciones que se administran de manera simultánea por la misma vía de administración. (3) El compuesto de la presente invención y el medicamento concomitante se formulan por separado para obtener dos tipos de preparaciones que se administran por la misma vía de administración en tiempos escalonados. (4) El compuesto de la presente invención y el medicamento concomitante se formulan por separado para obtener dos tipos de preparaciones que se administran de manera simultánea por diferentes vias de administración. (5) El compuesto de la presente invención y el medicamento concomitante se formulan por separado para obtener dos tipos de preparaciones que se administran por diferentes vias de administración en tiempos escalonados (por ejemplo, el compuesto de la presente invención y el medicamento concomitante se administran en este orden o en el orden inverso), y similares. La presente invención también se refiere a ácido (6-hidroxi-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ) acético, que es un compuesto útil como material de partida para producir el compuesto de la presente invención, o una sal del mismo. El compuesto puede producirse, por ejemplo, de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 17 indicado a continuación. El compuesto puede ser un racemato o una forma ópticamente activa. Como una sal del compuesto, puede mencionarse a aquellas similares a la sal del compuesto (I), dándose preferencia a una sal metálica. Además, la presente invención provee un método de producción de una forma ópticamente activa de un compuesto representado por la fórmula (III): donde Z es un átomo de halógeno o un grupo hidroxi opcionalmente sustituido; y R es un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, o una sal de los mismos, que comprende someter un compuesto representado por la fórmula (II): donde cada símbolo es como se definió anteriormente, o una sal de los mismos a una reacción de reducción asimétrica . En este caso, Z de preferencia es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci-6, de mayor preferencia un grupo hidroxi. R de preferencia es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci-6, de mayor preferencia un grupo hidroxi. Como sales del compuesto (II) y del compuesto (III), pueden mencionarse a aquellas similares a la sal del compuesto (I) dándose preferencia a una sal metálica, respectivamente. Ej emplos La presente invención se describirá en mayor detalle mediante Ejemplos de Referencia, Ejemplos, Ejemplos de Formulación y Ejemplos de Ensayo, pero no está limitada a los mismos . El concepto "temperatura ambiente" usualmente significa aproximadamente 10 hasta aproximadamente 35°C en los Ejemplos de Referencia y en los Ejemplos. El rendimiento químico es un rendimiento de aislación (mol/mol%) o se obtuvo por cromatografía líquida de alto rendimiento. La pureza óptica (rendimiento asimétrico) de formas ópticamente activas se evaluó de acuerdo con el exceso enantiomérico (% e.e.). El exceso enantiomérico se determinó mediante la siguiente fórmula : exceso enantiomérico (% e.e.)=100 X [ (R) - (S) ] / [ (R) + (S) ] o 100 X [ (S)-(R) ]/[ (R) + (S) ] donde (R) y (S) son cada uno un área de cada enantiómero en cromatografía líquida de alta resolución. El solvente utilizado para la cromatografía es en % en volumen y otro "%" se refiere a porcentaje en peso. No se incluyen en los datos el protón OH, protón NH etc. que no se pudo confirmar debido al pico ancho, a través del espectro de R N protónica. Otras abreviaturas utilizadas en la presente memoria descriptiva tienen los siguientes significados: s: singlete d: duplete t: triplete q: cuarteto m: multiplete br: ancho J: constante de acoplamiento Hz: Hertz CDCI3: cloroformo deuterado DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado 1H-RMN: resonancia magnética nuclear protónica (R, R) - e-BPE: ( + ) -1 , 2-bis ( ( 2R, 5R) -2 , 5-dimetilfosforano ) etano (S, S) -Et-FerroTANE: (-) -1, 1' -bis ( (2S, S) -2, -dietilo fosfotano) ferroceno En los siguientes Ejemplos de Referencias y Ejemplos, se midieron el punto de fusión, el espectro de masa (MS) y el espectro de resonancia magnética nuclear (R N) en las siguientes condiciones. Herramientas de medición del punto de fusión: se utilizó el aparato de medición del punto de microfusión de Yanagimoto, o el aparato de medición del punto de fusión de Büchi, tipo B-545. Herramientas de medición del MS : Waters Corporation ZMD, Waters Corporation ZQ2000 o Micromass Ltd., plataforma II Método de ionización: Electron Spray Ionization (ESI) o Atmospheric Pressure Chemical Ionization (APCI) . Salvo indicado específicamente, se utilizó ESI.
Herramientas de medición de RMN : Varían Inc. Varían Gemini 200 (200 MHz) , Varían Gemini 300 (300 MHz), Bruker BioSpin Corp. AVANCE 300, JEOL JNM-AL400. En los Ejemplo de Referencias y los Ejemplos, se realizó la purificación mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones. Herramientas de HPLC preparativa: Gilson, Inc., sistema de purificación de elevado rendimiento columna: YMC Combiprep ODS-A S-5 µ??, 20 X 50 m solvente : Solución A; agua que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético, Solución B; acetonitrilo que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético gradiente ciclo A: 0.00 min (solución A/solución B = 90/10), 1.20 min (solución A/ solución B = 90/10), 4.75 min (solución A/ solución B = 0/100), 7.30 min (solución A/ solución B = 0/100), 7.40 min (solución A /solución B = 90/10), 7.50 min (solución A /solución B = 90/10). gradiente ciclo B: 0.00 min (solución A/ solución B = 95/5), 1.00 min (solución A/ solución B = 95/5), 5.20 min (solución A/ solución B = 5/95), 6.40 min (solución A/ solución B = 5/95), 6.50 min (solución A/ solución B = 95/5), 6.60 min (solución A/ solución B = 95/5). caudal: 25 ml/min, método de detección: UV 220 nm En los Ejemplos, el valor numérico en los paréntesis en el "tiempo de retención" de las condiciones de cromatografía líquida de alta resolución, muestra la relación de cada isómero óptico producido en una mezcla de isómeros ópticos . ' Ej emplo de Referencia 1 4- (4-bromo-3, 5- dimetilfenoxi ) -tetrahidro-2H-tiopirano A una solución de 4-bromo-3, 5-dimetilfenol (0.201 g, 1.00 mmol), tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol (0.130 g, 1.10 mmol) y trifenilfosfina (0.341 g, 1.30 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó azodicarboxilato de dietilo (solución en 40% en tolueno, 0.591 mi, 1.30 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hr. Se agregaron tetrahidro- 2H-tiopiran-4-ol (0.0591 g, 0.500 mmol), trifenilfosfina (0.157 g, 0.600 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (solución en 40% en tolueno, 0.272 mi, 0.600 mmol), y la mezcla se continuó agitando durante 1.5 hr. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 20:80) para dar el compuesto del título (0.261 g, rendimiento 86%) como cristales incoloros. 1H RMN (CDCI3) d: 1.93-2.07 ( 2H, m) , 2.10-2.23 (2H, m) , 2.37(6H, s), 2.49-2.61 (2H, m) , 2.85-2.98 (2H, m) , 4.26- .35 ( 1H, m) , 6.65 (2H, s) . Ejemplo de Referencia 2 ácido [2 , 6-dimetil-4-( tetrahidro-2H-tiopiran-4-iloxi ) fenil ] borónico A una solución de 4- ( 4-bromo-3 , 5-dimetilfenoxi ) -tetrahidro-2H-tiopirano (3.01 g, 10.0 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) se agregó gota a gota una solución de n-butillitio hexano (1.6 , 6.57 mi, 10.5 mmol) a -78°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 hr a la misma temperatura. Se agregó triisopropilborato (6.92 mi, 30.0 mmol), y la mezcla se agitó hasta el día siguiente, mientras se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, se agregó ácido clorhídrico 2 M (50 mi) y la mezcla se agitó durante 2.5 hr. Se separaron la capa acuosa y la capa orgánica, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado mientras que simultáneamente se ajusta a neutral. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con hexano frío para dar el compuesto del titulo (1.89 g, rendimiento 71%) como cristales incoloros. 1ti RMN (CDC13) d: 1.90-2.06 (2H, m) , 2.09-2.23 (2H, m) , 2.35(6H, s), 2.48-2.62 (2H, m) , 2.83-2.98 ( 2H, m) , 4.28-4. 0 ( 1H, m) , 6.5M2H, s), 6.59(2H, s). Ejemplo de Referencia 3 2' , 6' -dimetil-4' - (tetrahidro-2H-tiopiran-4-iloxi) bifenil-3-carboxilato de metilo Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 6, se obtuvo el compuesto del titulo como cristales incoloros a partir de ácido [2, 6-dimetil-4- ( tetrahidro-2H-tiopiran-4- iloxi ) fenil ] borónico y 3-bromobenzoato de metilo. Rendimiento 86%. punto de fusión 69-71°C. Ejemplo de Referencia 4 4 ' - [ ( 1 , 1-dioxidotetrahidro- 2H-tiopiran-4-il ) oxi] -2' , 6' -dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo A una solución de 2 ', 6' -dimetil-4 '- ( tetrahidro-2H- tiopiran-4-iloxi ) bifenil-3-carboxilato de metilo (1.56 g, 4.38 mmol) en acetato de etilo (20 mi) se agregó ácido m-cloroperbenzoico (65%, 2.44 g, 9.20 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 16 hr, durante lo cual se permitió que la mezcla se calentara gradualmente a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción. La mezcla se lavó con una mezcla de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y solución acuosa de tiosulfato de sodio, luego se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del titulo (1.45 g, rendimiento 85%) como cristales incoloros. punto de fusión 180°C. Ejemplo de Referencia 5 { 4 ' - [ ( 1 , 1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]-2' ,6' -dimetilbifenil-3-il }metanol A una solución de ' - [ ( 1 , l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) oxi] -2' , 6' -dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo (0.128 g, 0.33 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi) se agregó hidruro de litio aluminio (80%, 15.7 mg, 0.33 mmol) en pequeñas porciones bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 hr. Se agregó sulfato de sodio 10 hidrato (0.106 g, 0.33 mmol) en pequeñas porciones a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La sustancia insoluble se eliminó por filtración a través de celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del titulo (0.111 g, rendimiento 93%) como un polvo amorfo incoloro. 1H R N (CDC13) d: 1.76(1H, t, J=5.6Hz), 2.00(6H, s), 2.29-2.44(2H, m) , 2. 4-2.58 (2H, m) , 2.87-3.02 (2H, m) , 3.37-3.53 ( 2H, m) , .63-4.70 (1H, m) , 4.74(2H, d, J=5.6Hz), 6.68(2H, s), 7.05(1H, dt, J=7.4, 1.5Hz), 7.12(1H, s), 7.31-7.38 ( 1H, m) , 7.42 (1H, t, J=7.4Hz) . Ejemplo de Referencia 6 4 ' -hidroxi-2 ' , 6' -dimetilbifenil-3-carbaldehido Se disolvieron 4-bromo-3, 5-dimetilfenol (10.3 g, 51.0 mmol) y ácido ( 3-formilfenil ) borónico (7.67 g, 51.2 mmol) en una mezcla de solución acuosa 1 M de carbonato de sodio (150 mi), etanol (50 mi) y tolueno (150 mi). Después de la sustitución de argón, se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (2.95 g, 2.55 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 24 hr bajo atmósfera de argón. Se permitió el enfriamiento de la mezcla de reacción, y se agregó agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y la sustancia insoluble se eliminó por filtración a través de celite. La capa orgánica del filtrado se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 10:90 - 40:60) para dar el compuesto del título (9.53 g, rendimiento 83%) como cristales color amarillo pálido . MS m/z 227 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 7 l-oxa-6-tiaspiro [2 , 5 ] octano A una suspensión de yoduro de trimetilsulfoxonio (37.1 g, 165.1 mmol) en dimetilsulfóxido (120 mi) se agregó lentamente hidruro de sodio (al 60% en aceite, 6.10 g, 152.4 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó una solución de tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona (14.8 g, 127.0 mmol) en dimetilsulfóxido (60 mi) gota a gota durante 20 min a la mezcla de reacción, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 hr. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión, reducida. El residuo se dejó en' reposo a temperatura ambiente, y los cristales precipitados se lavaron con una pequeña cantidad de hexano y se secó para dar el compuesto del titulo (8.22 g, rendimiento 50%) como agujas incoloras. *H R N (CDC13) d: 1.69-1, 82 (2H, m) , 1.93-2.09 (2H, m) , 2.56-2.73(4H, m) , 2.85-3.01 (2H, m) . Ejemplo de Referencia 8 4 ' - [ ( 4-hidroxitetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) metoxi ] -2' , 6' -dimetilbifenil-3-carbaldehido A una solución de l-oxa-6-tiaspiro [2.5] octano (6.33 g, 48.6 mmol) y 4 ' -hidroxi-2 6' -dimetilbifenil-3-carbaldehído (10.0 g, 44.2 mmol) en N, -dimetilformamida (150 mi) se agregó carbonato de potasio (6.11 g, 44.2 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100°C durante 12 hr. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de diisopropiléter para dar el compuesto del título (12.3 g, rendimiento 78%) como cristales incoloros. 1H RMN (CDCI3) d: 1.77-1.91 (2H, m) , 2.00(6H, s), 2.06-2.16 (2H, m) , 2.19(1H, s), 2.42-2.53 (2H, m) , 3.04-3.18 (2H, m) , 3.81(2H, s), 6.69(2H, s), 7.41(1H, dt, J=7.5, 1.5Hz), 7.59(1H, t, J=7.5Hz), 7.66(1H, t, J=1.5Hz), 7.87(1H, dt, J=7.5, 1.5Hz), 10.05 (1H, s) . Ejemplo de Referencia 9 4- ( { [3' - (hidroximetil ) -2, 6- dimetilbifenil-4-il ] oxi } metil) tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol A una solución de 4 ' - [ ( 4-hidroxitetrahidro-2H- tiopiran-4-il)metoxi] -2' , 6' -dimetilbifenil-3-carbaldehido (2.12 g, 5.95 mmol) en una mezcla de solvente de tetrahidrofurano (8 mi) y metanol (4 mi) se agregó borohidruro de sodio (0.225 g, 5.95 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 min. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se agregó una solución acuosa de cloruro de amonio al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del titulo (1.87 g, rendimiento 88%) como cristales incoloros. XH RMN (CDCI3) d: 1.70(1H, t, J=5.8Hz), 1.76-1.90 ( 2H, m) , 2.0K6H, s), 2.05-2.16(2H, m) , 2.20(1H, s), 2.40-2.53 (2H, m) , 3.03-3.18 (2H, m) , 3.80(2H, s), 4.73(2H, d, J=5.8Hz), 6.67(2H, s), 7.02-7.09 (1H, m) , 7.12(1H, s), 7.31-7.37 ( 1H, m) , 7.41(1H, t, J=7.4Hz) . Ejemplo de Referencia 10 2-hidroxi-3 , 4 , 6-trimetilbenzaldehido Una solución de 2, 3, 5-trimetilfenol (13.6 g, 100 mmol,) en diclorometano (20 mi) se enfrió con hielo, se agregó tetracloruro de titanio (41.7 g, 220 mmol) gota a gota durante 0.5 hr bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hr. Se agregó metiléter de diclorometilo (11.5 g, 100 mmol) gota a gota, y la mezcla se continuó agitando durante 6 hr. La mezcla de reacción se trató con solución saturada acuosa de cloruro de amonio, y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido, hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 5:95 - 50:50) para dar el compuesto del título (6.58 g, rendimiento 40%) como cristales color marrón pálido.
MS m/z 165 ( + H)+. Ejemplo de Referencia 11 2 , 3 , 5 , 6-tetrametilfenol 2-hidroxi-3, 4 , 6-trimetilbenzaldehido (6.58 g, 40.1 mmol) se disolvió en metanol (120 mi), se agregó paladio sobre carbón al 10% (producto que contiene 50% de agua, 1.0 g) bajo atmósfera de hidrógeno (presión de balón) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 hr. El catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. Los cristales precipitados se recristalizaron a partir de metanol para dar el compuesto del titulo (0.73 g, rendimiento 12%) como cristales incoloros. La solución madre se concentró a presión reducida para obtener una segunda cosecha (5.10 g, rendimiento 85%). MS m/z 151 (M + H)+. Ej emplo de Referencia 12 4-bromo-2 , 3 , 5 , 6-tetrametilfenol A una suspensión de 2 , 3 , 5 , 6-tetrametilfenol (5.10 .0 mmol) en ácido acético (90 mi) se agregó gota a gota solución de bromo (1.98 mi, 38.6 mmol) en ácido acético (30 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 5 hr. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se diluyó con acetato de etilo, y se lavó sucesivamente con solución acuosa de tiosulfato de sodio y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Los cristales precipitados se lavaron con éter de petróleo para dar el compuesto del titulo (5.10 g, rendimiento 66%) como cristales color amarillo pálido. La solución madre se concentró a presión reducida, y se lavó con éter de petróleo para obtener una segunda cosecha (1.38 g, rendimiento 18%). 1H RMN (CDC13) d: 2,23(6H, s), 2.40(6H, s), 4.59(1H, s). Ejemplo de Referencia 13 4 ' -hidroxi-2 ' , 3 ' , 5 ' , 6' -tet ametilbifenil-3-carbaldehido Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 6, se obtuvo el compuesto del titulo como cristales incoloros a partir de 4-bromo-2 , 3, 5, 6-tetrametilfenol y ácido (3-formilfenil ) borónico . Rendimiento 79%. MS m/z 255 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 14 3' - (hidroximetil) -2, 3, 5, 6- tetrametilbifenil-4-ol Una solución de -hidroxi-2 ' , 3' , 5' , 6' -tetrametilbifenil-3-carbaldehido (2.03 g, 8.00 mmol) en una mezcla de solvente de metanol (10 mi) y tetrahidrofurano (20 mi) se enfrió con hielo, se agregó borohidruro de sodio (90%, 0.336 g, 8.00 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 hr bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se trató con ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó coft salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (1.90 g, rendimiento 93%) como cristales incoloros. punto de fusión 152-153°C. Ejemplo de Referencia 15 3- (metiltio) propilo 4-metilbenzosulfonato Una solución de 3- (metiltio) -1-propanol (5.30 g, 50.0 mmol), trietilamina (10.5 ml, 75.0 mmol) y ?,?,?',?'-tetrametil-1 , 6-hexanodiamina (0.861 g, 5.00 mmol) en tolueno (50 ml) se enfrió con hielo, y una solución de cloruro de p-toluensulfonilo (14.3 g, 75.0 mmol) en tolueno (50 ml) se agregó gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completar el agregado gota a gota, la mezcla se agitó durante 3 hr, mientras se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etiloihexano = 10:90 - 40:60) para dar el compuesto del título (12.2 g, rendimiento 94%) como un aceite incoloro . MS m/z 261 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 16 3- (metilsulfonil ) propilo 4-metilbenzosulfonato A una solución de 4-metilbenzosulfonato de 3-(metiltio) propilo (12.2 g, 46.9 mmol) en metanol (250 ml) se agregó gota a gota una solución de peroxisulfato de potasio (nombre comercial: OXONE, 57.7 g, 93.8 mmol) en agua (250 mi) bajo enfriamiento con hielo. Después de completar el agregado gota a gota, la mezcla se agitó durante 20 hr, durante lo cual se permitió que la mezcla se calentara gradualmente a temperatura ambiente. El metanol se evaporó a presión reducida, y la mezcla se diluyó con agua, y el material orgánico se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Los cristales precipitados se lavaron con acetato de etilo-heptano para dar el compuesto del titulo (13.1 g, rendimiento 96%) como cristales incoloros. MS m/z 293 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 17 {2' , 3' , 5' , 6' -tetrametil-4 ' - [3- (metilsulfonil ) propoxi] bifenil-3-il }metanol A una solución de ' 3' - (hidroximetil ) -2, 3, 5, 6- tetrametilbifenil-4-ol (0.616 g, 2.40 mmol) y 4- metilbenzosulfonato de 3- (metilsulfonil ) propilo (1.05 g, 3.60 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 mi) se agregó carbonato de potasio (0.597 g, 4.32 mmol), y la mezcla se agitó a 90°C durante 12 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo :hexano = 40:60 - 80:20), y los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.577 g, rendimiento 85%) como cristales incoloros, punto de fusión 132-134°C. Ejemplo de Referencia 18 2' , 6' -dimetil-4' - [3- (metilsulfonil ) propoxi] bifenil-3-carbaldehído A una solución de 4 ' -hidroxi-2' , 6' -dimetilbifenil-3- carbaldehído (2.26 g, 10.0 mmol) y 4-metilbenzosulfonato de 3- (metilsulfonil ) propilo (3.51 g, 12.0 mmol) en N,N- dimetilformamida (20 mi) se agregó carbonato de potasio (1.80 g, 13.0 mmol), y la mezcla se agitó a 90°C durante 24 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 40:60 - 80:20), y los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de heptano- acetato de etilo para dar el compuesto del título (2.68 g, rendimiento 77%) como cristales incoloros. MS m/z 347 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 19 { 2 ' , 6' -dimetil-4 ' - [ 3- (metilsulfonil) propoxi ]bifenil-3-il }metanol Una solución de 2 ' , 6' -dimetil-4 ' - [ 3- (metilsulfonil ) propoxi] bifenil-3-carbaldehído (2.66 g, 7.68 mmol) en una mezcla de solvente de metanol (10 mi) y tetrahidrofurano (20 mi) se enfrió con hielo, se agregó borohidruro de sodio (90%, 0.323 g, 7.68 mmol), y la mezcla se agitó durante 6 hr bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se trató con ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (2.60 g, rendimiento 97%) como cristales incoloros.
XH RMN (CDCI3) d: 1.68(1H, t, J=5.9Hz), 2.00(6H, s), 2.30-2.40(2H, m) , 2.97(3H, s), 3.24-3.31 (2H, m) , 4.13(2H, t, J=5.7Hz), 4.73(2H, d, J=5.9Hz), 6.64(2H, s), 7.03-7.08 ( 1H, m) , 7.12(1H, s), 7.31-7.37 (1H, m) , 7.41(1H, t, J=7.5Hz). • Ejemplo de Referencia 20 3' - (hidroximetil) -2, 6-dimetilbifenil-4-ol Una solución de 4 ' -hidroxi-2 ' , 6' -dimetilbifenil-3-carbaldehido (6.95 g, 30.7 mmol) en una mezcla de solvente de metanol (30 mi) y tetrahidrofurano (60 mi) se enfrió con hielo, borohidruro de sodio (90%, 1.29 g, 30.7 mmol) se adicionó, y la mezcla se agitó durante 20 hr bajo atmósfera de nitrógeno, durante lo cual se permitió que la mezcla se calentara gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, El residuo se trató con ácido clorhídrico diluido, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (6.56 g, rendimiento 93%) como cristales incoloros, punto de fusión 175°C.
Ejemplo de Referencia 21 { 4' - [2- (etiltio) etoxi] -dimetilbifenil-3-il }metanol A una solución de 3' - (hidroximetil) -2, 6-dimetilbifenil-4-ol (1.83 g, 8.00 mmol) y etilsulfuro de 2-cloroetilo (1.07 mi, 12.0 mmol) en N, N-dimetilformamida (15 mi) se agregaron carbonato de potasio (1.33 g, 9.60 mmol) y yoduro de potasio (0.132 g, 0.800 mmol), y la mezcla se agitó a 95°C durante 24 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 10:90 - 50:50) para dar el compuesto del título (1.19 g, rendimiento 47%) como un aceite incoloro. XH R N (CDC13) d: 1.31(3H, t, J=7.3Hz), 1.67(1H, t, J=5.8Hz), 2.00(6H, s), 2.67(2H, q, J=7.3Hz), 2.92(2H, t, J=7.0Hz), 4.16(2H, t, J=7.0Hz), 4.73(2H, d, J=5.8Hz), 6.66(2H, s), 7.06(1H, dt, J=7.3, 1.3Hz), 7.12 (1H, s), 7.30-7.36 ( 1H, m) , 7.41 (1H, t, J=7.3Hz) .
Ejemplo de Referencia 22 [ ( 3S ) -6- ( { 4 ' - [2-(etiltio)etoxi]-2' , 6' -dimetilbifenil-3-il }metoxi ) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato de metilo Se agitó una solución de [ ( 3S ) -6-hidroxi-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato de metilo (0.250 g, 1.20 mmol) , { 4' - [2- (etiltio) etoxi] -2' , 6' -dimetilbifenil-3-il}metanol (0.380 g, 1.20 mmol) y tributilfosfina (0.388 g, 1.92 mmol) en tolueno (20 mi), se agregó 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina (0.484 g, 1.92 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó hexano (10 mi) a la mezcla de reacción, la sustancia insoluble precipitada se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 5:95 - 40:60) para dar el compuesto del título (0.363 g, rendimiento 60%) como un aceite color amarillo pálido. MS m/z 507 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 23 Ácido [ (3S) -6- ( { 4' - [2- ( etiltio) etoxi] -2' , 6' -dimetilbifenil-3-il Jmetoxi) -2 , 3-dihidro- -benzofuran-3-il ] acético A una solución de [ ( 3S ) -6- ( { 4 ' - [2- (etiltio) etoxi ] -2' , 6' -dimetilbifenil-3-il }metoxi ) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato de metilo ( 0.358 g, 0.707 mmol) en una mezcla de solvente de metanol (1.5 mi) y tetrahidrofurano (3 mi) se agregó una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (0.750 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 1.5 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0.309 g, rendimiento 89%) como un aceite incoloro. MS m/z 493 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 24 4-bromo-2-fluoro-3 , 5-dimetilfenol A una solución de 4-bromo-3, 5-dimetilfenol (2.00 g, 9.95 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (20 mi) se agregó triflato de N-fluoropiridinio (6.15 g, 24.9 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 7 hr. La mezcla de reacción se trató con una solución 1 M acuosa de tiosulfato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 30:70) para dar el compuesto del título (0.790 g, rendimiento 36%) como un aceite incoloro. XH RMN (CDC13) d: 2.29-2.36 ( 6H, m) , 5.04(1H, d, J=4.0Hz), 6. 9 (1H, d, J=9.0Hz) . Ejemplo de Referencia 25 3 ' -fluoro-4 ' -hidroxi-2 ' , 6' -dimetilbifenil-3-carbaldehído Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 6, se obtuvo el compuesto del título como cristales incoloros a partir de 4-bromo-2-fluoro-3, 5-dimetilfenol y ácido (3-formilfenil) borónico . Rendimiento 49%. MS m/z 245 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 26 3' -fluoro-2 ' , 6' -dimetil-4 ' - [3- (metilsulfonil) propoxi ] bifenil-3-carbaldehído A una solución de 3' -fluoro-4 ' -hidroxi-2 ' , 6' -dimetilbifenil-3-carbaldehído (2.44 g, 10.0 ramol) y 4-metilbenzosulfonato de 3- (metilsulfonil ) propilo (3.51 g, 12.0 mmol) en , N-dimetilformamida (20 mi) se agregó carbonato de potasio (1.80 g, 13.0 mmol), y la mezcla se agitó a 90°C durante 24 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 40:60 -80:20), y los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (3.45 g, rendimiento 95%) como cristales incoloros. MS m/z 365 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 27 { 3' -fluoro-2' , 6' -dimetil- ' - [ 3- (metilsulfonil ) propoxi ] bifenil-3-il }metanol Una solución de 3' -fluoro-2' , 6' -dimetil-4' - [3- (metilsulfonil ) propoxi] bifenil-3-carbaldehído (2.77 g, 8.00 mmol) en una mezcla de solvente de metanol (10 mi) y tetrahidrofurano (20 mi) se enfrió con hielo, se agregó borohidruro de sodio (90%, 0.336 g, 8.00 mmol) y la mezcla se agitó durante 8 hr bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se trató con ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 40:60 - 80:20), y los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (2.75 g, rendimiento 94%) como cristales incoloros. XH RMN (CDC13) d: 1.67(1H, t, J=5.9Hz), 1.91-1.95 ( 3H, m) , 1.97(3H, s), 2.32-2.45 (2H, m) , 2.98(3H, s), 3.27-3.35 (2H, m) , 4.20(2H, t, J=5.8Hz), 4.74(2H, d, J=5.9Hz), 6.70(1H, d, J=8.3Hz), 7.03(1H, d, J=7.5Hz), 7.10(1H, s), 7.32-7.47 (2H, m) . Ejemplo de Referencia 28 4- (clorometil) -7-hidroxi-2H-cromen-2-ona Bajo enfriamiento con hielo, se disolvió 4- cloroacetoacetato de etilo (14.0 g, 85.0 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (30 mi), se agregó resorcinol (8.81 g, 80.0 mmol) en pequeñas porciones, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, y el sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se secó al aire para dar el compuesto del titulo -(14.1 g, rendimiento 84%) como un polvo color beige. MS m/z 211 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 29 ácido ( 6-hidroxi-l- benzofuran-3-il ) acético Se disolvió 4- (clorometil) -7-hidroxi-2H-cromen-2-ona (10.9 g, 51.8 mmol) en una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (500 mi), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 hr. Se permitió el enfriamiento de la mezcla de reacción, se acidificó con ácido sulfúrico concentrado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro,, y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del titulo (8.27 g, rendimiento 83%) como cristales marrones.
:S m/z 193 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 30 ( 6-hidroxi-l-benzofuran- 1) acetato de metilo Se suspendió ácido ( 6-hidroxi-l-benzofuran-3-il) acético (9.85 g, 51.3 mmol) en metanol (45 mi), se agregó ácido sulfúrico concentrado (5 mi), y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 hr. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con dietiléter. El extracto se lavó sucesivamente con hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 10:90 - 50:50.), y los cristales obtenidos se recristali zaron a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (7.38 g, rendimiento 70%) como prismas color amarillo pálido. MS m/z 207 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 31 ( 6-hidroxi-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ) acetato de metilo A una solución de ( 6-hidroxi-l-benzofuran-3-il ) - acetato de metilo (11.4 g, 55.3 mmol) en metanol (100 mi) se agregó paladio sobre carbón al 10% (producto que contiene 50% de agua, 2 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr bajo atmósfera de hidrógeno (presión de balón) . El catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 20:80 - 50:50), y el sólido obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (8.74 g, rendimiento 76%) como prismas incoloros . MS m/z 209 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 32 4-bromo-3, 5-dimetilfenilo acetato A una solución de 4-bromo-3, 5-dimetilfenol (10.1 g, 50.0 mmol) en piridina (13 mi) se agregó anhídrido acético (7.66 g, 38.6 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, se diluyó con 0.5 M ácido clorhídrico, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (12.1 g, rendimiento 99%) como un aceite amarillo. XH RMN (CDC13) d: 2.28(3H, s), 2.40(6H, s) , 6.82(2H, s). Ejemplo de Referencia 33 acetato de 4-bromo-3- (bromometil) -5-metilfenilo Una suspensión de acetato de 4-bromo-3,5-dimetilfenilo (12.1 g, 49.8 mmol), N-bromosuccinimida (9.79 g, 55.0 mmol) y 2 , 2 ' -azobisisobutironitrilo (82.1 mg, 0.500 mmol) en tetracloruro de carbono (100 mi) se agitó a 75°C durante 5 hr bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con dietiléter, la sustancia no soluble se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 0:100 -25:75) para dar el compuesto del título (11.7 g, rendimiento 73%) como cristales incoloros. 1H RMN (CDCI3) d: 2.29(3H, s), 2.43(3H, s), 4.60(2H, s), 6.97(1H, d, J=2.7Hz), 7.07(1H, d, J=2.7Hz). Ejemplo de Referencia 34 acetato de 5-acetoxi-2-bromo-3-metilbencilo A una solución de acetato de 4-bromo-3- (bromometil ) - 5-metilfenilo (11.7 g, 36.3 mmol) en N, N-dimetilformamida (60 mi) se agregó acetato de sodio (5.96 g, 72.6 mmol), y la mezcla se agitó a 70°C durante 4 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 25:75) para dar el compuesto del título (7.29 g, rendimiento 67%) como un aceite color amarillo pálido . 1H RMN (CDCI3) d: 2.15(3H, s), 2.30(3H, s), 2.42(3H, s), 5.18(2H, s), 6.95-7.03(2H, m) . Ejemplo de Referencia 35 ( -acetoxi-3' -formil-6-metilbifenil-2-il ) acetato de metilo Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 6, se obtuvo el compuesto del titulo como un aceite amarillo a partir de acetato de 5-acetoxi-2-bromo-3-metilbencilo y ácido ( 3-formilfenil ) borónico . Rendimiento 50%. 1H RMN (CDC13) d: 2.00(3H, s), 2.03(3H, s), 2.33(3H, s) , 4.74(2H, s), 7.02(1H, d, J=2.5Hz), 7.07(1H, d, J=2.5Hz), 7.43-7.48(1H, m) , 7.62(1H, t, J=7.6Hz), 7.71(1H, t, J=1.7Hz), 7.88-7.93 (1H, m) , 10.05 (1H, s) . Ej emplo de Referencia 36 [4-hidroxi-3' - (hidroximetil ) -6-metilbifenil-2-il] acetato de metilo A una solución de (4-acetoxi-3' -formil-6-metilbifenil-2-il) acetato de metilo (1.63 g, 4.99 mmol) en una mezcla de solvente de tetrahidrofurano (10 mi) y metanol (5 mi) se agregó borohidruro de sodio (90%, 0.210 g, 5.00 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó una solución de ácido cítrico acuoso a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 20:80 - 80:20) para dar el compuesto del título (1.02 g, rendimiento 71%) como un aceite incoloro. 1H RMN (CDC13) d: 2.00(3H, s) , 2.01(3H, s), 4.72(2H, s) , 4.75(2H, s), 5.20(1H, br s), 6.73(1H, d, J=2.5Hz), 6,78(1H, d, J=2.5Hz), 7.05-7.11 (1H, m) , 7.15(1H, s), 7.31-7.43 (2H, m) . Ejemplo de Referencia 37 { 3' - (hidroximetil ) -6-metil- 4- [ 3- (metilsulfonil ) propoxi ] bifenil-2-il } acetato de metilo A una solución de [4-hidroxi-3' - (hidroximetil) -6- metilbifenil-2-il] acetato de metilo (1.02 g, 3.56 mmol) y 4- metilbenzosulfonato de 3- (metilsulfonil ) propilo (1.25 g, 4.27 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 mi) se agregó carbonato de potasio (0.640 g, 4.32 mmol), y la mezcla se agitó a 90°C durante 21 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilorhexano = 50:50 - 100:0) para dar el compuesto del título (0.87 g, rendimiento 60%) como un aceite incoloro. 1ti RMN (CDC13) d: 1.8M1H, t, J=6.0Hz), 2.01(3H, s), 2.03(3H, s), 2.31-2.43 (2H, m) , 2.97(3H, s), 3.24-3.32 (2H, m) , 4.16(2H, t, J=5.7Hz), 4.72(2H, d, J=6.0Hz), 4.76(2H, s), 6.78(1H, d, J=2.5Hz), 6.83(1H, d, J=2.5Hz), 7.05-7.10 ( 1H, m) , 7.15(1H, s), 7.32-7.43 (2H, m) . Ejemplo de Referencia 38^ [ ( 3S) -6- ( { 2 ' - (acetoximetil ) -6' -metí1-4' - [3- (metilsulfonil ) ropoxi] -bifenil- S-il }metoxi ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ] acetato de metilo Se agitó una solución de [ (3S) -6-hidroxi-2 , 3- dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato de metilo (0.208 g, 1.00 mmol) , { 3' - (hidroximetil ) -6-metil-4- [3- (metilsulfonil ) - propoxi] -bifenil-2-il }acetato de metilo (0.360 g, 1.00 mmol) y tributilfosfina (0.324 g, 1.60 mmol) en tolueno (15 mi), se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (0.404 g, 1.60 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó hexano (8 mi) a la mezcla de reacción, la sustancia insoluble precipitada se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 30:70 - 70:30) para dar el compuesto del título (0.432 g, rendimiento 79%) como un aceite incoloro. XH RMN (CDC13) d: 2.01(6H, s) , 2.31-2. 2 (2H, m) , 2.50-2.61 ( 1H, m) , 2.70-2.80 (1H, m) , 2.98(3H, s), 3.24-3.32 (2H, m) , 3.72(3H, s), 3.75-3.86(lH, m) , 4.12-4.18 (2H, m) , 4.26(1H, dd, J=9.2, 6.0Hz), 4.71-4.79 (3H, m) , 5.04(2H, s), 6.43-6.50 (2H, m) , 6.78(1H, d, J=2.5Hz), 6.83(1H, d, J=2.5Hz), 7.02(1H, d, J=7.9Hz), 7.07-7.12 (1H, m) , 7.19(1H, s) , 7.36-7.45 ( 2H, m) . Ejemplo de Referencia 39 3' -cloro-4' -hidroxi-2' , 6' -dimetilbifenil-3-carbaldehído A una solución de 4 ' -hidroxi-2 ', 6' -dimetilbifenil-3-carbaldehído (11.3 g, 50.0 mmol) en N, N-dimetilformamida (50 mi) se agregó N-clorosuccinimida (6.68 g, 50.0 mmol) en pequeñas porciones bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 hr, y luego a 50°C durante 3 hr. Se agregó N-clorosuccinimida (1.34 g, 10.0 mmol) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 hr. Se agregó nuevamente N- clorosuccinimida (0.668 g, 5.00 mmol) y la mezcla se continuó agitando a la misma temperatura durante 1 hr. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 5:95 - 40:60), y los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de acetato de etilo-heptano para dar el compuesto del título (8.47 g, rendimiento 65%) como cristales incoloros. MS m/z 261 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 40 4 ' - { [ter-butil- ( dimetil) silil]oxi}-3'-cloro-2' , 6' -dimetilbifenil-3- carbaldehído A una solución de 3 ' -cloro-4 ' -hidroxi-2 ' , 6' - dimetilbifenil-3-carbaldehído (1.41 g, 5.41 mmol) e imidazol (1.10 g, 16.2 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 mi), se agregó ter-butildimetilclorosilano (1.22 g, 8.09 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con dietiléter. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 20:80) para dar el compuesto del título (1.78 g, rendimiento 88%) como un aceite incoloro. MS m/z 375 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 4JL ( 4 ' - { [ ter-butil- (dimetil) silil]oxi}-3' -cloro-2' , 6' -dimetilbifenil-3-il ) metanol A una solución de 4 ' - { [ ter-butil (dimetil ) silil ] oxi } - 3' -cloro-2' , 6' -dimetilbifenil-3-carbaldehído (1.78 g, 4.75 mmol) en una mezcla de solvente en tetrahidrofurano (10 mi) y metanol (5 mi) se agregó borohidruro de sodio (90%, 90 mg, 2.38 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilorhexano = 5:95 - 40:60) para dar el compuesto del título (1.74 g, rendimiento 97%) como un aceite incoloro. MS m/z 377 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 42 { (3S) -6- [ (4' -{ [ter-butil- ( dimetil) silil] oxi }-3' -cloro-2' , 6' -dimetilbifenil-3-il ) - metoxi ] -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il } acetato de metilo Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 22, se obtuvo el compuesto del título como cristales incoloros a partir de (4' -{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi}-3' -cloro-2' , 6' - dimetilbifenil-3-il ) metanol y [ (3S) -6-hidroxi-2 , 3-dihidro-l- benzofuran-3-il ] acetato . Rendimiento 77%. MS m/z 567 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 43 { (3S) -6- [ (3' -cloro-4' - hidroxi-2' , 6' -dimetilbifenil-3-il ) metoxi ] -2, 3-dihidro-l- benzofuran-3-il } acetato de metilo A una solución de { (3S) -6- [ (4' -{ [ter-butil- (dimetil) silil] oxi}-3' -cloro- 2 ' , 6' -dimetilbifenil-3-il) - metoxi] -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il } acetato de metilo (2.01 g, 3.54 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) se agregó un solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio tetrahidrofurano (3.9 mi, 3.9 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 hr bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se agregó agua al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 10:90 - 50:50) para dar el compuesto del título (1.41 g, rendimiento 88%) como un aceite incoloro. S m/z 453 (M + H) +. Ejemplo de Referencia 44 3' , 5' -dicloro-4 ' -hidroxi- 2' , 6' -dimetilbifenil-3-carbaldehído A una solución de 4 ' -hidroxi-2 ', 6' -dimetilbifenil-3- carbaldehído (11.3 g, 50.0 mmol) en N, N-dimetilformamida (50 mi) se agregó N-clorosuccinimida (13.4 g, 100 mmol) en pequeñas porciones bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 hr, y luego a 50°C durante 2 hr. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Los cristales precipitados se lavaron con acetato de etilo-heptano para dar el compuesto del titulo (8.88 g, rendimiento 60%) como cristales incoloros. 1H RMN (CDC13) d: 2.03(6H, s), 6.00(1H, s) , 7.35-7.40 ( 1H, m) , 7.60-7.66 (2H, m) , 7.88-7.94 ( 1H, m) , 10.06(1H, s). Ejemplo de Referencia 45 3 ' , 5 ' -dicloro-2 ' , 6' -dimetil-4' - [3- (metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-carbaldehido Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 18 se obtuvo el compuesto del titulo como cristales incoloros partir de 3' , 5' -dicloro-4 ' -hidroxi-2' , 6' -dimetilbifenil-3 carbaldehido y 3- (metilsulfonil ) propilo 4-metilbenzosulfonato Rendimiento 53%. 1H RMN (CDCI3) d: 2.03(6H, s), 2.37-2.48 (2H, m) , 3.00(3H, s) 3.44-3.51 (2H, m) , 4.18(2H, t, J=5.7Hz), 7.34-7.39 ( 1H, m) 7.61-7.68 (2H, m) , 7.89-7.94 ( 1H, m) , 10.06(1H, s).
Ejemplo de Referencia 46 [3' , 5' -dicloro-2' , 6' -dimetil-4 ' - [ 3- (metilsulfonil ) propoxi ] bifeni1-3-il }metanol Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 41, se obtuvo el compuesto del titulo como un aceite incoloro a partir de 3' , 5' -dicloro-2' , 6' -dimetil-4' - [3- (metilsulfonil ) propoxi ] bifenil-3-carbaldehido . Rendimiento 98%. 1R RMN (CDC13) d: 1.76(1H, t, J=5.7Hz), 2.03(6H, s), 2.36-2.47(2H, m) , 3.00(3H, s), 3.43-3.51 ( 2H, m) , 4.16(2H, t, J=5.7Hz), 4.75(2H, d, J=5.7Hz), 6.97-7.03 ( 1H, m) , 7.07-7.08(1H, m) , 7.36-7.48 (2H, m) . Ejemplo de Referencia 47 3 , 5-dietilfenol Se agitó una mezcla de 4-etilfenol (25.7 g, 210 mmol) y cloruro de aluminio (62.5 g, 469 mmol) a 115°C durante 4 hr bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a 60°C, y se vertió en agua helada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 25:75) para dar el compuesto del título (12.3 g, rendimiento 78%) como un aceite marrón-rojizo. MS m/z 151 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 48 4-bromo-3, 5-dietilfenol A una solución de 3, 5-dietilfenol (9.30 g, 61.9 mmol) en metanol (100 mi) se agregó tribromuro de tetrabutilamonio (29.8 g, 61.9 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. El solvente se evaporó a presión reducida, se agregó agua al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 25:75), y los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de heptano para dar el compuesto del título (1.85 g) como cristales incoloros. El licor madre se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (8.68 g) como cristales marrón oscuro (total 10.5 g, total Rendimiento 74%). 1H R N (CDCI3) d: 1.21(6H, t, J=7,6Hz), 2.73(4H, q, J=7.6Hz), 4.65 (1H, s) , 6.59 (2H, s) . Ejemplo de Referencia 49 2' , 6' -dietil-4 ' -hidroxibifenil-3-carbaldehido Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 6, se obtuvo el compuesto del titulo como un aceite amarillo a partir de 4-bromo-3 , 5-dietilfenol y ácido (3-formilfenil ) borónico . Rendimiento 68%. MS m/z 255 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 50 2 ' , 6' -dietil-4 ' - [ 3-(metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-carbaldehido A una solución de 2' , 6' -dietil-4 ' -hidroxibifenil-3-carbaldehido (2.44 g, 9.59 mmol) y 4-metilbenzosulfonato de 3-(metilsulfonil ) propilo (3.36 g, 11.5 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mi) se agregó carbonato de potasio (1.73 g, 12.5 mmol), y la mezcla se agitó a 90°C durante 70 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilorhexano = 30:70 - 70:30) para dar el compuesto del título (2.86 g, rendimiento 80%) como un aceite color amarillo pálido. MS m/z 375 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 51 {2' , 6' -dietil-4' - [3- (metilsulfonil) propoxi ] bifenil-3-il }metanol Una solución de 2 ', 6' -dietil-4 '-[ 3- (metilsulfonil ) -propoxi ] bifenil-3-carbaldehído (2.86 g, 7.64 mmol) en una mezcla de solvente de metanol (8 mi) y tetrahidrofurano (16 mi) se enfrió con hielo, se agregó borohidruro de sodio (90%, 0.161 g, 3.82 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 hr bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 40:80 - 80:20), y los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (2.41 g, rendimiento 84%) como cristales incoloros. XH RMN (CDC13) d: 1.01(6H, t, J=7.5Hz), 1.66(1H, t, J=5.9Hz), 2.24-2.42 (6H, m) , 2.97(3H, s) , 3.25-3.33 (2H, m) , 4.16(2H, t, J=5.7Hz), 4.73(2H, d, J=5.9Hz), 6.67(2H, s), 7.06-7.10 ( 1H, m) , 7.12-7.16 (1H, m) , 7.32-7.43 (2H, m) . Ejemplo de Referencia 52 { 3' , 5' -dicloro-2' , 6' -dietil-4'-[3- (metilsulfonil ) propoxi ] bifenil-3-il Jmetanol A una solución de { 2 ' , 6' -dietil-4 ' - [ 3- (metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il }metanoI (0.377 g, 1.00 mmol) en acetonitrilo (5 mi) se agregó N-clorosuccinimida (0.267 g, 2.00 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 15:85 - 50:50) para dar el compuesto del titulo (0.260 g, rendimiento 58%) como un aceite incoloro. 1ti RMN (CDC13) d: 0.94(6H, t, J=7.4Hz), 1.74(1H, t, J=5.6Hz), 2.36-2.48 (6H, m) , 3.00(3H, s), 3.44-3.53 ( 2H, m) , 4.18(2H, t, J=5.7Hz), 4.75(2H, d, J=5.6Hz), 7.05-7.11 ( 1H, m) , 7.14(1H, s) , 7.37-7.47 (2H, m) . Ej emplo de Referencia 53 3-bromo-4- fenoxibenzaldehido A una solución de 3-bromo-4-fluorobenzaldehido (2.03 g, 10.0 mmol) y fenol (0.941 g, 10.0 mmol) en N,N- dimetilformamida (10 mi) se agregó carbonato de potasio (1.66 g, 12.0 mmol), y la mezcla se agitó a 90°C durante 16 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilorhexano = 0:100 - 15:85) para dar el compuesto del título (2.27 g, rendimiento 82%) como un aceite color amarillo pálido.
?? RMN (CDCI3) d: ß.90(1?, d, J=8.5Hz), 7.05-7.11 (2?, m) , 7.21-7.29(1H, m) , 7.38-7.47 (2H, m) , 7.72(1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 8.17(1H, d, J=2.1Hz), 9.89(1H, s). Ejemplo de Referencia 54 2-bromo-l, 3-dimetil-5- [3-(metiltio) propoxi ] benceno A una solución de 4-bromo-3, 5-dimetilfenol (4.02 g, .0 mmol) , 3- (metiltio ) -1-propanol (2.12 g, 20.0 mmol) y tributilfosfina (7.97 ml, 32.0 mmol) en tolueno (320 ml) se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (8.07 g, 32.0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó hexano (160 ml) a la mezcla de reacción, la sustancia no soluble se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 25:75) para dar el compuesto del titulo (5.03 g, rendimiento 87%) como un aceite color amarillo pálido. XH RMN (CDCI3) d: 2.00-2.10 (2H, m) , 2.12(3H, s), 2.37(6H, s) , 2.67(2H, t, J=7.1Hz), 4.02(2H, t, J=6.1Hz), 6.65(2H, s). Ejemplo de Referencia 55 Ácido {2, 6-dimetil-4- [3- (metiltio) propoxi] fenil }borónico Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 2, se obtuvo el compuesto del titulo como cristales incoloros a partir de 2-bromo-l , 3-dimetil-5- [ 3- (metiltio ) propoxi ] -benceno . Rendimiento 87%. XH RMN (CDC13) d: 2.00-2.10 (2H, m) , 2.12(3H, s), 2.36(6H, s), 2.67(2H, t, J=7.2Hz), 4.04(2H, t, J=6.1Hz), 4.53(2H, s), 6.55 (2H, s) . Ejemplo de Referencia 56 2' , 6' -dimetil-4' - [3- (metiltio) propoxi] -6-fenoxibifenil-3-carbaldehido 3-Bromo-4-fenoxibenzaldehido (1.11 g, 4.00 mmol), ácido { 2 , 6-dimetil-4- [ 3- (metiltio) propoxi ] fenil } borónico (1.02 g, 4.00 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2' , 6' -dimetoxi-1, 1' -bifenilo (0.263 g, 0.640 mmol) y fosfato tripotásico (1.70 g, 8.00 mmol) se disolvieron en una mezcla de solvente de tolueno (20 mi) y agua (4 mi) . Después de la sustitución de argón, se agregó tris- (dibencilideneacetona) dipaladio (0) (0.147 g, 0.160 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 18 hr bajo atmósfera de argón. Se permitió el enfriamiento de la mezcla de reacción, y se agregó agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y la sustancia insoluble se eliminó por filtración a través de celite. La capa orgánica del filtrado se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 20:80) para dar el compuesto del título (1.13 g, rendimiento 70%) como un aceite amarillo. S m/z 407 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 57 { 2 ' , 6' -dimetil- ' - [ 3- (metiltio) propoxi ]-6-fenoxibifenil-3-il}metanol Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 41, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro a partir de 2 ' , 6' -dimetil-4 ' - [ 3- (metiltio) propoxi ] -6- fenoxibifenil-3-carbaldehído . Rendimiento 92%. 1H RMN (CDC13) d: 1.63(1H, t, J=5.8Hz), 2.00-2.10 ( 8H, m) , 2.12(3H, s), 2.68(2H, t, J=7.2Hz), 4.04(2H, t, J=6.1Hz), 4.69(2H, d, J=5.8Hz), 6.61(2H, s) , 6.82-6.89 ( 2H, m) , 6.93- 7.04(2H, m) , 7.14(1H, d, J=2.1Hz), 7.18-7.32 ( 3H, m) . Ejemplo de Referencia 58 [ ( 3S ) -6- ( { 2 ' , 6' -dimetil-4 ' [3- (metiltio) propoxi] -6-fenoxibifenil-3-il }metoxi) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato de metilo Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 22, se obtuvo el compuesto del titulo como un aceite incoloro a partir de [ 2 ' , 6' -dimetil-4' - [3- (metiltio) propoxi] -6-fenoxibifenil-3-il }metanol y [ ( 3S ) -6-hidroxi-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato . Rendimiento 71%. MS m/z 599 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 59 2-bromo-5- (metoximetoxi ) -1, 3-dimetilbenceno Bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó hexano (50 mi) a hidruro de sodio (al 50% en aceite, 12.6 g, 264 mmol) . La mezcla se agitó durante 30 sec, y se dejó reposar, y se eliminó el sobrenadante. A la misma se agregó tetrahidrofurano (460 mi) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó una solución de 4-bromo- 3.5-dimetilfenol (53.0 g, 264 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) lentamente gota a gota. Después de completar el agregado gota a gota, la mezcla se agitó a 0°C durante 10 min, se permitió calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 min. Luego, se agregó metiléter de clorometilo (22.3 g, 277 mmol) lentamente a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 24 hr. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa 1 de hidróxido de sodio (80 mi) . Se evaporó el tetrahidrofurano a presión reducida, y el residuo se extrajo con dietiléter. El extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 10:90) para dar el compuesto del título (47.6 g, rendimiento 74%) como un aceite incoloro. XH RMN (CDC13) d: 2.38(6H, s), 3.47(3H, s) , 5.13(2H, s) , 6.79(2H, s). Ejemplo de Referencia 60 Ácido [4- (metoximetoxi) - 2.6-dimetilfenil ] borónico Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 2, se obtuvo el compuesto del título como cristales incoloros a partir de 2-bromo-5- (metoximetoxi ) -1 , 3-dimetilbenceno .
Rendimiento 91%. XH R N (CDC13) d: 2.36(6H, s), 3.46(3H, s), 4.65(2H, s), 5.15 (2H, s) , 6.68 (2H, s) . Ejemplo de Referencia 61 6-formil-4 '- (metoximetoxi ) - 2' , 6' -dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 56, se obtuvo el compuesto del titulo como un aceite amarillo a partir de ácido [ 4 - (metoximetoxi ) -2 , 6-dimetilfenil ] borónico y 3-bromo-4-formilbenzoate de metilo. Rendimiento 79%. 1H RMN (CDCI3) d: 1.94(6H, s), 3.52(3H, s), 3.95(3H, s) , 5.21(2H, s), 6.84(2H, s), 7.89-7.91 ( 1H, m) , 8.06-8.10 ( 1H, m) , 8.11-8.17 (1H, m) , 9.73(1H, d, J=0.8Hz). Ejemplo de Referencia 62 6- (hidroximetil) -4' - (metoximetoxi ) -2 ', 6' -dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 41, se obtuvo el compuesto del titulo como un aceite incoloro a partir de 6-formil-4' - (metoximetoxi) -2' , 6' -dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo. Rendimiento 93%. ¾ RMN (CDCI3) d: 1.58(1H, t, J=5.9Hz), 1.92 (6H, s) , 3.52(3H, s) , 3.9K3H, s), 4.38(2H, d, J=5.9Hz), 5.20(2H, s) , 6.81 (2H, s) , 7.68 (1H, d, J=8.0Hz), 7.73 (1H, d, J=1.7Hz), 8.06(1H, dd, J=8.0, 1.7Hz) . Ejemplo de Referencia 63 4' - (metoximetoxi) -2' , 6' -dimetil-6- (fenoximetil)bifenil-3-carboxilato de metilo Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 22, se obtuvo el compuesto del titulo como un aceite incoloro a partir de 6- (hidroximetil) -4' - (metoximetoxi) -2' , 6' -dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo y fenol. Rendimiento 96%. MS m/z 407 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 64 4 ' -hidroxi-2 ' , 6' -dimetil-6- ( fenoximetil ) bifenil-3-carboxilato de metilo A una solución de 4 (metoximetoxi ) -2 ', 6' -dimetil-6- ( fenoximetil ) bifenil-3-carboxilato de metilo (1.77 g, 4.35 mmol) en una mezcla de solvente de metanol (10 mi) y dimetoxiet ano (5 mi) se agregó una solución al 10% de clorhidrato-metanol (1 mi) , y la mezcla se agitó a 45°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía con columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 10:90 - 25:75) para dar el compuesto del título (1.47 g, rendimiento 93%) como un polvo amorfo incoloro. MS m/z 363 (M + H)+. Ejemplo de Referencia 65 2 ' , 6 ' -dime t i 1 - 4 ' - [ 3 - (raetilsulfonil) propoxi] -6- ( f enoxime t i 1 ) bifenil-3-carboxilato de metilo Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 18, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro a partir de ' -hidroxi-2 ' , 6 ' -dimetil-6- (fenoximetil) -bifenil-3-carboxilato de met i lo y 4 -metilbenzosulfonato de 3- (metilsulfonil ) propilo . Rendimiento 92%. 1 li RMN (CDCI3) d: 1.95(6H, s) , 2.28-2.42 (2H, m) , 2.96(3H, s) 3.22-3.32 (2H, m) , 3.91(3H, s), 4.13(2H, t, J=5.4Hz), 4.68(2H s), 6.65(2H, s), 6.77-6.85 (2H, m) , 6.88-6.97 ( 1H, m) , 7.17 7.28(2H, m) , 7.71-7.80 (2H, m) , 8.07(1H, dd, J=8.0, 1.9Hz). Ejemplo de Referencia 66 { 2 ' , 6 ' -dime t i 1 - ' [3- (metilsulfonil) propoxi] -6- ( fenoxime t i 1) bifenil-3-il } metanol Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 5, se obtuvo el compuesto del titulo como un aceite incoloro a partir de 2 ', 6' -dimetil-4 '-[ 3- (metilsulfonil ) propoxi ] -6- (fenoximetil) bifenil-3-carboxilato de metilo. Rendimiento 100%. 1H RMN (CDCI3) d: 1.72(1H, t, J=6.0Hz), 1.96(6H, s), 2.29-2.4K2H, m) , 2.95(3H, s), 3.23-3.31 (2H, m) , 4.11(2H, t, J=5.7Hz), 4.64(2H, s), 4.74(2H, d, J=6.0Hz), 6.63(2H, s), 6.77-6.84 (2H, m) , 6.88-6.96 ( 1H, m) , 7.08(1H, d, J=1.6Hz), 7.18-7.26(2H, m) , 7.40(1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.64(1H, d, J=7.9Hz) .
Ejemplo de Referencia 67 5-bromo-2-fluoro-4-hidroxibenzaldehído A una solución de 2-fluoro-4-hidroxibenzaldehido (2.16 g, 15.4 mmol) en ácido acético (70 mi) se agregó una solución de bromo (2.71 g, 17.0 mmol) en ácido acético (10 mi), y la mezcla se agitó a 45°C durante 26 hr. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se agregó salmuera al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 5:95 - 40:60) para dar el compuesto del título (2.74 g, rendimiento 81%) como cristales incoloros. XH R N (CDC13) d: 6.85(1H, d, J=12.2Hz), 7.94 (1H, d, J=7.5Hz), 9.96(1H, s) , 12.08 (1H, br s) . Ejemplo de Referencia 68 4- (benciloxi ) -5-bromo-2-fluorobenzaldehído Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 18, se obtuvo el compuesto del titulo como cristales incoloros a partir de 5-bromo-2-fluoro-4-hidroxibenzaldehido y bromuro de bencilo. Rendimiento 85%. XH RMN (CDC13) d: 5.35(2H, s), 7.33-7.53 ( 6H, m) , 8.01(1H, d, J=7.5Hz) , 10.03 (1H, s) . Ejemplo de Referencia 69 6- (benciloxi ) -4-fluoro-2' , 6' -dimetil-4' - [3- (metiltio) propoxi] bifenil-3-carbaldehído Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 56, se obtuvo el compuesto del titulo como un aceite amarillo a partir de 4- (benciloxi ) -5-bromo-2-fluorobenzaldehído y ácido { 2 , 6-dimetil-4- [3- (metiltio) propoxi ] fenil } borónico . Rendimiento 88%. XH RMN (CDCI3) d: 1.97(6H, s) , 2.06-2.12 (2H, m) , 2.14(3H, s) , 2.71(2H, t, J=7.2Hz), 4.09(2H, t, J=6.1Hz), 5.12(2H, s), 6.67(2H, s), 6.74(1H, d, J=12.4Hz), 7.16-7.22 (2H, m) , 7.27-7.36(3H, m) , 7.58(1H, d, J=8.3Hz), 10.23(1H, s). Ejemplo de Referencia 70 { 6- (benciloxi ) -4-fluoro-2 ' , 6' -dimetil-4 ' - [ 3- (metiltio) propoxi ] bifenil-3-il }metanol Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 41 se obtuvo el compuesto del titulo como un aceite incoloro partir de 6- (benciloxi) -4-fluoro-2' , 6' -dimetil-4 '- [3 (metiltio) propoxi] bifenil-3-carbaldehido . Rendimiento 89%. H RMN (CDCI3) d: 1.68(1H, t, J=5.9Hz), 1.99(6H, s), 2.03 2.14(2H, m) , 2.14(3H, s), 2.71(2H, t, J=7.2Hz), 4.09(2H, t J=6.5Hz), 4.69(2H, d, J=5.9Hz), 5.01(2H, s), 6.67(2H, s) 6.72(1H, d, J=11.9Hz), 7.05(1H, d, J=8.7Hz), 7.14-7.20 (2H, m) 7.20-7.34 (3H, m) . Ejemplo de Referencia 71 [ ( 3S ) -6- ( { 6- (benciloxi ) -4 fluoro-2' , 6' -dimetil-4' - [3- (metiltio) propoxi] bifenil-3-il Jmetoxi) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ] acetato de metilo Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 22, se obtuvo el compuesto del titulo como un aceite incoloro a partir de { 6- (benciloxi) -4-fluoro-2' , 6' -dimetil-4 ' - [3- (metiltio) propoxi] bifenil-3-il }metanol y [ (3S) -6-hidroxi-2, 3- dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato . Rendimiento 80%. XH RMN (CDC13) d: 1.97(6H, s), 2.04-2.13 (2H, m) , 2.14(3H, s), 2.54(1H, dd, J=16.5, 9.3Hz), 2.66-2.79 ( 3H, m) , 3.71(3H, s) , 3.73-3.85 (1H, m) , 4.08(2H, t, J=6.1Hz), 4.25(1H, dd, J=9.1, 6.1Hz), 4.74(1H, t, J=8.9Hz), 5.02(4H, s), 6.42-6.50 (2H, m) , 6.66(2H, s), 6.73(1H, d, J=11.7Hz), 7.00(1H, d, J=7.9Hz), 7.10(1H, d, J=8.7Hz), 7.14-7.34 ( 5H, m) . Ejemplo 1 [ ( 3S ) -6- ( { 4 ' - [ ( 1 , l-dioxidotetrahidro-2H- tiopiran-4-il ) oxi] -2' , 6' -dimetilbifenil-3-il Jmetoxi) -2, 3- dihidro-l-benzofuran-3-il ] acetato de metilo Se agitó una solución de [ (3S) -6-hidroxi-2 , 3- dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato de metilo (0.208 g, 1.00 mmol) , { 4' - [ (1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) oxi] - 2' , 6' -dimetilbifenil-3-il}metanol (0.360 g, 1.00 mmol) y tributilfosfina (0.324 g, 1.60 mmol) en tolueno (15 mi), se agregó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (0.404 g, 1.60 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó hexano (8 mi) a la mezcla de reacción, la sustancia insoluble precipitada se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilorhexano = 30:70 - 70:30) para dar el compuesto del título (0.432 g, rendimiento 79%) como un aceite incoloro. MS m/z 551 (M + H)+. Ejemplo 2 Ácido [ (3S) -6- ( { 4 ' - [ ( 1, 1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) oxi] -2' , 6' -dimetil-bifenil-3-il Jmetoxi ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ] acético A una solución de [ ( 3S ) -6- ( { 4 ' - [ ( 1 , 1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) oxi] -2' , 6' -dimetil-bifenil-3-il Jmetoxi) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato de metilo (0.427 g, 0.775 mmol) en una mezcla de solvente de metanol (2 mi) y tetrahidrofurano (4 mi) se agregó una solución acuosa 2 de hidróxido de sodio (1 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Los cristales precipitados se recristalizaron a partir de hexano-acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (0.352 g, rendimiento 85%) como cristales incoloros. MS m/z 537 (M + H)+. Ejemplo 3 [ 6- ( { 4 ' - [ ( 4-hidroxi-l , 1-dioxidotetrahidro -2H-tiopiran-4-il) metoxi] -2' , 6' -dimetilbifenil-3-il }metoxi ) - 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ] acetato de metilo A una solución de [ 6- ( { 4 ' - [ ( 4-hidroxitetrahidro-2H- tiopiran-4-il) metoxi] -2' , 6' -dimetilbifenil-3-il } metoxi ) -2 , 3- dihidro-l-benzofuran-3-il ] acetato de metilo (0.689 g, 1.26 mmol) en acetato de etilo (5 mi) se agregó ácido m- cloroperbenzoico (72%, 0.602 g, 2.51 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 50:50 - 100:0), y los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de hexano-acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (0.416 g, rendimiento 57%) como cristales incoloros . MS m/z 581 (M + H)+. Ejemplo 4 Ácido [6- ( {4' - [ (4-hidroxi-l, 1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi] -2' , 6' -dimetilbifenil-3-il}metoxi) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acético Del mismo modo que en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del titulo como cristales incoloros a partir de [6- ( {4' -[ (4-hidroxi-l, 1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi] -2' , 6' -dimetilbifenil-3-il}metoxi) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato de metilo. Rendimiento 89%. MS m/z 567 (M + H)+. E emplo 5 [( 3S ) -6- ({ '-[( -hidroxi-l , 1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metoxi] -2' , 6' -dimetilbifenil-3-il }metoxi ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato de metilo A una solución de [ ( 3S ) -6- ( { 4 ' - [ ( 4-hidroxitetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) metoxi ] -2' , 6' -dimetilbifenil-3-il }metoxi ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato de metilo (1.43 g, 2.61 mmol) en acetato de etilo (15 mi) se agregó ácido m-cloroperbenzoico (65%, 1.39 g, 5.22 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 hr . La mezcla de reacción se-diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con solución acuosa de tiosulfato de sodio, una solución acuosa 1 de hidróxido de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 40:60 -80:20), y los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (1.20 g, rendimiento 79%) como cristales incoloros. MS m/z 581 (M + H)+. Ejemplo 6 ácido [ (3S) -6- ( { 4' - [ (4-hidroxi-l, 1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) metoxi ] -2 ' , 6' -dimetil-bifenil-3-il}metoxi) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ] acético A una solución de [ (3S) -6- ( { 4' - [ (4-hidroxi-l, 1- dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi] -2' , 6' -dimetil-bifenil-3- il}metoxi) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato de metilo (0.482 g, 0.830 mmol) en una mezcla de solvente de metanol (2 mi) y tetrahidrofurano (4 mi) se agregó una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (1 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Los cristales precipitados se recristalizaron a partir de heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.358 g, rendimiento 76%) como cristales incoloros. MS m/z 567 (M + H)+. Análisis elemental para C31H34O8S Calculado: C, 65.71; H, 6.05. Experimental: C, 65.69; H, 6.03. Ejemplo 7 [ (3S) -6- ( { 2' , 3' , 5' , 6' -tetrametil-4 ' - [ 3- (metilsulfonil) propoxi ]bifenil-3-il}metoxi) -2, 3-dihidro-l- benzofuran-3-il ] acetato de metilo agitó una solución de [ ( 3S ) -6-hidroxi-2 , 3 dihidro-l-benzofuran-3-il ] acetato de metilo (0.208 g, 1.00 mmol) , {2',3',5',6' -tetrametil-4 ' - [3- (metilsulfonil) -propoxi] - bifenil-3-il }metanol (0.377 g, 1.00 mmol) y tributilfosfina (0.324 g, 1.60 mmol) en tolueno (15 mi), se agregó 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina (0.404 g, 1.60 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó hexano (8 mi) a la mezcla de reacción, la sustancia insoluble precipitada se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 30:70 - 80:20) para dar el compuesto del título (0.462 g, rendimiento 82%) como un aceite incoloro . MS m/z 567 (M + H)+. Ejemplo' 8 ácido [ ( 3S ) -6- ( { 2 ' , 3' , 5' , 6' -tetrametil-4 ' - [3- (metilsulfonil ) propoxi ] bifenil-3-il }metoxi ) -2 , 3-dihidro-l- benzofuran-3-il ] acético A una solución de [ (3S) -6- ( { 2' , 3' , 5' , 6' -tetrametil- - [ 3- (metilsulfonil ) propoxi ]bifenil-3-il }metoxi ) -2 , 3-dihidro- benzofuran-3-il] acetato de metilo (0.457 g, 0.806 mmol) en una mezcla de solvente de metanol (2 mi) y tetrahidrofurano (4 mi) se agregó una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (1 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Los cristales precipitados se recristalizaron a partir de heptano- acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.417 g, rendimiento 94%) como cristales incoloros. MS m/z 553 ( + H)+. Ejemplo 9 [ ( 3S ) -6- ( { 2 ' , 6' -dimetil-4 ' - [ 3- (metilsulfonil ) -propoxi] bifenil-3-il }metoxi) -2, 3-dihidro-l- benzofuran-3-il ] acetato de metilo Se agitó una solución de [ (3S) -6-hidroxi-2 , 3- dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato de metilo (0.208 g, 1.00 mmol ) , { 2 ' , 6' -dimeti1- ' - [ 3- (metilsulfonil ) propoxi] -bifenil-3- iljmetanol (0.348 g, 1.00 mmol) y tributilfosfina (0.324 g, 1.60 mmol) en tolueno (15 mi), se agregó 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina (0.404 g, 1.60 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó hexano (8 mi) a la mezcla de reacción, la sustancia insoluble precipitada se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilorhexano = 40:60 - 80:20) para dar el compuesto del título (0.442 g, rendimiento 82%) como un aceite incoloro. MS m/z 539 (M + H)+. Ejemplo 10 ácido [ (3S) -6- ( {2' , 6' -dimetil-4' - [3- (metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il }metoxi) -2, 3-dihidro-l- benzofuran-3-il ] acético A una solución de [ ( 3S ) -6- ( { 2 ' , 6' -dimetil-4 ' - [ 3- (metilsulfonil ) propoxi ] bifenil-3-il }metoxi) -2 , 3-dihidro-l- benzofuran-3-il] acetato de metilo (0.438 g, 0.813 mmol) en una mezcla de solvente de metanol (2 mi) y tetrahidrofurano (4 mi) se agregó una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (1 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Los cristales precipitados se recristalizaron a partir de heptano- acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (0.377 g, rendimiento 88%) como cristales incoloros. MS m/z 525 (M + H)+. Análisis elemental para C29H32O7S Calculado: C, 66.39; H, 6.15. Experimental: C, 66.23; H, 6.14. Ejemplo 11 ácido [ (3S) -6- ( { 4' - [2- (etilsulfonil) etoxi] -2' , 6' -dimetilbifenil-3-il }metoxi) -2,3- dihidro-1-benzofuran-3-il ] acético A una solución de ácido [ (3S) -6- ( {4' - [2- (etiltio) etoxi] -2' , 6' -dimetilbifenil-3-il }metoxi) -2, 3-dihidro- 1-benzofuran-3-il ] acético (0.304 g, 0.617 mmol) en metanol (10 mi) se agregó gota a gota una solución de peroxisulfato de potasio (nombre comercial: OXONE, 0.569 g, 0.926 mmol) en agua (5 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 12 hr, durante lo cual se permitió que la mezcla se calentara gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, y los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (0.237 g, rendimiento 73%) como cristales incoloros. MS m/z 525 (M + H)+. Ejemplo 12 [ ( 3S ) -6- ({ 3 ' -fluoro-2 ', 6' -dimetil-4 '-[ 3- (metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il}metoxi) -2, 3-dihidro-l- benzofuran-3-il] acetato de metilo Se agitó una solución de [ (3S) -6-hidroxi-2 , 3- dihidro-l-benzofuran-3-il ] acetato de metilo (0.729 g, 3.50 mmol) , {3' -fluoro-2' , 6' -dimetil-4' - [3- (metilsulfonil) - propoxi] -bifenil-3-il Jmetanol (1.28 g, 3.50 mmol) y tributilfosfina (1.13 g, 5.60 mmol) en una mezcla de solvente de tolueno (45 mi) y tetrahidrofurano (5 mi), se agregó 1,1'- (azodicarbonil ) dipiperidina (1.41 g, 5.60 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó hexano (50 mi) a la mezcla de reacción, la sustancia insoluble precipitada se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 40:60 - 80:20) y cromatografía básica en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 40:60 - 100:0), y los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (1.50 g, rendimiento 77%) como cristales incoloros. MS m/z 557 (M + H)+. Ejemplo 13 Ácido [ (3S.) -6- ( { 3' -fluoro-2' , 6' -dimetil- 4'-[3-(metilsulfonil) propoxi ]bifenil-3-il }metoxi )-2,3-dihidro- 1-benzofuran-3-il ] acético A una solución de [ (3S) -6- ( { 3' -fluoro-2' , 6' -dimetil- 4 ' - [3- (metilsulfonil ) propoxi] bifenil-3-il }metoxi) -2 , 3-dihidro- 1-benzofuran-3-il ] acetato de metilo (0.418 g, 0.740 mmol) en una mezcla de solvente de metanol (4 mi) y tetrahidrofurano (8 mi) se agregó una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (2 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 hr . La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 50:50 - 100:0), y los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de hexano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.248 g, rendimiento 62%) como cristales incoloros. S m/z 543 (M + H)+. Análisis elemental para C29H31FO7S Calculado: C, 64.19; H, 5.76. Experimental: C, 64.40; H, 5.92. Ejemplo 14 Forma ópticamente activa de (6-hidroxi-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ) acetato de metilo A una mezcla de trifluorometanosulfonato de (1,5-ciclooctadieno) rodio (12 mg) y (R, R) -Me-BPE (6.5 mg) se agregó metanol (2.5 mi) sustituido suficientemente con gas argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Ésta se agregó a ( 6-hidroxi-l-benzofuran-3-il ) -acetato de metilo (51 mg) , y la mezcla se agitó a 70°C durante 3 hr bajo atmósfera de hidrógeno 0.7 MPa. La mezcla de reacción se cuantificó por HPLC. Como un resultado, el exceso enantiomérico fue de 47.9%, y el rendimiento fue 41.5%. (condiciones de cromatografía líquida de alto rendimiento) columna: CHIRALPAK AS (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. ) fase móvil: n-hexano/2-propanol (relación de volumen: 85/15) caudal: 0.75 ml/min detección: UV (220 nm) temperatura: temperatura ambiente tiempo de retención: 15 min (74.0%), 19 min (26.0%) Ejemplo 15 Forma ópticamente activa de (6-metoxi-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ) acetato de metilo A una mezcla de trifluorometanosulfonato de (1,5-ciclooctadieno) rodio (12 mg) y ( R, R) -Me-BPE (6.5 mg) se agregó metanol (2.5 mi) sustituido suficientemente con gas argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Ello se agregó a ( 6-metoxi-l-benzofuran-3-il) acetato de metilo (55 mg) , y la mezcla se agitó a 70°C durante 3 hr bajo atmósfera de hidrógeno 0.7 MPa. La mezcla de reacción se cuantificó por HPLC. Como un resultado, el exceso enantiomérico fue de 52.8%, y el rendimiento fue 24.3%. (condiciones de cromatografía líquida de alto rendimiento) columna: CHIRALPAK AD-RH (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. ) fase móvil: acetonitrilo/agua (relación de volumen: 40/60) caudal: 1.0 ml/min detección: UV (220 nm) temperatura: temperatura ambiente tiempo de retención: 19 min (76.4%), 25 min (23.6%) Ejemplo 16 Forma ópticamente activa de ácido 6-metoxi-2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il) acético A una mezcla de trifluorometanosulfonato de (1,5-ciclooctadieno) rodio (5.9 mg) y ( S , S ) -Et-FerroTANE (5.5 mg) se agregó metanol (2.5 mi) sustituido suficientemente con gas argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 15 min. Ello se agregó a una mezcla de ácido ( 6-metoxi-l-benzofuran-3-il)acético (51.5 mg) y metóxido de sodio (7 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr bajo atmósfera de hidrógeno 0.7 MPa. La mezcla de reacción se cuantificó por HPLC'. Como un resultado, el exceso enantiomérico fue de 86.2%, y el rendimiento fue 88.4%. (condiciones de cromatografía líquida de alto rendimiento) columna: CHIRALPAK AS-H (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. ) fase móvil: n-hexano/2-propanol/trifluoroacetato (relación volumen: 95/5/0.1) caudal: 1.0 ml/min detección: UV (220 nm) temperatura: temperatura ambiente tiempo de retención: 22 min (93.1%), 24 min (6.9%) Ejemplo 17 Forma ópticamente activa de ácido hidroxi-2 3-dihidro-1-benzofuran-3-il ) acético A una mezcla de trifluorometanosulfonato de (1,5-ciclooctadieno) rodio (47 mg) y (S, S) -Et-FerroTANE (44 mg) se agregó metanol (15 mi) sustituido suficientemente con gas argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 15 min. A una mezcla de ácido ( 6-hidroxi-l-benzofuran-3-il ) carboxilico (1.92 g) y metóxido de sodio (270 mg) se agregó metanol (35 mi) sustituido suficientemente con gas argón. La solución de metanol preparado previamente se agregó a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr bajo atmósfera de hidrógeno 0.7 MPa. La mezcla de reacción se cuantificó por HPLC. Como un resultado, el exceso enantiomérico fue de 91.2%, y el rendimiento fue 98.5%. (condiciones de cromatografía líquida de alto rendimiento) columna: CHIRALPAK AD-H (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. ) fase móvil: n-hexano/etanol/trifluoroacetato (relación de volumen: 90/10/0.1) caudal: 1.0 ml/min detección: UV (220 nm) temperatura: temperatura ambiente tiempo de retención: 27 min (4.4%), 29 min (95.6%) La mezcla de reacción se neutralizó y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró naturalmente, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía con gel de sílice para obtener cristales incoloros (1.56 g) . Rendimiento 80.5%, exceso enant iomérico 90.3%. 1H-RMN (400 MHz, t et rahidrof uran-d6 ) d: 2.43(1H, dd, J=16, 11Hz) , 2.67(1H, dd, J=16.11Hz) , 3.67(1H, m) , 4.15(1H, dd, J=9Hz) 4.64(1H, t-similar, J=9Hz) , 6.13(1H, d, J=2Hz) , 6.20(1H, dd, J=8.2Hz), 6.93(1H, d, J=8Hz) 8.03(1H, br s) , 10.9(1H, s) . Ejemplo 18 [ (3S) -6-hidroxi-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo A una mezcla de trifluorometanosulfonato de (1,5-ciclooctadieno) rodio (656 mg) y (S, S) -Et-FerroTANE (620 mg) se agregó metanol (200 mi) sustituido suficientemente con gas argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 15 min. A una mezcla de ( 6-hidroxi-l-benzofuran-3-il) acetato (26.1 g) y metóxido de sodio (3.8 g) se agregó metanol (500 mi) sustituido suficientemente con gas argón. La solución de metanol preparada previamente se agregó a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr bajo atmósfera de hidrógeno 0.7 MPa. La mezcla de reacción se cuantificó por HPLC. Como un resultado, el exceso enantiomérico fue de 90.8%, el rendimiento fue cuantitativo, (condiciones de cromatografía líquida de alto rendimiento) columna: CHIRALPAK AD-H (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. ) fase móvil: n-hexano/etanol/trifluoroacetato (relación de volumen: 90/10/0.1) caudal: 1.0 ml/min detección: UV (220 nm) temperatura: temperatura ambiente tiempo de retención: 27 min (4.6%), 29 min (95.4%) La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico diluido y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró naturalmente, y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en metanol (200 mi), se agregó ácido sulfúrico concentrado (14.9 mi) a 0°C, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 hr. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se agregó agua helada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para dar el compuesto del título (26.3 g, rendimiento 93%) como un sólido color marrón claro. Este producto se purificó bajo las siguientes condiciones de cromatografía líquida de alto rendimiento para dar el compuesto del título (24.4 g, exceso enantiomérico 99.6%, rendimiento 93%) . (condiciones de cromatografía líquida de alto rendimiento) columna: CHIRALPAK AD (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. ) fase móvil: n-hexano/2-propanol (relación de volumen: 88/12) caudal: 60 ml/min detección: UV (220 nm) temperatura: 30°C Ejemplo 19 Ácido [ (3S) -6- ( {2' - (hidroximetil) -6' -meti1-4 ' - [ 3- (metilsulfonil ) propoxi] bifenil-3-il }metoxi ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acético A una solución de [ ( 3S) -6- ( { 2' - (acetoximetil ) -6' -meti1-4 ' - [3- (metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il Jmetoxi ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ] acetato de metilo (1.11 g, 1.86 mmol) en una mezcla de solvente de metanol (4 mi) y tetrahidrofurano (8 mi) se agregó una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (2 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 50:50 -100:0) y preparative HPLC, y los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.508 g, rendimiento 51%) como cristales incoloros. XH RMN (CDCI3) d: 2.00(3H, s), 2.30-2.41 (2H, m) , 2.55-2.67 ( 1H, m) , 2.72-2.81 (1H, m) , 2.96(3H, s), 3.23-3.31 (2H, m) , 3.73-3.85(1H, m) , 4.16(2H, t, J=5.9Hz), 4.25- .34 ( 3H, m) , 4.69-4.78(1H, m) , 5.08(2H, s) , 6.40-6.50 (2H, m) , 6.74(1H, d, J=2.7Hz), 6.93(1H, d, J=2.7Hz), 7.00-7.10 ( 2H, m) , 7.16(1H, s), 7.36-7.46(2H, m) . Ejemplo 20 Ácido [ ( 3S ) -6- ( { 2 ' , 6' -dimetil-4 ' - [ 3- (metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il }metoxi) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ] acético 0.5 hidrato Se recristalizó ácido [ ( 3S ) -6- ( { 2 ' , 6' -Dimetil-4 ' - [ 3- (metilsulfonil ) propoxi ] bifenil-3-il Jmetoxi ) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ] acético a partir de etanol-agua para dar el compuesto del titulo como cristales incoloros. Rendimiento 85%. Análisis elemental para C29H3207S · 0.5 H20 Calculado: C, 66.39; H, 6.15. Experimental: C, 66.23; H, 6.14. XH RMN (CDCI3) d: 1.99 (6H, s), 2.29-2. 1 ( 2H, m) , 2.61(1H, dd, J=16.9, 9.2Hz), 2.8K1H, dd, J=16.9, 5.5Hz), 2.97(3H, s), 3.23-3.31 (2H, m) , 3.75-3.87 (1H, m) , 4.13 (2H, t, J=5.8Hz), 4.28(1H, dd, J=9.1, 6.0Hz), 4.76(1H, t, J=9.1Hz), 5.06(2H, s) , 6.44-6.52 (2H, m) , 6.64(2H, s), 7.02-7.10(2H, m) , 7.16(1H, s) , 7.35-7. 6 (2H, m) . Ejemplo .21 [ (3S) -6- ( {3' -cloro-2' , 6' -dimetil-4, - [3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3- il] acetato de metilo Del mismo modo que en el Ejemplo de Referencia 18, se obtuvo el compuesto del titulo como un aceite viscoso incoloro a partir de metilo { (3S) -6- [ (3' -cloro-4' -hidroxi-2' , 6' -dimetilbifenil-3-il)metoxi] - 2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il}acetato de metilo y 4-metilbenzosulfonato de 3- (metilsulfonil) propilo. Rendimiento 88%. MS m/z 573 (M + H)+. Ejemplo 22 Ácido [ (3S) -6- ( { 3' -cloro-2' , 6' -dimetil- 4 ' - [ 3- (metilsulfonil ) propoxi ] bifenil-3-il }metoxi ) -2 , 3-dihidro- 1-benzofuran-3-il] acético A una solución de [ (3S) -6- ( { 3' -cloro-2' , 6' -dimetil- 4 ' - [3- (metilsulfonil) propoxi ] bifenil-3-il}metoxi) -2 , 3-dihidro- 1-benzofuran-3-il] acetato de metilo (0.676 g, 1.18 mmol) en una mezcla de solvente de metanol (2 mi) y tetrahidrofurano (4 mi) se agregó una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (1.2 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 , y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Los cristales precipitados se recristalizaron a partir de dietiléter-acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.418 g, rendimiento 63%) como cristales incoloros. S m/z 559 (M + H)+. Análisis elemental para C29H31CIO7S Calculado: C, 62.30; H, 5.59. Experimental: C, 62.03; H, 5.58. Ejemplo 23 [ (3S)-6-({3' , 5 ' -dicloro-2 ' , 6' -dimetil-4 ' - [3- (metilsulfonil) propoxi ] bifenil-3-il }metoxi ) -2 , 3-dihidro-l- benzofuran-3-il ] acetato de metilo agitó una solución de [ (3S) -6-hidroxi-2 , 3 dihidro-l-benzofuran-3-il ] acetato de metilo (0.237 g, 1.14 mmol) , {3' , 5' -dicloro-2' , 6' -dimetil-4 ' - [ 3- (metilsulfonil) - propoxi] bifenil-3-il }metanol (0.475 g, 1.14 mmol) y tributilfosfina (0.453 mi, 1.82 mmol) en tolueno (18 mi), se agitó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (0.459 g, 1.82 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó hexano (9 mi) a la mezcla de reacción, la sustancia insoluble precipitada se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 30:70 - 70:30) para dar el compuesto del título (0.622 g, rendimiento 89%) como un aceite amarillo. MS m/z 607 (M + H)+. Ejemplo 24 Ácido [ (3S) -6- ( { 3' , 5' -dicloro-2' , 6' - dimetil-4' - [3- (metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il }metoxi) -2,3- dihidro-l-benzofuran-3-il ] acético A una solución de [ (3S) -6- ( { 3' , 5' -dicloro-2' , 6' - dimetil-4 ' - [ 3- (metilsulfonil ) propoxi ]bifenil-3-il}metoxi) -2, 3- dihidro-l-benzofuran-3-il ] acetato de metilo (0.617 g, 1.02 mmol) en una mezcla de solvente de metanol (2 mi) y tetrahidrofurano (4 mi) se agregó una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (1 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Los cristales precipitados se recristalizaron a partir de heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.520 g, rendimiento 86%) como cristales incoloros. MS m/z 593 (M + H)+. Análisis elemental para C2 H30CI2O7S Calculado: C, 58.69; H, 5.09. Experimental: C, 58.69; H, 4.99. Ejemplo 25 [ ( 3S ) -6- ( { 2 ' , 6' -dietil-4 ' - [ 3- (metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il Jmetoxi) -2, 3-dihidro-l- benzofuran-3-il] acetato de metilo Se agitó una solución de [ (3S) -6-hidroxi-2 , 3- dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato de metilo (0.208 g, 1.00 mmol ) , {2',6'-dietil-4'-[3- (metilsulfonil ) propoxi] bifenil-3-il}metanol (0.377 g, 1.00 mmol) y tributilfosfina (0.399 ml, 1.60 mmol) en tolueno (16 ml), se agregó 1,1'- (azodicarbonil ) dipiperidina (0.404 g, 1.60 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó hexano (8 ml) a la mezcla de reacción, la sustancia insoluble precipitada se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 30:70 - 70:30) para dar el compuesto del título (0.526 g, rendimiento 93%) como un aceite amarillo . MS m/z 567 (M + H)+. Ejemplo 26 Ácido [ ( 3S ) -6- ( { 2 ' , 6' -dietil- ' - [ 3- (metilsulfonil) propoxi ]bifenil-3-il}metoxi) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ] acético A una solución de [ (3S) -6- ( {2' , 6' -dietil-4' - [3- (metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il}metoxi) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato de metilo (0.521 g, 0.919 mmol) en una mezcla de solvente de metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) se agregó solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (1 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 1.5 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Los cristales precipitados se recristalizaron a partir de heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.413 g, rendimiento 81%) como cristales incoloros. MS m/z 553 (M + H)+. XH RM (CDC13) d: 0.98 (6H, t, J=7.5Hz), 2.22-2.42 (6H, m) , 2.55-2.66 (1H, m), 2.75-2.85(lH, m) , 2.97(3H, s) , 3.25-3.33 (2H, m) , 3.74-3.86 (1H, m) , 4.15(2H, t, J=5.7Hz), 4.28 (1H, dd, J=9.1, 6.1Hz), 4.75(1H, t, J=9.1Hz), 5.07(2H, s), 6.43-6.51 (2H, m) , 6.66(2H, s) , 7.04(1H, d, J=8.3Hz), 7.06-7.12 (1H, m) , 7.18(1H, s) , 7.35-7. 5 (2H, m) . Ejemplo 27 [ (3S) -6- ( { 3' , 5' -dicloro-2' , 6' -dietil-4' - [3- (metilsulf onil ) propoxi] ifenil-3-il Jmetoxi) -2, 3-dihidro-l- benzof uran-3-il ] acetato de metilo Del mismo modo que en el Ejemplo 23, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro a partir de [ (3S) -6-hidroxi-2 , 3-dihidro-l-benzof uran-3-il ] acetato de metilo y { 3' , 5' -dicloro-2' , 6' -dietil-4' - [3- (metilsulfonil ) propoxi ] bifenil-3-il }metanol . Rendimiento 74%. MS m/z 635 (M + H)+. Ejemplo 28 Ácido [ (3S) -6- ( { 3' , 5' -dicloro-2' , 6' - dietil-4'-[3- (metilsulfonil) propoxi ] bifenil-3-il }metoxi ) -2 , 3- dihidro-l-benzofuran-3-il] acético Del mismo modo que en el Ejemplo 24, se obtuvo el compuesto del titulo como cristales incoloros a partir de [ (3S)-6-({3' , 5' -dicloro-2' , 6' -dietil-4 '-[ 3- (metilsulfonil ) propoxi] bifenil-3-il }meto i) -2, 3-dihidro-l- benzofuran-3-il ] acetato de metilo. Rendimiento 66%. MS m/z 621 (M + H)+. E emplo 29 [ ( 3S ) -6- ( { 2 ' , 6' -dimetil- ' - [ 3- (metilsulfonil) -propoxi ] -6-fenoxibifenil-3-il }metoxi ) -2 , 3- dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato de metilo Del mismo modo que en el Ejemplo 5, se obtuvo el compuesto del titulo como un aceite incoloro a partir de [(3S)-6-({2',6' -dimetil-4' - [3- (metiltio) propoxi] -6-fenoxibifenil-3-il }metoxi ) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato de metilo. Rendimiento 99%. MS m/z 631 (M + H)+. Ejemplo 30 Ácido [ (3S) -6- ( { 2' , 6' -dimetil-4 ' - [3-(metilsulfonil ) propoxi ] -6-fenoxibifenil-3-il }metoxi ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acético 0.5 sal de calcio A una solución de [ ( 3S ) -6- ( { 2 ' , 6' -dimetil-4 ' - [ 3- (metilsulfonil) propoxi] -ß-fenoxibifenil-3-il }metoxi ) -2,3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato de metilo (0.371 g, 0.588 mmol) en una mezcla de solvente de metanol (2 mi) y tetrahidrofurano (4 mi) se agregó una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (0.6 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 40:60 -100:0) para obtener un aceite (0.342 g) . El aceite obtenido se disolvió en una mezcla de solvente de metanol (2 mi) y agua (1 mi) , y se agregó una solución acuosa 1 de hidróxido de sodio (0.555 mi). A la misma se agregó una solución acuosa 1 M de cloruro de calcio (0.333 mi). El sólido 'precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se secó para dar el compuesto del título (0.256 g, rendimiento 68%) como un polvo incoloro. XH RMN (DMSO-d6) d: 1.95(6H, s), 2.01-2.29 (3H, m) , 2.43-2.55(1H, m) , 3.01(3H, s), 3.20-3.29 (2H, m) , 3.62-3.7 ( 1H, m) , 4.04(2H, t, J=6.0Hz), 4.11-4.19 ( 1H, m) , 4.68(1H, t, J=8.9Hz), 4.99(2H, s), 6.36-6.43 (2H, m) , 6.64(2H, s), 6.79-6.85 (2H, m) , 6.95(1H, d, J=8.5Hz), 7.00-7.12 ( 2H, m) , 7.16(1H, d, J=2.0Hz), 7.23-7.31 (2H, m) , 7.37(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz). Ejemplo 31 [ ( 3S ) -6- ( { 2 ' , 6' -dimetil-4 ' - [ 3- (metilsulfonil ) -propoxi] -6- ( fenoximetil ) bifenil-3-il }metoxi) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ] acetato de metilo Del mismo modo que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del titulo como un aceite incoloro a partir de {2' , 6' -dimetil-4' - [3- (metilsulfonil ) propoxi] -6-( fenoximetil ) bifenil-3-il }metanol y [ (3S) -6-hidroxi-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato de metilo. Rendimiento 72%. 1H RMN (CDC13) d: 1.95(6H, s), 2.28-2.41 (2H, m) , 2.55(1H, dd, J=16.5, 9.1Hz), 2.74(1H, dd, J=16.5, 5.4Hz), 2.95(3H, s), 3.22-3.31 (2H, m) , 3.71(3H, s), 3.74-3.87 (1H, m) , 4.11(2H, t, J=5.7Hz), 4.26(1H, dd, J=9.0, 6.1Hz), 4.64(2H, s) , 4.75(1H, t, J=9.0Hz), 5.06(2H, s), 6.43-6.50 (2H, m) , 6.62(2H, s), 6.77-6.84(2H, m) , 6.87-6.95 ( 1H, m) , 7.01(1H, d, J=7.9Hz), 7.12(1H, d, J=1.5Hz), 7.18-7.26(2H, m) , 7.44(1H, dd, J=7.9, 1.8Hz), 7.65 (1H, d, J=7.9Hz) . Ejemplo 32 Ácido [(3S)-6-({2',6' -dimetil-4 ' - [ 3-(metilsulfonil) propoxi] -6- ( fenoximetil ) bifenil-3-il }metoxi ) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ] acético Del mismo modo que en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del titulo como un aceite incoloro a partir de [ (3S)-6-({2' , 6' -dimetil-4' - [3- (metilsulfonil ) propoxi] -6- ( fenoximetil ) bifenil-3-il }metoxi ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran--3- il] acetato de metilo. Rendimiento 99%. 1H RMN (CDCI3) d: 1.95(6H, s), 2.28-2.42 (2H, m) , 2.61(1H, dd, J=16.7, 9.1Hz), 2.80(1H, dd, J=16.7, 5.3Hz), 2.95(3H, s) , 3.21-3.33 (2H, m) , 3.73-3.88 (1H, m) , 4.11(2H, d, J=7.2Hz), 4.28(1H, dd, J=9.1, 6.1Hz), 4.64(2H, s) , 4.75(1H, t, J=8.9Hz), 5.06(2H, s), 6.42-6.52 (2H, m) , 6.62(2H, s) , 6.77-6.97(3 H, m) , 7.00-7.26 (4H, m) , 7. 0-7.50 ( 1H, m) , 7.65(1H, d, J=8.0Hz). Ejemplo 33 [ (3S) -6- ( { 6- (benciloxi ) -4-fluoro-2 ' , 6' - dimetil-4 ' - [ 3- (metilsulfonil ) propoxi] bifenil-3-il }metoxi ) -2 , 3- dihidro-l-benzofuran-3-il] acetato de metilo Del mismo modo que en el Ejemplo 5, se obtuvo el compuesto del titulo como un aceite incoloro a partir de [ (3S) -6- ( { 6- (benciloxi) -4-fluoro-2' , 6' -dimetil-4 ' - [ 3- (metiltio) propoxi ] bifenil-3-il }metoxi ) -2 , 3-dihidro-l- benzofuran-3-il ] acetato de metilo. Rendimiento 78%. 1H RMN (CDCI3) d: 1.97(6H, s), 2.29-2. 1 ( 2H, m) , 2.54(1H, dd, J=16.3, 9.1Hz), 2.73(1H, dd, J=16.3, 5.3Hz), 2.95(3H, s), 3.22-3.32 (2H, m) , 3.71(3H, s), 3.73-3.86 ( 1H, m) , 4.12(2H, t, J=5.7Hz), 4.25(1H, dd, J=9.1, 6.1Hz), 4.73(1H, t, J=9.1Hz), 5.0K4H, s), 6.41-6.50 (2H, m) , 6.64(2H, s), 6.74(1H, d, J=11.7Hz), 7.00(1H, d, J=8.0Hz), 7.09(1H, d, J=8.7Hz), 7.14- 7.34 (5H, m) . Ejemplo 34 Ácido [ (3S) -6- ( { 6- (benciloxi) -4-fluoro- 2' , 6' -dimetil-4' - [3- (metilsulfonil ) propoxi ] bifenil-3- il }metoxi ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ] acético Del mismo modo que en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo amorfo incoloro a partir de [ (3S) -6- ( { 6- (benciloxi) -4-fluoro-2' , 6' -dimetil-4 ' - [ 3- (metilsulfonil) propoxi] bifenil-3-il }metoxi) -2, 3-dihidro-l- benzofuran-3-il] acetato de metilo. Rendimiento 81%. 1H RMN (CDC13) d: 1.97(6H, s), 2.29-2.41 ( 2H, m) , 2.60(1H, dd, J=16.6, 9.1Hz), 2.79(1H, dd, J=16.6, 5.6Hz), 2.95(3H, s), 3.23-3.31 (2H, m) , 3.74-3.86 ( 1H, m) , 4.12(2H, t, J=5.7Hz), 4.28(1H, dd, J=9.1, 6.0Hz), 4.75(1H, t, J=9.1Hz), 5.02(4H, s), 6.42-6.50 (2H, m) , 6.64(2H, s), 6.74(1H, d, J=11.7Hz), 7.04(1H, d, J=8.1Hz), 7.09(1H, d, J=8.7Hz), 7.14-7.21 (2H, m) , 7.22- 7.34 (3H, m) .
Ejemplo de Formulación 1 (producción de cápsulas) 1) compuesto del Ejemplo 1 30 mg 2) celulosa microcristalina . 10 mg 3) lactosa 19 mg 4) estearato de magnesio 1 mg Total 60 mg Los antes mencionados 1), 2), 3) y 4) se mezclan y se cargan en una cápsula de gelatina. Ejemplo de Formulación 2 (producción de comprimidos) 1) compuesto del Ejemplo 1 30 g 2) lactosa 50 g 3) almidón de maíz 15 g 4) carboximetilcelulosa de calcio 44 g 5) estearato de magnesio 1 g 1000 comprimidos, total 140 g La cantidad total de los antes mencionados 1), 2) y 3) y 30 g de 4) se amasa con agua, se seca al vacio y se granula. El polvo granulado se mezcla con 14 g de 4) y 1 g de 5) y se prensa en una máquina para producir comprimidos. De este modo, se obtienen 1000 comprimidos que contienen 30 mg del compuesto del Ejemplo 1 por comprimido. Ejemplo Experimental 1: acción moduladora de la función del receptor (acción agonista) sobre GPR40 derivado de humanos Se utilizó una linea celular CHO que expresa de modo estable GPR40 derivado de humanos para determinar la actividad agonista. Salvo que se describa en particular, la linea celular CHO se cultivó en un medio a- E (Invitrogen o Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) suplementado con 10% de suero fetal de ternero dializado (TRA Thermo Electron) . Un dia antes del ensayo, las células cultivadas hasta la proximidad de la confluencia, se enjuagaron con PBS (Invitrogen), se separaron usando EDTA 0.5 mM (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) y se recuperaron por centrifugación. Las células obtenidas se contaron y se diluyeron a 3xl05 células por mi de medio. Las células se distribuyeron en una placa negra 96 cavidades de fondo transparente (Coster) en 100 µ? por cavidad y se cultivaron hasta el dia siguiente en una incubadora de C02. A las células CHO preparadas de este modo, se agregaron diferentes compuestos de ensayo, y se midió la variación de la concentración intracelular de calcio empleando FLIPR (Molecular Device) o Cell Lux ( PerkinElmer ) . Para medir la variación de la concentración intracelular de calcio empleando FLIPR o Cell Lux, se realizó el siguiente pretratamiento . Para agregar colorante fluorescente Fluo3-AM (Molecular Device) a las células, se agregó BSA libre de ácido graso al medio a-MEM hasta una concentración final de 0.1% para obtener un amortiguador de ensayo. Se preparó una solución de teñido fluorescente al disolver 500 mM de probenecida en NaOH 1N, agregando la solución al amortiguador de ensayo hasta obtener una concentración final 2.5 mM, y la solución resultante (10 mi) se agregó a 1 vial del componente A (Molecular Device) . Se retiró el medio de la placa negra de 96 cavidades de fondo transparente, en las que se había sembrado las células CHO un día antes del ensayo. Las células se lavaron con D-PBS(-), se agregó además 50 mi del amortiguador de ensayo (medio a-MEM agregado con BSA libre de ácido graso, concentración final 0.1%) al mismo y las células se cultivaron a 37°C durante 60 min en una incubadora con C02. Luego se agregó una solución de colorante fluorescente de 100 mi por cavidad, y las células se cultivaron en una incubadora con CO2 durante 1 hora para permitir absorber el colorante fluorescente. Durante este tiempo, se diluyó el compuesto de ensayo a una concentración dada con el amortiguador de ensayo, y se agregó a una placa de polipropileno de 96-cavidades (placa de muestras) en 100 mi. La placa de células y la placa de muestras se colocaron simultáneamente en FLIPR o Cell Lux. Después del pretratamiento previo, se midió la variación de la concentración intracelular de calcio luego del agregado de 50 mi de diferentes compuestos de ensayo, utilizando FLIPR o Cell Lux. A partir de los resultados, se calculó la actividad agonista de cada compuesto (1 µ?) como un valor de actividad relativa, cuando la actividad de 10 µ? de ácido ?-linolénico (agonista de GPR40) fue del 100%. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Se empleó FLIPR para el ensayo de compuestos de los Ejemplos 2, 6, 8, 10, 11 y 13, y se utilizó Cell Lux para el ensayo de los compuestos de los Ejemplos 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 y 34. Tabla 1 Compuesto No. Valor de actividad relativa Ejemplo 2 107 Ejemplo 6 102 Ejemplo 8 112 Ejemplo 10 114 Ejemplo 11 120 Ejemplo 13 125 Ejemplo 19 118 Ejemplo 20 118 Ejemplo 22 121 Ejemplo 24 96 Ejemplo 26 101 Ejemplo 28 92 Ejemplo 30 108 Ejemplo 32 104 Ejemplo 34 119 ácido ?-linoleico 100 Aplicación Industrial Los compuestos de la presente invención presentan una acción moduladora superior del receptor GPR40 y son útiles como secretagogos de insulina o como agentes para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes y similares. Esta solicitud está basada en la solicitud de patente N° 177099/2006 registrada en Japón, cuyos contenidos se incorporan aquí como referencia. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto representado por la fórmula (I): caracterizado porque R1 es R6-S02- (donde R6 es un sustituyente) o un grupo 1 , 1-dioxidotetrahidrotiopiranilo opcionalmente sustituido; X es un enlace o un grupo hidrocarbonado divalente; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo hidroxi opcionalmente sustituido; R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con grupo (s) hidroxi ; el anillo A es un anillo bencénico que opcionalmente presenta además sustituyente ( s ) seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido y un grupo amino opcionalmente sustituido; el anillo B es un anillo de 5 a 7 miembros; Y es un enlace o CH2; y R es un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, o una sal del mismo.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es R6-S02- (donde R6 es un sustituyente) .
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R6 es un grupo alquilo Ci- 6 .
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es un grupo alquileno Ci- 6 .
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci-6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo Ci_
  6. 6 .
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A es un anillo bencénico no sustituido .
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo B es tetrahidrofurano .
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es CH2.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es un grupo hidroxi .
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de ácido [(3S)-6-({4'-[ ( 4-hidroxi-l , 1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il ) metoxi ] -2 ' , 6 ' -dimetilbifenil-3 -il }metoxi ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3 -iljacético, ácido [(3S)-6-({2',6' -dimetil-4 ' - [3- (metilsulfonil ) -propoxi ] bifenil-3-il }metoxi ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acético, ácido [(3S)-6-({3' -fluoro-2 ' , 6 ' -dimetil-4 ' - [3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3 -il] acético, ácido [ (3S) -6- ( {3 ' -cloro-2 ' , 6 ' -dimetil-4' - [3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acético, ácido [ (3S) -6- ( {3 ' , 5 ' -dicloro-2 ' , 6 ' -dimetil-4 ' - [3- (metilsulfonil) propoxi ] bifenil-3 -il}metoxi) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ] acético, y ácido [(3S)-6-({2',6' -dietil-4 ' - [3- (metilsulfonil ) -propoxi ] bifenil-3 -il }metoxi ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3 -il]acético.
  12. 12. Ácido [ (3S) -6- [ {4 '- [ (4-Hidroxi-1,1, dioxidotetra idro-2H-tiopiran-4-il ) metoxi ] -2 ' , 6 ' -dimetilbifenil-3-il }metoxi ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acético o una sal del mismo.
  13. 13. Ácido [ (3S) -6- [ {2 ' , 6 '-dimetil-4 '- [3-(metilsulfonil )propoxi]bifenil-3-il}metoxy) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acético o una sal del mismo.
  14. 14. Ácido [ (3S) -6- [ {3 '-fluoro-2 ' , 6 '-dimetil-4 '- [3-(metilsulfonil ) propoxi ] bifenil-3-il }metoxi ) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il) acético o una sal del mismo.
  15. 15. Ácido [ (3S) -6- [{3 '-cloro-2 ' , 6 '-dimetil-4 '- [3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acético o una sal del mismo.
  16. 16. Ácido [ (3S) -6- [ {3 ' , 5 '-dicloro-2 ' , 6 '-dimetil-4 '-[3- (metilsulfonil ) propoxi ] bifeni1-3-il}metoxi) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il] acético o una sal del mismo.
  17. 17. Ácido [ (3S) -6- [ {2 ' , 6 '-dietil-4 '- [3-(metildulfonil ) propoxi ] bifenil-3-il }metoxi ) 2 , 3-dihidro-l-benzofuran3-il ] acético o una sal del mismo.
  18. 18. Un profármaco, caracterizado porque es del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  19. 19. Un modulador de la función del receptor GPR40, caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un profármaco del mismo.
  20. 20. Un agente farmacéutico, caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un profármaco del mismo.
  21. 21. El agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque es un agente para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes.
  22. 22. Un método para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un profármaco del mismo al mamífero.
  23. 23. Uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un profármaco del mismo para la producción de un agente para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes .
  24. 24. Ácido ( 6-hidroxi-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il ) -acético o una sal del mismo.
  25. 25. Un método de producción de una forma ópticamente activa de un compuesto representado por la fórmula (III) : en donde Z es un átomo de halógeno o un grupo hidroxi opcionalmente sustituido; y R es un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, o una sal de los mismos, caracterizado porque comprende someter un compuesto representado por la fórmula donde cada símbolo es como se definió anteriormente, o una sal del mismo, a una reacción de reducción asimétrica.
MX2008016274A 2006-06-27 2007-06-26 Compuestos ciclicos fusionados. MX2008016274A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006177099 2006-06-27
PCT/JP2007/063208 WO2008001931A2 (en) 2006-06-27 2007-06-26 Fused cyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008016274A true MX2008016274A (es) 2009-01-15

Family

ID=38656568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008016274A MX2008016274A (es) 2006-06-27 2007-06-26 Compuestos ciclicos fusionados.

Country Status (37)

Country Link
US (5) US7732626B2 (es)
EP (4) EP2248812B1 (es)
JP (3) JP4401428B2 (es)
KR (1) KR101058772B1 (es)
CN (4) CN103070854A (es)
AR (1) AR061644A1 (es)
AT (1) ATE543815T1 (es)
AU (1) AU2007265966B2 (es)
BR (1) BRPI0713378A8 (es)
CA (2) CA2656003C (es)
CL (1) CL2007001873A1 (es)
CO (1) CO6160234A2 (es)
CR (1) CR10564A (es)
CY (2) CY1112705T1 (es)
DK (2) DK2248812T5 (es)
ES (2) ES2450081T3 (es)
GE (1) GEP20115359B (es)
HK (1) HK1131126A1 (es)
HR (2) HRP20120333T1 (es)
IL (1) IL195947A (es)
JO (1) JO2969B1 (es)
MA (1) MA30537B1 (es)
ME (1) ME00535B (es)
MX (1) MX2008016274A (es)
MY (1) MY154798A (es)
NO (1) NO20090235L (es)
NZ (1) NZ574038A (es)
PE (1) PE20080993A1 (es)
PL (2) PL2041123T3 (es)
PT (2) PT2248812E (es)
RS (2) RS53230B (es)
RU (1) RU2444521C2 (es)
SI (2) SI2041123T1 (es)
TW (1) TWI354668B (es)
UA (1) UA95296C2 (es)
WO (1) WO2008001931A2 (es)
ZA (1) ZA200900154B (es)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009048527A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Amgen Inc. Substituted biphenyl gpr40 modulators
WO2009111056A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-11 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
WO2009117421A2 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
JP2012503595A (ja) 2008-07-28 2012-02-09 シダンスク ユニバーシティ 代謝病の治療用の化合物
TW201014850A (en) 2008-09-25 2010-04-16 Takeda Pharmaceutical Solid pharmaceutical composition
EP2358656B1 (en) 2008-10-15 2014-01-01 Amgen, Inc Spirocyclic gpr40 modulators
US8501804B2 (en) 2008-10-27 2013-08-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound
AR074760A1 (es) 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
JPWO2010076884A1 (ja) 2008-12-29 2012-06-21 武田薬品工業株式会社 新規縮合環化合物およびその用途
US20100190747A1 (en) 2009-01-27 2010-07-29 Hideo Suzuki Fused ring compound and use thereof
EP2423176A4 (en) 2009-04-22 2012-11-07 Astellas Pharma Inc CARBOXYLIC ACID COMPOUND
WO2010143733A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel fused cyclic compound and use thereof
EP2460523B1 (en) 2009-07-28 2017-01-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet
CA2779398A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Mochida Phamaceutical Co., Ltd. Novel 3-hydroxy-5-arylisoxazole derivative
CN102712610B (zh) 2009-12-25 2015-03-04 持田制药株式会社 新的3-羟基-5-芳基异噻唑衍生物
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
UY33354A (es) 2010-04-27 2011-12-01 Takeda Pharmaceutical Compuesto biciclico como inhibidor acc
SG186223A1 (en) 2010-06-16 2013-01-30 Takeda Pharmaceutical Crystal of amide compound
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP2617726A4 (en) 2010-09-17 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical DIABETES THERAPEUTIC
US9040525B2 (en) 2010-10-08 2015-05-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
AR084032A1 (es) 2010-11-30 2013-04-17 Takeda Pharmaceutical Compuesto biciclico
DK2646425T3 (en) 2010-12-01 2015-08-24 Boehringer Ingelheim Int Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids useful for the treatment of metabolic syndrome.
WO2014011926A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
SG192645A1 (en) 2011-02-17 2013-09-30 Takeda Pharmaceutical Production method of optically active dihydrobenzofuran derivative
WO2012136221A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Syddansk Universitet Ortho-fluoro substituted compounds for the treatment of metabolic diseases
NZ617409A (en) 2011-04-27 2015-08-28 Mochida Pharm Co Ltd Novel 3-hydroxyisothiazole 1-oxide derivative
AU2012248627A1 (en) 2011-04-28 2013-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN103012343B (zh) * 2011-09-26 2015-04-08 上海恒瑞医药有限公司 稠合环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013061962A1 (ja) 2011-10-24 2013-05-02 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
CN103429581B (zh) * 2012-01-12 2015-08-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US9365540B2 (en) 2012-01-12 2016-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivatives as MCH receptor antagonists
GB2498968A (en) * 2012-02-01 2013-08-07 Prosidion Ltd Pharmaceutical combination of a GPR119 agonist and a GPR40 agonist
US9382188B2 (en) 2012-02-13 2016-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound
JP6121339B2 (ja) * 2012-02-13 2017-04-26 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
EP2814466B1 (en) 2012-02-15 2018-12-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet comprising 1-(4-methoxybutyl)-n-(2-methylpropyl)-n-[(3s,5r)-5-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-yl]-1h-benzimidazole-2-carboxamide or a salt thereof
ES2640258T3 (es) * 2012-02-24 2017-11-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuesto anular aromático como inhibidor de grelina o-aciltransferasa
WO2013128378A1 (en) * 2012-02-28 2013-09-06 Piramal Enterprises Limited Phenyl alkanoic acid derivatives as gpr agonists
US8642585B2 (en) 2012-03-26 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
JPWO2013147026A1 (ja) 2012-03-29 2015-12-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
US8809376B2 (en) 2012-04-30 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
EP2848622A4 (en) 2012-05-10 2015-11-04 Takeda Pharmaceutical AROMATIC RING CONNECTION
EP2848621A4 (en) 2012-05-10 2016-06-01 Takeda Pharmaceutical AROMATIC CYCLIC COMPOUND
KR102145641B1 (ko) 2012-06-05 2020-08-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 고형 제제
JP2015127299A (ja) 2012-07-19 2015-07-09 武田薬品工業株式会社 固形製剤
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
LT2894151T (lt) 2012-09-04 2021-09-10 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazolino dariniai, jų gamybos būdai ir jų naudojimas medicinoje
IN2015DN03795A (es) 2012-10-24 2015-10-02 Inserm Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale
TWI692469B (zh) 2012-11-09 2020-05-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 Ｇｐｒ４０受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物
UY35143A (es) 2012-11-16 2014-05-30 Bristol Myers Squibb Co Derivados de dihidropirazol como moduladores del receptor acoplado a la proteína gpr40 g
KR20150088878A (ko) 2012-11-28 2015-08-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 신규한 인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산
JP6283862B2 (ja) * 2012-12-07 2018-02-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸
WO2014122067A1 (en) 2013-02-06 2014-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
US9840512B2 (en) 2013-02-22 2017-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
JP6387023B2 (ja) * 2013-02-28 2018-09-05 ティウムバイオ カンパニー、リミテッドＴｉｕｍＢｉｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 三環式化合物およびその使用
CN103145663B (zh) * 2013-03-01 2016-03-23 上海高准医药有限公司 (s)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸衍生物，其制备方法及其在医药上的应用
US9605000B2 (en) 2013-03-14 2017-03-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro azetidine isoxazole derivatives and their use as SSTR antagonists
CN104059039B (zh) * 2013-03-22 2017-03-15 正大天晴药业集团股份有限公司 具有gpr40受体功能调节作用的稠环化合物
US10005720B2 (en) 2013-04-05 2018-06-26 North Carolina Central University Compounds useful for the treatment of metabolic disorders and synthesis of the same
WO2014170842A2 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Piramal Enterprises Limited Substituted alkyl carboxylic acid derivatives as gpr agonists
CN104870429B (zh) * 2013-05-22 2017-05-03 四川海思科制药有限公司 苯并呋喃衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN104250238B (zh) * 2013-06-25 2017-12-26 南京圣和药业股份有限公司 Gpr40激动剂及其应用
CN104250239B (zh) * 2013-06-29 2016-09-07 山东轩竹医药科技有限公司 芳香多环羧酸衍生物
WO2015000412A1 (zh) * 2013-07-02 2015-01-08 四川海思科制药有限公司 苯并环丁烯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
UY35650A (es) 2013-07-09 2015-02-27 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterocíclico
EP3031799B1 (en) 2013-08-09 2018-04-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic compound
CN104370864B (zh) * 2013-08-14 2016-04-13 成都苑东生物制药股份有限公司 一种2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙腈化合物和以该化合物制备tak-875药物的方法
CN105246875A (zh) * 2013-09-03 2016-01-13 四川海思科制药有限公司 茚满衍生物及其制备方法和在医药上的应用
JO3442B1 (ar) 2013-10-07 2019-10-20 Takeda Pharmaceuticals Co مضادات ذات نوع فرعي من مستقبل سوماتوستاتين 5 (sstr5)
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015062486A1 (en) * 2013-10-31 2015-05-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Biphenyl compounds and uses thereof
EA201690888A1 (ru) 2013-11-14 2016-10-31 Кадила Хелзкэр Лимитед Новые гетероциклические соединения
ES2747973T3 (es) 2013-11-15 2020-03-12 Merck Sharp & Dohme Compuestos tricíclicos antidiabéticos
CN104650055A (zh) * 2013-11-22 2015-05-27 山东轩竹医药科技有限公司 芳香多环羧酸衍生物
US9957219B2 (en) 2013-12-04 2018-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
EP3102198B1 (en) 2014-02-06 2020-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
CN105001212B (zh) * 2014-04-16 2018-01-16 江苏柯菲平医药股份有限公司 稠环化合物及其制备方法和应用
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2016019587A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7, 6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
EP3177287B1 (en) 2014-08-08 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10662171B2 (en) 2014-08-08 2020-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10100042B2 (en) 2014-08-08 2018-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds
CN104193731B (zh) * 2014-08-27 2017-03-15 广东东阳光药业有限公司 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
CN104177320B (zh) * 2014-08-27 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
AU2015331074B2 (en) 2014-10-17 2018-11-15 Hyundai Pharm Co., Ltd. Composite preparation, containing novel 3-(4-(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative and another active ingredient, for preventing or treating metabolic diseases
US10426818B2 (en) 2015-03-24 2019-10-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
CN105418563B (zh) * 2015-12-28 2017-11-10 山东大学 Tak‑875类似物及其制备方法与应用
WO2017172505A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
US10793530B2 (en) 2017-01-26 2020-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylaminopyrazinylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN110177773B (zh) 2017-01-26 2023-08-25 勃林格殷格翰国际有限公司 苄基氨基吡啶基环丙烷羧酸、其药物组合物及其用途
CN110312714B (zh) 2017-01-26 2022-12-09 勃林格殷格翰国际有限公司 苄基氧基吡嗪基环丙烷甲酸、其药物组合物和用途
EP3573953A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzyloxypyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
US10550127B1 (en) 2017-02-08 2020-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanylaminoazadihydrobenzofuranylacetic acids, pharmaceutical compositions for the treatment of diabetes
JOP20180029A1 (ar) 2017-03-30 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب حلقي غير متجانس
WO2018181847A1 (ja) 2017-03-31 2018-10-04 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
AR111199A1 (es) 2017-03-31 2019-06-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto aromático agonista de gpr40
JOP20180028A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب ببتيد
EP3709995A4 (en) 2017-11-16 2021-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. BICYCLIC ANTIDIABETIC COMPOUNDS
FI3737470T3 (fi) 2018-01-08 2023-03-19 Celon Pharma Sa 3-fenyyli-4-heksyylihappojohdannaisia GPR40-agonisteina
TWI796596B (zh) 2018-02-13 2023-03-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
CN110294744A (zh) * 2018-03-21 2019-10-01 中国医学科学院药物研究所 Gpr40受体激动剂、其制法和其药物组合物与用途
EA202092269A1 (ru) 2018-03-23 2020-12-14 Кармот Терапьютикс, Инк. Модуляторы сопряженных с g-белком рецепторов
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
CN112399874B (zh) 2018-07-13 2024-03-22 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
AR116019A1 (es) 2018-08-27 2021-03-25 Scohia Pharma Inc Derivados de guanidinobenzoilo como inhibidores de enteropeptidasa
EP3856768A2 (en) 2018-09-24 2021-08-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
US20220016215A1 (en) 2018-09-24 2022-01-20 Takeda Phaarmaceutical Company Limited Gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
CN112955435A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
CA3130282A1 (en) * 2019-02-13 2020-08-20 Gexval Inc. Pharmaceutical composition for preventing or treating bone diseases
WO2022034664A1 (ja) * 2020-08-12 2022-02-17 株式会社ジェクスヴァル 骨疾患の予防または治療用の医薬組成物
KR20230005184A (ko) 2020-03-25 2023-01-09 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Gip 수용체 작용제 펩티드 화합물의 qd 투약 및 이의 용도
PE20221727A1 (es) 2020-03-25 2022-11-04 Takeda Pharmaceuticals Co Dosificacion qw de compuestos peptidicos agonistas del receptor de gip y sus usos
WO2022133111A1 (en) * 2020-12-16 2022-06-23 Regents Of The University Of Minnesota Cubanyl biguanide compounds
EP4337682A2 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Carmot Therapeutics Inc. Modulators of g-protein coupled receptors
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9309324D0 (en) * 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
US5489586A (en) 1994-03-07 1996-02-06 Warner-Lambert Company Method for treating inflammatory disease in humans
US5612330A (en) 1994-03-07 1997-03-18 Warner-Lambert Company Methods for inhibiting and controlling viral growth
WO1997010224A1 (en) 1995-09-13 1997-03-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoxazepine compounds, their production and use as lipid lowering agents
US5807876A (en) * 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
RU6023U1 (ru) 1997-01-20 1998-02-16 АО "Автоэлектроника" Устройство управления для экономайзера принудительного холостого хода
US6025372A (en) 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6057338A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO1999022735A1 (en) 1997-10-30 1999-05-14 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
DE60027420T2 (de) 1999-04-28 2006-11-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Tri-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden
RU11297U1 (ru) 1999-06-16 1999-09-16 Курзанов Евгений Владимирович Установка для выборочного измерения производительности нефтяных источников при групповом учете
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
IL148084A0 (en) 1999-08-26 2002-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Substituted (aminoiminomethyl or aminomethyl) dihydrobenzofurans and benzopyrans
EP1227090A4 (en) 1999-10-07 2002-11-20 Tadeka Chemical Ind Ltd AMIN DERIVATIVES
EP1228067B1 (en) 1999-11-10 2004-07-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-membered n-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity
AU2223501A (en) * 1999-12-24 2001-07-09 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Fused purine derivatives
DK1285651T3 (da) 2000-04-28 2010-12-13 Takeda Pharmaceutical Melanin-koncentrerende hormon-antagonister
US7229986B2 (en) 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
US6429223B1 (en) * 2000-06-23 2002-08-06 Medinox, Inc. Modified forms of pharmacologically active agents and uses therefor
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1318997B1 (en) * 2000-09-15 2006-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
RU2340611C2 (ru) 2000-09-15 2008-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Производные пиразола, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназы
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2002068471A2 (en) * 2000-12-21 2002-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acid molecules and polypeptides for a human cation channel polypeptide
IL156368A0 (en) * 2000-12-21 2004-01-04 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
PT1373259E (pt) * 2001-03-30 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Inibidores piridazinona de aldose reductase
TWI311133B (en) * 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
TW522326B (en) * 2001-08-03 2003-03-01 Inventec Corp Real-time data customer service system and method thereof
US6701066B2 (en) * 2001-10-11 2004-03-02 Micron Technology, Inc. Delivery of solid chemical precursors
WO2003042204A1 (fr) 2001-10-19 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive d'amine
JP4166024B2 (ja) 2002-03-07 2008-10-15 独立行政法人科学技術振興機構 ２環式化合物およびその製造方法
BR0309546A (pt) * 2002-04-26 2005-02-15 Hoffmann La Roche Composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, processo para a sua preparação e utilização e método para tratamento profilático ou terapêutico de diabetes do tipo ii
JPWO2004011469A1 (ja) * 2002-07-26 2005-11-24 協和醗酵工業株式会社 細胞分化誘導剤
CA2505322A1 (en) 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator
US7572910B2 (en) * 2003-02-20 2009-08-11 Pfizer, Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
WO2004080943A1 (ja) * 2003-03-11 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. シンナミルアルコール誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
US7244763B2 (en) 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
JP4805552B2 (ja) * 2003-05-30 2011-11-02 武田薬品工業株式会社 縮合環化合物
EP1630152A4 (en) * 2003-05-30 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical CONNECTION WITH CONDENSED RING
PE20050444A1 (es) * 2003-10-31 2005-08-09 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa
RU2353617C2 (ru) 2003-10-31 2009-04-27 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Производные пиридина в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv
WO2005051890A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Smithkline Beecham Corporation Aminophenylcyclopropyl carboxylic acids and derivatives as agonists to gpr40
CA2551610A1 (en) * 2003-12-25 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
JP4074616B2 (ja) * 2003-12-25 2008-04-09 武田薬品工業株式会社 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸誘導体
EP1698624B1 (en) 2003-12-26 2012-06-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phenylpropanoic acid derivatives
CA2560111A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
JP4859665B2 (ja) * 2004-03-30 2012-01-25 武田薬品工業株式会社 アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
UA90269C2 (ru) * 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
TW200609219A (en) * 2004-06-17 2006-03-16 Neurogen Corp Aryl-substituted piperazine derivatives
JP3689711B1 (ja) 2004-12-24 2005-08-31 極東鋼弦コンクリート振興株式会社 真空グラウト注入方法
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
ZA200708144B (en) * 2005-02-25 2008-11-26 Takeda Pharmaceutical Pyridyl acetic acid compounds
PE20080344A1 (es) * 2006-06-27 2008-06-09 Sanofi Aventis Compuestos 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1,2,3,4-tetrahidroquinolina sustituidos como inhibidores 11b-hsd1
PE20080212A1 (es) * 2006-06-27 2008-04-25 Sanofi Aventis Derivados de ureas de piperidina o pirrolidina como moduladores de la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11bhsd1)
TW200815418A (en) * 2006-06-27 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds I

Also Published As

Publication number Publication date
IL195947A0 (en) 2009-09-01
RS52307B (en) 2012-12-31
JP2009280595A (ja) 2009-12-03
DK2248812T3 (da) 2014-03-10
CR10564A (es) 2012-06-18
EP2041123B1 (en) 2012-02-01
PE20080993A1 (es) 2008-10-06
EP2431367A2 (en) 2012-03-21
CA2838448A1 (en) 2008-01-03
DK2041123T3 (da) 2012-05-07
TWI354668B (en) 2011-12-21
CN102731451A (zh) 2012-10-17
TW200811125A (en) 2008-03-01
US20100197761A1 (en) 2010-08-05
AU2007265966B2 (en) 2012-05-17
ME00535B (me) 2011-10-10
BRPI0713378A8 (pt) 2018-01-02
MY154798A (en) 2015-07-31
HRP20120333T1 (hr) 2012-05-31
EP2041123A2 (en) 2009-04-01
CO6160234A2 (es) 2010-05-20
US20140080891A1 (en) 2014-03-20
UA95296C2 (uk) 2011-07-25
CY1112705T1 (el) 2016-02-10
HRP20140201T1 (hr) 2014-04-11
CN103070854A (zh) 2013-05-01
EP2041123B9 (en) 2013-01-02
JP4401428B2 (ja) 2010-01-20
EP2248812B1 (en) 2013-12-25
EP2431367A3 (en) 2012-07-04
GEP20115359B (en) 2011-12-26
JP5409757B2 (ja) 2014-02-05
ZA200900154B (en) 2010-03-31
CL2007001873A1 (es) 2008-01-04
CA2656003A1 (en) 2008-01-03
US8088821B2 (en) 2012-01-03
RU2009102515A (ru) 2010-08-10
IL195947A (en) 2013-07-31
SI2248812T1 (sl) 2014-04-30
WO2008001931A2 (en) 2008-01-03
KR101058772B1 (ko) 2011-08-24
RS53230B (en) 2014-08-29
JP2012062320A (ja) 2012-03-29
US8492430B2 (en) 2013-07-23
ES2450081T3 (es) 2014-03-21
US20100004312A1 (en) 2010-01-07
US7732626B2 (en) 2010-06-08
EP2248812A2 (en) 2010-11-10
PT2041123E (pt) 2012-04-09
PL2041123T3 (pl) 2012-09-28
EP2743268A2 (en) 2014-06-18
PT2248812E (pt) 2014-03-12
US8598226B2 (en) 2013-12-03
EP2248812A3 (en) 2011-03-16
ES2379661T3 (es) 2012-04-30
HK1131126A1 (en) 2010-01-15
WO2008001931A3 (en) 2009-09-11
US20130267589A1 (en) 2013-10-10
MA30537B1 (fr) 2009-06-01
KR20090027743A (ko) 2009-03-17
CA2656003C (en) 2014-03-25
RU2444521C2 (ru) 2012-03-10
CN101616913B (zh) 2013-01-23
NO20090235L (no) 2009-02-16
BRPI0713378A2 (pt) 2012-04-03
NZ574038A (en) 2011-12-22
SI2041123T1 (sl) 2012-05-31
CY1114978T1 (el) 2016-12-14
CN102731451B (zh) 2015-07-29
JP4917634B2 (ja) 2012-04-18
US20120046338A1 (en) 2012-02-23
JO2969B1 (en) 2016-03-15
ATE543815T1 (de) 2012-02-15
DK2248812T5 (da) 2015-01-26
CN103083307A (zh) 2013-05-08
JP2009542580A (ja) 2009-12-03
AR061644A1 (es) 2008-09-10
EP2743268A3 (en) 2014-10-08
PL2248812T3 (pl) 2014-07-31
CN101616913A (zh) 2009-12-30
AU2007265966A1 (en) 2008-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2041123B1 (en) Fused cyclic compounds
JP5657578B2 (ja) 新規な縮合環化合物およびその用途
US20080269220A1 (en) Aminophenylpropanoic Acid Derivative
AU2004309271A1 (en) 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
CA2527691A1 (en) Condensed ring compound
AU2012216266A1 (en) Fused cyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration