TWI354668B - Fused cyclic compounds - Google Patents

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TWI354668B
TWI354668B TW096122999A TW96122999A TWI354668B TW I354668 B TWI354668 B TW I354668B TW 096122999 A TW096122999 A TW 096122999A TW 96122999 A TW96122999 A TW 96122999A TW I354668 B TWI354668 B TW I354668B
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acid
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Tsuneo Yasuma
Nobuyuki Negoro
Masayuki Yamashita
Masahiro Itou
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Takeda Pharmaceutical
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Description

1354668 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明乃有關具有GPR40受體功能調節作用之新賴之 稠合環狀化合物。 ' 【先前技術】 之GPR40受體促效 關於作為糖尿病預防或治療劑等用 劑’下述化合物曾被述及。 (1) W02004/041266揭示由具有关姓严如么 八,方知％與能釋放陽離 子的基團之化合物組成之GPK40受體功能調控劑。 ^^WO2004/1 06276揭示下式（I)所示之化合物： cor1 ⑴ 式中， 為視需要經取代之環狀基團；
:比=視需要經取代之環(該環不可為㈣，嗤、㈣與 ^與处各自為鍵結或於主鏈中具有^ 5個原子之間隔
Xc 為 〇、 、S0 或 S〇2 ; ~^ΧΧ.^χ β環為5至7員環； Xd為鍵結、CH或CH2 ;及
或 N
319296 5 1354668 R為視需要經取代之經基。 (3) W02005/063729揭示下式（丨）所示之化合物：
式中，
R R、R與R各自為氫原子、鹵原子、視需要經取代之 烴基或視需要經取代之羥基； R與R各自為氫原子原子或Ci-e燒氧基； R為視需要經取代之羥基或視需要經取代之胺基； R為_原子、硝基、視需要經取代之烴基、視需要經取 =羥基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之巯基、 4要經取代之醯基或視需要經取代之雜環基； E為鍵結、視需要經取代之Ci 4伸烷基、—wl〜〇 w2_、 :::-:(R6) _W2_ :式"!與W2各自為鍵結或視需要經取 13烷基，R為氫原子、視需要經取代之醯Λ @ β 要經取代之烴基)；及 代之I基或視| =視需要進—步被選自㈣子、視需要經取代之炉基 代：要經取代之經基與視需要經取代之胺基之取代基ς 惟Rl與R3不可同時為fj。 揭示本發明化合物。 二氫笨并呋喃化合物 下 然而，無任何彼等文件具體 關於作為合成中間產物用之 3J9296 6 1354668 述化合物曾被述及。 (1) W02004/106276 揭示（6-羥基-2, 3-二氫-1-苯并咳 -基）乙酸曱醋。 (2) Helvetica Chimica Acta (1982), 65(6), 1837-1852揭示7 -曱氧基- 3- (叛曱基）-2, 3 -二氫苯并°夫喃之光 學解析。 (3) W001/14358揭示3-(羧甲基）-2,3-二氫苯并咬喃 ^ 之光學解析。 【發明内容】 本發明之目的在於提供具有GPR40受體功能調節作用 之新穎之稠合環狀化合物，彼等可作為胰島素促泌素或糖 尿病預防或治療劑等之用。 本發明人等經精深進行各項研究發現，下式（丨）所示化 合物基於其特定之化學結構，出乎意料地具有優越之 GPR40受體促效劑活性，顯示優越之作為醫藥產品之性質 瞻例如女疋性等（特別是具有低毒性），及顯示良好之藥物動 力性質例如血液持續性等，因此可作為預防或治療哺乳動 物GPR40文體相關病變或疾病之安全且有用之醫藥劑，因 而完成本發明。 因此，本發明係有關： [1]下式（I)所示之化合物或其鹽（下文簡稱為化合物 CD) ·
319296 7 1354668
式中， R為R6-S〇2~(式中R6為取代基）或視需要經取代之丨，卜二 氧離子基四氫噻喃基； _ X為鍵結或二價烴基； R2與R3相同或不同’各為氫原子、幽原子、視需要經取代 之烴基或視需要經取代之羥基； -R4與R5相同或不同，各為視需要經羥基取代之ci 6烷基； A、環為笨環’視需要進一步具有選自自原子、視需要經取 代之烴基、視需要經取代之羥基與視需要經取代之胺基之 取代基； B環為5至7員環； # Y為鍵結或CH2 ;及 R為視需要經取代之羥基； m化合物⑴，其中，ri為ts〇2_(式中^為取代基）·， [3] 上述U]之化合物’其中，為Cl_6烷基； [4] 化合物（1) ’其中’ X為e伸烧基； [5] 化合物⑴’其中’R2與R3相同或不同’各為氩原子、 鹵原子或C!-6烷基； ⑻化合物⑴’其中’R4與铲相同或不同，各為匕6烷基 [7]化合物（1)，其中，A環為未經取代之笨環； 319296 1354668 ^15] i34[14]之醫藥劑’其為糖尿病預防或治療劑； 16]-種用於預防或治療哺乳動物糖尿病之方法，該 2投—與該該哺乳動物有效量之化合物⑴或其前驅藥物； —種化合物⑴或其前驅藥物之用途，係用於製造糠 尿病預防或治療劑； 衣化糖 3 (6=;;r氫小苯并…基)乙酸或其鹽； 勿ni Λ μ化合物或其鹽（下文簡稱為化合 物（III))之光學活性型之製造方法：
' (III)
COR 式中 z為li原子或視需要經取代之羥基；及 R為視需要經取代之經基’該^包括使下式⑴）所亍化 =或其鹽（下文簡稱為化合物⑴））進行不對稱還原反
(II)
COR 式中各符號如上文所界定；等。 發0Γ匕合物具有優越之GPR40受體促效劑活性，顯 不優越之作為醫藥產品之性f例如安定㈣（特別是 低毒性），及顯示良好之藥物動力性質例如血液持續性等 因此可作為預防或治療哺乳動物G测受體㈣
S 10 319296 1354668 病之安全且有用之醫藥劑。 【實施方式】 除非另行說明，否則本說明書中之「鹵原子」，可述及 者為氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。 _除非另行說明，否則本說明書中之「視需要經取代之 ^基J ’可述及者為，例如，「視需要經取代之& —烷基」、 視芜要經取代之C2—6烯基」、「視需要經取代之c2 6炔 ，」、「視需要經取代之G 8環烷基」、「視需要經取代之G… 方基」、「視需要經取代之C7-1B$烷基」等。 除非另行說明，否則本說明書中之「C1_6烷基」，可述 為例如，曱基'乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 5、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、：基 除非另行說明，否則本說明書中之rC2_6烯基」，可述 及者為，例如，乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2_ 丁烯4 一 基、4~戊烯~1_基、5-己烯_卜基等。 除非另行說明，否則本說明書中之「Cw炔基」，可述 戊炔-1-基、5-己炔_1_ 及者為，例如，2_丁炔_丨_基 基等 I非另行說明’否則本說明書中之「Cm環烷基」 ,L者為，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。 除非另行說明，否則本說明書中之「。 #甘 及去A / 方基」，^ ^為1如，苯基、卜萘基、2-萘基、2_聯苯基、3 ^〜聯笨基、2_蒽基等。C6—14芳基可為部分飽和， 319296 11 丄354668 於部分飽和之Ce-u芳基，可述及者為，例如，四氫萘基等。 除非另行說明，否則本說明書中之「〇16芳烷基」，可 迷及者為，例如，节基、笨乙基、二苯基甲基、丨_萘基甲 基、2-萘基甲基、2, 2_二苯基乙基、3苯基丙基、4_苯基 丁基、5一笨基戊基、2—聯苯基曱基、3-聯笨基曱基、4-聯 笨基曱基等。 %除非另行說明，$則本說明書中之「視需要經取代之 乙，J ’可述及者為’例如，「經基」、「視需要經取代之6 说乳基」A/「視需要經取代之雜環基氧基」、「視需要經取代 之^方基氧基」、「視需要經取代之C7 16芳院基氧基」等。 ^非另行說明’否則本說明書中之％道氧基」，可 =為，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基1丙氧基、 丁軋基、異丁氧某、笛--- ^ 第二丁氧基、戊氧基、己氧基等。 除非另行說明，否則本說明書中 烷氧基丨，可诚月去爽 U-6烷乳基一 Cl_6 乙氧甲氣芙Λ 例如，甲氧甲氧基、甲氧乙氧基、 軋甲乳基、乙氧乙氧基等。 環基2=::「雜環基氧基」’可述及者為被下文「雜 衣基虱基、四氫吡喃基氧 勹雔 対基氧基、㈣m g坐基氧基、㈣基氧基、 1吩基氧基、料基氧基等。 除非另们兄明，否則本說明書 可述二者為，例如，苯氧…基氧基、2:萃 ，另行說明’否則本說明書中之寺。 基」，可述及者為，例如，节基氧基、苯乙基氧基= 12
S 319296 1354668 除非另行說明’否則本說明書中之「視需要經取代之 魏基」，可述及者為’例如，「巯基」、「視需要經取代之〇6 院硫基」、「視需要經取代之雜環基硫基」、「視需要經取代 之芳基硫基」、「視需要經取代之C7_16芳烷基硫基」等。 除非另行說明，否則本說明書中之「(^-6烷硫基」，可 述及者為，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、 丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基等。 除非另行說明’否則本說明書中之「雜環基硫基」可 ，士者為被下文「雜環基」取代之巯基。雜環基硫基之較 仫貝例可述及者為四氫吡喃基硫基、噻唑基硫基、吡啶基 硫基、吡唑基硫基、噚唑基硫基、噻吩基硫基、呋硫 某篝。 除非另行說明， 可述及者為，例如， 等。 否則本說明書中之「Ce-I4芳基硫基」， 笨基硫基、1-萘基硫基、2-萘基硫基 除非另行說明，否則本說明書中 基」，可述及者為〜 ，6方烷基硫 及者為，例如，节基硫基、苯乙基硫基等。 示非另行說明，否則本說 者為，例如，除了❹^人曰甲之雜基」，可述^ 硫原子含有"'或兩種選自氮原子、 14員(單環雠至4個雜原子作為環組成原子之5 i 八早％、雙環或三環）雜環基 佳為5至丨〇員v 佳為（〇 5至14員（棄 基等；其中，以Π環基、(11) 5至10員非芳族雜環 及者為芳 或6貝芳族雜環基較佳。詳言之，可述 、雜W塞吩基（例如，B吩基、3-^ 319296 13 1354668 基）、咳喃基（例如，2__咕4 I π 2-吡啶基、3_吡啶基、扣吡二其-呋喃基）、吡啶基（例如， 基、4-噻唑基、5_噻唑美^土、噻唑基（例如，2-噻唑 '録、5-嗜唾基）、二坐基（例如’2辱坐基、4_喝 。密咬基）、吼略基（例如二、㈣基（例如’2~°密咬基、4- 咪唑基（例如，咪唾A =咯基、2~吡咯基、3~吡咯基）、 τ f i、2_咪唑基、4_ 如，】-吡唑基、3-吡唑基、 土）、吡唑基（例
“答_、㈣丄(了如基、/荅啡_如…荅啡基、 5-異㈣如3—广基、…基、 5里m 3_異嘻。坐基、4 —異噚唾義、 人，基(例如…㈣、2_州 广=本弁嗟嗤基、2—笨并，坐基、苯并。米唾基(例如' 笨并基、2一本开味唾基）、苯并[b]嗟吩基（例如，2- 、3_苯并[b]°塞吩基）、苯并㈤咬喃基（例如， 基、3_苯并峨喃基）、啥琳基（例如，2- =、3 —喧淋基、4一…、5_㈣基、8-啥琳基)、里 啉基（例如，卜異喹啉基、3_異喹啉基、4_显喹、 異喹啉基）等； ” "' 5~ 2芳族雜環基，例如吡咯啶基（例如，卜吡咯啶基、八吡咯 疋基、3~吡咯啶基）、卩等唑啶基（例如，2~卩琴唑啶基）、咪唑 :基(例* ’卜咪唑啉*、2_咪唑啉基、4_咪唑啉基):： 疋基（例如，N_哌啶基、2 —哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基）、 哌畊基（例如，卜哌畊基、2-哌卩井基）、嗎啉基（例如， 馬啉基、3-嗎啉基、N-嗎啉基）、硫代嗎啉基（例如，2 —矸 < S ) 319296 14 1354668 代嗎啉基、3-硫代嗎啉基、N—硫代嗎啉基）、四氫d比喃基等。 除非另行說明，否則本說明書中之「c i 6烷基_羰基」， <述及者為’例如’乙㈣、異丁酿基、異戊醯基等。 除非另行說明，否則本說明書中之「C】—6院氧基-幾 基」，可述及者為，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、 第三丁氧羰基等。 除非另行說明，否則本說明書中之「C38環烧基-幾 基J ’可述及者為，例如，環戊基錄、環己基幾基等。 ，除非另行說明，否則本說明書中之「“芳基-幾基」， •sf述者例如，笨甲酿基、卜蔡甲酿基、2一蔡甲酿基 等。 除非另仃5兄明’否則本說明書中之「c7-,6芳烷基-羰 基」’可述及者為，例如，苯基乙醯基、2-笨基丙醯基等 除非另行說明，否則本說明書中之I芳氧基一幾 基」，可述及者為，例如’苯氧羰基、萘氧羰基等。
除非另仃說明，否則本說明書中之「C7-16芳燒氧基— 幾基二^及者為，例如1基氧㈣、苯乙基氧幾基等 除非另仃說明’否則本說明書中之「含氮雜環基_幾 基」’可述及者為，例如，料咬基㈣、N—派 行說明’否則本說明書中之「。一酿/」 可u ，’、例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基等。 除非另行說明，；^ R,, . 月否則本說明書中之「C6-H芳基石黃醯 ί基’續醯基：例如，笨細基、1侧… 319296 15 1354668 除非另行說明，否則本說明書中之「Ci 6烷基亞磺醯 土」可id及者為，例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基等。 除非另行說明，否則本說明書中之「Cel4芳基亞磺醯 基」’可述及者為，例如，笨基亞磺醯基、卜萘基亞磺醯基、 2-萘基亞續酿基等。 除非另行說明，否則本說明書中之「視需要醋化之缓 f\可述及者為，例如，羧基、Ch烷基氧基-羰基、C6-14 芳基氧基-縣、（:7，芳烧基氧基，基等。 除非另行說明，否則本說明書中之「視需要鹵化之G 6 ，-土」7述及者為視需要被丨至5個上述「齒原子」取代 之上述「C】-6貌基」；可述及者為，例如，甲基、乙基、丙 土 一丙基/丁基、第三丁基、異丁基、三氟甲基等。 "除非另行說明，否則本說明書中之「視需要齒化之Ci 6 院軋基」可述及者為視需要被丨至5個上述「鹵原子」取 上述「C,—6烷氧基」；可述及者為，例如，甲氧基、乙 —土異丙氧基、第三丁氧基、三氟甲氧基等。 u除/另行說明’否則本說明書中之「單-或二_Ch烧 土 "」，可述及者為被上述「C丨-6烷基」單-或二-取代 田吐贫 者為列如，曱胺基、乙胺基、丙胺基、 一T胺基'二乙胺基等。 除非另行說明’否則本說明書中之「單一或二U 基一胺基」’可述及者為被上述「C6 之胺基；可述及去盔」早及一取代 、及者為，例如，苯基胺基、二苯基胺基、1- 奈基胺基、2-萘基胺基等。 319296 16 1354668 除非另行說明，否則本說明書中之「單_或二七“芳 =基-胺基」’可述及者為被上述「^6絲基」單-或二_ ^代之胺基；可述及者為’例如1基胺基、苯乙基胺基 中之「N-Ci-6 烷基-N-C6-u Ci-δ炫基」及上述「〇6_14 例如，N-甲基-N-苯基胺
除非另行說明，否則本說明書 芳基-胺基」，可述及者為被上述「 芳基」取代之胺基；可述及者為， 基、乙基-N-苯基胺基等。 中之「N-Ci-6 烷基-N-C7-16 Ci-6烧基」及上述「c7_16 ，例如，N_甲基-N-苄基 除非另行說明，否則本說明書 芳烷基-胺基」，可述及者為被上述 芳烷基」取代之胺基；可述及者為 胺基、N-乙基-N-苄基胺基等。 ，非另行說明，否則本說明書中之「單—或二6院 土-月女甲酿基」’可述及者為被上述「CM烧基」單-或二一 取代之胺甲醯基；可述及老為，办, 1 j d㈣，例如，甲基胺甲酿基、乙 基胺甲醯基、二，基胺甲醯基、 〇卷胺甲醯基' 乙甲某 胺甲醯基等。 早-或二-C6-14芳 -“务基」單一或二_ 笨基胺曱醯基、1 - 除非另行說明，否則本說明書中之 基-胺曱酿基」，可述及者為被上述「G 取代之胺甲醯基；可述及者為，例如， 萘基胺曱醯基、2-萘基胺曱醯基等。 單-或二-C3-8環 環烷基」單一或 ，環丙基胺曱醯基 除非另行說明，否則本說明書中之 烷基-胺曱醯基」，可述及者為被上述「 二一取代之胺甲醯基；可述及者為，例如 319296 17 1354668
除非另行說明，否則本說明書中 ^ 检M: «丄 早一或-—一 C 7 -1 6方 基Ή酿基」，可述及者為被 或二〜取代之胺甲醯基；可述及者$ 等。 者為，例如，苄基胺甲醯基 員另行說明，否則本說明書中之「單-或二_5至7 及者輕上述5至7員雜環基 基。至於5至7貞雜環基，可述及 氧原子之】,選自氮原子、硫原子與 =原子之！至4個雜原子作為環組成原子之雜環基。「單_ 匕-5至7員雜環基„胺甲酿基」之較佳實例，可述及者 2二胺甲醯基、3,基胺甲酿基—定基胺甲 I基、24吩基胺甲醯基ή吩基胺甲醯基等。 除非另行說明，否則本說明書中之「單_或二七以 基醯胺基」，可述及者為被上述I院基」單—或二_ =賴胺基；可述及者為’例如，甲基恤基：乙 基㈣胺基、二甲基俩胺基、二乙基續醯胺基等。 除非另行說明，否則本說明書中之「單_或二_。14芳 基-石頁醯胺基」’可述及者為被上述「C6“芳基」單—或二 2之顿胺基；可述及者為，例如，苯基賴胺基、二 本基續醯胺基、卜萘基如絲、2_蔡基伽胺基等。 除非另行說明，否則本說明書中之「單_或二_c?，芳 烷基-磺醯胺基」，可述及者為被上述「G,芳烷基」單一 或二-取代之磺醯胺基；可述及者為，例如，二醯胺基 319296 18 c]6= 非另「仃朗，否則本說明書中之「視需要經取代之 ^炔基」、「視需要：基」、「視需要Γ代之 要，，二取代之Ch烷氧基及「祝需要經取 狀L燒硫基」，可述及者為，例如，
=6燒基」、「C2_6稀基」、「C2 6 」及「C 之 院硫基」’各者禎兩Φn 視而要於可取代位置具有選自於下述基團 1至5個取代基： β、曰 (1)鹵原子； (2) 經基 (3) 胺基 (4) 硝基 (5) 氰基 ()雜裒基（軼佳為呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡唑基、噻 基^視需要被選自於下述基團之1 S 3個取代 基取代：函原子、經基 '胺基、硝基、氰基、視需要齒化 之匕-6烷基、單—或二_Ci g烷基_胺基、&…芳基、單-或二 C^H芳基-胺基、C"環烷基、烷氧基、Ch烷氧基_Ci 6 烷氧基、Ch烷硫基、Ch烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、 視需要酯化之羧基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單_或二一Ci 6 烷基··胺甲醯基、單-或二_ce…芳基_胺甲醯基、磺醯胺基、 單或一 Ci—6炫基-靖醯胺基與單-或二_c6_14芳基_綠酸胺 基； ~ (7)單-或二-Ci_6烷基-胺基；
(S 319296 19 1354668 (8) 單-或二-c6-14芳基-胺基； (9) 單-或二-C7-16芳烧基-胺基； (10) N-Cl-6 烧基-N-C6-14 芳基-胺基； (11) N-Cl-6烧基-N-C7-16芳烧基-胺基； (12) C3-8環烷基； (13) 視需要函化之c,-6院氧基； (14) Ch烷硫基； 修 （15) Ch烷基亞磺醯基； (16) C】-6烷基磺醯基； (17) 視需要酯化之羧基； (18) C1 - 6炫《基-幾基； (19) 〇3-8$哀烧基-裁基； (20 ) C6-14芳基-裁基； (21) 胺甲醯基； (22) 硫代胺甲醯基； Φ (23)單-或二-Cl-6炫基-胺甲醯基； (24) 單-或二-C6-14芳基-胺曱酿基； (25) 單-或二-5至7員雜環基-胺曱醯基； (26 ) Ci-e院基-羰胺基（例如，乙醯胺基、丙醯胺基），視 需要被羧基取代； (27) C6-h芳氧基，視需要被選自於下述基團之1至3個取 代基取代· _原子、羥基、胺基、硝基、氰基、視需要鹵 化之Ch烷基、單-或二-Ch烷基-胺基、Ce-H芳基、單-或 二-C6-“芳基-胺基、Ch環烷基'Ch烷氧基、(：,-<；烷氧基-Ch 319296 20 1354668 烷氧基、Cw烷硫基、C,-6烷基亞磺醯基、c,-6烷基磺醯基、 視需要酯化之羧基、胺曱醯基、硫代胺甲醯基、單-或二_C1_6 烷基-胺曱醯基、單-或二-Ce-“芳基-胺甲醯基、磺醯胺基、 單一或二-C|-6烷基-確醯胺基與單-或二-C6-U芳基-續醯胺 基； (28) Ce-H芳基’視需要被選自於下述基團之1至3個取代 基取代.鹵原子、里基、胺基、石肖基、氛基、視需要鹵化 φ 之Cl —6烷基、單-或二-Ci-6烷基-胺基、Ce-u芳基、單-或二 _C6-14芳基-胺基、C3-8環烷基、匕-6烷氧基、C,-6烷氧基-G-6 烷氧基、C】-6烷硫基、C!—6烷基亞磺醯基、C,-6烷基磺醯基、 -視需要酯化之羧基、胺甲醯基、硫代胺曱醯基、單-或二一Ci6 烷基-胺曱醯基、單-或二-C6-M芳基-胺曱醯基、磺醯胺基、 單-或一-Cn6烷基-確醯胺基與單—或二_C614芳基_續醯胺 基； ’、 (29) 雜環基氧基； Φ (30)項酿胺基； (31) 單-或二-Ch烷基-磺醯胺基； (32) 單-或二-c6_14芳基-磺醯胺基； (33) Ciu芳烷基氧基’視需要被選自於下述基團之1至3 個取代基取代：鹵原子、羥基、胺基、硝基、氰基、視需 要鹵化之Ch烷基、單-或二-Cl_e烷基-胺基、c6 i4芳基、 單-或二-C^,4芳基-胺基' Cw環烷基、c,—6烷氧基、c,_6烷 氧基Cl 6燒乳基、Cl·6烧硫基' Cl-6烧基亞項酿基、Ci-6院 基石K fe基、視需要酯化之羧基、胺曱醯基、硫代胺曱醯基、 ( 21 319296 U54668 早-或二-c,-6烷基-胺曱醯基、單-或二_Ce i4芳基_胺曱醯 基、磺醯胺基、單-或二_Cl 6烷基_磺醯胺基與單-或二_C6_i4 芳基-磺醯胺基等。 本說明書中之「視需要經取代之C3-8環烷基」、「視需 要經取代之（Vu芳基」、「視需要經取代之C7 16芳烷基」、「視 需要經取代之雜環基」、「視需要經取代之雜環基氧基」、「視 萬要經取代之Ce-M芳氧基」、「視需要經取代之C7 16芳烷基 _ 氧基」、「視需要經取代之雜環基硫基」、「視需要經取代之
Ce-H芳硫基」及「視需要經取代之C7 16芳烷硫基」，玎述及 者為’例如’「Cm環烷基」、「Ce_14芳基」、rC7_16芳烷基」、 「雜環基」、「雜環基氧基」、「Ce 14芳氧基」、「C7 16芳烷基 氧基」、「雜環基硫基」、「C6_14芳硫基」及rC7_16芳烷硫基J ’ 各者視需要於可取代位置具有選自於下述基團之1裘5個 取代基： (1)鹵原子； _ (2)羥基； (3) 胺基； (4) 硝基； (5) 氰基； (6) 視需要經取代之C,-6烷基； (7) 視需要經取代之C2-G烯基； (8) 視需要經取代之C2-6炔基； (9) Cg，芳基，視需要被選自於下述基團之1至3個取代 基取代：i原子、羥基、胺基、硝基、氰基、視需要鹵化 22 319296 1354668 之Cl-6烷基、單-或二-C!-6烷基-胺基、C6-U芳基、單-或二 -Ce-H芳基-胺基、C3-8環烷基、Cl-6烷氧基、Cl-6烷氧基-Cl-6 烧氧基、Ci-e烷硫基、Cl-e燒基亞確醯基、Ci-6院基績醯基、 視需要酯化之羧基、胺甲醯基、硫代胺曱醯基、單-或二_c16 烷基-胺曱醯基、單-或二-C6-H芳基-胺曱醯基、磺醯胺基、 單-或二-Ch烷基-磺醯胺基與單-或二-Ce_i4芳基-磺醯胺 基等； 鲁 （10) Ce-M芳氧基’視需要被選自於下述基團之1至3個取 代基取代：鹵原子、羥基、胺基、硝基、氰基、視需要鹵 化之Cl-6烧基、單-或二-C,-6烧基-胺基、Ce-,4芳基、單一或 二-Ce-H芳基-胺基、Ch環烷基、C,-6烷氧基、匕-6烷氧基-Cl_6 烷氧基、Cl _6烷硫基、Cl-6烷基亞確醯基、C!-6烷基績醯基、 視需要酯化之羧基、胺甲醯基、硫代胺曱醯基、單—或二_Ci_6 烷基-胺甲醯基、單-或二—C：6-,4芳基-胺甲醯基、磺醯胺基、 單-或二-Cl-6烷基-礦酿胺基與單-或二-Ce-14芳基-續醯胺 • 基等； (Π) 芳烷基氧基’視需要被選自於下述基團之1至3 個取代基取代：鹵原子、羥基、胺基、硝基、氰基、視需 要鹵化之C!-6烷基、單-或二一Cl_G烷基-胺基、Cgi4芳基、 單-或二-C6-H芳基-胺基、c3_8環烷基、〇1_6烷氧基、匕6烷 氡基-Cl-6烷氧基' Cl-6烷硫基、Ch烷基亞磺醯基、Ch烷 基磺醯基、視需要酯化之羧基、胺曱醯基、硫代胺甲醯基、 單—或一-Cl-6烧基-胺甲醒基、單—或二_Ce-H芳基-胺曱· 基、磺醯胺基、單-或二-Ci-6烷基-磺醯胺基與單-或二_C(M4 23 319296 1354668 芳基-磺醯胺基等； (12) 雜環基（較佳為呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡唑基、 嘆。坐基、卩f唾基），視需要被選自於下述基團之1至3個取 代基取代：鹵原子、羥基、胺基、硝基、氰基、視需要鹵 化之Ch烷基、單-或二-Ch烷基-胺基、C6H4芳基、單_或 二-Ce-H芳基-胺基、Ch環烷基'Cw烷氧基'Ch烷氧基-Ch 院氧基、Ci-e烧硫基、Cl—6烧基亞績酿基、Cl-6烧基確酿基、 春視需要酯化之羧基、胺甲醯基、硫代胺曱醯基、單-或二_Cl6 烧基曱酿基、單-或二—C6-H芳基-胺甲醯基、石黃醒胺基、 單-或一烧基-續醯胺基與單-或二-Ce-“芳基-續酿胺 -基等； (13) 早-或二-Ci-6烧基-胺基； (14) 早-或二-C6-14芳基-胺基； (15) 單-或二-C7-16芳院基-胺基； (16) N-Cu烷基-N-C6-M芳基-胺基； • (Π) N-Cw烷基-N-C7-16芳烷基-胺基； (18) (：3-8環烷基； (19) 視需要經取代之Ci-6烷氧基； (20) 視需要經取代之Ci-g烷硫基； (21) C!-6烷基亞磺醯基； (22) Cn6烷基磺醯基； (23) 視需要酯化之羧基； (24) Ci-6院基-戴基， (25) C3—8環烷基-羰基； 319296 24 1354668 (26) Ce-丨4方基-幾基； (27) 胺曱醯基； (28) 硫代胺甲醯基； (29) 單-或二-C,—6烷基_胺曱醯基； (30) 單-或二-C6-,4芳基—胺曱醯基； (31) 單-或二-5至7員雜環基_胺甲醯基； (32) 磺醯胺基； 籲（33)單-或二-C"烷基-磺醯胺基； (34) 單-或二-Ce-丨4芳基-磺醯胺基； (35) Cm烷基-羰胺基（例如，乙醯胺基、丙醯胺基），視 •需要被羧基取代； (36) 雜環基氧基等。 —除非另行說明，否則本說明書中之「視需要經取代之 胺基」可述及者為，視需要被選自於下述基團之1或之個 取代基取代之胺基： • (1)視需要經取代之Cm烷基； (2) 視需要經取代之c2_e烯基； (3) 視需要經取代之Ch炔基； (4) 視需要經取代之eh環烧基； (5) 視需要經取代之Ce_丨4芳基； (6) 視需要經取代之Cl_6烷氧基； (7) 視需要經取代之醯基； ⑻視需要經取代之雜環基（較佳為咬喃基、。比„定基、 基、η比唑基、噻唑基、噚唑基）； 319296 25 1354668 (9) 續酿胺基； (10) 單-或二-Cl-6炫基-績醯胺基； (11) 單-或二-C+芳基-磺醯胺基等。 ‘ 視需要經取代之胺基」係被2個取代基取代之胺 基時，彼等取代基可與鄰接氮原子一起形成含氮雜環。至 於含氮雜環」，可述及者為，例如，除了碳原子外還含有 至^一個氮原子及視需要進一步含有選自氧原子、硫原子 ，氮原子之1或2個雜原子作為環組成原子之5至7員含 氮雜環。此含氮雜環之較佳實例，可述及者為対咬、、哺 :啶、吡唑啶、哌啶、哌哄、嗎啉、硫代嗎啉、噻 酿美„明，否則本說明書中之「視需要經取… -soV二者為’下文諸式所示之基團、⑽7、-c〇-〇R7
式中^與 HP〇⑽7MGR8)、—CG—NR7aRKs-MY 相同或不同，各為氫原子、視需要疏a > 基或視需要經取代之雜環基要；·取代之办 虱原子、視需要經取代之烴 2 5 ’各為 或R7a盥1 * 土次視而要經取代之雜環基， =等、"與鄰接氣原子—起形成視需要經取代之含氣 、至於R與广和鄰接氮原子一起形成之「 :之含氮雜環」的「含氮 :广要經取 碳原子外還含有至少」二及者為’例如’除了 氧原子、硫原子與氮原子Γ 進—步含有選自 子之5至7員含^雜r、 至2㈣原子作為環組成原 例，可 貝以雜％。此「含氮雜環」之較佳實 26 s 319296 述及者為吼咯啶、咪唑啶、吡唑 硫代嗎琳”塞唾L坐咬等。辰咬”辰啡、嗎琳、 該含氮雜環視需要於可取代位置具有丨至2個取代 二。彼等取代基，可述及者為經基、視需要齒化之Ch统 基、Ce-丨4芳基、C7_l6芳烷基等。 「視需要經取代之醯基」《較佳實例可述及者 曱醯基； 羧基； •胺甲醯基； C 1 - 6燒基-魏基；
Cl-6烧氧基-羰基； C 3 - 8環烧基-叛基； C6-14芳基-幾基； C7-16芳烧基-幾基； C6-14芳基氧-幾基； _ C7-16芳烧基氧-幾基； 單-或二-Cl-6烷基-胺甲醯基； 單-或二-Ce-i4芳基-胺甲醯基； 單-或二-C3-8環烷基-胺甲醯基； 單-或二_C7-U芳烷基-胺甲醯基； C 1 - 6烧基績酿基， C 6 - 1 4方基& Siik基’視需要被硝基取代； 含氮雜環基-羰基；
Ch烷基亞磺醯基； 319296 27 1354668
Ce-丨4芳基亞續醯基； 硫代胺甲醯基； 石黃醯胺基； 單或一 烧基-確酿胺基； 單-或二-Cg-u芳基—磺醯胺基； 單-或二-C?-】6芳烷基_磺醯胺基等。 茲於下文詳述式（I)中之各符號。
參 h R6H(式中R6為取代基）或視需要經取代之 1，1-一氧離子基四氫噻喃基。 於本文中，所用所+ 「 需要姐Μ / 取代基」，可述及者為，「視 、，二代之烴基」、「視需要經取代之雜環Α 、「 羞 -1視需要經取代 R6妒社土」、視需要經取代之醯基」、「鹵原子」等。 R較佳為視需要經取代之庐 」4 為甲基、乙美）。 二土更佳為c卜6烷基（較佳 之疏基 經取代之_Α 、「相—雑％基」、「視需要 1暴」 視茜要經取代之胺基 R所不「視需要經取代之】 _
甲之L卜二氧離子基四氡嚏咗直、曰+ 南I 具有1至5個，較佳為南基」視需要於可取代位！ 可使用前、+.「、 ”，'至3個，取代基。至於「取代基 J使用則述「視需要經 Ί 當「1，1-二氧離子Ato ~ 3-8¾烷基」例示之取代基 時’各個取代基可相同或不：基」具有兩個或多個取代基 該「取代基」較佳為羥基等。 R較佳為Ci>6烧基磺酿其 醯基）或1，卜二氧M 土幸父佺為甲基磺醯基、乙基石黃 '子基四氫嘆喃基，各者為視需要被選 319296 28 代之：等之1 s 3個取代基取代；更佳為視需要被經基取 ϋ基續酿基(較佳為曱基伽基、乙基績酿基）、 ，〜一氧離子基四氫°塞喃基。 基）於另一具體實例中，R，較佳為η (式"6為取代 醯基）更佳為C】-6烷基磺醯基（較佳為甲基磺醯基、乙基磺 X為鍵結或二價烴基。 X所示之「二價烴基」，可述及者為，例如，二價鏈烴 土、二價環狀烴基、二價鏈—環狀煙基，詳言之，可述及者 為 ⑴Ch。伸烧基（例如，_CH2_、_(CH〇2_、—、 -(CH2)4-、-(ch〇5-、-(CH2)6、_CHCH3_、_C(CH3)2_、 -(ch(ch〇)2-、-(CH2)2C(CH3)2_、_(CH2)3C(CH3)2_); (2) C21。伸烯基（例如，_CH=CH_、_CH2_CH=CH、 -CH=CH-CH2 CH=CH-CH2-CH2-、-C(CH3)2-CH=CH-、 _CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH---CH=CH-CH=CH- ' -CH=CH-CH2~CH2-CH2-); (3) C2-!。伸炔基（例如，_CEC_、_CH2_CeC_、—dCE C-CH2-CH2-); (4) C3-8伸環烷基（例如，丨，2_伸環丙基、〗，3_伸環丁基、 1，3-伸環戊基、1，3_伸環己基、丨，4—伸環己基、丨，4—伸環 庚基、1，5-伸環辛基）； (5) Ce-u伸芳基（例如，伸苯基（例如，丨，2_伸苯基、〗，3一 伸苯基、1，4-伸苯基）、伸萘基（例如，L2 —伸萘基、丨，3一 319296 29 1354668 伸萘基、1，4-伸萘基、1，5-伸萘基、以-伸萘基、i 7一伸 萘基、1，8-伸萘基、2,3-伸萘基、2,6_伸萘基、2,7_伸萘 基）、伸聯苯（例如，2, 2’-伸聯苯、3, 3, _伸聯 不 伸聯笨）等；該（：6-14伸芳基可為部分飽和，至於部分飽和 之Cei4伸芳基，可述及者為，例如，四氫伸英義等）. (6)選自上述（1)至（5)之任何二者之組合（例亞曱基一 伸苯基、伸笨基—亞甲基、伸乙基—伸苯基、伸苯基—伸乙 =基-伸環己基、伸環己基-亞甲基、亞甲基—伸萘基、伸 奈基-亞曱基）等。 X較佳為鍵結或Cl，伸烷基(較佳為。6伸烷基，更佳 —為直鏈C,-3伸絲），更佳為k伸院基（較佳為直鏈k 伸烷基，更佳為-(CH2)3-)。 R2與"目同或不同，各為氫原子、齒原子、視需要經 取代之烴基或視需要經取代之羥基。 較佳為’ R2與R3相同或不同及各為 氫原子； 鹵原子；或 C1 -6烧基（較佳為甲基），· 更佳為，R2與R3各為氫原子。 R4與R5相同或不同，各為 合马視需要被羥基取代之C,-6烷 基。 較佳為，R4與R5相π + τ ^與以為η以不同及各為道基，更佳為， A %：為本故，視雲i 祝而要達一步具有選自齒原子、視需要
S 319296 30 1354668 經取代之烴基、視需要經取代之羥基與視需要經取代之胺 基之取代基。 A孩較住马本壤，視需要進 至3個取代基： 鹵原子；
Ch烷基，視需要被1至3個G-h芳氧基（較佳為苯氧基） 取代； 炫氧基，視需要被i至3個C6…芳基(較佳為苯基)取 代，及
Ce_14芳氧基（較佳為苯氧基）； 更佳為視需要進一步具有選自鹵原子、Ch 卜 基之1至3個取杆其夕土 C卜6燒氧 β環為5至7員環。 代之本％。 至於Β環所示之「5曼7昌js … 5至7員芳族環例如苯環、广」1:述及者為，例如， 非芳族環例如5至7|::至貝方族雜環等；5至7員 至7貝脂環烴、5至 ^ 5至7員等族雜環， 、非万知雜環等。 外還含有選自氧肩 ' ，例如，除了碳屌+ 作H 硫原子與氮原子之1 $ / 之1至7員單環芳族雜環。 原子 早％方族雜環之較 ^ 。比。定、Μ、㈣、^可4及者為n塞吩、 異口萼口坐 四u坐、 異㈣、^、_、『!、：广·"…坐 口坐 D井等。 ^二唑、噻二唑
至於5至7員胙TS 個碳 至 、曰％烴，可述及者為，具有5 319296 31 1 1354668 原子之飽和或不飽和脂環煙，例如
Ch環烷之較佳實例，可 7衣、元、Ch環烯等 環庚烧等。 , 為環戊燒、環已尸
Cw環烯之較佳實例， 環庚烯等。 辻及者為，環戊烯、環已烯 至於5至7員非芳族雜$ 碳原子外還含有選自氧’可述及者為，例如，除了 雜原子作為環組成至:=子之丨至:個了 4環衫錄觀録㈣，雜環。 四虱呋喃、二氫噻吩、四 者為，二氫呋喃、 广，、導嗎二：::7—唾 (-則hylenimine)，哇咬 '馬琳、六亞甲亞胺 咪唑啶、咪唑啉、 啉噻唑啶、噻唑啉、 咬、二氫㈣等。衣庚虎、氣雜氮雜環庚燒、四氫- 福。1:較=5至7員單環非芳族雜環，更佳為四氫咬
所示環為 cn或
特佳為
319296 32 1354668 Y為鍵結或ch2。 Y較佳為ch2。 R為視需要經取代之經基。 於本文中，「視需要經取代之羥基」視需要具有之「取 代基」較佳為Cm烷基。 R較佳為 包基；或
Cm烷氧基（較佳為曱氧基）； 更佳為羥基。 式（I)中，部分結構式：
COOH 尤其是，以具有（（3S)_2 3__ 乙酸部分結構之化合物⑴且有二二本开咳°南+基) 活性而較佳。 ⑴^、有極佳之卩譲受體促效劑 至於化合物（I)之較佳實例可 [化合物A ] 者為下述化合物 化合物（I)中， R1為匕6燒基石黃酿基（較佳為甲基石黃 一㈣子基基，各者視需要被選自料^ 319296 13M668 1至3個取代基取代 [R1較佳為視需要被羥基取代之Ci e烷基磺醯基（較佳為曱 基磺醯基、乙基磺醯基）、或M-二氧離子基四氫噻喃基]; X為鍵結或Cw伸烷基（較佳為直鏈3伸烷基）； R2與R3相同或不同’各為 氫原子； 鹵原子；或
Ci-6烷基（較佳為曱基）； U相同或不同’各為Cl_6烷基(較佳為甲基）； ^環，苯環，視需要進—步具有選自鹵原子、C,‘6燒基盘 =氧基之U 3個取代基(較佳為未經取代之笨環厂; 幻貝早環非芳族雜環（較佳為四氫吱喃）； ϊ馬d ;及
R為羥基或C1_6烷氧基 [R較佳為羥基]者》 [化合物B] 化合物（I )中， 為Cl-6燒基磺醯基（較佳為 1 —氧離子基四氫噻喃基 至3個取代基取代 甲基磺醯基、乙基磺醯基）或 各者視需要被選自經基等之
LK 平又 1圭為招 Φ Φ 4.Λ* sJtri U τε- ,*. 基石黃酿基、乙基伽或tCl禮基續醯基（較佳 X為鍵結或元基(較佳為直基^ ⑽相同或不同，“細申院基)； 3】9296 34 氫原子； 鹵原子；或 C1-6烧基（較佳為甲基）； R4與R5相同哎石π 々屯、 认也 4不同’各為視需要被羥基取代之Cl-6烷基（較 佳為甲基、乙基） [較佳為，R4盥R5相 A s 、 4冋或不同，各為匕-6烷基（較佳為曱基）]; 取:Vr衣’視需要進一步具有選自下述基團之1至3個 鹵原子； 2要被1至3個Ce—14芳氧基（較佳為苯氧基）取代之Ch ί需^被1至3個C6,芳基（較佳為苯基）取代之CI-6院氧 c6-“芳氧基（較佳為笨氧基） 要進一步具有選自.原子、Cl-道基與C" B環為％至7代基之苯環’特佳為未經取代之苯環]; 及貝早環非芳族雜環(較佳為四氣咳喃)； R為羥基或C,-6烷氧基 較佳為羥基]者。 [化合物C] 選自於下之化合物（1): [(3S)-6-( {4 -[ (4-經基 ，卜二氧 一 、仁基）甲氧美μ2，β，，甘 土四氧~2Η-噻喃 基]2,61基聯苯—Μ}甲氧基）_2,3_二 319296 35 等形成之鹽。 與無機酸形成之鹽之較佳實例包括與鹽酸、氫溴酸、 硝酸、硫酸、磷酸等形成之鹽。 、 與有機酸形成之鹽之較佳實例包括與曱酸、乙酸、三 氟乙酸、酞酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、擰檬酸: ^白酸、頻果酸、甲續酸、苯續酸、對甲苯續酸等形成之 • 肖驗性胺基酸形成之鹽之較佳實例包括與精胺酸、離 ^酸、鳥胺酸等形成之鹽。與酸性胺基酸形成之鹽之較佳 貫例包括與天冬胺酸、麩胺酸等形成之鹽。 上述鹽卡，以藥理學上可接受之鹽較佳。 化合物（I)之前驅藥物係指於活體内生理條件下，由於 酵素、胃酸等之反應而轉化成化合物⑴之化合物，亦即， 利用酵素性氧化、還原、水解等作用而轉化成化合物⑴ 之化合物；利用由於胃酸等之水解等作用而轉化成化合物 • (I)之化合物》 化合物⑴之前驅藥物包括化合物⑴之胺基被酿基 化、统基化或墙醯基化之化合物（例如，化合物⑴之胺基 被花生醯基化、丙胺醯基化、戊胺基羰基化、（5_甲基_2一 酮基-1，3-二_戊稀一4_基）甲氧幾基化、四氮咬喃基化、 料咬基甲基化、三甲基乙醒氧基甲基化或第三丁基化之 化合物）Η匕合物⑴之經基被酸基化、絲化、填醒基化 或棚酸化之化合物（例如’化合物⑴之絲被乙醯基化、 综櫚酿基化、丙酸基化、三甲基乙酿基化、破站酿基化、 319296 37 1354668 富馬醯基化、丙胺醯基化或二甲基胺甲基羰基化之化合 物）’化合物（I)之缓基被自旨化或酿胺化之化合物（例如化合 物（I )之羧基被C!-6烷基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二 甲胺基甲基酯化、三曱基乙醯氧基甲基酯化、乙氧幾氧基 乙基酯化、酞基酯化、（5-甲基-2-酮基-1，3-二Of環戊烯-4-基）甲基酯化、環己氧羰基乙基酯化或甲基醯胺化之化合 物）。其中以化合物（I)之羧基被Cl—6烷基（例如甲基、乙 基、第二丁基享）酯化之化合物較佳。彼等化合物可根據本 質上已知之方法以化合物（I )製得。 化合物（I)之如驅藥物可為於Devei〇pment Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, 1 63-1 98, Hirokawa Shoten (1 990)所述之生理條件下轉化 成化合物（I)之化合物。 從於下文说明式（I)化合物之製造方法。 下文反應圖式中諸化合物之各符號除非特別钦述，否 則係如上文所界定。反應圖式中敘述之各化合物可形成 鹽’只要其不抑制該反應，該等鹽可述及者為與式⑴化合 物之鹽類似者。 各步驟中製得之化合物亦可呈粗產物於下一反應中以 2混合物之形式使用，或者可根據習知方法自反應混合 =㈣’進-步利用例如再結晶、㈣、層析法等分離 方法容易地予以純化。 r二匕(例如，㈤與(1〇所示化合物)(分別簡 稱為化合物㈤與化合物(Ia，)），舉例而言，可根據下文 38
S 319296 1354668 反應圖式1或其類似方法製造。 反應圖式1
式中，R1’為R6-S-(其中R6如上文所界定）或四氫噻喃基， R’為視需要經取代之烷氧基，L為釋離基或羥基，其 他符號如上文所界定。 39 319296 1354668 〈步驟1A> (i)當L為羥基時’化合物（la’）可藉由使式（V)所示 化合物與式（VII)所示化合物（分別簡稱為化合物（v)與化 合物（VII))進行光延反應（Mi tsunobu reaction) (Synthesis, 1981，pages 1-27)予以製造。 於光延反應中，化合物（V)與化合物（vil)係於偶氮二 截基化合物（例如’偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二曱酸二異丙 酉曰、1, 1 -(偶鼠二幾基）二娘咬）與膦（例如，三苯膦、三丁 膦）存在下進行反應。 每1莫耳化合物（V)所用化合物（VII)之量通常為約 0. 2至約5莫耳，較佳為約〇 5至約2莫耳。 每1莫耳化合物（v)所用偶氮二羰基化合物盥膦之量 通常分別為約1至約5莫耳，較佳為約1至約2莫耳。 該反應有利地使用對反應惰性之溶劑進行。口、要倉匕進 行反應，溶劑並未特別限制，較佳為，例如類如二 二異㈣：二苯醚、四氫咳m嗜貌、U—二甲氧 乙烧*#，芳族烴例如笨、甲笑望. 一 俨黧·醢胗猫m 甲本專，飽和烴例如環己烷、己 =專，醯㈣例如N，N-二甲基甲酿胺、n，恥二甲基乙醯 月女、六甲基鱗醯胺等；齒化煙例如二氣甲尸、土- 化碳、1，2-二氣乙统箄· ρ絲 ' 70、虱仿、四氯 如丙酮、乙基甲基酮等；亞 腈荨，酮類例 溶劑等。 ㈠，亞硬類例如二甲亞碼等；其混合 反應&度边系為_2〇至2〇〇t，較佳 應時間通常為5分鐘至1()() 4 B± 為〇至10CTC。及 100 J，，較佳為30分鐘至72小 319296 40 1354668 (11)當L為釋離基時，化人 ⑺與化合物（m)於鹼存在下反σ應予;製=由使化合物 要二及者為，例如，自原子、視需 α化之G-6烷基磺醯氧基（例如， 醯氧基、三梟_ 甲烷尹、鲶虱基、乙烷磺 取代美之t 土、二氟甲磺醯氧基）、視需要具有 J:c 方基％酿氧基[例如，視需要具有選自 絡；心=基鳩等之1至3個取代基之芳基 尹、酉血虱基（例如，苯基磺醯氧 苯基磺pe ,, . 奈基％醯虱基）；詳言之， 酿氧二： 氧基、對甲苯續醯氧基等]、 基（例如，三氣乙酿氧基、三氟乙酿氧基）等。 最^於驗:可述及者為，例如’驗金屬氫氧化物例如氫 氣氣化^氧化納、氣氧化钟等；驗土金屬氮氧化物例如 ^貝專；驗金屬碳酸鹽例如碳酸納、碳酸卸、碳酸鉋 f;驗金屬碳酸氫㈣如碳酸氫鈉等；驗金屬伽鹽例如 W酸二鉀等；乙酸鹽例如乙酸鈉、乙酸銨等；芳族胺例如 口比咬、二〒基0比咬等；三級胺例如三乙胺、三丙胺、三丁 胺、N-乙基二異丙胺、環己基二甲胺、卜二甲胺基吡咬、 N’ N -曱基苯胺、N-甲基哌啶、N-曱基吡咯啶、N-甲基嗎 琳等；驗金屬氫化物例如氫化鈉、氫化鉀等；金屬胺化物 例如胺化納、—異丙基胺化鐘、六甲基二碎烧基胺化叙等； 具有1至6個碳原？之驗金屬醇鹽例如甲醇納、乙醇納、 第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等；有機鋰例如曱基鋰、正丁基 鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等。 (s 41 319296 1354668 每1莫耳化合物（v)所用化合物（VII)之量通常為約 〇. 2至約1 〇莫耳’較佳為約〇. 5至約2莫耳。 每1莫耳化合物（v)所用鹼之量通常分別為約i至 1 〇莫耳，較佳為約1至約3莫耳。 該反應有利地使用對反應惰性之溶劑進行。該等容 劑，可述及者為步驟1A_(i)中例示者。 ^ 反應溫度通常為-70至150°C，較佳為-20至1〇〇〇c。 •反應時間通常為10分鐘至小時，較佳為20分鐘5 7°9
小時。 ’里主U '〈步驟1B> 式（IV，）所示化合物（簡稱為化合物（IV，））可根據 1A所示方法或其類似方法’使式(VI)所示化合 化合物（VI))與化合物（VII)反應予以製造。 日柄為 〈步驟2A> ，卜化合物㈤可藉由使化合物（1〇進行水解反應予以 製造。 此水解反應係根據習知方法使用酸或鹼進行。 μ至於酸，可述及者為，例如，無機酸例如鹽酉吏、硫酸 :，路易氏酸（Lewlsacids)例如三氯化领、三以㈣等. 或硫化物同時使用。 寺路易氏馱可與硫醇 鹼金屬氫氧化物例如氳 驗土金屬氫氧化物例如 醆納、碳酸卸等；具有 至於鹼，可述及者為，例如， 氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等； 氫氧化鋇等；臉金屬碳酸鹽例如碳 319296 42 之驗金屬醇鹽例如甲醇納、乙醇納、第三 等。、，有h驗（包括水合物）例如三乙胺、味。坐、曱脎 至約:〇簟耳耳化。物(比)所用酸或鹼之量通常為約〇.5 至約；1〇莫耳，較佳為約0.5至約6莫耳。 該水解反應係不使用溶劑， 進行。只要能成 4使用對反應惰性之溶劑 如"“ 溶劑並未特別限制，較佳為，例 . _ 好內醇等，方私烴例如苯、曱笨 等’飽和烴例如環己烧、. 己烷等，有機酸例如甲酸、乙酸 專，I貞例如四氫
醯胺類例如N，N-二甲基甲醯胺、N M r丞甲醞胺Ν，Ν-二甲基乙醯胺等；鹵 化烴例如二氣子烷、氣仿、四氣化石山,9 严 四虱化妷、1，2-二氯乙烷等； 月類例如乙腈、丙腈等；酮類例如㈣、乙基甲基綱等. 亞碾類例如二甲亞砜等；水；其混合溶劑等。 反應溫度通常為-1G至·。c，較佳為0至12代。反 應時間通常為10分鐘至1GG小時，較佳為1()分鐘至Μ 小時。 <步驟2B> 化合物（ΙΌ可藉由使化合物（IV’）進行水解反 製造。 ^此水解反應係根據步驟2A所示方法或其類似方法進 行。 <步驟3A> 化合物（la)可藉由使化合物（11〇進行氧化反應予以製 319296 43 1354668 造。 A氧化反應通常係根據習知方法使用氧化劑進行 於氧化劑，可述及者為，例如，過氧化氣、過乙酸 過苯甲酸、第三丁基過氧化氫、過氧錢鉀、偏 = 過《納、次氯酸納、硝酸、鉻酸、重鉻酸鈉、高2 氧化餓（νπ)、氧化釕（VII)、：氣化峨笨、二乙酸磁=、、 鹵素、臭氧、單重態氧等。 φ 所用氧化劑之I可根據氧化劑種類適當地決定.— 莫耳化合物（IV)通常為約0.25至約1〇莫耳，較佳為母 至約5莫耳。 5 該反應有利地使用對反應惰性之溶劑進行。該等溶 劑’可述及者為步驟2A中例示者。 反應溫度通常為-10至20(rc，較佳為〇至12〇。^^反 .應時間通常為10分鐘至1〇〇小時，較佳為1〇分鐘至Μ 小時。 •〈步驟3B> 化合物（la，）可藉由使化合物（IV，）進行氧化反應 製造。 此氧化反應係根據步驟3A所示方法或其類似方法進 行。 上述反應圖式1中所用化合物（vi I)，舉例而言，可根 據 Journal of Medicinal Chemistry, vol.39， pages 4928-4934, 1 996 ； Bioorganic and Medicinal Chemistr}^, v〇1.9, pages 1 325-1335, 2001 » Heterocycles, vol. 41 < s 44 319296 1354668 pages 647-650, 1995 ； Journal of Medicinal Chemistry, vol.43, pages 2049-2063, 2000； Journal of Chemical Society Perkin Transactions 1, pages 2895-2900, 1996 等中敘述之方法或其類似方法製造。 上述反應圖式1中所用化合物（V)與化合物（VI)，舉例 而言，可根據下述5上丄 ^故應圖式2所示方法或其類似方法製造。
319296 45 1354668 式中，R”為氫原子或視需要經取代之Cl_e烷氧基，L，為釋 離基，其他符號如上文所界定。 L’所示之「釋離基」，可述及者為前述L所例示者。 〈步驟4A> 式（IX)所示化合物（簡稱為化合物（ιχ))可根據步騾 1Α所示方法或其類似方法，使式（vm)所示化合物（ • L )或1-%_6-噻螺[2. 5]辛烷反應予以製造。 _此處，L”為釋離基或羥基，其他符號如上文所界 所不之「釋離基」’可述及者為前述L所例示者。 '〈步驟4Β> 式⑴所示化合物（簡稱為化合物⑴）可根據 所示方法或其類似方法丰 1Λ 便式（XI)所不化合物（簡稱Λ各 物（XI))與化合物R丨，γ τ”4 、门饵马化· 。物1^—1咣或1-噚-6-噻螺[2.5]辛烷;5 予以製造。 」〒况反 〈步驟4C> u所二丄 合物(簡稱為化合物(XII))可根據 二所:方法或其類似方法，使化合物⑼與據 所不化合物（簡稱為化合物只丨^，,^10〇。^# 辛烷6,6-二氧化^ ^ X L )或卜嗔螺[2 虱化物反應予以製造。 〈步驟4D> 式(二A : ( V)可根據步驟1 A所示方法或其類似方法 R，仙：二二:合物_))與化合物 不[2· 5]辛烷6, 6-二氧化物反應子 319296 46 ^54668 製造。 〈步驟4E> 所示方法或其類似方法，使 ’’或卜嗜-6-嗔螺[2. 5]辛烷 化合物（VI)可根據步驟1A 化合物（XIII)與化合物ri，—x_l 反應予以製造。 <步驟5A> 化合物«)可藉由使化合物（Ιχ)與式：訐領所示化人 务（間稱為化合物Ar_M)進行偶聯反應；或根據本質上已务 之方法將化合物（⑴之匕，轉化為金屬（例如，鉀、納、鐘， 銅、鋅、錫、蛇等’彼等可被錯合），然後使所得化合 /、A卜L，，’所示化合物（簡稱為化合物Ar_L，”） 應予以製造。 此處，Ar為
鈉、鐘、鎂、銅、鋅、錫、錄等 /、 …町卿、泥寻，4 可破錯合），L，，，為釋離基，其他符號如上文所界定。L: 斤不之「釋離基」，可述及者為前述L所例示者。 該偶聯反應通常於鹼存在下進行。至於鹼，可述及$ 為，例如，鹼金屬氫化物例如氫化鈉、氫化鉀等；鹼金』 ^氧化物例如氫氧德、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；驗土 d :錢化物例如氫氧化鎮、氫氧化鈣、氫氧化鋇等；^ _石反酸鹽例如碳酸納、碳酸鉀、錢料；驗金屬碳酸』 319296 47 丄354668 鹽例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；鹼金屬磷酸鹽例如磷酸三 ‘鉀等；具有1至6個碳原子之鹼金屬醇鹽例如甲醇鈉、乙 醇鈉、第三丁醇鈉等；有機鹼例如三曱胺、三乙胺、二異 丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、N_甲基吡咯啶、I L5-二。丫雙環[4_3.0]_5-壬烯、1>4_二0丫雙環[2 2 ㈧辛 燒、丫雙環十一稀等；有機鐘例如甲基 =正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等；金屬胺化物 例如胺化納、二異丙基胺化鐘、六f基二㈣基胺化裡等。 旦母1莫耳化合物（IX)所用化合物Ar_M或化合物Ar_L，，， ，置通常為約0」至約10莫耳，較佳為約〇 5至約2莫耳。 =莫耳化合物⑽所用驗之量通常分別為約2至约2〇 其耳’較佳為約1至約5莫耳。 &、該偶聯反應有利地使用對反應惰性之溶劑進行。 月匕進行反應，溶劑並未特別 如甲醇、r t 制季又佳為’例如，醇類例 如甲和、乙醇 '丙醇、異㈣、丁醇、第 例如1，4-二嗜院、四氯咳 —4，（類 異丙峻、1 ^ 弟二丁基甲基驗、二 酯、乙萨下’ 氧# ;酯類例如甲酸乙酯、乙酸乙 -夂正丁酯等；鹵化烴例如二氯甲 妷、二氣乙烯等；烴類例如正己： ：四'、化 例如二甲基甲酿胺、n，nu=;醒胺類 乙猜、丙猜等;亞列如二甲一亞甲二乙 義^水；其混合溶料。㈣4了碼；六甲基 觸媒，可使用金屬觸媒促進該偶聯反應。至於金屬 觸媒可使用具有多個配位體之金屬錯合物，可述=屬 319296 48 1354668 例如，鈀化合物[例如，乙酸鈀（π)、肆（三苯膦）鈀（〇)、 氣化雙（二苯膦）鈀（II)、二氯雙（三乙膦）鈀（II)、參（二亞 苄基基丙酮）二鈀-2, 2,-雙（二苯膦基）-!，；!，_聯萘、乙酸纪 (II)與1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵之錯合物];鎳化合物 [例如，肆（三苯膦）鎳（0)、氣化雙（三乙膦）鎳（11):氯化 雙（二苯膦）鎳（11)];铑化合物[例如，氯化參（三苯膦）鍺 (111 )]，鈷化合物；銅化合物I；例如，氧化銅、氣化銅 • (Π)、];鉑化合物等。其中，以鈀化合物、鎳化合物與銅 化合物較佳。 每1莫耳化合物（IX)所用金屬觸媒之量通常為約 ' 0.000001至約5莫耳，較佳為約0.0001至約〇 2莫耳。 此反應中若使用於氧氣中不安定之金屬觸媒時，較佳為於 h性氣體（例如，氬氣或氮氣）氣流中進行反應。 ； ~ 反應溫度通常為_1〇至250t：，較佳為〇至15(rc。反 應時間視化合物（IX)種類、化合物Ar_M或化合物ΑΠ，，，、 _金屬觸媒、鹼與溶劑、反應溫度等而不同，通常為1八立 至200小時’較佳為5分鐘至1 〇〇小時。 刀里 〈步驟5B> 化合物（XI)可藉由使化合物（VIII)與化合物Ar_M 行偶聯反應予以製造。 硬 /該偶聯反應可根據步驟5A所示方法或其類似方 行。 疋 <步驟6A> 化合物（XII)可藉由使化合物⑴進行氧化反應予以製 319296 49 1354668 造。 邊氧化反應可根據步驟3 A所示方法或其類似方法進 行。 〈步驟7A> 化合物（v)可自化合物（ΧΙΙ)製造。 化合物（V)中L為羥基者（下文有時簡稱為化合物（ν， 可藉由使式（X11)化合物進行還原反應予以製造。
忒還原反應通常係根據習知方法，使用還原劑進行。 至於還原劑，可述及者為，例如，金屬氫化物例如氫化鋁、 虱，二異丁基鋁、氫化三丁基錫等；金屬氫化物錯合物例 如氰基硼氫化鈉、二乙醯氧基侧氫化納、硼氫化鈉、氯化 鋁鋰等；硼烷錯合物例如硼烷四氫呋喃錯合物、硼烷二曱 基硫錯合物等；烷基硼烷類例如三 aheWanehU-二甲基丙+基㈣ 土職 (diSiamylborane)等；二硼烷；金屬類例如鋅、鋁、錫、 鐵等；鹼金屬例如鈉、鋰等/液態氨（Birch還原反應）等。 所用還原劑之量係根據還原劑種類適當地決定^例 ^每】莫耳化合物（ΧΠ)所用金屬氫化物、金屬氫化⑽ a物、硼烷錯合物、烷基硼烷或二硼烷之量通常為約〇 至約10莫耳，較佳為約〇. 5至約5莫耳；及每！莫耳化= 物（XII)所用金屬（包含Birch還原反應所用之驗 0 通系為約1至約20莫耳，較佳為約}至約$莫耳。 該還原反應有利地使用對反應惰性之溶劑進行 能進行反應，溶劑並未特別限制，較佳為，例如^ 。只要 醇類例 319296 50 丄 如甲醇、乙醇、1-丙醇 —一 乙醚、· 弟二丁醇等；醚類例如 乙I 一異㈣、二笨麵、四氫咬喃 二甲氧乙烷等；芳族炉如1— m 3烷h 2' 院、己燒等；酿胺類二本笨等；飽和煙例如環己 、如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基 乙醯胺、六曱基磷醯 τ ^ ^ ^ r . 胺荨，有機西夂例如甲酸、乙酸、丙酸、 二iLM、甲㈣等；其混合溶劑等。 庙主反應溫度通常為~2G至剛。C，較佳為0至8(TC。反 =間視所用試劑或溶劑而不同，通常為1〇分鐘至1〇〇 ’、％，較佳為30分鐘至5〇小時。 化口物（V)中L為釋離基者可藉由使化合物（v，）與齒 化劑或磺醯基化劑反應予以製造。 至於齒化劑，可使用例如亞硫酿氣、三演化鱗等。於 此隋形下’可製造出L為鹵原子(例如，氣 化合物 (V)。 化。物（V )與鹵化劑之反應係不使用溶劑，或使用對 反應惰性之溶劑進行。至於對反應惰性之溶劑，可述及者 為Y例如，鹵化烴例如二氣甲烷、氣仿、四氯化碳等；芳 私k例如苯、f笨、二甲笨等；醚類例如乙趟、二異丙謎、 第二丁基曱基醚、四氫呋喃、丨，4—二卩琴烷、1，2一二甲氧乙 烷等；酯類例如乙酸甲酯'乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸 第三丁酯等。替代地，可使用過量鹵化劑取代溶劑。 每1莫耳化合物（ν’）所用鹵化劑之量通常為約1至約 10莫耳’較佳為約1至約5莫耳。 反應溫度通常為-20至1〇〇。(：，較佳為〇至8(TC。反 51 319296 1354668 =間通常為i〇分鐘至100小時，較佳為3〇分鐘至切 至於俩基化劑，可使用例如純基#化物例^ 酿氣、苯賴氣、對甲苯續酿氣等；續酸針類例 ^ :、三…酸肝等。於此情形下，可製造出L為例二 :【氧基、苯俩氧基、對甲苯㈣氧基 '三氣甲」= 基等之化合物（V)。 '為氣 化合物（V，）與磺醯基化劑之反應通常於鹼存在 =應惰性之溶劑中進行。至於對反應惰性之溶劑，可t 及者，上述化合物（V，）與鹵化劑之反應中例示者。^ 每1莫耳化合物（V )所用績醯基化劑之量通常 至約10莫耳，較佳為約1至約5莫耳。 1、，、、 至於驗，可述及者為，例如，胺類例如三乙胺 =淋等；鹼金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫納、碳甲 奴金屬碳酸鹽例如碳酸鉀等。 r寺’ 每1莫耳化口物（v )所用驗之量通常為約1至約 莫耳’較佳為約1至約5莫耳。 0 反應溫度通常為-20至1〇(rc，較佳〇 應時間通常為10分鐘至24 — 80 C。反 〈步驟7Β> 至24切，較佳為扣分鐘至8小時。 化合物（xm)可根據步驟7A所示方法或 法，以化合物（XI)製造。 、似方 <步驟70 化合物㈤可根據步驟7八所示方法或其類似方 3192! 52 丄力4668 化合物（x)製造。 ]上述反應圖式2中所用化合物（VIII)、化合物 二合物、化合物“與化合物Ar、L，，， =市售易得，亦可根據本質上已知之方法或其類似^法 於化合物σπ)中，舉例而言，可根據下述反 或其類似方法製造出(6_羥基义^二氫—卜笨并呋；" 乙酸（其為特別有用之化合物）之光學活性型或其鹽〜基 該化合物之化合物（Ιπ)。 匕括 反應圖式3
(III) 2中標記*之碳原子係不對稱碳原子，其他符號如上文所界 定。 〈步驟8> 光學活性型化合物（111)可藉由使化合物（丨I) 對稱還原反應予以製造。 仃不 該不對稱還原反應係有利地於鹼存在下，使用光學活 性铑-膦錯合物作為觸媒進行氫化反應。 光學活性铑-膦錯合物可由光學活性膦與錢錯合物根 據已知方法製造，並根據已知方式（例如，濃縮法、溶劑萃 取去 '分餾法、結晶法、再結晶法、層析法）單離或純化獲 53 319296 1354668 得。 光子/舌性鍵-膦錯合物亦可藉由添加光學活性膦與錢 錯合物至反應系統中予以製備。 於此情形下，添加光學活性膦與鍺錯合物至反應系統 中之時間與順序並未特別限制，彼等可同時添加，或者以 錯開方式分別添加至反應系統。 至於光學活性膦，可述及者為，例如，2，2 ’ -雙-(二苯 _ 膦基）-1，丨’—聯萘（下文有時簡稱為BINAP);於BINAP萘基 環上具有取代基（例如，Cl-6烷基、Ce-H芳基等）之BINAP衍 生物，例如，2, 2,-雙-(二苯膦基）_6, 6’ _二曱基i，一聯 •奈’ BI NAP之萘基環部分氫化之b I NAP衍生物，例如，2, 2’ -雙-（二苯膦基）-5, 6, 7, 8, 5’，6,，7,，8,-八氫-1，1，-聯萘 (H8 BI NAP);與BI NAP之碟原子結合之一苯環上具有1至 5個取代基（例如’ Cl -e院基等）之BI NAP衍生物，例如，2, 2，-雙一（二-對甲苯膦基）_1，1，-聯萘（to卜BINAP)、2, 2,-雙[雙 φ (3,5-二曱基笨基）膦基]-1，1’-聯萘（灯1_51|^?);2,2’-雙（二環己膦基）-6, 6’ -二曱基-1，1’ _聯苯（BICHEP)、2, 3-雙（二苯膦基）丁烷（CHIRAPHOS)、：!-環己基-1，2-雙（二苯膦 基）乙烷（CYCPH0S)、1，2-雙[(2-曱氧苯基）苯膦基]乙烷 (01卩八1^)、1，2-雙（二苯膦基）丙烷（？1^〇?1103)、2,4-雙（二 笨膦基）戊烷（SKEWPH0S)、1-[1，-2-雙（二苯膦基）二茂鐵基] 伸乙二胺（BPPFA)、1-經取代之-3, 4-雙（二苯膦基）吡咯啶 (DEGPH0S)、2, 3-0-亞異丙基-2, 3-二羥基-1，4-雙（二苯膦 基）丁烷（DI0P)、經取代之-1，2-雙磷烷苯（DuPHOS)、經取 54 319296 1354668 代之-1，2-雙磷烷乙烷（ΒΡΕ)、5, 6-雙-(二苯膦基）-2-降宿 烯（NORPHOS)、N，N’-雙（二苯膦基）-N，N’-雙（1-苯基乙基） 伸乙二胺（PNNP)、2, 2’ -二苯膦基-1，1’ -雙環戊基（BICP)、 4, 12-雙（二苯膦基）-[2, 2]-對環芬（paracyclophane) (PhanePHOS)、N-經取代之-N-二苯膦基-卜[2-(二苯膦基） 二茂鐵基]乙胺（BoPhoz)、l-[2-(2-經取代之-膦基）二茂鐵 基]乙基-2-經取代之-膦（Josiphos)、1-[2-(2’ -2-經取代 之-膦苯基）二茂鐵基]乙基-2-經取代之-膦（Wal phos)、 2, 2’ -雙（α -N，N-二曱胺基苯基甲基）-1，Γ -雙（2-經取代 之-膦基）二茂鐵（Mandyphos)、2-經取代之-膦基-2-[〇：-(N，N-二曱胺基）-鄰-2-經取代之-膦苯基-曱基]二茂鐵 (Taniaphos)、1，卜雙（2-經取代之-磷烷基）二茂鐵 (FerroTANE)、經取代之-Solphos 等。其中，以 DI0P、 DuPHOS、ΒΡΕ、BoPhoz、Josiphos、Walphos、Mandyphos、 Tan iaphos、FerroTANE 等較佳’特佳者為 FerroTANE 與 BPE。 至於姥錯合物，可述及者為，例如，乙醯丙酮配位基 雙（環辛烯）铑（I)、乙醯丙酮配位基雙（伸乙基）铑（I)、乙 醯丙酮配位基雙（1，5-環辛二烯）铑（I)、四氟硼酸雙（1，5-環辛二烯）铑（I)、三氟曱磺酸（1, 5-環辛二烯）铑（I)、氣雙 (環辛烯）铑（I)二聚體、氯雙（伸乙基）铑（I)二聚體、氣 (1,5-環辛二烯）铑（I)二聚體、氣（二羰基）铑（I)二聚體、 氯降萡二烯铑（I)二聚體、氣參（三苯膦）铑（I)、羥基（1，5-環辛二烯）铑（I)二聚體、二羰基乙醯丙酮配位基铑（I)、二 羰基（五甲基環戊二烯基）铑（III)等。其中，以四氟硼酸雙 55 319296 知、辛二烯）铑（I)與三氟甲於舻η ζ .較佳’特佳者為三氣甲顿;二=辛二稀)錢⑴ 戶斤用光學活性㈣錯合c⑴。
方式等而不同，惟舉例而言，每之里雖耳;;視反應容器、反應 以至約^㈣和較佳為二莫耳化合物⑴卜為約 至於此反應中所用之鹼，v述及：j約°.°°01莫耳。 ;气氧化物例如氫氧化鉀、氯氧化納、驗金屬 至6個碳原子之驗金屬醇鹽 二具有I 乙醇鐘、乙醇納、乙醇鉀、内醇納1醇卸、 丙醇鐘、異丙醇納、異丙醇鮮、第 ^、丙醇舒、異 -6個礙原子之驗 —㈣等’♦具有i至 個碳原子之鹼金屬醇鹽。 寺佳者為具有】至6 ^母1莫耳化合物（π)所用鹼之量為約〇 莫耳，較佳為約〇.】至約丨〇莫耳。、.至约100 於溶财進行;溶劍並未特別限制，。要 :對反應具惰性且可溶解起始物質化合：”要 使用，例如，芳族烴例如甲苯、二f苯等:、月即可，可 燒、己烧等’·齒化煙例如二氣甲燒等；如庚 虱吱°南等：醇類例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇t 腈類例如乙猜等；醒胺類例如 ：：醇等； 類例如二甲亞硬等。彼等㈣可 用。溶劑較佳為醇，特佳者為甲醇。 〜合物使 上述冷較佳為於乾燥及除氣後使用。 56 (S ) 319296 1354668 所用溶劑之量係根據化合物（丨丨）之溶解度等適當地決 定。舉例而言’使用醇（較佳為曱醇）作為溶劑時，反應係 於從接近無溶劑系至相對於化合物（II)，不小於100倍重 之醇溶劑之溶劑系條件下進行。通常，所用溶劑相對於化 合物（11 )，較佳為約2至約50倍重。 該氫化反應可利用任何批式反應及連續式反應進行。 此外，該氫化反應係於氫氣存在下進行，其中氫氣壓為， 鲁例如，1至2〇〇 atm，較佳為1至1〇 _。 反應溫度通常為-3〇°c至i〇〇°c，較佳為1〇。〇至8〇。(：， 更佳為20°C至5(TC。反應時間通常為0 5至48小時，較 佳為1至24小時。 利用不對稱還原反應製得之光學活性型化合物（丨丨！） 可利用已知方式（例如，分級再結晶法、對掌性管柱法）予 以純化。 於上述各反應中，當起始化合物具有胺基、羧基、羥 •基或魬基等取代基時，可於彼等基團中引入胜肽化學等中 苇用之保護基。反應後依需要去除保護基，可獲得標的化 合物。 胺基保護基可使用例如曱醯基；Ci e烷基_羰基（例如， 乙醯基、丙醯基）、苯甲醯基、Ci B烷氧基_羰基（例如，甲 氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基（B〇c))、烯丙基氧羰基 (Alloc)、苯基氧羰基、苐基曱基氧羰基（Fm〇c)、丨。芳烷 基氧羰基（例如，苄基氧羰基）、三苯甲基、酞醯基、二噻 琥珀醯基與N，N，-二甲胺基亞曱基等，各者視需要具有取 319296 57 1354668 代基。至於取代基係使用例如苯基、_原子、匕_6烷基-羰 •基（例如，乙醯基、丙醯基、戊醯基）、視需要鹵化之Ci 6 燒氧基、硝基等。取代基個數約1至3個。 缓基保護基可使用例如Ci-e院基、稀丙基、节基、苯 基、二苯甲基與三烷基矽烷基（例如，三甲基矽院基、第三 丁基二曱基矽烷基、三異丙基矽烷基）等，各者視需要具有 取代基。至於取代基係使用例如^原子、甲醯基、^ 6烷 «基-羰基（例如，乙醯基、丙醯基、戊醯基）、視需要鹵化之 Cl-6烧氧基、琐基、Ch烧基、芳基（例如，苯基、蔡基） "等。取代基個數約1至3個。
經基保護基可使用例如曱醯基；Cie烧基、芳烧 基、Ch烷基-羰基（例如，乙醯基、丙醯基）、笨甲醯基、 笨基氧羰基、C7,芳烷基氧-羰基(例如基氧羰基)二 芳烧基-羰基（例如，¥基幾基)、四氣t南基、四氣咬咕基 呋喃基與三烷基矽烷基（例如，三甲基矽烷基、第三丁基二 甲基石夕烧基、三異丙基錢基）等，各者視需要具有取土代 基。至於取代基係使用例如自原子、k絲、“芳院基 ϋ如’知、^芳基（例如，苯基、萘基）、（:,—道氧基， 硝基4。取代基個數約1至4個。 魏基保護基⑽及者為，例如，c]道基與Ο」。芳炫 =例如卞基一本甲基）等，各者視需要具有取 :於取代基係使用例如南原子'Ch院基、苯基、“芳炫 =如，M)、Ch炫氧基、硝基等。取代基個數約！ 主4個。 319296 58 1354668 、.去除保護基時，係使用本質上已知之方法或其類似方 法，例如，以酸、驗、紫外線、聯胺、苯基聯胺、N_曱基 二硫代胺基曱酸鈉、氟化四丁基銨、乙酸鈀(II)等處理： 進行還原反應。 於上述各反應步驟中，需要時，可進一步單獨使用水 解、脫保護、醯基化、院基化、氫化、氧化、還原、石炭鍵 延伸及交換取代基反應或組合其二或更多種合成本發明化 合物。彼等反應，舉例而言，係使用Shin Jikken K卿^
Koza，Vols. 14 and 1 5, 1977 (Maruzen Press)等中敘 之方法。 ’ 於標的產物呈游離型以上述反應製得時，該產物可利 用習知方法轉化為鹽型；於呈鹽型製得時，則可利用習知 方法將產物轉化為游離型或不同鹽型。如此製得之本發明 化合物可利用已知方法例如相轉移、漠縮、溶劑萃取、分 餾法、結晶法、再結晶法、層析法等自反應混合物中單離 φ 及純化。 當化合物（I)呈結構異構物（立體異構物）、非鏡像異構 物、構象異構物等存在時，各者可依需要利用上述分離及 純化方法予以單離。此外，當化合物⑴呈消旋型時，彼等 可利用任何習知光學解析法分離為s—及R_型。 、當化合物（I)包含iL體異構物時，#純異構物及異構物 之混合物二者均涵蓋於本發明範圍之内。 此外化5物（I)可為水合物或非水合物。化合物（J) 之水合物通常顯示極佳之貯存穩定性。
S 319296 59 1354668 化合物⑴可使用同位素(例如， 以標記。 ύ寺）羊予 由於化合物(I)及其前驅藥物(下文 發:化合购_受體功能調節作用，特別』= 受體促效劑活性，且基，战~丨 細胞數對血液學參數例如紅血球 谷 血紅素濃度、MCH、MCHC、MCV、血小 十數、白血球計數、網狀紅企球計數、白血球分類等. 血液生化參數例如總蛋白質、白蛋白、A/G比、葡萄糖、 總膽固醇、三酸甘油醋、尿素氮、肌酸
=、，DH?LP，CK、Na、K、〜H_、^rA 生殖低主:較二田·L作用（例如’急毒性、慢毒性、遺傳毒性、 j 心H藥物交互作用、致癌性），因此可作 為文全之咖〇受體功能㈣劑，較佳為Gp_促則用。 兔、匕Γ則乳動物，(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、 作用 平、猴、人類）顯示優越之GPR40受體功 :調：：用’可作為涉及GPR4〇受體的生理功能 ^或作為涉及G腦受體的病變或疾病之預防或治療劑 =言之’本發明化合物可作為姨島素分泌調節劑（較佳 為胰島素促泌素）、降血糖劑及胰❹細胞保護劑之用。 特別是，本發明化合物基於其GpR4G受體促效Μ 性，可作為血糖量依賴型胰島素促泌素用。亦即，鱼: =不同地’本發明化合物可作為胰島素促泌素用二 會引致血糖過少。 60
S 319296 !354668 此外，本發明化合物可作為下 用：例如，糖尿病、葡萄糖耐受性不：病之預防或治療劑 變、糖尿病性視網膜病變、大血管文’尿病性腎病 黃斑水腫、高血脂症、生殖錄壞殖）、 . . 皮膚病、關節病#、 月貝缺乏、動脈硬化症、血栓性疾 丈 學習失調、憂鬱症、躁鬱症、精神分二、不：、5己憶與 動症、視覺失調、食慾調控機制失^力不足過 肥胖、血糖過少、高血壓、水腫食慾過盛h 過敏症、騰島素瘤、脂質毒性、 姨島素過夕、癌症（例如，乳癌）、代謝症 =如’㈣乏症)、炎性疾病(例如，腸=疾 =1、/發性硬化症、急性腎衰竭等㈣ I &病2型糖尿病、姓娠期糖尿病與肥胖性糖尿 外，高血脂症包含高三酸甘油脂血症、高膽固醇： 症、南甘油ϋ高密度脂蛋白血症、飯後高血脂症等。 關於糖尿狀診斷標準，日本糖尿病學會⑴卿 Diabetes Society)於1 999年記述新的診斷準則。 根據此報告，糖尿病乃顯示空腹血糖量（靜脈血聚中之 葡萄糖濃度)不低於126毫克/分升、75克口服葡萄糖耐受 試驗（75克0GTT) 2小時之值（靜脈血聚中之葡萄糖濃度） 不低於200毫克/分升、及非空腹血糖量（靜脈血浆中之葡 萄糖濃度）不低於_毫克/分升任_者之狀況。未落於上 述糖尿病界定範_，及與「顯示空腹A糖量（靜脈血浆中 319296 61 1354668 之葡萄糖濃度）低於110毫克/分升、或75克口服葡萄糖耐 心式驗（7 5 1 0 G T T) 2小時之值（靜脈血聚中之葡萄糖濃 低於140毫克/分升的狀況」(正常型)不同之狀況，稱為「： 緣型」。 此外’ADA(美國糖尿病協會）與_記述糖尿病之 斷標準。 〜 根據彼等報告，糖尿病乃顯示空腹血糖量(靜脈 之葡萄糖濃度）不低於126毫克/分升及75克口服葡萄糖耐 = 值(靜脈血製中之葡萄糖濃度 ： 毫克/分升之狀況。 根據上述ADA與WHO之報告，葡萄㈣受性 不75克口服葡萄糖耐受試驗2 乃.·，、貝 萄糖濃度)不低於“。毫克"…:二克:::： 况根據ADA之報告，顯示空腹血糖量（靜脈血 糖濃度)不低於U〇毫克/分升且低請毫克/分升之： 況’稱為1FG(空腹葡萄糖障礙);根據_之報4二 :二⑩障礙)意指顯示空腹血糖量(靜脈 ： :度)不低於110毫克"分升且低請毫克/分升之= 稱之為IFG(空腹血糖障礙）。 ' 本發明化合物亦可作為根據上料 尿病、邊緣型、葡萄糖耐受性不良、⑽（空']確疋之糖 及⑽空腹血糖障礙）之預防或治療劑用。^礙） 化合物可用於防止邊緣型、葡萄糖耐受 本毛明 葡萄糖障礙）或IFG(空腹血糖障礙）進展成為糖尿病G (空腹 62
S 319296 1354668 本發明化合物亦為具有磺醯脲續發失效的糖尿病之治 療劑，並為磺醯脲化合物與速效型胰島素促泌素無法提供 胰島素分泌效果因而無法提供充分降血糖效果之病患提供 優越之胰島素分泌效果及降血糖效果。 此處之磺醯脲化合物，可述及者為化合物具有磺醯脲 骨架或其衍生物（例如，甲苯磺丁脲（t〇lbutamide)、優降 糖（glibenclamide)、甲磺雙環脲（gliclazide)、氣磺丙脲 φ (Chl〇rpr〇Pamide)、曱石黃氮桌脲（t〇iazamide)、乙續環己 脲（acetohexamide)、氣苯磺醯吡咯啶脲 (glyclopyramide)、亞曼瑞（giimepiride)、泌樂得 -(glipizide)、甘丁唑（glybuzole)等。 至於速效型胰島素促泌素，可述及者為以與磺醯脲化 合物相同之方式促使胰島素自胰臟沒細胞分泌，惟未具碏 醯脲架構之化合物，例如利耐類化合物（glinide compounds)[例如，瑞帕利耐（repaglinide)、絲那利耐 φ. (senaglinide)、那替利耐（nateglinide)、密帝利耐 (mitigl inide)、其鈣鹽水合物等]等。 本發明化合物顯示低毒性，因此可就這樣呈本發明化 合物形式，或根據醫藥製劑一般製法所用本質上已知方法 摻合藥理上可接受之載劑得到醫藥製劑後，安全地經口或 #經腸投與（例如’局部、經直腸、靜脈内投與）。 前述醫藥製劑之劑型為’例如’ 口服劑如錠劑（包括舌 下获劑與經口崩解錠劑）、膠囊（包括軟膠囊及微膠囊）、粒 劑、粉劑、片劑、糖漿、乳液、懸浮液等；或非經腸製= 3192% 63 1354668 例如注射劑（例如， 劑、腹膜内、主M t , w、靜脈内注射劑、肌内注射 - 注射劑、滴注劑等）、外田制…/ 劑、款春笼） ' 用衣劑（例如，經皮事 .荨)、栓劑(例*，直 反衣 鼻用製劑、肺部_以人劑）、目^=仆丸劑、 釋型制釋放製劑例如迅逮釋放型製劑、緩 爷i表月u例如，緩釋型微膠囊）等。 及 為=明化合物於醫藥製劑;之含量，相對於總製劑， .1至約1 〇 〇重量％。本發 象、产盘.全" Μ明化合物之劑量視投與對 二1又r疾病、症狀等而不同；舉例而言，可作為 活性成分以每天每公斤體重約001至 ▲乍為 每天每公斤體重约〇〗至約20 * 、、冤，較佳為 舌从， 々20寬克，更佳為每天每公斤體 重約1至約20毫克之劑量經口投 母4體 八钕與糖尿病病患（體重約60 公斤），一天投與1次或分為數次。 至於上述藥理上可接受之载劑，可述及者為使用習知 作為製劑原料用的各種有機或無機載劑物質；例如，用於 2製狀賦形劑、潤滑劑、黏合劑與崩解劑；及用於液 -W劑之溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑盘舒 緩劑。如果需要，則可使用習知添加劑例如防腐劑、抗氧 化劑、著色劑、增甜劑、吸附劑、濕潤劑等。 賦形劑，可述及者為，例如，乳糖U、d_甘露糖 醇、殿粉、玉米殿粉、結晶纖維素、輕質石夕酸肝等。 潤滑劑’可述及者為’例如，硬脂酸鎖、硬脂酸妈、 滑石、膠態矽石等。 黏合劑’可述及者為，例如，結晶纖維素、蔵糖、卜 319296 64 1354668 、羥丙基甲基纖維素、聚 明膠、曱基纖維素、致曱 甘硌糖醇、糊精、經丙基纖維素 乙烯基吡咯啶酮、澱粉、嚴糖、 基纖維素鈉等。 崩解劑’可述及者為，伽“ β , 缓甲基纖維素妈、缓甲基殿基纖維素、 '鈉、L-經丙基纖維素等。 溶劑，可述及者為，例如， > /主射用水、醇、丙二醇、 水乙一酵、芝麻油、玉米油、撖欖油等。
丙二醇 膽固醇 溶解助劑，可述及者為，例如，聚乙二醇 D-甘露糖醇、苯甲酸节醋、乙醇、三胺基甲烧 三乙醇胺、碳酸鈉、椁檬酸鈉等。 懸浮劑，可述及者為，例‘田^ ^ 】如’界面活性劑例如硬脂醯 二乙醇胺、月桂基硫酸納、月杜I w " ^ 月桂基胺基丙酸酯、卵磷脂、 氣化节烧録、氣化苄乙羞松 〇〇 虱虱銨、早硬脂酸甘油酯等；親水性 聚合物例如聚乙烯醇、聚乙、法‘ * ^ 敬乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、 甲基纖維素、經曱基纖維素、致 〃 &乙基纖維素、經丙基纖維 素等。 專張劑，可述及者為，例士 λ ^ 列如，葡甸糖' D-山梨糖醇、 氣化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。 緩衝劑，可述及者為，例如，鱗酸鹽、乙酸鹽、碳酸 鹽、檸檬酸鹽等緩衝溶液。 舒緩劑，可述及者為，例如，苄醇等
防腐劑’可述及者為，例如’對羥苯曱酸酯類、氣丁 节醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。 抗氧化劑，可述及者為，例如，亞硫酸鹽、抗壞血酸、 319296 65 j354668 « -生育酚等。 .著色劑，可述及者為，例如，水溶性食用焦油色辛（tar = gment)(例如’食用紅色2號與3號、食用黃色4號盘5 :^食用藍色！號與2號等食品色素）、水不溶性色殿(例 '述水溶性食用焦油色素之銘鹽等）、天然色素（例如， —胡蘿蔔素、葉綠素、紅色氧化鐵等）等。 增甜劑，可述及者為，例如，糖精納、甘草酸 阿斯巴甜、甜菊等。 合^者，本發明化合物可與本發明化合物以外之藥物組 &可與本發明化合物組合使用之藥物(下文有時簡稱 隨藥物），可述及者為，例如1 、 扪如其他糖尿病治療劑、糖尿病併 I症L療劑、高脂血症治療劑、降血壓劑、減肥劑 劑、化學治療劑、免疫治療劑、抗炎藥物、抗血拴一 質疏鬆症、冶療劑、維生素、癡呆症用藥、頻尿或尿失林、1 療劑、排尿困難治療劑等。詳言之’可述及者為下述製叫。 其他糖尿病治療劑之實例包括胰島素製劑[例如，二 與豬騰臟抽取之動物性胰島素製劑；使用大腸桿菌 經遺傳工程肋合成之人㈣島素㈣；㈣素鋅； 蛋白鋅騰島素；騰島素片段或魅物（例如，INS-1等/月 口服騰島素製劑]、PPAR功能調節糾例如，皮利酮、 (P1〇glitaZ〇ne)或其鹽（較佳為鹽酸鹽）、洛西利坟士 (r〇SiglitaZ〇ne)或其鹽（較佳為馬來酸鹽）、瑞格^ ⑽川鑛）、内多利塔宗（如⑽心翁）、FK-6U'利 319296 66 1354668 佛利塔宗（Rivoglitazone)、WOO 1/38325中敘述之化合 物、特沙利塔雜（Tesaglitazar)、拉加利塔雜 (Ragaglitazar)、目雷利塔雜（Muraglitazar)、ONO-5816、 依大利塔宗（Edaglitazone)、LM-4156、美塔利大森 (MetaglidaSen)(MBX-102)、那維利塔雜（Naveglitazar)、 MX-6054、LY-51 0929、巴拉利塔宗（Balaglitaz〇ne)、T_131 或其鹽、THR-0921等]、α -葡萄糖苷酶抑制劑[例如，培 鲁 欣（voglibose)、阿卡波糖（acarb〇se)、米格利妥 (migl 1 tol)、依米利特（emigi itate)]、雙縮胍類[例如， 本乙雙胍、一甲雙胍、丁二胍或其鹽（例如，鹽酸鹽、富馬 -酸鹽、琥珀酸鹽）]、胰島素促泌素[磺醯脲（例如，甲苯磺 丁脲、優降糖、曱磺雙環脲、氯磺丙脲、曱磺氮桌脲 '乙 磺環己脲、氣笨磺醯吡咯啶脲、亞曼瑞等）、瑞帕利耐、絲 那利耐、密帝利耐或其鈣鹽水合物、那替利耐]、Gay受 體促效劑[例如，GLP-1、GLP-1MR製劑、關-221卜AC-2993 • (exendin_4)、BIM-51077、Aib(8, 35)hGLP-l(7，37)NH2、 CJC-1131 ]、二肽基肽酶IV抑制劑（例如，NVp_Dpp_278、 PT-100、P32/98、Ρ93/(Π、NVP-DPP-728、維達利亭 (Vidagliptin)、沙雜利亭（SaxagHptin)、τ_6666、西塔 利亭（sitagliPtir〇、TS-02卜阿洛利亭（alognptin)或 ^ 鹽（較佳為苯曱酸鹽）' 2_[[6一[(3R)_3一胺基—卜哌啶基/、 :3,4-二氫-3-f 基-2,4-二酮基-1(211)_嘧啶基]甲基]_4一 氟苯曱腈或其鹽（較佳為琥珀酸鹽）、2_[2_(3_(R)_胺基一 底定1基）-5-氟-6-_基-611-嘧啶-1-基曱基]—苯甲腈或 319296 67 1354668 其鹽（較佳為酒石酸鹽））、石3促效劑（例如，AJ-9677)、 胰澱粉樣多肽（amy 1 i η)促效劑[例如，普蘭林太 (pramlintide)]、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑（例如，釩酸 • - 鈉）、葡萄糖生成作用抑制劑（例如，肝糖填解酶抑制劑、 葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、胰高血糖激素拮抗劑）、SGLT (鈉 -葡萄糖共同運輸子）抑制劑（例如，1'-1095)、11万-羥基類 固醇脫氫酶抑制劑（例如，BVT-3498 )、脂網素或其促效劑、 ^ 1 抑制劑（例如，AS-2868)、痩體素抗阻改善藥物、生長 激素釋放抑制因子受體促效劑（wool/25228、WOO 3/422 04、 -W098/4492卜 W098/45285、W099/22735 中敘述之化合物）、 -葡萄糖激酶活化劑（例如，RO-4389620、PSN-010)、GIP (葡 萄糖依賴性膜島素促泌肽）、PACAP(腦垂體腺苷酸環化酶活 化肽）、GPR119促效劑（例如，PSN-119-1)等。 糖尿病併發症治療劑之實例包括醛糖還原酶抑制劑 [例如，托瑞司他（T〇lrestat)、依帕司他（Epalrestat)、 •珍那司他（Zenarestat)、捉頗司他（Zopolrestat)、非達司 他（Fidarestat)、明那司他（Minalrestat)、雷尼司他 (ranirestat)、CT-112]、神經營養因子及其增加藥物[例 如，NGF、町-3、BDNF、W0 01/14372中敘述之神經營養素 製造-分泌促進劑（例如’ 4_(4_氯苯基甲基-卜咪唑 基）-5-[3-(2-甲基笨氧基）丙基]噚唑）]、蛋白激酶（pKC) 抑制劑[例如，魯波西林（rub〇xistaurin)甲磺酸鹽]、 抑制劑[例如，ALT-945、皮瑪格代因（Pimagedine)"比妥 沙辛（pyratoxanthine)、溴化N-苯醯甲基噻唑鏽 319296 68 1354668 (ALT-766)、Εχ〇-226、ALT—7n、〇比咳淋（pyrid〇rin)、吡 。多胺（Pyrid〇xamine)]、活性氧清除劑（例如，硫辛酸）、腦 血s擴張劑[例如’太普萊⑴apuride)]、生長激素釋放抑 制因子受體促效劑（例如，BIM2319G)、細胞壯訊號調控 激轉-1 (ASK -1)抑制劑等。 南脂血症治療劑之實例包括HMG-CoA還原酶抑制劑 [例如，普拉伐他〉丁、辛伐他汀 Φ (simvastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、福路伐他汀（fluvastatin)、匹塔伐他汀 (Pitavastatin)、羅素代他汀（r〇suvastatin)及其鹽（例 如，鈉鹽、鈣鹽）]、角鯊烯合成酶抑制劑（例如，州9"1〇224 t敘述之化合物，例如N_[乙醯氧基_22_ 二甲基丙基）-7-氯〜5-(2, 3-二甲氧苯基）一2-酮基 -1，2’ 3, 5-四氩-4, 1_苯并噚吖呼_3_基]乙醯基]哌啶_4_乙 酸）、纖維酸酯（fibrate)化合物[例如，倍紮纖維酸酯 (bezafibrate)、克洛纖維酸酯（cl〇fibrate)、辛纖維酸酯 (simfibrate)、克利諾纖維酸酯（clin〇fibrate)]、抗氧化 劑（例如，硫辛酸、丙丁酚）、ACAT抑制劑[例如，阿瓦邁 (Avasimibe)、伊氟邁（Eflucimibe)、佩替邁 (pactimibe)]、陰離子交換樹脂[例如，可勒烯胺 (colestyramine)]、匹洛布克（probuc〇1)、菸鹼酸藥物[例 如，尼可目（nicomol)、百脂喜s(niceritr〇1)]、廿碳戊 酸乙酯、植物固醇（例如，大豆固醇、γ —谷維醇）等。 降金壓劑之實例包括血管收縮素轉化酶抑制劑[例 319296 69 1354668 如，卡托普利（captopril)、依那普利（enalapril)、德技 普利（delapri 1 )]、血管收縮素11拮抗劑[例如，羅沙坦 (1 osartan)、肯德沙坦錠（candesartan ci 1 exet i 1)、愛普 洛沙坦（eprosartan)、瓦沙坦（valsartan)、特密沙坦 (telmisartan)、爾貝沙坦（irbesartan)、奥美沙坦酯 (olmesartan medoxomil)、塔索沙坦（tasosartan)、 1-[[2’-(2,5-二氫-5-酮基-411-1，2,4-曙二唑-3-基）聯笨 鲁 基]曱基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-曱酸]、約通道封 阻劑[例如’玫尼滴平（man idipine)、尼費滴平 (nifedipine)、安洛滴平（amiodipine)、愛佛尼滴平 (efonidipine)、尼卡滴平（nicardipine) ]、I甲通道開啓劑 [例如，左馬加林（levcromakalim)、L-27152、AL0671、 NIP-121]、可樂寧（clonidine)等。 減肥劑之實例包括作用於中樞神經系統之減肥劑[例 如’地芬佛拉明（dexfenfluramine)、芬佛拉明 • (fenfluramine)、酚特明（phentermine)、西布曲明 (sibutramine)、安非拉蒙（amfepramone)、地塞酚塔明 (dexamphetamine)、氣苯咪吲哚（mazindol)、苯基丙醇胺、 氣苄苯丙胺（clobenzorex) ; MCH受體拮抗劑（例如， SB-568849 ; SNAP-7941 ; W0 01/82925 及 W0 01/87834 中 敘述之化合物）、神經胜肽γ拮抗劑（例如，cp_422935); 大麻驗受體拮抗劑（例如，SR-141716、SR-147778);葛瑞 林（ghrelin)拮抗劑；ιιβ_羥基類固醇脫氫酶抑制劑（例 如，BVT-3498)]、胰脂肪酶抑制劑[例如，奥利司他 319296 70 (Stat)西替利達（ceti 1 istat) (ATL-962)]、点 3 促 效例如，AJ-9677)、抑制食慾之胜肽[例如，瘦體素、 CNTF(纖毛狀神經營養因子）]、縮膽囊肽促效劑[例如，林 替崔特（lintitript)、FPL_15849] '傲飼制止劑（例如， P-57)、ACC2 抑制劑（例如，Cp_64〇186)等。 利尿劑之貫例包括黃嘌呤衍生物（例如，柳酸鈉與可可 奴柳敲鈣與可可驗等）、噻哄化物（丨丨心）製劑（例如， •乙噻啡化物、環戊噻哄化物、三氯曱噻哄化物、雙氫氣噻 畊化物、氫氟甲噻卩井化物、苄雙氫氯噻畊化物、五氟噻哄 化物、多噻哄化物、曱氯噻哄化物）、抗醛固酮製劑（例如， -螺旋内酯固醇、三胺喋呤（triamterene))、碳酸鹽脫水酶 抑制劑（例如，乙醯唑胺）、氣苯磺醯胺製劑[例如，氣噻酮、 倍可降（mefruside)、達帕胺（indapamide)]、阿佐西邁 (azosemide)、異山梨糖醇、利尿酸、皮瑞塔耐 (piretanide)、丁 苯氧酸（bumetanide)、利尿續胺 φ (furosemide)等。 化學治療劑之實例包括烷化劑[例如，環磷醯胺、愛佛 沙邁（ifosfamide)]、新陳代謝拮抗劑（例如，胺甲嗓呤 (methotrexate)、5-氟尿嘧啶）、抗腫瘤抗生素[例如，絲 裂黴素、阿黴素（adriamycin)]、植物衍生之抗腫瘤劑[例 如’長春新驗、溫得辛（vindesine)、紫杉醇]、順鉑錢、 卡始鍵（carboplatin)、依托泊苷（etoposide)等；其中， 以5-氟尿°密d定衍生物例如飛耳突隆（Fur tu 1 on )與新飛耳 突隆（NeoFurtulon)較佳。 319296 1354668 免疫治療劑之實例包括由微生物或細g衍生的成分 .[例如，牧胺醯基（muramyl)二胜肽衍生物、匹西巴尼 (Pici+banil)]、具免疫潛力活性之多醣類[例如，香1糖、 裂權菌多_、蛋白多聽（krestin)]、利用遺傳工程技術製 得之細胞介素[例如，干擾素、介白素（IL)]、群落刺激因 子（例如，粒性細胞群落刺激因子、促紅血球生成素）；其 中，較佳者為介白素例如IL-1、IL-2、IL-12等。 籲 抗炎藥物之實例包括非類固醇性抗炎劑例如阿斯匹靈 (aspirin)、乙酿胺齡（acetaminophen)、消炎痛 (indomethacin)等 ° 抗血栓劑之實例包括肝素[例如，肝素鈉、肝素鈣、達 特杷寧納（dalteparin sodium)]、殺鼠靈（warfarin)(例 如，殺鼠靈鉀）、抗凝血酶藥物[例如，阿拉加本 (argatroban)]、血栓溶解劑[例如，尿激酶、替索激酶 (tisokinase)、阿替普酶（aiteplase)、那替普酶 φ (nateplase)、蒙替普酶（m〇ntepl ase)、帕米替普酶 (painiteplase)]、血小板;政集抑制劑[例如，鹽酸得泰室 (ticlopidine)、西羅塔峻（cilostazol)、愛可沙酸乙醋 (ethyl icosapentate)、貝拉普洛鈉（beraprost sodium)、 鹽酸莎波酸酯（sarpogrelate)]等。 骨質疏鬆症治療劑之實例包括α骨化醇 (alfacalcidol)、鈣三醇、依降鈣素（elcatonin)、鮭魚降 4弓素、雌三醇、異丙黃嗣、帕米鱗酸（pamidronate)二納、 阿蘭卓酸（alendronate)鈉水合物、因卡卓酸（incadronate) 72 319296 1354668 二鈉、利塞膦酸（risedr〇nate)二鈉等。 • 料素之實例包括維生素βι、維生素βι2等。 癡呆症用藥之實例包括達可寧（t a c r i n e)、多夺典赢 (donepez⑴、利佛斯狄明（Hvastigmine) '加蘭他/ (galanthamine)等 。 頻尿或尿失禁治療劑之實例包括鹽酸福樂舒 (navoxate)、鹽酸氧布托寧（〇xybutynin)、鹽酸普洛派佛 (propiverine)等 ° 排尿困難治療劑之實例包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑[例 .如，地斯的明（distigmine)]等。 進步地，於動物模式及臨床狀況中建立之具改善惡 病貝作用之藥物例如環氧酶抑制劑（例如，消炎痛）、黃體 酮衍生物（例如，乙酸甲地孕酮）、類皮質糖類[例如，地塞 米松（dexamethasone)]、滅吐靈（met〇cl〇pramide)製劑、 四氫大麻酚製劑、脂肪代謝改善劑（例如，廿碳戊酸）、生 籲長激素、1GF-1、惡病質誘發因子例如TNF- a、LIF、IL-6、 製瘤素M(oncostatin Μ)等之抗體等，可與本發明化合物 組合使用。 再者’糖化作用抑制劑（例如，ALT-711 )、神經再生促 進藥物[例如，Y-1 28、VX853、普羅沙泰（prosapt ide)]、 抗抑營劑[例如’去鬱敏（des丨pram丨ne) '阿米替靈 (amitriptyline) ' 丙咪哄（imipramine)]、抗痙攣劑[例 如’拉姆提汀（lam〇trigine)、除癲達（Triieptai)、左乙 拉西坦（Keppra)、佐内格蘭（Zonegran)、普瑞巴林 73 319296 1354668 (Pregaba 1 iη)、哈可絲瑞（Harkoseride)、卡馬西平 (carbamazepine)]、抗心律不整劑[例如，慢心利 (mexiletine)]、乙醯膽驗受體配位體（例如，abt-594)、 内皮素受體拮抗劑（例如，ABT-627)、單胺攝取抑制劑[例
如，挫麥醇（tramadol)]、麻醉鎮痛劑（例如，嗎啡）、GAM 受體促效劑[例如，加巴噴丁（gabapenf〗n)、加巴喷丁 製劑]、受體促效劑（例如，可樂寧（cl〇nidineD、局 部鎮痛劑（例如，辣椒素）、抗焦慮藥物（例如，苯并噻吖 呼）、磷酸二酯酶抑制劑[例如，西地那非⑽^ i 1 )]、 多巴胺受體促效劑[例如，阿樸嗎啡（ap〇m〇rphine)]、咪達 唑侖（nudazolam)、酮康唑（Ket〇c〇naz〇1幻等亦可與本發明 化合物組合使用。 組合藥物較佳為騰島素製劑、ppAR功能調節劑（較佳 ^，利酉同八或其鹽酉夂鹽）、α _葡萄糖普酶抑制劑（較佳為培
^搭降^胍（較佳為二甲雙脈或其鹽酸鹽）、石黃酿脲（較佳 =糖、亞曼瑞)、密帝利耐或編水合物、那替利耐、 太制劑(較佳為阿洛利亭或其笨甲酸鹽、 [(R) 3-胺基-卜哌啶基卜3,4_二氫曱其一2 * 二酉同基-1⑽密咬基]甲基]+土’ 2-[2-(3-⑻-絲-㈣+基）琥贱鹽、 基甲基]-苯甲腈或其酒石_等。^6 —酮基吾終卜 稭由組合本發明化合物與 所述之優越效果： 吼樂物，可達成例如下文 ⑴相較於單—投與本發明化合物或附隨藥物，本發明化 319296 74 1354668 5物或附隨藥物之劑量減少； (2)藉由選擇與本發明化合物具有 藥物，治療期間得以設定得更長；謂用及機制之附隨 藉由選擇與本發明化合物具有不 樂物，得以設計持續之治療效果； 及機制之附隨 發明化合物舆_藥物，可獲得增效 於組合使用本發明化合物及 .:;:隨藥物之投與時間並未受限二:= 視投與對象、投盘途;:ΓΓΓ用劑量決定，及可 W 工疾病、组合等適當選定。 關於本發明化合物與附隨藥物之投與 為下述方法：⑴科賊本發明化 附 1者 物，得到兩種製劑，彼等經由相同投與 ⑺ 分別調配本發明化合物及附隨藥*， =/、:⑺ :由相：咖，開時間投與;⑷分別調配::明= 藥物，付到兩種製劑’彼等經由不同投與途徑同 乂5)分別調配本發明化合物及附隨藥物，得到兩種 以卜被專經由不同投與途徑錯開時間投與（例如，依本夢 ^匕合物然後_藥物之順序投與，或依相反順序投旬 本發明亦有關有用之化合物，（6_經基_2,3_二氨_卜 苯并咬喃-3-基）乙酸’其係用於製造本發明化合物或其鹽 (S ) 319296 75 ^54668 之起始物質。 該化合物舉例而言，可根據下述實例17中敘述之方法 予以製造；其可呈毅物或光學活性型。至於該化合物之 鹽’可述及者為與化合物⑴之鹽類似者，較佳者為金屬鹽。 此外，本發明提供下式CIII)所示化合物或其鹽之光學 活性型之製法： 八孤子 /Ο
式中， 該方法包括使下式（11)所示化 z為鹵原子或視需要經取代之羥基；及 R為視需要經取代之羥基；該方法包括 合物或其鹽進行不對稱還原反應：
I) 式中各符號如上文所界定。 此處，Z較佳為羥基或Ci6烷氧基， 更佳為經基。 更佳為經基。 R較佳為羥基或Cm烷氧基， 至於化厶铷洳儿A ,, 至於化合物（II)與化合物（ΙίΙ)之鹽
兹參照下述參考例、實例、言 細說明本發明，彼等僅為實施例， ，可述及者分別為 調配例及實驗例進一步詳 ’不擬構成偈限，且在不
(S J 319296 76 1354668 偏離本發明範圍下，可加以變化。 下文參考例及貫例中之「室溫」一詞表示通常約1 〇 ^ 至约Μ。0之範圍。化學產率為單離產率（莫耳/莫耳％)或係 利用高效能液相層析法獲得。光學活性型之光學純度（不對 稱產率）根據鏡像異構物過量值（％匕& )評估。鏡像異構物 過量值利用下式決定： 鏡像異構物過量值（％ e.e.) = 1〇〇 χ [(r)_(s)]/[(r) + (s)] 鲁或 100 x [(S)-(R)]/[(R)+(s)] 式中（R)與（S)各自為各鏡像異構物於高效能液相層析法中 之面積。 • 層析法所用溶劑呈容積％，其餘「％」為重量％。 數據中未包含由於寬峰而無法利用質子NMR光譜證實 之OH質子、NH質子等。 本文所用之其他符號具有下示意義： s :單峰 φ d :二重峰 t .二重峰 q :四重峰 in .多重峰 br :寬峰 J :偶合常數
Hz :赫茲 CDCI3 :氘化氯仿 DMSO-de:氘化二曱亞石風 319296 77 1354668 4 NMR :質子核磁共振 (R，R)-Me-BPE : ( + )-1，2-雙（（2R，5R)-2, 5-二曱基磷烷）乙 烧 (S，S)-Et-FerroTANE : (-)-1, 1，-雙（（2S，4S)-2,4-二乙基 磷烷）二茂鐵 於下文參考例及實例中，熔點、質譜（MS)與核磁共振 光譜（丽R)係於下文條件下進行測量。 熔點測量工具：使用Yanagimoto微熔點測量裝置或Biichi _ 炫點測量裝置B - 5 4 5型。 MS 測量工具：Waters Corporation ZMD，Waters Corporation ZQ2000 或 Micromass Ltd.，II 型平臺。 電離方法：電喷灑離子化法（ESI)或大氣壓化學電離法 (APCI)。除非詳細指明，否則係使用ESI。 NMR 測量工具：Varian Inc. Varian Gemini 200 (200 MHz) »Vari an Gemini 300 (300 MHz)» Bruker BioSpin Corp. ·' AVANCE 300 ， JEOL JNM-AL400 。 於參考例及實例中，係於下文條件下利用製備性HPLC 進行純化。 製備性HPLC工具：Gi 1 son, Inc.，高產能純化系統 管柱：YMC Combi prep ODS-A S-5 微米，20 X 50 毫米 溶劑： 溶液A ;含0. 1 %三氟乙酸之水， 溶液B ;含0. 1 %三氟乙酸之乙腈 梯度週期A : G. 00分鐘（溶液A/溶液B= 90/10)，1. 20分 78 319296 1354668 =溶液A/溶液B,/1G)，4. 75分鐘（溶液A/溶液β=〇/ )’ 7·30分鐘（溶液Α/溶液Β=〇/1〇〇)，7 4〇分鐘（溶液 Α/溶液 Β=90/10)，7. 5〇 分鐘（溶液 Α/溶液 Β=9〇/ι〇)。 梯度週期Β: 0. 00分鐘（溶液Α/溶液B=95/5), i肩分鐘（溶 液A/溶液Β= 95/5)，5· 20分鐘（溶液A/溶液b=5/95) 6 分鐘（溶液A/溶液B=5/95)，6. 50分鐘（溶液A/溶液β=95/ 5) ’ 6.60分鐘（溶液Α/溶液Β=95/5)。 流速：25毫升/分鐘， 檢测法：UV 220奈米（nm) 於貫例中尚效此液相層析法條件「滯留時間」括弧 中之數值顯示该光學異構物混合物中所產生的各光學異構 物之比率。 參考例1 4 -（4-溴-3, 5-二曱基苯氧基）四氫_2h_噻喃
於4_溴-3’ 5-二甲基苯酚（〇. 2〇1克，h 〇〇毫莫耳）、 四氫-2H-噻喃—4-醇（〇. 13〇克，11〇毫莫耳）與三苯膦 (0.341克，1.30毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液中，添 加偶氮二甲酸二乙酯（於甲苯中之40%溶液，〇. 591毫升， 1 · 3 0毫莫务）’於至溫授拌此混合物1 · $小時。接著添加 四氫-2H-嘍喃-扣醇（0.0591克，0.500毫莫耳）、三苯膦 (0. 157克，0.600亳莫耳）與偶氮二甲酸二乙酯（於甲苯中 之40%溶液，〇. 272毫升，〇. 6〇〇毫莫耳），進一步攪拌此 扣合物1. 5小。減麗濃縮反應混合物，殘留物利用石夕腰 (S :) 319296 79 1354668 管柱層析法進行純化（乙酸乙酯：己烧=Ο : 1 〇 〇 - 2 Ο : 8 Ο)， 得到呈無色結晶之標題化合物（〇. 261克，產率86%)。 HNMR(CDC13) δ ： 1. 93-2. 07(2H, m), 2. 1 0-2. 23(2H, in), 2.37(6H, s), 2. 49-2. 61 (2H, m), 2. 85-2. 98(2H, m), 4. 26-4. 35(1H, m), 6. 65(2H, s). 參考例2 [2, 6-二曱基-4-(四氣-2 H-嗟喃-4-基氧基）笨 基]醐酸（boronic acid)
ch3
-78(：下，於4-(4-溴_3,5-二曱基苯氧基）四氫-21]-喧 喃（3·01克’ lo.o毫莫耳）之四氫呋喃溶液（5〇毫升）中， 逐滴添加正丁基鋰己烷溶液（1.6M，6.57毫升’ 10.5毫莫 耳）’相同溫度下，授拌此反應混合物1. 5小時。添加硕醆 二異丙酯（6. 92毫升’ 30. 0毫莫耳）’攪拌此混合物隔夜， 其間令混合物回升至室溫。以冰冷卻反應混合物，添加2 M 鹽酸（50毫升）’攪拌此混合物2. 5小時。分離水層與有機 層’有機層以飽和鹽水及飽和破酸氫納水溶液洗蘇，同時 調至中性。此有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留 物以冷己烧洗滌，得到呈無色結晶之標題化合物（1. 8 9 克，產率71%)。 'HNMRCCDCh) (5 ： 1. 90-2. 06(2H, m), 2. 09-2. 23(2H, m), 2.35(6H, s), 2.48-2.62C2H, m), 2. 83-2. 98(2H, in), 4-28-4. 40(1H, m), 6.5K2H, s), 6. 59(2H, s). 參考例3 2，，6，-二曱基_4’-(四氫-211-噻喃-4-基氧基） 80 319296 1354668
聯苯-3-甲酸甲酯 CK
以參考例6之相同方式，由[2, 6-二甲基-4-(四氫-2H-塞口南-4 -基氧基）苯基]醐酸與3 _漠一苯甲酸甲盔 色結晶之化合物。
產率86°/〇 熔點69至711 麥考例4 4’-[(1，卜二氧離子基四氫_2Η_^π南_4_基）氧 基]-2，6 -二曱基聯苯甲酸曱酯
以冰冷卻下，於2,，6,-二曱基_4, _(四氫_2H一噻喃_4_ •基氧基）聯苯一3-甲酸甲酯（1.56克，4. 38毫莫耳）之乙酸乙 酯（20毫升）溶液中，添加間氣過苯甲酸（65%，2. 44克，9. 2〇 毫莫耳），攪拌此混合物16小時，其間令混合物逐漸回升 至室溫。添加乙酸乙酯於反應混合物。此混合物以飽和碳 酉文氫鈉水浴液與硫代硫酸鈉水溶液之混合物洗滌，然後以 飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以 乙酸乙酯-己烷再結晶，得到呈無色結晶之標題化合物 (1.45 克’產率 85%)。
熔點180°C S1 319296 1354668 參考例5 基]-2,，6, M _[(1，1-二氧離子基四氫—2H_噻喃_4_基）氧 _二曱基聯笨-3-基}甲醇
0H 以，冷部下，於4, _[(1,卜二氧離子基四氮一售喃 4基）氧基]2，6 -二曱基聯苯_3__甲酸甲酷（〇. 128克， 〇. 33毫莫耳)之四氫呋喃(2毫升)溶液中分少量多次添加 氫化魅（m，15.7毫克，G.33毫莫耳），此混合物於相 冋溫度攪拌1.5小時。分少量多次添加硫酸鈉1〇水合物 (0 · 10 6克〇. 3 3氅莫耳）至反應混合物中，於室溫授拌此 品合物1小日守。通過石夕藻土過滤去除不溶物質，減壓濃縮 濾液，得#呈無色非晶粉末之標題化合物(〇. iu克， 93%)。 H NMR (CDCh) d ：1.76(1H, t, J = 5. 6Hz), 2. 00(6H, s), 2. 29-2. 44(2H, m), 2. 44-2. 58(2H, m), 2. 87-3. 02(2H, m) 3.37-3.53C2H, m), 4. 63-4. 70(1H, m), 4. 74(2H, d, J-5.6Hz), 6.68(2H, s), 7.05(1H, dt, J = 7.4, 1.5Hz), 7.12(1H，s), 7.31-7.38(1H，m)，7.42(1H，t，J = 7.4Hz). 參考例6 4’-羥基-2，，6’_二曱基聯笨-3_甲醛
使4 一溴―3, 5 —二甲基苯酚（10. 3克，51. 0毫莫耳）與（3 S2 319296 1354668 甲醒基苯基）_酸（7. 67克，512毫莫耳）溶於i Μ碳酸鋼 欠/合液（150毫升）、乙醇（5〇毫升）與甲苯（⑽毫升）之混 口物中。經氬氣替換後，添加肆(三苯膦)鈀(〇)(2. 95克， 2.5+5笔莫耳），氬氣氛圍下，於8〇。〇攪拌反應混合物％ ^々反應此合物冷卻，添加水。此混合物以乙酸乙酯 稀釋，通過料土過遽去除不溶物f，賤液之有機層以 乾矛1水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利 用矽膠官柱層析法進行純化（乙酸乙酯：己烷=1〇 : : 60)，得到呈淡黃色結晶之標題化合物（9 53克，產率83%)。 MS m/z 227 (M+H)+ 參考例7 1-卩f-6-噻螺[2· 5]辛烷
至彳皿下，於蛾化二甲基硫福宋鏽（sulf〇x〇nium)(37. 1 克165.1宅莫耳）之一曱亞石風（120毫升）懸浮液中，緩緩 •添加氫化鈉（60%油溶液，6. 10克，152.4毫莫耳），氮氣氛 圍下，攪拌此混合物1小時。以20分鐘逐滴添加四氫_4H_ 噻喃-4-酮（14· 8克，127. 0毫莫耳）之二甲亞砜（6〇毫升） 溶液至反應混合物中，於室溫攪拌此反應溶液14小時。以 水稀釋混合物，並以乙醚萃取。其有機層相繼以水與飽和 鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物於室溫 下靜置’其結晶沉澱以少量己烷洗滌，乾燥，得到呈無色 針晶之標題化合物（8. 22克，產率50%)。 4 NMR(CDCl〇 6 : 1.69-1. 82(2H，in), 1.93-2. 〇9(2H，m) 319296 83 1354668 2. 56-2. 73(4H, m), 2. 85-3. 01 (2H, m). 參考例8 4’-[(4-羥基四氫-2H-噻喃-4-基）曱氧基] -2’，6’ -二甲基聯苯-3-曱醛
室溫下’於1-噚-6-噻螺[2. 5]辛烷（6. 33克，48. 6毫 莫耳）與4’-羥基-2’，6’-二甲基聯笨-3-甲醛（1〇.〇克， 44.2名莫耳）之N，N -—曱基甲酿胺（150毫升）溶液中，添 加破酸鉀（6. 11克，44. 2毫莫耳），此混合物於攪拌 12小時。減塵濃縮反應混合物’殘留物以1 μ鹽酸中和， 此混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以無水硫酸鈉乾燥，減 壓濃縮。歹臭留物以二異丙驗結曰曰曰，得到呈無色結晶之標題 化合物（12. 3克，產率78%)。 1. 77-1. 91(2H, m), 2. 00(6H, s), 2. 19(1H, S), 2. 42-2. 53(2H, m),
Ή NMR (CDCh) (5 2. 06-2. 16(2H, m),
3.04-3.18C2H, ra), 3.81(2H, s), 6. 69(2H, s), 7 41(1 dt, J = 7.5, 1.5Hz), 7.59C1H, t, J = 7. 5Hz), 7. 66(lfl,-J = 1.5Hz), 7.87C1H, dt, J=7. 5, 1.5Hz), 10.05(1H, s； 蒼考例9 4-({[3，-(羥甲基）一2, 6_二甲基 基}甲基）四氫-2U-噻喃-4-醇
319296 84 1354668 ^以冰冷卻下，於4，-[(4-羥基四氫_2H—噻喃_4—基）曱 氧基]:2’，6，-二甲基聯苯—3_甲醛（2. 12克，5 95毫莫耳） 之四氫呋喃(8耄升)與曱醇(4毫升)混合溶劑溶液中，添加 硼氫化鈉（0.225克，5. 95毫莫耳），此混合物於相同溫度 擾拌20分鐘。減壓濃縮反應溶液，添加氣化銨水溶液於二 遠物，此此合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌， 以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到呈無色結晶之標題化 合物（1. 87克，產率88%)。 H NMR (CDCh) (5 ： 1. 70(1H, t, J = 5. 8Hz), 1. 76-1. g〇(2H, m), 2.0K6H, s), 2.05-2. 16(2H, m), 2.20C1H, s), 2. 40-2. 53(2H, m), 3. 03-3. 18(2H, ra), 3. 80(2H, s), 4.73(2H, d, J = 5.8Hz), 6.67(2H, s), 7. 02-7. 09( 1H, m), 7.12C1H, s), 7. 31-7. 37(1H, m), 7.41(1H, t, J = 7. 4Hz). 參考例10 2-羥基-3, 4, 6-三甲基苯曱醛
以冰冷卻2,3, 5-三曱基苯酚（13.6克，100毫莫耳）之 二氯曱烷（20毫升）溶液，氮氣氛圍下，以〇· 5小時逐滴添 加四氯化鈦（41. 7克，220毫莫耳），攪拌此反應混合物J 小時。逐滴添加二氣曱基曱基醚（11.5克，1〇〇毫莫耳）， 進一步攪拌此混合物6小時。以飽和氣化銨水溶液處理反 應混合物，並以二氣甲烷萃取。萃取物相繼以稀鹽酸、飽 和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥， 319296 85 1354668 減壓濃縮。 酯：己烷=5 .
-~ .得到呈淡褐色結晶之標題化合 物（6. 58克，產率40°/〇。 MS m/z 165 (M+HV 參考例11 2,3,5,6-四曱基笨盼 CH，
小時。過濾去除觸媒， —T丞本甲醛（6. 58克，40.1毫莫 )中’氫氣氛圍（汽球壓力）下，添加 ’ 1 · 0克），此混合物於室溫攪拌22 減壓濃縮濾液。結晶沉澱以甲醇再 結晶，得到呈無色結晶之標題化合物（〇73克，產率12%)。 減壓濃縮母液，得到第二批產物（51〇克，產率85%)。 MS m/z 151 (M+H)+ Φ 參考例12 4-溴-2, 3, 5, β-四甲基苯紛
室溫下’於2, 3, 5, 6-四曱基苯酚（5. 1〇克，34. 〇毫莫 耳）之乙酸（90毫升）懸浮液中，逐滴添加溴（丨.98毫升， 38. 6毫莫耳）之乙酸（30毫升）溶液，攪拌此混合物5小時。 減壓濃縮反應混合物’殘留物以乙酸乙酯稀釋，並相繼以 硫代硫酸納水溶液及飽和鹽水洗滌。其有機層以無水硫酸 S6 319296 U54668 鎂乾燥’減壓濃縮。結晶沉殿以石油_洗條，得到呈淡黃 色、。曰曰之‘題化合物(5. 10克，產率66%)。減壓濃縮母液， 以石油醚洗滌，得到第二批產物（1.38克，產率18%)。 ’Η NMR (CDC10 ά : 2 2VRH。、9 、 二 UC6H，s)，2.40(6H, s)，4. 59(1H， s). 參考例13 4’ -羥基-2,
3’，5’，6’ -四甲基聯苯-3_甲醛 以參考例6之相同方式，* 4-演-2, 3, 5, 6_四甲基苯 紛與（3-甲酿基苯基）醐酸製得呈無色結晶之化合物。 產率79% MS m/z 255 (M+H)+ 參考例1 4 3 ’ -（辦甲萁、Γ) Π r η 、尹工甲基）-2, 3, 5, 6-四曱基聯苯-4-醇
以冰冷卻4’—羥基—2’，3，，5，，6, _四甲基聯苯-3-f醛 (2. 03克，8. 00毫莫耳）之甲醇（1〇毫升）與四氮咬鳴（2〇 ^升）混合溶劑溶液，添加爛氣化納（9〇% ，0. 336 克，8. 〇〇 笔莫耳）’氮氣氛圍下，攪拌此混合物2小時。以稀鹽酸處 理反應此5物，並以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗 務，以無水石荒g复鎂乾燥，減壓濃缩。所得結晶以庚院_乙酸 乙S曰再紇Βθ，得到呈無色結晶之標題化合物（1. 9Q克，產 87 319296 "τ^υ〇 率 93%)。 您點152至153。〇 參考例15 4-曱基笨續酸3 —(甲硫基）丙酿
XX 以一冰冷卻3-(甲硫基）+丙醇（5.3〇克，5〇〇毫莫 —乙胺(10. 5笔升，75· 0亳莫耳)與N，N，N，，N’ _四曱 基一1，6-己二胺（0.861 克，5 〇(i 古替 κ、 w卜 3.υ〇寬莫耳）之曱苯（50毫升） 洛液，氮氣氛圍下’逐滴添加對 一廿 了 τ本石頁醯虱（14. 3克，75. 〇 氅4耳）之甲苯（50毫升）溶液。说、在、長上 ^ .t 逐滴添加完後’攪拌此混 合物3小時，其間令混合物回升 开至至/皿。添加水至反應混 &物中，此混合物以乙酸乙酷苴 S曰卒取。萃取物以飽和鹽水洗 條’以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物利用石夕膠管柱 層析法進行純化(乙酸乙醋：己燒，：90-40: 60)，得到 呈無色油之標題化合物（12.2克’產率94%)。 MS m/z 261 (M+H)+ 參考例16〇\ 〇4-甲基苯續酉曼3 —(甲基石黃酿基）丙酯 ^^ch3 以冰冷部下，於4_曱基苯石黃酸3_(甲硫基）丙醋（12. 2 克，46. 9毫莫耳）之甲醇（25〇毫升）溶液中，逐滴添加過氧 硫酸鉀（商品名：0χ0ΝΕ，57·7克，93 8毫莫耳）之水（25〇 毫升）溶液。逐滴添加完後，攪拌此混合物2〇小時，其間 令混合物逐漸回升至室溫。減壓蒸發甲醇，此混合物以水 S8 319296 1354668 稀釋，並以乙酸乙酯萃取有機物質。萃取物以飽和鹽水洗 務’以無水硫酸納乾燥’減壓濃縮。結晶沉澱以乙酸乙酯_ 庚院洗滌’得到呈無色結晶之標題化合物（丨3. 1克，產率 96%)。 MS m/z 293 (M+H)+ 參考例Π {2’，3’，5,，6’ -四甲基-4, -[3-(甲基磺醯基） 丙氧基]聯苯-3-基}甲醇
於3 -(羥甲基）-2, 3, 5, 6-四甲基聯苯-4-醇（〇· 616 克’ 2.40耄莫耳）與4-甲基苯石黃酸3-(曱基績醯基）丙酯 (1· 05克，3. 60毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）溶液 中，添加碳酸鉀（〇.597克，4. 32毫莫耳），氮氣氛圍下， 於90 C攪拌此混合物12小時。添加水至反應混合物中， • 此混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物相繼以1M氫氧化鈉水溶 液及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留 物利用矽膠管柱層析法進行純化（乙酸乙酯：己烧=4〇 : 60-80 : 20)，所得結晶以庚烷-乙酸乙酯再結晶，得到呈無 色結晶之標題化合物（0,577克，產率85%)。
熔點132至134°C 麥考例18 2,，6,-二甲基-4’-[3-(甲基磺醯基）丙氧基] 聯苯-3-甲醛 319296 89 1354668
▲ *於4 -羥基一2’，6，-二曱基聯苯_3_甲醛（2 26克，1〇( 笔莫耳）與4-f基苯磺酸3_(甲基磺醯基）丙酯（3·5ι克， 12. 〇毫莫耳）之Ν，Ν一二甲基甲醯胺（2〇毫升）溶液中，添加 碳酸鉀（1.80克，13.0毫莫耳），氮氣氛圍下，於9〇。〇攪 _拌此混合物24小時。添加水至反應混合物中，此混合物以 乙酸乙酯萃取。萃取物相繼以丨Μ氫氧化鈉水溶液及飽和 鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽 膠官柱層析法進行純化（乙酸乙酯：己烷=4〇: 6〇_8〇: 2〇)， 所得結晶以庚烷-乙酸乙酯再結晶，得到呈無色結晶之標題 化合物（2. 68克，產率77%)。 MS m/z 347 (M+H)+ 參考例19 (2,，6’-二曱基-4,-[3-(曱基磺醯基）丙氧基] 聯苯_3-基}曱醇
OH 以冰冷卻2’，6’ -二曱基-4, - [3-(曱基磺醯基）丙氧基] 聯苯-3-曱醛（2. 66克’ 7.68毫莫耳）之曱醇（1〇毫升）與四 氫呋喃（20毫升）混合溶劑溶液，添加硼氫化鈉（9〇%，〇· 323 克’ 7. 68毫莫耳）’氮氣氛圍下，攪拌此混合物6小時。 以稀鹽酸處理反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。萃取物以 90 319296 1354668 飽和鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾焊，、法默、曲^ 、祀栎，減壓痕縮。所得結盖
以庚烧-乙酸乙自旨再結晶’得到呈益多4士 S ，，，、巴、、·σ日日之標題化合物 (2. 60 克，產率 97%)。 'HNMRCCDCh) ^ ： 1.68(1H, t, J = 5. 9Hz), 2 〇〇(6H s) 2.30-2.40(2H, m), 2. 97(3H, s), 3.24-3.3l(2H m)
4.13(2H’ t，>5.7Hz)，4.73(2H，d，J=5.9Hz) 6’6m4(2H s), 7.03-7.08C1H, m), 7.12(1H, s), 7. 31-7. 37(1H, m) 7.4K1H, t, J = 7. 5Hz). ’ 參考例20 3’ -(羥甲基）-2, 6-二甲基聯苯一4—醇
以冰冷卻4,-羥基-2’，6,-二甲基聯苯一3_甲醛（6. 95 克’ 30.7毫莫耳）之曱醇（30毫升）與四氫吱喃（6〇毫升）混 合溶劑溶液，添加硼氫化鈉（90%，1. 29克，30. 7毫莫耳）， • 氮氣氛圍下，攪拌此混合物20小時，其間令混合物逐漸回 升至室溫。減壓濃縮反應混合物，殘留物以稀鹽酸處理， 此混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無 水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得結晶以庚烷-乙酸乙酯再結 晶’得到呈無色結晶之標題化合物（6· 56克，產率93%)。 熔點175°C 參考例21 U’-[2-(乙硫基）乙氧基]-2,，6’-二甲基聯苯 -3-基丨曱醇 91 319296 1354668
一 *於3，-(羥甲基）-2,6_二甲基聯苯_4_醇（183克，8 〇〇 宅莫耳）與2-氣乙基乙基硫化物（1.〇7毫升，12 〇毫莫耳） 之-二甲基甲酿胺（15毫升）溶液中’添加碳酸^0 Μ 克，9.60毫莫耳）與碘化鉀（0.132克，〇 8〇〇毫莫耳），氮 #氣氛圍下，於95°C攪拌此混合物24小時。添加水至反應 混合物中，以乙酸乙醋萃取此混合物。萃取物相繼以ι m .氫氧化鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減 壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法進行純化（乙酸/乙酯： 己烷=10 : 90-50 : 50)，得到呈無色油之標題化合物（119 克，產率47%)。 Ή NMR (CDCh) (5 ： 1.3K3H, t, J = 7. 3Hz), 1. 67(1H, t, J-5. 8Hz), 2. 00(6H, s), 2.67(2H, q, J = 7. 3Hz), 2. 92(2H, • t, J = 7.0Hz), 4. 16C2H, t, J = 7. 0Hz), 4. 73(2H, d, J~5.8Hz), 6.66(2H, s), 7.06(1H, dt, J = 7. 3, 1 3Hz), ^.12(1H, s), 7. 30-7. 36( 1H, m), 7.41C1H, t, J = 7. 3Hz). 參考例 22 [(3S)-6-({4’-[2-(乙硫基）乙氧基]—2，，6，一 二甲基聯苯-3-基丨曱氧基）-2, 3-二氫-1-笨并呋喃-3-基] 乙酸曱酯
^CH. 319296 0 92 1354668 授拌[(3S)-6-經基_2, 3-二氫_卜苯并吱喃_3_基]乙酸 • ^酉曰（0.250克，1.2〇毫莫耳）、{4，一[2一（乙硫基）乙氧基] 2，6 _二甲基聯笨~3-基}甲醇（0 38〇克，i 20毫莫耳） 與二丁鱗（〇· 388克’丨.92毫莫耳）之甲苯（20毫升）溶液， ，加1，1 -(偶氮二羰基）二哌啶（〇 484克，丨.92毫莫耳）， f氣氛圍下’於室溫此混合物攪拌1小時。添加己烷（1 〇 氅升）至反應混合物中，過濾去除不溶物沉澱，減壓濃縮濾 鲁液。殘留物利用石夕勝管柱層析法進行純化（乙酸乙醋：己炫 5 95 40 . 60) ’得到呈淡黃色油之標題化合物（〇 363克， -產率60%)。 'MS m/z 507 (M+H)+ 參考例 23 [(3S)-6-({4，-[2-(乙硫基）乙氧基]-2，，6，_ —甲基聯苯-3-基}甲氧基）_2, 3一二氫q —苯并呋喃_3_基] 乙酸
於[(3S)-6-({4’ - [2-(乙硫基）乙氧基]一2,，6’ 一二曱基 聯苯-3-基}曱氧基）-2, 3-二氫-1-苯并呋喃_3一基]乙酸曱 酯（0.358克，0· 707毫莫耳）之甲醇d.5毫升）與四氫呋喃 (3毫升）混合溶劑溶液中，添加2 M氫氧化鈉水溶液（〇. 75〇 毫升），此混合物於50°C攪拌1. 5小時。以水稀釋反應混 合物，以1Μ鹽酸酸化，並以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和 鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到呈無色油 93 319296 1354668 之標題化合物（0. 309克，產率89%)。 MS ra/z 493 (M+H)4 參考例24 4-漠-2-氟-3, 5-二曱基苯紛
於4-溴-3, 5-二曱基苯酚（2. 〇〇克’ 9. 95毫莫耳）之 1，2_二氯乙烷（2〇宅升）溶液中，添加三氟曱磺酸N-氟吡錠 (6. 15克，24. 9宅莫耳），回流加熱此混合物7小時。以 .1M硫代硫酸鈉水溶液處理反應混合物，並以乙酸乙酯萃 -取。萃取物相繼以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥， 減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法進行純化（乙酸乙 酯：己烷=0 : 1 00-30 : 70)，得到呈無色油之標題化合物 (〇. 790 克，產率 36%)。 H NMR (CDCL·) δ ： 2. 29-2. 36(6H, m), 5.04(1Η, d, Φ J=4. 0Hz), 6.79C1H, d, J = 9. 0Hz). 參考例25 3 -氟-4 -羥基-2’，6’-二甲基聯苯—3—甲醛
以參考例6之相同方式，由 4-漠-2 -氟-3, 5-二曱基苯 酚與（3-甲醯基苯基）醒酸製得呈無色結晶之化合物。產率 49%。MS m/z 245 (M+H)+ 319296 94 1354668 參考例26 3’-氟- 氧基]聯苯-3-甲醛 3 -氟-2，6 -二曱基-4’-[3-(甲基磺醯基）丙
於3’ -氟-4’ -羥基-2,，6, _二曱基聯苯-3—甲醛（2 44 克，10.〇毫莫耳）與4-甲基苯磺酸3_(曱基磺醯基）丙酯 φ (3. 51克，I2. 〇毫莫耳）之N，N-二甲基曱醯胺（2〇毫升）溶 液中，添加碳酸鉀（1.80克，13.0毫莫耳），氮氣氛圍下， 於9(TC攪拌此混合物24小時。添加水至反應混合物中， 此混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物相繼以丨M氫氧化鈉水 溶液及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘 留物利用矽膠管柱層析法進行純化（乙酸乙酯：己烷=4〇 : 60-80 : 20)，所得結晶以庚烷-乙酸乙酯再結晶，得到呈無 色結晶之標題化合物（3. 45克，產率95%)。 • MS m/z 365 (M+H)+ 參考例27丨3，-氟-2’，6，_二曱基-4’-[3_(甲基磺醯基） 丙氧基]聯苯-3-基}曱醇
丙氧基]聯苯-3-曱醛（2.77克，8.00毫莫耳）之曱醇（ίο毫 升）與四氫呋喃（20毫升）混合溶劑溶液，添加硼氫化鈉 319296 95 1354668 (90%，0.336克，8.00毫莫耳）’氮氣氛圍下，攪拌此混合 物8小時。以稀鹽酸處理反應混合物，並以乙酸乙酯萃取^ 萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。 殘留物利用矽膠管柱層析法進行純化（乙酸乙酯：己烷= 40 : 60-80 : 20) ’所得結晶以庚烷-乙酸乙酯再結晶，得到 呈無色結晶之標題化合物（2.75克，產率94%)。
'HNMR(CDC13) δ ： 1.67C1H, t, J = 5. 9Hz), 1.91-1.95(3¾ m), 1. 97(3H, s), 2. 32-2. 45(2H, m), 2. 98(3H, s) 3.27-3.35C2H, m), 4. 20(2H, t, J = 5. 8Hz), 4. 74(2H, d, J = 5.9Hz), 6.70(1H, d, J = 8. 3Hz), 7. 03(1H, d, J = 7. 5Hz)! 7. 10(1H, s), 7. 32-7. 47(2H, m). 參考例28 4-(氣甲基）-7-羥基-2H-喷烯-2-酮
HO 以冰冷卻下，使4-氯乙醯乙酸乙酯（14. 〇克，85 〇毫 莫耳）溶於濃硫酸（30毫升）中，分少量多次添加間笨二酚 (8.81克，80.0毫莫耳），於室溫攪拌此混合物2小時。將 反應混合物傾入冰水中，過濾收集固體沉澱，以水洗滌， 風乾，得到呈米色粉末之標題化合物（14· i克，產率84%^ MS m/z 211 (M+H)+ 參考例29 (6-羥基-1-苯并呋喃-3-基）乙酸 319296 96 1^54668
^使4_(氣甲基）一7~羥基-2H-晾烯-2-酮（10. 9克，51. 8 毫莫耳）溶於1 Μ氫氧化納水溶液（5〇〇毫升）中回流加熱 此扣δ物2小8可。令反應混合物冷卻，卩濃硫酸酸化，並 以乙酸乙醋萃取。萃取物以飽和鹽水洗條，以無水硫酸鎖 ⑩乾燥，減壓濃縮，得到呈褐色結曰曰曰之標題化合物（8 27克， 產率83%)。 MS m/z 193 (M+H)+ -參考例30 (6-羥基-1-苯并呋喃基）乙酸甲酯 \〇、CH3 ο 使（6-羥基-1-苯并呋喃_3_基）乙酸（9 85克，51 3毫 #莫耳）懸浮於甲醇（45毫升）中，添加濃硫酸（5毫升），回流 加熱此混合物4小時。減壓濃縮反應混合物，添加水，此 混合物以乙醚萃取。萃取物相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液及 飽和鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利 用矽膠管柱層析法進行純化（乙酸乙酯：己烷=1〇 : 9〇_㈧： 50)，所得結晶以乙酸乙酯-己烷再結晶，得到呈淡黃色稜 晶之標題化合物（7. 38克，產率70%)。 m/z 207 (M+H)+ 參考例31 (6-羥基-2, 3-二氫-1-苯并呋喃-3-基）乙酸曱 319296 97 1354668 酯 HOxx> \0、ch3 ο 於（6-羥基-卜笨并呋喃_3_基）乙酸甲酯（u· 4克， 55.3¾莫耳）之曱醇（1〇〇毫升）溶液中，添加鈀-碳（5⑽ 含水產物，2克），氫氣氛圍（汽球壓力）下，於室溫攪拌此 混合物18小時。過濾去除觸媒，減壓濃縮濾液。殘留物利 用矽膠官柱層析法進行純化（乙酸乙酯：己烷=2〇 : 8〇_5〇 : 50)，所得固體以乙酸乙酯-己烷再結晶，得到呈無色稜晶 之標題化合物（8. 74克，產率76%)。 MS m/z 209 (M+H)+ 參考例32乙酸4-溴-3, 5-二曱基苯酯
於4-溴-3, 5-二曱基苯酚（ίο. 1克，5〇. 〇毫莫耳）之吡 咬（13毫升）溶液中，添加乙酸酐（766克，38.6毫莫耳）， 此混合物於50°C攪拌30分鐘。以冰冷卻反應混合物’以 0. 5 Μ鹽酸稀釋’並以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水 洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到呈黃色油之標 題化合物（12.1克，產率99%)。 Ή NMR (CDCh) 5 ：2. 28(3H, s), 2. 40(6H, s), 6. 82(2H, s). 參考例33乙酸4-溴-3-(溴甲基）-5-甲基苯酯 98 319296 1354668
氮氣氛圍下’於75t：，攪拌乙酸4-溴-3, 5-二甲基苯 醋（12· 1克，49. 8毫莫耳）、N-溴琥珀醯亞胺（9. 79克，55. 0 毫莫耳）與2, 2,-偶氮雙異丁腈（82. 1毫克，〇. 500毫莫耳） 之四氯化碳（1 〇 〇毫升）懸浮液5小時。以冰冷卻反應混合 物，減壓濃縮。殘留物以乙醚稀釋，過濾去除不溶物質， 減壓濃縮濾液。殘留物利用矽膠管柱層析法進行純化（乙酸 乙酯.己烷=0: 1 00-25: 75)，得到呈無色結晶之標題化合 物（11· 7克，產率73%)。
H NMR (CDCh) (5 ： 2. 29(3H, s), 2.43C3H, s), 4. 60(2H, s)» 6.97C1H, d, J=2.7Hz), 7. 〇7(lH, d, J = 2. 7Hz). 參考例34乙酸5-乙醯氧基-2-溴_3_甲基苄酯 Y 3 於乙酸4-溴-3-(溴甲基）_5一甲 宅莫耳）之N，N-二甲基曱醯胺（6〇毫
〜〇啊4小岈。添加乙酸乙酯至反應 相繼以水及飽和鹽水洗滌，以益 -3-(溴甲基）-5一甲基苯酯（11· 7克，％ 一甲基曱醯胺（6〇毫升）溶液中，添加乙酸 下’於7〇°C攪拌此 添加乙酸乙酯至反應混合物中，此混合物 殘留物利用矽膠管柱層析法進行純化（ 100、25 : 75)，得到呈洁音由、:i — μ Μ 鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。 官柱層析法進行純化（乙酸乙酯：己烷=：〇 : 得到呈淡黃色油之標題化合物（7. 29克， 319296 99 1354668 率 67%) 〇 Ή NMR (CDCh) s), 5. 18(2H, S) 參考例3 5 乙酸( 基）甲酯 2. 42C3H, ^ : 2. 15(3H, s), 2.30(3H, s), 2. 42(3H 丨’ s), 6.95-7.03(2H，m). 乙酉文（4_乙醯氧基-3,-甲醯基-6-甲基聯苯_2_
以參考例6之相同方式，由乙酸5_乙醯氧基_2_溴_3_ .曱基苄酯與（3~甲醯基苯基）_酸製得呈黃色油之標題化合 物。產率50%。 'HNMR (CDCh) ^ ：2.00(3H, s), 2. 03(3H, s), 2. 33(3H, s), 4.74C2H, s), 7.02C1H, d, J = 2. 5Hz), 7.07(iH, J = 2.5Hz), 7.43-7. 48(1H, m), 7.62(1H, t, J = 7. 6Hz), • 7.7K1H, t, J=1.7Hz), 7.88-7.93(lH, m), l〇.〇5(lH, s). 參考例36乙酸[4-羥基-3，-(羥甲基）—6—甲基聯笨_2_基] 甲酉旨
以冰冷卻下，於乙酸（4-乙醯氧基-3，-f醯基一6_f基 聯笨-2-基）甲酯（1. 63克，4. 99毫莫耳）之四氫呋喃（1〇毫 3)9296 100 1354668 升）與甲醇（5毫升）混合溶劑溶液中，添加硼氫化納⑽， 0.210克，5.00毫莫耳），氮氣氛圍下，於相同溫度攪拌°此 混合物3小時。添加檸檬酸水溶液至反應混合物中，以 酉文乙酷萃取此混合物。萃取物以飽和鹽水洗務，以無水石宁 酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法進行純 化（乙酸乙酯：己烷=20 : 80-80 : 20)，得到呈無色油之標 題化合物（1.02克，產率71%)。 不
'HNMR(CDC13) d ：2.00(3H, s), 2.01(3H, s), 4. 72(2H s)，4.75(2H，s)，5.20(1H，brs)，6.73(1H，d，J = 2 5Hz)’ 6.78UH，d，J = 2.5Hz)，7.G5_7.11(1H，m)，？ i5(iH ’ 31-7. 43(2H, m). ’ 參考例37乙酸{3’-（羥甲基）+甲基+[3_(甲基確酿 基）丙氧基]聯苯-2-基}甲酯
『乙酸[41基_3，_(羥甲基甲基聯苯_2_基]甲酿 (U2克’3.56毫莫耳）與4_甲基笨續酸3_(甲基俩基） :醋(1.25克，4.27毫莫耳)之N，N'二甲基T酿胺U0毫升) :液中:添加碳酸綠640克，4.32毫莫耳)，氮 於9〇C授掉此混合物21小時。添加水至反應混合物 中你此混合㈣乙酸乙料取。萃取物㈣和鹽水洗將， 以…水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。㈣物利㈣膠管柱層析
S 101 319296 1354668 法進行純化（乙酸乙酯：己烷=5〇 : 5^00 : 0)，得到呈無 色油之標題化合物（0.87克，產率6〇%)。 !H NMR (CDCh) 〇 ：1.81(1H, t, J = 6. 0Hz), 2.01(3H, s), 2.03C3H, s), 2. 31-2. 43(2H, m), 2. 97(3H, s), 3.24-3.32 (2H, m), 4. 16(2H, t5 J = 5. 7Hz), 4. 72(2H, d, J = 6. 0Hz), 4.76C2H, s), 6.78C1H, d, J = 2. 5Hz), 6. 83(1H, d, J = 2.5Hz), 7. 05-7. 1〇(ih, 7.15(1H, s), 7 32-7.43 (2H, m). 參考例38 [(3S)-6-({2,-(乙醯氧甲基）_6, _甲基_4，一 [3-（甲基磺醯基）丙氧基]聯苯_3_基丨甲氧基）_2, 3一二氫 -1-苯并呋喃_3-基]乙酸甲酯
攪拌[(3S)-6-羥基-2, 3-二氫-1 —茉其1 甲醋(0.208克，毫莫耳)、乙酸丨3’—(經甲基二; 肩克: 笔旲年八、_ 丁私（0.324克，160毫莫耳）之 $加 u’_(jm基）克， 天u耳）’氮氣氛圍下，於室溫授拌此混合物3 外加己烷（8宅升）至反應混合物中， 澱，減壓濃縮濾液。殘留物利用矽膠管::不：物沉 319296 102 !354668 化合物（0· 432克，產率79%)。 'H NMR (CDCh) (5 ： 2.01(6H, s), 2. 31-2. 42(2H, m), .2· 50-2. 61(1H, m), 2. 70-2. 80(1H, m), 2. 98(3H, s), 3. 24-3. 32(2H, m), 3. 72(3H, s), 3. 75-3. 86( 1H, m), 4. 12-4. 18(2H, m), 4. 26(1H, dd, J = 9. 2, 6.0Hz), 4. 71-4. 79(3H, m), 5. 04(2H, s), 6. 43-6. 50(2H, m), 6.78(1H, d, J = 2.5Hz), 6.83(1H, d, J = 2. 5Hz), 7.02(1H, 鲁 J = 7. 9Hz)，7.07-7. 12(1H, m), 7.19C1H，s)， 7. 36-7. 45(2H, m). 麥考例39 3’-氯-4,-羥基-2,，6’-二甲基聯苯-3-甲醛
應混合物中，於相同溫度 氣琥珀醯亞胺（〇. 668克， 於相同溫度攪拌1小時。 乙酯萃取此混合物。萃取 鎂乾燥，減1 (乙酸乙酯： 以冰冷卻下，於4,-羥基_2’，6’ _二甲基聯苯-3-曱醛 (11.3克，50.0毫莫耳）之NN_二曱基曱醯胺（5〇毫升）溶 液中，分少量多次添加N_氣琥珀醯亞胺（6. 68克，5〇 〇毫 莫耳）’此混合物於室溫攪拌13小時，然後K5(rc攪拌3 小時。添加N-氣琥珀醯亞胺（134克，1〇〇毫莫耳）至反 於相同溫度攪拌此混合物3小時。再添加ν-Ο. 668 克， 5. 〇〇 毫莫耳）， 此混合物 進一步 :丄小時。添加水至反應混合物中，以乙酸 萃取物以飽和鹽水洗滌，以
°再添加N - 斤、’以無水硫酸 I析法進行純化 晶以乙酸乙酯_ 319296 103 Ϊ354668 庚烧再結晶’得到呈益辛έ士 B + n …邑、，口日日之標題化合物（8.47克，產 率65%)。 、.μ兄座 MS m/z 261 (M+H)+ 參考例40 4’-{[第二丁其广-田甘、 二甲基聯苯二甲酸甲基）石夕烧基]氧基卜3，一氣
_室溫下’於3，'氣_4, 二甲基聯… 酪（1.41克，5.41毫莫耳）與味唾（1 1〇克，16 2毫莫耳 之N’N-二曱基曱醯胺（10毫升）溶液中，添加第三丁基二气 =氯我U. 22克，請毫莫耳），氮氣氛圍下，於室^ 此混合物24小時。添加水至反應混合物中，此混合物c 乙喊萃取。萃取物以飽和鹽水絲，以無水硫酸鈉乾燥， 1壓濃縮。殘留物利时膠管柱層析法進行純化（乙酸乙 酿.己院=0: 100-20:80)，得到呈無色油之標題化合物（1 7; 克’產率88%)。 奶 m/z 375 (M+H)+ 參考例4丨（4’_{[第三丁基（二甲基）石夕烧基]氧基丨—3, 一 虱〜2，’6，-二甲基聯苯基）曱醇
ΌΗ 以冰冷卻下，於4,-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基} ( 319296 104 1354668 一3’-氣-2’，6’-二甲基聯苯-3-甲醛（1.78克，4.75毫莫耳） 之四氫呋喃（10毫升）與曱醇（5毫升）混合溶劑溶液%、，天 加硼氫化鈉(議’ 90毫克，2·38毫莫耳），氮氣氛圍下 於招同溫度㈣此混合物2小時。添加水至反應混合物 中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌， 以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮❶殘留物利用矽膠管柱=析 法進行純化（乙酸乙醋：己烷=5: 95—4〇: 6〇)，得到呈二色 油之標題化合物（1.74克，產率97%)。 MS m/z 377 (M+H)+ ，考例42 {⑽-6-[(4’_{[第三丁基（二甲基）石夕炫基] 氧基}-3’ -氯-2’，6,-二曱基聯苯一3_基）曱氧基卜2, 3_二氫 -1-苯并呋喃-3-基}乙酸曱酯
以參考例2 2之相同方式，由（4 ’ _ {[第三丁基（二甲基） 矽烷基]氧基卜3’ -氣-2,，6’ -二曱基聯苯_3一基）甲醇與 [(3S)-6-羥基-2’ 3-二氫-1-笨并呋喃_3_基]乙酸甲酯製得 呈無色結晶之化合物。產率77%。 MS m/z 567 (M+H)+ 芩考例43 {(3S)_6-[(3’ -氣_4,-羥基_2,，6, _二甲基聯 苯-3-基）曱氧基]-2, 3-二氫小苯并咬喃_3_基}乙酸曱酯 319296 105 1354668
氧基}-3 -氣-2’，6’ -二曱基聯笨_3_基）甲氧基]二氕 -1-苯并呋喃-3-基}乙酸甲酯（2 〇1克，3 54毫莫耳）之^ 氮咬喃⑵毫升）溶液中，添加1 Μ氟化四丁錢四、氫吱喃溶 液(3· 9 *升’3. 9毫莫耳）’氮氣氛圍下，於相同溫度攪拌 此混合物3小時。減壓濃縮反應混合物，加水於殘留物， 以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無 水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用 行純化（乙酸乙酷:己㈣:9。们0)，得;層呈=由 之標題化合物（1. 41克，產率88%)。
Ms m/z 453 (M+H)+ 田考例44 3,，5’ -二氯-4,-羥基-2,，6，一二甲基聯 甲醛
以冰冷卻下，於4，_羥基_2’，6，_二甲基聯苯_3_甲醛 、、U.3克，50.0毫莫耳）之N，N_二曱基甲醯胺（5〇毫升 ’刀 >、量多次添加N-氣琥珀醯亞胺（13. 4克，1〇〇謇 莫耳、，认6^ ' ;至溫攪拌此混合物14小時，然後於50°C授拌2 可添加水至反應混合物中，以乙酸乙酯萃取此混合物。 319296 106 1354668 萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。 結晶沉澱以乙酸乙酯-庚烷洗滌，得到呈無色結晶之標 合物（8. 88克，產率60%)。 π 4 NMR (CDCW 占：2.03(6H，5)，6.00(1h，s)， 7. 35-7. 40( 1H, m), 7.60-7 n n
'.㈧⑽’ m)，7. 88-7.94(lH 10.06(1H, s). } m；> 參考例45 3’，5,-二氣-2，，6，_ 一甲其厂「〇 , 基）丙氧謂苯-3-Μ 一甲基Κ甲基伽
.Η 以參考例18之相同方式，由3，，5，_ -2’，6，-二甲基聯苯_3_甲醛與 …一玑_4 —羥基 基）丙酯製得呈盔色处β之二 Α本磺酸3-(甲基磺醯 4麵（c叫”合物。產率53%° 3.00(3H，s)，3.44-3 5U2H，^ ’ 2.37_2.48(2H，m)， 7·34-7.39(1Η, m), 7'6, 7 4*18(2H，t? J = 5-?HZ)> 10.06C1H, S). * 68^2H, m), 7. 89-7. 94(1H, m) 甲基-4’ -[3-(曱基磺 參考例 46 [3，，5，-二氣_2, 6，_ 醯基）丙氧基]聯苯-3-基]?醇
OH 以 參考例41之相 同方式’由3,，5,-二 氣-2,，6 甲 107 s 319296 1354668 基-4’ -[ 3-(甲基磺醯基）丙氧基]聯苯_3_甲醛製得呈無 油之標題化合物。產率98%。
2. 36-2. 47C2H, m), 3. 00(3H, s), 3. 43-3. 51 (2H, m) 4.16(2H, t, J = 5.7Hz), 4. 75(2H, d, J = 5. 7Hz), m), 7. 36-7. 48(2H, 6. 97-7. 03(1H, m), 7. 07-7. 〇8(1Η m). 參考例47 3,5-二乙基苯酚
氮氣氛圍下’於115 °C攪拌4-乙基苯酚（25.7克，2l〇 毫莫耳）與氣化鋁（62. 5克，469毫莫耳）之混合物4小時。 冷卻反應混合物至6 0 C ’將其傾入冰水中，以乙酸乙g旨萃 取此混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥， φ'減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法進行純化（乙酸乙 酯：己烧=0 : 10 〇 - 2 5 : 7 5 )，得到呈紅褐色油之標題化合物 (12. 3 克，產率 78%)。 MS m/z 151 (M+H)+ 參考例48 4-溴-3, 5-二乙基苯酚
於3,5-二乙基苯酚（9.30克’61.9毫莫耳）之曱醇（100 319296 108 1354668 毫升）溶液中，添加三溴化四丁鋁（29. 8克，61. 9亳莫耳） 於至就攪拌此混合物丨5小時。減壓蒸發溶劑，加水於殘留 物，混合物以乙醆乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，以 無水硫酸鎮乾燥，減磨濃縮。殘留物利 進行純化(乙酸乙醋：己一。们5)二= 庚烧再u，得到呈無m標題化合 ° 壓濃縮母液，得到呈护福在钍曰今减 兄）減 J王暗褐色結晶之標題化合物（8. 68克） (共10. 5克，總產率74%)〇 'HNMRCCDCh) .：L21(6H> tj J = J=7.6Hz)，4._H，s)，6.59(2H，7s)6Hz)’2.73(4H，q，
參考例49 2，’6、二乙基經基聯苯醛 ❿ 以參考例6之相同方式， (3-曱醯基苯基）國酸絮 ' 4 5-—乙基苯酚與 68%。 X 色油之標題化合物。產率 乙基、4, -[3-( 甲基磺醯基）丙氧基] MS m/z 255 (M+H)+ 參考例50 2’，6’ -. 聯苯-3-甲醛
羥基聯笨―3-甲醛（2.44克，9. 59 109
S 319296 1354668 毫莫耳）與4-f基苯磺酸3-(甲基磺醯基）丙酯（3. 36克， 11.5毫莫耳）之N，N-二甲基曱醯胺（20毫升）溶液中，添加 碳酸鉀（1· 73克，12. 5毫莫耳），氮氣氛圍下，於⑽艺攪 拌此混合物70小時。添加水至反應混合物中，以乙酸乙酯 萃取此混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾 燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法進行純化（乙酸 乙酯：己烷=30 : 70-70 : 30) ’得到呈淡黃色油之標題化合 物（2. 86克，產率80%)。 MS m/z 375 (M+H)+ 參考例51丨2，6 -二乙基-4’-[3-(甲基磺醯基）丙氧基] 聯苯-3-基丨甲醇
以冰冷卻2’，6’ -二乙基-4, -[3-(曱基磺醯基）丙氧基] _.聯苯-3-甲醛（2. 86克，7.64毫莫耳）之甲醇（8毫升）與四 氫呋喃（16毫升）混合溶劑溶液，添加硼氫化鈉（9〇%，〇.丨61 克，3.82毫莫耳），氮氣氛圍下，攪拌此混合物2小時。 以1 (U彳甲檬酸水洛液處理反應混合物，並以乙酸乙酯萃 取。萃取物以飽和鹽水絲，以&水硫酸鎮乾燥，減壓濃 縮。殘留物利用矽膠管柱層析法進行純化（酸 亦關所得結晶以庚燒—乙酸乙㈣結晶= 到呈無色結晶之標題化合物（2. 41克，產率84%)。 H NMR (CDCh) (5 ： 1.01(6H, t, J = 7. 5Hz), 1.66(1H, t, 319296 110 UM668 j-5.9Hz), 2. 24-2. 42(6H, m), 2. 97(3H, s), 3.25-3.33 (2H> m), 4.16(2H, t, J = 5.7Hz), 4. 73(2H, d, J = 5. 9Hz), 6-67(2H, s), 7. 06-7. l〇(lH, in), 7. 12-7. 16(1H, m), 7· 32'7. 43(2H, m). 參考例52 {3，，5’~二氣-2，，6’_二乙基-4，-[3-(曱基磺 酿基）丙氧基]聯苯-3-基}曱醇
於{2，6 —二乙基~4，-[3-(甲基磺醯基）丙氧基]聯笨 _3_基}甲醇（〇·377克’ U0毫莫耳）之乙腈（5毫升）溶液 中，添加N_氯琥珀醯亞胺（0.267克，2.00毫莫耳），於室 溫？拌此混合物3天。添加水至反應混合物中，以乙酸乙 S曰萃取此σ物。萃取物以飽和鹽水洗蘇 乾燥，減統—胸料㈣析法進行吨化乙 物（〇·克，產率=)’得到呈無色油之標題化合 隱⑽㈤占：〇 94(6H，t，j = ? 4Hz >5.6ΗΖ), 2.36^48(6h> ffl)> 3>〇〇(3H, s)；3 44( H3 3 (2H，m)，4. 18(2H t T ς 7H、， “4-3. 53 7 M 7 mi/ )，4.75(2H，d，M.6HZ)， ；.OH, m), 7.14(1H, s), 7. 37-7. 47(2H ^ 參考例53 3~溴~4〜苯氧苯甲醛 ，. 319296
III 1354668
於3-溴-4-氟苯甲醛（2. 03克，10.0毫莫耳）與苯酚 (0· 941克，10.0毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（10毫升） 溶液中’添加碳酸鉀（1. 66克，12. 0毫莫耳），氮氣氛圍下， 參 於90°C攪拌此混合物16小時。添加水至反應混合物十， 以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以餘和鹽水洗滌，以無 '水硫酸鎂乾燥’減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱層析法進 -行純化（乙酸乙酯：己烷=0 : 100-15 : 85)，得到呈淡黃色 油之標題化合物（2. 27克，產率82%)。 Ή NMR (CDCh) 5 ： 6. 90C1H, d, J=8. 5Hz), 7. 05-7. ll(2H m), 7. 21-7. 29(1H, m), 7. 38-7. 47(2H, m), 7. 72(1H, dd J = 8.5，2.1Hz)，8.17(1H，d，J = 2.1Hz)，9·89(1Η，s). ’
• 參考例54 2-溴_1，3-二甲基_5_[3-(甲硫基）丙氧基]苯 於4-溴-3, 5-二甲基苯酚（4· 02克，20. 〇毫莫耳）、 3-(甲硫基）-1-丙醇（2. 12克，2〇. 〇毫莫耳）與三丁膦门π 宅升’ 32. 0毫莫耳）之甲苯（32〇毫升）溶液中，添加 L 1 -(偶氮二羰基）二哌啶（8. 〇7克，32. 〇毫莫耳），氮氣 氛圍下，於室溫攪拌此混合物丨8小時。添加己烷（1⑽毫 升）至反應混合物中，過濾去除不溶物，減壓濃縮濾液。殘 319296 留物利用矽膠管枝爲 . 7,, 1 9析法進行純化（乙酸乙酯：己烷=0:100 乙3 . ί 0 J，传到呈、、杰龙 87%)。 ’’、頁色油之標題化合物（5. 03克，產率 Ή NMR (CDCla) (5 * ο nn 〇 ? ,7rRH , 〇 * 2·0〇-2.1〇(2Η, m), 2.12C3H, s), Z.oiCbn, s). 2 R7^〇n Z.67(2H，t，J = 7. 1Hz), 4. 02(2H, t J = 6.1Hz), 6.65(2HS s). 參考例 55 {2,6--®^ , r Λ —甲基-4 一 [3一（甲硫基）丙氧基]苯基}_ Θ夂
87%。 以參考例2之相同方式，由2-漠-1,3-二甲基一5替 (曱硫基）丙氧基]笨製得呈無色結晶之標題化合物。產率 H NMR (CDCh) (5 : 2. 00-2. 1 〇(2H, m), 2. 12(3H, s), 2.36C6H, s), 2.67(2H, t, J = 7. 2Hz), 4. 04(2H, t, • J = 6.1Hz), 4.53(2H, s), 6. 55(2H, s). 參考例56 2’，6’-二甲基-4’_[3_(甲硫基）丙氧基]—6—笨 氧聯苯-3 -甲路
使3-溴-4-苯氧苯甲醛（1. 11克，4. 00毫莫耳）、{2 二曱基-4-[3-(曱硫基）丙氧基]笨基}酬酸（1.02克，4 319296 113 1354668 毫莫耳）、2-二環己基膦基_2，，6，-二曱氧基，-聯苯 (0· 263克，0.640毫莫耳）與磷酸三鉀（1. 70克，8. 00毫莫 耳）溶於甲笨（20毫升）與水（4毫升）之混合溶劑中。經氬氣 替換後’添加參（二亞苄基基丙酮）二鈀（〇)(〇. 147克， 〇. 160毫莫耳）。氬氣氛圍下，於10(TC攪拌此反應混合物 18小叫·々反應混合物冷卻’添加水。此混合物以乙酸乙 酯稀釋，通過矽藻土過濾去除不溶物。其濾液之有機層以 飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利 用矽膠嘗柱層析法進行純化（乙酸乙酯：己烷=〇 : 1〇〇_2〇 : 80 )，彳于到呈黃色油之標題化合物（1 · 13克，產率7〇%)。 MS m/z 407 (M+H)+ 參考例 57 {2’，6’-. 苯氧聯苯-3-基}甲醇 -二甲基-4’ -[3-(甲硫基）丙氧基]_6一
甲暴-4’ -[3-(甲 無色油之標題化 以參考例41之相同方式，由2,，6, _二甲基 硫基）丙氧基]-6-苯氧聯苯_3_甲酸製得呈無^^ 合物。產率92%。
m), 2. 12(3H, s), 2. 68(2H, J = 6. 1Hz), 4.69(2H, d, J = 5. 6.82-6.89C2H, m), 6.93-7 r •68C2H, t, J=7. 2Hz), 4. ~2· l〇(8H, d，J = 5.8Hz), 6.61(2H， 6.93-7.〇4(2H, m), 7. Ur ’ 4·〇4(2Η，t， 7· 14(1H，d， 319296 114 1354668 J=2. 1Hz), 7.18-7. 32(3H, m). 參考例 58 [(3S)-6-({2，，6，-二曱基-4’-[3-(曱硫基）丙 氧基]-6-苯氧聯苯_3_基}甲氧基）_2, 3_二氫_丨_苯并呋喃 -3-基]乙酸曱酯
以參考例22之相同方式，由丨2，，6’_二甲基_4，_[3一 (甲硫基）丙氧基]-6-苯氧聯苯_3_基丨曱醇與[(3S)_6_羥基 -2, 3-二氫-1-苯并呋喃基]乙酸曱酯製得呈無色油之標 題化合物。產率71 %。 MS m/z 599 (M+H)+
參考例59 2-溴-5-(甲氧甲氧基）一^^二甲基苯 H3c、o,、cr 氮氣，下，添加己細毫升)至氫化納⑽油溶 液，Μ克，264毫莫耳）中。㈣此混合物3〇秒，予以 靜置，去除上澄液。於其内添加四氫呋鳴(彻，冷 卻此混合物至0t。然後緩缓地逐滴添加4_溴_3 / 苯細.〇克，264毫莫耳）之四氫料⑼毫升)溶:甲; 滴添加完後’於（TC授拌此混合物10分鐘，入 溫’授掉20分鐘。然後，於室溫下’缓緩添：氯;ί甲： s Π5 319296 !Ι354668 醚（22. 3克，277毫莫耳）’攪拌此混合物24小時。反應混 合物以1Μ氫氧化鈉水溶液（8〇毫升）稀釋。減壓蒸發四氫 呋喃，殘留物以乙醚萃取。萃取物相繼以2 Μ氫氧化鈉水 溶液及飽和鹽水絲，以無水硫酸鎂乾燥，減壓^缩。殘 留物利用㈣管柱層析法進行純化（乙酸乙自旨：己燒=0:100 -10: 90)’得到呈無色油之標題化合物(47 6克 Ή NMR (CDCh) 5 ： 2 、。… ^.38(6H, s), 3.47(3H, s), 5.13(2H, s), 6.79C2H, S). 參考例60 [4-(甲盡审备。 ch3 oh 乳甲乳基卜2, 6 —二甲基苯基]醐酸 h3c、
以參考例2之相同古4 丄。 1 ^ ^ 方式，由2一溴_5一（甲氧甲氧基） 广3-一甲基本製得呈無色結晶之 Ή NMR (CDCla) ,5 ： 2.36rRH 、 (H，s)，3. 46(3H，s)，4. 65(2H s), 5. 15(2H, S), 6. 68(2H, s) ， ^ 基—4 一（甲氧甲氧基）-2,，6，--甲美聪 苯-3_甲酸甲酯 ，〇 —甲暴聯
以參考例56之相同方弋 二甲基苯基]_盘3巧’由[4_(甲氧甲氧基卜2,6 — 色油之標題化合c苯曱酸甲㈣得呈黃 R (CDCl3) ^ * 1>94(6H> s), 3.52C3H, S), 3.95(3H; 319296 116 丄力4668 s), 5.2K2H, s), 6.84C2H, s), 7. 89-7. 91 (1H> m), m)’ δ17(1Η，m)，9 η，丄 J = 0. 8Hz). 氧甲氧基）-2’，6，-二甲基 參考例62 6-(羥甲基）-4, __(甲 聯笨- 3 -曱酸甲醋
H3c、o八 y、CH3 以參考例41之相同方式，由6-甲醯基-4, 一（甲氧甲聋 基）-2’，6,-二甲基聯笨|甲酸甲g旨製得呈無色油之標題 化合物。產率93%。 J=5 9Hz) i 92⑽，s) 3.52(3H, s), 3.91(3H, s), 4. 38(2H, d, J=5. 9Hz), 5.20(2H, s), 6.81C2H, s), 7.68(1H, d, J = 8. OHz), 7.73C1H, d, J = 1.7Hz), 8.〇6(lH, dd, J = 8. 0, 1.7Hz). 參考例63 4’-(甲氧甲氧基)_2，，6’_二甲基_6_(苯氧甲 基）聯苯- 3 -甲酸曱酯
〇、 、CH, %、。八 0 以參考例22之相同方式，由6 —(羥甲基）—4, _(甲 氧基）-2’，6 -二曱基聯笨_3_甲酸甲酯與苯酚製得呈為 油之標癯化合物。產率96%。 117 319296 1354668 MS m/z 407 (M+H) 參考例64 4’-羥基-2，，6’-二甲基_6一（苯氧曱基）聯笨 -3 -曱酸曱醋
〇、 CH, _ 於4 一（曱氧曱氧基）_2’，6’-二甲基一6_(苯氧甲基）聯 苯-3-曱酸甲酯（1.77克，4.35毫莫耳）之曱醇（1〇亳升）與 二甲氧乙烷（5毫升）混合溶劑溶液中，添加1〇%氣化氫-甲 _醇溶液（1毫升）’於45°C攪拌此混合物16小時。減壓濃縮 反應混合物，使殘留物進行矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己 烷=1 0 : 90-25 : 75)，得到呈無色非晶粉末之標題化合物 (1. 47 克’產率 93%)。 MS m/z 363 (M+H)+ •參考例65 2’，6’_二甲基-4,-[3-(曱基磺醯基）丙氧基] -6-(苯氧曱基）聯苯-3-曱酸曱醋
以參考例18之相同方式，由4，_經基_2，，6，_二甲基 6~(苯氧甲基)聯苯-3-甲醆甲酯與4_甲基苯磺酸3—(甲基 齜基）丙酯製付呈無色油之標題化合物。產率92%。 319296 118 1354668 Ή NMR (CDCh) 5 ： 1.95(6H, s), 2. 28-2. 42(2H, ra), 2.96C3H, s), 3.22-3.32(2H, m), 3.91(3H, s), 4. 13(2H, t, J = 5.4Hz), 4.68C2H, s), 6. 65(2H, s), 6. 77-6. 85(2H， ni), 6.88-6.97(lH, m), 7. 17-7. 28(2H, m), 7. 71-7. 80(2H, m), 8.07(1H, dd, J=8. 0, 1. 9Hz) 參考例66 {2’，6、二甲基_4’—[3_(甲基績酿基）丙氧基] -6-(苯氧甲基）聯苯一3_基}曱醇
以參考例5之相同方式，由2，，6，_二甲基_4，_[3一（甲 基％醯基）丙氧基]-6-(苯氧曱基）聯苯_3_甲酸甲酯。產率 100%。 H NMR (CDCh) (5 ：1.72(1H, t, J = 6. 0Hz), 1.96(6H, s), 2· 29-2. 41(2H, m), 2. 95(3H, s), 3. 23-3. 31 (2H, m), 4·Π(2Η, t, J = 5.7Hz), 4. 64(2H, s), 4. 74(2H, d, J = 6.〇Hz), 6.63C2H, s), 6. 77-6. 84(2H, m), 6.88-6.96 m), 7.08(1H, d, J = 1.6Hz), 7. 18-7. 26(2H, m), 7·40(1Η, dd, J = 7.9, 1.6Hz), 7. 64(1H, d, J = 7. 9Hz). 參考例67 5-溴-2-氟-4-羥基苯曱醛 ο 於2-氟-4-羥基苯曱醛（2. 16克，15. 4毫莫耳）之乙酸 (S ) 119 319296 1354668 (7()毫升）溶液中，添加溴（2. 71克，17. 0毫莫耳）之乙酸 (10宅升）溶液，於45t:攪拌此混合物26小時。減壓濃縮 反應混合物，添加鹽水於殘留物，以乙酸乙酯萃取此混合 物。萃取物以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽 膠官柱層析法進行純化（乙酸乙酯：己烷=5 : 95_4〇 : 6〇)， 得到呈無色結晶之標題化合物（2. 克，產率。 Ή NMR (CDCh) (5 ：6.85(1H, d, J = 12.2Hz), 7. 94(1H, d, J = 7.5Hz), 9.96(1H, s), 12.08C1H, br s). 參考例68 4-(苄氧基）-5_溴_2_氟苯甲醛
以參考例18之相同方式，由5_溴_2 醛與苄基溴製得呈無色結晶之標題化合物 ·' Ή NMR (CDCh) 5 ： 5.35(2H s) 7 Md，W.5HZ)，10.〇二二)33 :5· 35(2H, s), 8.0K1H, d, J = 7.5Hz), l〇.〇3(1H, 參考例69 6-(苄氧基）-4__氟_2,，6,硫基）丙氧基]聯笨-3 -甲酸： 參考例69 6-
，由5-溴-2-氟—4-羥基苯甲 標題化合物。產率85%。 s), 7. 33-7. 53(6H, m), 甲基-4’ -[3-(甲
319296 120 ^54668 苯曱醛與{2, 6-二曱基-4-[3-（甲硫基）丙氧基]苯基}醐酸 製得呈黃色油之標題化合物。產率88〇/〇。 H NMR (CDC10 (5 : 1. 97(6H，s)，2. 06-2. 12(2H，m)， 2.14C3H, s), 2.7K2H, t, J = 7. 2Hz), 4. 09(2H, t, J = 6.1Hz), 5.12(2H, s), 6. 67(2H, s), 6. 74(1H, d, J = 12.4Hz), 7. 16-7. 22(2H, m), 7. 27-7. 36(3H, m), ^•58(1H, d, J = 8.3Hz), 10.23(1H, s). • 參考例70 {6-(苄氧基）-4-氟-2,，6,-二曱基-4,-[3-(甲 硫基）丙氧基]聯苯-3-基}曱醇
以參考例41之相同方式，由6_(苄氧基）_4_氟_2，，6，_ 二甲基-4’ -[3-(甲硫基）丙氧基]聯苯_3_曱醛製得呈無色 油之標題化合物。產率89%。 H NMR (CDC13) 5 : i.68(1H，t，J = 5.9Hz)，1·99(6Η，s)， 2·〇3-2. 14(2H, m), 2. 14(3Η, s), 2.71(2Η, t, J = 7. 2Hz), 4·〇9(2Η, t, J = 6.5Hz), 4.69(2H, d, J = 5. 9Hz), 5.01(2H, s)> 6.67(2H, s), 6.72C1H, d, J=11.9Hz), 7.05(1H, d, J = 8.7Hz), 7.14-7.20(2H, m), 7. 20-7. 34(3H, m). 參考例71 [(3S)-6-({6-(苄氧基）-4-氟-2，，6，-二曱基 4 [3 (甲硫基）丙氧基]聯苯_3一基丨甲氧基）_2,3_二氫 ~1 -苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯 121 319296 1354668
以參考例22之相同方式，由{6_(苄氧基）_4_氟 -2’，6’ -二甲基-4’ -[3-(甲硫基）丙氧基]聯苯_3_基}甲醇 與[(3S)-6-羥基―2, 3_二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸曱酯製 得呈無色油之標題化合物。產率80%。 Ή NMR (CDCh) δ ： 1.97(6H, s), 2. 04-2. 13(2H, m), 2. 14(3H, s), 2.54C1H, dd, J = 16.5, 9. 3Hz), 2.66-2.79 (3H, m), 3.7K3H, s), 3. 73-3. 85( 1H, m), 4. 08(2H, t, J = 6. 1Hz), 4.25C1H, dd, J = 9. 1, 6.1Hz), 4. 74(1H, t, J = 8. 9Hz), 5.02C4H, s), 6. 42-6. 50(2H, m), 6. 66(2H, s), 6.73C1H, d, J=11.7Hz), 7. 〇〇(ih, d, J = 7. 9Hz), 7. 10(1H, ·' d, J=8.7Hz), 7. 14-7.34C5H, m). 實例1 [(3s)-6-({4、[(l，1-二氧離子基四氫-2H-噻喃 -4-基）氧基]-2,，6’ -二甲基聯苯_3_基丨甲氧基）_2, 3_二氫 -1-苯并呋喃-3-基]乙酸甲醋
攪拌[(3S)-6-羥基-2, 3-二氫-1-苯并呋喃_3_基]乙酸 曱酉曰（0.208克，1，00毫莫耳）、{4,- [q，i -二氧離子基四 319296 122 1354668 H嗟喃-4-基)氧基]_2’，6, _二甲基聯苯^基}甲醇 • 6〇克’uo宅莫耳）與三丁膦⑶m克，i ^/(15毫升）溶液’添加氮二緩基）二呢：Γ 合物T 1 Μ ^莫耳)’氮氣氛圍下’於室溫攪拌此混 二：3小時。添加己烧(8毫升)至反應混合物中，過滅去 除不溶物㈣，減壓濃縮濾、液。殘留物利 : 法進行純化(乙酸乙醋：己㈣:7"〇:3〇)，；=
色油之標題化合物（0.432克，產率79%)。 …、 MS m/z 551 (M+H)+ 實例2 [(3S) + ({4，-[(1，卜二氧離子基四氫秦塞喃 4-基）氧基]-2，6’ -二曱基聯笨一3一基丨甲氧基）_2,卜二氫 -1-苯并呋喃-3-基]乙酸
於[(3S)-6-({4, - [(1，卜二氧離子基四氫_2H—噻喃_4一 基）氧基]-2’，6’ -二甲基聯苯-3-基}曱氧基）_2, 3-二氫一卜 笨并呋喃-3-基]乙酸曱酯（0. 427克，〇. 775毫莫耳）之甲醇 (2毫升）與四氫呋喃（4毫升）混合溶劑溶液中，添加2 M 氫氧化鈉水溶液（1毫升），此混合物於50。(：搜拌2小時。 以水稀釋反應混合物，以1Μ鹽酸酸化，並以乙酸乙醋萃 取。萃取物以飽和鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃 縮。結晶沉澱以己烷-乙酸乙酯再結晶，得到呈無色結晶之 標題化合物（0. 352克，產率85%)。 ( 319296 123 1354668 MS m/z 537 (M+H)+ 實例3 [6-({4, -[(4-羥基-1，卜二氧離子基四氫_2H-噻 喃-4-基）甲氧基]-2’，6’ -二甲基聯苯-3-基}甲氧基）_2, 3- 二氫-1 -苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯
於[6 ({4 [(4-½基四氫- 2H-嗔喃-4-基）甲氧基] -2’ ’ 6’ -二曱基聯苯_3一基}甲氧基）_2, 3一二氫笨并呋喃 一3 一基]乙酸甲酯（0. 689克，1.26毫莫耳）之乙酸乙酯（5毫 升）溶液中，添加間氣過苯甲酸（72%，〇. 6〇2克，2 5丨黑莫 耳)，於室溫攪拌此混合物2小時。反應混合物以乙酸二: 稀釋，相繼幻Μ氫氧化鈉水溶液及齡鹽水絲，以益水 =乾無’減壓濃縮。殘留物物膠
乙酉夂乙酉曰再結晶，得到呈I 克，產率57%)。 丄S曰之標題化合物(〇·416
MS m/z 581 (M+HV 貫例4 [ 6 - ({4 ’ - [ (4 -系7<其_〗！ _於 土 /1直、λ- 工土 ’卜一氧離子基四氫-2H-0塞 喃-4-基）甲氧基卜2，6，__ H π基 —Τ基聯本-3~基}甲葡其、 二氫+苯并咳喃-3-基]乙酸 }甲㈣—2’3一
1354668 +以實例2之相同方式，由[6-({4, -[(4-羥基-1，卜二氧 離子基四氫-2H-噻喃一4_基）甲氧基]_2,，6, _二曱基聯苯 3基}甲氧基）一2,3-二氫_ι_苯并呋喃_3_基]乙酸曱酯製 得主無色結晶之標題化合物β產率89%。 MS m/z 567 (M+H)+ 貫例5 [(3S)-6-({4’-[(4-經基-I，！ —二氧離子基四氫
2H嗔喃-4-基）曱氧基]_2’，6, _二曱基聯苯_3_基}甲氧基） -2’ 3-二氫-卜笨并呋喃_3_基]乙酸甲酯
以冰冷卻下，於[(3S) —6_(丨4, — [(4-羥基四氫-2H-噻喃 产4基^甲氧基]-2，6，-二甲基聯笨_3_基）曱氧基）_2,3_二 氫\1_苯并呋喃―3 —基]乙酸曱酯（1.43克，2.61毫莫耳）之 乙酉文乙g曰（15毫升）溶液中，添加間氣過苯曱酸（，1. 39 克5. 22毫莫耳）’相同溫度下，攪拌此混合物2小時。 以乙I乙稀釋反應混合物，相繼以硫代硫酸鈉水溶液、 1M氫氧域讀減鮮鹽水絲，心水硫㈣乾燥， 減壓濃縮。殘留物利时膠管柱層析法純化（乙酸乙醋：己 =0: 60-80: 20)，所得結晶以庚烷_乙酸乙醋再結晶， 侍到呈無色結晶之標題化合物（1.20克，產率79%)。 MS m/z 581 (M+H)+ 實例 6 [(3S)-6-({4，-[(4-羥基 -2H-噻喃-4-基）f氧基卜2,，6, 一 -1，1-二氧離子基四氫 一甲基聯苯-3-基}甲氧基） ，：s 319296 125 1354668 ~2，3-二氫-1-苯并°夫π南-3-基]乙酸
於[(38)-6-({4’-[(4-羥基-1，1-二氧離子基四氫_2{}-噻喃-4-基）曱氧基]-2’，6’ -二甲基聯笨-3-基}甲氧基） -2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯（〇·482克，0.830 鲁宅莫耳）之曱醇（2耄升）與四虱D夫喃（4毫升）混合溶劑溶液 中，添加2M氫氧化鈉水溶液（1毫升），於50〇c授拌此混合 物2小時。以水稀釋反應混合物，以1 μ鹽酸酸化，並以乙 酸乙醋萃取。萃取物以飽和鹽水洗蘇，以無水硫酸鎂乾燥， 減壓濃縮。結晶沉澱以庚烷-乙酸乙酯再結晶，得到呈無色 結晶之標題化合物（〇. 358克，產率76%)。 MS m/z 567 (M+H)+ C3lH34〇8S之元素分析： 籲計算值：C，65. 71 ; H，6. 05 ; 實測值：C，65. 69 ; Η, 6. 03。 實例 7 [(33)-6-({2，，3’，5，，6，-四曱基-4，-[3-(甲基磺 醯基）丙氧基]聯苯-3-基}曱氧基）-2, 3-二氫-1-苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酉旨
撥拌[(3S)-6 -經基-2，3 -二氫-1-苯并π夫喃-3-基]乙酸 126 319296 '13^4668 曱酉旨（0.208克，L00毫莫耳）、{2，，3，，5，，6，_四曱基_4，_ [3 (曱基磧醯基）丙氧基]聯笨一3一基丨曱醇（〇. π?克，L 〇〇 毫莫耳）與三丁膦（0.324克，丨.60毫莫耳）之甲苯（15毫升） /合液，添加1，1 -(偶氮二羰基）二哌啶（〇. 克，1 毫 莫耳），氮氣氛圍下’於室溫攪拌此混合物15小時。添加 己院（8毫升）至反應混合物中，過渡去除不溶物沉殿，減 壓濃縮驗。㈣物利时膠管柱層析法進行純化（乙酸乙 ;馨酯：己烧=30 : 70-80 : 20)，得到呈無色油之標題化合物 , (〇. 462 克，產率 82%)。
I MS m/z 567 (M+H)+ 貝例 8 [(3S)-6-({2,，3,，5,，6,-四曱基一4, 一[3-（甲基石蔷 醯基）丙氧基]聯苯_3_基}曱氧基）_2,3_二氫—丨_苯并呋喃 -3-基]乙酸
• H3C |#· Η3>Γ^0 於[C3S：)-6_U2’ ’ 3’ ’ 5’，6’ -四甲基_4’ - [3-(甲基石黃醯 基)丙氧基)聯苯-3-基}甲氧基)_2,3_二氫+苯并吱喃_3_ 基]乙酸甲醋（0.457克，0.806毫莫耳）之甲醇（2毫升）與 Z氫呋喃（4毫升）混合溶劑溶液中，添加2 μ氫氧化鈉水 /合液（1毫升）’於50 C攪拌此混合物2小時。以水稀釋反 應混合物，以1Μ鹽酸酸化，並以乙酸乙酯萃取。萃取物以 飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。結晶沉澱 j 以庚烷-乙酸乙酯再結晶，得到呈無色結晶之標題化合物 319296 127 ^54668 (〇. 417 克，產率 94%)。 MS m/z 553 (M+H)+ 實例9 [(3S)-6-({2’，6，-二曱基-4，-[3-(甲基磺醯基） 丙氧基]聯苯-3-基}曱氧基）_2, 3-二氫-1-苯并呋喃-3-基] 乙酸曱酯
攪拌[(3S)-6-羥基-2, 3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸 甲酯（0. 208 克，1. 〇〇 毫莫耳）、{2,，6’ _二曱基一4, _[3-(曱 基項酿基）丙氧基]聯苯_3_基}曱醇（〇 348克，1〇〇毫莫耳） 與二丁膦（〇. 324克’ ΐ·6〇毫莫耳）之曱苯（15毫升）溶液， 添加1，1，-(偶氮二羰基）二哌啶（〇. 4〇4克，丨· 6〇毫莫耳）， 氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物丨.5小時。添加己烷（8 笔升）至反應混合物中，過濾去除不溶物沉澱，減壓濃縮濾 液。殘留物利用矽膠管柱層析法進行純化^酸乙酯：己烷 40 · 60-80 : 20) ’得到呈無色油之標題化合物（〇.以2克， 產率82%)。 m/z 539 (M+H)+ 貫例10 [(3S)-6-U2’，6，-二曱基-4，-[3_(曱基續酿基） 内氧基]聯苯-3-基}甲氧基）_2,3_二氣+苯并咬喃_3—基] 乙酸
(S 319296 128 II354668
於[(3S)-6-({2，，6，_二甲基_4，_[3一（甲基項酿基）丙 氧基]聯苯-3-基}甲氧基）_2,3_二氮―卜苯并咳啥_3_基]乙 酸甲酯（0.438克，〇.813毫莫耳）之甲醇（2毫升）與四氫呋 喃（4毫升）混合溶劑溶液中，添加2M氫氧化鈉水溶液（1 籲毫升）’於50C^拌此混合物授拌2小時。以水稀釋反應 混合物，α 1M鹽酸酸化，並以乙酸乙醋萃取。萃取物以飽 和鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。結晶沉澱以 庚烷-乙酸乙酯再結晶，得到呈無色結晶之標題化合物 (0· 377 克，產率 88%)。 MS m/z 525 (M+H)+ C29H32O7S之元素分析： 計算值：C，66. 39 ; H，6. 15 ; 實測值：C，66. 23 ; H，6. 14。 實例11 [(3S)-6-({4’-[2-(乙基磺醯基）乙氧基]_2’，6， -二甲基聯笨-3-基丨曱氧基）一2, 3一二氫_丨-苯并呋喃_3_基] 乙酸
以冰冷卻下，於[(3S)-6-({4’-[2-(乙硫基）乙氧基] 2’，6’ -二甲基聯苯—3一基丨曱氧基）_2, 3_二氫一i —苯并呋喃 129 319296 I354668 〜3-基）乙酸（0. 304克，0.617毫莫耳）之曱醇（1〇毫升）溶 夜中，逐滴添加過氧硫酸鉀（商品名：〇χ〇ΝΕ，〇· 569克， 0. 926毫莫耳）之水（5毫升）溶液，攪拌此混合物12小時， 其間令混合物逐漸回升至室溫。以水稀釋反應混合物，並 以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂 乾燥，減壓濃縮。殘留物利用製備性Hplc進行純化，所得
結晶以庚烷-乙酸乙酯再結晶，得到呈無色結晶之標題化合 物（0.237克，產率73%)。 MS m/z 525 (M+H)+ 只例 12 [ (3S)-6-( {3,-氟-2,，6’-二曱基一4, 一[3-(甲基 磺醯基）丙氧基]聯苯-3-基}甲氧基）_2,3_二氫_卜苯并呋 % -3-基]乙酸甲酯
攪拌[(3S)-6-羥基-2’ 3-二氫-1-苯并呋喃_3_基]乙酸 曱酯（0.729 克，3.50 毫莫耳）、{3, 一氟_2，，6，_二曱基__4，_ [3~(甲基磺醯基）丙氧基]聯苯_3_基}曱醇（1· 28克，3. 5〇 毫莫耳）與三丁膦（1.13克，5. 60毫莫耳）之甲笨（45毫升） /、四虱咬喃（5毫升）混合溶劑溶液，添加1, 1，_ (偶氮二幾 基）二哌啶（丨.41克，5· 60毫莫耳），氮氣氛圍下，於室溫 攪掉此混合物4小時。添加己烷（50毫升）至反應混合物 中，過濾去除不溶物沉澱，減壓濃縮濾液。殘留物利用矽 膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=4〇 : 6〇_8〇 : 2〇)與鹼性矽
S 319296 130 1354668 膠官柱層析法（乙酸乙酯：己烷=4〇 : 60-1 00 : 〇)進行純化， 所得結晶以庚烷-乙酸乙酯再結晶，得到呈無色結晶之標題 化合物（1. 50克，產率77%)。 τ MS m/z 557 (M+H)+
喃- 3 -基]乙酸
基]乙酸甲酯（0.418克，〇.740毫莫耳）之甲醇（4毫升）與 四氫呋喃（8毫升）混合溶劑溶液中，添加2M氫氧化鈉水溶
• 混合物，以1M鹽酸酸化，並以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽 和鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用 矽膠管柱層析法進行純化（乙酸乙酯：己烷=5〇 : 50-100 : 0)’所得結晶以己统-乙酸乙酯再結晶，得到呈無色、纟士晶之 標題化合物（0· 248克，產率62%)。 MS m/z 543 (M+H)+ C29H31FO7S之元素分析： 計算值：C, 64. 19 ; H，5. 76 ; 實測值：C，64. 40 ; H，5. 92。 319296 131 1354668 氫-1-笨并呋喃_3_ 實例14 光學活性型（6-經基_2, 3-二 基）乙酸曱酉旨
於三氟甲石黃酸U，5-環辛二烯）鍵（12毫克）與（一 Me-BPE(6.5毫克)之混合物中’添加充分以氬氣替換之甲 醇(2:5¾升）’於室溫_此混合物15分鐘。將其添加至 (6-羥基-1-苯并呋喃一基）乙酸曱酯（51毫克）中，〇. 7舯& 氣氣氛圍下，於70 C授拌此混合物3小時。利用hplc定 1反應混合物。結果’鏡像異構物過量值為47. 9%，產率 41. 50/〇。 (高效能液相層析法條件） ： CHIRALPAK AS (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. 製造） 移動相：正己烷/2-丙醇（容積比：85/15) 流速.〇 · 7 5毫升/分鐘 檢測：UV (220奈米） 溫度：室溫 滯留時間：15分鐘（74· ，19分鐘（26. 0%) 實例15光學活性型（6~曱氧基_2,3-二氫-1-苯并呋喃 一3-基）乙酸曱酯 132 319296 1354668
於三氟曱磺酸（1，5-環辛二烯）铑（12毫克）與（R R)一 Me-BPE (6. 5宅克）之混合物中，添加充分以氬氣替換之曱 醇（2.5毫升），於室溫攪拌此混合物15分鐘。將其添加至 (6-曱氧基-卜苯并呋喃-3-基）乙酸曱酯（55毫克）中，〇. 7 鲁 MPa虱亂氣圍下，於70 C授掉此混合物3小時。利用jjplc 疋里反應混合物。結果，鏡像異構物過量值為5 2. § %，產 率 24. 3%。 (高效能液相層析法條件）
管柱：CHIRALPAK AD-RH (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD 製造） .移動相：乙腈/水（容積比：40/60) 流速：1. 〇毫升/分鐘 • 檢測：UV (220奈米） 溫度：室溫 w留時間：19分鐘（76.4%)，25分鐘（23.6%) 實例16光學活性型（6-曱氧基-2,3-二氫-1-笨并咬喊 一3一基）乙酸
η3(Τ〇 於三氟曱磺酸（1，5-環辛二烯）铑（5. 9亳克）與（s, s)— 319296 133 丄354668
Et-Ferr〇TANE(5.5毫克）之混合物中，添加充分以氬氣替 換之曱醇（2· 5毫升），於室溫攪拌此混合物丨5分鐘。將其 添加至（6-曱氧基-1-苯并呋喃_3_基）乙酸（51. 5毫克）與 曱醇鈉（7笔克）中，〇· 7 MPa氫氣氛圍下，於室溫攪拌此混 合物5小時。利用HPLC定量反應混合物。結果，鏡像異構 物過量值為86. 2%，產率88 4%。 (高效能液相層析法條件） φ 官柱· CHIRALPAK AS-H (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. 製造） 移動相.正己烷/2-丙醇/三氟乙酸鹽（容積比：95/5/〇1) 流速：1. 〇毫升/分鐘 檢測：UV (220奈米） 溫度：室溫 滯留時間：22分鐘（93. 1%)，24分鐘（6. 9%) 實例17光學活性型（6-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃_3_ _ 基）乙酸
於三氟曱磺酸（1，5-環辛二烯）铑（47毫克）與（s，s)一 ElFerroTANE (44毫克）之混合物中’添加充分以氬氣替 換之曱醇（15毫升）’於室溫攪拌此混合物15分鐘。於（6_ 羥基-1-苯并呋喃-3-基）曱酸（192克）與甲醇鈉（27〇亳克) 之混合物中，添加充分以氬氣替換之曱醇（35亳升）。於其 319296 134 1354668 内添加先前製備之甲醇溶液，〇. 7 MPa氫氣氛圍下，於室 溫攪拌此混合物2小時。利用HPLC定量反應混合物。結果， 鏡像異構物過量值為91. 2°/。，產率98. 5%。 (高效能液相層析法條件） 管柱：CHIRALPAK AD-H (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. 製造） * 矛夕動相.正己烧/乙醇/三氟乙酸鹽（容積比：gO/lO/O.l) Φ 流速：1 · 0毫升/分鐘 檢測：UV (220奈米） 溫度：室溫 滯留時間：27分鐘（4. 4%)，29分鐘（95. 6%) 中和反應混合物，減壓濃縮。使殘留物分配於水與乙 酸乙酯之間。其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾 燥’自然過濾’減壓濃縮。所得殘留物利用矽膠層析法予 以純化’得到無色結晶（1.56克）。產率80.5%，鏡像異構 • 物過量值90. 3%。 W-NMR (400 MHz,四氫呋喃-de) (5 : 2.43(1H，dd，J=i6 11Hz)，2.67(1H，dd，J = 16，11Hz)，3.67(1H，m)，4. ι5(1Η， dd, J = 9Hz) 4. 64(1H, t-like, J = 9Hz), 6. 13(1H, d, J = 2Hz), 6.20(1H, dd, J=8, 2Hz), 6.93(1H, d, J=8Hz) δ. 03(1H, br s), 10. 9(1H, s). 貝例18 [(3S)-6 -經基- 2,3 -二氫-1-苯并n夫喃-3 —基]乙 酸曱酯 319296 135 1354668
於三氟甲磺酸（1，5—環辛二
展辛二烯）铑（656毫克）與（S，S)-中，添加充分以氬氣替 ^混合物15分鐘。於（6 -1克）與甲醇鈉（3. 8克） 之混合物中，添加充分以氬氣替換之甲醇(500毫升）。於 ^内添加先前製備之甲醇溶液，0 7胸氫氣氛圍下，於 室溫攪拌此混合物2小時。利用HPLCs量反應混合物。結 果’鏡像異構物過量值為90· 8%，產率可定量。 (高效能液相層析法條件） 官柱· CHIRALPAK AD-H (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. 製造） 移動相：正己烷/乙醇/三氟乙酸鹽（容積比：9〇/1〇/〇1) 流速：1. 0毫升/分鐘 檢測：UV (220奈米） 溫度：室溫 滯留時間·· 27分鐘（4. 6«，29分鐘（95. 4%) 減壓濃縮反應混合物，使殘留物分配於稀鹽酸與乙酸 乙醋之間。其有機層以飽和鹽水洗滌’以無水硫酸鈉乾燥， 自然過濾’減壓濃縮^使殘留物懸浮於曱醇（200毫升）中， 於〇°C添加濃硫酸（丨4 . 9毫升），回流加熱此混合物丨.5小 時。減壓濃縮反應混合物，添加冰水，以乙酸乙酯萃取此 136 319296 1354668 混合物。萃取物相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗 滌’以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物利用矽膠管柱 層析法進行純化（乙酸乙酯），得到呈淡褐色固體之標題化 合物（26· 3克，產率93%)。此產物利用下述高效能液相層 析法條件進行純化’得到標題化合物（24. 4克，鏡像異構 物過量值99.6%，產率93%)。 管柱：CHIRALPAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. 製造） 移動相：正己烷/2-丙醇（容積比：88/12) 流速：60毫升/分鐘 檢測：UV (220奈米）
溫度：30°C 貫例 19 [(3S)-6-({2’-(羥甲基）一6’-甲基一 4, 一[3-(甲基 磺醯基）丙氧基]聯苯-3-基}甲氧基）_2, 3-二氫_；[_苯并呋 喃-3-基]乙酸
於[(3S)-6-({2’ -(乙醯氧曱基）_6, _曱基一4, _[3_(甲 基磺醯基）丙氧基]聯笨-3-基}曱氧基）_2, 3_二氫_丨_苯并 呋喃_3_基]乙酸甲酯（l.U克，186毫莫耳）之甲醇（4毫 升）與四氫呋喃（8毫升）混合溶劑溶液中，添加2M氫氧化 鈉水溶液（2毫升）’於5crc攪拌此混合物2小時。以水稀 釋反應混合物，以1M鹽酸酸化，並以乙酸乙醋萃取。萃取 319296 137 1354668 ]H NMR (CDCh) (5 ： 1.99 (6H, s), 2. 29-2. 41 (2H, m) 2.6K1H, dd, J = 16.9, 9.2Hz), 2.8K1H, dd, J = l6.g，
5.5Hz)，2.97(3H，s), 3.23-3.3K2H, m)，3.75-3.87(iH m), 4.13(2H, t, J = 5. 8Hz), 4.28(1H, dd, J = 9.1, 6. 〇Hz) 4.76(1H, t, J = 9.1Hz), 5. 06(2H, s), 6.44-6.52(2H m) 6.64(2H, s), 7. 02-7. 10(2H, in), 7. 16(1H, s), 7. 35-7. 46(2H, m). ’ 實例 21 [(3S)-6-({3,-氣-2,，6,-二甲基-4, -[3-(甲基 磺醯基）丙氧基]聯苯-3-基}甲氧基）_2, 3_二氫__丨—苯并〇夫 喃-3-基]乙酸甲酯
.〇、CH, 以參考例18之相同方式，由{(3S) 二甲基聯…)甲戰3_二二^^ =曰2基}乙酸甲酯與4'甲基笨確酸Μ甲基續醯基）丙醋 製侍呈無色黏稠油之標題化合物。產率88%。 MS m/z 573 (M+H)+ ^ 例 22 [(3S)-6-({3’~ 氣-2’，6’-二甲基_4，_[3_(甲基 喃-3-基]乙酸
石頁酿基）丙氧基]聯苯—3 —幻甲氧終2, 3-二氫+苯并吱 σ土 _ Ο η —
(S 319296 1354668
於[(3S)-6-({3'氣-2,，6,-二甲基一4, _[3_(甲基橫酿 基）丙氧基]聯笨-3-基}甲氧基）-2,3_二氯_卜苯并口夫。南_3_ 基]乙酸甲酯（0.676克，1.18毫莫耳）之甲醇（2毫升）與四 氫咬喃（4毫升）混合溶劑溶液中’添加2 M氯氧化納水溶 液（1.2€升），於5〇。(：獅此混合物2小時。以水稀釋反 應混合物，α 1M該酸化’並以乙酸乙醋萃取。萃取物以 飽和鹽水洗務，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮1晶沉激 以乙醚-乙酸乙酯再結晶’得到呈無色結晶之標題化合物 (〇· 418 克，產率 63%)。 MS m/z 559 (M+H)+
CuHsiClCbS之元素分析： 計算值：C，62. 30 ; H，5. 59 ; 實測值：C, 62· 03 ; H，5. 58。 貫例 23 [(3S)-6-({3,，5’-二氣一2,，6, _二甲基一4, _[3一 (曱基磺醯基）丙氧基]聯苯-3—基}甲氧基）_2, 3_二氫_丨_苯 并呋喃-3-基]乙酸曱酯
攪拌[(3S)-6-輕基-2, 3-二氫-1-苯并咬喃_3_基]乙酸 甲酯（0. 237 克，1. 14 毫莫耳）、{3,，5,-二氣-2,，6, _二曱 基一4 _[3-(曱基石黃酿基）丙氧基]聯苯_3-基丨甲醇（〇. 475 克，1.14¾莫耳）與二丁膦（〇.453毫升，1.82毫莫耳）之 甲苯（18毫升）溶液，添加ι，ι’_(偶氮二羰基）二哌啶 319296 140 1354668 (0.459克’ 1.82毫莫耳）’氮氣氛圍下’於室溫攪拌此混 合物1小時。添加己烷（9毫升）至反應混合物中，過據去 除不溶物沉殿’減壓濃縮渡液。殘留物利用石夕膠管柱声析 法進行純化（乙酸乙酯：己烷=30 : 70-70 : 30)，得到I黃 色油之標題化合物（0.622克，產率89%)。 MS m/z 607 (M+H)+ 實例 24 [(38)-6-({3’，5’-二氣-2’，6’-二曱基一4、[3_ (甲基磺醯基）丙氧基]聯苯-3-基}甲氧基）_2, 3_二氣_丨_苯 并呋喃-3-基]乙酸
於[(3S)-6-({3,，5’ -二氣-2,，6’ -二甲基一4, 一[3_(甲 基續醯基）丙氧基）聯苯-3-基}曱氧基）-2, 3 -二氮_ι_苯并 呋喃-3-基]乙酸曱酯（0.617克’ 1.02毫莫耳）之甲醇（2毫 ·'升）與四氫吱喃（4毫升）混合溶劑溶液中，添加2M氫氧化 納水溶液（1毫升），於50°C攪拌此混合物2小時。以水稀 釋反應混合物，以10%檸檬酸水溶液酸化，並以乙酸乙醋 萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎭乾燥，減壓 濃縮。結晶沉澱以庚烷-乙酸乙酯再結晶，得到呈無色結晶 之標題化合物（0. 520克，產率86%)。 MS m/z 593 (M+H)+ C29H3GCI2O7S之元素分析： 計算值：C，58. 69 ; H，5. 09 ; 319296 141 1354668 實測值：C，58. 69 ; Η，4« 99。 貫例 25 [(3S)-6-({2,，6,-二乙基-4,-[3-(甲基磺醯基） 丙氧基]聯苯-3-基}甲氧基）_2, 3_二氫_丨_苯并呋喃_3_基] 乙酸甲酯
攪拌[(3S)-6-羥基-2, 3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]0敗 甲酯（0.208 克，l.oo 毫莫耳）、{2，，6，_二乙基_4、[3_(甲 基s醯基）丙氧基]聯笨-3-基丨甲醇（0.377克，1.00毫莫耳 與三丁膦(〇. 399毫升’ 1.60毫莫耳)之甲苯(16亳升)溶 j加1，1 (偶氮二羰基）二D底11 定（0. 404克，1. 60毫莫 =)真氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物2小時。添加己烷
=升）至反應〜合物中，過濾去除不溶物沉澱，減壓濃 己=液。殘留物利詩膠管柱層析法進行純化（乙酸乙醋： :二:70，:30)’得到呈黃色油之標題化合物(〇·526 見’產率93%)。
Ms m/z 567 (Μ+Η)+ 實例 26 U3S)-6_U2，，6、二 丙氧基]聯苯-3-基}甲氧基）一2 乙酸 ’ 乙基-4’- [3-(甲基磺醯基） 3-二氫-1-苯并呋喃—3-基]
319296 142 I354668
於[(3S)-6-({2，6 _二乙基_4’_[3_(甲基績醯基）丙 氧基]聯苯-3-基}甲氧基）-2, 3-二氫_：[-苯并呋喃—3_基]乙 酸甲酯（0.521克，0.919毫莫耳）之曱醇（2毫升）與四氫呋 喃（4毫升）混合溶劑溶液中，添加2 M氫氧化鈉水溶液（1 耄升），於50 C攪拌此混合物1. 5小時。以水稀釋反應混 合物，以10% #檬酸水溶液酸化，並以乙酸乙酯萃取。萃 取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。結 晶沉澱以庚烷-乙酸乙酯再結晶，得到呈無色結晶之標題化 合物（0.413克，產率81%)。 MS m/z 553 (M+H)+
lHNMR(CDCl3)n98UH，t，J = 7.5Hz)，2.22-2.42(6H m), 2.55-2.66C1H, m), 2. 75-2. 85( 1H, m), 2. 97(3H, s) 3.25-3.33C2H, m), 3. 74-3. 86(1H, m), 4. 15(2H, t, J = 5.7Hz), 4.28C1H, dd, J = 9. 1, 6. 1Hz), 4. 75(1H, t, J 9.1Hz), 5.07(2H, s), 6. 43-6. 51 (2H, ra), 6. 66(2H, s), U4(1H，d, >8.3HZ)，7 Q6_7 12( ’ ’ 7.35-7.45(2H，m). ，S)， 實例 27 [(3S)-6-({3* , 5' (甲基石頁酿基）丙氧基]聯苯 并°夫喃-3 -基]乙酸甲酉旨 ~一 氣，6’-二乙基-4’-[3--3 -基}曱氧基）-2，3 -二氫-1 -苯 319296 143 丄叶ϋΟδ
"CH, —以實例23之相同方式’由[(3S)_6_羥基_2 3 本开咬喃-3-基]乙酸甲酿與{3，，5、二氣_2，，6、二乙美 :4，-(甲基磺醯基)丙氧基]聯苯_3_基}甲醇製得呈： 油之標題化合物。產率7化。 … MS m/z 635 (M+H)+ 實例 28 [⑽—6-({3，，5，_二氣_2，，6，_二乙基—4，_[3_ (甲基㈣基）丙氧基]聯苯—3_基丨f氧基）_2,3 —二氯_ 并呋喃-3-基]乙酸
，以實例24之相同方式，由[(3S)-6-({3，，5，-二氣 -2，6 -二乙基-4’-[3-(甲基磺醯基）丙氧基]聯苯_3_基} 甲氧基）-2, 3-二氫-1~苯并呋喃_3_基]乙酸曱酯製得呈無 色結晶之標題化合物。產率6 6 %。 MS m/z 621 (M+H)+ 貫例 29 [(3S)-6-({2’，6，_二曱基_4’_[3_(曱基磺醯基） 丙氧基]-6-苯氧聯苯-3-基}曱氧基）_2, 3-二氫-1-笨并呋 "南-3 -基]乙酸曱酉旨 144 319296 ^54668
以貫例5之相同方式 ，’〜m L、oo厂，6’ —二曱丞 一 4 -[3-(曱硫基）丙氧基]_6—苯氧聯笨_3_基丨甲氧基） -2’3-二氫+苯并吱喊_3_基]乙酸甲黯製得呈無色^之考 通化合物。 MS m/z 631 (M+H)+ 貝例 30 [(3S) — 6_({2， 6’- —甲其-4， r〇 / " w ，D 一甲基4 -[3-(曱基磺醯基) 丙氧基]-6-笨氧聯笨-3-基丨曱氧基）_2,3__二氫_丨_苯并呋 喃-3-基]乙酸〇. 5鈣鹽
於[(3S)-6-({2，6 -二甲基一4’-[3~(曱基磺醯基）丙 氧基]-6-苯氧聯苯-3-基}曱氧基）-2, 3-二氫_丨_苯并呋喃 -3-基]乙酸曱酯（0.371克’ 0.588毫莫耳）之甲醇（2毫升） 與四氛咬喃（4毫升）混合溶劑溶液中，添加2Μ氫氧化鈉水 浴液（0. 6耄升），於5 0 C祝拌此混合物2小時。以水稀釋 反應混合物’以1Ν鹽酸酸化，並以乙酸乙酯萃取。萃取物 319296 145 !Ι354668 以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物 利用矽膠管柱層析法進行純化（乙酸乙酯：己烷=4〇 : Μι 00 : 0) ， 得到油 （0. 342 克） 。 使所 得油溶於曱醇（2 毫升） -與水（1毫升）之混合溶劑溶液中，添加…氫氧化鈉水溶液 (0.555毫升）。於其内添加1Μ氣化妈水溶液（0333毫升）。 過濾收集固體沉澱，以水洗滌，乾燥，得到呈無色粉末之 標題化合物（〇· 256克，產率68%)。 鲁 NMR (DMSO-de) c5 ： 1. 95(6H, s), 2. 01-2. 29(3H, m), 2. 43-2. 55(1H, m), 3.01(3H, s), 3. 20-3. 29(2H, m), 3. 62-3. 74( 1H, m), 4. 04(2H, t, J = 6.0Hz), 4. 11-4. 19(1H, m), 4.68C1H, t, J-8. 9Hz), 4.99(2H, s), 6. 36-6. 43(2H, m), 6.64C2H, s), 6. 79-6. 85(2H, m), 6.95(1H, d, J = 8.5Hz), 7. 00-7. 12(2H, m), 7. 16(1H, d, J = 2. 0Hz), 7.23-7.3K2H, m), 7. 37(1H, dd, J=8. 5, 2.0Hz). 實例 31 [(3S)-6-({2’，6’_二曱基-4，-[3-(甲基磺醯基） Φ 丙氧基]_6一（苯氧甲基）聯苯-3-基}曱氧基）-2, 3-二氫_；[_ 苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯
以實例1之相同方式’由{2，，6，_二甲基_4，_[3_(甲基 磺醯基）丙氧基]-6-(苯氧甲基）聯苯_3_基丨甲醇與[(3幻 (s 319296 】46 Ί354668 -6-羥基-2, 3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯製得呈無 色油之標題化合物。產率72%。 !H NMR (CDCh) 5 ： 1.95(6H, s), 2. 28-2. 41 (2H, in), 2.55(1H, dd, J = 16.5, 9.1Hz), 2.74(1H, dd, J = 16.5, 5.4Hz), 2.95C3H, s), 3. 22-3. 31 (2H, m), 3.7K3H, s), 3. 74-3. 87(1H, m), 4.11(2H, t, J = 5. 7Hz), 4.26(1H, dd, J = 9.0, 6.1Hz), 4.64C2H, s), 4.75(1H, t, J=9. OHz), 5.06C2H, s), 6. 43-6. 50(2H, m), 6. 62(2H, s), 6. 77-6. 84(2H, m), 6. 87-6. 95(1H, m), 7.0K1H, d, J = 7.9Hz), 7.12(1H, d, J = 1.5Hz), 7. 18-7. 26(2H, m), 7·44(1Η，dd, J = 7.9, 1.8Hz), 7.65(1H, d，J = 7.9Hz). 實例 32 [(3S)-6-({2’，6,-二甲基-4,-[3_(甲基磺醯基） 丙氧基]-6-(苯氧甲基）聯苯_3_基丨甲氧基）_2, 3一二氫μ — 苯并吱喃-3 -基]乙酸
以實例2之相同方式’由[(3S)-6-({2,，6,-二甲基 4 甲基磺醯基）丙氧基]-6-(苯氧曱基）聯苯-3-基} "")2,3 一虱-1-笨并υ夫喃—3-基）乙酸甲|旨製得呈無 色油之標題化合物。產率99%。 … H NMR (CDCh) ^ ； i<95(6H, s), 2. 28-2. 42(2H, m), 147 319296 1354668 2.6K1H, dd, J = 16.7, 9.1Hz), 2.80(1H, dd, J = 16.7, 5.3Hz), 2.95(3H, s), 3. 21-3. 33(2H, m), 3. 73-3. 88 (1H, m), 4. 11(2H, d, J = 7. 2Hz), 4. 28(1H, dd, J = 9. 1, 6.1Hz), 4.64(2H, s), 4.75(1H, t, J = 8. 9Hz), 5. 06(2H, s), 6. 42-6. 52(2H, m), 6. 62(2H, s), 6. 77-6. 97(3 H, m), 7. 00-7. 26C4H, m), 7. 40-7. 50( 1H, m), 7.65(1H, d, J = 8. 0Hz).
實例 33 [(3S)-6-({6-(苄氧基）-4-氟-2,，6’-二曱基 - [3-(甲基磺醯基）丙氧基]聯苯-3_基丨甲氧基）一2, 3—二 氫-1-苯并°夫°南-3-基]乙酸曱酯
以實例5之相同方式，由[(3S)_6_({6_(苄氧基）_4_ 氟-2’，6’ -二甲基-4’ - [3-(曱硫基）丙氧基]聯苯_3_基}曱 氧基）-2, 3-二氫-1-苯并呋喃—3-基]乙酸曱酯製得呈無色 油之標題化合物。產率78%。 H NMR (CDCh) δ ： 1.97(6H, s), 2. 29-2. 41 (2Η, m), 2.54C1H, dd, J = 16.3, 9.1Hz), 2.73(1H, dd, J = 16.3, 5. 3Hz), 2. 95(3H, s), 3. 22-3. 32(2H, m), 3.71(3H, s), 3. 73-3. 86( 1H, m), 4. 12(2H, t, J = 5. 7Hz), 4.25C1H, dd, J = 9.1，6.1Hz)，4.73(1H, t，J = 9. 1Hz), 5.01(4H，s)，’ 319296 148 Ί354668 6·41-6.50(2Η, m), 6. 64(2Η, s), 6.74(1Η, d, J = ll.7Hz) ^.〇〇(1Η, d, J = 8.0Hz), 7.09C1H, d, J = 8. 7Hz) 14-7. 34(5H, m). · ’ 實例 34 [(3S)-6-U6-(节氧基）一4 一氟 _2, 6，_二甲基 -4 -[3-(曱基磺醯基）丙氧基]聯苯_3〜基丨甲氧基）_2卜二 虱一1_笨并°夫°南_3-基]乙酸
卜以實例2之相同方式，由[(3S)-6-({6-(节氧基）一4_ 氟=’，6’-二f基-4,-[3-（甲基磺醯基）丙氧基]聯苯〜3 一基 \ -甲氧基）-2, 3_二氫一1一笨并呋喃-3-基]乙酸甲酯製得呈無 ! 色非晶粉末之標題化合物。產率81 %。 i _ H NMR (CDCh) δ ' 1.97(6H, s), 2. 29-2. 41 (2H, m) I 2-60〇H, dd, J-16.6, 9.1Hz), 2. 79(1H, dd, J=16. 6
5.6Hz)，2.95(3H, s)，3.23-3.3K2H, m)，3.74-3.86(lH m)，4·12(2Η，t，J = 5.7Hz)，4·28(1Η，dd，J=9.1，6.0HZ)， 4.75C1H, t, J = 9.1Hz), 5. 02(4H, s), 6. 42-6. 50(2H, m) 6.64(2H, s), 6.74(1H, d, J = 11.7Hz), 7.04(1H, d, J = 8.1Hz), 7.09(1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 14-7. 21 (2H, m) 7.22-7. 34(3H，m). ’ 調配例1 (勝囊之製造） 3J9296 149 :1354668 1)實例1化合物 30 毫 克 2 )微晶纖維素 10 毫 克 3)乳糖 19 毫 克 4)硬脂酸鎂 1 毫 克 總共 60 毫 克 混合上述1)、2)、3)與4)，將其裝填於明膠膠囊中。 調配例2 (鍵劑之製造）
1) 實例1化合物 30克 2) 乳糖 5〇克 3) 玉米澱粉 15克 4) 羧曱基纖維素 44克 5) 硬脂酸鎂 丨克 1000錠總共 140克
以水混練上述1)、2)與3)全量及30克4)，真空乾燥 並予以粒化。使粒化後的粉劑與14克4)及1克5 )混合， 以製鍵機製錠。以此方式’製得丨〇〇〇個錠劑’每錠含3〇 毫克實例1化合物。 實驗例1對人類衍生的GPR40之受體功能調節作用（促效 劑作用） 使用穩定表現人類衍生的GPR40之CHO細胞株測定該 促效劑活性。除非特別敘述，否則Ch〇細胞株係以含經透 析之10%胎牛血清（TRA Thermo Electron)之α-ΜΕΜ培養基 (Invitrogen 或 Wako Pure Chemical Industries, Ltd) 培養。 150 319296 1354668 於進行試驗前一天，以PBS(Invitrogen)清洗培養至 接近全面生長（confluence)之細胞，使用〇.5 _ EDTA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)進行剝離，離心 回收。計算所得細胞數’稀釋細胞，俾使每1毫升培養基 含有3xl05個細胞。以每槽1〇〇微升之量，將其分配於專 色槽壁、底部透明之96槽盤（Coster)中，於c〇2保溫器中 培養隔仪。添加各種測試化合物至如此製備之CH〇細胞 鲁 中’使用 FLIPR (Molecular Device)或 Cel 1 Lux
(PerkinElmer)測量細胞内鈣濃度之變化。於使用FLIpR 或Cel 1 Lux測量細胞内鈣濃度變化之前，先進行下述前處 理。 為了 添加螢光染料 Fluo3-AM (Molecular Device)至 細胞中’於a -MEM培養基中添加不含脂肪酸之bsa至最終 濃度為0. 1%，以得到試驗緩衝液。製備螢光染料溶液時係 於1N NaOH中溶解500 mM丙續舒（Probenecid)，添加此溶 #_液至試驗緩衝液中至最終濃度為2. 5mM，然後添加所得溶 液（10毫升）至1小瓶成分A (M〇lecular Device)中。將進 行試驗一天前已接種CH0細胞的黑壁透明底96槽盤内之培 養基去除。以D-PBS(-)洗滌細胞，進一步於其内添加5〇 微升試驗緩衝液（添加不含脂肪酸的BSA之α_ΜΕΜ培養基， 最終濃度0. U)，於C〇2保溫器中，37〇c，培養6〇分鐘。 然後分配螢光染料溶液，每槽1〇〇微升，於c〇2保溫器中 培養細胞1小時，令細胞攝入螢光染料。 其間，以試驗緩衝液將測試化合物稀釋至指定濃度， < s 319296 151 1354668 並分配至聚丙烯96槽盤（試樣盤）中，每槽100微升。將細 胞盤與試樣盤同時置入FLIPR或Cell Lux中。經前述處理 後，使用FLIPR或Cell Lux測定添加50微升各種測試化 合物後細胞内鈣濃度之變化。根據其結果，計算各化合物 (ΙβΜ)之促效劑活性-當10//M 7 _次亞麻油酸（GpR4〇促效 劑）活性為100%時之相對活性值。結果示於表上。 貫例2、6、8、10、11與13之化合物試驗係使用FLIpR; 貫例 19、20、22、24、26、28、30、32 與 34 之化合物試 驗則係使用Ce 11 Lux。 表1 化合物編號 1 性值 實例2 __107 實例6 —--_ 1 (19 實例8 ______ * vl Li 112 實例10 __-^114 實例11 ----- 1 90 實例13 - 實例19 實例20 11 ^ 實例22 191 實例24 -___丄 9R 實例26 一 1 〇1 實例28 __92 實例30 __J_08 實例32 實例34 __119 7 -次亞麻油酸 —---- 319296 152 1354668 產業利用性 本發明化合物具有優越之GPR40受體功能調節作用， 可作為胰島素促泌素或糖尿病等之預防或治療劑用。 本申請案係根據在日本申請的177099/2006專利申請 案，其内容併入本文以資參考。
153 319296

Claims (1)

  1. Ι35466β-Ί 第96122999號專利申請案 100年6月16曰修正替換頁 、公告本 十、申請專利範圍： 1. 一種化合物或其鹽，該化合物係[(3S)-6-({2’，6’_二曱 基-4’ -[3-(曱基磺醯基）丙氧基]聯苯-3-基}甲氧基）-2，3 -二氫-1-苯并α夫喃_3 -基]乙酸。
    154 (修正本)319296
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