JP2009542580A - 縮合環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)WO2004/041266には、芳香環およびカチオンを放出しうる基を含有する化合物を含有してなるGPR40受容体機能調節剤が開示されている。
Arは、置換されていてもよい環状基を;
環Aは、置換されていてもよい環(当該環は、チアゾール、オキサゾール、イミダゾールおよびピラゾールでない)を;
XaおよびXbは、それぞれ、結合手または主鎖原子数1−5のスペーサーを;
Xcは、O,S,SOまたはSO2を;
Xdは、結合手、CHまたはCH2を;
R1は、置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。]
で表される化合物が開示されている。
(3)WO2005/063729には、下記式(I):
R1、R3、R4およびR5は、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を;
R10およびR11は、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルコキシ基を;
Rは、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を;
R2は、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよい複素環基;
Eは、結合手、置換されていてもよいC1−4アルキレン、−W1−O−W2−、−W1−S−W2−または−W1−N(R6)−W2−(W1およびW2は、それぞれ、結合手または置換されていてもよいC1−3アルキレンを;R6は、水素原子、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよい炭化水素基を示す);
環S1は、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基でさらに置換されていてもよい。
ただし、R1とR3とは同時にHでない。]
で表される化合物が開示されている。
(1)WO2004/106276には、(6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)酢酸メチルが開示されている。
(2)Helvetica Chimica Acta (1982), 65(6), 1837-1852には、7−メトキシ−3−(カルボキシメチル)−2,3−ジヒドロベンゾフランを光学分割することが開示されている。
(3)WO01/14358には、3−(カルボキシメチル)−2,3−ジヒドロベンゾフランを光学分割することが開示されている。
[1] 式(I):
Xは、結合手または2価の炭化水素基を;
R2およびR3は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を;
R4およびR5は、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基を;
環Aは、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基をさらに有していてもよいベンゼン環を;
環Bは、5ないし7員環を;
Yは、結合手またはCH2を;
Rは、置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I)と略称する);
[2] R1が、R6−SO2−(R6は置換基を示す)である化合物(I);
[3] R6がC1−6アルキル基である、上記[2]記載の化合物;
[4] XがC1−6アルキレン基である化合物(I);
[5] R2およびR3が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基である化合物(I);
[6] R4およびR5が、同一または異なって、それぞれC1−6アルキル基である化合物(I);
[7] 環Aが無置換のベンゼン環である化合物(I);
[8] 環Bがテトラヒドロフランである化合物(I);
[9] YがCH2である化合物(I);
[10] Rがヒドロキシ基である化合物(I);
[11] [(3S)-6-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
[(3S)-6-({3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
[(3S)-6-({3'-クロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
[(3S)-6-({3',5'-ジクロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、および
[(3S)-6-({2',6'-ジエチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
から選ばれる化合物(I);
[12] 化合物(I)のプロドラッグ;
[13] 化合物(I)またはそのプロドラッグを含有してなるGPR40受容体機能調節剤;
[14] 化合物(I)またはそのプロドラッグを含有してなる医薬;
[15] 糖尿病の予防・治療剤である、上記[14]記載の医薬;
[16] 化合物(I)またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法;
[17] 糖尿病の予防・治療剤を製造するための、化合物(I)またはそのプロドラッグの使用;
[18] (6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)酢酸またはその塩;
[19] 式(II):
Rは、置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(II)と略称する)を不斉還元反応に付すことを含む、式(III):
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(III)と略称する)の光学活性体の製造方法;
などである。
本明細書中の「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
例えば、ピロリジニル(例:1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、オキサゾリジニル(例:2−オキサゾリジニル)、イミダゾリニル(例:1−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル)、ピペリジニル(例:ピペリジノ、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、ピペラジニル(例:1−ピペラジニル、2−ピペラジニル)、モルホリニル(例:2−モルホリニル、3−モルホリニル、モルホリノ)、チオモルホリニル(例:2−チオモルホリニル、3−チオモルホリニル、チオモルホリノ)、テトラヒドロピラニルなどの非芳香族複素環基などが挙げられる。
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)アミノ基;
(4)ニトロ基;
(5)シアノ基;
(6)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環基(好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル);
(7)モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基;
(8)モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基;
(9)モノ−又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基;
(10)N−C1−6アルキル−N−C6−14アリール−アミノ基;
(11)N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキル−アミノ基;
(12)C3−8シクロアルキル基;
(13)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(14)C1−6アルキルチオ基;
(15)C1−6アルキルスルフィニル基;
(16)C1−6アルキルスルホニル基;
(17)エステル化されていてもよいカルボキシル基;
(18)C1−6アルキル−カルボニル基;
(19)C3−8シクロアルキル−カルボニル基;
(20)C6−14アリール−カルボニル基;
(21)カルバモイル基;
(22)チオカルバモイル基;
(23)モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;
(24)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基;
(25)モノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基;
(26)カルボキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例:アセチルアミノ、プロピオニルアミノ);
(27)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(28)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;
(29)複素環オキシ基;
(30)スルファモイル基;
(31)モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基;
(32)モノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基;
(33)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
などから選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、「C1−6アルキル基」、「C2−6アルケニル基」、「C2−6アルキニル基」、「C1−6アルコキシ基」および「C1−6アルキルチオ基」が挙げられる。
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)アミノ基;
(4)ニトロ基;
(5)シアノ基;
(6)置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(7)置換されていてもよいC2−6アルケニル基;
(8)置換されていてもよいC2−6アルキニル基;
(9)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;
(10)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(11)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(12)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環基(好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル);
(13)モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基;
(14)モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基;
(15)モノ−又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基;
(16)N−C1−6アルキル−N−C6−14アリール−アミノ基;
(17)N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキル−アミノ基;
(18)C3−8シクロアルキル基;
(19)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(20)置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(21)C1−6アルキルスルフィニル基;
(22)C1−6アルキルスルホニル基;
(23)エステル化されていてもよいカルボキシル基;
(24)C1−6アルキル−カルボニル基;
(25)C3−8シクロアルキル−カルボニル基;
(26)C6−14アリール−カルボニル基;
(27)カルバモイル基;
(28)チオカルバモイル基;
(29)モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;
(30)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基;
(31)モノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基;
(32)スルファモイル基;
(33)モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基;
(34)モノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基;
(35)カルボキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例:アセチルアミノ、プロピオニルアミノ);
(36)複素環オキシ基;
などから選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、「C3−8シクロアルキル基」、「C6−14アリール基」、「C7−16アラルキル基」、「複素環基」、「複素環オキシ基」、「C6−14アリールオキシ基」、「C7−16アラルキルオキシ基」、「複素環チオ基」、「C6−14アリールチオ基」および「C7−16アラルキルチオ基」が挙げられる。
(1)置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(2)置換されていてもよいC2−6アルケニル基;
(3)置換されていてもよいC2−6アルキニル基;
(4)置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基;
(5)置換されていてもよいC6−14アリール基;
(6)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7)置換されていてもよいアシル基;
(8)置換されていてもよい複素環基(好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル);
(9)スルファモイル基;
(10)モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基;
(11)モノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基;
などから選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。また、「置換されていてもよいアミノ基」が2個の置換基で置換されたアミノ基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる1ないし2個のヘテロ原子を含有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
ホルミル基;
カルボキシル基;
カルバモイル基;
C1−6アルキル−カルボニル基;
C1−6アルコキシ−カルボニル基;
C3−8シクロアルキル−カルボニル基;
C6−14アリール−カルボニル基;
C7−16アラルキル−カルボニル基;
C6−14アリールオキシ−カルボニル基;
C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基;
モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;
モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基;
モノ−又はジ−C3−8シクロアルキル−カルバモイル基;
モノ−又はジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基;
C1−6アルキルスルホニル基;
ニトロ基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基;
含窒素複素環−カルボニル基;
C1−6アルキルスルフィニル基;
C6−14アリールスルフィニル基;
チオカルバモイル基;
スルファモイル基;
モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基;
モノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基;
モノ−又はジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基;
などが挙げられる。
(1)C1−10アルキレン基(例、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−(CH(CH3))2−、−(CH2)2C(CH3)2−、−(CH2)3C(CH3)2−);
(2)C2−10アルケニレン基(例、−CH=CH−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH=CH−CH2−CH2−、−C(CH3)2−CH=CH−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−);
(3)C2−10アルキニレン基(例、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−CH2−C≡C−CH2−CH2−);
(4)C3−8シクロアルキレン基(例、1,2−シクロプロピレン、1,3−シクロブチレン、1,3−シクロペンチレン、1,3−シクロヘキシレン、1,4−シクロヘキシレン、1,4−シクロヘプチレン、1,5−シクロオクチレン);
(5)C6−14アリーレン基(例、フェニレン(例、1,2−フェニレン、1,3−フェニレン、1,4−フェニレン)、ナフチレン(例、1,2−ナフチレン、1,3−ナフチレン、1,4−ナフチレン、1,5−ナフチレン、1,6−ナフチレン、1,7−ナフチレン、1,8−ナフチレン、2,3−ナフチレン、2,6−ナフチレン、2,7−ナフチレン)、ビフェニレン(例、2,2’−ビフェニレン、3,3’−ビフェニレン、4,4’−ビフェニレン)など。該C6−14アリーレンは、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたC6−14アリーレンとしては、例えば、テトラヒドロナフチレンなどが挙げられる。);
(6)上記(1)ないし(5)から選ばれる任意の2種の組み合わせ(例、メチレン−フェニレン、フェニレン−メチレン、エチレン−フェニレン、フェニレン−エチレン、メチレン−シクロへキシレン、シクロへキシレン−メチレン、メチレン−ナフチレン、ナフチレン−メチレン);
などが挙げられる。
水素原子;
ハロゲン原子;または
C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)
であり、より好ましくは共に水素原子である。
R4およびR5は、好ましくは、同一または異なって、それぞれC1−6アルキル基であり、より好ましくは共にメチルである。
ハロゲン原子;
1ないし3個のC6−14アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
1ないし3個のC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;および
C6−14アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ)
から選ばれる置換基を1ないし3個さらに有していてもよいベンゼン環であり、より好ましくは、ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる置換基を1ないし3個さらに有していてもよいベンゼン環であり、特に好ましくは、無置換のベンゼン環である。
Yは、好ましくはCH2である。
ここで、「置換されていてもよいヒドロキシ基」が有していてもよい「置換基」は、好ましくは、C1−6アルキル基である。
ヒドロキシ基;または
C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)
であり、より好ましくは、ヒドロキシ基である。
式(I)中、部分構造式:
[化合物A]
R1が、
ヒドロキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
C1−6アルキルスルホニル基(好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル)、または1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基であり
[R1は、好ましくは、C1−6アルキルスルホニル基(好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル)、またはヒドロキシ基で置換されていてもよい1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基である。];
Xが、結合手またはC1−6アルキレン基(好ましくは、直鎖C1−3アルキレン基)であり;
R2およびR3が、同一または異なって、それぞれ
水素原子;
ハロゲン原子;または
C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)であり;
R4およびR5が、同一または異なって、それぞれC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)であり;
環Aが、ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる置換基を1ないし3個さらに有していてもよいベンゼン環(好ましくは、無置換のベンゼン環)であり;
環Bが、5ないし7員の単環式非芳香族複素環(好ましくは、テトラヒドロフラン)であり;
Yが、CH2であり;かつ
Rが、ヒドロキシ基またはC1−6アルコキシ基である
[Rは、好ましくは、ヒドロキシ基である。];
化合物(I)。
R1が、
ヒドロキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
C1−6アルキルスルホニル基(好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル)、または1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基であり
[R1は、好ましくは、C1−6アルキルスルホニル基(好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル)、またはヒドロキシ基で置換されていてもよい1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基である。];
Xが、結合手またはC1−6アルキレン基(好ましくは、直鎖C1−3アルキレン基)であり;
R2およびR3が、同一または異なって、それぞれ
水素原子;
ハロゲン原子;または
C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)であり;
R4およびR5が、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル)であり
[R4およびR5は、好ましくは、同一または異なって、それぞれC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)であり];
環Aが、
ハロゲン原子;
1ないし3個のC6−14アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
1ないし3個のC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;および
C6−14アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ)
から選ばれる置換基を1ないし3個さらに有していてもよいベンゼン環であり[環Aは、好ましくは、ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる置換基を1ないし3個さらに有していてもよいベンゼン環であり、特に好ましくは、無置換のベンゼン環である。];
環Bが、5ないし7員の単環式非芳香族複素環(好ましくは、テトラヒドロフラン)であり;
Yが、CH2であり;かつ
Rが、ヒドロキシ基またはC1−6アルコキシ基である
[Rは、好ましくは、ヒドロキシ基である。];
化合物(I)。
[(3S)-6-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸(実施例6)、
[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸(実施例10)、
[(3S)-6-({3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸(実施例13)、
[(3S)-6-({3'-クロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸(実施例22)、
[(3S)-6-({3',5'-ジクロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸(実施例24)、および
[(3S)-6-({2',6'-ジエチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸(実施例26)
から選ばれる化合物(I)。
以下の反応式中の化合物における各記号は、特に記載のないかぎり前記と同意義を示す。反応式中の各化合物は、反応を阻害しない限り、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物(I)における塩と同様なものが挙げられる。
(i)Lがヒドロキシ基の場合、化合物(Ia’)は、式(V)で表される化合物と式(VII)で表される化合物(それぞれ化合物(V)、化合物(VII)と略す)とを光延反応(例えば、シンセシス(Synthesis)、1−27頁、1981年)に付すことにより、製造することができる。
式(IV’)で表される化合物(化合物(IV’)と略す)は、式(VI)で表される化合物(化合物(VI)と略す)と化合物(VII)とを、工程1Aで例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより、製造することができる。
化合物(Ia)は、化合物(Ia’)を加水分解反応に付すことにより、製造することができる。
該加水分解反応は、酸または塩基を用い、常法に従って行われる。
化合物(IV)は、化合物(IV’)を加水分解反応に付すことにより、製造することができる。
該加水分解反応は、工程2Aで例示した方法またはこれに準じた方法に従って行うことができる。
化合物(Ia)は、化合物(IV)を酸化反応に付すことにより、製造することができる。
化合物(Ia’)は、化合物(IV’)を酸化反応に付すことにより、製造することができる。
該酸化反応は、工程3Aで例示した方法またはこれに準じた方法に従って行うことができる。
L’で示される「脱離基」としては、前記Lとして例示したものが挙げられる。
式(IX)で表される化合物(化合物(IX)と略す)は、式(VIII)で表される化合物(化合物(VIII)と略す)と、式:R1’−X−L’’で表される化合物(化合物R1’−X−L’’と略す)または1−オキサ−6−チアスピロ[2.5]オクタンとを、工程1Aで例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより、製造することができる。
式(X)で表される化合物(化合物(X)と略す)は、式(XI)で表される化合物(化合物(XI)と略す)と、化合物R1’−X−L’’または1−オキサ−6−チアスピロ[2.5]オクタンとを、工程1Aで例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより、製造することができる。
式(XII)で表される化合物(化合物(XII)と略す)は、化合物(XI)と式:R1−X−L’’で表される化合物(化合物R1−X−L’’と略す)または1−オキサ−6−チアスピロ[2.5]オクタン6,6−ジオキシドとを、工程1Aで例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより、製造することができる。
化合物(V)は、式(XIII)で表される化合物(化合物(XIII)と略す)と化合物R1−X−L’’または1−オキサ−6−チアスピロ[2.5]オクタン6,6−ジオキシドとを、工程1Aで例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより、製造することができる。
化合物(VI)は、化合物(XIII)と化合物R1’−X−L’’または1−オキサ−6−チアスピロ[2.5]オクタンとを、工程1Aで例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより、製造することができる。
化合物(X)は、化合物(IX)と式:Ar−Mで表される化合物(化合物Ar−Mと略す)とを、カップリング反応に付すことにより、あるいは、化合物(IX)のL’を自体公知の方法により、金属(例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、銅、亜鉛、スズ、タリウムなどであり、これらは錯化していてもよい)に変換後、式:Ar−L’’’で表される化合物(化合物Ar−L’’’と略す)とカップリング反応に付すことにより、製造することができる。
化合物(XI)は、化合物(VIII)と化合物Ar−Mとを、カップリング反応に付すことにより、製造することができる。
該カップリング反応は、工程5Aで例示した方法またはこれに準じた方法に従って行うことができる。
化合物(XII)は、化合物(X)を酸化反応に付すことにより、製造することができる。
該酸化反応は、工程3Aで例示した方法またはこれに準じた方法に従って行うことができる。
化合物(V)は、化合物(XII)から製造することができる。
Lがヒドロキシ基である化合物(V)[以下、化合物(V’)と略記することがある]は、化合物(XII)を還元反応に付すことにより、製造することができる。
該ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、三臭化リンなどが用いられ、この場合、Lがハロゲン原子(例えば、塩素、臭素)である化合物(V)を製造することができる。
化合物(XIII)は、化合物(XI)から、工程7Aで例示した方法またはこれに準じた方法に従って、製造することができる。
化合物(VI)は、化合物(X)から、工程7Aで例示した方法またはこれに準じた方法に従って、製造することができる。
化合物(III)の光学活性体は、化合物(II)を不斉還元反応に付すことにより、製造することができる。
化合物(I)は同位元素(例、3H、14C、35S)などで標識されていてもよい。
本発明化合物は、スルホニルウレア2次無効糖尿病治療剤としても有用であり、スルホニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
ここで、スルホニルウレア化合物としては、スルホニルウレア骨格を有する化合物またはその誘導体、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホニルウレア骨格を有さないが、スルホニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えば、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
前記医薬製剤の剤形としては、例えば、錠剤(舌下錠、口腔内崩壊錠を含む)、カプセル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤;および注射剤(例:皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤)、外用剤(例:経皮製剤、軟膏剤)、坐剤(例:直腸坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤などの非経口剤が挙げられる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤(例:徐放性マイクロカプセル)であってもよい。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素(例:食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号などの食用色素)、水不溶性レーキ色素(例:前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例:β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ)などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
(1)本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(3)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(4)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
該化合物は、例えば、後述する実施例17に記載の方法に従って製造することができる。また、該化合物は、ラセミ体あるいは光学活性体のいずれであってもよい。さらに、塩としては、化合物(I)における塩と同様なものが挙げられ、なかでも金属塩が好ましい。
Rは、置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩を不斉還元反応に付すことを含む、式(III):
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造方法を提供する。
ここで、Zは、好ましくは、ヒドロキシ基またはC1−6アルコキシ基であり、より好ましくは、ヒドロキシ基である。
Rは、好ましくは、ヒドロキシ基またはC1−6アルコキシ基であり、より好ましくは、ヒドロキシ基である。
化合物(II)及び化合物(III)における塩としては、化合物(I)における塩と同様なものが挙げられ、なかでも金属塩が好ましい。
鏡像体過剰率 (% e.e.)=100 X [(R)-(S)]/[(R)+(S)] または100 X [(S)-(R)]/[(R)+(S)]
(式中、(R)および(S)は各鏡像体の高速液体クロマトグラフィーにおける面積を示す。)
また、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。
プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトンなどブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
m : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
J : カップリング定数(coupling constant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
CDCl3 : 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR : プロトン核磁気共鳴
(R,R)-Me-BPE: (+)-1,2-ビス((2R,5R)-2,5-ジメチルホスホラノ)エタン
(S,S)-Et-FerroTANE: (−)-1,1'-ビス((2S,4S)-2,4-ジエチルホスホタノ)フェロセン
融点測定機器:柳本微量融点測定器、またはビュッヒ社 融点測定器 B-545型を用いた。
MS測定機器:ウオーターズ社 ZMD、ウオーターズ社 ZQ2000またはマイクロマス社 プラットフォームII
イオン化法:電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization: ESI)、または大気圧化学イオン化法(Atmospheric Pressure Chemical Ionization: APCI)。特記なき場合、ESIを用いた。
NMR測定機器:バリアン社 Varian Gemini 200(200MHz)、Varian Gemini 300(300MHz)、ブルカー・バイオスピン社 AVANCE 300、JEOL社 JNM-AL400。
分取HPLC機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:YMC Combiprep ODS-A S-5 μm, 20 X 50 mm
溶媒:A液; 0.1% トリフルオロ酢酸 含有水、
B液; 0.1% トリフルオロ酢酸 含有アセトニトリル
グラジエントサイクルA: 0.00分(A液/B液=90/10), 1.20分(A液/B液=90/10), 4.75分(A液/B液=0/100), 7.30分(A液/B液=0/100), 7.40分(A液/B液=90/10), 7.50分(A液/B液=90/10).
グラジエントサイクルB: 0.00分(A液/B液=95/5), 1.00分(A液/B液=95/5), 5.20分(A液/B液=5/95), 6.40分(A液/B液=5/95), 6.50分(A液/B液=95/5), 6.60分(A液/B液=95/5).
流速:25 ml/min、検出法:UV 220nm
実施例中、高速液体クロマトグラフィー条件の「保持時間」において()内の数値は、光学異性体の混合物における各光学異性体の生成比を示す。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.93-2.07(2H, m), 2.10-2.23(2H, m), 2.37(6H, s), 2.49-2.61(2H, m), 2.85-2.98(2H, m), 4.26-4.35(1H, m), 6.65(2H, s)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.90-2.06(2H, m), 2.09-2.23(2H, m), 2.35(6H, s), 2.48-2.62(2H, m), 2.83-2.98(2H, m), 4.28-4.40(1H, m), 6.51(2H, s), 6.59(2H, s)。
収率 86%。
融点 69-71 ℃。
融点 180 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.76(1H, t, J=5.6Hz), 2.00(6H, s), 2.29-2.44(2H, m), 2.44-2.58(2H, m), 2.87-3.02(2H, m), 3.37-3.53(2H, m), 4.63-4.70(1H, m), 4.74(2H, d, J=5.6Hz), 6.68(2H, s), 7.05(1H, dt, J=7.4, 1.5Hz), 7.12(1H, s), 7.31-7.38(1H, m), 7.42(1H, t, J=7.4Hz)。
MS m/z 227 (M + H)+。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.82(2H, m), 1.93-2.09(2H, m), 2.56-2.73(4H, m), 2.85-3.01(2H, m)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.77-1.91(2H, m), 2.00(6H, s), 2.06-2.16(2H, m), 2.19(1H, s), 2.42-2.53(2H, m), 3.04-3.18(2H, m), 3.81(2H, s), 6.69(2H, s), 7.41(1H, dt, J=7.5, 1.5Hz), 7.59(1H, t, J=7.5Hz), 7.66(1H, t, J=1.5Hz), 7.87(1H, dt, J=7.5, 1.5Hz), 10.05(1H, s)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.70(1H, t, J=5.8Hz), 1.76-1.90(2H, m), 2.01(6H, s), 2.05-2.16(2H, m), 2.20(1H, s), 2.40-2.53(2H, m), 3.03-3.18(2H, m), 3.80(2H, s), 4.73(2H, d, J=5.8Hz), 6.67(2H, s), 7.02-7.09(1H, m), 7.12(1H, s), 7.31-7.37(1H, m), 7.41(1H, t, J=7.4Hz)。
収率 40%) を淡茶色結晶として得た。
MS m/z 165 (M + H)+。
MS m/z 151 (M + H)+。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.23(6H, s), 2.40(6H, s), 4.59(1H, s)。
MS m/z 255 (M + H)+。
融点152-153 ℃。
MS m/z 261 (M + H)+。
MS m/z 293 (M + H)+。
融点132-134 ℃。
MS m/z 347 (M + H)+。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.68(1H, t, J=5.9Hz), 2.00(6H, s), 2.30-2.40(2H, m), 2.97(3H, s), 3.24-3.31(2H, m), 4.13(2H, t, J=5.7Hz), 4.73(2H, d, J=5.9Hz), 6.64(2H, s), 7.03-7.08(1H, m), 7.12(1H, s), 7.31-7.37(1H, m), 7.41(1H, t, J=7.5Hz)。
融点 175 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.31(3H, t, J=7.3Hz), 1.67(1H, t, J=5.8Hz), 2.00(6H, s), 2.67(2H, q, J=7.3Hz), 2.92(2H, t, J=7.0Hz), 4.16(2H, t, J=7.0Hz), 4.73(2H, d, J=5.8Hz), 6.66(2H, s), 7.06(1H, dt, J=7.3, 1.3Hz), 7.12 (1H, s), 7.30-7.36(1H, m), 7.41(1H, t, J=7.3Hz)。
MS m/z 507 (M + H)+。
MS m/z 493 (M + H)+。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.29-2.36(6H, m), 5.04(1H, d, J=4.0Hz), 6.79(1H, d, J=9.0Hz)。
MS m/z 245 (M + H)+。
MS m/z 365 (M + H)+。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.67(1H, t, J=5.9Hz), 1.91-1.95(3H, m), 1.97(3H, s), 2.32-2.45(2H, m), 2.98(3H, s), 3.27-3.35(2H, m), 4.20(2H, t, J=5.8Hz), 4.74(2H, d, J=5.9Hz), 6.70(1H, d, J=8.3Hz), 7.03(1H, d, J=7.5Hz), 7.10(1H, s), 7.32-7.47(2H, m)。
MS m/z 211 (M + H)+。
MS m/z 193 (M + H)+。
MS m/z 207 (M + H)+。
MS m/z 209 (M + H)+。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.28(3H, s), 2.40(6H, s), 6.82(2H, s)。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.29(3H, s), 2.43(3H, s), 4.60(2H, s), 6.97(1H, d, J=2.7Hz), 7.07(1H, d, J=2.7Hz)。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.15(3H, s), 2.30(3H, s), 2.42(3H, s), 5.18(2H, s), 6.95-7.03(2H, m)。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.00(3H, s), 2.03(3H, s), 2.33(3H, s), 4.74(2H, s), 7.02(1H, d, J=2.5Hz), 7.07(1H, d, J=2.5Hz), 7.43-7.48(1H, m), 7.62(1H, t, J=7.6Hz), 7.71(1H, t, J=1.7Hz), 7.88-7.93(1H, m), 10.05(1H, s)。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.00(3H, s), 2.01(3H, s), 4.72(2H, s), 4.75(2H, s), 5.20(1H, br s), 6.73(1H, d, J=2.5Hz), 6.78(1H, d, J=2.5Hz), 7.05-7.11(1H, m), 7.15(1H, s), 7.31-7.43(2H, m)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.81(1H, t, J=6.0Hz), 2.01(3H, s), 2.03(3H, s), 2.31-2.43(2H, m), 2.97(3H, s), 3.24-3.32(2H, m), 4.16(2H, t, J=5.7Hz), 4.72(2H, d, J=6.0Hz), 4.76(2H, s), 6.78(1H, d, J=2.5Hz), 6.83(1H, d, J=2.5Hz), 7.05-7.10(1H, m), 7.15(1H, s), 7.32-7.43(2H, m)。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.01(6H, s), 2.31-2.42(2H, m), 2.50-2.61(1H, m), 2.70-2.80(1H, m), 2.98(3H, s), 3.24-3.32(2H, m), 3.72(3H, s), 3.75-3.86(1H, m), 4.12-4.18(2H, m), 4.26(1H, dd, J=9.2, 6.0Hz), 4.71-4.79(3H, m), 5.04(2H, s), 6.43-6.50(2H, m), 6.78(1H, d, J=2.5Hz), 6.83(1H, d, J=2.5Hz), 7.02(1H, d, J=7.9Hz), 7.07-7.12(1H, m), 7.19(1H, s), 7.36-7.45(2H, m)。
MS m/z 261 (M + H)+。
MS m/z 375 (M + H)+。
MS m/z 377 (M + H)+。
MS m/z 567 (M + H)+。
MS m/z 453 (M + H)+。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.03(6H, s), 6.00(1H, s), 7.35-7.40(1H, m), 7.60-7.66(2H, m), 7.88-7.94(1H, m), 10.06(1H, s)。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.03(6H, s), 2.37-2.48(2H, m), 3.00(3H, s), 3.44-3.51(2H, m), 4.18(2H, t, J=5.7Hz), 7.34-7.39(1H, m), 7.61-7.68(2H, m), 7.89-7.94(1H, m), 10.06(1H, s)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.76(1H, t, J=5.7Hz), 2.03(6H, s), 2.36-2.47(2H, m), 3.00(3H, s), 3.43-3.51(2H, m), 4.16(2H, t, J=5.7Hz), 4.75(2H, d, J=5.7Hz), 6.97-7.03(1H, m), 7.07-7.08(1H, m), 7.36-7.48(2H, m)。
MS m/z 151 (M + H)+。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21(6H, t, J=7.6Hz), 2.73(4H, q, J=7.6Hz), 4.65(1H, s), 6.59(2H, s)。
MS m/z 255 (M + H)+。
MS m/z 375 (M + H)+。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.01(6H, t, J=7.5Hz), 1.66(1H, t, J=5.9Hz), 2.24-2.42(6H, m), 2.97(3H, s), 3.25-3.33(2H, m), 4.16(2H, t, J=5.7Hz), 4.73(2H, d, J=5.9Hz), 6.67(2H, s), 7.06-7.10(1H, m), 7.12-7.16(1H, m), 7.32-7.43(2H, m)。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.94(6H, t, J=7.4Hz), 1.74(1H, t, J=5.6Hz), 2.36-2.48(6H, m), 3.00(3H, s), 3.44-3.53(2H, m), 4.18(2H, t, J=5.7Hz), 4.75(2H, d, J=5.6Hz), 7.05-7.11(1H, m), 7.14(1H, s), 7.37-7.47(2H, m)。
1H NMR (CDCl3) δ: 6.90(1H, d, J=8.5Hz), 7.05-7.11(2H, m), 7.21-7.29(1H, m), 7.38-7.47(2H, m), 7.72(1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 8.17(1H, d, J=2.1Hz), 9.89(1H, s)。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.00-2.10(2H, m), 2.12(3H, s), 2.37(6H, s), 2.67(2H, t, J=7.1Hz), 4.02(2H, t, J=6.1Hz), 6.65(2H, s)。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.00-2.10(2H, m), 2.12(3H, s), 2.36(6H, s), 2.67(2H, t, J=7.2Hz), 4.04(2H, t, J=6.1Hz), 4.53(2H, s), 6.55(2H, s)。
MS m/z 407 (M + H)+。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.63(1H, t, J=5.8Hz), 2.00-2.10(8H, m), 2.12(3H, s), 2.68(2H, t, J=7.2Hz), 4.04(2H, t, J=6.1Hz), 4.69(2H, d, J=5.8Hz), 6.61(2H, s), 6.82-6.89(2H, m), 6.93-7.04(2H, m), 7.14(1H, d, J=2.1Hz), 7.18-7.32(3H, m)。
MS m/z 599 (M + H)+。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.38(6H, s), 3.47(3H, s), 5.13(2H, s), 6.79(2H, s)。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.36(6H, s), 3.46(3H, s), 4.65(2H, s), 5.15(2H, s), 6.68(2H, s)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.94(6H, s), 3.52(3H, s), 3.95(3H, s), 5.21(2H, s), 6.84(2H, s), 7.89-7.91(1H, m), 8.06-8.10(1H, m), 8.11-8.17(1H, m), 9.73(1H, d, J=0.8Hz)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.58(1H, t, J=5.9Hz), 1.92(6H, s), 3.52(3H, s), 3.91(3H, s), 4.38(2H, d, J=5.9Hz), 5.20(2H, s), 6.81(2H, s), 7.68(1H, d, J=8.0Hz), 7.73(1H, d, J=1.7Hz), 8.06(1H, dd, J=8.0, 1.7Hz)。
MS m/z 407 (M + H)+。
MS m/z 363 (M + H)+。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.95(6H, s), 2.28-2.42(2H, m), 2.96(3H, s), 3.22-3.32(2H, m), 3.91(3H, s), 4.13(2H, t, J=5.4Hz), 4.68(2H, s), 6.65(2H, s), 6.77-6.85(2H, m), 6.88-6.97(1H, m), 7.17-7.28(2H, m), 7.71-7.80(2H, m), 8.07(1H, dd, J=8.0, 1.9Hz)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.72(1H, t, J=6.0Hz), 1.96(6H, s), 2.29-2.41(2H, m), 2.95(3H, s), 3.23-3.31(2H, m), 4.11(2H, t, J=5.7Hz), 4.64(2H, s), 4.74(2H, d, J=6.0Hz), 6.63(2H, s), 6.77-6.84(2H, m), 6.88-6.96(1H, m), 7.08(1H, d, J=1.6Hz), 7.18-7.26(2H, m), 7.40(1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.64(1H, d, J=7.9Hz)。
1H NMR (CDCl3) δ: 6.85(1H, d, J=12.2Hz), 7.94(1H, d, J=7.5Hz), 9.96(1H, s), 12.08(1H, br s)。
1H NMR (CDCl3) δ: 5.35(2H, s), 7.33-7.53(6H, m), 8.01(1H, d, J=7.5Hz), 10.03(1H, s)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.97(6H, s), 2.06-2.12(2H, m), 2.14(3H, s), 2.71(2H, t, J=7.2Hz), 4.09(2H, t, J=6.1Hz), 5.12(2H, s), 6.67(2H, s), 6.74(1H, d, J=12.4Hz), 7.16-7.22(2H, m), 7.27-7.36(3H, m), 7.58(1H, d, J=8.3Hz), 10.23(1H, s)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.68(1H, t, J=5.9Hz), 1.99(6H, s), 2.03-2.14(2H, m), 2.14(3H, s), 2.71(2H, t, J=7.2Hz), 4.09(2H, t, J=6.5Hz), 4.69(2H, d, J=5.9Hz), 5.01(2H, s), 6.67(2H, s), 6.72(1H, d, J=11.9Hz), 7.05(1H, d, J=8.7Hz), 7.14-7.20(2H, m), 7.20-7.34(3H, m)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.97(6H, s), 2.04-2.13(2H, m), 2.14(3H, s), 2.54(1H, dd, J=16.5, 9.3Hz), 2.66-2.79(3H, m), 3.71(3H, s), 3.73-3.85(1H, m), 4.08(2H, t, J=6.1Hz), 4.25(1H, dd, J=9.1, 6.1Hz), 4.74(1H, t, J=8.9Hz), 5.02(4H, s), 6.42-6.50(2H, m), 6.66(2H, s), 6.73(1H, d, J=11.7Hz), 7.00(1H, d, J=7.9Hz), 7.10(1H, d, J=8.7Hz), 7.14-7.34(5H, m)。
MS m/z 551 (M + H)+。
MS m/z 537 (M + H)+。
MS m/z 581 (M + H)+。
MS m/z 567 (M + H)+。
MS m/z 581 (M + H)+。
MS m/z 567 (M + H)+。
元素分析値 C31H34O8S として
計算値: C, 65.71; H, 6.05。
実験値: C, 65.69; H, 6.03。
MS m/z 567 (M + H)+。
MS m/z 553 (M + H)+。
MS m/z 539 (M + H)+。
MS m/z 525 (M + H)+。
元素分析値 C29H32O7S として
計算値: C, 66.39; H, 6.15。
実験値: C, 66.23; H, 6.14。
MS m/z 525 (M + H)+。
MS m/z 557 (M + H)+。
MS m/z 543 (M + H)+。
元素分析値 C29H31FO7S として
計算値: C, 64.19; H, 5.76。
実験値: C, 64.40; H, 5.92。
カラム: CHIRALPAK AS (ダイセル化学工業株式会社製)
移動層: n-ヘキサン/2-プロパノール (容積比: 85/15)
流速: 0.75 mL/min
検出: UV (220 nm)
温度: 室温
保持時間: 15 min (74.0%), 19 min (26.0%)
カラム: CHIRALPAK AD-RH (ダイセル化学工業株式会社製)
移動層: アセトニトリル/水 (容積比: 40/60)
流速: 1.0 mL/min
検出: UV (220 nm)
温度: 室温
保持時間: 19 min (76.4%), 25 min (23.6%)
カラム: CHIRALPAK AS-H (ダイセル化学工業株式会社製)
移動層: n-ヘキサン/2-プロパノール/トリフルオロ酢酸 (容積比: 95/5/0.1)
流速: 1.0 mL/min
検出: UV (220 nm)
温度: 室温
保持時間: 22 min (93.1%), 24 min (6.9%)
カラム: CHIRALPAK AD-H (ダイセル化学工業株式会社製)
移動層: n-ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 (容積比: 90/10/0.1)
流速: 1.0 mL/min
検出: UV (220 nm)
温度: 室温
保持時間: 27 min (4.4%), 29 min (95.6%)
1H-NMR (400 MHz, テトラヒドロフラン-d6) δ: 2.43(1H, dd, J=16, 11Hz), 2.67(1H, dd, J=16, 11Hz), 3.67(1H, m), 4.15(1H, dd, J=9Hz) 4.64(1H, t-like, J=9Hz), 6.13(1H, d, J=2Hz), 6.20(1H, dd, J=8, 2Hz), 6.93(1H, d, J=8Hz) 8.03(1H, br s), 10.9(1H, s)。
収率は定量的であった。
カラム: CHIRALPAK AD-H (ダイセル化学工業株式会社製)
移動層: n-ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 (容積比: 90/10/0.1)
流速: 1.0 mL/min
検出: UV (220 nm)
温度: 室温
保持時間: 27 min (4.6%), 29 min (95.4%)
カラム: CHIRALPAK AD (ダイセル化学工業株式会社製)
移動層: n-ヘキサン/2-プロパノール (容積比: 88/12)
流速: 60 mL/min
検出: UV (220 nm)
温度: 30 ℃
1H NMR (CDCl3) δ: 2.00(3H, s), 2.30-2.41(2H, m), 2.55-2.67(1H, m), 2.72-2.81(1H, m), 2.96(3H, s), 3.23-3.31(2H, m), 3.73-3.85(1H, m), 4.16(2H, t, J=5.9Hz), 4.25-4.34(3H, m), 4.69-4.78(1H, m), 5.08(2H, s), 6.40-6.50(2H, m), 6.74(1H, d, J=2.7Hz), 6.93(1H, d, J=2.7Hz), 7.00-7.10(2H, m), 7.16(1H, s), 7.36-7.46(2H, m)。
元素分析値 C29H32O7S・0.5 H2O として
計算値: C, 65.27; H, 6.23。
実験値: C, 65.23; H, 6.15。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.99 (6H, s), 2.29-2.41(2H, m), 2.61(1H, dd, J=16.9, 9.2Hz), 2.81(1H, dd, J=16.9, 5.5Hz), 2.97(3H, s), 3.23-3.31(2H, m), 3.75-3.87(1H, m), 4.13(2H, t, J=5.8Hz), 4.28(1H, dd, J=9.1, 6.0Hz), 4.76(1H, t, J=9.1Hz), 5.06(2H, s), 6.44-6.52(2H, m), 6.64(2H, s), 7.02-7.10(2H, m), 7.16(1H, s), 7.35-7.46(2H, m)。
MS m/z 573 (M + H)+。
MS m/z 559 (M + H)+。
元素分析値 C29H31ClO7S として
計算値: C, 62.30; H, 5.59。
実験値: C, 62.03; H, 5.58。
MS m/z 607 (M + H)+。
MS m/z 593 (M + H)+。
元素分析値 C29H30Cl2O7S として
計算値: C, 58.69; H, 5.09。
実験値: C, 58.69; H, 4.99。
MS m/z 567 (M + H)+。
MS m/z 553 (M + H)+。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.98(6H, t, J=7.5Hz), 2.22-2.42(6H, m), 2.55-2.66(1H, m), 2.75-2.85(1H, m), 2.97(3H, s), 3.25-3.33(2H, m), 3.74-3.86(1H, m), 4.15(2H, t, J=5.7Hz), 4.28(1H, dd, J=9.1, 6.1Hz), 4.75(1H, t, J=9.1Hz), 5.07(2H, s), 6.43-6.51(2H, m), 6.66(2H, s), 7.04(1H, d, J=8.3Hz), 7.06-7.12(1H, m), 7.18(1H, s), 7.35-7.45(2H, m)。
MS m/z 635 (M + H)+。
MS m/z 621 (M + H)+。
MS m/z 631 (M + H)+。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.95(6H, s), 2.01-2.29(3H, m), 2.43-2.55(1H, m), 3.01(3H, s), 3.20-3.29(2H, m), 3.62-3.74(1H, m), 4.04(2H, t, J=6.0Hz), 4.11-4.19(1H, m), 4.68(1H, t, J=8.9Hz), 4.99(2H, s), 6.36-6.43(2H, m), 6.64(2H, s), 6.79-6.85(2H, m), 6.95(1H, d, J=8.5Hz), 7.00-7.12(2H, m), 7.16(1H, d, J=2.0Hz), 7.23-7.31(2H, m), 7.37(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.95(6H, s), 2.28-2.41(2H, m), 2.55(1H, dd, J=16.5, 9.1Hz), 2.74(1H, dd, J=16.5, 5.4Hz), 2.95(3H, s), 3.22-3.31(2H, m), 3.71(3H, s), 3.74-3.87(1H, m), 4.11(2H, t, J=5.7Hz), 4.26(1H, dd, J=9.0, 6.1Hz), 4.64(2H, s), 4.75(1H, t, J=9.0Hz), 5.06(2H, s), 6.43-6.50(2H, m), 6.62(2H, s), 6.77-6.84(2H, m), 6.87-6.95(1H, m), 7.01(1H, d, J=7.9Hz), 7.12(1H, d, J=1.5Hz), 7.18-7.26(2H, m), 7.44(1H, dd, J=7.9, 1.8Hz), 7.65(1H, d, J=7.9Hz)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.95(6H, s), 2.28-2.42(2H, m), 2.61(1H, dd, J=16.7, 9.1Hz), 2.80(1H, dd, J=16.7, 5.3Hz), 2.95(3H, s), 3.21-3.33(2H, m), 3.73-3.88 (1H, m), 4.11(2H, d, J=7.2Hz), 4.28(1H, dd, J=9.1, 6.1Hz), 4.64(2H, s), 4.75(1H, t, J=8.9Hz), 5.06(2H, s), 6.42-6.52(2H, m), 6.62(2H, s), 6.77-6.97(3 H, m), 7.00-7.26(4H, m), 7.40-7.50(1H, m), 7.65(1H, d, J=8.0Hz)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.97(6H, s), 2.29-2.41(2H, m), 2.54(1H, dd, J=16.3, 9.1Hz), 2.73(1H, dd, J=16.3, 5.3Hz), 2.95(3H, s), 3.22-3.32(2H, m), 3.71(3H, s), 3.73-3.86(1H, m), 4.12(2H, t, J=5.7Hz), 4.25(1H, dd, J=9.1, 6.1Hz), 4.73(1H, t, J=9.1Hz), 5.01(4H, s), 6.41-6.50(2H, m), 6.64(2H, s), 6.74(1H, d, J=11.7Hz), 7.00(1H, d, J=8.0Hz), 7.09(1H, d, J=8.7Hz), 7.14-7.34(5H, m)。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.97(6H, s), 2.29-2.41(2H, m), 2.60(1H, dd, J=16.6, 9.1Hz), 2.79(1H, dd, J=16.6, 5.6Hz), 2.95(3H, s), 3.23-3.31(2H, m), 3.74-3.86(1H, m), 4.12(2H, t, J=5.7Hz), 4.28(1H, dd, J=9.1, 6.0Hz), 4.75(1H, t, J=9.1Hz), 5.02(4H, s), 6.42-6.50(2H, m), 6.64(2H, s), 6.74(1H, d, J=11.7Hz), 7.04(1H, d, J=8.1Hz), 7.09(1H, d, J=8.7Hz), 7.14-7.21(2H, m), 7.22-7.34(3H, m)。
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
上記1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
上記1)、2)および3)の全量と30gの4)とを水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
アゴニスト活性の決定にはヒト由来GPR40を安定発現したCHO細胞株を用いた。特に記載が無い限り、これらのCHO細胞株は10%透析牛胎児血清(TRA Thermo Electron)を含むα−MEM培地(Invitrogenまたは和光純薬)を用いて培養した。
アッセイ前日に、ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、PBS(Invitrogen)を用いてリンスした後、0.5mMのEDTA(和光純薬)を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地1mLあたり3x105個の細胞が含まれるように希釈し、96 well black clear bottom plate(coster)に1穴あたり100μLずつ分注後、CO2培養器にて一晩培養した。このように調製したCHO細胞に各種試験化合物を添加し、この際の細胞内カルシウム濃度の変動をFLIPR(Molecular Device)若しくはCell Lux(PerkinElmer)を用いて測定した。FLIPR若しくはCell Luxにて細胞内カルシウム濃度の変動を測定するために、以下の前処置を施した。
まず、細胞に蛍光色素Fluo3−AM(Molecular Device)を添加するためアッセイバッファーとしてα−MEM培地に終濃度0.1% fatty acid free BSAを添加したものを調製した。蛍光色素溶液として、1NのNaOHに溶解した500mMプロベネシドを終濃度2.5mMになるようアッセイバッファーに添加した溶液10mLを、1vialのcomponentA(Molecular Device)に添加し調製した。アッセイ前日に96 well black clear bottom plateにまきなおしたCHO細胞の培地を除去し、D−PBS(−)で洗浄後さらに50μLのアッセイバッファー(α−MEM培地に終濃度0.1% fatty acid free BSAを添加したもの)を添加後、CO2培養器にて37℃で60min培養した。次いで、蛍光色素溶液を1穴あたり100μLずつ分注後、CO2培養器にて1時間培養し、細胞に蛍光色素を取り込ませた。
この間、試験化合物をアッセイバッファーにて所定の濃度に希釈し、ポリプロピレン製96−well plate(サンプルプレート)に100μLずつ分注した。細胞プレートとサンプルプレートを同時にFLIPR若しくはCell Luxにセットした。以上の前処置を施した後、FLIPR若しくはCell Luxにて各種試験化合物50μL添加後の細胞内カルシウム濃度の変動を測定した。そしてそれらの結果より、各化合物1μMのアゴニスト活性を、10μMのγ−リノレン酸(GPR40アゴニスト)の活性を100%とする相対活性値として算出した。その結果を表1に示した。
なお、実施例2、6、8、10、11および13の化合物のアッセイにはFLIPRを、実施例19、20、22、24、26、28、30、32および34の化合物のアッセイにはCell Luxを用いた。
Claims (19)
- 式(I):
[式中、R1は、R6−SO2−(R6は置換基を示す)または置換されていてもよい1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基を;
Xは、結合手または2価の炭化水素基を;
R2およびR3は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を;
R4およびR5は、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基を;
環Aは、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基をさらに有していてもよいベンゼン環を;
環Bは、5ないし7員環を;
Yは、結合手またはCH2を;
Rは、置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - R1が、R6−SO2−(R6は置換基を示す)である、請求項1記載の化合物。
- R6がC1−6アルキル基である、請求項2記載の化合物。
- XがC1−6アルキレン基である、請求項1記載の化合物。
- R2およびR3が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基である、請求項1記載の化合物。
- R4およびR5が、同一または異なって、それぞれC1−6アルキル基である、請求項1記載の化合物。
- 環Aが無置換のベンゼン環である、請求項1記載の化合物。
- 環Bがテトラヒドロフランである、請求項1記載の化合物。
- YがCH2である、請求項1記載の化合物。
- Rがヒドロキシ基である、請求項1記載の化合物。
- [(3S)-6-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
[(3S)-6-({3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
[(3S)-6-({3'-クロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
[(3S)-6-({3',5'-ジクロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、および
[(3S)-6-({2',6'-ジエチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
から選ばれる、請求項1記載の化合物。 - 請求項1記載の化合物のプロドラッグ。
- 請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるGPR40受容体機能調節剤。
- 請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
- 糖尿病の予防・治療剤である請求項14記載の医薬。
- 請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
- 糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
- (6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)酢酸またはその塩。
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