PT2041123E - Compostos cíclicos fundidos - Google Patents

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PT2041123E
PT2041123E PT07767983T PT07767983T PT2041123E PT 2041123 E PT2041123 E PT 2041123E PT 07767983 T PT07767983 T PT 07767983T PT 07767983 T PT07767983 T PT 07767983T PT 2041123 E PT2041123 E PT 2041123E
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PT
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compound
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mmol
benzofuran
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PT07767983T
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Tsuneo Yasuma
Nobuyuki Negoro
Masayuki Yamashita
Masahiro Itou
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Takeda Pharmaceutical
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS CÍCLICOS FUNDIDOS"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a novos compostos cíclicos fundidos possuindo uma acção moduladora da função do receptor GPR40.
Antecedentes da Invenção
Os compostos seguintes foram descritos como agonistas do receptor GPR40 úteis como agentes para a profilaxia ou tratamento de diabetes e semelhantes. (1) 0 documento W02004/041266 divulga um regulador da função do receptor GPR40 compreendendo um composto possuindo um anel aromático e um grupo capaz de libertar um catião. (2) 0 documento W02004/106276 divulga um composto representado pela fórmula (I) seguinte:
em que
Ar é um grupo cíclico opcionalmente substituído; 1 (I) anel A é um anel opcionalmente substituído (o anel não deve ser tiazole, oxazole, imidazole e pirazole);
Xa e Xb são, cada, uma ligação ou um espaçador possuindo 1 a 5 átomos na cadeia principal;
Xc é 0, S, SO ou SO2;
anel B é um anel de 5 a 7 membros;
Xd é uma ligação, CH ou CH2; e R1 é um grupo hidroxilo opcionalmente substituído. (3) 0 documento W02005/063729 divulga um composto representado pela fórmula (I) seguinte:
em que R1, R3, R4 e R5 são, cada, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo hidroxilo opcionalmente substituído; R10 e R11 são, cada, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxilo C1-6; R é um grupo hidroxilo opcionalmente substituído ou um grupo amino opcionalmente substituído; 2 R1 é um átomo de halogéneo, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxilo opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo mercapto opcionalmente substituído, um grupo acilo opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; E é uma ligação, um grupo alguileno Ci_4 opcionalmente substituído, -W2-0-W3-, -W1-S-W1- ou -Ιλ^-Ν (R6) -W1- (em que W1 e W2 são, cada, uma ligação ou um grupo alquileno C1-3 opcionalmente substituído e R6 é um átomo de hidrogénio, um grupo acilo opcionalmente substituído ou um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído e anel S1 está ainda opcionalmente substituído com substituinte(s) seleccionado(s) de um átomo de halogéneo, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxilo opcionalmente substituído e um grupo amino opcionalmente substituído; com a condição de que R1 e R2 não devem ser simultaneamente H.
No entanto, nenhum dos documentos divulga concretamente os compostos da presente invenção.
Os compostos seguintes foram descritos como compostos de di-hidrobenzofurano úteis como intermediários sintéticos. (1) 0 documento W02004/10627 divulga o (6-hidroxi-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il)acetato de metilo. 3 1
Helvetica Chimica Acta (1982), 65(6), 1837-1852 divulga a 2 resolução óptica de 7-metoxi-3-(carboximetil)-2,3-di- 3 hidrobenzofurano. (3) 0 documento WOOl/14358 divulga a resolução óptica de 3-(carboximetil)-2,3-di-hidrobenzofurano.
Divulgação da Invenção A presente invenção tem como objectivo proporcionar novos compostos cíclicos fundidos possuindo uma acção moduladora da função do receptor GPR40, os quais são úteis como secretagogos de insulina ou agentes para a profilaxia ou tratamento de diabetes e semelhantes. A actual requerente realizou intensivamente vários estudos e determinou que os compostos representados pela fórmula (I) seguinte têm inesperadamente uma maior actividade agonista do receptor GPR40, mostram propriedades superiores como produtos farmacêuticos, tais como estabilidade e semelhantes, em particular têm toxicidade baixa, e mostram uma farmacocinética boa tais como sustentabilidade no sangue e semelhantes, com base na estrutura química específica dos mesmos; e, por conseguinte, podem ser agentes farmacêuticos seguros e úteis para a profilaxia ou tratamento de patologias ou doenças relacionadas com o receptor GPR40 em mamíferos, o que resultou na realização da presente invenção.
Por conseguinte, a presente invenção refere-se a 4 [1] um composto representado pela fórmula (I):
em que R1 é R6-S02- (em que R6 é um grupo alquilo Ci_6) X é uma ligação ou um grupo hidrocarboneto bivalente; r2 e R3 são iguais ou diferentes e é, cada, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo hidroxilo opcionalmente substituído; R1 e R5 são iguais ou diferentes e é, cada, um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com grupo(s) hidroxilo; anel A é um anel benzeno possuindo ainda opcionalmente substituinte(s) seleccionado(s) de um átomo de halogéneo, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxilo opcionalmente substituído e um grupo amino opcionalmente substituído; anel B é um anel de 5 a 7 membros; Y é uma ligação ou CH2; e R é um grupo hidroxilo opcionalmente substituído, ou um seu sal (a seguir abreviado como composto (I)); 5 1 composto (I) em que X é um grupo alquileno Ci_6; [5] composto (I) em que R2 e R3 sao iguais ou diferentes e é, cada, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo Ci_6; [6] composto (I) em que R4 e R5 sao iguais ou diferentes e é, cada, um grupo alquilo Ci_6; [7] composto (I) em que o anel A é um anel benzeno não substituído; [8] composto (I) em que o anel B é tetra-hidrofurano; [9] composto (I) em que Y é CH2; [10] composto (I) em que R é um grupo hidroxilo; [11] composto (I) o qual é seleccionado de ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético, ácido [(3S)-6-({3'-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético, ácido [(3S)-6-({3'-cloro-2',6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético, ácido [(3S)-6-({3',5'-dicloro-2',6'-dimetil-4' — [3 — (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético, e ácido [ (3S)-6-({2',6'-dietil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético; 6 [13] um modulador da função do receptor GPR40 compreendendo o composto (I); [14] um agente farmacêutico compreendendo o composto (I); [15] o agente farmacêutico do [14] supramencionado, o qual é um agente para a profilaxia ou tratamento de diabetes; [16] um composto de fórmula (I) para utilização na profilaxia ou tratamento de diabetes; [17] utilização do composto (I) para a produção de um agente para a profilaxia ou tratamento de diabetes;
Os compostos da presente invenção têm uma actividade agonista do receptor GPR40 superior, mostram propriedades superiores como produtos farmacêuticos, tais como estabilidade e semelhantes, em particular têm toxicidade baixa e mostram uma cinética boa tais como sustentabilidade no sangue e semelhantes, e, por conseguinte, podem ser seguros e úteis para a profilaxia ou tratamento de patologias ou doenças relacionadas com o receptor GPR40 em mamíferos.
[Descrição Detalhada da Invenção]
Salvo indicação em contrário, como o "átomo de halogéneo" na presente descrição podem ser mencionados um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo. 7
Salvo indicação em contrário, como o "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, um "grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído", um "grupo alcenilo C2-e opcionalmente substituído", um "grupo alcinilo C2-6 opcionalmente substituído", um "grupo cicloalquilo C3_g opcionalmente substituído", um "grupo arilo C6_i4 opcionalmente substituído", um "grupo aralquilo C7-16 opcionalmente substituído" e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo alquilo Ci-6n na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo alcenilo C2-6" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, vinilo, propenilo, isopropenilo, 2-buten-l-ilo, 4-penten-l-ilo, 5-hexen-l-ilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo alcinilo C2_6" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, 2-butin-l-ilo, 4-pentin-l-ilo, 5-hexin-l-ilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo cicloalquilo C3-8" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo arilo C6_i4" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, 2-antrilo e semelhantes. 0 arilo Ce-n pode ser parcialmente saturado, e como o arilo C6_i4 parcialmente saturado pode ser mencionado, por exemplo, tetra-hidronaftilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo aralquilo C7_i6" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, benzilo, fenetilo, difenilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2,2-difeniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 2-bifenililmetilo, 3-bifenililmetilo, 4-bifenililmetilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo hidroxilo opcionalmente substituído" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, um "grupo hidroxilo", um "grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído", um "grupo heterocicliloxilo opcionalmente substituído", um "grupo ariloxilo C6-14 opcionalmente substituído", um "grupo aralquiloxilo C7_i6 opcionalmente substituído" e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo alcoxilo Ci_6n na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo alcoxi Ci-6-alcoxilo Ci^6" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, metoximetoxilo, metoxietoxilo, etoximetoxilo, etoxietoxilo e semelhantes.
Como o "grupo heterocicliloxilo" na presente descrição pode ser mencionado, um grupo hidroxilo substituído com um "grupo 9 heterocíclico" abaixo. Como exemplos preferidos do grupo heterocicliloxilo, podem ser mencionados os tetra-hidropiraniloxilo, tiazoliloxilo, piridiloxilo, pirazoliloxilo, oxazoliloxilo, tieniloxilo, furiloxilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo ariloxilo C6-14" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, fenoxilo, 1-naftiloxilo, 2-naftiloxilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo aralquiloxilo C7-16" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, benziloxilo, fenetiloxilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo mercapto opcionalmente substituído" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, um "grupo mercapto", um "grupo alquiltio Ci-6 opcionalmente substituído", um "grupo heterocicliltio opcionalmente substituído", um "grupo ariltio Cg-14 opcionalmente substituído", um "grupo aralquiltio C7_16 opcionalmente substituído" e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo alquiltio Ci_6" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo heterocicliltio" na presente descrição pode ser mencionado, um grupo mercapto substituído com um "grupo heterocíclico" abaixo. Como exemplos preferidos do grupo heterocicliltio podem ser 10 mencionados tetra-hidropiraniltio, tiazoliltio, piridiltio, pirazoliltio, oxazoliltio, tieniltio, furiltio e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo ariltio C6_i4" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo aralquiltio C7-i6n na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, benziltio, fenetiltio e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo heterocíclico" na presente descrição pode ser mencionado, por exemplo, um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros (monocíclico, bicíclico ou tricíclico) contendo, como um átomo endocíclico além dos átomos de carbono, um ou dois tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio, de um modo preferido (i) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (de um modo preferido 5 a 10 membros), (ii ) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 10 membros e semelhantes Destes, é preferido um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros. Especificamente, podem ser mencionados grupos heterocíclicos aromáticos, tais como tienilo (e. g., 2-tienilo, 3-tienilo), furilo (e. g., 2-furilo, 3-furilo), piridilo (e. g., 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), tiazolilo (e. g., 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo) , oxazolilo (e. g., 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), pirazinilo, pirimidinilo (e. g., 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo ) , pirrolilo Pi <D , 1-pirrolilo , 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), imidazolilo (e. g., 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo) , pirazolilo (e. g., 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo) , triazolilo (e. g., 1-triazolilo, 2-triazolilo), 11 tetrazolilo, piridazinilo (e. g., 3-piridazinilo, 4-piridazinilo) , isotiazolilo (e. g. , 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo), isoxazolilo (e. g., 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo), indolilo (e. g. , 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo), 2-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, benzimidazolilo (e. g., 1-benzimidazolilo, 2-benzimidazolilo), benzo[b]tienilo (e. g., 2-benzo[b]tienilo, 3-benzo[b]tienilo) , benzo[b]furanilo (e. g., 2-benzo[b]furanilo, 3- benzo[b]furanilo) , quinolilo (e. g., 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4- quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo) , isoquinolilo (e. g., 1- isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo) e semelhantes; grupos heterocíclicos não aromáticos, tais como pirrolidinilo (e. g., 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3- pirrolidinilo), oxazolidinilo (e. g., 2-oxazolidinilo), imidazolinilo (e. g., 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4- imidazolinilo), piperidinilo (e. g., piperidino, 2- piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo), piperazinilo (e. g., 1-piperazinilo, 2-piperazinilo) , morfolinilo (e. g., 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, morfolino) , tiomorfolinilo (e. g., 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, tiomorfolino) , tetra-hidropiranilo e semelhantes, e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo alquil Ci_6- carbonilo" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, acetilo, isobutanoilo, isopentanoílo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo alcoxi Ci_6- carbonilo" na presente descrição podem ser mencionados, por 12 exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo cicloalquil C3_8-carbonilo" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, ciclopentilcarbonilo, ciclo-hexilcarbonilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo aril C6-14-carbonilo" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, benzoilo, 1-naftoílo, 2-naftoílo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo aralquil C7_i6-carbonilo" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, fenilacetilo, 2-fenilpropanoilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo ariloxi C6-14-carbonilo" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo aralquiloxi C7_i6-carbonilo" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo heterociclil-carbonilo contendo azoto" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinocarbonilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo alquilsulfonilo Ci-6n na presente descrição podem ser 13 mencionados, por exemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo arilsulfonilo C6_i4" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo alquilsulfinilo Ci_6n na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo arilsulf inilo C6-14" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo carboxilo opcionalmente esterifiçado" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi Ci_6-carbonilo, um grupo ariloxi C6_i4-carbonilo, um grupo aralquiloxi C7_i6-carbonilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado" na presente descrição pode ser mencionado, o "grupo alquilo Ci_6" supramencionado opcionalmente substituído com 1 a 5 "átomos de halogéneo" supramencionados. Por exemplo, podem ser mencionados os metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, trifluorometilo e semelhantes. 14
Salvo indicação em contrário, como o "grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente halogenado" na presente descrição pode ser mencionado, o "grupo alcoxilo Ci_6n supramencionado opcionalmente substituído com 1 a 5 "átomos de halogéneo" supramencionados. Por exemplo, podem ser mencionados os metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, terc-butoxilo, trifluorometoxilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo mono- ou di-alquil Ci-6-amino" na presente descrição pode ser mencionado, um grupo amino mono- ou dissubstituído com o(s) "grupo(s) alquilo Ci-6n supramencionado (s) . Por exemplo, podem ser mencionados os metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo mono- ou di-aril C6-i4-amino" na presente descrição pode ser mencionado, um grupo amino mono- ou dissubstituído com o(s) "grupo(s) arilo C6-14" supramencionado (s) . Por exemplo, podem ser mencionados os fenilamino, difenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo mono- ou di-aralquil C7_i6-amino" na presente descrição pode ser mencionado um grupo amino mono- ou dissubstituído com o(s) "grupo(s) aralquilo C7_i6" supramencionado (s) . Por exemplo, podem ser mencionados os benzilamino, fenetilamino e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo N-alquil C1-6-N-aril C6-i4-amino" na presente descrição pode ser mencionado um grupo amino substituído com o "grupo alquilo Ci_6n supramencionado e o "grupo arilo C6-14" supramencionado. Por 15 exemplo, podem ser mencionados os N-metil-N-fenilamino, N-etil-N-fenilamino e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo N-alquil Ci_6-N-aralquil C7_i6-amino" na presente descrição pode ser mencionado um grupo amino substituído com o "grupo alquilo Ci_6n supramencionado e o "grupo aralquilo C7-i6n supramencionado. Por exemplo, podem ser mencionados os N-metil-N-benzilamino, N-etil-N-benzilamino e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo mono- ou di-alquil Ci-6-carbamoílo" na presente descrição pode ser mencionado um grupo carbamoílo mono- ou dissubstituído com o(s) "grupo (s) alquilo Ci-6n supramencionado (s) . Por exemplo, podem ser mencionados os metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, etilmetilcarbamoílo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo mono- ou di-aril C6-i4-carbamoí lo" na presente descrição pode ser mencionado um grupo carbamoílo mono- ou dissubstituído com o(s) "grupo(s) arilo C6-i4" supramencionado (s) . Por exemplo, podem ser mencionados os fenilcarbamoílo, 1-naftilcarbamoílo, 2-naftilcarbamoílo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo mono- ou di-cicloalquil C3-g-carbamoí lo" na presente descrição pode ser mencionado um grupo carbamoílo mono- ou dissubstituído com o(s) "grupo(s) cicloalquilo C3_s" supramencionado(s). Por exemplo, podem ser mencionados os ciclopropilcarbamoílo e semelhantes. 16
Salvo indicação em contrário, como o "grupo mono- ou di-aralquil C7_i6-carbamoí lo" na presente descrição pode ser mencionado um grupo carbamoilo mono- ou dissubstituido com o(s) "grupo (s) aralquilo C7_i6n supramencionado (s) . Por exemplo, podem ser mencionados os benzilcarbamoilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo mono- ou di-heterociclil de 5 a 7 membros-carbamoílo" na presente descrição pode ser mencionado um grupo carbamoilo mono- ou dissubstituido com grupo(s) heterocíclico (s) de 5 a 7 membros. Como o grupo heterociclico de 5 a 7 membros pode ser mencionado um grupo heterociclico contendo, como um átomo endocíclico além dos átomos de carbono, um ou dois tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio. Como exemplos preferidos do "grupo mono- ou di-heterociclil de 5 a 7 membros-carbamoílo" podem ser mencionados os 2-piridilcarbamoílo, 3-piridilcarbamoílo, 4-piridilcarbamoílo, 2-tienilcarbamoílo, 3-tienilcarbamoílo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo mono- ou di-alquil Ci_6-sulfamoílo" na presente descrição pode ser utilizado um grupo sulfamoilo mono- ou dissubstituído com o(s) "grupo (s) alquilo Ci_6n supramencionado (s) , por exemplo, podem ser mencionados os metilsulfamoilo, etilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo, dietilsulfamoílo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo mono- ou di-aril C6-i4-sulfamoílo" na presente descrição pode ser utilizado um grupo sulfamoilo mono- ou dissubstituído com o(s) "grupo(s) arilo C6_i4" supramencionado (s) , por exemplo, podem ser 17 mencionados os fenilsulfamoílo, difenilsulfamoílo, 1-naftilsulfamoílo, 2-naftilsulfamoílo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo mono- ou di-aralquil C7_i6-sulf amoí lo" na presente descrição pode ser utilizado um grupo sulfamoílo mono- ou dissubstituído com o(s) "grupo (s) aralquilo C7_i6" supramencionado (s) , por exemplo, podem ser mencionados os benzilsulfamoílo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, como o "grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído", "grupo alcenilo C2-6 opcionalmente substituído", "grupo alcinilo C2-6 opcionalmente substituído", "grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído" e "grupo alquiltio C1-6 opcionalmente substituído" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, um "grupo alquilo Ci- -6", um "grupo alcenilo C2-6", um "grupo alcinilo C2-e", um "grupo alcoxilo Ci-6" e um "grupo alquiltio C1-6", cada um dos quais tem opcionalmente 1 a 5 substituintes em posições substituíveis seleccionados de (1) um átomo de halogéneo; (2) um grupo hidroxilo; (3) um grupo amino; (4) um grupo nitro; (5) um grupo ciano; (6) um grupo heterocíclico (de um modo preferido furilo, piridilo, tienilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado, um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-amino, um grupo 18 arilo C6-14, um grupo mono- ou di-aril C6-i4~amino, um grupo cicloalguilo C3-8, um grupo alcoxilo Ci_6, um grupo alcoxi C1-6-alcoxilo C1-61 um grupo alquiltio Ci_6, um grupo alquilsulfinilo Ci_6, um grupo alquilsulfonilo Ci_6, um grupo carboxilo opcionalmente esterifiçado, um grupo carbamoilo, um grupo tiocarbamoilo, um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-carbamoí lo, um grupo mono- ou di-aril C6-i4-carbamoí lo, um grupo sulfamoilo, um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-sulfamoílo e um grupo mono- ou di-aril C6-i4_sulfamoilo; (7) um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-amino; (8) um grupo mono- ou di-aril C6-i4-amino; (9) um grupo mono- ou di-aralquil C7-i6-amino; (10) um grupo (11) um grupo (12) um grupo (13) um grupo (14) um grupo (15) um grupo (16) um grupo (17) um grupo (18) um grupo (19) um grupo (20) um grupo (21) um grupo (22) um grupo (23) um grupo (24) um grupo (25: (10) um grupo N-alquil Ci-6-N-aril C6-i4-amino; (11) um grupo N-alquil Ci-6-N-aralquil C7-i6-amino; (12) um grupo cicloalquilo C3-8; (13) um grupo alcoxilo C1-6 opcionalmente halogenado;
Lquiltio C1-6;
Lquilsulfinilo Ci-ε;
Lquilsulfonilo C1-6; (17) um grupo carboxilo opcionalmente esterifiçado; um grupo alquil Ci_6-carbonilo; um grupo cicloalquil C3^8-carbonilo; um grupo aril C6_i4-carbonilo; um grupo carbamoilo; um grupo tiocarbamoilo; um grupo mono- ou di-alquil Ci_6-carbamoílo; um grupo mono- ou di-aril C6-i4-carbamoí lo; um grupo mono- ou di-heterociclil de 5 a 7 membros-carbamoílo; grupo(s) com (26) um grupo alquil Ci-6-carbonilamino (e. g., acetilamino, propionilamino) opcionalmente substituído carboxilo; 19 (27) um grupo ariloxilo C6-i4 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado, um grupo mono- ou di-alquil Ci_6-amino, um grupo arilo Cg—14, um grupo mono- ou di-aril C6-i4-amino, um grupo cicloalquilo C3-8 ! um grupo alcoxilo Ci—6, um grupo alcoxi Ci-6-alcoxilo Cl 1—* 1 σι um grupo alquiltio Ci-6, um grupo alquilsulf inilo Cl-6, um grupo alquilsulf onilo Ci_6, um grupo carboxilo opcionalmente esterifiçado, um grupo carbamoílo, um grupo tiocarbamoílo, um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-carbamoí lo, um grupo mono- ou di-aril C6-i4-carbamoílo, um grupo sulfamoílo, um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-sulf amoí lo e um grupo mono- ou di-aril C6-i4-sulfamoílo; (28) um grupo arilo C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente halogenado, um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-amino, um grupo arilo C6-i4, um grupo mono- ou di-aril C6_i4-amino, um grupo cicloalquilo 0 u» 1 co um grupo alcoxilo Ci_6, um grupo alcoxi Ci-6-alcoxilo C1-6, um grupo alquiltio Ci-6, um grupo alquilsulf inilo 0 1—* 1 σι > um grupo alquilsulf onilo Ci_6, um grupo carboxilo opcionalmente esterifiçado, um grupo carbamoílo, um grupo tiocarbamoílo, um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-carbamoí lo, um grupo mono- ou di-aril C6-i4-carbamoílo, um grupo sulfamoílo, um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-sulf amoí lo e um grupo mono- ou di-aril C6-i4-sulfamoílo; (29) um grupo heterocicliloxilo; (30) um grupo sulfamoílo; (31) um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-sulf amoí lo; (32) um grupo mono- ou di-aril C6-i4-sulf amoí lo; 20 (33) um grupo aralquiloxilo C7_i6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado, um grupo mono- ou di-alquil Ci_6-amino, um grupo arilo C6-14, um grupo mono- ou di-aril C6-i4-amino, um grupo cicloalquilo C3-8 r um grupo alcoxilo Ci-6, um grupo alcoxi Ci-6-alcoxilo C1-6 t um grupo alquiltio Ci-6, um grupo alquilsulf inilo Cl-6 t um grupo alquilsulf onilo Ci_6, um grupo carboxilo opcionalmente esterifiçado, um grupo carbamoílo, um grupo tiocarbamoílo, um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-carbamoí lo, um grupo mono- ou di-aril C6-i4-carbamoí lo, um grupo sulfamoílo, um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-sulf amoí lo e um grupo mono- ou di-aril C6-i4-sulfamoílo; e semelhantes.
Como o "grupo cicloalquilo C3-s opcionalmente substituído", "grupo arilo C6-i4 opcionalmente substituído", "grupo aralquilo C7_i6 opcionalmente substituído", "grupo heterocíclico opcionalmente substituído", "grupo heterocicliloxilo opcionalmente substituído", "grupo ariloxilo C6-14 opcionalmente substituído", "grupo aralquiloxilo C7_i6 opcionalmente substituído", "grupo heterocicliltio opcionalmente substituído", "grupo ariltio C6-i4 opcionalmente substituído" e "grupo aralquiltio C7-i6 opcionalmente substituído" na presente descrição podem ser mencionados, por exemplo, um "grupo cicloalquilo C3_8n, um "grupo arilo C6-i4'b um "grupo aralquilo C7_i6n, um "grupo heterocíclico", um "grupo heterocicliloxilo", um "grupo ariloxilo C6-i4nr um "grupo aralquiloxilo C7_i6", um "grupo heterocicliltio", um "grupo ariltio C6_i4" e um grupo aralquiltio C7_16", cada um dos quais tem opcionalmente 1 a 5 substituintes em posições substituíveis seleccionados de 21 (1) um átomo de halogéneo; (2) um grupo hidroxilo; (3) um grupo amino; (4) um grupo nitro; (5) um grupo ciano; (6) um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído; (7) um grupo alcenilo C2-6 opcionalmente substituído; (8) um grupo alcinilo C2-e opcionalmente substituído; (9) um grupo arilo C6-i4 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado, um grupo mono- ou di-alquil Ci_6-amino, um grupo arilo C6-i4, um grupo mono- ou di-aril C6-i4-amino, um grupo cicloalquilo C3-s, um grupo alcoxilo C1-6, um grupo alcoxi Ci-6-alcoxilo C1-6, um grupo alquiltio Ci_6, um grupo alquilsulf inilo Ci_6, um grupo alquilsulf onilo C1-6, um grupo carboxilo opcionalmente esterifiçado, um grupo carbamoílo, um grupo tiocarbamoílo, um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-carbamoí lo, um grupo mono- ou di-aril C6-i4-carbamoí lo, um grupo sulfamoílo, um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-sulf amoílo e um grupo mono- ou di-aril C6-14-sulfamoílo; (10) um grupo ariloxilo C6-i4 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado, um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-amino, um grupo arilo C6-14, um grupo mono- ou di-aril C6-i4-amino, um grupo cicloalquilo C3-8 r um grupo alcoxilo C1-6, um grupo alcoxi Ci_6-alcoxilo C1-6 r um grupo alquiltio Ci_6, um grupo alquilsulf inilo dl —6 , um grupo alquilsulf onilo C1-6, um grupo carboxilo opcionalmente esterifiçado, um grupo carbamoílo, um grupo tiocarbamoílo, um 22 grupo mono- ou di-alquil Ci_6-carbamoí lo, um grupo mono- ou di-aril C6-i4-carbamoílo, um grupo sulfamoílo, um grupo mono- ou di-alquil Ci_6-sulf amoilo e um grupo mono- ou di-aril C6-i4-sulfamoilo; (11) um grupo aralquiloxilo C7_i6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado, um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-amino, um grupo arilo Cg-14, um grupo mono- ou di-aril C6-i4-amino, um grupo cicloalquilo C3-8, um grupo alcoxilo C1-6, um grupo alcoxi Ci-6-alcoxilo 0 1—* 1 σί um grupo alquiltio Ci-6, um grupo alquilsulf inilo Cl-6, um grupo alquilsulf onilo Ci_6, um grupo carboxilo opcionalmente esterifiçado, um grupo carbamoílo, um grupo tiocarbamoílo, um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-carbamoí lo, um grupo mono- ou di-aril C6-i4-carbamoílo, um grupo sulfamoílo, um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-sulf amoilo e um grupo mono- ou di-aril C6-14-sulfamoilo; (12) um grupo heterocíclico (de um modo preferido furilo, piridilo, tienilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado, um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-amino, um grupo arilo Cg-14, um grupo mono- ou di-aril C6_i4-amino, um grupo cicloalquilo C3- 8, um grupo alcoxilo Ci_6, um grupo alcoxi Cl-6“ alcoxilo C 1-6 í um grupo alquiltio C1-6, um grupo alquilsulfinilo C1-6 , um grupo alquilsulf onilo C1-6, um grupo carboxilo opcionalmente esterifiçado, um grupo carbamoílo, um grupo tiocarbamoílo, um grupo mono- ou di-alquil Ci_6-carbamoílo, um grupo mono- ou di-aril C6-i4-carbamoílo, um grupo sulfamoílo, 23 um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-sulfamoílo e um grupo mono- ou di-aril C6-14-S (13) um grupo (14) um grupo (15) um grupo (16) um grupo (17) um grupo (18) um grupo (19) um grupo (20) um grupo (21) um grupo (22) um grupo (23) um grupo (24) um grupo (25) um grupo (26) um grupo (27) um grupo (28) um grupo (29) um grupo (30) um grupo >no- ou di-aril C6-i4-carbamoílo; 7 membroí (31) um grupo mono- ou di-heterociclil de 5 carbamoílo; (32) um grupo sulfamoílo; (33) um grupo mono- ou di-alquil Ci_6-sulfamoílo; (34) um grupo mono- ou di-aril C6-i4~sulfamoílo; (35) um grupo alquil Ci_6-carbonilamino (e. g., acetilamino, propionilamino) opcionalmente substituído com grupo(s) carboxilo; (36) um grupo heterocicliloxilo; e semelhantes. 24
Salvo indicação em contrário, como o "grupo amino opcionalmente substituído" na presente descrição pode ser mencionado um grupo amino opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados de (1) um grupo alquilo C2_6 opcionalmente substituído; (2) um grupo alcenilo C2-6 opcionalmente substituído; (3) um grupo alcinilo C2-6 opcionalmente substituído; (4) um grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído; (5) um grupo arilo C6-14 opcionalmente substituído; (6) um grupo alcoxilo C1-6 opcionalmente substituído; (7) um grupo acilo opcionalmente substituído; (8) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído (de um modo preferido furilo, piridilo, tienilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo); (9) um grupo sulfamoílo; (10) um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-sulfamoílo; (11) um grupo mono- ou di-aril C6-i4_sulfamoílo; e semelhantes. Quando o "grupo amino opcionalmente substituído" é um grupo amino substituído com 2 substituintes, estes substituintes podem formar um heterociclo contendo azoto em conjunto com o átomo de azoto adjacente. Como o "heterociclo contendo azoto" pode ser mencionado, por exemplo, um heterociclo contendo azoto de 5 a 7 membros contendo, como um átomo endocíclico além dos átomos de carbono, pelo menos um átomo de azoto e contendo ainda opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e um átomo de azoto. Como exemplos preferidos do heterociclo contendo azoto podem ser mencionados as pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, oxazolidina e semelhantes. 25
Salvo indicação em contrário, como o "grupo acilo opcionalmente substituído" na presente descrição podem ser mencionados os grupos representados pela fórmula: -COR7, -CO-OR7, -S02R7, -SOR7, -PO (OR7) (OR8) , -CO-NR7aR8a e -CS-NR7aR8a, em que R7 e R8 são iguais ou diferentes e é, cada, um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, e R7a e R8a são iguais ou diferentes e é, cada, um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou R7a e R8a podem formar um heterociclo contendo azoto opcionalmente substituído em conjunto com o átomo de azoto adjacente, e semelhantes.
Como o "heterociclo contendo azoto" do "heterociclo contendo azoto opcionalmente substituído" que R7a e R8a formam em conjunto com o átomo de azoto adjacente pode ser mencionado, por exemplo, um heterociclo contendo azoto de 5 a 7 membros contendo, como um átomo endocíclico além dos átomos de carbono, pelo menos um átomo de azoto e contendo ainda opcionalmente 1 a 2 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e um átomo de azoto. Como exemplos preferidos do "heterociclo contendo azoto" podem ser mencionadas as pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, oxazolidina e semelhantes. 0 heterociclo contendo azoto tem opcionalmente 1 a 2 substituintes em posições substituíveis. Como estes substituintes podem ser mencionados um grupo hidroxilo, um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado, um grupo arilo C6_i4, um grupo aralquilo C7_i6 e semelhantes. 26 grupo acilo opcionalmente
Como exemplos preferidos do substituído" podem ser mencionados um grupo formilo; um grupo carboxilo; um grupo carbamoílo; um grupo alquil Ci-6-carbonilo; um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo; um grupo cicloalquil C3-g-carbonilo; um grupo aril C6-i4-carbonilo; um grupo aralquil C7-i6-carbonilo; um grupo ariloxi C6-i4-carbonilo; um grupo aralquiloxi C7_i6-carbonilo; um grupo mono- ou di-alquil Ci-6-carbamoílo; um grupo mono- ou di-aril C6-i4-carbamoí lo; um grupo mono- ou di-cicloalquil C3-s-carbamoí lo; um grupo mono- ou di-aralquil C7-46-carbamoílo; um grupo alquilsulfonilo C4-6; um grupo arilsulf onilo C6_44 opcionalmente substituído com grupo(s) nitro; um grupo heterociclil-carbonilo contendo azoto; um grupo alquilsulfinilo C4_6; um grupo arilsulfinilo C6-i4; um grupo tiocarbamoílo; um grupo sulfamoílo; um grupo mono- ou di-alquil C4_6-sulf amoí lo; um grupo mono- ou di-aril C6_44-sulf amoí lo ; um grupo mono- ou di-aralquil C7_i6-sulf amoí lo; e semelhantes.
Cada símbolo na fórmula (I) é descrito em pormenor a seguir. 27 R1 é um grupo alquilsulf onilo Ci_6 (de um modo preferido metilsulfonilo, etilsulfonilo) X é uma ligação ou um grupo hidrocarboneto bivalente.
Como o "grupo hidrocarboneto bivalente" para X podem ser mencionados, por exemplo, um grupo hidrocarboneto de cadeia bivalente, um grupo hidrocarboneto cíclico bivalente, um grupo hidrocarboneto cíclico de cadeia bivalente. Especificamente, (1) um grupo alquileno Ci_i0 (e. g., -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, - (CH (CH3) ) 2 —, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2-) ; (2) um grupo alcenileno C2_io (e. g., -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH=CH-, -ch2-ch=ch-ch2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-) ; (3) um grupo alcinileno C2_io (e. g., -C=C-, -CH2-C=C-, -CH2-C^C- CH2-CH2-) ; (4) um grupo cicloalquileno C3-8 (e. g., 1,2-ciclopropileno, 1.3- ciclobutileno, 1,3-ciclopentileno, 1,3-ciclo-hexileno, 1.4- ciclo-hexileno, 1,4-ciclo-heptileno; 1,5-ciclooctileno): (5) um grupo arileno C6-i4 (e. g., fenileno (e. g., 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno), naftileno (e. g., 1, 2-naftileno, 1,3-naftileno, 1,4-naftileno, 1,5-naftileno, 1, 6-naftileno, 1,7-naftileno, 1,8-naftileno, 2,3-naftileno, 2, 6-naftileno, 2, 7-naftileno), bifenileno (e. g., 2,2'-bifenileno, 3,3 '-bifenileno, 4, 4 '-bifenileno) e semelhantes. 0 arileno C6_14 pode ser parcialmente saturado, e como o arileno C6_14 parcialmente saturado pode ser mencionado, por exemplo, tetra-hidronaftileno e semelhantes); (6) uma associação de quaisquer dois seleccionados de (1) a (5) supramencionados (e. g., metileno-fenileno, fenileno-metileno, 28 etileno-fenileno, fenileno-etileno, metileno-ciclo-hexileno, ciclo-hexileno-metileno, metileno-naftileno, naftileno-metileno); e semelhantes. X é de um modo preferido uma ligação ou um grupo alquileno Ci-io (de um modo preferido um grupo alquileno Ci_6, de um modo mais preferido um grupo alquileno C1-3 de cadeia linear), de um modo mais preferido um grupo alquileno C1-6 (de um modo preferido um grupo alquileno C1-3 de cadeia linear, de um modo mais preferido -(CH2)3-)· R2 e R3 são iguais ou diferentes e é, cada, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo hidroxilo opcionalmente substituído.
De um modo preferido, R2 e R3 são iguais ou diferentes e é, cada, um átomo de hidrogénio; um átomo de halogéneo; ou um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido metilo) , e de um modo mais preferido, R2 e R3 são, cada, um átomo de hidrogénio. R4 e R5 são iguais ou diferentes e é, cada, um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com grupo(s) hidroxilo. 29
De um modo preferido, R4 e R5 são iguais ou diferentes e é, cada, um grupo alquilo Ci_6, e de um modo mais preferido, R4 e R5 são, cada, metilo. 0 anel A é um anel benzeno possuindo ainda opcionalmente substituinte(s) seleccionado(s) de um átomo de halogéneo, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxilo opcionalmente substituído e um grupo amino opcionalmente substituído. 0 anel A é de um modo preferido um anel benzeno possuindo ainda opcionalmente 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo; um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ariloxilo Ce-n (de um modo preferido fenoxilo); um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos arilo C6-14 (de um modo preferido fenilo) ; e um grupo ariloxilo C6-14 (de um modo preferido fenoxilo) , de um modo mais preferido um anel benzeno possuindo ainda opcionalmente 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci_6 e um grupo alcoxilo Ci_6, de um modo particularmente preferido um anel benzeno não substituído. 0 anel B é um anel de 5 a 7 membros.
Como o "anel de 5 a 7 membros" para o anel B podem ser mencionados, por exemplo, anéis aromáticos de 5 a 7 membros, tais como um anel benzeno, um heterociclo aromático de 5 a 7 membros e semelhantes; anéis não aromáticos de 5 a 7 membros, tais como um hidrocarboneto alicíclico de 5 a 7 membros, um heterociclo não aromático de 5 a 7 membros e semelhantes. 30
Como o heterociclo aromático de 5 a 7 membros pode ser mencionado, por exemplo, um heterociclo monociclico aromático de 5 a 7 membros contendo, como um átomo endocíclico além dos átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e um átomo de azoto.
Como exemplos preferidos do heterociclo monociclico aromático podem ser mencionados os furano, tiofeno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, pirrole, imidazole, pirazole, isoxazole, isotiazole, oxazole, tiazole, oxadiazole, tiadiazole, triazole, tetrazole, triazina e semelhantes.
Como o hidrocarboneto alicíclico de 5 a 7 membros pode ser mencionado um hidrocarboneto alicíclico saturado ou insaturado possuindo 5 a 7 átomos de carbono, por exemplo, um cicloalcano C5_7, um cicloalceno Como exemplos preferidos mencionados os ciclopentano, semelhantes. Como exemplos preferidos mencionados os ciclopenteno, semelhantes. C5-7 e semelhantes. do cicloalcano C5-7 podem ser ciclo-hexano, ciclo-heptano e do cicloalceno C5_7 podem ser ciclo-hexeno, ciclo-hepteno e
Como o heterociclo não aromático de 5 a 7 membros pode ser mencionado, por exemplo, um heterociclo monociclico não aromático de 5 a 7 membros contendo, como um átomo endocíclico além dos átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e um átomo de azoto. 31
Como exemplos preferidos do heterociclo monocíclico não aromático podem ser mencionados os di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, di-hidrotiofeno, tetra-hidrotiofeno, pirrolidina, pirrolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, hexametilenimina, oxazolidina, oxazolina, tiazolidina, tiazolina, imidazolidina, imidazolina, azepano, oxazepano, tetra-hidropiridina, di-hidropiridina e semelhantes. 0 anel B é de um modo preferido um heterociclo monocíclico não aromático de 5 a 7 membros, de um modo mais preferido tetra-hidrofurano. Isto é, um anel representado por é
I / de um modo particularmente preferido Y é uma ligaçao ou CH2. Y é de um modo preferido CH2. 32 R é um grupo hidroxilo opcionalmente substituído.
Como aqui utilizado, o "substituinte" que o "grupo hidroxilo opcionalmente substituído" tem opcionalmente é de um modo preferido um grupo alquilo Ci_6· R é de um modo preferido um grupo hidroxilo; ou um grupo alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido metoxilo) , de um modo mais preferido um grupo hidroxilo.
Na fórmula (I), a estrutura parcial:
B i—V—COR é de um modo preferido ácido (2,3-di-hidro-l-benzofuran-3- il)acético, nomeadamente
Especialmente, o composto (I) possuindo uma estrutura parcial de ácido ((3 S)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il)acético tem uma actividade agonista do receptor GPR40 excelente, e é preferido. 33
Como exemplos preferidos do composto (I) podem ser mencionados os compostos seguintes.
[Composto A]
Composto (I) em que X é uma ligação ou um grupo alquileno Ci-6 (de um modo preferido uma grupo alquileno C1-3 de cadeia linear) ; R2 e R3 são iguais ou diferentes e é, cada, um átomo de hidrogénio; um átomo de halogéneo; ou um grupo alquilo C1-6 (de um modo preferido metilo) ; R4 e R5 são iguais ou diferentes e é, cada, um grupo alquilo C1-6 (de um modo preferido metilo); anel A é um anel benzeno possuindo ainda opcionalmente 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo C1-6 e um grupo alcoxilo C1-6 (de um modo preferido um anel benzeno não substituído); anel B é um heterociclo monocíclico não aromático de 5 a 7 membros (de um modo preferido tetra-hidrofurano); Y é CH2; e R é um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo Ci_6 [R é de um modo preferido um grupo hidroxilo].
[Composto B] Composto (I) em que 34 X é uma ligação ou um grupo alquileno Ci-6 (de um modo preferido uma grupo alquileno C1-3 de cadeia linear) ; R2 e R3 são iguais ou diferentes e é, cada, um átomo de hidrogénio; um átomo de halogéneo; ou um grupo alquilo Ci_6 (de um modo preferido metilo) ; R4 e R5 são iguais ou diferentes e é, cada, um grupo alquilo C1-6 (de um modo preferido metilo, etilo) opcionalmente substituído com grupo(s) hidroxilo [de um modo preferido, R4 e R5 são iguais ou diferentes e é, cada, um grupo alquilo C1-6 (de um modo preferido metilo) ] ; anel A é um anel benzeno possuindo ainda opcionalmente 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo; um grupo alquilo C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos ariloxilo C6-14 (de um modo preferido fenoxilo) ; um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos arilo Cg-i4 (de um modo preferido fenilo) ; e um grupo ariloxilo C6-14 (de um modo preferido fenoxilo) [anel A é de um modo preferido um anel benzeno possuindo ainda opcionalmente 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci_6 e um grupo alcoxilo Ci_6, de um modo particularmente preferido um anel benzeno não substituído]; anel B é um heterociclo monocíclico não aromático de 5 a 7 membros (de um modo preferido tetra-hidrofurano); Y é CH2; e R é um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo C1-6 [R é de um modo preferido um grupo hidroxilo]. 35 [Composto C] O composto (I) que é seleccionado de ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4 * — [3 — (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l- benzofuran-3-il]acético (Exemplo 10), ácido [(3S)-6-({3'-fluoro-2',6'-dimetil-4'—[3— (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-ilJmetoxi)-2,3-di-hidro-l- benzofuran-3-il]acético (Exemplo 13), ácido [(3S)-6-({3'-cloro-2',6'-dimetil-4 * — [3 — (metilsulfonil)propoxi]bifeni1-3-ilJmetoxi)-2,3-di-hidro-l- benzofuran-3-il]acético (Exemplo 22), ácido [(3S)-6-({3',5'-dicloro-2',6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifeni1-3-ilJmetoxi)-2,3-di-hidro-l- benzofuran-3-il]acético (Exemplo 24), e ácido [ (3S)-6-({2',6'-dietil-4 * — [3 — (metilsulfonil)propoxi]bifeni1-3-ilJmetoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético (Exemplo 26).
Como um sal do composto (I) podem ser mencionados, por exemplo, sais de metais, um sal de amónio, sais com bases orgânicas, sais com ácidos inorgânicos, sais com ácidos orgânicos, sais com aminoácidos básicos ou ácidos e semelhantes.
Os exemplos preferidos do sal de metal incluem sais de metais alcalinos, tais como sal de sódio, sal de potássio e semelhantes; sais de metais alcalino-terrosos, tais como sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário e semelhantes; sal de alumínio e semelhantes. 36
Os exemplos preferidos do sal com base orgânica incluem um sal com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclo-hexilamina, diciclo-hexilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina e semelhantes.
Os exemplos preferidos do sal com ácido inorgânico incluem um sal com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e semelhantes.
Os exemplos preferidos do sal com ácido orgânico incluem um sal com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico e semelhantes.
Os exemplos preferidos do sal com aminoácido básico incluem um sal com arginina, lisina, ornitina e semelhantes. Os exemplos preferidos do sal com aminoácido ácido incluem um sal com ácido aspártico, ácido glutâmico e semelhantes.
Dos sais supramencionados é preferido um sal farmacologicamente aceitável. 0 profármaco do composto (I) é um composto gue é convertido no composto (I) por uma reacção devido a uma enzima, ácido gástrico, etc. nas condições fisiológicas no corpo vivo, isto é, um composto que é convertido no composto (I) por oxidação, redução, hidrólise enzimática, etc.; um composto que é convertido no composto (I) por hidrólise etc. devido ao ácido gástrico, e semelhantes. 37
Os exemplos de um profármaco do composto (I) incluem um composto em que um grupo amino do composto (I) é acilado, alquilado ou fosforilado (e. g., um composto em que um grupo amino do composto (I) é eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetra-hidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado ou terc-butilado); um composto em que um grupo hidroxilo do composto (I) é acilado, alquilado, fosforilado ou borado (e. g., um composto em que um grupo hidroxilo do composto (I) é acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado ou dimetilaminometilcarbonilado); um composto em que um grupo carboxilo do composto (I) é esterifiçado ou amidado (e. g., um composto em que um grupo carboxilo do composto (I) é esterificado com alquilo Ci_6, esterificado com fenilo, esterificado com carboximetilo, esterificado com dimetilaminometilo, esterificado com pivaloiloximetilo, esterificado com etoxicarboniloxietilo, esterificado com ftalidilo, esterificado com (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificado com ciclo-hexiloxicarboniletilo ou metilamidado) e semelhantes. Destes é preferido um composto em que um grupo carboxilo do composto (I) é esterificado por um grupo alquilo Ci_6, tais como metilo, etilo, terc-butilo e semelhantes. Estes compostos podem ser produzidos a partir do composto (I) de acordo com um método conhecido per se.
Um profármaco do composto (I) pode ser um composto que se converte no composto (I) sob condições fisiológicas como descrito em Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990). 38 A seguir são explicados os métodos de produção do composto (I).
Cada símbolo dos compostos nos desenhos esquemáticos dos esquemas seguintes é como definido acima, a menos que particularmente descrito. Cada composto descrito nos esquemas pode formar um sal desde que não iniba a reacção, e como um sal desse tipo podem ser mencionados aqueles semelhantes aos sais do composto (I). 0 composto obtido em cada passo também pode ser utilizado como um produto em bruto na forma de uma mistura reaccional na reacção seguinte ou pode ser isolado a partir da mistura reaccional de acordo com um método convencional, e ainda facilmente purificado por um método de separação, tais como recristalização, destilação, cromatografia e semelhantes. 0 composto (I) (e. g., compostos representados pelas fórmulas (Ia) e (Ia') (a serem abreviados como composto (Ia) e composto (Ia') respectivamente)) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o método mostrado no Esquema 1 seguinte ou um seu método análogo. 39
Esquema 1
40 em que R1 é R6-S- (em que R6 é como definido acima) ou um grupo tetra-hidrotiopiranilo R' é um grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído, L é um grupo de saída ou um grupo hidroxilo, e os outros símbolos são como definidos acima. <Passo 1A> (i) Quando L é um grupo hidroxilo, o composto (Ia') pode ser produzido submetendo um composto representado pela fórmula (V) e um composto representado pela fórmula (VII) (a serem abreviados como composto (V) e composto (VII) respectivamente) à reacção de Mitsunobu (Synthesis, 1981, páginas 1-27).
Na reacção de Mitsunobu, o composto (V) e o composto (VII) são feitos reagir na presença de um composto de azodicarbonilo (e. g., azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina) e uma fosfina (e. g., trifenilfosfina, tributilfosfina). A quantidade de composto (VII) a ser utilizada é geralmente cerca de 0,2 a cerca de 5 mol, de um modo preferido de cerca 0,5 a cerca de 2 mol, por 1 mol de composto (V). A quantidade do composto de azodicarbonilo e fosfina a serem utilizadas é geralmente cerca de 1 a cerca de 5 mol, de um modo preferido cerca de 1 a cerca de 2 mol, por 1 mol de composto (V), respectivamente. A reacção é vantajosamente realizada utilizando um solvente inerte à reacção. Embora o solvente não esteja particularmente limitado desde que a reacção prossiga são preferidos, por 41 exemplo, éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1.2- dimetoxietano e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e semelhantes; hidrocarbonetos saturados, tais como ciclo-hexano, hexano e semelhantes; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, hexametilfosforamida e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1.2- dicloroetano e semelhantes; nitrilos, tais como acetonitrilo, propionitrilo e semelhantes; cetonas, tais como acetona, etilmetilcetona e semelhantes; sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido e semelhantes; um seu solvente misto e semelhantes. A temperatura de reacção é geralmente -20 a 200 °C, de um modo preferido 0 a 100 °C. O tempo de reacção é geralmente 5 min a 100 h, de um modo preferido 30 min até 72 h. (ii) Quando L é um grupo de saida, o composto (Ia') pode ser produzido fazendo reagir o composto (V) com o composto (VII) na presença de uma base.
Como o grupo de saida para L podem ser mencionados, por exemplo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilsulfoniloxilo Ci_6 opcionalmente halogenado (e. g., metanossulfoniloxilo, etanossulfoniloxilo, triclorometanossulfoniloxilo, trifluorometanossulfoniloxilo) , um grupo arilsulfoniloxilo Cê-io possuindo opcionalmente substituinte(s) [por exemplo, um grupo arilsulf oniloxilo C6-10 (e. 9- r fenilsulf oniloxilo, naftilsulfoniloxilo) possuindo opcionalmente 1 a 3 substituintes seleccionados de um grupo alquilo Ci_6, um grupo alcoxilo Ci_6 e um grupo nitro e semelhantes; especificamente, 42 fenilsulfoniloxilo, m-nitrofenilsulfoniloxilo, p-toluenossulfoniloxilo e semelhantes], um grupo aciloxilo (e. g., tricloroacetoxilo, trifluoroacetoxilo) e semelhantes.
Como a base podem ser mencionados, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e semelhantes; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tais como hidróxido de bário e semelhantes; carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e semelhantes; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogenocarbonato de sódio e semelhantes; fosfatos de metais alcalinos, tais como trifosfato de potássio e semelhantes; acetatos, tais como acetato de sódio, acetato de amónio e semelhantes; aminas aromáticas, tais como piridina, lutidina e semelhantes; aminas terciárias, tais como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, N-etildiisopropilamina, ciclo-hexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina e semelhantes; hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio e semelhantes; amidas de metais, tais como amida de sódio, diisopropilamida de litio, hexametildissilazida de litio e semelhantes; alcóxidos de metais alcalinos possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e semelhantes; litios orgânicos, tais como metil-litio, n-butil-litio, sec-butil-litio, terc-butil-litio e semelhantes, e semelhantes. A quantidade de composto (VII) a ser utilizada é geralmente cerca de 0,2 a cerca de 10 mol, de um modo preferido cerca de O, 5 a cerca de 2 mol, por 1 mol de composto (V). 43 A quantidade da base a ser utilizada é geralmente cerca de 1 a cerca de 10 mol, de um modo preferido cerca de 1 a cerca de 3 mol, por 1 mol de composto (V). A reacção é vantajosamente realizada utilizando um solvente inerte à reacção. Como um tal solvente podem ser mencionados aqueles exemplificados no Passo lA-(i). A temperatura de reacção é geralmente -70 a 150 °C, de um modo preferido de -20 a 100 °C. O tempo de reacção é geralmente 10 min a 100 h, de um modo preferido 20 min a 72 h. <Passo 1B>
Um composto representado pela fórmula (IV) (a ser abreviado como composto (IV)) pode ser produzido fazendo reagir um composto representado pela fórmula (VI) (a ser abreviado como composto (VI)) com o composto (VII) de acordo com o método mostrado no Passo IA ou um seu método análogo. <Passo 2A> O composto (Ia) pode ser produzido submetendo o composto (Ia') a uma reacção de hidrólise. A reacção de hidrólise é realizada utilizando um ácido ou uma base de acordo com um método convencional.
Como o ácido podem ser mencionados, por exemplo, ácidos minerais, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e 44 semelhantes; ácidos de Lewis, tais como tricloreto de boro, tribrometo de boro e semelhantes; ácidos orgânicos, tais como ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfónico e semelhantes, e semelhantes. 0 ácido de Lewis pode ser utilizado simultaneamente com um tiol ou um sulfureto.
Como a base podem ser mencionados, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e semelhantes; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tais como hidróxido de bário e semelhantes; carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e semelhantes; alcóxidos de metais alcalinos possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e semelhantes; bases orgânicas (incluindo hidratos), tais como trietilamina, imidazole, formamidina e semelhantes, e semelhantes. A quantidade de ácido ou base a ser utilizada é geralmente cerca de 0,5 a cerca de 10 mol, de um modo preferido cerca de 0,5 a cerca de 6 mol, por 1 mol de composto (Ia'). A reacção de hidrólise é realizada sem solvente, ou utilizando um solvente inerte à reacção. Embora o solvente não esteja particularmente limitado desde que a reacção prossiga são preferidos, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol, propanol e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e semelhantes; hidrocarbonetos saturados, tais como ciclo-hexano, hexano e semelhantes; ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético e semelhantes; éteres, tais como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e semelhantes; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, 45 N,N-dimetilacetamida e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e semelhantes; nitrilos, tais como acetonitrilo, propionitrilo e semelhantes; cetonas, tais como acetona, etilmetilcetona e semelhantes; sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido e semelhantes; água; um seu solvente misto e semelhantes. A temperatura de reacção é geralmente -10 a 200 °C, de um modo preferido de 0 a 120 °C. O tempo de reacção é geralmente 10 min a 100 h, de um modo preferido 10 min a 24 h. <Passo 2B> O composto (IV) pode ser produzido submetendo o composto (IV) a uma reacção de hidrólise. A reacção de hidrólise é realizada de acordo com o método mostrado no Passo 2A ou um seu método análogo. <Passo 3A> O composto (Ia) pode ser produzido submetendo o composto (IV) a uma reacção de oxidação. A reacção de oxidação é geralmente realizada utilizando um oxidante de acordo com um método convencional. Como o oxidante podem ser mencionados, por exemplo, peróxido de hidrogénio, ácido peracético, ácido m-cloroperbenzóico, terc-butil-hidroperóxido, peroxissulfato de potássio, metaperiodato de 46 sódio, perborato de sódio, hipoclorito de sódio, ácido nítrico, ácido crómico, dicromato de sódio, permanganato de potássio, óxido de ósmio(VII), óxido de ruténio(VII), dicloreto de iodobenzeno, diacetato de iodobenzeno, halogéneo, ozono, oxigénio singuleto e semelhantes. A quantidade do oxidante a ser utilizada é determinada de um modo apropriado de acordo com o tipo de oxidante. Esta é geralmente cerca de 0,25 a cerca de 10 mol, de um modo preferido cerca de 0,5 a cerca de 5 mol, por 1 mol de composto (IV). A reacção é vantajosamente realizada utilizando um solvente inerte à reacção. Como um tal solvente podem ser mencionados aqueles exemplificados no Passo 2A. A temperatura de reacção é geralmente -10 a 200 °C, de um modo preferido de 0 a 120 °C. O tempo de reacção é geralmente 10 min a 100 h, de um modo preferido 10 min a 24 h. <Passo 3B> O composto (Ia') pode ser produzido submetendo o composto (IV) a uma reacção de oxidação. A reacção de oxidação é realizada de acordo com o método mostrado no Passo 3A ou um seu método análogo. O composto (VII) utilizado no esquema 1 supramencionado pode ser produzido, por exemplo, de acordo com os métodos descritos em Journal of Medicinal Chemistry, vol.39, páginas 4928-4934, 1996; Bioorganic and Medicinal Chemistry, vol.9, páginas 1325-1335, 2001; Heterocycles, vol.41, páginas 647-650, 1995; Journal of Medicinal Chemistry, vol.43, páginas 2049-2063, 2000; Journal of Chemical Society Perkin Transactions 1, páginas 2895-2900, 1996 e semelhantes ou um método análogo aos mesmos. O composto (V) e o composto (VI) utilizados no esquema 1 supramencionado podem ser produzidos, por exemplo, de acordo com o método mostrado no Esquema 2 seguinte ou um seu método análogo. 48
Esquema 2
em que R" é um átomo de hidrogénio ou um opcionalmente substituído, L' é um grupo de símbolos são como definidos acima. grupo alcoxilo Ci_6 saída, e os outros 49
Como o "grupo de saída" para L' podem ser mencionados aqueles exemplificados como o L supramencionado. <Passo 4A>
Um composto representado pela fórmula (IX) (a ser abreviado como composto (IX)) pode ser produzido fazendo reagir um composto representado pela fórmula (VIII) (a ser abreviado como composto (VIII)) com um composto representado pela fórmula: R1,-X-L" (a ser abreviado como composto R1,-X-L") ou l-oxa-6-tiaespiro[2.5]octano de acordo com o método mostrado no Passo IA ou um seu método análogo.
Aqui, L" é um grupo de saída ou um grupo hidroxilo, e o outro símbolo é como definido acima. Como o "grupo de saída" para L" podem ser mencionados aqueles exemplificados como o L supramencionado. <Passo 4B>
Um composto representado pela fórmula (X) (a ser abreviado como composto (X) ) pode ser produzido fazendo reagir um composto representado pela fórmula (XI) (a ser abreviado como composto (XI)) com o composto R1'-X-L" ou l-oxa-6-tiaespiro[2.5]octano de acordo com o método mostrado no Passo IA ou um seu método análogo. 50 <Passo 40
Um composto representado pela fórmula (XII) (a ser abreviado como composto (XII)) pode ser produzido fazendo reagir o composto (XI) com um composto representado pela fórmula: R1-X-L" (a ser abreviado como composto R1-X-L") ou β,β-dióxido de l-oxa-6-tiaespiro[2.5]octano de acordo com o método mostrado no Passo IA ou um seu método análogo. <Passo 4D> 0 composto (V) pode ser produzido fazendo reagir um composto representado pela fórmula (XIII) (a ser abreviado como composto (XIII)) com o composto R1-X-L" ou 6,6-dióxido de 1-oxa-6-tiaespiro[2.5]octano de acordo com o método mostrado no Passo IA ou um seu método análogo. <Passo 4E> 0 composto (VI) pode ser produzido fazendo reagir o composto (XIII) com o composto R1'-X-L" ou l-oxa-6- tiaespiro[2.5]octano de acordo com o método mostrado no Passo IA ou um seu método análogo. <Passo 5A> 0 composto (X) pode ser produzido submetendo o composto (IX) e um composto representado pela fórmula: Ar-M (a ser abreviado como composto Ar-M) a uma reacção de acoplamento; 51 ou, convertendo L' do composto (IX) num metal (e. g., potássio, sódio, lítio, magnésio, cobre, zinco, estanho, tálio e semelhantes, estes podem estar complexados) de acordo com um método conhecido per se, e submetendo o composto resultante e um composto representado pela fórmula: Ar-L''' (a ser abreviado como composto Ar-L''') a uma reacção de acoplamento.
Aqui, Ar é
M é um metal (e. g., potássio, sódio, lítio, magnésio, cobre, zinco, estanho, tálio e semelhantes, estes podem estar complexados), L"' é um grupo de saída, e os outros símbolos são como definidos acima. Como o "grupo de saída" para L"' podem ser mencionados aqueles exemplificados como o L supramencionado. A reacção de acoplamento é geralmente realizada na presença de uma base. Como a base podem ser mencionados, por exemplo, hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio e semelhantes; hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e semelhantes; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tais como hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de bário e semelhantes; carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e semelhantes; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio e semelhantes; fosfatos de metais 52 alcalinos, tais como trifosfato de potássio e semelhantes; alcóxidos de metais alcalinos possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio e semelhantes; bases orgânicas, tais como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, picolina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]—5— noneno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno e semelhantes; litios orgânicos, tais como metil-litio, n-butil-litio, sec-butil-lítio, terc-butil-lítio e semelhantes; amidas de metais, tais como amida de sódio, diisopropilamida de lítio, hexametildissilazida de lítio e semelhantes, e semelhantes. A quantidade de composto Ar-M ou composto Ar-L"' a ser utilizada é geralmente cerca de 0,1 a cerca de 10 mol, de um modo preferido cerca de 0,5 a cerca de 2 mol, por 1 mol de composto (IX). A quantidade da base a ser utilizada é geralmente cerca de 1 a cerca de 20 mol, de um modo preferido cerca de 1 a cerca de 5 mol, por 1 mol de composto (IX). A reacção de acoplamento é vantajosamente realizada utilizando um solvente inerte à reacção. Embora o solvente não esteja particularmente limitado desde que a reacção prossiga são preferidos, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, terc-butanol e semelhantes; éteres, tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, éter dietilico, éter terc-butilmetílico, éter diisopropílico, 1,2-dimetoxietano e semelhantes; ésteres, tais como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de n-butilo e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tricloroetileno e semelhantes; hidrocarbonetos, tais como n-hexano, benzeno, 53 tolueno e semelhantes; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e semelhantes; nitrilos, tais como acetonitrilo, propionitrilo e semelhantes; sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido e semelhantes; sulfolano; hexametilfosforamida; água; um seu solvente misto e semelhantes. A reacção de acoplamento pode ser promovida por um catalisador metálico a ser utilizado quando necessário. Como o catalisador metálico podem ser utilizados complexos de metal possuindo vários ligandos e podem ser mencionados, por exemplo, compostos de paládio [e. g., acetato de paládio(II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) , cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) , diclorobis(trietilfosfina)paládio(II) , tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, um complexo de acetato de paládio(II) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]; compostos de níquel [e. g., tetraquis(trifenilfosfina)níquel(0), cloreto de bis(trietilfosfina)níquel(II), cloreto de bis(trifenilfosfina)níquel(II)] ; compostos de ródio [e. g., cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio(III)]; compostos de cobalto; compostos de cobre [e. g., óxido de cobre, cloreto de cobre(II)]; compostos de platina e semelhantes. Destes são preferidos os compostos de paládio, compostos de níquel e compostos de cobre. A quantidade do catalisador metálico a ser utilizada é geralmente cerca de 0, 000001 a cerca de 5 mol, de um modo preferido cerca de 0, 0001 a cerca de 0,2 mol, por 1 mol de composto (IX). Quando é utilizado um catalisador metálico instável ao oxigénio nesta reacção, a reacção é de um modo 54 preferido realizada numa corrente de gás inactivo (e. g.f árgon gasoso ou azoto gasoso). A temperatura de reacção é geralmente -10 a 250 °C, de um modo preferido 0 a 150 °C. Embora o tempo de reacção varie dependendo dos tipos de composto (IX), composto Ar-M ou composto Ar-L"', catalisador metálico, base e solvente, temperatura de reacção e semelhantes, este é geralmente 1 min a 200 h, de um modo preferido 5 min a cerca de 100 h. <Passo 5B> O composto (XI) pode ser produzido submetendo o composto (VIII) e composto Ar-M a uma reacção de acoplamento. A reacção de acoplamento pode ser realizada de acordo com o método mostrado no Passo 5A ou um seu método análogo. <Passo 6A> O composto (XII) pode ser produzido submetendo o composto (X) a uma reacção de oxidação. A reacção de oxidação pode ser realizada de acordo com o método mostrado no Passo 3A ou um seu método análogo. 55 <Passo 7A> 0 composto (V) pode ser produzido a partir do composto (XII) . 0 composto (V) em que L é um grupo hidroxilo [a seguir por vezes abreviado como composto (V)] pode ser produzido submetendo o composto (XII) a uma reacção de redução. A reacção de redução é geralmente realizada utilizando um agente de redução de acordo com um método convencional. Como o agente de redução podem ser mencionados, por exemplo, hidretos de metal, tais como hidreto de alumínio, hidreto de diisobutil-alumínio, hidreto de tributilestanho e semelhantes; complexos de hidreto de metal, tais como cianoboro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio, hidreto de alumínio lítio e semelhantes; complexos de borano, tais como complexo de borano e tetra-hidrofurano, complexo de borano e sulfureto de dimetilo e semelhantes; alquilboranos, tais como hexilborano, disiamilborano e semelhantes; diborano; metais, tais como zinco, alumínio, estanho, ferro e semelhantes; metais alcalinos, tais como sódio, lítio e semelhantes/amónia líquido (redução de Birch) e semelhantes. A quantidade de agente de redução a ser utilizada é determinada de modo apropriado de acordo com o tipo do agente de redução. Por exemplo, a quantidade do hidreto de metal, complexo de hidreto de metal, complexo de borano, alquilborano ou diborano a ser utilizada é geralmente cerca de 0,25 a cerca de 10 mol, de um modo preferido cerca de 0,5 a cerca de 5 mol, por 1 mol de composto (XII), e a quantidade de metal (contendo metal alcalino utilizado para a redução de Birch) a ser utilizada é 56 geralmente cerca de 1 a cerca de 20 mol, de um modo preferido cerca de 1 a cerca de 5 mol, por 1 mol de composto (XII). A reacção de redução é vantajosamente realizada utilizando um solvente inerte à reacção. Embora o solvente não esteja particularmente limitado desde que a reacção prossiga são preferidos, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, terc-butanol e semelhantes; éteres, tais como éter dietilico, éter diisopropílico, éter difenilico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e semelhantes; hidrocarbonetos saturados, tais como ciclo-hexano, hexano e semelhantes; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, hexametilfosforamida e semelhantes; ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico e semelhantes; um seu solvente misto e semelhantes. A temperatura de reacção é geralmente -20 a 100 °C, de um modo preferido 0 a 80 °C. Embora o tempo de reacção varie dependendo do reagente ou solvente a ser utilizado, este é geralmente 10 min a 100 h, de um modo preferido 30 min a 50 h. O composto (V) em que L é um grupo de saída pode ser produzido fazendo reagir o composto (V) com um agente de halogenação ou um agente de sulfonilação.
Como o agente de halogenação pode ser utilizado, por exemplo, cloreto de tionilo, tribrometo de fósforo e semelhantes. Neste caso pode ser produzido o composto (V) em que L é um átomo de halogéneo (e. g., cloro, bromo). 57 A reacção do composto (V) com um agente de halogenação é realizada sem solvente, ou utilizando um solvente inerte à reacção. Como o solvente inerte à reacção podem ser mencionados, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres, tais como éter dietilico, éter diisopropilico, éter terc-butilmetilico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e semelhantes; ésteres, tais como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-butilo, acetato de terc-butilo e semelhantes, e semelhantes. Alternativamente, o agente de halogenação pode ser utilizado num excesso para substituir um solvente. A quantidade de agente de halogenação a ser utilizada é geralmente cerca de 1 a cerca de 10 mol, de um modo preferido cerca de 1 a cerca de 5 mol, por 1 mol de composto (V). A temperatura de reacção é geralmente -20 a 100 °C, de um modo preferido 0 a 80 °C. O tempo de reacção é geralmente 10 min até 100 h, de um modo preferido 30 min a 48 h.
Como o agente de sulfonilação pode ser utilizado, por exemplo, halogenetos de sulfonilo, tais como cloreto de metanossulfonilo, cloreto de benzenossulfonilo, cloreto de p-toluenossulfonilo e semelhantes; anidridos de ácido sulfónico, tais como anidrido metanossulfónico, anidrido trifluorometanossulfónico e semelhantes, e semelhantes. Neste caso pode ser produzido o composto (V) em que L é, por exemplo, metanossulfoniloxilo, benzenossulfoniloxilo, p-toluenossulfoniloxilo, trifluorometanossulfoniloxilo e semelhantes. 58 A reacção do composto (V) com um agente de sulfonilação é geralmente realizada num solvente inerte à reacção, na presença de uma base. Como o solvente inerte à reacção podem ser mencionados aqueles exemplificados na reacção do composto (V) com o agente de halogenação supramencionada. A quantidade de agente de sulfonilação a ser utilizada é geralmente cerca de 1 a cerca de 10 mol, de um modo preferido cerca de 1 a cerca de 5 mol, por 1 mol de composto (V).
Como a base pode ser mencionada, por exemplo, aminas, tais como trietilamina, N-metilmorfolina e semelhantes; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio e semelhantes; carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de potássio e semelhantes, e semelhantes. A quantidade da base a ser utilizada é geralmente cerca de 1 a cerca de 10 mol, de um modo preferido cerca de 1 a cerca de 5 mol, por 1 mol de composto (V). A temperatura de reacção é geralmente -20 a 100 °C, de um modo preferido de -10 a 80 °C. O tempo de reacção é geralmente 10 min até 24 h, de um modo preferido 30 min até 8 h. <Passo 7B> O composto (XIII) pode ser produzido a partir do composto (XI) de acordo com o método mostrado no Passo 7A ou um seu método análogo. <Passo 70 59 0 composto (VI) pode ser produzido a partir do composto (X) de acordo com o método mostrado no Passo 7A ou um seu método análogo. 0 composto (VIII), o composto R1,-X-L", o composto R1-X-L", o composto Ar-M e o composto Ar-L'" utilizados no esquema 2 supramencionado estão facilmente disponíveis no mercado, e também podem ser produzidos de acordo com um método conhecido per se ou um seu método análogo.
Dos compostos (VII) pode ser produzida uma forma opticamente activa do ácido (6-hidroxi-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il)acético (o qual é um composto particularmente útil) ou um seu sal ou o composto (III) incluindo o composto, por exemplo, de acordo com o método mostrado no Esquema 3 seguinte ou um seu método análogo.
Esquema 3
em que um átomo de carbono marcado com * é um átomo de carbono assimétrico e os outros símbolos são como definidos acima. <Passo 8> 60
Uma forma opticamente activa do composto (III) pode ser produzida submetendo o composto (II) a uma reacção de redução assimétrica. A reacção de redução assimétrica é vantajosamente realizada por hidrogenação utilizando um complexo de ródio-fosfina opticamente activo como um catalisador, na presença de uma base. 0 complexo de ródio-fosfina opticamente activo pode ser obtido produzindo a partir de uma fosfina opticamente activa e um complexo de ródio de acordo com um método conhecido, e isolando ou purificando de acordo com um meio conhecido (e. g., concentração, extracção com solvente, destilação fraccionada, cristalização, recristalização, cromatografia). 0 complexo de ródio-fosfina opticamente activo também pode ser preparado adicionando uma fosfina opticamente activa e um complexo de ródio a um sistema reaccional.
Neste caso, a altura e ordem de adição da fosfina opticamente activa e do complexo de ródio ao sistema reaccional não estão particularmente limitados, e podem ser adicionados simultaneamente ao sistema reaccional ou adicionados separadamente de um modo escalonado.
Como a fosfina opticamente activa podem ser mencionados, por exemplo, 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (a seguir por vezes abreviado como BINAP); derivados de BINAP que têm substituinte (s) (e. g., um grupo alquilo Ci-6, um grupo arilo Ce-n e semelhantes) no anel de naftilo do BINAP, por exemplo, 2,2'-bis-(difenilfosfino)-6,6'-dimetil-1,1'-binaftilo; derivados 61 de BINAP em que o anel de naftilo de BINAP está parcialmente hidrogenado, por exemplo, 2,2'-bis-(difenilfosfino)-5,6,7,8,5',6',7',8'-octa-hidro-1,1'-binaftilo (H8 BINAP); derivados de BINAP que têm 1 a 5 substituintes (e. g., um grupo alquilo Ci_6 e semelhantes) num anel benzeno ligado ao átomo de fósforo do BINAP, por exemplo, 2,2'-bis-(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo (tol-BINAP), 2,2'-bis[bis(3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (xil-BINAP); 2,2'-bis(diciclo-hexilfosfino)-6,6'-dimetil-1,1'-bifenilo (CHIRAPHOS), (CYCPHOS), (DIPAMP), (PROPHOS), (SKEWPHOS), (BPPFA), (DEGPHOS), (BICHEP), 2,3-bis(difenilfosfino)butano 1-ciclo-hexil-l,2-bis(difenilfosfino)etano 1.2- bis[(2-metoxifenil)fenilfosfino]etano 1.2- bis(difenilfosfino)propano 2,4-bis(difenilfosfino)pentano 1-[1',2-bis(difenilfosfino)ferrocenil]etilenodiamina l-substituida-3,4-bis(difenilfosfino)pirrolidina 2.3- 0-isopropilideno-2,3-di-hidroxi-l, 4- bis(difenilfosfino)butano (DIOP) , 1,2-bisfosforanobenzeno substituído (DuPHOS), 1,2-bisfosforanoetano substituído (BPE), 5, 6-bis-(difenilfosfino)-2-norborneno (NORPHOS), N,N'-bis(difenilfosfino)-N,N'-bis(1-feniletil)etilenodiamina (PNNP), 2,2'-difenilfosfino-1,1'-biciclopentilo (BICP), 4,12-bis(difenilfosfino)-[2,2]-paraciclofano (PhanePHOS), N-substituída-N-difenilfosfino-1-[2- (difenilfosfino)ferrocenil]etilamina (BoPhoz), 1-[2-(2-substituída-fosfino)ferrocenil]etil-2-substituída-fosfina (Josiphos), 1-[2-(2'-2-substituída- fosfinofenil)ferrocenil]etil-2-substituída-fosfina (Walphos), 2, 2 ' -bis (oí-N, N-dimetilaminof enilmetil) -1,1' -bis (2-substituído-fosfino)ferroceno (Mandyphos), 2-substituído-fosfino-2-[α-(N,N-dimetilamino)-ο-2-substituído-fosfinofenil-metil]ferroceno (Taniaphos), 1,1-bis(2-substituído-fosfotano)ferroceno 62 (FerroTANE), Solphos substituído e semelhantes. Destes são preferidos os DIOP, DuPHOS, BPE, BoPhoz, Josiphos, Walphos, Mandyphos, Taniaphos, FerroTANE e semelhantes, e são particularmente preferidos os FerroTANE e BPE.
Como o complexo de ródio podem ser mencionados, por exemplo, acetilacetonatobis(cicloocteno)ródio(I), acetilacetonatobis(etileno)ródio(I), acetilacetonatobis(1,5- ciclooctadieno)ródio(I), tetrafluoroborato de bis(1,5-ciclooctadieno)ródio(I), trifluorometanossulfonato de (1,5-ciclooctadieno)ródio (I), dímero de clorobis(cicloocteno)ródio(I), dímero de clorobis(etileno)ródio(I), dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)ródio(I), dímero de cloro(dicarbonil)ródio(I), dímero de cloronorbornanodienoródio(I), clorotris(trifenilfosfina)ródio(I), dímero de hidroxi(1,5-ciclooctadieno)ródio(I) , dicarbonilacetilacetonatoródio(I), dicarbonil(pentametilciclopentadienil)ródio(III) e semelhantes. Destes são preferidos os tetrafluoroborato de bis(1,5-ciclooctadieno)ródio(I) e trifluorometanossulfonato de (1,5-ciclooctadieno)ródio(I), e é particularmente preferido o trifluorometanossulfonato de (1,5-ciclooctadieno)ródio(I).
Embora a quantidade do complexo de ródio-fosfina opticamente activo a ser utilizada varie dependendo do recipiente reaccional, modo da reacção e semelhantes, aquela é, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 0, 00001 mol, de um modo preferido cerca de 0,02 a cerca de 0, 0001 mol, por 1 mol de composto (II). 63
Como a base a ser utilizada nesta reacção podem ser mencionados, por exemplo, os hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de césio e semelhantes; alcóxidos de metais alcalinos possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como metóxido de litio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de litio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, propóxido de litio, propóxido de sódio, propóxido de potássio, isopropóxido de litio, isopropóxido de sódio, isopropóxido de potássio, terc-butóxido de potássio e semelhantes; tioalcóxidos de metais alcalinos possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tais como tiometóxido de sódio e semelhantes, e semelhantes. Destes são preferidos um hidróxido de metal alcalino e um alcóxido de metal alcalino, e é particularmente preferido um alcóxido de metal alcalino possuindo 1 a 6 átomos de carbono. A quantidade da base a ser utilizada é cerca de 0,01 a cerca de 100 mol, de um modo preferido cerca de 0,1 a cerca de 10 mol, por 1 mol de composto (II).
Esta reacção é geralmente realizada num solvente. Embora o solvente não esteja particularmente limitado, desde que seja inerte à reacção e possa solubilizar o composto de material de partida e o catalisador, podem ser utilizados, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno, xileno e semelhantes; hidrocarbonetos alifáticos, tais como heptano, hexano e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno e semelhantes; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano e semelhantes; álcoois, tais como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, álcool benzilico e semelhantes; nitrilos, tais como acetonitrilo e semelhantes; amidas, tais como N,N-dimetilformamida e semelhantes; 64 sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido e semelhantes, e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados numa mistura numa proporção apropriada. 0 solvente é de um modo preferido álcool, de um modo particularmente preferido metanol.
Os solventes supramencionados são de um modo preferido utilizados na reacção após secagem e desarejamento. A quantidade de solvente a ser utilizada é determinada de modo apropriado de acordo com a solubilidade do composto (II) e semelhantes. Por exemplo, quando é utilizado um álcool (de um modo preferido metanol) como um solvente, a reacção prossegue num estado que vai desde um sistema quase sem solvente até um sistema em que é utilizado não menos do que 100 vezes o peso do solvente de tipo álcool relativamente ao composto (II). Geralmente, o solvente é de um modo preferido utilizado em cerca de 2 a cerca de 50 vezes o peso relativamente ao composto (II). A hidrogenação pode ser realizada por qualquer uma de uma reacção descontinua e uma reacção continua. Além disso, a hidrogenação é realizada na presença de hidrogénio, em que a pressão de hidrogénio é, por exemplo, 1 a 200 atm, de um modo preferido 1 a 10 atm. A temperatura de reacção é geralmente -30 °C a 100 °C, de um modo preferido 10 °C a 80 °C, de um modo mais preferido 20 °C a 50 °C. O tempo de reacção é geralmente 0,5 a 48 h, de um modo preferido 1 a 24 h. A forma opticamente activa de composto (III) obtida pela reacção de redução assimétrica pode ser purificada por um meio 65 conhecido (e. g., recristalizaçao fraccionada, método de coluna quiral).
Em cada uma das reacções supramencionadas, quando o composto de partida tem um grupo amino, grupo carboxilo, grupo hidroxilo ou grupo mercapto como um substituinte, pode ser introduzido nestes grupos um grupo de protecção geralmente utilizado na química de péptidos e semelhantes. Ao remover o grupo de protecção como necessário após a reacção pode ser obtido o composto alvo.
Como o grupo de protecção de amino podem ser utilizados, por exemplo, os grupo formilo; grupo alquil Ci-6-carbonilo (e. g., acetilo, propionilo) , grupo benzoílo, grupo alcoxi Ci-6-carbonilo (e. g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (Boc)) , grupo aliloxicarbonilo (Alloc), grupo feniloxicarbonilo, grupo fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) , grupo aralquiloxi C7_io-carbonilo (e. g., benziloxicarbonilo), grupo tritilo, grupo ftaloílo, grupo ditiassuccinoílo e grupo N, N-dimetilaminometileno, possuindo cada opcionalmente substituinte(s), e semelhantes. Como o substituinte são utilizados, por exemplo, os grupo fenilo, átomo de halogéneo, grupo alquil Ci_6-carbonilo (e. g., acetilo, propionilo, valerilo), grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente halogenado, grupo nitro e semelhantes. 0 número de substituinte(s) é cerca de 1 a 3.
Como o grupo de protecção de carboxilo podem ser utilizados, por exemplo, o grupo alquilo Ci_6, grupo alilo, grupo benzilo, grupo fenilo, grupo tritilo e grupo trialquilsililo (e. g. , trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, triisopropilsililo) , possuindo cada opcionalmente 66
Como o substituinte são semelhantes . substituinte(s), e _________________ utilizados, por exemplo, os átomo de halogéneo, grupo formilo, grupo alquil Ci_6-carbonilo (e. g., acetilo, propionilo, valerilo), grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente halogenado, grupo nitro, grupo alquilo Ci_6, C6-io grupo arilo (e. g., fenilo, naftilo) e semelhantes. 0 número de substituinte (s) é cerca de 1 a 3.
Como o grupo de protecção de hidroxilo podem ser utilizados, por exemplo, os grupo formilo; grupo alquilo Ci-6, grupo aralquilo C7-10, grupo alquil Ci-6-carbonilo (e. g., acetilo, propionilo), grupo benzoílo, grupo feniloxicarbonilo, grupo aralquiloxi C7-io-carbonilo (e. g., benziloxicarbonilo) , grupo aralquil C7_io-carbonilo (e. g., benzilcarbonilo) , grupo tetra-hidropiranilo, grupo tetra-hidrofuranilo, grupo furanilo e grupo trialquilsililo (e. g.; trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, triisopropilsililo), possuindo cada opcionalmente substituinte(s), e semelhantes. Como o substituinte são utilizados, por exemplo, átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci_6, grupo aralquilo C7_i0 (e. g. , benzilo), grupo arilo C6-10 (e. g. , fenilo, naftilo), grupo alcoxilo Ci_6, grupo nitro e semelhantes. 0 número de substituinte(s) é cerca de 1 a 4.
Como o grupo de protecção de mercapto podem ser mencionados, por exemplo, os grupo alquilo Ci_6 e grupo aralquilo C7_2o (e. g. , benzilo, tritilo) , possuindo cada opcionalmente substituinte(s), e semelhantes. Como o substituinte são utilizados, por exemplo, átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci_6, grupo fenilo, grupo aralquilo C7_io (e. g. , benzilo), grupo alcoxilo Ci-6, grupo nitro e semelhantes. 0 número de substituinte(s) é cerca de 1 a 4. 67
Para eliminação do grupo de protecção é utilizado um método conhecido per se ou um seu método análogo. Por exemplo, são utilizados os tratamento com ácido, base, raios ultravioleta, hidrazina, fenil-hidrazina, N-metilditiocarbamato de sódio, fluoreto de tetrabutilamónio, acetato de paládio(II) e semelhantes ou redução.
Em cada um dos passos reaccionais supramencionados, quando desejado, o composto da presente invenção pode ser sintetizado utilizando ainda reacções de hidrólise, desprotecção, acilação, alquilação, hidrogenação, oxidação, redução, prolongamento da cadeia de carbono e troca de substituinte sozinhas ou numa associação de duas ou mais das mesmas. Para estas reacções são utilizados, por exemplo, os métodos descritos em Shin Jikken Kagaku Koza, Vols. 14 e 15, 1977 (Maruzen Press) e semelhantes.
Quando o produto objecto é obtido numa forma livre pelas reacções supramencionadas, o produto pode ser convertido num sal por um método convencional, e quando é obtido como um sal, o produto pode ser convertido numa forma livre ou num sal diferente por um método convencional. 0 composto da presente invenção assim obtido pode ser isolado e purificado a partir de uma mistura reaccional por um meio conhecido, tais como, transferência de fase, concentração, extracção com solvente, destilação fraccionada, cristalização, recristalização, cromatografia e semelhantes.
Quando o composto (I) está presente como um isómero configuracional (estereoisómero) , diastereómero, confórmero ou semelhantes, cada um deles pode ser isolado pelos métodos de separação e purificação acima consoante exigido. Além disso, quando o composto (I) está na forma de racematos, estes podem 68 ser separados nas formas S e R por qualquer resolução óptica convencional.
Quando o composto (I) inclui estereoisómeros, os isómeros sozinhos e as misturas de cada dos isómeros estão incluídos no âmbito da presente invenção.
Além disso, o composto (I) pode ser um hidrato ou não hidrato. Um hidrato do composto (I) exibe normalmente uma estabilidade de conservação excelente. 0 composto (I) pode ser mercado com um isotopo (e. g., H, 14C, 35S e semelhantes) ou semelhantes.
Uma vez que o composto (I) (a seguir, este é abreviado como o composto da presente invenção) tem um acção moduladora da função do receptor GPR40, particularmente, uma actividade agonista do receptor GPR40, e tem uma toxicidade baixa (e. g., influência em parâmetros hematológicos, tais como número de glóbulos vermelhos, valor de hematócrito, concentração de hemoglobina, MCH, MCHC, MCV, contagem de plaquetas, contagem de leucócitos, contagem de reticulócitos no sangue, classificação de leucócitos e semelhantes; parâmetros bioquímicos do sangue tais como proteína total, albumina, razão A/G, glucose, colesterol total, triglicéridos, azoto de ureia, creatinina, bilirrubina total, AST, ALT, LDH, ALP, CK, Na, K, Cl, cálcio, fósforo inorgânico, retinol (vitamina A) e semelhantes) e um menor número de efeitos secundários (e. g., toxicidade aguda, toxicidade crónica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, cardiotoxicidade, interacção entre fármacos, carcinogenicidade), este é útil como moduladores seguros da função do receptor GPR40, de um modo preferido agonistas de GPR40. 69 0 composto da presente invenção mostra uma acção moduladora da função do receptor GPR40 superior em mamíferos (e. g., ratinho, rato, hamster, coelho, gato, cão, bovino, ovelhas, macaco, humano) e é útil como um modulador da função fisiológica em que está envolvida o receptor GPR40 ou como agente para a profilaxia ou tratamento de patologias ou doenças nas quais estão envolvidas o receptor GPR40.
Para ser específico, o composto da presente invenção é útil como um modulador da secreção de insulina (de um modo preferido, secretagogo de insulina), agente hipoglicémico e protector de células β pancreáticas.
Em particular, o composto da presente invenção é útil como um secretagogo de insulina dependente do nível de glucose no sangue com base na actividade agonista do receptor GPR40 do mesmo. Isto é, ao contrário das sulfonilureias, o composto da presente invenção é útil como secretagogo de insulina que não provoca hipoglicemia.
Além do mais, o composto da presente invenção é útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças, tais como diabetes, tolerância reduzida à glucose, cetose, acidose, complicações diabéticas (e. g., neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, macroangiopatia, gangrena diabética), edema macular, hiperlipidemia, distúrbio genital, doença da pele, artropatia, osteopenia, arteriosclerose, doença trombótica, dispepsia, distúrbio da memória e aprendizagem, depressão, depressão e loucura, esquizofrenia, distúrbio de hiperactividade com défice de atenção, distúrbio visual, distúrbio de regulação do apetite (e. g. , hiperorexia), obesidade, hipoglicemia, hipertensão, edema, resistência à 70 insulina, diabetes instável, atrofia gordurosa, alergia à insulina, insulinoma, lipotoxicidade, hiperinsulinemia, cancros (e. g., cancro da mama), sindrome metabólica, doenças imunológicas (e. g., imunodeficiência), doença inflamatória (e. g., enterite, artrite, alergia), esclerose múltipla, insuficiência renal aguda e semelhantes. Aqui, a diabetes inclui diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, diabetes gestacional e diabetes obesa. Além disso, a hiperlipidemia inclui hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipolipoproteinemia/ lipoproteinemia de alta densidade, hiperlipidemia pós-prandial e semelhantes.
Em relação aos critérios de diagnóstico da diabetes, a Sociedade de Diabetes do Japão apresentou novos critérios de diagnóstico em 1999.
De acordo com este relatório, a diabetes é um estado que apresenta qualquer de um nível de glucose no sangue em jejum (concentração de glucose no plasma intravenoso) não inferior a 126 mg/dL, um nível no teste de tolerância de 75 g de glucose oral (OGTT 75 g) às 2 h (concentração de glucose no plasma intravenoso) não inferior a 200 mg/dL e um nível de glucose no sangue pós-prandial (concentração de glucose no plasma intravenoso) não inferior a 200 mg/dL. Um estado que não se enquadre na diabetes supramencionada e diferente de "um estado que apresenta um nivel de glucose no sangue em jejum (concentração de glucose no plasma intravenoso) inferior a 110 mg/dL ou um nível no teste de tolerância de 75 g de glucose oral (OGTT 75 g) às 2 h (concentração de glucose no plasma intravenoso) inferior a 140 mg/dL" (normal tipo) é chamada de "tipo fronteira". 71
Além disso, a ADA (Associação de Diabetes Americana) e a WHO apresentaram novos critérios de diagnóstico da diabetes.
De acordo com estes relatórios, a diabetes é um estado que apresenta um nível de glucose no sangue em jejum (concentração de glucose no plasma intravenoso) não inferior a 126 mg/dL ou um nível no teste de tolerância de 75 g de glucose oral às 2 h (concentração de glucose no plasma intravenoso) não inferior a 200 mg/dL.
De acordo com os relatórios das ADA e WHO supramencionados, a tolerância reduzida à glucose é um estado que apresenta um nível no teste de tolerância de 75 g de glucose oral às 2 h (concentração de glucose no plasma intravenoso) não inferior a 140 mg/dL e inferior a 200 mg/dL. De acordo com o relatório da ADA, um estado que apresenta um nível de glucose no sangue em jejum (concentração de glucose no plasma intravenoso) não inferior a 110 mg/dL e inferior a 126 mg/dL é chamada IFG (Glucose Anormal em Jejum) . De acordo com o relatório da WHO, a IFG (Glucose Anormal em Jejum) significa um estado que apresenta um nível de glucose no sangue em jejum (concentração de glucose no plasma intravenoso) não inferior a 110 mg/dL e inferior a 126 mg/dL e é chamada IFG (Glicemia Anormal em Jejum). O composto da presente invenção também pode ser utilizado como um agente para a profilaxia ou tratamento de diabetes, tipo fronteira, tolerância reduzida à glucose, IFG (Glucose Anormal em Jejum) e IFG (Glicemia Anormal em Jejum), como determinadas de acordo com os novos critérios de diagnóstico supramencionados. Além do mais, o composto da presente invenção pode prevenir o progresso do tipo fronteira, tolerância reduzida 72 à glucose, IFG (Glucose Anormal em Jejum) ou IFG (Glicemia Anormal em Jejum) para diabetes. O composto da presente invenção também é útil como um agente terapêutico para a diabetes com falência secundária a sulfonilureias e proporciona um efeito superior de secreção de insulina e um efeito hipoglicémico para doentes diabéticos para os quais os compostos de sulfonilureia e os secretagogos de insulina de acção rápida falham em proporcionar um efeito de secreção de insulina, e por conseguinte, falham em proporcionar um efeito hipoglicémico suficiente.
Aqui, como o composto de sulf onilureia pode ser mencionado um composto possuindo um esqueleto de sulfonilureia ou um seu derivado (e. g., tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, aceto-hexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzole e semelhantes).
Como o secretagogo de insulina de acção rápida pode ser mencionado um composto que promove a secreção de insulina a partir de células β pancreáticas do mesmo modo que um composto de sulfonilureia, embora não possua um esqueleto de sulf onilureia, tais como os compostos de glinida (e. g. , repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida ou um seu hidrato de sal de cálcio etc.), e semelhantes. 0 composto da presente invenção mostra toxicidade baixa e pode ser administrado de modo seguro por via oral ou por via parentérica (e. g., administração tópica, rectal, intravenosa) na forma do composto da presente invenção tal como é ou depois de ser misturado com um veículo farmacologicamente aceitável para dar uma preparação farmacêutica, de acordo com um método 73 conhecido per se utilizado em métodos gerais de produção de preparações farmacêuticas. A forma de dosagem da preparação farmacêutica supramencionada é, por exemplo, um agente oral, tais como comprimidos (incluindo comprimidos sublinguais e comprimidos oralmente desintegráveis), cápsulas (incluindo cápsulas moles e microcápsulas) , granulados, pós, trociscos, xaropes, emulsões, suspensões e semelhantes; ou um agente parentérico, tais como injecções (e. g. , injecções subcutâneas, injecções intravenosas, injecções intramusculares, injecções intraperitoneais, infusões gota a gota), agentes externos (e. g., preparações transdérmicas, pomadas), supositórios (e. g., supositórios rectais, supositórios vaginais), pastilhas, preparações nasais, preparações pulmonares (inalações), preparações oftálmicas e semelhantes.
Estas preparações podem ser preparações de libertação controlada (e. g., microcápsulas de libertação prolongada), tais como preparações de libertação imediata, preparações de libertação prolongada e semelhantes. 0 conteúdo do composto da presente invenção numa preparação farmacêutica é cerca de 0,01 a cerca de 100% em peso relativamente à preparação completa. Embora a dose varie dependendo, por exemplo, do indivíduo submetido a administração, via de administração, doenças, estado e semelhantes, o composto da presente invenção (como um ingrediente activo) pode ser administrado por via oral a um doente com diabetes (peso corporal cerca de 60 kg) a cerca de 0,01 a cerca de 30 mg/kg de peso corporal por dia, de um modo preferido cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia, de um modo mais preferido 74 cerca de 1 a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia, a qual pode ser dada de uma vez ou em várias porções ao dia.
Como o veículo farmacologicamente aceitável supramencionado podem ser mencionadas várias substâncias veículo orgânicas ou inorgânicas convencionalmente utilizadas como um material da preparação. Por exemplo, podem ser mencionados um excipiente, lubrificante, aglutinante e desintegrante para preparações sólidas; solvente, auxiliares de dissolução, agente de suspensão, agente de isotonicidade, tampão e agente calmante para preparações líquidas e semelhantes. Quando necessário podem ser utilizados aditivos convencionais, tais como conservantes, antioxidantes, corantes, edulcorantes, agentes de adsorção, humectantes e semelhantes.
Como o excipiente podem ser mencionados, por exemplo, lactose, sacarose, D-manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silícico anidro leve e semelhantes.
Como o lubrificante podem ser mencionados, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e semelhantes.
Como o aglutinante podem ser mencionados, por exemplo, celulose cristalina, sacarose, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose sódio e semelhantes.
Como o desintegrante podem ser mencionados, por exemplo, amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, 75 carboximetilamido de sódio, L-hidroxipropilcelulose e semelhantes.
Como o solvente podem ser mencionados, por exemplo, água para preparação injectável, álcool, propilenoglicol, macrogol, óleo de sésamo, óleo de milho, azeite e semelhantes.
Como os auxiliares de dissolução podem ser mencionados, por exemplo, polietilenoglicol, propilenoglicol, D-manitol, benzoato de benzilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio e semelhantes.
Como o agente de suspensão podem ser mencionados, por exemplo, tensioactivos, tais como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sódio, aminopropionato de laurilo, lecitina, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, monoestearato de glicerol e semelhantes; polímeros hidrófilos, tais como poli(álcool vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e semelhantes, e semelhantes.
Como o agente de isotonicidade podem ser mencionados, por exemplo, glucose, D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerina, D-manitol e semelhantes.
Como o tampão podem ser mencionados, por exemplo, tampões, tais como fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos e semelhantes, e semelhantes.
Como o agente calmante pode ser mencionado, por exemplo, álcool benzílico e semelhantes. 76
Como o conservante podem ser mencionados, por exemplo, p-hidroxibenzoatos, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido desidroacético, ácido sórbico e semelhantes.
Como o antioxidante podem ser mencionados, por exemplo, sulfitos, ácido ascórbico, α-tocoferol e semelhantes.
Como o corante podem ser mencionados, por exemplo, pigmentos de alcatrão comestíveis solúveis em água (e. g., corantes alimentares, tais como Corante Alimentar Vermelho n° 2 e 3, Corante Alimentar Amarelo n° 4 e 5, Corante Alimentar Azul n° 1 e 2 e semelhantes), pigmentos "lake" insolúveis em água (e. g., sal de alumínio do pigmento de alcatrão comestível solúvel em água supramencionado e semelhantes), pigmentos naturais (e. g., β-caroteno, clorofila, óxido de ferro vermelho etc.) e semelhantes.
Como o edulcorante podem ser mencionados, por exemplo, sacarina de sódio, glicirrizinato dipotássico, aspartamo, stevia e semelhantes.
Além do mais, o composto da presente invenção pode ser utilizado em associação com fármacos diferentes do composto da presente invenção.
Como os fármacos que podem ser utilizados em associação com o composto da presente invenção (a seguir por vezes abreviado como um fármaco concomitante) podem ser mencionados, por exemplo, outros agentes terapêuticos para a diabetes, agentes terapêuticos para complicações diabéticas, agentes terapêuticos para hiperlipidemia, agentes anti-hipertensivos, agentes antiobesidade, diuréticos, agentes quimioterapêuticos, agentes 77 imunoterapêuticos, agentes anti-inflamatórios, agentes antitrombóticos, agentes terapêuticos para osteoporose, vitaminas, agentes antidemência, agentes terapêuticos para polaciúria ou incontinência urinária, agentes terapêuticos para disúria e semelhantes. Especificamente, podem ser mencionados os seguintes agentes.
Exemplos dos outros agentes terapêuticos para a diabetes incluem preparações de insulina (e. g., preparações de insulina animal extraída do pâncreas de bovino ou suíno; preparações de insulina humana geneticamente sintetizada utilizando Escherichia coli ou levedura; insulina de zinco; insulina protamina de zinco; fragmento ou derivado de insulina (e. g., INS-1), preparação de insulina oral), moduladores da função do PPAR (e. g., pioglitazona ou um seu sal (de um modo preferido cloridrato) , rosiglitazona ou um seu sal (de um modo preferido maleato), Reglixano, Netoglitazona, FK-614, Rivoglitazona, os compostos descritos no documento WOOl/38325, Tesaglitazar, Ragaglitazar, Muraglitazar, ONO-5816, Edaglitazona, LM-4156, Metaglidasen (MBX-102), Naveglitazar, MX-6054, LY-510929, Balaglitazona, T-131 ou um seu sal, THR-0921), inibidores de α-glucosidase (e. g., voglibose, acarbose, miglitol, emiglitato), biguanidas (e. g., fenformina, metformina, buformina ou um seu sal (e. g., cloridrato, fumarato, succinato)), secretagogos de insulina [sulfonilureia (e. g., tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, cloropropamida, tolazamida, aceto-hexamida, gliclopiramida, glimepirida), repaglinida, senaglinida, mitiglinida ou seu hidrato de sal de cálcio, nateglinida], agonistas do receptor de GLP-1 [e. g., GLP-1, agente MR GLP-1, NN-2211, AC-2993 (exendina-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131], inibidores da dipeptidil-peptidase IV (e. g., NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, 78 Ρ93/01, NVP-DPP-728, Vildagliptina, Saxagliptina, T-6666, sitagliptina, TS-021, alogliptina ou um seu sal (de um modo preferido benzoato), 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4-di- hidro-3-meti1-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-4-f luorobenzonitrilo ou um seu sal (de um modo preferido succinato), 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-l-il)-5-fluoro-6-oxo-6H- pirimidin-l-ilmetil]-benzonitrilo ou um seu sal (de um modo preferido tartarato)), agonistas de β3 (e. g., AJ-9677), agonistas de amilina (e. g., pramlintida) , inibidores de fosfotirosina-fosfatase (e. g., vanadato de sódio), inibidores da gliconeogénese (e. g., inibidores de glicogénio-fosforilase, inibidores de glucose-6-fosfatase, antagonistas de glucagina) , inibidores de SGLT (cotransportador de sódio-glucose) (e. g., T-1095), inibidores de Ιΐβ-hidroxiesteróide-desidrogenase (e. g., BVT-3498), adiponectina ou seus agonistas, inibidores de IKK (e. g., AS-2868), fármacos de melhoramento da resistência à leptina, agonistas do receptor de somatostatina (compostos descritos nos documentos WOOl/25228, W003/42204, W098/44921, W098/45285, W099/22735), activadores da glucocinase (e. g., RO-4389620, PSN-010), GIP (péptido insulinotrópico dependente de glucose), PACAP (polipéptido de activação da adenilato-ciclase pituitária), agonista de GPR119 (e. g., PSN119-1) e semelhantes.
Exemplos dos agentes terapêuticos para complicações diabéticas incluem inibidores da aldose-redutase (e. g.,
Tolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Zopolrestat, Fidarestat,
Minalrestat, ranirestat, CT-112), factores neurotróficos e seus fármacos de incrementação (e. g., NGF, NT-3, BDNF, promotores da produção-secreção de neurotrofina descritos no documento WOOl/14372 (e. g., 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5- [3-(2-metilfenoxi)propil]oxazole)), inibidores de proteína-cinase C (PKC) (e. g., mesilato de ruboxistaurina), inibidores 79 de AGE (e. g., ALT-945, pimagedina, piratoxantina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT-766), EXO-226, ALT-711, Piridorina,
Piridoxamina) , armadilhas de oxigénio activo (e. g., ácido tióctico), vasodilatadores cerebrais (e. g., tiapurida), agonistas do receptor de somatostatina (e. g., BIM23190), inibidores da cinase-1 de regulação do sinal de apoptose (ASK-1) e semelhantes.
Exemplos dos agentes terapêuticos para hiperlipidemia incluem inibidores de HMG-CoA-redutase (e. g. , pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina ou um seu sal (e. g., sal de sódio, sal de cálcio)), inibidores da esqualeno-sintase (e. g. , compostos descritos no documento WO97/10224, tal como ácido N- [ [ (3R,5S)-1-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-clor0-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidro-4,l-benzoxazepin-3-il]acetil]piperidina-4-acético), compostos de fibrato (e. g., bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato) , antioxidantes (e. g., ácido lipóico, probucol), inibidores de ACAT (e. g., Avasimibe, Eflucimibe, Pactimibe), resinas de troca aniónica (e. g., colestiramina), probucol, fármacos de ácido nicotinico (e. g., nicomol, niceritrol), icosapentato de etilo, esteróis vegetais (e. g., esterol de soja, γ-orizanol) e semelhantes.
Exemplos dos agentes anti-hipertensivos incluem inibidores da enzima de conversão da angiotensina (e. g., captopril, enalapril, delapril), antagonistas da angiotensina II (e. g., losartan, candesartan cilexetil, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan medoxomil, tasosartan, ácido 1-[[2 * — (2,5-di-hidro-5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-iljmetil]-2-etoxi-lH-benzimidazole-7-carboxílico), bloqueadores 80 do canal de cálcio (e. g., manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina), abridores do canal de potássio (e. g. , levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121), clonidina e semelhantes.
Exemplos dos agentes antiobesidade incluem agentes antiobesidade que actuam no sistema nervoso central (e. g., dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex; antagonistas do receptor de MCH (e. g., SB-568849; SNAP-7941; compostos descritos nos documentos WOOl/82925 e WO01/87834); antagonistas do neuropéptido Y (e. g., CP-422935); antagonistas do receptor de canabinóides (e. g., SR-141716, SR-147778); antagonistas de grelina; inibidores de 11β-hidroxiesteróide-desidrogenase (e. g., BVT-3498)), inibidores da lipase pancreática (e. g.r orlistat, cetilistat (ATL-962)), agonistas de β3 (e. g., AJ-9677), anorexigenos peptidicos (e. g. , leptina, CNTF (Factor Neurotrófico Ciliar)), agonistas de colecistocinina (e. g., lintitript, FPL-15849), supressor do apetite (e. g., P-57) , inibidores de ACC2 (e. g., CP-640186) e semelhantes.
Exemplos dos diuréticos incluem derivados de xantina (e. g., salicilato de sódio e teobromina, salicilato de cálcio e teobromina), preparações de tiazida (e. g., etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzil-hidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida) , preparações antialdosterona (e. g., espironolactona, triantereno), inibidores de carbonato-desidratase (e. g., acetazolamida) , preparações de clorobenzenossulfonamida (e. g., clortalidona, mefrusida, 81 indapamida), azosemida, isosorbida, ácido etacrinico, piretanida, bumetanida, furosemida e semelhantes.
Exemplos dos agentes quimioterapêuticos incluem agentes alquilantes (e. g., ciclofosfamida, ifosfamida), antagonistas metabólicos (e. g., metotrexato, 5-fluorouracilo), antibióticos antitumorais (e. g., mitomicina, adriamicina) , derivados vegetais, agentes antitumorais (e. g., vincristina, vindesina, Taxol), cisplatina, carboplatina, etoposido e semelhantes. Destes são preferidos o Furtulon ou NeoFurtulon, os quais são derivados de 5-fluorouracilo, e semelhantes.
Exemplos dos agentes imunoterapêuticos incluem componentes de microrganismo ou bacterianos (e. g., derivados de dipéptido muramilo, Picibanil), polissacáridos possuindo actividade potenciadora de imunidade (e. g., lentinano, esquizofilano, crestin), citocinas obtidas por técnicas de manipulação genética (e. g., interferão, interleucina (IL)), factores de estimulação de colónias (e. g., factor de estimulação de colónias de granulócitos, eritropoietina) e semelhantes. Destes são preferidas as interleucinas, tais como IL-1, IL-2, IL-12 e semelhantes.
Exemplos dos agentes anti-inflamatórios incluem agentes anti-inflamatórios não esteróides, tais como aspirina, acetaminofeno, indometacina e semelhantes.
Exemplos dos agentes antitrombóticos incluem heparinas (e. g., heparina sódica, heparina cálcica, dalteparina sódica), varfarinas (e. g., varfarina de potássio), fármacos antitrombina (e. g., argatrobano), agentes tromboliticos (e. g., urocinase, tisocinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase), 82 inibidores de agregação de plaguetas (e. g., cloridrato de ticlopidina, cilostazol, icosapentato de etilo, beraprost de sódio, cloridrato de sarpogrelato) e semelhantes.
Exemplos dos agentes terapêuticos para osteoporose incluem alfacalcidol, calcitriol, elcatonina, calcitonina de salmão, estriol, ipriflavona, pamidronato dissódico, hidrato de alendronato de sódio, incadronato dissódico, risedronato dissódico e semelhantes.
Exemplos das vitaminas incluem vitamina Bi, vitamina B12 e semelhantes.
Exemplos dos agentes antidemência incluem tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina e semelhantes.
Exemplos dos agentes terapêuticos para polaciúria ou incontinência urinária incluem cloridrato de flavoxato, cloridrato de oxibutinina, cloridrato de propiverina e semelhantes.
Exemplos dos agentes terapêuticos para disúria incluem inibidores de acetilcolinesterase (e. g., distigmina) e semelhantes.
Além disso, fármacos possuindo uma acção de melhoramento da caguexia estabelecida em modelos animais e situações clinicas, tais como os inibidores da ciclooxigenase (e. g., indometacina), derivados de progesterona (e. g., acetato de megestrol), glucoesteróides (e. g., dexametasona), agentes de metoclopramida, agentes de tetra-hidrocanabinol, agentes de melhoramento do metabolismo da gordura (e. g., ácido 83 eicosapentanóico), hormonas do crescimento, IGF-1, anticorpos para factores de indução de caquexia tais como TNF-α, LIF, IL-6, oncostatina M e semelhantes, e semelhantes podem ser utilizados em associação com o composto da presente invenção.
Além disso, os inibidores de glicosilação (e. g., ALT-711), fármacos promotores da regeneração tecido nervoso (e. g., Y-128, VX853, prosaptide), antidepressivos (e. g., desipramina, amitriptilina, imipramina) , antiepilépticos (e. g., lamotrigina, Trileptal, Keppra, Zonegran, Pregabalina, Harkoseride, carbamazepina), agentes antiarrítmicos (e. g., mexiletina), ligandos do receptor de acetilcolina (e. g., ABT-594), antagonistas do receptor de endotelina (e. g., ABT-627), inibidores da captação de monoamina (e. g., tramadol), analgésicos narcóticos (e. g., morfina), agonistas do receptor de GABA (e. g., gabapentina, agente MR de gabapentina) , agonistas do receptor a2 (e. g., clonidina), analgésicos locais (e. g., capsaicina), fármacos antiansiedade (e. g., benzotiazepinas), inibidores de fosfodiesterase (e. g., sildenafil), agonistas do receptor de dopamina (e. g., apomorfina), midazolam, Cetoconazole e semelhantes também podem ser utilizados em associação com o composto da presente invenção. 0 fármaco de associação é de um modo preferido uma preparação de insulina, um modulador da função de PPAR (de um modo preferido pioglitazona ou seu cloridrato), um inibidor de α-glucosidase (de um modo preferido voglibose), uma biguanida (de um modo preferido metformina ou seu cloridrato), uma sulfonilureia (de um modo preferido glibenclamida, glimepirida) , mitiglinida ou seu hidrato de sal de cálcio, nateglinida, um inibidor de dipeptidil-peptidase IV (de um modo preferido 84 alogliptina ou o seu benzoato, 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4-di-hidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-4-fluorobenzonitrilo ou o seu succinato, 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-l-il)-5-fluoro-6-oxo-6H-pirimidin-l-ilmetil]-benzonitrilo ou o seu tartarato) e semelhantes.
Ao combinar o composto da presente invenção com um fármaco concomitante podem ser conseguidos efeitos superiores, tais como (1) redução da dose do composto da presente invenção ou de um fármaco concomitante em comparação com a administração individual do composto da presente invenção ou de um fármaco concomitante, (2) ajuste possível ao longo do intervalo de tratamento seleccionando um fármaco concomitante possuindo uma acção e mecanismo diferentes daqueles do composto da presente invenção, (3) concepção possível de um efeito de tratamento prolongado seleccionando um fármaco concomitante possuindo uma acção e mecanismo diferentes daqueles do composto da presente invenção, (4) um efeito sinérgico proporcionado por uma utilização associada do composto da presente invenção e de um fármaco concomitante, e semelhantes.
Quando o composto da presente invenção e um fármaco concomitante são utilizados em associação, a altura de administração do composto da presente invenção e do fármaco concomitante não está limitada, e o composto da presente invenção e o fármaco concomitante podem ser administrados simultaneamente, ou podem ser administrados em alturas escalonadas, a um indivíduo submetido a administração. A dosagem do fármaco concomitante pode ser determinada de acordo com a dose clinicamente utilizada e pode ser apropriadamente 85 seleccionada dependendo do indivíduo submetido a administração, via de administração, doença, associação e semelhantes.
Como o modo de administração do composto da presente invenção e do fármaco concomitante podem ser mencionados os seguintes métodos: (1) 0 composto da presente invenção e o fármaco concomitante são formulados simultaneamente para dar uma única preparação que é administrada. (2) 0 composto da presente invenção e o fármaco concomitante são formulados separadamente para dar dois tipos de preparações que são administradas simultaneamente pela mesma via de administração. (3) 0 composto da presente invenção e o fármaco concomitante são formulados separadamente para dar dois tipos de preparações que são administradas pela mesma via de administração em alturas escalonadas. (4) 0 composto da presente invenção e o fármaco concomitante são formulados separadamente para dar dois tipos de preparações que são administradas simultaneamente por vias de administração diferentes. (5) 0 composto da presente invenção e o fármaco concomitante são formulados separadamente para dar dois tipos de preparações que são administradas por vias de administração diferentes em alturas escalonadas (por exemplo, o composto da presente invenção e o fármaco concomitante são administrados por esta ordem ou por ordem inversa), e semelhantes. A presente invenção também se refere a ácido (6-hidroxi-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il)acético, o qual é um composto útil como um material de partida para a produção do composto da presente invenção, ou um seu sal. 0 composto pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o método descrito no Exemplo 17 mencionado abaixo. 0 composto pode 86 ser um racemato ou uma forma opticamente activa. Como um sal do composto podem ser mencionados aqueles semelhantes aos sais do composto (I), sendo dada preferência a um sal de metal.
Além do mais, a presente invenção descreve um método de produção de uma forma opticamente activa de um composto representado pela fórmula (III):
em que Z é um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxilo opcionalmente substituído; e R é um grupo hidroxilo opcionalmente substituído, ou um seu sal, o qual compreende submeter um composto representado pela fórmula (II):
em que cada símbolo é como definido acima, ou um seu sal a um reacção de redução assimétrica. 87
Aqui, Z é de um modo preferido um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo Ci_6, de um modo mais preferido um grupo hidroxilo. R é de um modo preferido um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo Ci_6, de um modo mais preferido um grupo hidroxilo.
Como sais do composto (II) e composto (III) podem ser mencionados aqueles semelhantes aos sais do composto (I), sendo dada preferência a um sal de metal, respectivamente.
Exemplos A presente invenção é ainda explicada em pormenor por referência aos seguintes Exemplos de Referência, Exemplos, Exemplos de Formulação e Exemplo Experimental, os quais são meros exemplos de trabalho para não serem interpretados como limitativos e podem ser modificados sem se sair do âmbito da presente invenção. 0 termo "temperatura ambiente" nos Exemplos de Referência e Exemplos seguintes indica geralmente a gama descerca de 10 °C a cerca de 35 °C. O rendimento químico é um rendimento de isolamento (% mol/mol) ou foi obtido por cromatografia líquida de alta eficiência. A pureza óptica (rendimento assimétrico) de formas opticamente activas foi avaliada de acordo com o excesso enantiomérico (% e.e.). O excesso enantiomérico foi determinado pela fórmula seguinte:
Excesso enantiomérico (% e.e.) = 100 x [(R)-(S)]/[(R)+(S)] ou 100 X [ (S) - (R) ] / [ (R) + (S) ] em que (R) e (S) são, cada, uma área de cada enantiómero na cromatografia líquida de alta eficiência. O solvente utilizado para cromatografia é em % em volume e as outras "%" são em % em peso. O protão do OH, o protão do NH etc. que não puderam ser confirmados por originarem um pico largo no espectro de RMN de protão não são incluídos nos dados.
Os outros símbolos aqui utilizados significam o seguinte: s: singuleto d: dupleto t: tripleto q: quarteto m: multipleto 1: largo J: constante de acoplamento Hz: Hertz CDCI3: clorofórmio deuterado DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado RMN de 1H: ressonância magnética nuclear de protão (R,R)-Me-BPE: (+)-1,2-bis((2R,5R)-2,5-dimetilfosforano) etano (S,S)-Et-FerroTANE: (-)-1,1'-bis((2S, 4S)-2,4- dietilfosfotano)ferroceno 89
Nos Exemplos de Referência e Exemplos seguintes, o ponto de fusão, espectro de massa (MS) e espectro de ressonância magnética nuclear (RMN) foram medidos nas seguintes condições. Ferramentas de medição do ponto de fusão: foi utilizado um aparelho de medição de microponto de fusão Yanagimoto ou um aparelho de medição de ponto de fusão Buchi tipo B-545.
Ferramentas de medição de MS: Waters Corporation ZMD, Waters Corporation ZQ2000 ou Micromass Ltd., platform II Método de ionização: Ionização por Electropulverização (ESI) ou
Ionização Química à Pressão atmosférica (APCI). A menos gue especificamente indicado, foi utilizada ESI.
Ferramentas de medição de RMN: Varian Inc. Varian Gemini 200 (200 M Hz), Varian Gemini 300 (300 M Hz), Bruker BioSpin
Corp. AVANCE 300, JEOL JNM-AL400.
Nos Exemplos de Referência e Exemplos, a purificação por HPLC preparativa foi realizada nas seguintes condições. Ferramentas de HPLC preparativa: Gilson, Inc., sistema de purificação de alto débito coluna: YMC Combiprep ODS-A S-5 pm, 20 X 50 mm solvente:
Solução A; água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético,
Solução B; acetonitrilo contendo 0,1% de ácido trifluoroacético ciclo de gradiente A: 0,00 min (Solução A/Soluçao B = 90/10), 1,20 min (Solução A/Solução B = 90/10), 4,75 min (Solução A/Solução B = 0/100), 7,30 min (Solução A/Solução B = 0/100), 7, 40 min (Solução A/Solução B = 90/10 ), 7,50 min (Solução A/Solução B = 90/10) • ciclo de gradiente B: 0,00 min (Solução A/Soluçao B = 95/5), 1,00 min (Solução A/Solução B = 95/5) 1, 5,20 min (Solução 90 A/Solução B = 5/95), 6,40 min (Solução A/Solução B = 5/95), 6,50 min (Solução A/Solução B = 95/5), 6,60 min (Solução A/Solução B = 95/5). caudal: 25 mL/min, método de detecção: UV 220 nm
Nos Exemplos, o valor numérico entre parêntesis no "tempo de retenção" das condições de cromatografia liquida de alta eficiência mostra a proporção de cada isómero óptico produzido numa mistura dos isómeros ópticos.
Exemplo de Referência 1 4-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)tetra-hidro-2H-tiopirano
A uma solução de 4-bromo-3,5-dimetilfenol (0,201 g, 1,00 mmol), tetra-hidro-2H-tiopiran-4-ol (0,130 g, 1,10 mmol) e trifenilfosfina (0,341 g, 1,30 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado azodicarboxilato de dietilo (solução a 40% em tolueno, 0,591 mL, 1,30 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. Foram adicionados tetra-hidro-2H-tiopiran-4-ol (0,0591 g, 0,500 mmol), trifenilfosfina (0,157 g, 0,600 mmol) e azodicarboxilato de dietilo (solução a 40% em tolueno, 0,272 mL, 0,600 mmol), e a mistura foi ainda agitada durante 1,5 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de 91 etilo:hexano = 0:100 - 20:80) para dar o composto em epígrafe (0,261 g, rendimento 86%) como cristais incolores. RMN de (CDC13) δ: 1,93-2, 07 (2H, m) , 2,10-2,23(2H, m), 2,37(6H, s), 2,49-2,61(2H, m) , 2,85-2, 98 (2H, m) , 4, 26-4,35 (1H, m) , 6,65(2H, s) .
Exemplo de Referência 2 ácido [2,6-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-iloxi)fenil]borónico
A uma solução de 4-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)tetra-hidro-2H-tiopirano (3,01 g, 10,0 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionada, gota a gota, solução de n-butil-lítio em hexano (1,6 M, 6,57 mL, 10,5 mmol) a -78 °C, e a mistura reaccional foi agitada durante 1,5 h à mesma temperatura. Foi adicionado borato de triisopropilo (6,92 mL, 30,0 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro, durante o que a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi arrefecida com gelo, foi adicionado ácido clorídrico 2 M (50 mL) e a mistura foi agitada durante 2,5 h. A camada aquosa e a camada orgânica foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado enquanto era simultaneamente ajustada até ficar neutra. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo 92 foi lavado com hexano frio para dar o composto em epígrafe (1,89 g, rendimento 71%) como cristais incolores. RMN de (CDC13) δ: 1, 90-2, 06 (2H, m) , 2, 09-2,23 (2H, m) , 2,35(6H, s), 2, 48-2,62 (2H, m) , 2, 83-2, 98 (2H, m), 4,28-4, 40 ( 1H, m), 6,51(2H, s), 6,59(2H, s).
Exemplo de Referência 3 2',6'-dimetil-4'-(tetra-hidro-2H- tiopiran-4-iloxi)bifenil-3-carboxilato de metilo
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 6, o composto em epígrafe foi obtido como cristais incolores a partir de ácido [2,6-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-iloxi)feniljborónico e 3-bromobenzoato de metilo. rendimento 86%. ponto de fusão 69-71 °C. 93
Exemplo de Referência 4 4'-[(1,l-dioxidotetra-hidro-2H tiopiran-4-il)oxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo
A uma solução de 2' , 6'-dimetil-4'-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-iloxi)bifenil-3-carboxilato de metilo (1,56 g, 4,38 mmol) em acetato de etilo (20 mL) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (65%, 2,44 g, 9,20 mmol) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 16 h, durante o que a mistura foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. Foi adicionado acetato de etilo à mistura reaccional. A mistura foi lavada com uma mistura de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e solução aquosa de tiossulfato de sódio, em seguida lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar o composto em epígrafe (1,45 g, rendimento 85%) como cristais incolores. ponto de fusão 180 °C. 94
Exemplo de Referência 5 {4'-[(1,l-dioxidotetra-hidro-2H tiopiran-4-il)oxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il}metanol
A uma solução de 4'-[(l,l-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo (0,128 g, 0,33 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado hidreto de alumínio lítio (80%, 15,7 mg, 0,33 mmol) em pequenas porções sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1,5 h. Foi adicionado sulfato de sódio 10 hidrato (0,106 g, 0,33 mmol) em pequenas porções à mistura reaccional e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A substância insolúvel foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (0,111 g, rendimento 93%) como um pó amorfo incolor. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,76(1H, t, J=5,6 Hz), 2,00(6H, s), 2,29-2, 44 (2H, m) , 2, 44-2,58 (2H, m) , 2, 87-3,02 (2H, m), 3,37-3. 53 (2H, m) , 4,63-4, 70 (1H, m) , 4,74(2H, d, J=5,6 Hz), 6,68(2H, s), 7,05(1H, dt, J=7,4, 1,5 Hz), 7,12(1H, s), 7,31-7,38(1H, m), 7,42(1H, t, J=7,4 Hz). 95
Exemplo de Referência 6 4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldeído
4-Bromo-3,5-dimetilfenol (10,3 g, 51,0 mmol) e ácido (3-formilfenil)borónico (7,67 g, 51,2 mmol) foram dissolvidos numa mistura de solução aquosa de carbonato de sódio 1 M (150 mL) , etanol (50 mL) e tolueno (150 mL) . Após substituição em árgon, foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (2,95 g, 2,55 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 80 °C durante 24 h sob atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi deixada arrefecer e foi adicionada água. A mistura foi diluída com acetato de etilo e a substância insolúvel foi filtrada através de celite. A camada orgânica do filtrado foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 10:90 - 40:60) para dar o composto em epígrafe (9,53 g, rendimento 83%) como cristais amarelos pálidos. MS m/z 227 (Μ + H)+. 96
Exemplo de Referência 7 l-oxa-6-tiaespiro[2.5]octano o A uma suspensão de iodeto de trimetilsulfoxónio (37,1 g, 165,1 mmol) em dimetilsulfóxido (120 mL) foi lentamente adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 6,10 g, 152,4 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 h sob atmosfera de azoto. Foi adicionada, gota a gota ao longo de 20 min, uma solução de tetra-hidro-4H-tiopiran-4-ona (14,8 g, 127,0 mmol) em dimetilsulfóxido (60 mL) à mistura reaccional e a solução reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h. A mistura foi diluída com água e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi deixado em repouso à temperatura ambiente e os cristais precipitados foram lavados com uma pequena quantidade de hexano e secos para dar o composto em epígrafe (8,22 g, rendimento 50%) como agulhas incolores. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,69-1,82 (2H, m) , 1,93-2, 09(2H, m) , 2,56- 2,73(4H, m) , 2,85-3,01 (2H, m) . 97
Exemplo de Referência 8 4 ' - [ (4-hidroxitetra-hidro-2H- tiopiran-4-il)metoxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldeído
A uma solução de l-oxa-6-tiaespiro[2.5]octano (6,33 g, 48,6 mmol) e 4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldeído (10,0 g, 44 , 2 mmo1) em N,N-dimetilformamida (150 mL) foi adicionado carbonato de potássio (6,11 g, 44, 2 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 100 °C durante 12 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cristalizado de éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe (12,3 g, rendimento 78%) como cristais incolores. RMN de 2H (CDC13) δ: 1,77-1,91(2H, m) , 2,00(6H, s), 2,06-2,16(2H, m) , 2,19(1H, s), 2, 42-2,53 (2H, m) , 3,04-3,18(2H, m) , 3,81(2H, s), 6,69(2H, s), 7,41(1H, dt, J=7,5, 1,5 Hz), 7,59(1H, t, J=7,5 Hz), 7,66(1H, t, J=l,5 Hz), 7,87(1H, dt, J=7,5, 1,5 Hz), 10,05(1H, s) . 98
Exemplo de Referência 9 4-({[3'-(hidroximetil)-2,6 dimetilbifenil-4-il]oxi jmetil)tetra-hidro-2H-tiopiran-4-ol
A uma solução de 4'-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldeído (2,12 g, 5.95 mmol) num solvente misto de tetra-hidrofurano (8 mL) e metanol (4 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,225 g, 5.95 mmol) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 20 min. A solução reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada solução aquosa de cloreto de amónio ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (1,87 g, rendimento 88%) como cristais incolores. RMN de (CDC13) õ: 1,70(1H, t, J=5,8 Hz), 1, 76-1, 90 (2H, m) , 2,01(6H, s), 2,05-2,16(2H, m) , 2,20(1H, s), 2, 40-2,53 (2H, m) , 3,03-3,18(2H, m) , 3,80(2H, s), 4,73(2H, d, J=5,8 Hz), 6,67(2H, s), 7,02-7,09(1H, m), 7,12(1H, s), 7,31-7,37(1H, m), 7,41(1H, t, J=7,4 Hz). 99
Exemplo de trimetilbenzaldeído
Referência 10 2-hidroxi-3,4,6-
Uma solução de 2,3,5-trimetilfenol (13,6 g, 100 mmol,) em diclorometano (20 mL) foi arrefecida com gelo, foi adicionado tetracloreto de titânio (41,7 g, 220 mmol) gota a gota ao longo de 0,5 h sob atmosfera de azoto e a mistura reaccional foi agitada durante 1 h. Foi adicionado éter diclorometil-metílico (11,5 g, 100 mmol) gota a gota e a mistura foi ainda agitada durante 6 h. A mistura reaccional foi tratada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraída com diclorometano. O extracto foi sucessivamente lavado com ácido clorídrico diluído, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 5:95 - 50:50) para dar o composto em epígrafe (6,58 g, rendimento 40%) como cristais castanhos pálidos. MS m/z 165 (Μ + H)+. 100
Exemplo de Referência 11 2,3,5,6-tetrametilfenol
2-Hidroxi-3,4,6-trimetilbenzaldeido (6,58 g, 40,1 mmol) foi dissolvido em metanol (120 mL) , foi adicionado paládio a 10%-carvão (produto contendo 50% de água, 1,0 g) sob atmosfera de hidrogénio (pressão de balão) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 h. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Os cristais precipitados foram recristalizados de metanol para dar o composto em epígrafe (0,73 g, rendimento 12%) como cristais incolores. A solução-mãe foi concentrada sob pressão reduzida para dar uma segunda colheita (5,10 g, rendimento 85%) . MS m/z 151 (Μ + H)+.
Exemplo de Referência 12 4-bromo-2,3,5,6-tetrametilfenol
A uma suspensão de 2,3,5,6-tetrametilfenol (5,10 g, 34,0 mmol) em ácido acético (90 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de bromo (1,98 mL, 38,6 mmol) em ácido acético (30 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 5 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, 101 e o resíduo foi diluído com acetato de etilo e lavado sucessivamente com solução aquosa de tiossulfato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orqânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Os cristais precipitados foram lavados com éter de petróleo para dar o composto em epígrafe (5,10 <3, rendimento 66%) como cristais amarelos pálidos. A solução-mãe foi concentrada sob pressão reduzida e lavada com éter de petróleo para dar uma segunda colheita (1,38 g, rendimento 18%). RMN de (CDC13) δ: 2,23(6H, s), 2,40(6H, s) , 4,59(1H, s) .
Exemplo de Referência 13 4'-hidroxi-2',3','5',6 ' - tetrametilbifenil-3-carbaldeído
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 6, o composto em epígrafe foi obtido como cristais incolores a partir de 4-bromo-2,3,5,6-tetrametilfenol e ácido (3-formilfenil)borónico.
Rendimento 79%. MS m/z 255 (Μ + H)+. 102 14
Exemplo de Referência 3'-(hidroximetil)-2,3,5,6- tetrametilbifenil-4-ol
Uma solução de 4'-hidroxi-2',3',5',6'-tetrametilbifenil-3-carbaldeído (2,03 g, 8,00 mmol) num solvente misto de metanol (10 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi arrefecida com gelo, foi adicionado boro-hidreto de sódio (90%, 0,336 g, 8,00 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 h sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi tratada com ácido clorídrico diluído e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. Os cristais obtidos foram recristalizados de heptano-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (1,90 g, rendimento 93%) como cristais incolores. ponto de fusão 152-153 °C. 103
Exemplo de Referência 15 4-metilbenzenossulfonato de 3-(metiltio)propilo.
Uma solução de 3-(metiltio)-1-propanol (5,30 g, 50,0 mmol), trietilamina (10,5 mL, 75,0 mmol) e N,N,N',N'-tetrametil-1,6-hexanodiamina (0,861 g, 5,00 mmol) em tolueno (50 mL) foi arrefecida com gelo e foi adicionada uma solução de cloreto de p-toluenossulfonilo (14,3 g, 75,0 mmol) em tolueno (50 mL) gota a gota sob atmosfera de azoto. Depois de concluída a adição gota a gota, a mistura foi agitada durante 3 h, durante o que a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilorhexano = 10:90 - 40:60) para dar o composto em epígrafe (12,2 g, rendimento 94%) como um óleo incolor. MS m/z 261 (Μ + H)+. 104
Exemplo de Referência 16 4-metilbenzenossulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo
A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 3-(metiltio) propilo (12,2 g, 46,9 mmol) em metanol (250 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de peroxissulfato de potássio (nome comercial: OXONE, 57,7 g, 93,8 mmol) em água (250 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de concluída a adição gota a gota, a mistura foi agitada durante 20 h, durante o que a mistura foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. 0 metanol foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura foi diluída com água, e o material orgânico foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. Os cristais precipitados foram lavados com acetato de etilo-heptano para dar o composto em epígrafe (13,1 g, rendimento 96%) como cristais incolores. MS m/z 293 (Μ + H)+. 105
Exemplo de Referência 17 {2',3',5',6'-tetrametil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metanol
A uma solução de 3'-(hidroximetil)-2,3,5,6-tetrametilbifenil-4-ol (0,616 g, 2,40 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo (1,05 g, 3,60 mmo1 ) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,597 g* 4, 32 mmol) e a mistura foi agitada a 90 °C durante 12 h sob atmosfera de azoto. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi sucessivamente lavado com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 40:60 - 80:20) e os cristais obtidos foram recristalizados de heptano-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (0,577 g, rendimento 85%) como cristais incolores. ponto de fusão 132-134 °C. 106
Exemplo de
Referência 18 (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-carbaldeído
A uma solução de 4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldeído (2,26 g, 10,0 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo (3,51 g, 12,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,80 g, 13,0 mmol) e a mistura foi agitada a 90 °C durante 24 h sob atmosfera de azoto. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi sucessivamente lavado com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 40:60 -80:20) e os cristais obtidos foram recristalizados de heptano-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (2,68 g, rendimento 77%) como cristais incolores. MS m/z 347 (Μ + H)+. 107
Exemplo de Referência 19 {2',6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metanol
Uma
solução
OH O v/n '3 de 2',6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-carbaldeído (2,66 g, 7,68 mmol) num solvente misto de metanol (10 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi arrefecida com gelo, foi adicionado boro-hidreto de sódio (90%, 0,323 g, 7,68 mmol) e a mistura foi agitada durante 6 h sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi tratada com ácido clorídrico diluído e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. Os cristais obtidos foram recristalizados de heptano-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (2,60 g, rendimento 97%) como cristais incolores.
108
Exemplo de Referência 20 3'-(hidroximetil)-2,6- dimetilbifenil-4-ol
Uma solução de 4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3- carbaldeído (6,95 g, 30,7 mmol) num solvente misto de metanol (30 mL) e tetra-hidrofurano (60 mL) foi arrefecida com gelo, foi adicionado boro-hidreto de sódio (90%, 1,29 g, 30,7 mmol) e a mistura foi agitada durante 20 h sob atmosfera de azoto, durante o que a mistura foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi tratado com ácido clorídrico diluído e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. Os cristais obtidos foram recristalizados de heptano-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (6,56 g, rendimento 93%) como cristais incolores. ponto de fusão 175 °C. 109
Exemplo de Referência 21 {4'-[2-(etiltio)etoxi]-2',6' dimetilbifenil-3-il}metanol
A uma solução de 3'-(hidroximetil)-2,6-dimetilbifenil-4-ol (1,83 g, 8,00 mmol) e sulfureto de 2-cloroetil-etilo (1,07 mL, 12,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) foram adicionados carbonato de potássio (1,33 g, 9,60 mmol) e iodeto de potássio (0,132 g, 0, 800 mmol), e a mistura foi agitada a 95 °C durante 24 h sob atmosfera de azoto. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi sucessivamente lavado com solução aguosa de hidróxido de sódio 1 M e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 10:90 50:50) para dar o composto em epígrafe (1,19 g, rendimento 47%) como um óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) . δ: 1,31 (3H, t, J=7,3 Hz) , 1, 67(1H, t J= =5, 8 Hz) r 2,00(6H, s) , 2,67 (2H, q, J=7,3 Hz) , 2, 92(2H, t J= :7, 0 Hz) r 4,16(2H, t, J=7, 0 Hz) r 4, 73(2H, d, 00 LD II Hz) 6, 66 (2H, s) , , 7,0 6(1H, dt , J=7, 3, 1, ,3 Hz), 7, 12 (1H, s) , 7 , 30 7, 36 (1H, m) , 7,41(1H, t, J=7, 3 Hz) . 110
Exemplo de Referência 22 [(3S)-6-({4'-[2-(etiltio)etoxi]- 2',6'-dimetilbifenil-3-iljmetoxi) - 2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo
Uma solução de [(3 S)-6-hidroxi-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,250 g, 1,20 mmol), {4'-[2-(etiltio)etoxi]-2',6'-dimetilbifeni1-3-il}metanol (0,380 g, 1,20 mmol) e tributilfosfina (0,388 g, 1,92 mmol) em tolueno (20 mL) foi agitada, foi adicionada 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,484 g, 1,92 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h sob atmosfera de azoto. Foi adicionado hexano (10 mL) à mistura reaccional, a substância insolúvel precipitada foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 5:95 - 40:60) para dar o composto em epígrafe (0,363 g, rendimento 60%) como um óleo amarelo pálido. MS m/z 507 (Μ + H)+. 111
Exemplo de Referência 23 ácido [(3S)—6—({4*—[2— (etiltio)etoxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético
A uma solução de [ (3S)-6-({4'-[2-(etiltio)etoxi]-2' , 6 ' -dimetilbifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,358 g, 0,707 mmol) num solvente misto de metanol (1,5 mL) e tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (0,750 mL) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 1,5 h. A mistura reaccional foi diluída com água, acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (0,309 g, rendimento 89%) como um óleo incolor. MS m/z 493 (Μ + H)+. 112
Exemplo de Referência 24 4-bromo-2-fluoro-3,5-dimetilfenol
A uma solução de 4-bromo-3,5-dimetilfenol (2,00 g, 9,95 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 mL) foi adicionado triflato de N—fluoropiridinio (6,15 g, 24,9 mmol) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 7 h. A mistura reaccional foi tratada com solução aquosa de tiossulfato de sódio 1 M e extraida com acetato de etilo. O extracto foi sucessivamente lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 30:70) para dar o composto em epígrafe (0, 790 g, rendimento 36%) como um óleo incolor. RMN de (CDC13) δ: 2,29-2,36 (6H, m) , 5,04(1H, d, J=4,0 Hz), 6,79(1H, d, J=9,0 Hz). 113
Exemplo de Referência 25 3'-fluoro-4'-hidroxi-2',6 ' - dimetilbifenil-3-carbaldeído
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 6, o composto em epígrafe foi obtido como cristais incolores a partir de 4-bromo-2-fluoro-3,5-dimetilfenol e ácido (3-formilfenil)borónico.
Rendimento 49%. MS m/z 245 (Μ + H) +.
Exemplo de Referência 26 3'-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-carbaldeído
A uma solução de 3'-fluoro-4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldeído (2,44 g, 10,0 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo (3,51 g, 12,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,80 g, 13,0 mmol) e a mistura foi agitada a 90 °C durante 24 h sob atmosfera de azoto. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi sucessivamente lavado com solução aquosa 114 de hidróxido de sódio 1 M e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 40:60 -80:20) e os cristais obtidos foram recristalizados de heptano-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (3,45 g, rendimento 95%) como cristais incolores. MS m/z 365 (M + H)+.
Exemplo de Referência 27 {3'-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metanol
Uma solução de 3'-fluoro-2',6'-dimetil-4[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-carbaldeído (2,77 g, 8,00 mmol) num solvente misto de metanol (10 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi arrefecida com gelo, foi adicionado boro-hidreto de sódio (90%, 0,336 g, 8,00 mmol) e a mistura foi agitada durante 8 h sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi tratada com ácido clorídrico diluído e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 40:60 80:20) e os cristais obtidos foram recristalizados de heptano- 115 acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (2,75 g rendimento 94%) como cristais incolores. RMN de (CDC13) δ: 1,67(1H, t, J=5,9 Hz), 1,91-1,95 (3H, m) 1,9 7(3H, s), 2,32-2, 45 (2H, m) , 2,98(3H, s), 3,27-3,35 (2H, m) 4,20(2H, t, J=5,8 Hz), 4,74(2H, d, J=5,9 Hz), 6,70(1H, d J=8,3 Hz), 7,03(1H, d, J=7,5 Hz), 7,10(1H, s), 7,32-7,47(2H, m).
Exemplo de Referência 28 4-(clorometil)-7-hidroxi-2H- cromen-2-ona
Cl
Sob arrefecimento com gelo, 4-cloroacetoacetato de etilo (14,0 g, 85,0 mmol) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (30 mL), foi adicionado resorcinol (8,81 g, 80,0 mmol) em pequenas porções e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi vertida para água gelada e o sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco ao ar para dar o composto em epígrafe (14,1 g, rendimento 84%) como um pó bege. MS m/z 211 (Μ + H)+. 116
Exemplo de Referência 29 ácido (6-hidroxi-l-benzofuran-3-il)acético
4-(Clorometil)-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona (10,9 g, 51,8 mmol) foi dissolvida em solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (500 mL) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer, acidificada com ácido sulfúrico concentrado e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (8,27 g, rendimento 83%) como cristais castanhos. MS m/z 193 (Μ + H)+.
Exemplo de Referência 30 (6-hidroxi-l-benzofuran-3- il)acetato de metilo
Ácido (6-hidroxi-l-benzofuran-3-il)acético (9,85 g, 51,3 mmol) foi suspenso em metanol (45 mL), foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (5 mL) e a mistura foi aquecida sob 117 refluxo durante 4 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada água e a mistura foi extraída com éter dietílico. 0 extracto foi sucessivamente lavado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 10:90 - 50:50) e os cristais obtidos foram recristalizados de acetato de etilo-hexano para dar o composto em epígrafe (7,38 g, rendimento 70%) como prismas amarelos pálidos. MS m/z 207 (Μ + H)+.
Exemplo de Referência 31 (6-hidroxi-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il)acetato de metilo
O A uma solução de (6-hidroxi-l-benzofuran-3-il)acetato de metilo (11,4 g, 55,3 mmol) em metanol (100 mL) foi adicionado paládio a 10%-carvão (produto contendo 50% de água, 2 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h sob atmosfera de hidrogénio (pressão de balão) . O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 20:80 - 50:50) e o sólido obtido foi recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar o 118 composto em epígrafe (8,74 g, rendimento 76%) como prismas incolores. MS m/z 209 (Μ + H)+.
Exemplo de Referência 32 acetato de 4-bromo-3,5-dimetilfenilo
A uma solução de 4-bromo-3,5-dimetilfenol (10,1 g, 50,0 mmol) em piridina (13 mL) foi adicionado anidrido acético (7,66 g, 38,6 mmol) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 30 min. A mistura reaccional foi arrefecida com gelo, diluída com ácido clorídrico 0,5 M e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (12,1 g, rendimento 99%) como um óleo amarelo. RMN de ΤΗ (CDCI3) δ: 2,28 (3H, s), 2,40(6H, s), 6,82 (2H, s). 119
Exemplo de Referência 33 acetato de 4-bromo-3-(bromometil)-5-metilfenilo
Uma suspensão de acetato de 4-bromo-3,5-dimetilfenilo (12,1 g, 49,8 mmol), N-bromossuccinimida (9,79 g, 55,0 mmol) e 2,2'-azobisisobutironitrilo (82,1 mg, 0,500 mmol) em tetracloreto de carbono (100 mL) foi agitada a 75 °C durante 5 h sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi arrefecida com gelo e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com éter dietílico, a substância insolúvel foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilorhexano = 0:100 - 25:75) para dar o composto em epígrafe (11,7 g, rendimento 73%) como cristais incolores. RMN de XH (CDC13) õ: 6,97(1H, d, J=2,7 Hz), 2,29(3H, s), 2,43(3H, s 7,07(1H, d, J=2,7 Hz). 4,60 (2H, s), 120
Exemplo de Referência 34 acetato de 5-acetoxi-2-bromo-3-metilbenzilo
A uma solução de acetato de 4-bromo-3-(bromometil)-5-metilfenilo (11,7 g, 36,3 mmol) em N,N-dimetilformamida (60 mL) foi adicionado acetato de sódio (5,96 g, 72,6 mmol) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 4 h sob atmosfera de azoto. Foi adicionado acetato de etilo à mistura reaccional e a mistura foi sucessivamente lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilorhexano = 0:100 - 25:75) para dar o composto em epígrafe (7,29 g, rendimento 67%) como um óleo amarelo pálido. RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 2,15(3H, s), 2,30(3H, s), 2,42(3H, s), 5,18(2H, s), 6,95-7,03(2H, m). 121
Exemplo de Referência 35 acetato de (4-acetoxi-3'-formil-6 metilbifenil-2-il)metilo
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 6, o composto em epígrafe foi obtido como um óleo amarelo a partir de acetato de 5-acetoxi-2-bromo-3-metilbenzilo e ácido (3-formilfenil)borónico. Rendimento 50%. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,00 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,33 (3H, s), 4,74(2H, s) , 7, 02(1H, d, J=2,5 Hz), 7,07(1H, d, J=2,5 Hz), 7, 43 7,48(1H, m) , 7,62(1H, t, J=7,6 Hz), 7, 71(1H, t, J=1,7 Hz) , 7, 88 7,93(1H, m) , 10, 05(1H, s) .
Exemplo de Referência 36 acetato de [4-hidroxi-3'-(hidroximetil)-6-metilbifenil-2-il]metilo
A uma solução de acetato de (4-acetoxi-3'-formil-6-metilbifenil-2-il)metilo (1,63 g, 4,99 mmol) num solvente misto 122 de tetra-hidrofurano (10 mL) e metanol (5 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (90%, 0,210 g, 5,00 mmol) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 3 h sob atmosfera de azoto. Foi adicionada solução aquosa de ácido cítrico à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilorhexano = 20:80 - 80:20) para dar o composto em epígrafe (1,02 g, rendimento 71%) como um óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 2,00(3H, s), 2,01(3H, s) , 4,72(2H, s) , 4,75(2H, s), 5,20(1H, s 1), 6,73(1H, d, J=2,5 Hz), 6,78(1H, d, J=2,5 Hz), 7,05-7,11(1H, m), 7,15(lH,s), 7,31-7,43(2H,m).
Exemplo de Referência 37 acetato de {3'-(hidroximetil)-6-metil-4-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-2-il}metilo
A uma solução de acetato de [ 4-hidroxi-3(hidroximetil)-6-metilbifenil-2-il] metilo (1,02 g, 3,56 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo (1,25 g, 4,27 mmo1 ) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,640 <3r 4, 3 2 mmo1) e a mistura foi agitada a 90 °C durante 21 h sob atmosfera de azoto. Foi 123 adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 50:50 - 100:0) para dar o composto em epígrafe (0,87 g, rendimento 60%) como um óleo incolor. RMN de XH (CDC13 ) δ : 1,81(1H, t, J= =6,0 Hz) , 2, 01(3H, s) , 2, 03 (3H, S) , 2,31 -2,43(2H, m) , 2, 97 ( 3H, s) , 3,24- -3, ,32(2H, m) , 4, 16 (2H, t, J=5, 7 Hz) , 4, 72(2H, d, J= =6,0 Hz) , 4, 76(2H, s) , 6, 78 (1H, d, J=2,5 Hz), 6, 83(1H, d, J= 2,5 Hz) , 7,05 -7 , 10(1H, m) , 7, 15 (1H, s) , 7,32- 7, 43(2H, m) .
Exemplo de Referência 38 [(3S)-6-({2'-(acetoximetil)-6'- metil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo
Uma solução de [(3S)-6-hidroxi-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,208 g, 1,00 mmol), acetato de (3'-(hidroximetil)-6-meti1-4-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-2-il}metilo (0,360 g, 1,00 mmol) e tributilfosfina (0,324 g, 1,60 mmol) em tolueno (15 mL) foi agitada, foi adicionada 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0, 404 g, 1,60 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h sob 124 atmosfera de azoto. Foi adicionado hexano (8 mL) à mistura reaccional, a substância insolúvel precipitada foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilorhexano = 30:70 - 70:30) para dar o composto em epígrafe (0,432 g, rendimento 79%) como um óleo incolor. RMN de XH (CDC13) δ: 2,01(6H, s), 2,31-2,42(2H, m) , 2,50-2,61(1H, m), 2, 70-2, 80 (1H, m) , 2,98(3H, s), 3,24-3,32 (2H, m) , 3,72(3H, s), 3, 75-3, 86 (1H, m) , 4,12-4,18(2H, m) , 4,26(1H, dd, J=9,2, 6,0 Hz), 4,71-4,79(3H, m) , 5,04(2H, s), 6, 43-6,50 (2H, m) , 6,78(1H, d, J=2,5 Hz), 6,83(1H, d, J=2,5 Hz), 7,02(1H, d, J=7, 9 Hz), 7,07-7,12(1H, m), 7,19(1H, s), 7,36-7,45(2H, m).
Exemplo de Referência 39 3'-cloro-4'-hidroxi-2',6'- dimetilbifenil-3-carbaldeído
A uma solução de 4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3- carbaldeído (11,3 g, 50,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi adicionada N-clorossuccinimida (6,68 g, 50,0 mmol) em pequenas porções sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 13 h, e em seguida a 50 °C durante 3 h. Foi adicionada N-clorossuccinimida (1,34 g, 10,0 mmol) à mistura reaccional e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 3 h. Foi novamente adicionada N-clorossuccinimida (0,668 g, 5,00 mmol) e a mistura foi ainda 125 agitada à mesma temperatura durante 1 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 5:95 - 40:60) e os cristais obtidos foram recristalizados de acetato de etilo-heptano para dar o composto em epígrafe (8,47 g, rendimento 65%) como cristais incolores. MS m/z 261 (Μ + H)+.
Exemplo de Referência 40 4'-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-3,-cloro-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldeído
A uma solução de 3'-cloro-4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldeído (1,41 g, 5,41 mmol) e imidazole (1,10 g, 16,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado terc-butildimetilclorossilano (1,22 g, 8,09 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h sob atmosfera de azoto. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com éter dietílico. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em 126 coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 20:80) para dar o composto em epígrafe (1,78 g, rendimento 88%) como um óleo incolor. MS m/z 375 (Μ + H) +.
Exemplo de Referência 41 (4'-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-3'-cloro-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metanol
A uma solução de 4'-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3 ' -cloro-2', 6 '-dimetilbifenil-3-carbaldeído (1,78 g, 4,75 mmol) num solvente misto de tetra-hidrofurano (10 mL) e metanol (5 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (90%, 90 mg, 2,38 mmol) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 h sob atmosfera de azoto. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 5 : 95 - 40:60) para dar o composto em epígrafe (1,74 g, rendimento 97%) como um óleo incolor. MS m/z 377 (Μ + H)+. 127
Exemplo de
Referência 42 { (3S)-6-[(4'-{ [terc butil(dimetil)silil]oxi}-3'-cloro-2',6'-dimetilbifeni1-3-il)metoxi]-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il}acetato de metilo
O
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 22, o composto em epígrafe foi obtido como cristais incolores a partir de (4' — {[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3'-cloro-2',6'-dimetilbifeni1-3- il)metanol e [ (3S)-6-hidroxi-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3 il]acetato de metilo. Rendimento 77%. MS m/z 567 (Μ + H)+.
Exemplo de Referência 43 { (3S)-6-[ (3'-cloro-4'-hidroxi- 2',6'-dimetilbifeni1-3-il)metoxi]-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-iljacetato de metilo
A uma
O solução de { (3 S)-6-[(4'[terc butil(dimetil)silil]oxi}-3'-cloro-2',6'-dimetilbifeni1-3- il)metoxi]-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il}acetato de metilo 128 (2,01 g, 3,54 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionada solução de fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano 1 M (3,9 mL, 3,9 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 3 h sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada água ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilorhexano = 10:90 - 50:50) para dar o composto em epígrafe (1,41 g, rendimento 88%) como um óleo incolor. MS m/z 453 (Μ + H)+.
Exemplo de Referência 44 3', 5'-dicloro-4'-hidroxi-2',6'- dimetilbifenil-3-carbaldeído ÇH3 ri Cl·. hct f O u1 0 Cl A uma solução de 4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldeído (11,3 g, 50,0 mmol) em N,N-dimetilformamida, (50 mL) foi adicionada N-clorossuccinimida (13,4 g, 100 mmol) em pequenas porções sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h, e em seguida a 50 °C durante 2 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre 129 sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. Os cristais precipitados foram lavados com acetato de etilo-heptano para dar o composto em epígrafe (8,88 g, rendimento 60%) como cristais incolores. RMN de (CDC13) δ: 2,03(6H, s), 6,00(1H, s), 7,35-7, 40 (1H, m) , 7,60-7,66(2H, m), 7,88-7,94(1H, m), 10,06(1H, s).
Exemplo de Referência 45 3',5'-dicloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-carbaldeído
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 18, o composto em epígrafe foi obtido como cristais incolores a partir de 3',5'-dicloro-4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-carbaldeido e 4-metilbenzenossulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo. Rendimento 53%. RMN de XH (CDC13) δ: 2,03 (6H, s) , 2,37-2,48 (2H, m) , 3,00 (3H s) , 3, 44-3,51(2H, m) , 4,18 (2H, t, J=5,7 Hz), 7,34-7,39(1H, m) 7, 61 -7,68 (2H, m) , 7,89-7,94(1H, m) , 10,06(1H, s) . 130
Exemplo de Referência 46 [3',5'-dicloro-2',6'-dimetil-4'- [3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metanol
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 41, o composto em epígrafe foi obtido como um óleo incolor a partir de 3 ' , 5' — dicloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-carbaldeído. Rendimento 98%. RMN de ΤΗ (CDC13 ) õ: 1,76(1H, t, J=5,7 Hz), 2,03(6H, s), 2,36- 2,4 7 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,43-3,51(2H, m), 4,16(2H, t, J=5,7 Hz), 4,75(2H, d, J=5,7 Hz), 6,97-7,03(1H, m), 7,07- 7,08(1H, m), 7,36-7,48(2H, m).
Exemplo de Referência 47 3,5-dietilfenol
A mistura de 4-etilfenol (25,7 g, 210 mmol) e cloreto de alumínio (62,5 g, 469 mmol) foi agitada a 115 °C durante 4 h sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi arrefecida até 60 °C e vertida para água gelada, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa 131 saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 25:75) para dar o composto em epígrafe (12,3 g, rendimento 78%) como um óleo vermelho-castanho. MS m/z 151 (Μ + H)+.
Exemplo de Referência 48 4-bromo-3,5-dietilfenol
A uma solução de 3,5-dietilfenol (9,30 g, 61,9 mmol) em metanol (100 mL) foi adicionado tribrometo de tetrabutilamónio (29,8 g, 61,9 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, foi adicionada água ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 25:75) e os cristais obtidos foram recristalizados de heptano para dar o composto em epígrafe (1,85 g) como cristais incolores. As águas-mães foram concentradas sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (8,68 g) como cristais castanhos escuros (total 10,5 g, rendimento total 74%) . 132 RMN de 2H (CDC13) δ: 1,21(6H, t, J=7,6 Hz), 2,73(4H, q, J=7,6 Hz), 4,65(1H, s), 6,59(2H, s).
Exemplo de Referência 49 2',6'-dietil-4'-hidroxibifenil-3-carbaldeído
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 6, o composto em epígrafe foi obtido como um óleo amarelo a partir de 4-bromo-3,5-dietilfenol e ácido (3-formilfenil)borónico. Rendimento 68%. MS m/z 255 (Μ + H)+.
Exemplo de Referência 50 2',6'-dietil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-carbaldeído
A uma solução de 2',6'-dietil-4'-hidroxibifenil-3-carbaldeído (2,44 g, 9,59 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo (3,36 g, 11,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado carbonato de 133 potássio (1,73 g, 12,5 mmol) e a mistura foi agitada a 90 °C durante 70 h sob atmosfera de azoto. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 30:70 - 70:30) para dar o composto em epígrafe (2,86 g, rendimento 80%) como um óleo amarelo pálido. MS m/z 375 (Μ + H)+.
Exemplo de Referência 51 {2',6'-dietil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifeni1-3-il}metanol
Uma solução de 2',6'-dietil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-carbaldeído (2,86 g, 7,64 mmol) num solvente misto de metanol (8 mL) e tetra-hidrofurano (16 mL) foi arrefecida com gelo, foi adicionado boro-hidreto de sódio (90%, 0,161 g, 3,82 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 h sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi tratada com solução aquosa de ácido cítrico a 10% e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por 134 cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 40:80 - 80:20) e os cristais obtidos foram recristalizados de heptano-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (2,41 g, rendimento 84%) como cristais incolores. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,01(6H, t, J=7,5 Hz), 1,66(1H, t, J=5,9 Hz), 2,24-2,42(6H, m), 2,97(3H, s), 3,25-3,33(2H, m), 4,16(2H, t, J=5,7 Hz), 4,73(2H, d, J=5,9 Hz), 6,67(2H, s), 7,06-7,10(1H, m), 7,12-7,16(1H, m), 7,32-7,43(2H, m).
Exemplo de Referência 52 {3',5'-dicloro-2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metanol
A uma solução de {2',6'-dietil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il)metanol (0,377 g, 1,00 mmol) em acetonitrilo (5 mL) foi adicionada N-clorossuccinimida (0,267 g, 2,00 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 15:85 50:50) para dar o composto em epígrafe (0,260 g, rendimento 58%) como um óleo incolor. 135 RMN de ΧΗ J=5,6 Hz), 4,18 (2H, t, 7,14 (1H, s (CDC13) δ: 0, 9 4 (6H, t, J=7,4 2,36-2,48(6H, m), 3,00(3H, s), J=5,7 Hz), 4,75(2H, d, J=5,6 Hz), , 7,37-7,47(2H, m).
Hz 1, 74(1Η, 3,44-3,53(2H, 7,05-7,11(1H, t, m) , m) ,
Exemplo de Referência 53 3-bromo-4-fenoxibenzaldeído
A uma solução de 3-bromo-4-fluorobenzaldeído (2,03 g, 10,0 mmol) e fenol (0,941 g, 10,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,66 g, 12,0 mmol) e a mistura foi agitada a 90 °C durante 16 h sob atmosfera de azoto. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aguosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilorhexano = 0:100 - 15:85) para dar o composto em epígrafe (2,27 g, rendimento 82%) como um óleo amarelo pálido. RMN de XH (CDCI3) δ: 6,90(1H, d, J=8,5 Hz), 7,05-7,11 (2H, m) , 7,21-7,29(1H, m), 7,38-7,47(2H, m), 7,72(1H, dd, J=8,5, 2,1 Hz), 8,17(1H, d, J=2,1 Hz), 9,89(1H, s). 136
Exemplo de Referência 54 2-bromo-l,3-dimetil-5-[3-(metiltio)propoxi]benzeno
A uma solução de 4-bromo-3,5-dimetilfenol (4,02 g, 20,0 mmol), 3-(metiltio)-1-propanol (2,12 g, 20,0 mmol) e tributilfosfina (7,97 mL, 32,0 mmol) em tolueno (320 mL) foi adicionada 1,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina (8,07 g, 32,0 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h sob atmosfera de azoto. Foi adicionado hexano (160 mL) à mistura reaccional, a substância insolúvel foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 25:75) para dar o composto em epígrafe (5,03 g, rendimento 87%) como um óleo amarelo pálido. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 2,00-2,10 (2H, m) , 2,12(3H, s), 2,37(6H, s), 2,67(2H, t, J=7,1 Hz), 4,02(2H, t, J=6,l Hz), 6,65(2H, s). 137
Exemplo de Referência 55 ácido {2,6-dimetil-4-[3-(metiltio)propoxi]fenil}borónico ÇHa <
?H H3<S' AX.
OH
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2, o composto em epígrafe foi obtido como cristais incolores a partir de 2-bromo-1,3-dimetil-5-[3-(metiltio)propoxi]benzeno . Rendimento 87%. RMN de X (CDC13) δ: 2,00-2,10 (2H, m) , 2,12(3H, s), 2,36(6H, s), 2,67 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,04(2H, t, J=6,l Hz), 4,53(2H, s), 6,55(2H, s) .
Exemplo de Referência 56 2 ' , 6'-dimetil-4'- [3- (metiltio)propoxi]-6-fenoxibifenil-3-carbaldeído
3-Bromo-4-fenoxibenzaldeído (1,11 g, 4,00 mmol), ácido {2,6-dimetil-4-[3-(metiltio)propoxi]fenil}borónico (1,02 g, 4.00 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (0,263 g, 0,640 mmol) e trifosfato de potássio (1,70 g, 8.00 mmol) foram dissolvidos num solvente misto de tolueno (20 mL) e água (4 mL) . Após substituição em árgon foi adicionado 138
tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(Ο) (0,147 g, 0,160 mmol) . A mistura reaccional foi agitada a 100 °C durante 18 h sob atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi deixada arrefecer e foi adicionada água. A mistura foi diluída com acetato de etilo e a substância insolúvel foi filtrada através de celite. A camada orgânica do filtrado foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 0:100 - 20:80) para dar o composto em epígrafe (1,13 g, rendimento 70%) como um óleo amarelo. MS m/z 407 (Μ + H)+.
Exemplo de Referência 57 {2,,6'-dimetil-4'-[3- (metiltio)propoxi]-6-fenoxibifenil-3-il}metanol
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 41, o composto em epígrafe foi obtido como um óleo incolor a partir de 2',6'-dimetil-4'-[3-(metiltio)propoxi]-6-fenoxibifenil-3-carbaldeído. Rendimento 92%. 139 RMN de XH (CDC13) δ: 1,63 (1H, t, J=5, 8 Hz), 2, 00-2, 10 (8H, m) , (3H, s ), 2,68(2H, t, J=7,2 Hz), 4,04(2H, t, J=6,1 Hz), 2H, d, J=5,8 Hz), 6,61(2H, s), 6,82-6,89 (2H, m) , 6,93- 2H, m), 7, 14(1H, d, J=2,1 Hz), 7,18 -7,32(3H, m).
Exemplo de Referência 58 [(3 S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3- (metiltio)propoxi]-6-fenoxibifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 22, o composto em epígrafe foi obtido como um óleo incolor a partir de {2',6'-dimetil-4'-[3-(metiltio)propoxi]-β-fenoxibifeni1-3-il)metanol e [(3S)-6-hidroxi-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3- il]acetato de metilo. Rendimento 71%. MS m/z 599 (Μ + H)+. 140
Exemplo de Referência 59 2-bromo-5-(metoximetoxi)-1,3-dimetilbenzeno
Sob atmosfera de azoto foi adicionado hexano (50 mL) a hidreto de sódio (50% em óleo, 12,6 g, 264 mmol). A mistura foi agitada durante 30 se deixada em repouso e o sobrenadante foi removido. Foi ali adicionado tetra-hidrofurano (460 mL) e a mistura foi arrefecida até 0 °C. Foi lentamente adicionada gota a gota a solução de 4-bromo-3,5-dimetilfenol (53,0 g, 264 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) . Depois de concluída a adição gota a gota, a mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min, deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 20 min. Em seguida, foi lentamente adicionado éter clorometil-metílico (22,3 g, 277 mmo1) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 24 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (80 mL) . 0 tetra-hidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com éter dietílico. O extracto foi sucessivamente lavado com solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilorhexano = 0:100 - 10:90) para dar o composto em epígrafe (47,6 g, rendimento 74%) como um óleo incolor. RMN de ΤΗ (CDC13), δ: 2,38(6H, s), 3,47 (3H, s), 5,13(2H, s), 6, 79(2H, s) . 141
Exemplo de Referência 60 ácido [4-(metoximetoxi)-2,6 dimetilfenil]borónico
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 2, o composto em epígrafe foi obtido como cristais incolores a partir de 2-bromo-5-(metoximetoxi)-1,3-dimetilbenzeno. Rendimento 91%. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,36(6H, s), 3,46(3H, s), 4,65(2H, s), 5,15 (2H, s) , 6,68 (2H, s) .
Exemplo de Referência 61 6-formil-4(metoximetoxi)-26'- dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 56, o composto em epígrafe foi obtido como um óleo amarelo a partir de ácido [4-(metoximetoxi)-2,6-dimetilfenil]borónico e 3-bromo-4- formilbenzoato de metilo. Rendimento 79%. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,94(6H, s), 3,52(3H, s), 3,95(3H, s), 5,21(2H, s), 6,8 4(2H, s), 7,89-7,91(1H, m) , 8,06-8,10(1H, m) , 8,11-8,17(1H, m), 9,73(1H, d, J=0,8 Hz). 142
Exemplo de Referência 62 6-(hidroximetil)-4'- (metoximetoxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo
CHg
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 41, o composto em epígrafe foi obtido como um óleo incolor a partir de 6-formil-4'-(metoximetoxi)-2',6'-dimetilbifeni1-3-carboxilato de metilo. Rendimento 93%. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,58(1H, t, J=5,9 Hz), 1,92(6H, s), 3,52(3H, s), 3,91(3H, s), 4,38(2H, d, J=5,9 Hz), 5,20(2H, s), 6,81(2H, s), 7,6 8(1H, d, J=8, 0 Hz), 7,73(1H, d, J=l,7 Hz), 8,06 (1H, dd, J=8,0, 1,7 Hz) .
Exemplo de Referência 63 4'-(metoximetoxi)-2',6'-dimetil-6-(fenoximetil)bifenil-3-carboxilato de metilo
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 22, o composto em epígrafe foi obtido como um óleo incolor a partir de 143 6-(hidroximetil)-4' -(metoximetoxi)-2',6'-dimetilbifenil-3-carboxilato de metilo e fenol. Rendimento 96%. MS m/z 407 (Μ + H)+.
Exemplo de Referência 64 4'-hidroxi-2',6'-dimetil-6- (fenoximetil)bifenil-3-carboxilato de metilo
A uma solução de 4'-(metoximetoxi)-2',6'-dimetil-6-(fenoximetil)bifenil-3-carboxilato de metilo (1,77 g, 4,35 mmol) num solvente misto de metanol (10 mL) e dimetoxietano (5 mL) foi adicionado solução de cloreto de hidrogénio a 10% em metanol (1 mL) e a mistura foi agitada a 45 °C durante 16 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 10:90 - 25:75) para dar o composto em epígrafe (1,47 g, rendimento 93%) como um pó amorfo incolor. MS m/z 363 (Μ + H)+. 144
Exemplo de Referência 65 2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]-6-(fenoximetil)bifeni1-3-carboxilato de metilo
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 18, o composto em epígrafe foi obtido como um óleo incolor a partir de 4'-hidroxi-2',6'-dimetil-6-(fenoximetil)bifenil-3-carboxilato de metilo e 4-metilbenzenossulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo. Rendimento 92%. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,95(6H, s), 2,28-2, 42 (2H, m) , 2,96(3H, s), 3,22-3,32 (2H, m) , 3,91(3H, s), 4,13(2H, t, J=5,4 Hz), 4,68(2H, s), 6,65(2H, s), 6,77-6,85(2H, m), 6,88-6,97(1H, m), 7,17- 7,28(2H, m), 7,71-7,80(2H, m), 8,07(1H, dd, J=8,0, 1,9 Hz). 145
Exemplo de
Referência 66 {2',6'-dimetil-4' - [3- (metilsulfonil)propoxi]-6-(fenoximetil)bifenil-3-il}metanol
OH O O
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 5, o composto em epígrafe foi obtido como um óleo incolor a partir de 2',6'-dimetil-4' — [3 —(metilsulfonil)propoxi)-6-(fenoximetil)bifenil-3-carboxilato de metilo. Rendimento 100%. RMN de ΧΗ (CDC13) δ : 1,72(1H, t, J=6,0 Hz), 1,96(6H, s), 2,29- 2,41(2H, m) , 2,95(3H, s), 3,23-3,31(2H, m) , 4,11(2H, t, J=5,7 Hz), 4,64(2H, s), 4,74(2H, d, J=6,0 Hz), 6,63(2H, s), 6, 77-6, 84 (2H, m) , 6, 88-6, 96 (1H, m) , 7,08(1H, d, J=l,6 Hz), 7,18- 7, 26(2H, m) , 7,40(1H, dd, J=7,9, 1,6 Hz), 7,64(1H, d, J=7,9 Hz).
Exemplo de Referência 67 5-bromo-2-fluoro-4- hidroxibenzaldeído
O A uma solução de 2-fluoro-4-hidroxibenzaldeído (2,16 g, 15,4 mmol) em ácido acético (70 mL) foi adicionada uma solução de bromo (2,71 g, 17,0 mmol) em ácido acético (10 mL) e a 146 mistura foi agitada a 45 °C durante 26 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada solução aquosa de cloreto de sódio ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo :hexano = 5:95 - 40:60) para dar o composto em epígrafe (2,74 g, rendimento 81%) como cristais incolores. RMN de XH (CDC13) δ: 6,85 (1H, d, J=12,2 Hz), 7,94 (1H, d, J=7,5 Hz), 9,96(1H, s), 12,08(1H, s 1).
Exemplo de Referência 68 4-(benziloxi)-5-bromo-2- fluorobenzaldeído
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 18, o composto em epígrafe foi obtido como cristais incolores a partir de 5-bromo-2-fluoro-4-hidroxibenzaldeído e brometo de benzilo.
Rendimento 85%. RMN de ΧΗ (CDC13*) δ: 5,35(2H, s), 7,33-7,53 (6H, m) , 8,01(1H, d, J=7,5 Hz), 10,03(1H, s) . 147
Exemplo de Referência 69 6-(benziloxi)-4-fluoro-2',6' dimetil-4'-[3-(metiltio)propoxi]bifenil-3-carbaldeído
o composto partir de ,6-dimetil- 2,14(3H,s), 12(2H, s), m) , 7,27-
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 56, em epígrafe foi obtido como um óleo amarelo a 4-(benziloxi)-5-bromo-2-fluorobenzaldeído e ácido {2 4-[3-(metiltio)propoxi]fenil}borónico. Rendimento 88%. RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,97(6H, s), 2,06-2,12 (2H, m) , 2,71(2H, t, J=7,2 Hz), 4,09(2H, t, J=6,l Hz), 5, 6,6 7 (2H, s), 6, 7 4(1H, d, J=12,4 Hz), 7,16-7,22(2H, 7,36(3H, m), 7,58(1H, d, J=8,3 Hz), 10,23(1H, s). 148
Exemplo de Referência 70 {6-(benziloxi)-4-fluoro-2',6'- dimetil-4[3-(metiltio)propoxi]bifenil-3-il}metanol
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 41, o composto em epígrafe foi obtido como um óleo incolor a partir de 6-(benziloxi)-4-fluoro-2' , 6 '-dimetil-4' — [3 — (metiltio)propoxi]bifenil-3-carbaldeído. Rendimento 89%. RMN de 1E (CDC13) δ: 1,68(1H, t, J=5, 9 Hz), 1,99(6H, s), 2,03- 2,14 (2H, m) , 2,14(3H, s), 2,71 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,09(2H, t, J=6,5 Hz), 4,69(2H, d, J=5,9 Hz), 5,01(2H, s), 6,67(2H, s), 6,72(1H, d, J=11,9 Hz), 7,05(1H, d, J=8,7 Hz), 7,14-7,20(2H, m) , 7,20-7,34(3H, m). 149
Exemplo de Referência 71 [ (3S)-6-({6-(benziloxi)-4-fluoro- 2',6'-dimetil-4'-[3-(metiltio)propoxi]bifenil-3-il)metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 22, o composto em epígrafe foi obtido como um óleo incolor a partir de (6-(benziloxi)-4-fluoro-2',6'-dimetil-4' — [3 — (metiltio)propoxi]bifenil-3-il}metanol e [(3 S)-6-hidroxi-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo. Rendimento 80%. RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 1,97(6H, s), 2,04-2,13(2H, m) , 2,14(3H, s), 2,54(1H, dd, J=16,5, 9,3 Hz), 2,66-2, 79 (3H, m), 3,71(3H, s), 3, 73-3,85 (1H, m), 4,08(2H, t, J=6,l Hz), 4,25(1H, dd, J=9,l, 6,1 Hz), 4,74(1H, t, J=8,9 Hz), 5,02(4H, s), 6, 42-6,50 (2H, m) , 6,66(2H, s), 6,73(1H, d, J=ll,7 Hz), 7,00(1H, d, J=7,9 Hz), 7,0(1H, d, J=8,7 Hz), 7,14-7,34(5H, m) . 150
Exemplo de Referência 72 [(3S)-6-({4'-[(l,l-dioxidotetra- hidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo
Uma solução de [(3S)-6-hidroxi-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,208 g, 1,00 mmol), {4'-[(l,l- dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il}metanol (0,360 g, 1,00 mmol) e tributilfosfina (0,324 g, 1,60 mmol) em tolueno (15 mL) foi agitada, foi adicionada 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,404 g, 1,60 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h sob atmosfera de azoto. Foi adicionado hexano (8 mL) à mistura reaccional, a substância insolúvel precipitada foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilorhexano = 30:70 - 70:30) para dar o composto em epígrafe (0,432 g, rendimento 79%) como um óleo incolor. MS m/z 551 (M + H)+. 151
Exemplo de Referência 73 ácido (3S)-6-({4'- [ (1,1- dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético
A uma solução de [(3S)-6-({4'-[(1,l-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]-2',6'-dimetilbifeni1-3-iljmetoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,427 g, 0,775 mmol) num solvente misto de metanol (2 mL) e tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 Μ (1 mL) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com água, acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. Os cristais precipitados foram recristalizados de hexano-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (0,352 g, rendimento 85%) como cristais incolores. MS m/z 537 (Μ + H)+. 152
Exemplo de Referência 74 [6-({4'-[(4-hidroxi-l,l- dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi]-2',6 ' -dimetilbifenil-3-il)metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo
A uma solução de [6-({4'-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi]-2',6'-dimetilbifeni1-3-il}metoxi) - 2,3-di-hidro-l-benzof uran-3-il ] acetato de metilo (0,689 g, 1,26 mmol) em acetato de etilo (5 mL) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (72%, 0,602 g, 2,51 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 50:50 - 100:0) e os cristais obtidos foram recristalizados de hexano-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (0,416 g, rendimento 57%) como cristais incolores. MS m/z 581 (Μ + H)+. 153
Exemplo de Referência 75 ácido [6-({4'- [ (4-hidroxi-l,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi]-2',6' -dimetilbifenil-3-il)metoxi)-2, 3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético
.OH °?
Do mesmo modo que no Exemplo 2, o composto em epígrafe foi obtido como cristais incolores a partir de [6-({4'-[(4-hidroxi-1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi]-2' , 6' -dimetilbifeni1-3-il)metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo. Rendimento 89%. MS m/z 567 (Μ + H)+.
Exemplo de Referência 76 [(3S)-6-({4'-[(4-hidroxi-l,1- dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi]-2' , 6' -dimetilbifeni1-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo
A uma solução de [(3S)-6-({4'-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi]-2',6'-dimetilbifeni1-3-il)metoxi)-2,3-di- 154 hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo (1,43 g, 2,61 mmol) em acetato de etilo (15 mL) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (65%, 1,39 g, 5,22 mmol) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com solução aquosa de tiossulfato de sódio, solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 40:60 - 80:20) e os cristais obtidos foram recristalizados de heptano-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (1,20 g, rendimento 79%) como cristais incolores. MS m/z 581 (Μ + H)+.
Exemplo de Referência 77 ácido [ (3S)-6-({4'-[(4-hidroxi- 1,l-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi]-2',6' -dimetilbifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético
A uma solução de [(3S)-6-({4'-[(4-hidroxi-l,l-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi]—2 *,6'-dimetilbifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,482 g, 0,830 mmol) num solvente misto de metanol (2 mL) e 155 tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 Μ (1 mL) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com água, acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. Os cristais precipitados foram recristalizados de heptano-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (0,358.g, rendimento 76%) como cristais incolores. MS m/z 567 (M + H)+.
Análise elementar para C31H34O8S Calculada: C, 65,71; H, 6,05.
Encontrada: C, 65,69; H, 6,03.
Exemplo 7 [(3S)-6-({2',3',5',6'-tetrametil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-iljmetoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo
Uma solução de [ (3S)-6-hidroxi-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-iljacetato de metilo (0,208 g, 1,00 mmol), { 2 ', 3 ', 5 ', 6 ' -tetrametil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metanol (0, 377 g, 1,00 mmol) e tributilfosfina (0,324 g, 1,60 mmol) em tolueno (15 mL) foi agitada, foi adicionada 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,404 g, 1,60 mmol) e a 156 mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h sob atmosfera de azoto. Foi adicionado hexano (8 mL) à mistura reaccional, a substância insolúvel precipitada foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilorhexano = 30:70 - 80:20) para dar o composto em epígrafe (0,462 g, rendimento 82%) como um óleo incolor. MS m/z 567 (M + H)+.
Exemplo 8 ácido [(3S)-6-({2',3',5',6'-tetrametil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético
O A uma solução de [ (3S)-6-({2',3',5',6'-tetrametil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,457 g, 0,806 mmol) num solvente misto de metanol (2 mL) e tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 Μ (1 mL) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com água, acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. Os cristais precipitados foram recristalizados de heptano-acetato de etilo 157 para dar o composto em epígrafe (0,417 g, rendimento 94%) como cristais incolores. MS m/z 553 (Μ + H)+.
Exemplo 9 [ (3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-iljmetoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo
Uma solução de [(3 S)-6-hidroxi-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,208 g, 1,00 mmol), {2,,6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-iljmetanol (0,348 g, 1,00 mmol) e tributilfosfina (0,324 g, 1,60 mmol) em tolueno (15 mL) foi agitada, foi adicionada 1, 1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0, 404 g, 1,60 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h sob atmosfera de azoto. Foi adicionado hexano (8 mL) à mistura reaccional, a substância insolúvel precipitada foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilorhexano = 40:60 - 80:20) para dar o composto em epígrafe (0,442 g, rendimento 82%) como um óleo incolor. MS m/z 539 (Μ + H)+. 158
Exemplo 10 ácido [ (3S)-6-({2',6'-dimetil-4[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-iljmetoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético
A uma solução de [ (3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifeni1-3-ilJmetoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,438 g, 0,813 mmol) num solvente misto de metanol (2 mL) e tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 Μ (1 mL) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com água, acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. Os cristais precipitados foram recristalizados de heptano-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (0,377 g, rendimento 88%) como cristais incolores. MS m/z 525 (M + H)+.
Análise elementar para C29H32O7S Calculada: C, 66,39; H, 6,15.
Encontrada: C, 66,23; H, 6,14. 159
Exemplo 11 ácido [ (3S)-6-({4'-[2-(etilsulfonil)etoxi]-2',6'-dimetilbifenil-3-iljmetoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético
A uma solução de ácido [(3S)-6-({4'-[2-(etiltio)etoxi]-2',6'-dimetilbifeni1-3-iljmetoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético (0,304 g, 0,617 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de peroxissulfato de potássio (nome comercial: OXONE, 0,569 g, 0,926 mmol) em água (5 mL) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 12 h, durante o que a mistura foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa e os cristais obtidos foram recristalizados de heptano-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (0,237 g, rendimento 73%) como cristais incolores. MS m/z 525 (Μ + H)+. 160
Exemplo 12 [(3S)—6—({3'-fluoro-2' , 6 '-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il)acetato de metilo
Uma solução de [ (3S)-6-hidroxi-2,3-di-hidro-,1-benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,729 g, 3,50 mmol), {3'-fluoro-2',6'- dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metanol (1,28 g, 3,50 mmol) e tributilfosfina (1,13 g, 5,60 mmol) num solvente misto de tolueno (45 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi agitada, foi adicionada 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,41 g, 5,60 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h sob atmosfera de azoto. Foi adicionado hexano (50 mL) à mistura reaccional, a substância insolúvel precipitada foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilothexano = 40:60 80:20) e cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (acetato de etilo:hexano = 40:60 - 100:0), e os cristais obtidos foram recristalizados de heptano-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (1,50 g, rendimento 77%) como cristais incolores . MS m/z 557 (M + H)+. 161
Exemplo 13 ácido [(3S)-6-({3'-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético
A uma solução de [(3S)-6-({3'-fluoro-2',6'-dimetil-4[3-(metilsulfonil)propoxi]bifeni1-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il] acetato de metilo (0,418 g, 0, 740 minol) num solvente misto de metanol (4 mL) e tetra-hidrofurano (8 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (2 mL) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com água, acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano-50:50 - 100:0) e os cristais obtidos foram recristalizados de hexano-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (0,246 g, rendimento 62%) como cristais incolores. MS m/z 543 (Μ + H)+.
Análise elementar para C29H31FO7S Calculada: C, 64,19; B, 5,76. Encontrada: C, 64,40; H, 5,92. 162
Exemplo de Referência 78 forma opticamente activa de (6-hidroxi-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il)acetato de metilo
A uma mistura de trifluorometanossulfonato de (1,5-ciclooctadieno)ródio (12 mg) e (R,R)-Me-BPE (6,5 mg) foi adicionado metanol (2,5 mL) suficientemente substituído com árgon gasoso e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Esta foi adicionada a (6-hidroxi-l-benzofuran-3-il) acetato de metilo (51 mg) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 3 h sob 0,7 MPa de atmosfera de hidrogénio. A mistura reaccional foi quantificada por HPLC. Como um resultado, o excesso enantiomérico foi 47,9% e o rendimento foi 41,5%. (condições de cromatografia liquida de alta eficiência)
coluna: CHIRALPAK AS (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. ) fase móvel: n-hexano/2-propanol (proporção em volume: 85/15) caudal: 0,75 mL/min detecção: UV (220 nm) temperatura: temperatura ambiente tempo de retenção: 15 min (74,0%), 19 min (26,0%) 163
Exemplo de Referência 79 forma opticamente activa de (6-metoxi-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il)acetato de metilo
O A uma mistura de trifluorometanossulfonato de (1,5-ciclooctadieno)ródio (12 mg) e (R,R)-Me-BPE (6,5 mg) foi adicionado metanol (2,5 mL) suficientemente substituído com árgon gasoso e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Esta foi adicionada a (6-metoxi-l-benzofuran-3-il) acetato de metilo (55 mg) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 3 h sob 0,7 MPa de atmosfera de hidrogénio. A mistura reaccional foi quantificada por HPLC. Como um resultado, o excesso enantiomérico foi 52,8% e o rendimento foi 24,3%. (condições de cromatografia líquida de alta eficiência)
coluna: CHIRALPAK AD-RH (fabricado por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.) fase móvel: acetonitrilo/água (proporção em volume: 40/60) caudal: 1,0 mL/min detecção: UV (220 nm) temperatura: temperatura ambiente tempo de retenção: 19 min (76,4%), 25 min (23,6%) 164
Exemplo de Referência 80 forma opticamente activa de ácido (6-metoxi-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il)acético
A uma mistura de trifluorometanossulfonato de (1,5-ciclooctadieno)ródio (5,9 mg) e (S, S)-Et-FerroTANE (5,5 mg) foi adicionado metanol (2,5 mL) suficientemente substituído com árgon gasoso e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Esta foi adicionada a uma mistura de ácido (6-metoxi-l-benzofuran-3-il)acético (51,5 mg) e metóxido de sódio (7 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h sob 0,7 MPa de atmosfera de hidrogénio. A mistura reaccional foi quantificada por HPLC. Como um resultado, o excesso enantiomérico foi 86,2% e o rendimento foi 88,4%. (condições de cromatografia líquida de alta eficiência)
coluna: CHIRALPAK AS-H (fabricado por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. ) fase móvel: n-hexano/2-propanol/trifluoroacetato (proporção em volume: 95/5/0,1) caudal: 1,0 mL/min detecção: UV (220 nm) temperatura: temperatura ambiente tempo de retenção: 22 min (93,1%), 24 min (6,9%) 165
Exemplo de Referência 81 forma opticamente activa de ácido (6-hidroxi-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il)acético
A uma mistura de trifluorometanossulfonato de (1,5-ciclooctadieno)ródio (47 mg) e (S,S)-Et-FerroTANE (44 mg) foi adicionado metanol (15 mL) suficientemente substituído com árgon gasoso e a mistura foi agitada 15 min à temperatura ambiente. A uma mistura de ácido (6-hidroxi-l-benzofuran-3-il)carboxílico (1,92 g) e metóxido de sódio (270 mg) foi adicionado metanol (35 mL) suficientemente substituído com árgon gasoso. Foi ali adicionada a solução de metanol anteriormente preparada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h sob 0,7 MPa de atmosfera de hidrogénio. A mistura reaccional foi quantificada por HPLC. Como um resultado, o excesso enantiomérico foi 91,2% e o rendimento foi 98,5%. (condições de cromatografia líquida de alta eficiência)
coluna: CHIRALPAK AD-H (fabricado por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD . ) fase móvel: n-hexano/etanol/trifluoroacetato (proporção em volume: 90/10/0,1) caudal: 1,0 mL/min detecção: UV (220 nm) temperatura: temperatura ambiente tempo de retenção: 27 min (4,4%), 29 min (95,6%) 166 A mistura reaccional foi neutralizada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada naturalmente e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar cristais incolores (1,56 g) . Rendimento 80,5%, excesso enantiomérico 90,3%. RMN de 1H (400 M Hz, tetra-hidrofurano-d6) δ: 2,43(1H, dd, J=16, 11 Hz), 2,6 7 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 3,67(1H, m) , 4,15(1H, dd, J=9 Hz) 4,64(1H, tipo t, J=9 Hz), 6,13(1H, d, J=2 Hz), 6,20(1H, dd. J=8, 2 Hz), 6,93(1H d, J=8 Hz) 8,03(1H, s 1), 10,9(1H, s).
Exemplo de Referência 82 [(3 S)-6-hidroxi-2,3-di-hidro-l- benzofuran-3-il]acetato de metilo
A uma mistura de trifluorometanossulfonato de (1,5-ciclooctadieno)ródio (656 mg) e (S,S)-Et-FerroTANE (620 mg) foi adicionado metanol (200 mL) suficientemente substituído com árgon gasoso e a mistura foi agitada 15 min à temperatura ambiente. A uma mistura de (6-hidroxi-l-benzofuran-3-il)acetato (26,1 g) e metóxido de sódio (3,8 g) foi adicionado metanol (500 mL) suficientemente substituído com árgon gasoso. Foi ali adicionada a solução de metanol anteriormente preparada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h sob 0,7 167 MPa de atmosfera de hidrogénio. A mistura reaccional foi quantificada por HPLC. Como um resultado, o excesso enantiomérico foi 90,8%, o rendimento foi quantitativo. (condições de cromatografia liquida de alta eficiência)
coluna: CHIRALPAK AD-H (fabricado por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. ) fase móvel: n-hexano/etanol/trifluoroacetato (proporção em volume: 90/10/0,1) caudal: 1,0 mL/min detecção: UV (220 nm) temperatura: temperatura ambiente tempo de retenção: 27 min (4,6%), 29 min (95,4%) A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi partilhado entre ácido clorídrico diluído e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução
aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada naturalmente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em metanol (200 mL), foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (14,9 mL) a 0 °C e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1,5 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada água gelada e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi sucessivamente lavado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe (26,3 g, rendimento 93%) como um sólido castanho pálido. Este produto foi purificado pelas seguintes condições de 168 cromatografia líquida de alta eficiência para dar o composto em epígrafe (24,4 g, excesso enantiomérico 99,6%, rendimento 93%). (condições de cromatografia líquida de alta eficiência)
coluna: CHIRALPAK AD (fabricado por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. )
fase móvel: n-hexano/2-propanol (proporção em volume: 88/12) caudal: 60 mL/min detecção: UV (220 nm) temperatura: 30 °C
Exemplo 19 ácido [(3S)-6-({2'-(hidroximetil)-6'-metil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético
A uma solução de [(3S)-6-({2'-(acetoximetil)-6'-meti1-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-ilJmetoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo (1,11 g, 1,86 mmol) num solvente misto de metanol (4 mL) e tetra-hidrofurano (8 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (2 mL) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com água, acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo 169 foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilorhexano = 50:50 - 100:0) e HPLC preparativa, e os cristais obtidos foram recristalizados de heptano-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (0,508 g, rendimento 51%) como cristais incolores. RMN de (CDC13) δ: 2,00(3H, s), 2,30-2,41(2H, m) , 2,55-2,67 (1H, m), 2,72-2,81(1H, m) , 2,96(3H, s), 3,23-3,31(2H, m) , 3,73-3,85(1H, m), 4,16(2H, t, J=5,9 Hz), 4,25-4,34(3H, m), 4,69-4,78(1H, m) , 5,08(2H, s), 6, 90-6,50 (2H, m) , 6,74(1H, d, J=2, 7 Hz), 6,93(1H, d, J=2,7 Hz), 7, 00-7,10(2H, m) , 7,16(1H, s), 7,36-7,46(2H, m).
Exemplo 20 ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético 0,5 hidrato
O
Acido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4' — [3 — (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético foi recristalizado de etanol-água para dar o composto em epígrafe como cristais incolores. Rendimento 85%. 170 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,99 (6H, s), 2,29-2, 41 (2H, m) , 2,61. (1H, dd, J=16,9, 9,2 Hz), 2,81(1H, dd, J=i6,9, 5,5 Hz), 2,97(3H, s), 3,23-3,31(2H, m), 3,75-3,87(1H, m)f 4,13(2H, t, J=5,8 Hz), 4,28(1H, dd, J=9,l, 6,0 Hz), 4,76(1h, t, J=9,l Hz), 5,06(2H, s), 6,44-6,52(2H, m) , 6,64(2H, s) , 7,02-7,10(2H, m) , 7,16(1H, s), 7,35-7,46(2H, m).
Exemplo 21 [ (3S) 6 ({3'-cloro-2',6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo
Do mesmo modo que no Exemplo de Referência 18, o composto em epígrafe foi obtido como um óleo viscoso incolor a partir de ((3S)—6—[(3'-cloro-4'-hidroxi-2',6'-dimetilbifenil-3-il)metoxi]-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il)acetato de metilo e 4-metilbenzenossulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo. Rendimento 88%. MS m/z 573 (Μ + H)+. 171
Exemplo 22 ácido [(3S)-6-({3'-cloro-2',6'-dimetil-4'- [3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético
O A uma solução de [(3S)-6-({3'-cloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,676 g, 1,18 mmol) num solvente misto de metanol (2 mL) e tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (1,2 mL) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com água, acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. Os cristais precipitados foram recristalizado de éter dietílico-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (0,418 g, rendimento 63%) como cristais incolores. MS m/z 559 (Μ + H) +.
Análise elementar para C29H31C107S Calculada: C, 62,30; H, 5,59.
Encontrada: C, 62,03; H, 5,58. 172
Exemplo 23 [(35)-6-({3',5'-dicloro-2',6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo
O
Uma solução de [(3S)-6-hidroxi-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-iljacetato de metilo (0,237 g, 1,14 mmol), {3',5'-dicloro-2',6'- dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metanol (0,475 g, 1,14 mmol) e tributilfosfina (0,453 mL, 1,82 mmol) em tolueno (18 mL) foi agitada, foi adicionada 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina (0,459 g, 1,82 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h sob atmosfera de azoto. Foi adicionado hexano (9 mL) à mistura reaccional, a substância insolúvel precipitada foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 30:70 - 70:30) para dar o composto em epígrafe (0,622 g, rendimento 89%) como um óleo amarelo. MS m/z 607 (Μ + H)+. 173
Exemplo 24 ácido [(3S)-6-({3',5'-dicloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético
A uma solução de [(35)-6-({3',5'-dicloro-26'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,617 g, 1,02 mmol) num solvente misto de metanol (2 mL) e tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 Μ (1 mL) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com água, acidificada com solução aquosa de ácido cítrico a 10% e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. Os cristais precipitados foram recristalizados de heptano-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (0,520 g, rendimento 86%) como cristais incolores. MS m/z 593 (Μ + H)+.
Análise elementar para C29H30CI2O7S Calculada: C, 58,69; H, 5,09.
Encontrada: C, 58,69; H, 4,99. 174 25 [(3S)-6-({2',6'-dietil-4 ' - [3
Exemplo (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo
Uma solução de [ (3S)-6-hidroxi-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,208 g, 1,00 mol), {2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-iljmetanol (0,377 g, 1,00 mmol) e tributilfosfina (0,399 mL, 1,60 mmol) em tolueno (16 mL) foi agitada, foi adicionada 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,404 g, 1,6,0 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h sob atmosfera de azoto. Foi adicionado hexano (8 mL) à mistura reaccional, a substância insolúvel precipitada foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 30:70 - 70:30) para dar o composto em epígrafe (0,526 g, rendimento 93%) como um óleo amarelo. MS m/z 567 (Μ + H)+. 175
Exemplo 26 ácido [(3S)-6-({2',6'-dietil-4'—[3 (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-ilJmetoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético
A uma solução de [ (3S)-6-({2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo (0,521 g, 0,919 iranol) num solvente misto de metanol (2 mL) e tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 Μ (1 mL) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 1,5 h. A mistura reaccional foi diluída com água, acidificada com solução aquosa de ácido cítrico a 10% e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. Os cristais precipitados foram recristalizados de heptano-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (0,413 g, rendimento 81%) como cristais incolores. MS m/z 553 (Μ + H)+. RMN de 1H (CDC13) δ: 0,98(6H, t, J=7,5 Hz), 2,22-2,42 (6H, m) , 2,55-2,66 (1H, m) , 2, 75-2, 85 (1H, m), 2,97(3H, s), 3,25-3,33(2H, m) , 3, 74-3,86 (1H, m), 4,15(2H, t, J=5,7 Hz), 4,28(1H, dd, J=9,l, 6,1 Hz), 4,75(1H, t, J=9,l Hz), 5,07(2H, s), 6,43-6,51(2H, m) , 6,66(2H, s), 7,0 4(1H, d, J=8,3 Hz), 7,06-7,12(1H, m) , 7,18(1H, s) , 7, 35-7, 45(2H, m) . 176
Exemplo 27 [(3S)-6-({3' , 5'-dicloro-2' , 6 '-dietil-4'- [3 (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo
Do mesmo modo que no Exemplo 23, o composto em epígrafe foi obtido como um óleo incolor a partir de [ (3S)-6-hidroxi-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo e (3',5'-dicloro- 2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metanol. Rendimento 74%. MS m/z 635 (Μ + H)+.
Exemplo 28 ácido [(3S)-6-({3',5'-dicloro-2',6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético
Do mesmo modo que no Exemplo 24, o composto em epígrafe foi obtido como cristais incolores a partir de [ (3S)-6-({3',5'-dicloro-2' , 6'-dietil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3- 177 iljmetoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo.
Rendimento 66%. MS m/z 621 (Μ + H) +.
Exemplo 29 [ (3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]-6-fenoxibifenil-3-iljmetoxi)-2,3-di-hidro-l-benzof uran-3-il ] acetato de metilo
Do mesmo modo que no Exemplo 5, o composto em epígrafe foi obtido como um óleo incolor a partir de [ (3S)-6-({2',6'-dimetil-4 ' - [3 - (metiltio)propoxi]-6-fenoxibifenil-3-iljmetoxi)-2,3-di-hidro-l-benzof uran-3-il ] acetato de metilo. Rendimento 99%. MS m/z 631 (Μ + H)+. 178
Exemplo 30 ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]-6-fenoxibifenil-3-iljmetoxi) - 2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético 0,5 sal de cálcio
A uma solução de [(3S)-6-({2,6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]-6-fenoxibifeni1-3-iljmetoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il)acetato de metilo (0,371 g, 0,588 mmol) num solvente misto de metanol (2 mL) e tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (0,6 mL) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com água, acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo:hexano = 40:60 - 100:0) para dar um óleo (0,342 g). O óleo obtido foi dissolvido num solvente misto de metanol (2 mL) e água (1 mL) , e foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (0,555 mL) . Foi ali adicionada solução aquosa de cloreto de cálcio 1 M (0,333 mL) . O sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco para dar o composto em epígrafe (0,256 g, rendimento 68%) como um pó incolor. 179 RMN de ΧΗ (DMSO-dg) δ: 1,95(6H, s), 2,01-2,29 (3H, m) , 2,43-2,55 (1H, m) , 3,01(3H, s), 3,20-3,29(2H, m) , 3,62-3, 74 (1H, m) , 4,04(2H, t, J=6,0 Hz) , 4,11-4,19(1H; m) , 4,68(1H, t, J=8,9 Hz) , 4, 99(2H, s) , 6,36-6, 43(2H, m) , 6,6 4(2H, s), 6, 79-6, 85 (2H, m) , 6,95(1H, d, J=8,5 Hz) , 7,00-7,12(2H, m) , 7,16(1H, d, J=2,0 Hz) , 7,23-7,31(2H, m), 7,37(1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz).
Exemplo 31 [ (3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]-6-(fenoximetil)bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo
Do mesmo modo que no Exemplo 1, o composto em epígrafe foi obtido como um óleo incolor a partir de {2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]-6-(fenoximetil)bifenil-3-il}metanol e [(3 S)-6-hidroxi-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo. Rendimento 72%. RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,95( 6H, s), 2,28-2,41(2H, m) , 2,55(1H, dd, J=16,5, 9,1 Hz), 2,74(1H, dd, J=16,5, 5,4 Hz), 2,95(3H, s), 3,22-3, 31(2H, m) , 3,71(3H, s), 3, 74-3, 87 (1H, m), 4,11( 2H, t, J=5,7 Hz), 4,26(1H, dd, J=9,0, 6,1 Hz), 4,64(2H, s), 4,75(1H, t, J=9,0 Hz), 5,06( 2H, s), 6,43-6,50 (2H, m) , 6,62(2H, s), 6,77- 6,84(2H, m) , 6,87-6, 95 (1H, m) , 7,01(1H, d, J=7,9 Hz), 7,12(1H, 180 d, J=1,5 Hz), 7, 18-7,26 (2H, m), 7,44(1H, dd, J=7,9, 1,8 Hz) 7,65(1H, d, J=7,9 Hz) .
Exemplo 32 ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]-6-(fenoximetil)bifenil-3-il)metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético
O
Do mesmo modo que no Exemplo 2, o composto em epígrafe foi obtido como um óleo incolor a partir de [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4 ' - [3 - (metilsulfonil)propoxi]-6-(fenoximetil)bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo.
Rendimento 99%. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,95(6H, s), 2,28-2, 42 (2H, m) , 2,61(1H, dd, J=16,7, 9,1 Hz), 2,80(1H, dd, J=16,7, 5,3 Hz), 2,95(3H, s), 3,21-3,33(2H, m), 3,73-3,88 (1H, m), 4,11(2H, d, J=7,2 Hz), 4,28( 1H, dd, J=9,1, 6,1 Hz), 4,64(2H, s), 4,75(1H, t, J=8,9 Hz), 5,06(2H, s), 6, 42-6,52 (2H, m) , 6,62(2H, s), 6, 77-6, 97 (3 H, m) , 7,00-7,26(4H, m), 7,40-7,50(1H, m), 7,65(1H, d, J=8,0 Hz). 181
Exemplo 33 [(3 S) 6-({6-(benziloxi)-4-fluoro-2',6'-dimetil- 4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo
Do mesmo modo que no Exemplo 5, o composto em epígrafe foi obtido como um óleo incolor a partir de [ (3S)-6-({6-(benziloxi) -4-fluoro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metiltio)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2, 3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo.
Rendimento 78%. RMN de XH (CDC13) õ: 1,97(6H, s), 2,29-2,41 (2H, m) , 2,54 (1H, dd, J=16,3, 9,1 Hz), 2,73(1H, dd, J=16,3, 5,3 Hz), 2,95(3H, s), 3,22-3,32 (2H, m) , 3,71(3H, s) , 3, 73-3,86 (1H, m) , 4,12(2H, t, J=5, 7 Hz), 4,25( 1H, dd, J=9,l, 6,1 Hz), 4,73(1H, t, J=9,l Hz), 5,01 (4H, s), 6,41-6,50 (2H, m) , 6,64(2H, s), 6,74(1H, d, J=11,7 Hz), 7,00(1H, d, J=8,0 Hz), 7,09(1H, d, J=8,7 Hz), 7,14-7,34(5H, m). 182
Exemplo 34 ácido [(3 S) 6-({6-(benziloxi)-4-fluoro-2' dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3 di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético
foi ({6- dd, s) , Hz) , (4H, Hz) , m) ,
Do mesmo modo que no Exemplo 2, o composto em epígrafe obtido como um pó amorfo incolor a partir de [(3 S)—6 — (benziloxi)-4-fluoro-2', 6 '-dimetil-4 * — [3 — (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acetato de metilo. Rendimento 81%. RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 1,97(6H, s), 2,29-2,41(2H, m) , 2,60(1H, J=16,6, 9,1 Hz), 2,79(1H, dd, J=16,6, 5,6 Hz), 2,95(3H, 3,23-3,31(2H, m) , 3, 74-3,86 (1H, m) , 4,12(2H, t, J=5, 7 4,28( 1H, dd, J=9,l, 6,0 Hz), 4,75(1H, t, J=9,l Hz), 5,02 s), 6, 42-6,50 (2H, m), 6,64(2H, s), 6,74(1H, d, J=ll,7 7,04(1H, d, J=8,1 Hz), 7,09(1H, d, J=8,7 Hz), 7,14-7,21(2H, 7,22-7,34(3H, m). 183
Exemplo de Formulação 1 (produção de cápsula) 1) composto do Exemplo 1 30 mg 2) celulose microcristalina 10 mg 3) lactose 19 mg 4) estearato de magnésio 1 mg total 60 mg 0 1) , 2), 3) e 4) supramencionados sao misturados introduzidos numa cápsula de gelatina.
Exemplo de Formulação 2 (produção de comprimido) D composto do Exemplo 1 30 g 2) lactose 50 g 3) amido de milho 15 g 4) carboximetilcelulose cálcio 44 g 5) estearato de magnésio 1 g 1000 comprimidos total 140 g A quantidade total dos 1), 2) e 3) supramencionados e 30 g de 4) são amassados com água, secos em vácuo e granulados. O pó granulado é misturado com 14 g de 4) e 1 g de 5) e transformado em comprimidos com uma máquina de comprimidos. Deste modo são obtidos 1000 comprimidos contendo 30 mg do composto do Exemplo 1 por comprimido. 184
Exemplo Experimental 1 acção moduladora da função do receptor (acção agonista) em GPR40 derivado de humano
Foi utilizada uma linha de células CHO que expressa de modo estável GPR40 derivado de humano para determinar a actividade agonista. A menos que particularmente descrito, a linha de células CHO foi cultivada em meio α-MEM (Invitrogen ou Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) suplementado com 10% de soro fetal de vitelo submetido a diálise (TRA Thermo Electron).
Um dia antes do ensaio, as células cultivadas até próximo da confluência foram lavadas com PBS (Invitrogen), desprendidas utilizando EDTA 0,5 mM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) e recuperadas por centrifugação. As células obtidas foram contadas e diluídas até 3xl05 células por 1 mL de meio. As células foram transferidas para uma placa de fundo preto transparente de 96 poços (Coster) a 100 pL por poço e cultivadas de um dia para o outro numa incubadora de CO2. Às células CHO preparadas deste modo foram adicionados vários compostos de ensaio e a variação na concentração intracelular de cálcio foi medida utilizando FLIPR (Molecular Device) ou Cell Lux (PerkinElmer). Para a medição da variação na concentração intracelular de cálcio utilizando FLIPR ou Cell Lux, foi realizado o seguinte pré-tratamento . A fim de adicionar corante de fluorescência Fluo3-AM (Molecular Device) às células, foi adicionada BSA isenta de ácidos gordos a meio α-MEM à concentração final de 0,1% para dar um tampão de ensaio. A solução de corante de fluorescência foi preparada dissolvendo Probenecida 500 mM em NaOH 1 N, adicionando a solução ao tampão de ensaio à concentração final de 2,5 mM e a solução resultante (10 mL) foi adicionada a 185 1 frasco de componente A (Molecular Device). Foi retirado o meio da placa de fundo preto transparente de 96 poços no qual tinha sido aplicado as células CHO um dia antes do ensaio. As células foram lavadas com D-PBS(-), foram ainda ali adicionados 50 pL de tampão de ensaio (meio α-MEM adicionado com BSA isenta de ácidos gordos, concentração final 0,1%) e as células foram cultivadas a 37 °C durante 60 min numa incubadora de CO2 · Em seguida, uma solução do corante de fluorescência foi distribuída a 100 pL por poço e as células foram cultivadas numa incubadora de CO2 durante 1 h para permitir a captação do corante de fluorescência.
Durante este tempo, o composto de ensaio foi diluído com tampão de ensaio até uma dada concentração e distribuído por uma placa de polipropileno de 96 poços (placa de amostras) a 100 pL. A placa de células e a placa de amostras foram colocadas simultaneamente no FLIPR ou Cell Lux. Depois do pré-tratamento anterior, a variação da concentração intracelular de cálcio após adição de 50 pL de vários compostos de ensaio foi medida utilizando FLIPR ou Cell Lux. A partir dos resultados foi calculada a actividade agonista de cada composto (1 pM) como um valor relativo de actividade quando a actividade de ácido γ-linolénico 10 pM (agonista de GPR40) era de 100%. Os resultados são mostrados no Quadro 1. O FLIPR foi utilizado para a análise dos compostos dos Exemplos 2, 6, 8, 10, 11 e 13, e o Cell Lux foi utilizado para a análise dos compostos dos Exemplos 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 e 34. 186
Quadro 1 N° do Composto Valor de actividade relativa Exemplo de Referência 2 107 Exemplo de Referência 6 102 Exemplo 8 112 Exemplo 10 114 Exemplo 11 120 Exemplo 13 125 Exemplo 19 118 Exemplo 20 118 Exemplo 22 121 Exemplo 24 96 Exemplo 26 101 Exemplo 28 92 Exemplo 30 108 Exemplo 32 104 Exemplo 34 119 ácido γ-linoleico 100
Aplicabilidade Industrial
Os compostos da presente invenção têm uma acção moduladora da função do receptor GPR40 superior e são úteis como secretagogos de insulina ou agentes para a profilaxia ou tratamento de diabetes e semelhantes.
Lisboa, 23 de Março de 2012 187

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula (I):
    em que R1 é R6-S02- (em que R6 é um grupo alquilo Ci-ε) ; X é uma ligação ou um grupo hidrocarboneto bivalente; R2 e R3 são iguais ou diferentes e é, cada, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo hidroxilo opcionalmente substituído; R4 e -R5 são iguais ou diferentes e é, cada, um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com grupo(s) hidroxilo; anel A é um anel benzeno possuindo ainda opcionalmente substituinte(s) seleccionado(s) de um átomo de halogéneo, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo hidroxilo opcionalmente substituído e um grupo amino opcionalmente substituído; anel B é um anel de 5 a 7 membros; Y é uma ligação ou CH2; e R é um grupo hidroxilo opcionalmente substituído, ou um seu sal. 1
  2. 2. Composto da reivindicação 1, em que X é um grupo alquileno Ci_6.
  3. 3. Composto da reivindicação 1, em que R2 e R3 são iguais ou diferentes e é, cada, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo Ci_6 ·
  4. 4. Composto da reivindicação 1, em que R e R sao iguais ou diferentes e é, cada, um grupo alquilo C2-6 ·
  5. 5. Composto da reivindicação 1, em que o anel A é um anel benzeno não substituído.
  6. 6. Composto da reivindicação 1, em que o anel B é tetra-hidrofurano.
  7. 7. Composto da reivindicação 1, em que Y é CH2.
  8. 8. Composto da reivindicação 1, em que R é um grupo hidroxilo.
  9. 9. Composto da reivindicação 1, o qual é seleccionado de ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético, ácido [(3S)—6—({3'-fluoro-2',6'-dimetil-4' — [3 — (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético, ácido [ (3S)-6-({3'-cloro-2',6'-dimetil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l- benzofuran-3-il]acético, 2 ácido [(35)-6-({3',5'-dicloro-2',6'-dimetil-4' — [3 — (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético e ácido [ (3S)-6-({2',6'-dietil-4'-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético.
  10. 10. Modulador da função do receptor GPR40 compreendendo o composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
  11. 11. Agente farmacêutico compreendendo o composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
  12. 12. Agente farmacêutico da reivindicação 11 para utilização na profilaxia ou tratamento de diabetes.
  13. 13. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para utilização na profilaxia ou tratamento de diabetes.
  14. 14. Composto da reivindicação 1, o qual é ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetil-4 * — [3 — (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético ou um seu sal.
  15. 15. Composto da reivindicação 1, o qual é ácido [(3S)—6—({3' — fluoro-2',6'-dimetil-4' — [3 —(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-iljmetoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético ou um seu sal.
  16. 16. Composto da reivindicação 1, o qual é ácido [(3S)—6—({3 ' — cloro-2',6'-dimetil-4'-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3- 3 iljmetoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético ou um seu sal.
  17. 17. Composto da reivindicação 1, o qual é ácido [ (3S)-6-({3',5'-dicloro-2' , 6 '-dimetil-4’-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético ou um seu sal.
  18. 18. Composto da reivindicação 1, o qual é ácido [(3S)-6-({2',6'-dietil-4’-[3- (metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-di-hidro-l-benzofuran-3-il]acético ou um seu sal. Lisboa, 23 de Março de 2012 4
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