JP2002510691A - プリン誘導体の製法およびその中間体 - Google Patents
プリン誘導体の製法およびその中間体Info
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Abstract
Description
体に関する。
ルス性薬剤9−(4−アセトキシ−3−アセトキシメチルブタ−1−イル)−2
−アミノプリン(ファムシクロビル(famciclovir))および9−(4−ヒドロ キシ−3−ヒドロキシメチルブタ−1−イル)グアニン(ペンシクロビル(penc
iclovir))の調製方法を開示している。この「ブロモトリエステル」経路の方 法によれば、2−アミノ−6−クロロプリンを塩基の存在下、3−ブロモプロパ
ン−1,1,1−トリカルボン酸トリエチルと反応させ、2−[2−(2−アミノ −6−クロロプリン−9−イル)エチル]−2−カルボエトキシマロン酸ジエチ ルを形成する。次いで、このアルキル化反応物からの粗単離物をメタノール中ナ
トリウムメトキシドで処理し、2−[2−(2−アミノ−6−クロロプリン−9 −イル)エチル]マロン酸ジメチルを形成する。該生成物を結晶化によって精製 し、次いで、連続的に水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、O−アセチル化
させ、9−(4−アセトキシ−3−アセトキシメチルブチル)−2−アミノ−6
−クロロプリンを得る。ファムシクロビルは、後者の化合物を、支持されたパラ
ジウム触媒上で水素添加して直接生産することが可能であり;ペンシクロビルは
アセトキシ基の酸加水分解によって該化合物から生成する。
エステル試薬との開始アルキル化反応によってN−9およびN−7異性体の混合
物が生成することである。2−アミノ−6−クロロプリンはかなり高価な開始物
質であるため、不要なN−7異性体の生成はその浪費となり好ましくない。 EP−A−0352953は、ブロモトリエステル経路に従ったプリン誘導体
の調製方法を開示しており、その工程においてN−9のN−7生成物に対する割
合は、2−アミノ−6−クロロプリンを類似する6−ヨード、6−ベンジルチオ
または6−(フェナシルメチル)チオ化合物に変換することで改善されている。
のブロモトリエステル経路を改良するものであるが、なおも実体量のN−7異性
体が得られるという欠点を受けており、その上、6−クロロ置換基を6−ヨード
、6−ベンジルチオまたは6−(フェナシルメチル)チオに変換する付加工程を
必要とする。 従って、ファムシクロビルおよびペンシクロビルのようなプリン誘導体の調製
方法の改善の必要がある。
ールシリルおよびC1-12アルキルアリールシリルから選択されるか、またはR1 およびR2は一緒になって環状アセタールまたはケタールを形成する] で示される化合物の製法であって、パラジウム(0)触媒およびリガンドの存在
下、式(II):
、例えばC1-6アルキルジフェニルシリル、例えば、t−ブチルジフェニルシリ ルから選択されてもよい。しかし、好ましくはR1およびR2は、結合して環状ア
セタールまたはケタールを形成し、好ましくは式(IV):
される] で示される6員環状アセタールまたはケタールを形成する。
R3およびR4のいずれもメチルである。 パラジウム(0)触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルムま
たはいずれのパラジウム(0)ジベンジリデン触媒から選択されてもよい。さら
に一般には、いずれのパラジウム(0)源も適当であるとされている。
もよい。この塩は酢酸パラジウム、塩化パラジウム、塩化アリルパラジウム二量
体、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよび[1,2−ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)エタン]ジクロロパラジウム(II)から選択することもできる
。 リガンドは、トリフェニルホスフィン;トリブチルホスフィン;トリシクロヘ
キシルホスフィン;ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン;1,2−ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)エタン;1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン;
1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン;1,2−ビス(ジフェニルホス
フィノ)フェロセン;(R)−(+)−2,2’ビス(ジフェニルホスフィノ)
−1,1’ビナフチル;3,3’3”−ホスフィニジントリス(ベンゼンスルホ
ン酸)トリナトリウム塩;亜リン酸トリメチル;亜リン酸トリイソプロピル;亜
リン酸トリフェニル、亜リン酸トリメチルオルプロパン、トリ−2−フリルホス
フィンおよびトリス(4−メトキシフェニル)ホルフィンからなる群から選択す
ることができる。
在下で処理してもよい。塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸リチウム、フッ化セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水酸化
ナトリウム、トリエチルアミン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エ
ンおよび1,1,3,3−テトラメチルグアニジンから選択することができる。
塩基は、好ましくは炭酸セシウムまたは炭酸カリウムである。
ム(0)に還元され、該反応はホスフィンまたはホスファイトリガンドによって
、または付加的な還元剤を用いることで行うこともできる。例えば、TMPPリ
ガンドは、パラジウム(II)塩をパラジウム(0)に還元する能力があり、N
−9のN−7に対する優れた割合が得られることが判明した。付加的な還元剤は
、ヒドラジンおよび次亜リン酸ナトリウムから選択することもできる。
ミド(DMF)、ジエチルホルムアミド、N−メチルピロリジノン、ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水
性メタノール、水性アセトニトリルおよび水性ジメチルホルムアミドからなる群
から選択されてもよい。好ましくは、該不活性溶媒はDMFを含む。 該反応は約20℃から120℃の温度範囲で行われてもよく、好ましくは約6
0℃から80℃で、使用する試薬によって1ないし50時間、好ましくは1ない
し24時間行われる。 該反応は不活性雰囲気下で行われてもよい。いずれの適当な不活性ガスを用い
てもよいが、アルゴンが好ましい。該反応は不活性ガスの流れ中で行われるのが
好ましい。
アンモニウム、ヨウ化マグネシウム、アリコート(Aliquat)336、酢酸バリウ
ム、塩化リチウム、15−クラウン−5、蟻酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、
次亜リン酸ナトリウム水化物およびn−ブチルリチウムから選択される、別の添
加物が反応混合物中に含まれていてもよい。 該反応は、式(II)および(III)の化合物、リガンドおよびいずれの添
加物を含む反応混合物にパラジウム触媒を加え、結合した触媒種が系内で形成さ
れるように行われてよい。しかしながら、結合した触媒種を予備形成することが
好ましい。予備形成は、パラジウム触媒とリガンドを反応溶媒中、例えば、30
分までの間攪拌し、式(II)および式(III)の化合物および別の試薬を添
加することで達成される。
なN−7異性体よりもN−9異性体が非常に高い収量で得られることが見出され
た。 本発明のさらなる態様において、新規な中間体である式(I)の化合物(ここ
で、X、R1およびR2は、上に定義している)を提供する。 本発明のもう一つ別の態様において、式(V):
R’COから選択され、ここで、R’はフェニル、C1-12アルキルまたはホスホ
リルを意味する] で示される化合物の製法であって、上記で定義した本発明の方法に従って、式(
I)の化合物を調製し、式(I)の化合物を水素添加し、−OR1および−OR2 を変換して2つのヒドロキシ基を形成させ、その後、要すれば必要に応じて: (i) 得られた4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルブタ−1−イル基
上の1個または両方のヒドロキシ基を変換し、R5およびR6がR’COを示す化
合物を形成する;および/または、 (ii) XをX’に変換する; ことを含む方法が提供される。 好ましくは、R5およびR6はいずれも水素またはアセチルである。X’がHで
ありR5およびR6がいずれもアセチルであるとき、式(V)の化合物はファルム
シクロビルである。X’がOHであり、R5およびR6がいずれもHであるとき、
式(V)の化合物はペンシクロビルである。
上パラジウム存在下、式(I)の化合物を水素添加することで行うことができる
。その他の適当な触媒は、Pd/CaCo3およびPd/(OH)2/Cである。
かかる水素添加は、アルキルエステル、例えば酢酸エチル、テロラヒドロフラン
、およびC1-6アルキルアルコール、例えばメタノールまたはエタノールからな る群から選択される溶媒中で行うことができる。
エチルアミン、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、水性水酸化ナトリウムおよび
塩基性アルミナから選択されてもよい。また、塩基性イオン交換樹脂を含んでい
てもよい。水素添加は高温高圧で行うことも、あるいは、室温常圧で行うことも
できる。上記したように、好ましくは、Xはハロ、例えばクロロである。本発明
の一つの重要な態様に従って、塩基の存在下、式(I)の化合物を水素添加し、
プリン環上の6−位にあるクロロ基(Hへ)および二重結合の両方を還元する。
6−クロロおよびエチルジン基の一工程還元は、ファムシクロビルへの特に有利
な合成経路を示す。還元生成物は、所望により単離してもよい。塩基不在の場合
、二重結合のみが還元される。次に、6−クロロ基および−OR1および−OR2 の加水分解を行い、ペンシクロビルを得る。その結果、塩基を使用するかしない
かの選択によって、ファムシクロビルまたはペンシクロビルが合成される。
れる。環式アセタールまたはケタールを好ましくはテトラヒドロフラン/メタノ
ールおよび塩酸を用いて加水分解する。R1およびR2がベンジルである場合、水
素添加を用いることもできる。 本発明のこの態様の特に好ましい具体的例は、4−ヒドロキシ−3−ヒドロキ
シメチルブタ−1−イル基の2個の水酸基をアシル化する。当業者に公知である
いずれか都合のよいアシル化法を用いてもよいが、好ましくは、無水酢酸を用い
て行う。
たはシッフ塩基を用いて完全に保護されてもよい。 式(III)の化合物の多くが新規であり、それゆえ、本発明のさらなる態様
に従って、式(III):
ケタールを形成する。] で示される化合物が提供される。
アリールから選択される] で示される化合物である。好ましくは、R3およびR4はいずれもC1-12アルキル
であり、より好ましくはR3およびR4はいずれもメチルである。] で示される化合物である。 上記した式(III)の個々の化合物は、2,2−ジメチル−5−エテニル−
1,3−ジオキサン−5−炭酸メチルである。
ドを脱離基Yに変換することで調製してもよい。 ビニルカルバニオンは、グリニャール試薬、例えば臭化ビニルマグネシウムで
あってもよい。 不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、約−60℃以下の温度、好ましく
は−78℃で、ビニルカルバニオンを式(VI)の化合物に求核付加してもよい
。
えば、所望により、式(VI)の化合物とビニルカルバニオンの間の反応物をク
ロロギ酸C1-6アルキル、例えば、クロロギ酸メチルでクエンチすることで導入 してもよい。ビニルカルバニオンと式(VI)の化合物を反応させて生成した5
−ビニル−5−ヒドロキシ中間体を単離し、脱離基Yを導入してもよい。式(I
II)の化合物を単離し、公知の方法で精製してもよい。さらに、式(III)
の化合物を精製せずに粗油として使用してもよい。
ましくは1−6個の炭素原子を含んでいてもよい。アルキル基は、直鎖、分岐鎖
または環状であってもよい。環状アルキル基は好ましくは3−8炭素原子を含む
。いずれのアルキル基も、1個以上のフッ素原子によって置換されてもよい。 上記したいずれのアリール基も、好ましくは5−10個の炭素原子を含み、単
または二環式であってもよい。適当には、アリール基は、フェニルおよびナフチ
ル、好ましくはフェニルを含む。
定されるものではないが、個々の刊行物が具体的かつ個別的に出典明示により本
明細書の一部とすると明示されているとし、十分に開示されているとしても、そ
のすべてを本明細書の一部とする。 次に実施例を用いて本発明を記載するが、それは例示にすぎない。
−5−オン(38.0g)をテトラヒドロフラン(700ml)中臭化ビニルマ
グネシウムの1M溶液に、アルゴン雰囲気下、温度を−60℃以下に維持して滴
下した。反応混合物を−78℃まで冷却し、同温度で0.5時間攪拌した。クロ
ロギ酸メチル(75ml)を滴下し、得られた混合物を室温に加温する前に、−
78℃で0.25時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させて除去した。酢酸エチル(
2×500ml)を残渣に加え、それぞれを添加した後、溶媒を蒸留して除去し
た。残渣を酢酸エチル/ヘキサン40:60中で攪拌し、得られた混合物を短か
いシリカカラムに通した。カラムを別の酢酸エチル/ヘキサン40:60(2×
1.0L)で洗浄し、合したフラクションを濃縮して油を得た。該粗油をシリカ
カラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル90:10をヘキサ
ン/酢酸エチル85:15に増加)に付して、淡黄色油の標記化合物(46g、
収率73%)を得た。1 Hnmr (CDCl3): δ 6.0 (dd, 1H, CH); 5.3 (m, 2H, CH2); 4.05 (abq, 4H, 2xC
H2); 3.75 (s, 3H, OCH3); 1.45 (s, 3H, CH3); 1.4 (s, 3H, CH3)
−エテニル−1,3−ジオキサン−5−炭酸メチルを78℃、0.6mmHgで
蒸留して精製することを除いて、実施例1を繰り返し行った。
に抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製することを除いて、実施例1を繰り
返し行った。
にすることを除いて、実施例1を繰り返し行った。エーテル層を濃縮し、残渣を
カラムクロマトグラフィーで精製した。
.48g)、2−アミノ−6−クロロプリン(5.1g)、炭酸セシウム(9.
9g)および亜リン酸トリメチルオルプロパン(0.48g)を、アルゴン雰囲
気下、ジメチルホルムアミド(300ml)中20−25℃で攪拌した。 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム(0.7
8g)を加え、得られた混合物を60℃まで加熱し、同温度で3時間攪拌した。
無機固体をセライトを通して濾過して除去し、フィルターをジメチルホルムアミ
ド(50ml)で洗浄し、合した濾液および洗浄液を減圧濃縮して褐色油を得た
。油をジクロロメタンに溶解して、沈澱した重合生成物を濾過して除去した。生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン/メタノ
ール97:3)に付して、標記化合物を灰白色固体(6.1g、収率66%)で
得た。1 Hnmr (DMSO-d6): δ 8.1 (s, 1H, CH); 6.9 (s, 2H, NH2); 5.5 (t, 1H, CH);
4.6 (d, 2H, CH2); 4.5 (s, 2H, CH2); 4.2 (s, 2H, CH2); 1.3 (s, 6H, 2xCH3)
mp 157-159oC
除去することを除いて、実施例5を繰り返し行った。残渣を熱メタノール(5倍
容量)に溶解し、溶液を5℃まで冷却した。生成物を濾過して収集し、メタノー
ルで洗浄して、真空乾燥させた(1.62g、収率48%)。
雰囲気下、ジメチルフォルムアミド(22ml)に溶解した。トリス(ジベンジ
リデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.453g)を加え、得られた溶液を
真空下で脱気し、アルゴン雰囲気下で10分間攪拌した。予備形成された触媒種
を、完全に脱気したジメチルホルムアミド(45ml)中メチル−2,2−ジメ
チル−5−エテニル−1,3−ジオキサン−5−カルボネート(4.32g)、
2−アミノ−6−クロロプリン(3.21g)および炭酸セシウム(0.063
g)の攪拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。該混合物を80℃まで
加熱し、同温度で7.5時間攪拌した。室温で一晩放置した後、反応混合物を濾
過および濃縮してガム状固体を得た。該固体をメタノールからスラリー状とし、
再結晶して、所望の生成物(4.2g、収率72%)を得た。
ネート(1.5g)、2−アミノ−6−クロロプリン(1.07g)、炭酸セシ
ウム(0.208g)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(0
.126g)をジメチルホルムアミド(22.3ml)中、アルゴン雰囲気下、
20−25℃で攪拌した。 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.145g)を加
え、得られた混合物を80℃まで加熱し、4時間攪拌した。反応混合物を濾過し
、濾過液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン/メタノール97:3)を
介して精製し、所望の生成物を灰白色固体(1.6g、収率81%)として得た
。
22ml)の混合物を50℃で18時間、50p.s.i.で水素添加した。触媒は濾
過して除去し、フィルターを酢酸エチルで洗浄した。合した濾液および洗浄液を
減圧濃縮してガム状物質を得、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ジクロ
ロメタン/メタノール99:1を97:3まで増加)を介して精製し、標記化合
物(300mg、収率74%)を得た。1 Hnmr (DMSO-d6): δ 8.6 (s, 1H, CH); 8.1 (s, 1H, CH); 6.5 (s, 2H, NH2),
4.1 (t, 2H, CH2); 3.8-3.5 (m, 4H, 2xCH2); 1.73 (q, 2H, CH2); 1.6 (m, 1H,
CH); 1.3 (s, 3H, CH3); 1.25 (s, 3H, CH3)
0p.s.i.で30分間前もって水素添加した。テトラヒドロフラン(80ml)中
2,2−ジメチル−5−[2−(2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル]エチ
リデン−1,3−ジオキサン(3.0g)を加え、テトラヒドロフラン(30m
l)で洗浄した。混合物を50p.s.i.で攪拌しながら一晩水素添加した。触媒を
濾過除去し、無色の溶液を得た。溶媒を減圧除去し、残渣をIPAから再結晶し
て標記化合物(1.92g、収率62.2%)を得た。 元素分析:測定値(%):C: 49.98; H: 5.82; N: 22.42; 計算値(%): C:
50.08; H: 5.82; N: 22.46。 5−[2−(2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル)エチル]−2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキサンを当該分野に公知の技術、例えばEP141927
記載の技術を用いて、ペンシクロビルに変換してもよい。
られた混合物を2時間攪拌し、その間に固体が結晶化した。固体を濾過して収集
し、テトラヒドロフラン(2ml)で洗浄し、風乾させ、所望の生成物を塩酸塩
(800mg、収率81%)として得た。1 Hnmr (DMSO-d6/D2O): δ 8.9 (s, 1H, CH); 8.6 (s, 1H, CH); 4.2 (t, 2H, CH 2 ); 3.5-3.3 (m, 4H, 2xCH2); 1.8 (q, 2H, CH2); 1.5 (m, 1H, CH) mp 174-176℃
ドロキシメチルブタ−1−イル)プリン・塩酸塩(0.79g)、4−ジメチル
アミノピリジン(16mg)およびトリエチルアミン(1.4ml)の室温での
攪拌懸濁液に無水酢酸(0.57ml)を加えた。得られた混合物を外界温度で
2.25時間攪拌した。蒸発乾固させる前に、メタノール(4ml)を加え、そ
の溶液を0.5時間攪拌した。水(20ml)を加え、水性溶液をジクロロメタ
ン(3×20ml)で抽出した。合した抽出物を濃縮して油を得た。該油を2−
プロパノール(5ml)中に溶解し、溶媒を蒸発させ、残渣を2−プロパノール
(5ml)から再結晶した。生成物を濾過して収集し、2−プロパノール(3m
l)で洗浄し、乾燥させ、標記化合物(654mg、70%)を得た。1 Hnmr (DMSO-d6): δ 8.6 (s, 1H, CH); 8.1 (s, 1H, CH); 6.5 (s, 2H, NH2);
4.1 (t, 2H, CH2); 4.0 (d, 4H, 2xCH2); 2.0 (s, 6H, 2xCH3); 1.9 (m, 3H, CH
およびCH2)
Claims (14)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 [式中、XはH、OHまたはハロであり;またR1およびR2は、独立して、C1- 12 アルキル、アリール、C1-12アルキルアリール、C1-12アルキルシリル、アリ
ールシリルおよびC1-12アルキルアリールシリルから選択されるか、またはR1 およびR2は、一緒になって環状アセタールまたはケタールを形成する] で示される化合物の製法であって、パラジウム(0)触媒およびリガンドの存在
下、式(II): 【化2】 [式中、Xは式(I)で定義した通りである] で示される化合物と式(III): 【化3】 [式中Yは、脱離基であり、R1およびR2は式(I)で定義した通りである] で示される化合物とを反応させることを含む方法。 - 【請求項2】 Xがクロロである場合の請求項1記載の方法。
- 【請求項3】 R1およびR2が結合して、式(IV): 【化4】 [式中、R3およびR4は、独立してH、C1-12アルキルおよびアリールから選択
される] で示される6員環状アセタールまたはケタールを形成する場合の請求項1または
2に記載の方法。 - 【請求項4】 R3およびR4がいずれもメチルである場合の請求項3記載の
方法。 - 【請求項5】 触媒が、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルムま
たはすべてのパラジウム(0)ジベンジリデン触媒である場合の前記した請求項
のいずれか一つに記載の方法。 - 【請求項6】 リガンドが、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン
[DIPHOS]、亜リン酸トリメチルオルプロパン[TMPP]およびビス(ジフ
ェニルホルフィノ)プロパン[DPPP]である場合の前記した請求項のいずれか
一つに記載の方法。 - 【請求項7】 式(II)の化合物および式(III)の化合物間の反応が
塩基の存在下で行われる場合の前記した請求項のいずれか一つに記載の方法。 - 【請求項8】 脱離基Yが、炭酸C1-6アルキル−またはアリール、リン酸 C1-6アシルオキシおよびC1-6アルキルである場合の前記した請求項のいずれか
一つに記載の方法。 - 【請求項9】 式(I): 【化5】 [式中、XはH、OHまたはハロであり;またR1およびR2は、独立して、C1- 12 アルキル、アリール、C1-12アルキルアリール、C1-12アルキルシリル、アリ
ールシリルおよびC1-12アルキルアリールシリルから選択されるか、またはR1 およびR2は一緒になって環状アセタールまたはケタールを形成する] で示される化合物。 - 【請求項10】 式(III): 【化6】 [式中、Yは脱離基であり、R1およびR2は一緒になって環状アセタールまたは
ケタールを形成する] で示される化合物。 - 【請求項11】 2,2−ジメチル−5−エテニル−1,3−ジオキサン−
5−炭酸メチルである請求項10記載の化合物。 - 【請求項12】 式(V): 【化7】 [式中、X’はHまたはOHであり;またR5およびR6は、独立して、Hおよび
R’COから選択され、ここで、R’はフェニル、C1-18アルキルまたはホスホ
リルを意味する] で示される化合物の製法であって、請求項1ないし8のいずれかで定義した方 法に従って、式(I)の化合物を製造し、式(I)の化合物を水素添加し、−O
R1および−OR2を2つのヒドロキシ基に変換し、さらにその後、要すれば必要
に応じて: (i) 得られた4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルブタ−1−イル基
上の1個または両方のヒドロキシ基を変換し、R5およびR6がR’COを示す化
合物を形成する;および/または、 (ii) XをX’に変換する ことを含む方法。 - 【請求項13】 式(V)の化合物が、9−(4−アセトキシ−3−アセト
キシメチルブタ−1−イル)−2−アミノプリン(ファムシクロビル)、または
9−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルブタ−1−イル)グアニン(ペン
シクロビル)である場合の請求項12記載の方法。 - 【請求項14】 エチリデン基の水素添加が、パラジウム触媒およびトリエ
チルアミン、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、水性水酸化ナトリウム、塩基性
アルミナおよび塩基性イオン交換樹脂から選択される塩基存在下、式(I)の化
合物の水素添加によりなされる場合の請求項12および13に記載の方法。
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