KR100701114B1 - 푸린 유도체 및 이를 위한 중간체를 제조하는 방법 - Google Patents

푸린 유도체 및 이를 위한 중간체를 제조하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100701114B1
KR100701114B1 KR1020007010707A KR20007010707A KR100701114B1 KR 100701114 B1 KR100701114 B1 KR 100701114B1 KR 1020007010707 A KR1020007010707 A KR 1020007010707A KR 20007010707 A KR20007010707 A KR 20007010707A KR 100701114 B1 KR100701114 B1 KR 100701114B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
iii
palladium
Prior art date
Application number
KR1020007010707A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010034702A (ko
Inventor
리차드 프리어
그레이암 리차드 기인
토마스 웨어 람세이
앤드류 콜린 쉐어
네일 마이클 스미쓰
Original Assignee
노파르티스 인터내셔널 파마슈티칼 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 인터내셔널 파마슈티칼 리미티드 filed Critical 노파르티스 인터내셔널 파마슈티칼 리미티드
Publication of KR20010034702A publication Critical patent/KR20010034702A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100701114B1 publication Critical patent/KR100701114B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식(II)의 화합물을 팔라듐(0) 촉매 및 리간드의 존재하에서 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
Figure 112004013230759-pct00016
(I)
Figure 112004013230759-pct00017
(II)
Figure 112004013230759-pct00018
(III)
상기 식에서,
X는 H, OH 또는 할로이고,
R1 및 R2는 독립적으로 C1-12알킬, 아릴, C1-12알킬아릴, C1-12알킬실릴, 아릴실릴 및 C1-12알킬아릴실릴로 선택되거나, R1 및 R2는 함께 결합하여 시클릭 아세탈 또는 케탈을 형성하며,
Y는 이탈기이다.
상기 방법은 팜시클로버 및 펜시클로버의 신규한 제조 방법을 제공한다.

Description

푸린 유도체 및 이를 위한 중간체를 제조하는 방법 {PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PURINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREFOR}
본 발명은 푸린 유도체의 신규한 제조 방법 및 이러한 과정에 사용되는 신규한 중간 화합물에 관한 것이다.
문헌[Nucleosides and Nucleotides(누클레오시드 및 누클레오티드) (15(5), 981-994(1996))] 및 WO 95/28404호에는 항바이러스제인 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노푸린(팜시클로버) 및 9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)구아닌(펜시클로버)의 제조 방법이 기술되어 있다. 이러한 공정에 따르면, '브로모트리에스테르' 경로로서, 2-아미노-6-클로로푸린이 염기의 존재하에서 트리에틸 3-브로모프로판-1,1,1-트리카르복실레이트와 반응하여 디에틸 2-[2-(2-아미노-6-클로로푸린-9-일)에틸]-2-카르브에톡시말로네이트를 형성한다. 이러한 알킬화 반응으로부터의 미정제 단리물질을 이후 메탄올 중에서 나트륨 메톡사이드로 처리하여 디메틸 2-[2-(2-아미노-6-클로로푸린-9-일)에틸]말로네이트를 형성시킨다. 이 생성물은 결정화로 정제된 후, 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 성공적으로 환원된 후 O-아세틸화되어 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부틸)-2-아미노-6-클로로푸린을 제공한다. 팜시클로버는 이 화합물로부터 담지된 팔라듐 촉매 상에서 수소화에 의해 직접 생성되며, 펜시클로버는 이 화합물로부터 아세톡시기의 산 가수분해에 의해 생성된다.
팜시클로버 및 펜시클로버에 대한 이러한 경로의 단점은 브로모트리에스테르시약과의 초기 알킬화 반응이 N-9와 N-7 이성질체의 혼합물을 제공한다는 것이다. 2-아미노-6-클로로푸린은 상당히 고가의 출발 물질이며, 따라서 원치않는 N-7 이성질체의 생성으로 인한 소모는 바람직하지 않다.
EP-A-0352953은 브로모트리에스테르 경로에 따른 푸린 유도체의 제조 방법을 기술하고 있으며, 이 방법에서는 N-9 대 N-7 생성물의 비는 2-아미노-6-클로로푸린을 유사체인 6-요오도, 6-벤질티오 또는 6-(펜아실메틸)티오 화합물로 전환시키므로써 개선된다.
EP-A-0352953의 방법이 팜시클로버를 제조하는 브로모트리에스테르 방법의 개선을 나타내고 있지만, N-7 이성질체의 양이 여전히 존재하며, 또한 6-클로로 치환기를 6-요오도, 6-벤질티오 또는 6-(펜아실메틸)티오로 전환시키는 추가 단계가 요구된다는 단점을 갖는다.
따라서, 팜시클로버 및 펜시클로버와 같은 푸린 유도체를 제조하기 위한 개선된 방법이 여전히 요구되고 있는 실정이다.
본 발명의 일면에 따르면, 하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식(II)의 화합물을 팔라듐(0) 촉매 및 리간드의 존재하에서 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법이 제공된다:
Figure 112000020180207-pct00001
(I)
Figure 112000020180207-pct00002
(II)
Figure 112000020180207-pct00003
(III)
상기 식에서,
X는 H, OH 또는 할로이고,
R1 및 R2는 독립적으로 C1-12알킬, 아릴, C1-12알킬아릴, C 1-12알킬실릴, 아릴실릴 및 C1-12알킬아릴실릴로 선택되거나, R1 및 R2는 함께 결합하여 시클릭 아세탈 또는 케탈을 형성하며,
Y는 이탈기이다.
바람직하게는, X는 할로이고, 보다 바람직하게는 클로로이다.
R1 및 R2는 독립적으로 벤질, 및 C1-6알킬디페닐실릴, 예를 들어 t-부틸디페닐 실릴과 같은 C1-12알킬디아릴실릴로부터 선택될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 R1 및 R2는 함께 결합하여 시클릭 아세탈 또는 케탈, 바람직하게는 하기 화학식(IV)의 6원 시클릭 아세탈 또는 케탈을 형성한다:
Figure 112000020180207-pct00004
(IV)
상기 식에서,
R3 및 R4는 독립적으로, H, C1-12알킬 및 아릴로부터 선택된다.
바람직하게는, R3 및 R4는 둘다 C1-12알킬이고, 보다 바람직하게는 둘다 메틸이다.
팔라듐(0) 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)클로로포름 또는 어떠한 팔라듐(0)디벤질리덴 촉매로부터 선택될 수 있다. 보다 일반적으로, 어떠한 팔라듐(0) 공급원도 적합할 수 있는 것으로 간주된다.
다르게는, 팔라듐(0) 촉매는 동일반응계에서 팔라듐(II) 염으로부터 형성될 수 있다. 이러한 염은 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 알릴 팔라듐 클로라이드 이합체, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 및 [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로팔라듐(II)으로부터 선택될 수 있다.
상기 리간드는 트리페닐포스핀; 트리부틸포스핀; 트리시클로로헥실포스핀; 비스(디페닐포스피노)메탄; 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄; 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판; 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄; 1,2-비스(디페닐포스피노)페로센; (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸; 3,3',3"-포스피니딘트리스(벤젠술폰산)트리나트륨 염; 트리메틸 포스파이트; 트리이소프로필 포스파이트; 트리페닐 포스파이트; 트리메틸올프로판 포스파이트, 트리-2-푸릴포스핀 및 트리(4-메톡시페닐)포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 상기 리간드는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄[DIPHOS], 트리메틸올프로판 포스파이트[TMPP] 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판[DPPP]로부터 선택된다.
화학식(II)의 화합물과 화학식(III)의 화합물 간의 반응은 추가로 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 이러한 염기는 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 불화세슘, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민, 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘으로부터 선택될 수 있다. 이러한 염기는 바람직하게는 탄산세슘 또는 탄산칼륨이다.
촉매가 동일 반응계에서 팔라듐(0)으로 환원되는, 팔라듐(II) 염의 형태로 제공되는 경우에, 반응은 포스핀 또는 포스파이트 리간드에 의해, 또는 추가의 환원제를 사용하므로써 수행될 수 있다. 예를 들어, TMPP 리간드가 팔라듐(II) 염을 팔라듐(0)으로 환원시켜 우수한 N-9 대 N-7의 비를 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 추가의 환원제는 히드라진 및 차아인산나트륨으로부터 선택될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서 수행될 것이다. 불활성 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디에틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 수성 메탄올, 수성 아세토니트릴 및 수성 디메틸포름아미드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 불활성 용매는 DMF를 포함한다.
상기 반응은 사용되는 시약에 따라 1 내지 50시간, 바람직하게는 1 내지 24시간 동안 약 20 내지 120℃, 바람직하게는 약 60 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
상기 반응은 불활성 분위기 하에서 수행될 수 있다. 적합한 불활성 기체가 사용될 수 있으며, 아르곤이 바람직하다. 바람직하게는, 반응은 불활성 기체의 흐름하에서 수행된다.
추가의 첨가제가 반응 혼합물에 포함될 수 있으며, 이러한 첨가제는 히드라진 수화물, 벤질트리메틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 요오드화마그네슘, 알리콰트(Alquat) 336, 바륨 아세테이트, 염화리튬, 15-크라운-5, 암모늄 포르메이트, 나트륨 아세테이트, 차아인산나트륨 수화물 및 n-부틸리튬으로부터 선택된다.
상기 반응은 팔라듐 촉매를 화학식(II) 및 (III)의 화합물, 리간드 및 추가의 시약을 함유하는 반응 혼합물에 첨가하므로써 수행되어 결찰된 촉매 종이 동일반응계에서 형성될 수 있다. 그러나, 결찰된(ligated) 촉매 종의 사전 형성이 바람직하다. 사전 형성은 반응 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 리간드를, 예를 들어, 30분 이하로, 화합물(II)와 (III) 및 추가의 시약을 첨가하기 전에 교반시키므로써 달성될 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따르는 화학식(II)와 (III)의 화합물 간의 반응이 원하지 않은 N-7 이성질체에 비해 매우 높은 수율로 N-9 이성질체를 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 신규 중간체인 화학식(I)의 화합물(여기서, X, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)이 제공된다.
본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 하기 화학식(V)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 정의된 본 발명의 방법에 따라 화학식(I)의 화합물을 제조하고, 화학식(I)의 화합물을 수소화시키고, -OR1 및 -OR2를 전환시켜 두개의 히드록시 기를 형성시킨 후, 필요에 따라
i) 형성된 4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일 부분(moiety) 상의 하나 또는 두개의 히드록시 기를 전환시켜 R5 및 R6가 R'CO를 나타내는 화합물을 형성시키고/형성시키거나,
ii) X를 X'로 전환시키는 것을 포함하는 방법이 제공된다:
Figure 112000020180207-pct00005
(V)
상기 식에서,
X'는 H 또는 OH이고,
R5 및 R6는 독립적으로 H 및 R'CO로부터 선택되며, R'는 페닐, C1-12알킬 또는 포스포릴이다.
바람직하게는, R5 및 R5는 둘다 수소 또는 아세틸이다. X'가 H이고, R5 및 R5가 둘다 아세틸인 경우에, 화학식(V)의 화합물은 팜시클로버이다. X'가 OH이고, R5 및 R6가 둘다 H인 경우에, 화학식(V)의 화합물은 펜시클로버이다.
에틸리덴 부분의 수소화는 촉매, 바람직하게는 탄소 상의 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에서 화학식(I)의 화합물을 수소화시켜 수행될 수 있다. 또 다른 적합한 촉매는 Pd/CaCO3 및 Pd(OH)2/C이다. 수소화는 알킬 에스테르, 예를 들어, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 및 C1-6 알킬 알코올, 예를 들어, 메탄올 또는에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행될 수 있다.
염기는 반응 혼합물에 임의적으로 포함된다. 이러한 염기는 트리에틸아민, 나트륨 아세테이트, 수산화칼륨, 수산화나트륨 수용액 및 염기성 알루미나로부터 선택될 수 있다. 다르게는, 염기성 이온 교환 수지가 사용될 수 있다. 수소화는 승온 및 승압, 또는 다르게는 실온 및 대기압에서 수행될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, X는 바람직하게는 클로로와 같은 할로이다. 본 발명의 중요 일면에 따르면, 염기의 존재하에서 화학식(I)의 화합물의 수소화는 푸린 고리상의 6위치에 있는 클로로 부분(H로) 및 이중 결합 둘다를 환원시킨다. 이러한 6-클로로 및 에틸리덴 기의 1 단계 환원은 팜시클로버에 대한 특히 유리한 경로를 나타낸다. 환원된 생성물은 필요에 따라 분리될 수 있다. 염기의 부재 하에서는 이중 결합 하나만 환원된다. 이후, 6-클로로 기 및 -OR1 및 -OR2의 가수분해로 펜시클로버가 수득된다. 따라서, 염기를 사용하느냐와 사용하지 않느냐의 선택으로 팜시클로버 또는 펜시클로로가 합성된다.
-OR1 및 -OR2은 당해 기술자들에게 공지된 적합한 방법에 의해 -OH로 전환될 수 있다. 시클릭 아세탈 또는 케탈은 테트라히드로푸란/메탄올 및 염산을 사용하여 가수분해된다. R1 및 R2이 벤질인 경우에 수소화가 이용될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서는, 4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일기의 두개의 히드록시기가 아실화된다. 당해 기술자들에게 공지된 편리한 아실화 방법이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 아세트산 무수물이 사용된다.
푸린 고리상의 2-아미노기는 벤질, 아세틸 또는 쉬프 염기(Schiff's base)와 같은 통상적인 보호기를 사용하여 완전히 보호받을 수 있다.
다양한 화학식(III)의 화합물이 신규한 것이며, 이에 따라 또 다른 본 발명의 일면에 따라 하기 화학식(III)의 화합물이 제공된다:
Figure 112000020180207-pct00006
(III)
상기 식에서,
Y는 이탈기이고,
R1 및 R2는 함께 결합하여 시클릭 아세탈 또는 케탈을 형성한다.
화학식(III)의 화합물의 바람직한 기는 하기 화학식(IV)의 화합물이다:
Figure 112000020180207-pct00007
(IV)
상기 식에서,
Y는 이탈기이고,
R3 및 R4는 독립적으로, H, C1-12알킬 및 아릴로부터 선택된다.
바람직하게는, R3 및 R4는 둘다 C1-12알킬이고, 보다 바람직하게는 둘다 메틸이다.
언급될 수 있는 화학식(III)의 특별 화합물은 메틸 2,2-디메틸-5-에틸-1,3-디옥산-5-카르보네이트이다.
화학식(III)의 화합물은 하기 화학식(VI)의 화합물을 비닐 카르바니온으로 반응시킨 후, 형성된 알콕사이드를 이탈기 Y로 전환시키므로써 제조될 수 있다:
Figure 112000020180207-pct00008
(VI)
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다.
비닐 카르바니온은 비닐마그네슘 브로마이드와 같은 그리그나르드 시약일 수 있다.
비닐 카르바니온의 화학식(VI)의 화합물로의 친핵성 첨가는 약 -60℃ 미만, 바람직하게는 약 -78℃ 미만의 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다.
이탈기 Y는 C1-6알킬- 또는 아릴 카르보네이트(예를 들어, 메틸 카르보네이트 또는 페닐 카르보네이트), C1-6아실옥시(예를 들어, 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트) 및 C1-6알킬포스페이트(예를 들어, 디에틸포스페이트)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. C1-6알킬 카르보네이트는 화학식(II)의 화합물과 반응하는 경우에 휘발성의 부산물을 생성시키기 때문에 바람직하다. 이탈기는 예를 들어 화학식(VI)의 화합물과 비닐 카르바니온 간의 반응물을 경우에 따라 C1-6알킬 클로로포르 메이트, 예를 들어 메틸 클로로포르메이트로 켄칭(quenching)시키므로써 도입될 수 있다. 비닐 카르바니온과 화학식(VI)의 화합물 간의 반응에 의해 형성된 5-비닐-5-히드록시 중간체는 이탈기 Y가 도입되기 전에 분리될 수 있다. 화학식(III)의 화합물은 공지된 방법에 의해 분리되고 정제될 수 있다. 다르게는, 화학식(III)의 화합물은 정제없이 미정제 오일로서 사용될 수 있다.
다르게 명시되지 않는 한, 상기 언급된 알킬기는 1-12개의 탄소 원자, 바람직하게는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 알킬기는 직쇄 또는 측쇄 또는 시클릭일 수 있다. 시클릭 알킬기는 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 치환될 수 있다.
상기 언급된 아릴기는 바람직하게는 5 내지 10개의 탄소 원자를 포함하며, 모노 또는 비시클릭일 수 있다. 적합한 아릴기는 페닐 및 나프틸, 바람직하게는 페닐을 포함한다.
본원 명세서에 언급된 비제한적 특허 및 특허 출원을 포함하는 모든 문헌은 각각의 문헌이 구체적으로 및 개별적으로 본원에 완전히 언급되는 식으로 본원에 인용되는 것과 같이 인용된다.
본 발명의 구체예에 대해 하기에서 설명된다.
실시예 1
메틸 2,2-디메틸-5-에테닐-1,3-디옥산-5-카르보네이트의 제조
테트라히드로푸란(250ml)중의 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-온(38.0g)을 아르곤 하에서 -60℃ 미만의 온도를 유지시키면서 테트라히드로푸란(700ml) 중의 비닐마그네슘 브로마이드 1M 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 냉각시키고, 이 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 메틸 클로로포르메이트(75ml)를 적가하고, 형성된 혼합물을 0.25시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온으로 가온되게 하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 제거하였다. 에틸 아세테이트(2x500ml)를 잔류물에 첨가하고, 용매를 각각의 첨가 후에 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 40:60 중에서 교반시키고, 형성된 혼합물을 길이가 짧은 실리카 칼럼을 통과시켰다. 칼럼을 추가의 에틸 아세테이트/헥산 40:60(2x1.0ℓ)로 세척하고, 합친 분획을 농축시켜 오일을 얻었다. 미정제 오일을 실리카 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 90:10에서 헥산/에틸 아세테이트 85:15로 증가)로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물(46g, 73% 수율)을 수득하였다.
1Hnmr(CDCl3): δ6.0(dd, 1H, CH); 5.3(m, 2H, CH2); 4.05(abq, 4H, 2xCH 2); 3.75(s, 3H, OCH3); 1.45(s, 3H, CH3); 1.4(s, 3H, CH3)
실시예 2
칼럼 크로마토그래피에 의한 정제의 대안으로서, 메틸 2,2-디메틸-5-에테닐-1,3-디옥산-5-카르보네이트를 78℃ 및 0.6mmHg에서 증류시켜 정제시키는 것을 제외하고 실시예 1을 반복하였다.
실시예 3
반응 혼합물을 1M 칼륨 디히드로-오르토포스페이트에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시키는 것을 제외하고 실시예 1을 반복하였다.
실시예 4
반응 혼합물은 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 진한 염수로 슬러리화시키는 것을 제외하고 실시예 1을 반복하였다. 에테르 층을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
실시예 5
5-[2-(2-아미노-6-클로로푸린-9-일)]에틸리덴-2,2-디메틸-1,3-디옥산의 제조
메틸 2,2-디메틸-5-에테닐-1,3-디옥산-5-카르보네이트(6.48g), 2-아미노-6-클로로푸린(5.1g), 탄산세슘(9.9g) 및 트리메틸올프로판 포스파이트(0.48g)을 아르곤 하에서 20 내지 25℃에서 디메틸포름아미드(300ml) 중에서 교반하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름(0.78g)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 무기 고형물을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 필터를 디메틸포름아미드(50ml)로 세척하고, 합쳐친 여액과 세척액을 감압 하에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 디클로로메탄 중에서 용해시키고, 침전된 중합체 물질을 여과에 의해 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 97:3)로 정제하여 회색 고형물로서 표제 화합물(6.1g, 66% 수율)을 수득하였다.
1Hnmr(DMSO-d 6 ): δ8.1(s, 1H, CH); 6.9(s, 2H, NH2); 5.5(t, 1H, CH); 4.6(d, 2H, CH2); 4.5(s, 2H, CH2); 4.2(s, 2H, CH2); 1.3(s, 6H, 2xCH3). mp 157-159℃
실시예 6
무기 고형물을 제거한 후, 디메틸포름아미드 용액의 생성물을 감압하에서 농축시키는 것을 제외하고 실시예 5를 반복하였다. 잔류물을 고온의 메탄올(5 부피) 중에서 용해시키고, 용액을 5℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수거하고, 메탄올로 세척하고 진공하에서 건조시켰다(1.62g, 48% 수율).
실시예 7
결찰된 촉매 종의 사전 형성
1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(0.378g)을 아르곤 하에서 디메틸포름아미드(22ml)에 용해시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.435g)을 첨가하고, 형성된 용액을 진공 하에서 탈기시키고, 10분 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 사전 형성된 촉매 종을 모두 실온에서 아르곤 하에서 탈기된 디메틸포름아미드(45ml) 중의 메틸-2,2-디메틸-5-에테닐-1,3-디옥산-5-카르보네이트(4.32g), 2-아미노-6-클로로푸린(3.21g) 및 탄산세슘(0.063g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 이 온도에서 7.5 시간 동안 교반하였다. 실온에서 밤새 방치시킨 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 검과 같은 고형물을 얻어 이를 슬러리화시키고, 메탄올로 재결정화시켜 목적하는 생성물(4.2g, 72% 수율)을 수득하였다.
실시예 8
메틸-2,2-디메틸-5-에테닐-1,3-디옥산-5-카르보네이트(1.5g), 2-아미노-6-클로로푸린(1.07g), 탄산세슘(0.208g) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(0.126g)을 아르곤 하에 20 내지 25℃에서 디메틸포름아미드(22.3ml)중에서 교반하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.145g)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 80℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고,여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액 디클로로메탄/메탄올 97:3)에 의해 정제하여 회색 고형물로서 목적하는 생성물을 수득하였다(1.6g, 81% 수율).
실시예 9
5-[2-(2-아미노푸린-9-일)에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산의 제조
에틸 아세테이트(22.5ml) 중의 2,2-디메틸-5-[2-(2-아미노-6-클로로푸린-9-일)]에틸리덴-1,3-디옥산(0.45g), 탄소상의 5% 팔라듐(0.225g) 및 트리에틸아민(0.22ml)의 혼합물을 50p.s.i.에서 18시간 동안 50℃에서 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 필터를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합쳐진 여액과 세척액을 감압 하에서 농축시켜 검을 얻고, 이를 실리칼 겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 99:1에서 97:3으로 증가되어 용리되는)에 의해 정제하여 표제 화합물(300mg, 74% 수율)을 수득하였다.
1Hnmr(DMSO-d 6 ): δ8.6(s, 1H, CH); 8.1(s, 2H, CH); 6.5(s, 2H, NH 2), 4.1(t, 2H, CH2); 3.8-3.5(m, 4H, 2xCH2); 1.73(q, 2H, CH2); 1.6(m, 1H, CH); 1.3(s, 3H, CH3); 1.25(s, 3H, CH3).
실시예 10
5-[2-(2-아미노-6-클로로푸린-9-일)에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산의 제조
테트라히드로푸란(40ml) 중의 탄소상의 5% 팔라듐(1.5g)을 50p.s.i.에서 30분 동안 예비수소화시켰다. 테트라히드로푸란(80ml) 중의 2,2-디메틸-5-[2-(2-아미노-6-클로로푸린-9-일)]에틸리덴-1,3-디옥산(3.0g)을 첨가하고, 테트라히드로푸란(30ml)로 세척하였다. 혼합물을 밤새 50p.s.i.에서 교반하면서 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하여 무색 용액을 얻었다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 IPA로부터 재결정화시켜 표제 화합물(1.92g, 62.2% 수율)을 수득하였다.
분석: 결과치 C: 49.98; H: 5.82; N: 22.42%; 이론치: C:50.08; H: 5.82; N:22.46%. 5-[2-(2-아미노-6-클로로푸린-9-일)에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산은 EP 141927에서 기술된 바와 같은 당해 공지된 기술을 사용하여 펜시클로버로 전환될 수 있다.
실시예 11
2-아미노-9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)푸린 히드로클로라이드의 제조
테트라히드로푸란(20ml)와 메탄올(6ml)의 혼합물 중의 2,2-디메틸-5-[2-(2- 아미노푸린-9-일)에틸]-1,3-디옥산(1g)의 교반된 용액에 실온에서 농축된 염산(0.32ml)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였으며, 이 시간 동안 고형물이 결정화되었다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, 테트라히드로푸란(2ml)으로 세척하고, 공기의 흐름 하에서 건조시켜 히드로클로라이드 염으로서 목적하는 생성물(800mg, 81% 수율)을 수득하였다.
1Hnmr(DMSO-d 6 /D2O): δ8.9(s, 1H, CH); 8.6(s, 1H, CH); 4.2(t, 2H, CH2); 3.5-3.3(m, 4H, 2xCH2); 1.8(q, 2H, CH2); 1.5(m, 1H, CH).
mp 174-176℃
실시예 12
9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노푸린(팜시클로버)의 제조
디클로로메탄(16ml) 중의 2-아미노-9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)푸린 히드로클로라이드 (0.79g), 4-디메틸아미노피리딘(16mg) 및 트리에틸아민(1.4ml)의 교반된 현탁액에 아세트산 무수물(0.57ml)을 실온에서 첨가하였다. 형성된 혼합물을 2.25시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 메탄올(4ml)을 첨가하고, 이 용액을 0.5시간 동안 교반한 후 증발 건조시켰다. 물(20ml)을 첨가하고, 수용액을 디클로로메탄(3x20ml)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 농축시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 2-프로판올(5ml)에 용해시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 2-프로판올(5ml)로부터 재결정화시켰다. 생성물을 여과에 의해 수거하고, 2-프로판올(3ml)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(654mg, 70%)을 수득하였다.
1Hnmr(DMSO-d 6 /D2O): δ8.6(s, 1H, CH); 8.1(s, 1H, CH); 6.5(s, 2H, NH2); 4.1(t, 2H, CH2); 4.0(d, 4H, 2xCH2); 2.0(s, 6H, 2xCH3); 1.9(m, 3H, CH 및 CH2).

Claims (15)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식(II)의 화합물을 팔라듐(0) 촉매 및 리간드의 존재하에서 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112006006798549-pct00009
    (I)
    Figure 112006006798549-pct00010
    (II)
    Figure 112006006798549-pct00011
    (III)
    상기 식에서,
    X는 H, OH 또는 할로이고,
    R1 및 R2는 독립적으로 C1-12알킬, C5-10아릴, C1-12알킬아릴, C1-12알킬실릴, 아릴실릴 및 C1-12알킬C5-10아릴실릴로부터 선택되거나, R1 및 R2는 함께 결합하여 시클릭 아세탈 또는 케탈을 형성하며,
    Y는 C1-6알킬- 또는 C5-10아릴 카르보네이트, C1-6아실옥시 및 C1-6알킬포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 이탈기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, X가 클로로임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 및 R2가 결합하여 하기 화학식(IV)의 6원 시클릭 아세탈 또는 케탈을 형성함을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112006006798549-pct00012
    (IV)
    상기 식에서,
    R3 및 R4는 독립적으로, H, C1-12알킬 및 C5-10아릴로부터 선택된다.
  4. 제 3 항에 있어서, R3 및 R4가 둘다 메틸임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐(0)디벤질리덴 촉매로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 리간드가 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 [DIPHOS], 트리메틸올프로판 포스파이트[TMPP] 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 [DPPP]로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식(II)의 화합물과 화학식(III)의 화합물 간의 반응이 염기의 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 하기 화학식(III)의 화합물:
    Figure 112006006798549-pct00014
    (III)
    상기 식에서,
    Y는 C1-6알킬- 또는 C5-10아릴 카르보네이트, C1-6아실옥시 및 C1-6알킬포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 이탈기이고,
    R1 및 R2는 함께 결합하여 하기 화학식(IV)의 시클릭 아세탈 또는 케탈을 형성한다:
    Figure 112006006798549-pct00019
    (IV)
    상기 식에서,
    R3 및 R4는 독립적으로, H, C1-12알킬 및 C5-10아릴로부터 선택된다.
  11. 제 10 항에 있어서, 메틸 2,2-디메틸-5-에테닐-1,3-디옥산-5-카르보네이트임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 하기 화학식(V)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 제 1 항 또는 제 2항의 방법에 따라 화학식(I)의 화합물을 제조하고, 화학식(I)의 화합물을 수소화시키고, -OR1 및 -OR2를 전환시켜 두개의 히드록시 기를 형성시킨 후, 필요에 따라
    i) 형성된 4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일 부분상의 하나 또는 두개의 히드록시 기를 전환시켜 R5 및 R6가 R'CO를 나타내는 화합물을 형성시키고/형성시키거나,
    ii) X를 X'로 전환시키는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112004013230759-pct00015
    (V)
    상기 식에서,
    X'는 H 또는 OH이고,
    R5 및 R6는 독립적으로 H 및 R'CO로부터 선택되며, R'는 페닐, C1-18알킬 또는 포스포릴이다.
  13. 제 12 항에 있어서, 화학식(V)의 화합물이 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노푸린(팜시클로버) 또는 9-(4-히드록시-3-히드록시메틸부트-1-일)구아닌(펜시클로버)임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 에틸리덴 부분의 수소화가 화학식(I)의 화합물을 팔라듐 촉매 및 트리에틸아민, 나트륨 아세테이트, 수산화칼륨, 수산화나트륨 수용액, 염기성 알루미나 및 염기성 이온 교환 수지로부터 선택되는 염기의 존재하에서 수행되는 방법.
  15. 제 5 항에 있어서, 촉매가 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)클로로포름인 방법.
KR1020007010707A 1998-04-02 1999-03-30 푸린 유도체 및 이를 위한 중간체를 제조하는 방법 KR100701114B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9807114.5A GB9807114D0 (en) 1998-04-02 1998-04-02 Novel process
GB9807114.5 1998-04-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010034702A KR20010034702A (ko) 2001-04-25
KR100701114B1 true KR100701114B1 (ko) 2007-03-29

Family

ID=10829763

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007010707A KR100701114B1 (ko) 1998-04-02 1999-03-30 푸린 유도체 및 이를 위한 중간체를 제조하는 방법

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6555685B1 (ko)
EP (1) EP1068209B1 (ko)
JP (1) JP4524040B2 (ko)
KR (1) KR100701114B1 (ko)
CN (1) CN1153769C (ko)
AT (1) ATE304541T1 (ko)
AU (1) AU3420099A (ko)
BR (1) BR9908964A (ko)
CA (1) CA2322583A1 (ko)
DE (1) DE69927251T2 (ko)
DK (1) DK1068209T3 (ko)
ES (1) ES2247793T3 (ko)
GB (1) GB9807114D0 (ko)
HK (1) HK1034512A1 (ko)
IL (1) IL138288A (ko)
WO (1) WO1999051603A1 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1288215B8 (en) 2001-08-30 2005-04-06 Ajinomoto Co., Inc. Production method of famciclovir and production and crystallization method of intermediate therefor
WO2004018470A2 (en) * 2002-08-26 2004-03-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline solid famciclovir forms i, ii, iii and preparation thereof
TW200510415A (en) * 2003-04-30 2005-03-16 Teva Pharma Process for the preparation of famciclovir
US20050143400A1 (en) * 2003-09-04 2005-06-30 Genny Shamai Process for preparing famciclovir
WO2005103025A1 (en) * 2004-04-21 2005-11-03 Novogen Research Pty Ltd Isoflavene synthetic method and catalyst
GB2426247A (en) * 2005-05-20 2006-11-22 Arrow Int Ltd Methods of preparing purine derivatives such as famciclovir
US8653101B2 (en) 2010-08-27 2014-02-18 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
MX2013000748A (es) 2010-08-27 2013-03-05 Gruenenthal Gmbh 2-amino-quinolina-3-carboxamidas sustituidas como moduladores de kcnq2/3.
CN103189357B (zh) 2010-08-27 2015-11-25 格吕伦塔尔有限公司 作为kcnq2/3调节剂的取代的2-氧代-和2-硫代-二氢喹啉-3-甲酰胺
EP2611780A1 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Grünenthal GmbH Substituted 1-oxo-dihydroisoquinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
CN102070636B (zh) * 2011-01-17 2012-05-23 浙江大学 喷昔洛韦的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL73682A (en) 1983-12-20 1991-08-16 Medivir Ab Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation
SE8406538D0 (sv) 1984-12-21 1984-12-21 Astra Laekemedel Ab Novel derivatives of purine
GB8817607D0 (en) * 1988-07-23 1988-09-01 Beecham Group Plc Novel process
JPH06279443A (ja) * 1993-01-27 1994-10-04 Asahi Chem Ind Co Ltd ６’−ホモネプラノシンａ誘導体およびその製造法
GB9407698D0 (en) * 1994-04-19 1994-06-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
ATE304541T1 (de) 2005-09-15
US6806375B2 (en) 2004-10-19
IL138288A0 (en) 2001-10-31
EP1068209B1 (en) 2005-09-14
ES2247793T3 (es) 2006-03-01
CA2322583A1 (en) 1999-10-14
AU3420099A (en) 1999-10-25
CN1153769C (zh) 2004-06-16
BR9908964A (pt) 2000-12-05
WO1999051603A1 (en) 1999-10-14
DK1068209T3 (da) 2005-11-14
HK1034512A1 (en) 2001-10-26
IL138288A (en) 2005-07-25
JP4524040B2 (ja) 2010-08-11
EP1068209A1 (en) 2001-01-17
US6555685B1 (en) 2003-04-29
US20030130512A1 (en) 2003-07-10
KR20010034702A (ko) 2001-04-25
GB9807114D0 (en) 1998-06-03
DE69927251D1 (de) 2005-10-20
CN1294589A (zh) 2001-05-09
JP2002510691A (ja) 2002-04-09
DE69927251T2 (de) 2006-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0160144B1 (ko) 뉴클레오시드의 부분 입체 이성체를 선택적으로 합성하는 방법
JP5547772B2 (ja) １，３−オキサチオランヌクレオチドの製造方法
JP3160291B2 (ja) 抗ウイルス特性を有する置換１，３‐オキサチオランを調製する方法
KR100701114B1 (ko) 푸린 유도체 및 이를 위한 중간체를 제조하는 방법
WO1987005604A1 (en) 2-aminopurine derivatives and process for their preparation
JP4518422B2 (ja) Ｏｈ−保護された［４−（２，６−ジアミノ−９ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メタノール−誘導体の製法
EP0704445B1 (en) Preparation of N-9 substituted guanine compounds
KR100613812B1 (ko) 푸린 유도체를 제조하는 방법
KR100573859B1 (ko) 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법
JPWO2020032152A1 (ja) ４’−置換ヌクレオシド誘導体の立体選択的合成法
JP2002510692A5 (ko)
KR900002709B1 (ko) 푸린-9-일알킬렌옥시메틸 포스폰산의 합성방법
JPH0853451A (ja) アシクロビルの製造方法
JPH0296589A (ja) ヌクレオシド類
NL8004466A (nl) Heterocyclische koolstofverbindingen met therapeutische eigenschappen.
JP2005289964A (ja) ２−デオキシ−ｌ−リボース化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100310

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee