CN113754614A - 一种7-甲氧基多西他赛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种7‑甲氧基多西他赛的制备方法，在制备方法的步骤S2中，将步骤S1所得IMB‑2用吡啶和乙腈溶清，加入70％氟化氢吡啶，搅拌反应；反应完全后，加水和二氯甲烷萃取，浓缩有机相，加正己烷旋蒸，得IMB‑3；在步骤S3中将IMB‑3用二氯甲烷溶清，加入1,8‑双二甲氨基萘和分子筛，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸，搅拌反应；反应完全后，反应液抽滤，滤液浓缩后过柱，得IMB‑4；之后再经过步骤S4和步骤S5最终得到7‑甲氧基多西他赛；本发明巧妙使用了氟化氢吡啶脱去7位保护基Tes，同时保证了侧链部分不会开环。

Description

一种7-甲氧基多西他赛的制备方法
技术领域
本发明涉及抗癌药品制备技术领域，尤其涉及一种7-甲氧基多西他赛的制备方法。
背景技术
卡巴他赛(Cabazitaxel，XRP-6258，商品名Jevtana)是法国赛诺菲.安万特(Sanofi-aventis)公司研发，于2010年6月17日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市的药物。该药物为注射剂，主要用于治疗晚期的、激素难治性、多西他赛治疗期间或之后恶化的前列腺癌症。
卡巴他赛的杂质有很多，其中有一种杂质，几乎所有合成路线都会涉及到，这种杂质即7-甲氧基多西他赛，这是由于合成工艺中会有部分物料无法同时完成7和10位的甲基化，导致了卡巴他赛前体杂质的产生，最终脱去保护得到7-甲氧基多西他赛。该杂质的性质较为特殊，结构同卡巴他赛类似，在液相色谱中保留时间与卡巴他赛很接近，TLC(薄层色谱法)无法实现7-甲氧基多西他赛和卡巴他赛的分离，这就导致了无法通过柱层析(正相/反相)进行该杂质的分离，因此传统的分离手段是无法获得高纯度7-甲氧基多西他赛的。由于母核中的7位羟基活性强于10位羟基，常见的羟基保护基是无法实现选择性保护10位羟基的，很难设计选择性保护之后再进行7位甲基化以获取目标物。7-甲氧基多西他赛的制备对于原料药的质量控制和质量研究来说非常重要。
Figure BDA0003286478530000011
发明内容
针对现有技术的不足，本发明公开了一种7-甲氧基多西他赛的制备方法。
本发明所采用的技术方案如下：
一种7-甲氧基多西他赛的制备方法，包括以下步骤：
S1、将IMB-1用甲苯溶清，加入多西侧链酸和4-二甲氨基吡啶，搅拌下滴加N,N’-二环己基碳酰亚胺；反应完全后，加水淬灭反应，萃取分液，浓缩有机相至无溶剂蒸出，重结晶得IMB-2；IMB-1为常见的紫杉醇合成工艺中的中间体，其结构式见制备过程的反应路线。
S2、将步骤S1所得IMB-2用吡啶和乙腈溶清，加入70％氟化氢吡啶(质量百分数)，搅拌反应；反应完全后，加水和二氯甲烷萃取，浓缩有机相，加正己烷旋蒸，除去吡啶，得IMB-3；
S3、将步骤S2所得IMB-3用二氯甲烷溶清，加入1,8-双二甲氨基萘和分子筛，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸，搅拌反应；反应完全后，反应液抽滤，滤液浓缩后过柱，得IMB-4；
S4、将步骤S3所得IMB-4用甲醇溶解，加入对甲苯磺酸，搅拌反应；反应完全后，加入纯化水，析出固体，抽滤，得IMB-5；
S5、将步骤S4所得IMB-5用四氢呋喃溶清，加入碳酸氢钠和30％的双氧水(质量百分数)，搅拌反应；反应完成后，加二氯甲烷萃取，浓缩过柱得7-甲氧基多西他赛；
上述制备过程的反应路线如下：
Figure BDA0003286478530000031
进一步的，在步骤S1中，多西侧链酸的用量与原料IMB-1的比例为0.85～0.95(W/W)。在本文中，W/W指质量比。
进一步的，在步骤S1中，4-二甲氨基吡啶的用量与原料IMB-1的比例为0.08～0.10(W/W)。
进一步的，在步骤S1中，N,N’-二环己基碳酰亚胺的用量与原料IMB-1的比例为0.50～0.56(W/W)。
进一步的，在步骤S1中，甲苯的用量与原料IMB-1的比例为10～15(V/W)。在本文中，V/W指体积/质量比。
进一步的，在步骤S1中，反应温度为15～25℃，反应时间2～4h。
进一步的，在步骤S2中，70％氟化氢吡啶(质量百分数)的用量与IMB-2的比例为4～5(V/W)。
进一步的，在步骤S2中，乙腈的用量与IMB-2的比例为10～15(V/W)；吡啶的用量与IMB-2的比例为10～15(V/W)。
进一步的，在步骤S2中，反应温度为0～5℃，反应时间12～18h。
进一步的，在步骤S3中，二氯甲烷的用量与IMB-3的比例为20～22(V/W)。
进一步的，在步骤S3中，1,8-双二甲氨基萘的用量与IMB-3的比例为2.2～2.4(W/W)；分子筛的用量与IMB-3的比例为1～1.1(W/W)。
进一步的，在步骤S3中，三甲基氧鎓四氟硼酸的用量与IMB-3的比例为1.5～1.6(W/W)。
进一步的，在步骤S3中，反应温度为15～20℃，反应时间8～10h。
进一步的，在步骤S4中，甲醇与IMB-4的比例为20～30(V/W)。
进一步的，在步骤S4中，对甲苯磺酸的用量与IMB-4的比例为0.35～0.37(W/W)。
进一步的，在步骤S4中，反应温度为15～25℃，反应时间2～3h。
进一步的，在步骤S5中，四氢呋喃与IMB-5的比例为10～12(V/W)。
进一步的，在步骤S5中，碳酸氢钠的用量与IMB-5的比例为1～1.2(W/W)。
进一步的，在步骤S5中，30％双氧水(质量百分数)的用量与IMB-5的比例为3～4(V/W)。
进一步的，在步骤S5中，反应温度为15～25℃，反应时间12～18h。
本发明的有益效果如下：
1.IMB-1为常见的紫杉醇合成工艺中的中间体，选用该原料保证了可及性。
2.在步骤S2中未使用常见的酸性条件脱保护基Tes，如[Kingston D G,ChaudharyA G,Gunatillaka A A ,et al.Synthesis of taxol from baccatin via an oxazolineintermediate.Tetrahedron Lett,1994,35(26):4483-4484.]报道的以0.1N盐酸水解脱去保护基Tes，[Mukaiyama T,Shiina I,Iwadare H,et al.Asymmetric Total Synthesis of
Figure BDA0003286478530000041
[J].Chemistry-A European Journal,1999,5(1):121-161.]报道的在0℃下通过三氟乙酸脱去保护基团Tes。本发明巧妙使用了氟化氢吡啶脱去7位保护基Tes，同时保证了侧链部分不会开环。而在酸性条件下，侧链开环发生以下反应，导致无法得到目标物。在步骤S2的后处理部分，也是选用加正己烷(与吡啶形成共沸物)旋蒸的方式除去吡啶，而没有选择常规后处理在萃取过程中选用盐酸洗涤的方式除去吡啶(同样发生以下反应)的方式，保证产物的侧链不会开环。
Figure BDA0003286478530000051
3.所有步骤均为单个位点的反应，不会有竞争反应，各步骤目标物明确，且收率高。
附图说明
图1为本发明实施例1所得7-甲氧基多西他赛的HPLC图谱。
图2为本发明实施例1所得7-甲氧基多西他赛的MS图谱。
图3为本发明实施例1所得7-甲氧基多西他赛的1H NMR图谱。
图4为本发明实施例1所得7-甲氧基多西他赛的13C NMR图谱。
具体实施方式
下面结合附图，说明本发明的具体实施方式。
实施例1：
步骤S1：将20g IMB-1用200ml甲苯溶清，加入17g多西侧链酸和1.6g4-二甲氨基吡啶，搅拌下滴加10.6g N,N’-二环己基碳酰亚胺，室温20℃左右搅拌反应2h。反应完全后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取分液，浓缩有机相至无溶剂蒸出，以乙酸乙酯和正庚烷重结晶、干燥得29.7g IMB-2。
步骤S2：将步骤S1所得29.7g IMB-2用300ml吡啶和300ml乙腈溶清，冰浴0℃降温，加入120ml 70％氟化氢吡啶，搅拌反应12h。反应完全后，加水和二氯甲烷萃取，水相用二氯甲烷反萃取3遍，有机相浓缩，加正己烷旋蒸，得24.5g IMB-3。
步骤S3：将24.5g IMB-3用500ml二氯甲烷溶清，加入54g 1,8-双二甲氨基萘和24.5g分子筛，搅拌30min，再加入37g三甲基氧鎓四氟硼酸，15℃搅拌反应10h。反应完全后，反应液抽滤，滤液浓缩后过柱，得21.8g IMB-4。
步骤S4：将21.8g IMB-4用650ml甲醇溶解，加入7.7g对甲苯磺酸，室温搅拌反应2h。反应完全后，加入2L纯化水，析出大量固体，抽滤，烘干得17.3g IMB-5。
步骤S5：将17.3g IMB-5用175ml四氢呋喃溶清，加入17.3g碳酸氢钠和55ml 30％的双氧水，室温搅拌反应17h。反应完成后，加二氯甲烷萃取，浓缩有机相过柱、干燥得13.8g7-甲氧基多西他赛，纯度为99.179％，总收率为58.8％，液相图谱见附图1。
如图2所示，本实施例中7-甲氧基多西他赛的MS图谱，其中，其质荷比m/z＝844.3[M+Na]+，可以推断分子量为821，与目标化合物一致。
如图3所示，为本实施例7-甲氧基多西他赛的1H NMR图谱，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.09(2H,d,J＝7.4Hz,ArH),7.60(1H,t,J＝7.2Hz,ArH),7.48(2H,t,J＝7.6Hz,ArH),7.38(4H,m,ArH),7.32(1H,m,ArH),6.19(1H,m,H13),5.63(1H,d,J＝6.8Hz,H2),5.44(1H,d,J＝9.1Hz,H31),5.26(1H,m,H30),5.13(1H,s,H10),4.96(1H,d,J＝9.0Hz,H5),4.62(1H,s,H36),4.30(1H,d,J＝8.3Hz,H20),4.18(1H,d,J＝8.4Hz,H20),3.89(1H,d,J＝6.6Hz,H3),3.83(1H,dd,J＝10.3Hz,6.5Hz,H7),3.39(1H,m,H6),3.25(3H,s,H28),2.71(1H,m,H6),2.36(3H,s,H27),2.29(2H,m,2H14),1.87(3H,s,H18),1.78(4H,m,H6 overlappedwith H19),1.36(9H,s,H39),1.23(3H,s,3H16/3H17),1.13(3H,s,3H16/3H17)。
如图4所示，本实施例7-甲氧基多西他赛13C NMR图谱，其中，13C NMR(125MHz,CDCl3)δ：209.902,172.551,170.435,166.956,155.306,138.47,137.931,136.236,133.66,130.147,129.226,128.811,128.671,128.052,126.835,83.992,81.533,80.684,80.214,78.701,77.254,77,76.746,76.549,74.57,74.203,73.731,72.506,57.242,56.989,56.24,47.133,43.2,35.656,32.176,28.216,26.706,22.59,20.311,14.335,10.484。
Figure BDA0003286478530000071
实施例2：
步骤S1：将10g IMB-1用150ml甲苯溶清，加入9g多西侧链酸和1g 4-二甲氨基吡啶，搅拌下滴加5.6g N,N’-二环己基碳酰亚胺，室温20℃左右搅拌反应4h。反应完全后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取分液，浓缩有机相至无溶剂蒸出，以乙酸乙酯和正庚烷重结晶、干燥得15g IMB-2。
步骤S2：将步骤S1所得15g IMB-2用180ml吡啶和200ml乙腈溶清，冰浴0℃降温，加入70ml 70％氟化氢吡啶，搅拌反应18h。反应完全后，加水和二氯甲烷萃取，水相用二氯甲烷反萃3遍，有机相浓缩，加正己烷旋蒸，得12.5g IMB-3。
步骤S3：将12.5g IMB-3用250ml二氯甲烷溶清，加入30g 1,8-双二甲氨基萘和12.5g分子筛，搅拌30min，再加入20g三甲基氧鎓四氟硼酸，20℃搅拌反应8.5h。反应完全后，反应液抽滤，滤液浓缩后过柱，得11.4g IMB-4。
步骤S4：将11.4g IMB-4用230ml甲醇溶解，加入4.2g对甲苯磺酸，室温搅拌反应3h。反应完全后，加入1L纯化水，析出大量固体，抽滤，烘干得9.0g IMB-5。
步骤S5：将9.0g IMB-5用100ml四氢呋喃溶清，加入10g碳酸氢钠和35ml30％的双氧水，室温搅拌反应12h。反应完成后，加二氯甲烷萃取，浓缩有机相过柱、干燥得7.1g 7-甲氧基多西他赛，纯度为99.305％，总收率为60.5％。
对比例1：(以盐酸脱去保护基Tes)
步骤S1：将5g IMB-1用50ml甲苯溶清，加入4.5g多西侧链酸和0.5g 4-二甲氨基吡啶，搅拌下滴加2.8g N,N’-二环己基碳酰亚胺，室温20℃左右搅拌反应4h。反应完全后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取分液，浓缩有机相至无溶剂蒸出，以乙酸乙酯和正庚烷重结晶、干燥得7.2g IMB-2。
步骤S2：将步骤S1所得7.2g IMB-2用200ml甲醇溶清，滴加13ml 1mol/L盐酸，室温搅拌反应8h。反应完全后，加水和二氯甲烷萃取，有机相浓缩，得5.3g IMB-3’。
步骤S3：将5g IMB-3用100ml二氯甲烷溶清，加入11g 1,8-双二甲氨基萘和5g分子筛，搅拌30min，再加入8g三甲基氧鎓四氟硼酸，20℃搅拌反应8h。反应完全后，反应液抽滤，滤液浓缩后过柱，得5.5g IMB-4’。
步骤S4：将5.5g IMB-4’用150ml甲醇溶解，加入2g对甲苯磺酸，室温搅拌反应3h，TLC监测显示未有新产物生成。处理反应液后，经MS确认IMB-4’为以下结构。本路线已经在S2的过程中侧链发生开环，导致无法获取目标物。
Figure BDA0003286478530000081
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上描述是对本发明的解释，不是对发明的限定，本发明所限定的范围参见权利要求，在不违背本发明的基本结构的情况下，本发明可以作任何形式的修改。

Claims (10)

1.一种7-甲氧基多西他赛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将IMB-1用甲苯溶清，加入多西侧链酸和4-二甲氨基吡啶，搅拌下滴加N,N’-二环己基碳酰亚胺；反应完全后，加水淬灭反应，萃取分液，浓缩有机相至无溶剂蒸出，重结晶得IMB-2；
S2、将步骤S1所得IMB-2用吡啶和乙腈溶清，加入70％氟化氢吡啶，搅拌反应；反应完全后，加水和二氯甲烷萃取，浓缩有机相，加正己烷旋蒸，得IMB-3；
S3、将步骤S2所得IMB-3用二氯甲烷溶清，加入1,8-双二甲氨基萘和分子筛，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸，搅拌反应；反应完全后，反应液抽滤，滤液浓缩后过柱，得IMB-4；
S4、将步骤S3所得IMB-4用甲醇溶解，加入对甲苯磺酸，搅拌反应；反应完全后，加入纯化水，析出固体，抽滤，得IMB-5；
S5、将步骤S4所得IMB-5用四氢呋喃溶清，加入碳酸氢钠和30％的双氧水，搅拌反应；反应完成后，加二氯甲烷萃取，浓缩过柱得7-甲氧基多西他赛；
上述制备过程的反应路线如下：
Figure FDA0003286478520000021
2.根据权利要求1所述的7-甲氧基多西他赛的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，多西侧链酸的用量与原料IMB-1的比例为0.85～0.95(W/W)。
3.根据权利要求1所述的7-甲氧基多西他赛的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，4-二甲氨基吡啶的用量与原料IMB-1的比例为0.08～0.10(W/W)。
4.根据权利要求1所述的7-甲氧基多西他赛的制备方法，其特征在于：；在步骤S1中，N,N’-二环己基碳酰亚胺的用量与原料IMB-1的比例为0.50～0.56(W/W)。
5.根据权利要求1所述的7-甲氧基多西他赛的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，70％氟化氢吡啶的用量与IMB-2的比例为4～5(V/W)。
6.根据权利要求1所述的7-甲氧基多西他赛的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，乙腈的用量与IMB-2的比例为10～15(V/W)；吡啶的用量与IMB-2的比例为10～15(V/W)；反应温度为0～5℃，反应时间12～18h。
7.根据权利要求1所述的7-甲氧基多西他赛的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，1,8-双二甲氨基萘的用量与IMB-3的比例为2.2～2.4(W/W)；分子筛的用量与IMB-3的比例为1～1.1(W/W)。
8.根据权利要求1所述的7-甲氧基多西他赛的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，三甲基氧鎓四氟硼酸的用量与IMB-3的比例为1.5～1.6(W/W)。
9.根据权利要求1所述的7-甲氧基多西他赛的制备方法，其特征在于：在步骤S4中，对甲苯磺酸的用量与IMB-4的比例为0.35～0.37(W/W)。
10.根据权利要求1所述的7-甲氧基多西他赛的制备方法，其特征在于：在步骤S5中，碳酸氢钠的用量与IMB-5的比例为1～1.2(W/W)；30％双氧水的用量与IMB-5的比例为3～4(V/W)。
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