CN103172654A - 紫杉烷类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种紫杉烷类化合物及其制备方法，具体地涉及用于制备卡巴他赛的中间体式V化合物、其制备方法，以及用该化合物制备卡巴他赛的方法。用本发明的中间体来制备卡巴他赛的过程，每一步骤中的反应时间大大缩短，反应收率大幅提高，大大降低了卡巴他赛的合成成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的紫杉烷类化合物，具体地涉及用于制备卡巴他赛的中间体化合物、其制备方法，以及用该化合物制备卡巴他赛的方法。
背景技术
紫杉烷类化合物具有很强的抗肿瘤活性，目前已有这类化合物上市销售，如紫杉醇、多西紫杉醇和卡巴他赛等，它们对各种实体瘤细胞具有很好的抑制活性。其中，卡巴他赛(结构如下所示)是由法国赛诺菲公司开发上市的紫杉烷类抗肿瘤药物，该药物对前列腺癌晚期患者疗效较好，与其它抗肿瘤药物相比，该药物能明显提高前列腺癌晚期患者的生命力，延长患者生命。
卡巴他赛
国际申请WO9630355中公开了两种制备卡巴他赛的方法，但这两种方法的收率都非常低，大大增加了卡巴他赛的合成成本，需要寻找更好的方法，以提高卡巴他赛的收率，降低其成本。
发明内容
本发明一方面提供一种式V的化合物：
其中，R1选自硅烷基，优选三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基，更优选三乙基硅烷基。
在本发明的一个具体实施方式中，提供化合物1：
本发明再一方面提供一种式V化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)10-DAB为原料与硅烷化试剂反应，制备式III化合物，
(2)式III化合物与甲基化试剂反应，制备式IV化合物，
(3)式IV化合物与式II化合物进行缩合反应，制备得到式V化合物，
其中，R1选自硅烷基，优选三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基，更优选三乙基硅烷基。
步骤(1)中使用的硅烷化试剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷等，优选三乙基氯硅烷。
步骤(1)中使用的溶剂为极性溶剂，选自DMF，吡啶，丙酮或乙腈等，优选DMF或吡啶。
步骤(1)中的反应温度为0-20℃，优选0℃。
步骤(1)的反应在碱性条件下进行，碱选自三乙胺，吡啶或咪唑等，优先选择咪唑或吡啶。
在本发明的一个具体实施方式中，步骤(1)中使用的硅烷化试剂是三乙基氯硅烷，使用的溶剂是吡啶，反应温度是0℃。
在本发明的另一个具体实施方式中，步骤(1)中使用的硅烷化试剂是三乙基氯硅烷，使用的溶剂是DMF，碱是咪唑，反应温度是0℃。
步骤(2)中使用的甲基化试剂选自碘甲烷，硫酸二甲酯，甲基氟硼酸盐等，优选碘甲烷。
步骤(2)的反应在碱性物质存在下进行，碱性物质选自氢化钾、氢化钠、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS等，优选LiHMDS。
步骤(2)中的反应溶剂选自DMF、HMPA、四氢呋喃等，优选四氢呋喃。
步骤(2)中的反应温度为-40-0℃，优选0℃。
在本发明的一个具体实施方式中，步骤(2)中使用的甲基化试剂是碘甲烷，使用的溶剂是四氢呋喃，碱性物质是LiHMDS，反应温度是0℃。
步骤(3)中使用的缩合剂选自DCC、DPC、EDCI或DMAP中的一种或几种，优选DCC和DMAP。
步骤(3)中使用的DCC和DMAP的摩尔比为2∶1。
步骤(3)中反应溶剂选自乙酸乙酯、苯、甲苯、二氯甲烷等，优选甲苯或二氯甲烷。
步骤(3)中反应温度为25-80℃，优选25℃。
在本发明一个具体实施方式中，步骤(3)中使用的缩合剂是DCC和DMAP，使用的溶剂是甲苯，反应温度是25℃。
在本发明的一个具体实施方式中，步骤(1)中使用的硅烷化试剂是三乙基氯硅烷，使用的溶剂是吡啶，反应温度是0℃；步骤(2)中使用的甲基化试剂是碘甲烷，使用的溶剂是四氢呋喃，碱性物质是LiHMDS，反应温度是0℃；步骤(3)中使用的缩合剂是DCC和DMAP，使用的溶剂是甲苯，反应温度是25℃。
在本发明的一个具体实施方式中，步骤(1)中使用的硅烷化试剂是三乙基氯硅烷，使用的溶剂是DMF，碱是咪唑，反应温度是0℃；步骤(2)中使用的甲基化试剂是碘甲烷，使用的溶剂是四氢呋喃，碱性物质是LiHMDS，反应温度 是0℃；步骤(3)中使用的缩合剂是DCC和DMAP，使用的溶剂是甲苯，反应温度是25℃。
本发明再一方面提供化合物1的制备方法，包括如下步骤：
(1)10-DAB与三乙基氯硅烷在碱性条件下发生反应，生成化合物3，
(2)化合物3与碘甲烷在碱性物质存在下发生反应，生成化合物4，
(3)化合物4与化合物2在缩合剂存在下发生缩合反应，生成化合物1，
在本发明一个具体实施方式中，步骤(1)中使用的溶剂是吡啶，反应温度是0℃。
在本发明一个具体实施方式中，步骤(1)中使用的溶剂是DMF，碱是咪唑， 反应温度是0℃。
在本发明一个具体实施方式中，步骤(2)中使用的溶剂是四氢呋喃，碱性物质是LiHMDS，反应温度是0℃。
在本发明的一个具体实施方式中，步骤(3)中使用的缩合剂是DCC和DMAP，使用的溶剂是甲苯，反应温度是25℃。
本发明再一方面提供式V化合物用于制备卡巴他赛的用途。
本发明再一方面提供化合物1用于制备卡巴他赛的用途。
本发明再一方面提供一种由式V化合物制备卡巴他赛的方法，包括如下步骤：
(a)式V化合物脱掉硅烷基保护基制备得到化合物6，
(b)化合物6与甲基化试剂反应制备得到化合物7，
(c)由化合物7制备得到卡巴他赛，
其中，R1选自硅烷基，优选三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基，更优选三乙基硅烷基。
其中，步骤(a)中使用的溶剂为DCM；反应温度为0-20℃；反应在氟化氢-三乙胺存在下进行。
步骤(b)中使用的溶剂是DMSO；反应温度为0-20℃，优选0℃；使用的碱性物质为氢化钠。
步骤(c)中使用的溶剂是HCl/乙醇；反应温度为-10-10℃，优选-2-5℃。
在本发明的具体实施方式中，提供由化合物1制备卡巴他赛的方法，包括如下步骤：
(a)化合物1脱掉硅烷基保护基制备得到化合物6，
(b)化合物6与甲基化试剂反应制备得到化合物7，
(c)由化合物7制备得到卡巴他赛，
其中，步骤(a)中使用的溶剂为DCM；反应温度为0-20℃；反应在氟化氢-三乙胺存在下进行。
步骤(b)中使用的溶剂是DMSO；反应温度为0-20℃，优选0℃；使用的碱性物质为氢化钠。
步骤(c)中使用的溶剂是HC1/乙醇；反应温度为-10-10℃，优选-2-5℃。
本发明再一方面提供化合物6：
本发明再一方面提供化合物6的制备方法，包括将式V化合物脱掉硅烷基保护基制备得到化合物6，
其中，R1选自硅烷基，优选三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基，更优选三乙基硅烷基。
反应中使用的溶剂为DCM；反应温度为0-20℃；反应在氟化氢-三乙胺存在下进行。
在本发明的一个具体实施方式中，化合物6的制备方法包括将化合物1脱掉三乙基硅烷保护基：
反应中使用的溶剂为DCM；反应温度为0-20℃；反应在氟化氢-三乙胺存在下进行。
本发明再一方面提供化合物6用于制备卡巴他赛的用途。
本发明再一方面提供一种由化合物6制备卡巴他赛的方法，包括如下步骤：
(b)化合物6与甲基化试剂反应制备得到化合物7，
(c)由化合物7制备得到卡巴他赛，
其中，步骤(b)中使用的溶剂是DMSO；反应温度为0-20℃，优选0℃；使用的碱性物质为氢化钠。
步骤(c)中使用的溶剂是HCl/乙醇；反应温度为-10-10℃，优选-2-5℃。
本发明再一方面提供一种制备卡巴他赛的方法，包括如下步骤：
(1)10-DAB为原料与硅烷化试剂反应，制备式III化合物，
(2)式III化合物与甲基化试剂反应，制备式IV化合物，
(3)式IV化合物与式II化合物进行缩合反应，制备得到式V化合物，
(4)式V化合物脱掉硅烷基保护基制备得到化合物6，
(5)化合物6与甲基化试剂反应制备得到化合物7，
(6)由化合物7制备得到卡巴他赛，
其中，R1选自硅烷基，优选三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基，更优选三乙基硅烷基。
步骤(1)中使用的硅烷化试剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙 基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷等，优选三乙基氯硅烷。
步骤(1)中使用的溶剂为极性溶剂，选自DMF，吡啶，丙酮或乙腈等，优选DMF或吡啶。
步骤(1)中的反应温度为0-20℃，优选0℃。
步骤(1)的反应在碱性条件下进行，碱选自三乙胺，吡啶或咪唑等，优先选择咪唑或吡啶。
在本发明的一个具体实施方式中，步骤(1)中使用的硅烷化试剂是三乙基氯硅烷，使用的溶剂是吡啶，反应温度是0℃。
在本发明的另一个具体实施方式中，步骤(1)中使用的硅烷化试剂是三乙基氯硅烷，使用的溶剂是DMF，碱是咪唑，反应温度是0℃。
步骤(2)中使用的甲基化试剂选自碘甲烷，硫酸二甲酯，甲基氟硼酸盐等，优选碘甲烷。
步骤(2)的反应在碱性物质存在下进行，碱性物质选自氢化钾、氢化钠、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS等，优选LiHMDS。
步骤(2)中反应溶剂选自DMF、HMPA、四氢呋喃等，优选四氢呋喃。
步骤(2)中反应温度为-40-0℃，优选0℃。
在本发明一个具体实施方式中，步骤(2)中使用的甲基化试剂是碘甲烷，使用的溶剂是四氢呋喃，碱性物质是LiHMDS，反应温度是0℃。
步骤(3)中使用的缩合剂选自DCC、DPC、EDC I或DMAP中的一种或几种，优选DCC和DMAP。
步骤(3)中使用的DCC和DMAP的摩尔比为2∶1。
步骤(3)中反应溶剂选自乙酸乙酯、苯、甲苯、二氯甲烷等，优选甲苯或二氯甲烷。
步骤(3)中反应温度为25-80℃，优选25℃。
在本发明一个具体实施方式中，步骤(3)中使用的缩合剂是DCC和DMAP，使用的溶剂是甲苯，反应温度是25℃。
步骤(4)中使用的溶剂为DCM；反应温度为0-20℃；反应在氟化氢-三乙胺存在下进行。
步骤(5)中使用的溶剂是DMSO；反应温度为0-20℃，优选0℃；碱性物质为氢化钠。
步骤(6)中使用的溶剂是HC l/乙醇；反应温度为-10-10℃，优选-2-5℃。
本发明提供制备卡巴他赛的中间体化合物及其制备方法，用本发明的中间体来制备卡巴他赛的过程，每一步骤中的反应时间大大缩短，反应收率大幅提高，大大降低了卡巴他赛的合成成本。
具体实施方式
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：
10-DAB是10-脱乙酰基巴卡亭III；
DCC是二环己基碳二亚胺；
DPC是1，8-二氮双环[5，4，0]十一烯；
EDCI是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺；
DMAP是4-二甲氨基吡啶；
DMF是N，N-二甲基甲酰胺；
LiHMDS是六甲基二硅基胺基锂；
NaHMDS是六甲基二硅基胺基钠；
KHMDS是六甲基二硅基胺基钾；
HMPA是六甲磷酰三胺；
DCM是二氯甲烷；
DMSO是二甲基亚砜；
Et是乙基；
Bz是苯甲酰基；THF是四氢呋喃；MeI是碘甲烷；
PE/EA是石油醚/乙酸乙酯。
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售产品。
实例1：化合物1的制备
(一)化合物3的制备
N2保护下，将10-DAB(10.01g，18.4mMol)溶于490ml DMF中，向其中加入咪唑(4.99g，73.3mMol)，冰浴冷却至0℃，向体系中滴加Et3SiCl(11.10g，73.6mMol)，滴毕，温度维持在0℃反应，2小时后TLC检测原料消失。
先后向体系中加入100ml甲基叔丁基醚及200ml水，温度维持在0℃左右，搅拌15分钟，分出有机相，水相继续用甲基叔丁基醚提取2次，合并有机相，有机相先后用水及饱和食盐水各洗2次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到淡黄色固体。
将所得粗品用60ml二氯甲烷溶解后冷却析晶，抽滤、干燥得白色固体10.93g。
将所得母液蒸干后，加2ml二氯甲烷溶解后冷却析晶，抽滤、干燥得白色固体0.38g。合并两次结晶产物，共得11.31g化合物3，收率93.4％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.53(m，6H)，δ0.95(m，9H)，δ1.08(s，3H)，δ1.18(s，3H)，δ1.58(d，1H)，δ1.74(s，3H)，δ1.90(m，1H)，δ2.01(d，1H)，δ2.10(s，3H)，δ2.28(s，2H)，δ2.29(s，3H)，δ2.50(m，1H)，δ3.95(d，J＝6.9Hz，1H)，δ4.15(d，J＝8.2Hz，1H)，δ4.23(s，1H)，δ4.28(d，J＝8.2Hz，1H)，δ4.45(dd，J＝10.0，6.7Hz，1H)，δ4.88(m，1H)，δ4.95(d，1H)，δ5.18(s，1H)，δ5.60(d，1H)，δ7.42(t，2H)，δ7.60(t，1H)，δ8.09(d，2H)。
MS(FAB，DCM)m/z：for C35H50O10SiNa+.681.3。
还可以采用以下方法制备化合物3：
N2保护下，将10-DAB(4.00g，7.35mMol)溶于320ml吡啶，0℃下缓慢滴加Et3SiCl(21.74g，144.83mMol)，滴毕，逐渐升至室温搅拌过夜，TLC检测反应完全。
0℃下向反应液中加入100ml甲基叔丁基醚及饱和CuSO4溶液，搅拌15min后，分出有机相，水相用甲基叔丁基醚提取2次，合并有机相，有机相先后用饱和CuSO4溶液及水洗3次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得粘状淡黄色固体。将所得粗品溶解于25ml二氯甲烷后冷却析晶，抽滤、干燥得4.50g化合物3，收率93％。
(二)化合物4的制备
N2保护下，将化合物3(10.50g，15.95mMol)溶于290ml THF，冷却至-40℃， 向其中滴加LiHMDS(20.75ml，20.75mMol)，滴毕，于-40℃搅拌30分钟；然后向其中滴加MeI(17.9ml，287.2mMol)；滴加完毕后逐渐升温至0℃，反应3小时后，HPLC检测原料消失。
向反应体系中加入饱和NH4Cl溶液，搅拌15分钟后，加水稀释，乙酸乙酯提取3次，合并有机相；有机相先后用水及饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂得11.82g淡黄色固体。
将粗品溶于60ml二氯甲烷后冷却析晶，抽滤、干燥得9.93g黄白色固体状化合物4，收率92.6％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.53(m，6H)，δ0.95(m，9H)，δ1.08(s，3H)，δ1.18(s，3H)，δ1.58(d，1H)，δ1.68(s，3H)，δ1.90(m，1H)，δ2.01(d，1H)，δ2.11(s，3H)，82.28(s，2H)，δ2.29(s，3H)，δ2.53(m，1H)，δ3.40(s，3H)，δ3.89(d，J＝6.9Hz，1H)，δ4.15(d，J＝8.2Hz，1H)，δ4.28(d，J＝8.2Hz，1H)，δ4.45(dd，J＝10.0，6.7Hz，1H)，δ4.95(m，3H)，δ5.60(d，1H)，δ7.42(t，2H)，δ7.60(t，1H)，δ8.09(d，2H)。
MS(FAB，DCM)m/z：for C36H52O10SiNa+.695.3。
(三)化合物1的制备
N2保护下，将化合物4(10.00g，14.88mMol)，化合物2(7.72g，19.34mMol)于三口瓶中，向其中加入DCC(4.29g，20.83mMol)、DMAP(1.27g，10.42mMol)及60ml甲苯；25℃搅拌过夜，TLC检测原料消失，过滤，加水稀释，乙酸乙酯 提取3次，合并有机相，有机相先后用水及饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体。
将所得粗品经Flash柱纯化得白色固体16.20g(洗脱剂：PE/EA＝3/1，V/V)，将所得白色固体经二氯甲烷/正己烷重结晶得14.15g白色固体状化合物1，收率90.3％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ0.53(m，6H)，δ0.86(m，9H)，δ0.99(m，12H)，δ1.05(s，3H)，δ1.45(s，3H)，δ1.50(s，3H)，δ1.62(m，1H)，δ1.76(s，3H)，δ2.02(m，1H)，δ2.30(m，2H)，δ3.23(s，3H)，δ3.60(d，1H)，δ3.70(s，3H)，δ3.98(m，2H)，δ4.28(dd，J＝10.0，6.7Hz，1H)，δ4.69(m，3H)，δ4.84(d，1H)，δ5.37(m，1H)，δ5.43(d，1H)，δ5.95(m，1H)，δ6.39(s，1H)，δ6.94(d，2H)，δ7.35(d，2H)，δ7.42(t，5H)，δ7.66(m，2H)，δ7.69(m，1H)，δ7.96(d，2H)。
MS(FAB，DCM)m/z：for C58H75NO15Si Na+1076.5。
实例2卡巴他赛的制备
(一)化合物6的制备
N2保护下，将化合物1(5.00g，4.75mMol)溶于50ml DCM，并于0℃下向其中滴加Et3N.3HF(55.00ml，341.91mMol)，滴毕，温度逐渐升至20℃，搅拌2.5小时后，TLC检测原料消失，将反应液滴加至1L饱和NaHCO3溶液中，搅拌 30min后分出有机相，水相用100ml DCM提取两次，合并有机相；有机相先后用水及饱和食盐水各洗2次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得4.65g白色固体。
将所得粗品经二氯甲烷/正己烷重结晶(1/4，V/V)得4.26g白色固体状化合物6，收率95.55％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ0.99(m，12H)，δ1.05(s，3H)，δ1.45(s，3H)，δ1.50(s，3H)，δ1.62(m，1H)，δ1.74(s，3H)，δ2.02(m，1H)，δ2.24(m，2H)，δ(3.23s，3H)，δ3.58(d，1H)，δ3.76(s，3H)，δ3.98(m，3H)，δ4.63(s，1H)，δ4.70(m，1H)，δ4.80(m，2H)，δ4.93(d，1H)，δ5.33(m，1H)，δ5.43(d，1H)，δ5.97(m，1H)，δ6.39(s，1H)，δ6.94(d，2H)，δ7.35(d，2H)，δ7.42(t，5H)，δ7.66(m，2H)，δ7.69(m，1H)，δ7.96(d，2H)。
MS(FAB，DCM)m/z：for C52H61NO15Na+962.4。
(二)化合物7的制备
N2保护下，将化合物6(1g，1.065mmol)溶于4ml DMSO中，并加入MeI(2.1ml，31.95mmol)；冰浴冷却至0℃，分批加入NaH(4.29g，20.83mmol)，加料完毕后，于0℃搅拌90分钟后，TLC检测原料消失，向其中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯提取2次，合并有机相，用水洗、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂的黄白色固体。
所得粗品经柱层析纯化(洗脱剂：PE∶EA＝2∶1)得820mg白色固体状化合物7，收率80.8％。
MS(FAB，DCM)m/z：for C53H63NO15Na+976.40。
(三)卡巴他赛的制备
N2保护下，取化合物7(1.00g，1,05mmol)溶于12.5ml 0.1N HCl/EtOH中；保持温度在-2-5℃下搅拌过夜，有大量白色析出。TLC检测原料消失，用饱和碳酸氢钠调节pH至中性，在淬灭反应过程中，温度始终维持在0-5℃间。减压浓缩除去部分乙醇，加冰水稀释，将所得固体抽滤，干燥得粗品986mg。将所得粗品经柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝19∶1)得到780mg白色固体状卡巴他赛，收率89％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ1.23(s，3H)，δ1.25(s，3H)，δ1.45(s，9H)，δ1.62(m，1H)，δ1.74(s，1H)，δ1.79(s，3H)，δ1.92and δ2.83(2mt，1H)，δ1.95(s，3H)，δ2.43(AB，2H)，δ2.28(s，3H)，δ3.36(s，3H)，δ3.76(s，3H)，δ3.57(mt，1H)，δ3.88(d，J＝7，1H)，δ3.98(dd，J＝10and 7，1H)，δ4.20and 4.33(2d，1H)，δ4.67(mt，1H)，δ4.88(s，1H)，δ4.93(d，1H)，δ5.26(d，1H)，δ5.37(d，1H)，δ5.43(d，1H)，δ6.39(t，1H)，δ7.42(mt，5H)，δ7.66(t，2H)，δ7.69(t，1H)，δ7.96(d，2H)。
MS(FAB，DCM)m/z：for C45H57NO14Na+858.4。
Claims (10)
1.一种式V的化合物：
其中，R1选自硅烷基，优选三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基，更优选三乙基硅烷基。
2.一种式V的化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)10-DAB为原料与硅烷化试剂反应，制备式III化合物，
(2)式III化合物与甲基化试剂反应，制备式IV化合物，
(3)式IV化合物与式II化合物进行缩合反应，制备得到式V化合物，
其中，R1选自硅烷基，优选三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基，更优选三乙基硅烷基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤(1)中使用的硅烷化试剂是三乙基氯硅烷，使用的溶剂是吡啶，反应温度是0℃。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤(1)中使用的硅烷化试剂是三乙基氯硅烷，使用的溶剂是DMF，碱是咪唑，反应温度是0℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤(2)中使用的甲基化试剂是碘甲烷，使用的溶剂是四氢呋喃，碱性物质是LiHMDS，反应温度是0℃。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤(3)中使用的缩合剂是DCC和DMAP，使用的溶剂是甲苯，反应温度是25℃。
7.一种由式V化合物制备卡巴他赛的方法，包括如下步骤：
(a)式V化合物脱掉硅烷基保护基制备得到化合物6，
(b)化合物6与甲基化试剂反应制备得到化合物7，
(c)由化合物7制备得到卡巴他赛，
其中，R1选自硅烷基，优选三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基，更优选三乙基硅烷基。
8.根据权利要求7的方法，其中步骤(a)中使用的溶剂为DCM；反应温度为0-20℃；反应在氟化氢-三乙胺存在下进行。
9.根据权利要求7的方法，其中步骤(b)中使用的溶剂是DMSO；反应温度为0-20℃，优选0℃；使用的碱性物质为氢化钠。
10.根据权利要求7的方法，其中步骤(c)中使用的溶剂是HCl/乙醇；反应温度为-10-10℃，优选-2-5℃。
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