CN104822668A - 自10-脱乙酰巴卡丁iii以高收率制造卡巴他赛的新的方法及用于该方法的新颖中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及从10-脱乙酰巴卡丁III制造卡巴他赛的新的方法及用于该方法的新颖中间体，更详细而言涉及以10-脱乙酰巴卡丁III作为出发物质而经新颖中间体制造卡巴他赛，可在对比以往的技术更短的时间内以高收率，高纯度更容易制造卡巴他赛而适合于产业性大量生产的方法及用于该方法的新颖中间体。

Description

自10-脱乙酰巴卡丁III以高收率制造卡巴他赛的新的方法及用于该方法的新颖中间体
【技术领域】
本发明涉及自10-脱乙酰巴卡丁III制造卡巴他赛的新的方法及用于该方法的新颖中间体，更详细而言涉及以10-脱乙酰巴卡丁III作为出发物质而经新颖中间体制造卡巴他赛，可对比以往的技术，在更短的时间、以高收率，高纯度更容易制造卡巴他赛而适合于产业性大量生产的方法及用于该方法的新颖中间体。
【背景技术】
卡巴他赛具有下示化学式1的结构，作为示优秀的抗癌活性的物质而在药品等产业其需要增加。但是，尽管卡巴他赛的需要增加，但由于目前开发的卡巴他赛的制造方法非常低效率，低的生产性而有局限。
[化学式1]
国际公开专利WO 96/30355号公开了从10-脱乙酰巴卡丁经6阶段制造卡巴他赛的工序，但在此工序的情况中有从出发物质至最终物质的合成所消耗的合成时间是约109小时左右而非常长，尤其是，第3阶段的甲硅烷基自由基的脱保护阶段的反应时间是48小时而过度地长的缺点。这样地长的反应时间由13号羟基的保护及脱保护所致。况且，虽然经这样长的时间期间合成过程，但从作为目的化合物的卡巴他赛的最终收获率仅停留于约4％等，有对于适用于将卡巴他赛以产业规模大量生产为的工序而言困难的缺点。
另外，国际公开专利WO 99/25704号公开了向10-脱乙酰巴卡丁的7-及10-两个位置的羟基经单一阶段的同时烷基化反应，从10-脱乙酰巴卡丁经总3个阶段而合成卡巴他赛的方法，此方法亦有卡巴他赛的最终合成收率仅停留于约8％的问题。
总之，以往的合成方法低效率，且生产性低而对于以产业规模大量生产卡巴他赛而言不适宜。从而切实地要求更有效率、且收率显著改善的新的卡巴他赛制造方法的开发。
【发明内容】
【发明要解决的技术课题】
本发明旨在解决上述的以往技术问题，提供以10-脱乙酰巴卡丁III作为出发物质而可在短时间内，以高收率，高纯度更容易制造卡巴他赛的方法及用于该方法的新颖中间体作为技术性课题。
【解决课题的技术方案】
为解决所述的技术性课题，本发明提供卡巴他赛(cabazitaxel)的制造方法，其包括：
(1)使化学式2的10-脱乙酰巴卡丁III(10-deacetylbaccatin III)与甲硅烷基化剂反应而得到7-位置的羟基被甲硅烷基化的自由基保护的化学式3的中间体的阶段；
(2)将化学式3的中间体的10-位置的羟基甲基化而得到化学式4的中间体的阶段；
(3)将化学式4的中间体的7-位置的羟基脱保护而得到化学式5的中间体的阶段；
(4)将化学式5的中间体的7-位置的羟基甲基化而得到化学式6的中间体的阶段；
(5)将化学式6的中间体的13-位置的羟基在化学式8的噁唑烷酸衍生物的存在下酯化而得到化学式7的中间体的阶段；及
(6)将化学式7的中间体用酸处理而制造化学式1的卡巴他赛的阶段。
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
[化学式6]
[化学式7]
[化学式8]
[化学式1]
在所述化学式中，Ac表示乙酰基；Me表示甲基；Ph表示苯基；M表示甲硅烷基化的自由基。
根据本发明的另一方面，提供下示化学式4的化合物：
[化学式4]
在所述化学式4中，Ac表示乙酰基；Me表示甲基；M表示甲硅烷基化的自由基。
【发明效果】
本发明的卡巴他赛制造方法以10-脱乙酰巴卡丁III作为出发物质而经由7-位置的羟基被甲硅烷基化的自由基选择性地保护的化学式3的中间体及接着经由烷基化10-位置的羟基而得到的化学式4的中间体而高效率缩短反应时间，通过各阶段不经另外的层析的纯化结晶化而可将各自的中间体以高收率收获，从而可在缩短全体工序时间的同时显著改善靶标物收率，非常经济、且适用于卡巴他赛的大量生产，从而非常适合。根据本发明，可以达20～40％的高收率更容易且高效率得到达70～90％的高纯度的卡巴他赛。
【实施方式】
以下更详细地说明本发明。
概略性地表示根据本发明的卡巴他赛的制造方法利如下。
在本发明的卡巴他赛制造方法的第(1)阶段使化学式2的10-脱乙酰巴卡丁III(10-deacetylbaccatin III)与甲硅烷基化剂反应而得到7-位置的羟基被甲硅烷基化的自由基保护的化学式3的中间体。
作为所述甲硅烷基化剂，优选而言可使用选自三烷基甲硅烷基化剂，二烷基芳基甲硅烷基化剂，烷基二芳基甲硅烷基化剂，三芳基甲硅烷基化剂及这些的组合，更优选而言可使用三乙基甲硅烷基化剂或三甲基甲硅烷基化剂，再更优选而言三乙基甲硅烷基化剂。其中烷基可为直链或支链的碳原子数1～4的烷基，芳基是碳原子数6～10的芳基，优选而言可为苯基。作为这样的甲硅烷基化剂，作为具体性的化合物的例，可举出选自具有烷基，芳基或两者全部的甲硅烷基卤化合物，例如氯三乙基硅烷(TESCl)，t-丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)，t-丁基氯二苯基硅烷(TBDPSCl)及这些的组合，但不限于此。作为本发明的优选的一具体例，使用氯三乙基硅烷(TESCl)。
在第(1)阶段，相对于化学式2的10-脱乙酰巴卡丁III每1摩尔(mol)优选而言使用1～10摩尔，更优选而言使用1～4摩尔甲硅烷基化剂。10-脱乙酰巴卡丁III每1摩尔甲硅烷基化剂使用量不到1摩尔，则对羟基的甲硅烷基化剂的反应比率降低，从而甲硅烷基化反应效率可降低，超过10摩尔，则使用效果对比制造费用增加，从而可有工序的经济性降低的问题。
在第(1)阶段，羟基的选择性甲硅烷基化反应优选而言可在-10～60℃，更优选而言在15～25℃的温度条件下施行。即，第(1)阶段可在常温施行，从而有工序上非常便利的优点。另外在第(1)阶段，反应时间优选是1～20小时，更优选是1～2小时。
在第(1)阶段，羟基的选择性甲硅烷基化反应可在极性或非极性有机溶剂中，在碱的存在下施行。虽不限于此，作为所述极性有机溶剂，可使用碳原子数1～5的醇，乙腈，二甲基亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)，丙酮，四氢呋喃(THF)，1,4-二噁烷等，作为所述非极性有机溶剂，可使用二乙基醚，甲苯，苯，己烷，二氯甲烷(DCM)，乙酸乙酯，氯仿等。优选而言可使用DCM。在第(1)阶段，反应浓度优选是0.1～3M，更优选而言可为0.5～2.5M，再更优选而言可为1.5～2M，最优选而言是1.7M。反应浓度不到0.1M，则有反应时间变长的缺点，超过3M，则反应液的流动性降低，反应不能均一地进行，从而不优选。
虽不限于此，作为所述碱，可使用吡啶，嘧啶，三乙基胺，二乙基胺，异丙胺，N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，二异丙胺(diisopropylamine，DIPA)，二异丙基乙基胺(N,N-diisopropylethylamine，DIPEA)等。优选而言可使用DMAP。在第(1)阶段，相对于10-脱乙酰巴卡丁III每1摩尔优选使用1～10摩尔碱，更优选而言使用2～7摩尔碱，再更优选而言使用3～6摩尔碱，最优选而言使用5摩尔碱。相对于10-脱乙酰巴卡丁III每1摩尔的碱的使用量不到1摩尔，则反应速度减慢而反应结束时杂质的量增加，或者有反应不结束的可能性，超过10摩尔，则有因过反应(over-reaction)而生成不期望的副产物的可能性，难除去反应结束后过量的碱，从而不优选。
在第(1)阶段，反应结束后，化学式3的中间体可通过结晶化方法收获，此后可不经另外的纯化而用于随后阶段。
在本发明中，中间体或最终靶标物的结晶化可通过此技术领域常规使用的方法(例如，沉淀及结晶形成方式)施行，例如，可通过反应结束后常规性的检查(workup)方法，对于得到的粗(crude)化合物，通过使用结晶化用溶剂(solvent)和/或抗溶剂(anti-solvent)使沉淀形成的方法得到结晶。虽不限于此，作为所述溶剂，可单独或混合使用乙酸乙酯，丙酮，碳原子数1-4的直链或分支型醇，四氢呋喃，二氯甲烷(DCM)，氯仿，甲苯，二乙基醚，1,4-二噁烷，乙腈，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，乙酸，甲酸等，作为所述抗溶剂，可单独或混合使用己烷，水，或者NH4Cl水溶液，如NaCl水溶液一样的无机盐的水溶液等。虽不限于此，但根据本发明的优选的一具体例，通过使合成的粗(crude)化合物溶解于DCM后，将此DCM溶液滴加到过量的己烷的方法得到结晶。此时可为1:2～1:20，更优选可为1:5～1:10。以如上述的方法使沉淀生成后，将其过滤，干燥而可收获结晶。
本发明的卡巴他赛制造方法如在所述第(1)阶段，以10-脱乙酰巴卡丁III作为出发物质而得到7-位置的羟基被甲硅烷基化的自由基选择性地保护的化学式3的中间体，接着在后述的第(2)阶段，经由将10-位置的羟基烷基化而得到的化学式4的中间体而可缩短合成时间，使用的试剂的量也可最小化，使短时间内效率性的反应成为可能，还可减少制造费用。另外，反应产物可通过结晶化方法收获，从而不仅纯度高，还可防止在经层析纯化的过程中发生的物质损失，从而可显著提高收率。
在本发明的卡巴他赛制造方法的第(2)阶段，将如上所述得到的化学式3的中间体的10-位置的羟基甲基化而得到化学式4的中间体。
在第(2)阶段，羟基的甲基化可使用甲基化剂施行。作为优选的甲基化剂，可举出选自二甲基硫酸酯(Me2SO4)，甲基碘(MeI)，三甲基氧鎓四氟硼酸盐的1种以上，更优选而言可使用二甲基硫酸酯。在第(2)阶段，甲基化剂可相对于使用的化学式3的中间体每1摩尔，优选而言以1～10摩尔，更优选而言以2～4摩尔的量使用。当相对于化学式3的中间体每1摩尔的甲基化剂使用量不到1摩尔，则可有反应变得不充分的问题，超过10摩尔，则可有过反应(over reaction)而杂质增多，从而收率低下及纯度降低的问题，另外过量的试剂残留使纯化变得困难。
在第(2)阶段的甲基化反应可在公知的烷基化反应，例如国际公开专利WO 96/30355号中记载的烷基化条件下施行。具体而言，在-30℃～-10℃的温度，在如Me2SO4一样的甲基化剂的存在下，通过添加如NaH一样的强碱来施行。如NaH一样的强碱可相对于使用的化学式3的中间体每1摩尔优选而言以1～20摩尔，更优选而言以4～6摩尔使用。反应温度可优选而言是-40℃～60℃，更优选而言是-20℃～0℃。反应温度低于-40℃，则可发生反应变得不充分的问题，高于60℃，则因过反应(over reaction)而有不期望的杂质增多的忧虑。
在第(2)阶段，在反应结束后，化学式4的中间体可通过如上说明的结晶化方法收获，此后不经另外的纯化而用于随后阶段。
在本发明中，作为中间体得到的所述化学式4的化合物是新颖的，根据本发明的另一方面提供。
在本发明的卡巴他赛制造方法的第(3)阶段，将如所述得到的化学式4的中间体的7-位置的羟基脱保护而得到化学式5的中间体。
在第(3)阶段，羟基的脱保护反应可使用酸施行。作为所述酸，例如，可使用卤化氢酸，硫酸，硝酸，磷酸，氨基磺酸，过氯酸，铬酸，亚硫酸，亚硝酸等的无机酸；例如，卤化酸，甲酸，乙酸，草酰乙酸，丙酸，草酸，乙醇酸，酒石酸，柠檬酸，富马酸，苹果酸，琥珀酸，丁酸，柠檬酸，三氟乙酸等的有机酸；或者这些的混合物。在第(3)阶段向反应液滴加这样的酸物质，或者滴加所述酸和有机溶剂的混合物而可实现脱保护。所述有机溶剂优选而言可为碳原子数1～4的直链或分支型醇。在本发明的优选的一具体例中，将卤化酸(例如，盐酸)和碳原子数1～4的直链或分支型醇(例如，乙醇或甲醇)的混合溶剂用于脱保护。
在使用酸和有机溶剂的混合液施行脱保护的情况中，其混合液中包含的酸:有机溶剂体积比优选而言可为1:0.5～1:10，更优选而言可为1:2～1:4，但不限于此。
在第(3)阶段，羟基的脱保护反应优选而言可在-10～30℃，更优选而言可于0～25℃的温度施行。脱保护反应时温度低于-10℃，则可发生反应不充分的问题，高于30℃，则有因过反应(over reaction)而不期望的杂质增多的忧虑。
在第(3)阶段，在反应结束后，化学式5的中间体可通过如上说明的结晶化方法收获，此后不经另外的纯化而用于随后阶段。
在本发明的卡巴他赛制造方法的第(4)阶段，将如上所述得到的化学式5的中间体的7-位置的羟基甲基化而得到化学式6的中间体。
在第(4)阶段，羟基的甲基化可使用如在第(2)阶段说明的甲基化剂来施行，甲基化反应条件亦如在第(2)阶段说明。
在第(4)阶段，在反应结束后，化学式6的中间体可通过如上说明的结晶化方法收获，此后可不经另外的纯化而用于随后阶段。
在本发明的卡巴他赛制造方法的第(5)阶段，将如上所述得到的化学式6的中间体的13-位置的羟基在化学式8的噁唑烷酸衍生物的存在下酯化而得到化学式7的中间体。
在第(5)阶段，在噁唑烷酸衍生物的存在下酯化13-位置的羟基通过使用这些化合物的公知的酯化反应，例如根据以上提及的WO96/30355号中记载的方法的由噁唑烷酸存在下的酯化反应施行。
更具体地，化学式7的化合物可通过化学式6的化合物和化学式8的噁唑烷酸衍生物的缩合反应制造。
[化学式8]
此时，化学式8的噁唑烷酸衍生物是，相对于化学式6的化合物1当量而优选而言可以1～2当量，更优选而言可以1.2～1.5当量的量使用。当其使用量相对于化学式6的化合物1当量而不到1当量，则反应可变得不充分，相反超过2当量，则会导致以对于反应必要的量以上过添加高价的试剂，而在经济方面不优选。在本阶段的缩合反应中，作为缩合剂，可使用选自二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)及乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)的1种以上，但不限于此。优选而言，使用价格低廉的二环己基碳二亚胺。缩合剂是，相对于化学式6的化合物1当量而优选而言可以1～4当量，更优选而言可以1.7～2.2当量的量使用。当其使用量相对于化学式6的化合物1当量而不到1当量，则反应会变得不充分，相反超过4当量，则伴随试剂的过添加而制造费用增加，且副产物，例如脲(urea)大量生成而在纯化过程可发生困难。作为可在本阶段的反应中使用的溶剂，可举出乙酸乙酯，乙酸甲酯，二氯甲烷，甲苯，二甲苯，四氢呋喃等，但不必限于此。优选而言，使用亲环境性优秀的乙酸乙酯。
在本阶段的反应中可追加使用活化剂。作为活化剂，可单独或混合2种以上使用4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，吡啶等的胺类，但不限于此。优选而言，使用4-二甲基氨基吡啶。活化剂优选是，相对于化学式6的化合物1当量而以化学计量当量以下的量，例如，以0.3～0.5当量的量使用。当其使用量相对于化学式6的化合物1当量而不到0.3当量，则反应会变得不充分，相反超过0.5当量，则副产物大量生成而在纯化过程可发生困难。
本阶段的优选的反应温度是0～60℃，更优选而言是20～30℃。反应温度不到0℃，则反应不进行，或反应时间会变得过度地长，反应温度超过60℃，则反应中副产物生成增加而纯度可降低。本阶段的优选的反应时间是1小时～5小时。反应时间不到1小时，则无法充分制造目的化合物，反应时间超过5小时，则副产物的生成可增加。
在第(5)阶段，反应结束后，化学式7的中间体可通过如上说明的结晶化方法收获，此后可不经另外的纯化而用于随后阶段。
在本发明的卡巴他赛制造方法的第(6)阶段，将如上所述得到的化学式7的中间体用酸处理而脱保护10-位置的羟基来制造化学式1的卡巴他赛。
在第(6)阶段，10-位置的羟基的脱保护可使用如在第(3)阶段说明的酸成分施行，脱保护反应条件亦如在第(3)阶段说明。
第(6)阶段反应结束后，可通过如上说明的结晶化方法，将卡巴他赛以干粉形态收获。
这样得到的干粉可在之后通过柱层析等本领域常规使用的方法容易追加纯化。
在本发明的方法中，可不在每各阶段经层析纯化而进行随后阶段。从而，每各中间体可省略层析纯化工序自身，从而是非常经济的，使合成工序更加简单，从而对于商业性的大量生产更加有利。不仅如此，可防止层析纯化中可发生的物质的多样的损失(例如，为投入纯化而使溶解过滤的过程中可发生的损失，物质的一部分吸附到柱填充物质而可发生的损失，在物质的容器移动中物质粘到容器壁面而可发生的损失等)，从而示显著提高收率的效果。
就像这样，在本发明的卡巴他赛制造方法中，在各阶段收获的中间体可不经另外的纯化而用于随后阶段，但追加纯化后用于随后阶段也无妨。从而，本发明的卡巴他赛制造方法更可包括纯化在全体阶段或各自的阶段收获的物质的一个以上的阶段。
根据本发明的优选的一具体例，可以最终收率约20～40％(出发物质的10-脱乙酰巴卡丁III基准)的高收率制造纯度70～90％的高纯度卡巴他赛干粉。
以下，由实施例更加详细地说明本发明。但是，下示实施例仅旨在例示本发明，本发明的内容不限于实施例。
<缩略语表示>
TESCl：三乙基甲硅烷基氯(triethylsilyl chloride)
DCM：二氯甲烷(dichloromethane)
EA：乙酸乙酯(ethyl acetate)
sat.NaCl：饱和氯化钠(saturated sodium chloride)
conc.HCl：浓盐酸(concentrated hydrochloric acid)
DMAP：4-二甲基氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine)
NaH：氢化钠
THF：四氢呋喃
MeOH：甲醇
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DCC：N,N’-二环己基碳二亚胺
TLC：薄层层析(thin layer chromatography)(TLC展开液：己烷/乙酸乙酯＝1/2)
HPLC：高效液相层析(high performance liquid chromatography)
【实施例】
【(1)化学式3中间体的制造】
使100g的10-脱乙酰巴卡丁III溶解于550ml的DCM后，向这里加100g的DMAP和35ml的TESCl。将反应混合物搅拌2小时后，通过TLC确认反应结束，向这里投入5％NH4Cl而进行提取。将提取后得到的有机层用MgSO4干燥后过滤浓缩。使浓缩液溶解于0.1L的丙酮后，向这里加1L的己烷而使沉淀形成。己烷投入结束后追加搅拌30分钟，过滤后在40℃的炉中进行减压干燥而以白色固体得到化学式3的中间体130g，得到的干粉的纯度是93％(HPLC)。
【(2)化学式4中间体的制造】
使所述收获的化学式3的中间体130g溶解于2.8L的THF，将其结果液冷却到-20℃后，向这里加59ml的Me2SO4。接着，向这里徐徐地加40g的NaH(矿物油中60％分散物)后，搅拌约2小时。利用HPLC确认反应结束后，投入饱和NH4Cl和DCM而进行提取。将得到的DCM层用MgSO4干燥后过滤浓缩。使浓缩液溶解于0.1L的DCM后，向这里加1L的己烷而使沉淀形成。己烷投入结束后追加搅拌30分钟，过滤后在40℃的炉中进行减压干燥而以白色固体得到化学式4的中间体124g(纯度：82％)。
【化学式4的中间体】
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝7.1Hz，2H)，7.59(t，J＝7.4Hz，1H)，7.46(t，J＝7.7Hz，2H)，5.60(d，J＝7.0Hz，1H)，4.99-4.87(m，3H)，4.43(dd，J＝10.5，6.7Hz，1H)，4.30(d，J＝8.1Hz，1H)，4.14(d，J＝8.3，Hz，1H)，3.88(d，J＝6.6Hz，1H)，3.41(s，3H)，2.52-2.45(m，1H)，2.28(s，3H)，2.26(s，1H)，2.11(s，3H)，2.08(d，J＝5.1Hz，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.67(s，3H)，1.59(s，1H)，1.58(s，1H)，1.17(s，3H)，1.07(s，3H)，0.96(t，J＝7.9Hz，9H)，0.65-0.50(m，6H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ204.60，170.97，167.21，143.07，134.02，133.68，130.24，129.61，128.69，84.47，82.83，81.19，78.96，77.23，74.98，73.10，68.20，58.40，55.96，47.48，43.02，38.49，37.49，27.01，22.89，19.72，15.34，10.04，6.95，5.58；
LRMS(ESI)m/z 695.7(M+Na)+
【(3)化学式5中间体的制造】
使所述收获的化学式4的中间体124g溶解于455ml的甲醇后，将结果液冷却到0℃。向这里徐徐地滴加4N HCl 455ml后，追加搅拌约2小时。用TLC确认反应结束后，加5％NaHCO3溶液5.2L而使沉淀形成。过滤生成的沉淀，用蒸馏水洗涤。将得到的沉淀物在40℃的炉中进行减压干燥而得到化学式5的中间体83g(纯度75％，从10-脱乙酰巴卡丁III的累积收率是57％)。
【(4)化学式6中间体的制造】
使所述收获的化学式5的中间体83g溶解于400ml的DMF，将结果液冷却到-30℃后，向这里投入35ml的Me2SO4。接着，向这里徐徐地投入14g的NaH(矿物油中60％分散物)，搅拌约1小时。利用HPLC确认反应结束后，徐徐地加4L的5％NH4Cl水溶液而使沉淀形成。过滤生成的沉淀，用过量的蒸馏水洗涤后，在40℃的炉中减压干燥而以白色固体得到化学式6的中间体69g(纯度73％，收率79％，10-从脱乙酰巴卡丁III的累积收率是45％)。
【(5)化学式7中间体的制造】
使化学式8的噁唑烷酸衍生物137g溶解于2L的EA后，向这里投入227g的DCC及23g的DMAP。向得到的结果液投入所述收获的化学式6的中间体69g，于室温搅拌约3小时。反应结束后，过滤除去不溶性物质，在减压下浓缩有机相。使浓缩液溶解于0.1L的DCM后，向这里加1L的己烷而使沉淀形成。己烷投入结束后追加搅拌30分钟，过滤后在40℃的炉中进行减压干燥而以白色固体得到化学式7的中间体78g(纯度88％，收率84％，从10-脱乙酰巴卡丁III的累积收率是38％)。
【(6)化学式1化合物(卡巴他赛)的制造】
使所述收获的化学式7的中间体78g溶解于4L的甲醇和4L的DCM，冷却到0℃后，向这里徐徐地滴加1N HCl 78ml。将结果液搅拌约1小时后，向这里投入饱和NH4Cl和DCM而进行提取。将得到的DCM层用MgSO4干燥后过滤浓缩。使浓缩液溶解于0.1L的甲醇后，向这里加1.2L的蒸馏水而使沉淀形成。蒸馏水投入结束后追加搅拌30分钟，过滤后在40℃的炉中进行减压干燥而以白色固体得到卡巴他赛干粉59g(纯度90％)。通过HPLC分析确认的结果，收获的干粉的卡巴他赛含量是72％，从作为出发物质的10-脱乙酰巴卡丁III至得到含有卡巴他赛的干粉的总收率是28％。
【化学式1化合物(卡巴他赛)】
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝7.2Hz，2H)，7.60(t，J＝7.4Hz，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，2H)，7.35-7.30(m，5H)，6.21(t，J＝8.6Hz，1H)，5.63(d，J＝7.2Hz，1H)，5.45(d，J＝9.6Hz，1H)，5.27(d，J＝8.4Hz，1H)，4.97(d，J＝7.6Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.62(s，1H)，4.29(d，J＝8.4Hz，1H)，4.17(d，J＝8.4Hz，1H)，3.88-3.80(m，2H)，3.45(s，3H)，3.30(s，3H)，2.73-2.66(m，1H)，2.36(s，3H)，2.31-2.27(m，2H)，1.87(s，3H)，1.83-1.76(m，1H)，1.71(s，3H)，1.36(s，9H)，1.25(s，1H)，1.21(s，3H)，1,20(s，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ204.94，172.69，170.43，166.97，155.30，138.67，138.36，135.61，133.64，129.18，128.81，128.64，128.05，126.83，84.09，82.64，81.75，80.75，80.23，78.73，77.23，74.52，73.69，72.56，57.34，57.04，56.91，56.18，47.39，43.29，35.22，32.12，28.21，26.83，22.69，20.68，14.64，10.34；
LRMS(ESI)m/z 858.7(M+Na)+
如上所述，当根据本发明制造卡巴他赛时，从作为出发物质的10-脱乙酰巴卡丁III至得到含有卡巴他赛的干粉的总收率是28％，这是与根据以往的国际公开专利WO 96/30355号中公开的方法制造卡巴他赛时的约4％的总收率相比大幅地提高的水平。
另外，比较WO 96/30355号中公开的方法的1～3阶段与本发明制造方法的上述实施例中的1～3阶段的消耗时间则如下。
【表】
由此可知，根据本发明，可在相比以往的卡巴他赛制法显著地短的时间内，以大幅地提高的收率制造卡巴他赛。

Claims (14)

1.卡巴他赛的制造方法，其包括：
(1)使化学式2的10-脱乙酰巴卡丁III与甲硅烷基化剂反应而得到7-位置的羟基被甲硅烷基化的自由基保护的化学式3的中间体的阶段；
(2)将化学式3的中间体的10-位置的羟基甲基化而得到化学式4的中间体的阶段；
(3)将化学式4的中间体的7-位置的羟基脱保护而得到化学式5的中间体的阶段；
(4)将化学式5的中间体的7-位置的羟基甲基化而得到化学式6的中间体的阶段；
(5)将化学式6的中间体的13-位置的羟基在化学式8的噁唑烷酸衍生物的存在下酯化而得到化学式7的中间体的阶段；及
(6)将化学式7的中间体用酸处理而得到化学式1的卡巴他赛的阶段；
在所述化学式中，
Ac表示乙酰基；
Me表示甲基；
Ph表示苯基；
M表示甲硅烷基化的自由基。
2.权利要求1的卡巴他赛的制造方法，其中
甲硅烷基化剂选自：三烷基甲硅烷基化剂，二烷基芳基甲硅烷基化剂，烷基二芳基甲硅烷基化剂，三芳基甲硅烷基化剂及这些的组合，
烷基是直链或支链的碳原子数1～4的烷基，
芳基是碳原子数6～10的芳基。
3.权利要求1的卡巴他赛的制造方法，其中甲硅烷基化剂选自：氯三乙基硅烷，t-丁基二甲基甲硅烷基氯，t-丁基氯二苯基硅烷及这些的组合。
4.权利要求1的卡巴他赛的制造方法，其中第(1)阶段的甲硅烷基化反应在极性或非极性有机溶剂中，在碱的存在下施行。
5.权利要求4的卡巴他赛的制造方法，其中
极性有机溶剂选自：碳原子数1～5的醇，乙腈，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，丙酮，四氢呋喃，1,4-二噁烷及这些的组合，
非极性有机溶剂选自：二乙基醚，甲苯，苯，己烷，二氯甲烷，乙酸乙酯，氯仿及这些的组合。
6.权利要求4的卡巴他赛的制造方法，其中碱选自：吡啶，嘧啶，三乙基胺，二乙基胺，异丙胺，N,N-二甲基氨基吡啶，二异丙胺，二异丙基乙基胺及这些的组合。
7.权利要求1的卡巴他赛的制造方法，其中羟基的甲基化反应使用选自二甲基硫酸酯，甲基碘及三甲基氧鎓四氟硼酸盐的1种以上的甲基化剂施行。
8.权利要求1的卡巴他赛的制造方法，其中羟基的脱保护反应使用酸、或者酸和有机溶剂的混合物施行。
9.权利要求8的卡巴他赛的制造方法，其中酸物质选自：卤化氢酸，硫酸，硝酸，磷酸，氨基磺酸，过氯酸，铬酸，亚硫酸，亚硝酸，卤化酸，甲酸，乙酸，草酰乙酸，丙酸，草酸，乙醇酸，酒石酸，柠檬酸，富马酸，苹果酸，琥珀酸，丁酸，三氟乙酸及这些的组合。
10.权利要求8的卡巴他赛的制造方法，其中有机溶剂是碳原子数1～4的直链或分支型醇。
11.权利要求1的卡巴他赛的制造方法，其中在第(1)～第(5)阶段，各阶段的中间体通过结晶化方法得到，此后不经另外的纯化而用于随后阶段。
12.权利要求1的卡巴他赛的制造方法，其中还包括纯化在各阶段收获的物质的一个以上的阶段。
13.下示化学式4的化合物：
在所述化学式4中，
Ac表示乙酰基；
Me表示甲基；
M表示甲硅烷基化的自由基。
14.权利要求13的化合物，其中
M是三烷基甲硅烷基，二烷基芳基甲硅烷基，烷基二芳基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基，
烷基是直链或支链的碳原子数1～4的烷基，
芳基是碳原子数6～10的芳基。
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