CN101092370B - 光学活性的-2-氨基-8-壬烯酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2-氨基-8-壬烯酸的制备方法,特别是涉及一种光学活性的-2-氨基-8-壬烯酸的实用制备方法。主要解决现有制备方法存在的路线长,收率低,使用价格昂贵的手性催化剂或拆分试剂等技术问题。步骤如下:通过溴丁烯的格氏试剂进攻带保护基的手性的焦谷胺酸酯,开环后得到手性的2-氨基5-氧-8-壬烯酸酯;手性的2-氨基5-氧-8-壬烯酸酯再还原脱除羰基得到手性或消旋的2-氨基-8-壬烯酸酯;手性或消旋的2-氨基-8-壬烯酸酯水解得到相应的光学活性的-2-氨基-8-壬烯酸。本发明提供一种路线简洁、成本低、收率高、可大规模制备光学活性的-2-氨基-8-壬烯酸的合成方法。
Description
技术领域:
本发明涉及一种带有末端双键的光学活性2-氨基-8-壬烯酸的实用合成方法。
背景技术:
丙肝病毒可能导致肝硬化和肝癌。目前,全世界大约有1.7亿人感染这种病毒,但没有相关的预防疫苗。通常治疗方法是结合干扰素和抗病毒药物,但可能导致患者出现感冒、肌肉疼痛和贫血等症状。由于丙肝病情蔓延较快,加上医疗界对丙肝治疗存在巨大仍未能满足的需求,目前各大制药公司研发线上的在研抗丙肝药物构成了“琳琅满目”的景观。勃林格殷格翰公司的在研产品BILN2061就是这方面第一个值得高度关注的产品,它只需2天的治疗就能破坏病毒。但由于这个产品在动物体内和人体的初期实验显示了一定的心血管毒性,目前,勃林格殷格翰公司就解决这一问题继续深入开发这一产品。
基于BILN2061出色的生物活性,许多制药公司也竞相针对BILN2061及相关化合物展开了很多研究。由于BILN2061结构比较复杂,因此开发有效的合成工艺也成为许多合成化学家研究的重点。在BILN-2061的合成过程中,涉及到一种带有末端双键的光学活性2-氨基-8-壬烯酸的合成,如下所示:
目前文献中,手性2-氨基-8-壬烯酸的合成方法有三种:
第一种方法通过末端双键长链卤代羧酸与Evens辅剂的酰胺化反应引入手性辅基,在此辅基的作用下,酰胺的α位不对称的引入叠氮基团,后经还原,脱辅基得到手性氨基酸(合成路线一,WO00/59929)。此合成路线步骤繁多,总收率不高。无法放大生产。
合成路线一:
第二种方法是通过卤代物与金属格氏试剂的偶联反应,增链得到β侧链,然后与α-氨基二酸酯相接,最后水解得到消旋氨基酸,重结晶分离出异构体,脱保护后得到手性-α-氨基酸(合成路线二)。此路线第一步的金属偶联反应条件不易控制,不同碳数底物收率差别也较大。整个过程步骤相对较多,手性异构体的重结晶分离损失较大,总收率偏低
合成路线二:
第三种方法是通过手性催化剂不对称氢化带有末端双键的α,β-不饱和氨基酸,可得到完全转化且构型单一的手性α-氨基酸((合成路线三,J.Am.Chem.Soc.1993,10125-10138)。该方法使用改良后的手性催化剂氢化,ee%可达100%,且反应条件相对温和(30psi,1h)。但原料非基本商品原料,其合成仍需较繁杂的过程,此反应只是提供了一种有效的手性转化的方法,不能用来常规合成手性氨基酸。手性催化剂价格昂贵,从成本考虑,此方法不适合大规模的生产。
合成路线三:
综上所述,目前既有的合成方法都存在着合成路线太长,原料和试剂昂贵的缺陷,难以实现规模化生产的缺点。所以我们试图寻找一种新的低成本、高效率的的合成方法,以满足市场的紧缺需求。
发明内容:
本发明需要解决的技术问题是:开发实用的光学活性2-氨基-8-壬烯酸的合成工艺,避免既有工艺使用价格昂贵的手性催化剂或拆分试剂;缩短现有合成工艺的路线,提高收率、降低成本。
本发明的技术方案:
本发明手性2-氨基-8-壬烯酸的合成工艺如下:
本发明通过4-溴丁烯的格氏试剂进攻带保护基的手性的焦谷胺酸酯,开环后得到手性的2-氨基5-氧-8-壬烯酸酯,再还原脱除羰基为亚甲基得到手性或消旋的2-氨基-8-壬烯酸酯,其水解得到相应的羧酸。
上述反应式中,氨基的保护基PG为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、或乙氧羰基中的一种,R基团为甲基、乙基、丙基、苄基、或叔丁基中 的一种,Ar为苯基、或对甲苯基中的一种;第一步格氏试剂加成所用溶剂为四氢呋喃、乙醚、或二氧六环中的一种,反应温度为—78℃到室温;第二步中的形成溶剂为乙醇、甲醇、或乙酸中的一种,反应温度为室温到回流温度,还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、或醋酸硼氢化钠中的一种,还原剂的用量为(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基—5—氧-8-壬烯酸乙酯的1-10当量。还原温度为0℃到50℃;酯的水解采用常规的酸或碱水解。4-溴丁烯的用量为带保护基的手性的焦谷胺酸酯的2-20当量,镁的用量为4-溴丁烯1-20当量。
本发明的有益效果:本发明合成路线简洁,工艺选择合理。大大缩短了文献中的合成工艺,避免既有工艺使用价格昂贵的手性催化剂或拆分试剂,降低了成本,提高了合成效率,并可大规模进行生产。
具体实施方式:
实施例1
(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸的合成
第一步:(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基—5—氧-8-壬烯酸乙酯的合成
在装有球形冷凝管和滴液漏斗的3L三口瓶中,加入镁屑(51g,2.09mol)和少量碘粒,在氮气流下加热赶除潮湿空气,10分钟后,将体系密闭并N2保护,然后将1—丁基溴(177g,1.31mol)的无水四氢呋喃溶液(1.5L)注入滴液漏斗中,并一次加入100mL溶液,待反应引发后,再缓慢滴加,保持反应温度在60-70℃之间。滴加完后,待反应液温度降至室温,用热吹风加热半小时,使反应充分。将(S)-N-叔丁氧羰基-焦谷氨酸乙酯(320g,1.24mol)的无水四氢呋喃(4.00L)溶液用干冰-丙酮浴冷却至-78℃,然后滴加格氏试剂。滴加完毕,维持-78℃继续反应2hr。TLC检测反应完成后,滴加饱和氯化铵水溶液淬灭。分离出有机相,水相用乙酸乙酯萃取(3x1L)。合并有机相,依次水洗,饱和食盐水溶液洗,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。浓缩后的粗产品经硅胶柱层析分离纯化,得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基—5—氧-8-壬烯酸乙酯(226g,产率58.2%).1H NMR(CDCl3):5.8(m,1H),5.08(br,1H),5.02-4.94(m,2H),4.23(m,1H),4.19(q,2H),2.53-2.43(m,4H),2.31(m,2H),2.10(m,1H),1.89(m, 1H),1.42(s,9H),1.25(t,3H).MS(E/Z):314(M+H+).
第二步:(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸乙酯的合成
将对甲苯磺酰肼(71.4g,0.38mol)加入(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基—5—氧-8-壬烯酸乙酯(101g,0.32mol)的乙酸(950mL)溶液中,室温搅拌一小时后,然后加入三醋酸硼氢化钠(284g,1.34mol),继续搅拌12-24小时。TLC检测反应完成后,加水淬灭,乙酸乙酯萃取。合并有机相,依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤,过滤,滤液减压浓缩,粗品经柱层析纯化得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸乙酯(65g,产率67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.78(m,1H),5.00(br,1H),4.96-4.91(m,2H),4.23(br,1H),4.19(m,2H),2.02(m,2H),1.77(m,1H),1.60(m,2H),1.41(s,9H),1.39-1.27(m,5H),1.23(t,3H).MS(E/Z):300(M+H+).
第三步:(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸的合成
将(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸乙酯(65g,0.22mol)溶于甲醇(585mL)和水(195mL)中,加入一水合氢氧化锂(24g),反应液室温搅拌4hr。TLC检测反应完成后,蒸除溶剂,浓缩物水溶,用1N盐酸水溶液酸化,然后用二氯甲烷萃取(3x500mL),合并有机相,用饱和食盐水溶液洗涤,有机相干燥(无水硫酸钠),过滤,浓缩得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸(56g,产率96%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):5.77(m,1H),4.99(brs,1H),4.97(dd,1H),4.93(dd,1H),4.31(m,1H),2.04(m,2H),1.84(m,1H),1.66(m,1H),1.45(s,9H),1.50-1.20(m,6H);MS(E/Z):272(M+H+).
实施例2
(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸的合成
第一步:(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基—5—氧-8-壬烯酸乙酯的合成
在装有球形冷凝管和滴液漏斗的3L三口瓶中,加入镁屑(3.6g,0.15mol)和少量碘粒,在氮气流下加热赶除潮湿空气,10分钟后,将体系密闭并氮气保护,然后将1—丁基溴(13.5g,1.00mol)的无水四氢呋喃溶液(150mL)注入滴液漏斗中,并一次加入100mL溶液,待反应引发后,再缓慢滴加,保持反应温度在60-70℃之间。滴加完后,待反应液温度降至室温,用热吹风加热半小时,使反应充分。将(R)-N-叔丁氧羰基-焦谷氨酸乙酯(25.7g,0.1mol)的无水四氢呋喃(200mL)溶液用干冰-丙酮浴冷却至-78℃,然后滴加格氏试剂。滴加完毕,维持-78℃继续反应2hr。TLC检测反应完成后,滴加饱和氯化铵水溶液淬灭。分离出有机相,水相用乙酸乙酯萃取(3x1L)。合并有机相,依次水洗,饱和食盐水溶液洗,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。浓缩后的粗产品经硅胶柱层析分离纯化,得到(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基—5—氧-8-壬烯酸(20.4g,产率65%)。MS(E/Z):314(M+H+).
第二步:(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸乙酯的合成
将对甲苯磺酰肼(13.0g,0.70mol)加入(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基—5—氧-8-壬烯酸乙酯(20.4g,0.65mol)的乙酸(950mL)溶液中,室温搅拌一小时后,然后加入三醋酸硼氢化钠(89.7g,3.25mol),继续搅拌12-24小时。TLC检测反应完成后,加水淬灭,乙酸乙酯萃取。合并有机相,依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤,过滤,滤液减压浓缩,粗品经柱层析纯化得到(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸乙酯(13.4g,产率68%)。MS(E/Z):300(M+H+).
实施例3
(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸乙酯的合成
将对甲苯磺酰肼(20.5g,0.11mol)加入(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基—5—氧-8-壬烯酸乙酯(31.3g,0.10mol)的乙酸(400mL)溶液中,室温搅拌一小时后,然后分批加入硼氢化钠(19g,0.50mol),加完后继续搅拌12-24小时。TLC检测反应完成后,加水淬灭,乙酸乙酯萃取。合并有机相,依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤,过滤,滤液减压浓缩,粗品经柱层析纯化得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸乙酯(16.8g,产率56%)。MS(E/Z):300(M+H+).
实施例4
(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸乙酯的合成
将对甲苯磺酰肼(20.5g,0.11mol)加入(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基—5—氧-8-壬烯酸乙酯(31.3g,0.10mol)的乙醇(100mL)溶液中,回流一小时后,加入300mL乙酸,然后加入三醋酸硼氢化钠(106g,0.50mol),继续搅拌12-24小时。TLC检测反应完成后,加水淬灭,乙酸乙酯萃取。合并有机相,依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤,过滤,滤液减压浓缩,粗品经柱层析纯化得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸乙酯(17.3g,产率58%)。MS(E/Z):300(M+H+)。
Claims (6)
1.一种光学活性的下式4化合物的合成方法,其特征是,合成步骤如下:通过4-溴丁烯的格氏试剂进攻带保护基的手性的焦谷胺酸酯,开环后得到手性的化合物2;手性的化合物2再还原脱除羰基得到手性或消旋的化合物3;手性或消旋的化合物3水解得到相应的光学活性的化合物4,反应式如下:
在上述反应式中,氨基的保护基PG为叔丁氧羰基、苄氧羰基或乙氧羰基中的一种;R基团为甲基、乙基、丙基、苄基或叔丁基中的一种;Ar为苯基和对甲苯基中的一种。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征是,第一步格氏试剂加成所用溶剂为四氢呋喃、乙醚或二氧六环中的一种,反应温度为-78℃到室温。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征是,第二步中的溶剂为乙醇、甲醇或乙酸中的一种,反应温度为室温到回流温度,还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或醋酸硼氢化钠中的一种,还原温度为0℃到50℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征是,光学活性的化合物3的水解采用的是常规的酸或碱水解。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征是,4-溴丁烯的用量为带保护基的手性的焦谷胺酸酯的2-20当量,镁的用量为4-溴丁烯的1-20当量。
6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征是,还原剂的用量为(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-5-氧-8-壬烯酸乙酯的1-10当量。
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alexander c rudolph et al.synthesis of cis-2,5-disubstituted pyrrolidines via diastereoselctive reduction of N-acyl iminium ions.《tetrahedron letters》.2004,(第45期),4895-4898. * |
alexandercrudolphetal.synthesisofcis-2 5-disubstituted pyrrolidines via diastereoselctive reduction of N-acyl iminium ions.《tetrahedron letters》.2004 |
Jehrod B Brenneman et al.enantioselective synthesis of (+)-anntoxin-a via enyne metathesis.《tetrahedron》.2004,(第60期),7301-7314. * |
jehrod B.Brenneman et al.application of intramolecular enyne metathesis to the synthesis of aza[4.2.1]bicyclics:enantiospecific total synthesis of (+)-anatoxin-a.《organic letters》.2004,第6卷(第8期),1329-1331. * |
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