JP5238822B2 - ドセタキセル(Docetaxel)の合成プロセス、その中間体及びその合成法 - Google Patents
ドセタキセル(Docetaxel)の合成プロセス、その中間体及びその合成法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5238822B2 JP5238822B2 JP2010543367A JP2010543367A JP5238822B2 JP 5238822 B2 JP5238822 B2 JP 5238822B2 JP 2010543367 A JP2010543367 A JP 2010543367A JP 2010543367 A JP2010543367 A JP 2010543367A JP 5238822 B2 JP5238822 B2 JP 5238822B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- solvent
- moles
- organic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- KGRVANKJOMQCAF-XZOQPEGZSA-N CC(C)(C)OC(N([C@H]([C@H](C(OCc1ccccc1)=O)OC(C)=O)c1ccccc1)C(OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N([C@H]([C@H](C(OCc1ccccc1)=O)OC(C)=O)c1ccccc1)C(OC(C)(C)C)=O)=O KGRVANKJOMQCAF-XZOQPEGZSA-N 0.000 description 1
- YLTZOPNDRCLJGT-VQTJNVASSA-N CC(C)(C)OC(N[C@H]([C@H](C(OCc1ccccc1)=O)OC(C)=O)c1ccccc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@H]([C@H](C(OCc1ccccc1)=O)OC(C)=O)c1ccccc1)=O YLTZOPNDRCLJGT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 0 C[C@@](C[C@@]([C@](C)(C1[C@](*C(c2ccccc2)=O)[C@](C)(C2)C(C)(C)C([C@]3C)=C(C)[C@]2OC([C@@]([C@](c2ccccc2)N(C(OC(C)(C)C)=O)C(OC(C)(C)C)=O)O)=O)C3=O)O*)[C@]1(CO)OC(C)=O Chemical compound C[C@@](C[C@@]([C@](C)(C1[C@](*C(c2ccccc2)=O)[C@](C)(C2)C(C)(C)C([C@]3C)=C(C)[C@]2OC([C@@]([C@](c2ccccc2)N(C(OC(C)(C)C)=O)C(OC(C)(C)C)=O)O)=O)C3=O)O*)[C@]1(CO)OC(C)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
第1分類の方法
第2分類の方法
第2の方法では、強塩基を使用するため条件はより厳密である。誤操作は保護された10-デアセチルバカチンIIIを分解させ、高価な原料を無駄にしてしまう。さらに、本法に必要な過剰量の側鎖はその後の精製をより困難にするだけでなく、製造費を高くする。
本発明は以下の工程を含む、ドセタキセル(化学式1)の合成プロセスに関する。化合物1は化合物6から1個のアセチル基を除去することにより合成された。
ここで、述べられた脱アセチル化の方法と条件は本分野の脱アセチル化と共通の方法と条件でありえる。好ましくは、化合物6の脱アセチル化は有機溶媒中での過酸化水素と重炭酸ナトリウムの作用により行われる。ここで、この有機溶媒は好ましくはジクロロメタン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、アセトン、アセトニトリル及びテトラヒドロフランから選択される1又は数種の溶媒である。テトラヒドロフランが比較的好んで使用される。溶媒と化合物6の容量/質量比は、好ましくは5〜50ml/gである。重炭酸ナトリウムは0.5%〜飽和水溶液の形で使用されることが好ましく、より好ましくは飽和重炭酸水溶液である。重炭酸ナトリウムの使用は化合物6のモル数の2〜10倍が好ましく、より好ましくは、3〜5倍である。過酸化水素は過酸化水素水溶液の形で使用されることが好ましく、その質量パーセントは10〜70%が好ましく、より好ましくは30%である。過酸化水素の使用は化合物6のモル数の2〜10倍が好ましく、より好ましくは3〜5倍である。本反応は0と50℃の間で行われることが好ましく、20℃と35℃の間の温度で行われることがより好ましい。反応時間は反応の終了の検出により決めることが好ましく、普通12〜24時間である。本発明は、またドセタキセルの中間体6に関する。
本発明はさらに、化合物6を合成するプロセスに関するものであり、以下の工程を含む。つまり、化合物5から1個のtert-ブトキシカルボニル(Boc)基を除くことにより化合物5から合成される。
ここで、この1個のtert-ブトキシカルボニル基の除去の方法と条件は、本技術分野で、窒素と結合している1個のtert-ブトキシカルボニル基を除去する共通的方法と条件でも良い。好ましくは、化合物5の脱保護は有機溶媒中でトリフルオロ酢酸の作用により行われる。ここで、この有機溶媒はジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランから選ばれた1種又は数種の溶媒であることが好ましい。ジクロロメタンの使用が比較的好まれる。溶媒と化合物5の容量/質量比率は5〜20ml/gが好ましい。トリフルオロ酢酸の使用は、化合物5のモル数の0.1〜2倍が好ましく、0.2〜0.5倍がより好ましい。本反応は0と50℃の間の温度で行うことが好ましく、20℃と35℃の間の温度で行うことがより好ましい。反応時間は本反応の終了の検出により決めることが好ましく、普通、1〜8時間である。本発明はまた、ドセタキセルの中間体5に関する。
b) 工程a)から得られた化合物4の水酸基のR1を脱保護し化合物5を合成する。
c) 工程b)から得られた化合物5の1個のtert-ブトキシカルボニル基を除去し化合物6を合成する。
d) 工程c)から得られた化合物6の1個のアシル基を除去し化合物1を合成する。
発明の詳細な説明
実施例1
工程1
ジクロロメタン(5000mL)中の化合物2a(50g、55.84mmol)と化合物3(50g、117.9mmol)の溶液に、DMAP(10g, 81.97mmol)とトリエチルアミン(100mL、772mmol)が加えられる。この混合物を40℃に加熱し、本反応の終了まで8時間撹拌する。その後、この混合物は、ろ過されジクロロメタンが真空で除去される。残留物がカラムクロマトグラフィーで精製され化合物4aを得る(45g, 収率:62.0%)
(m,1H),4.03(m,1H),3.84(d,J=7.1Hz,1H),3.48(m,2H),2.54(m,1H),2.45(s,3H),2.21(m,1H),2.17(s,3H),1.89(s,3H),1.80(s,3H),1.59(s,9H),1.45(s,9H),1.25(s,3H),1.21(s,3H)
工程2
工程3
工程4
IR(KBr):3400, 2900, 1710cm-1;
[α]D 25:-36.2°
1HNMR(500 MHz, CDCl3)δ:8.12(m,1H)、7.60(m,2H)、7.50(m,2H)、7.38(m,5H)、6.22(t,J=9.0Hz,1H)、5.68(d,J=7.0,1H)、5.46(d,J=9.0,1H)、5.26(d,J=9.0Hz,1H)、5.22(s,1H)、4.94(d,J=9.0Hz,1H)、4.62(m,1H)、4.32(d,J=9.0Hz,1H)、4.26(m,1H)、4.19(d,J=9.0Hz,1H)、3.91(d,J=7.0Hz,1H)、2.58(m,1H)、2.37(s,3H)、2.28(m,2H)、1.88(s,3H)、1.75(s,3H)、1.35(s,9H)、1.23(s,3H)、1.11(s,3H)
13C NMR (CDCl3, 125M) δ211.1, 172.7, 170.3, 167.0, 155.5, 138.6, 138.5, 136.0, 133.0, 130.2, 129.3, 128.7, 127.9, 127.4, 126.9, 84.4, 81.1, 80.2, 78.9, 77.3, 75.1, 74.5, 73.9, 72.3, 71.8, 57.7,56.6,46.6,43.1,36.7,35.8,28.2,26.5,22.5,20.7,14.3,9.9.
第1工程
ジクロロメタン(5000mL)中の化合物2b(50g, 64.67mmol)と化合物3(50g)の溶液に、DMAP(1g)とDCC(100g,0.49mol)を加える。この混合物を80℃まで加熱し、反応が終了するまで8時間撹拌する。次に、この混合物はろ過を受け、ジクロロメタンが真空下で除去される。この残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物4bを与える(55g、収率:72.1%)。
第2工程
第3工程と第4工程は、同定データとともに実施例1と同一である。
第1工程
酢酸エチル(100mL)、メタノール(100mL)及びアセトニトリル(50mL)の混合溶媒の化合物2a(50g,55.84mmol)と化合物3(24g, 55.84mmol)の溶液に、DMAP(8.2g,67.00mmol)とトリエチルアミン(6.8g, 67.00mmol)を加える。この混合物は100℃で加熱され、反応が終了するまで8時間、撹拌された。次に、この混合物はろ過され、溶媒が真空下、留去される。残留物がカラムクロマトグラフィーにより精製され化合物4a(44.3g, 収率:61.0%)を与えた。
水(50mL)、エタノール(50mL)、アセトニトリル(50mL)、アセトン(100mL)の混合溶媒の化合物4a(40g, 30.75mmol)と酢酸(9.2g, 153.75mmol)の溶液へ亜鉛粉末(4g,61.5mmol)を加える。この混合物はTLCの検出により反応が終了する迄、0℃で撹拌された。次に、この混合物は飽和重炭酸ナトリウムで洗浄され中性とされた。溶媒が真空下で除去された後、残留物はカラムクロマトグラフィーで精製され、白色固体として化合物5(22.2g, 収率:75.9%)を与えた。
酢酸エチル(80mL)とアセトニトリル(50mL)の化合物5(23g, 24.21mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(247mg, 2.4mmol)が加えられた。本混合物は原料が消失するまで0℃で撹拌された。混合物を飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄、乾燥、真空下濃縮後、残留物はカラムクロマトグラフィーで精製され白色固体として化合物6(18.9g,収率:78%)を与えた。
酢酸エチル(30mL)とジクロロメタン(45mL)の化合物6の溶液に、0.5%(m/m)重炭酸ナトリウム水溶液(590ml,35.3mmol)が加えられ、次に10%の過酸化水素水溶液(7ml, 35.3mmol)を滴下した。この混合物は原料が消失するまで0℃で撹拌された。過剰の過酸化水素が稀釈された亜硫酸ナトリウム水溶液で中和された後、この混合物はジクロロメタンで抽出され、通常の方法で後処理を受け、真空下で濃縮された。この残留物はカラムクロマトグラフィーで精製され、白色固体としてドセタキセル(12g,収率:84.4%)を与える。
第1工程:
テトラヒドロフラン(500mL)とトルエン(500mL)の化合物2b(50g, 64.67mmol)と化合物3(274g, 646.7mmol)の溶液に、DMAP(157g, 1.29mol)とDCC(157g,77.604mmol)が加えられる。この混合物は40℃まで加熱され、TLCでの検出により反応が終了するまで撹拌された。その後、この混合物はろ過され溶媒は真空下で留去された。残留物はカラムクロマトグラフィーで精製され化合物4b(52.6g, 収率:69%)を与える。
アセトン(50mL)、アセトニトリル(100mL)、メタノール(100mL)の混合溶媒の化合物4b(50g,42.43mmol)の溶液に2Nのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(50mL、0.1mol)が加えられた。この混合物は室温(25℃)で一夜撹拌された。通常の方法での後処理、溶媒留去の後、残留物はカラムクロマトグラフィーで精製され化合物5(32.6g, 収率:80.9%)を与え、そのHNMRデータは実施例1のそれと同一である。
ジエチルエーテル(230mL)とイソプロピルエーテル(230mL)の化合物5の溶液へトリフルオロ酢酸(5.5g, 48.42mmol)を加える。この混合物は原料が消失するまで50℃で撹拌される。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、乾燥し真空下濃縮後、残留物はカラムクロマトグラフィーで精製され、白色固体として化合物6を与える(16g, 収率:78%)。
ジエチルエーテル(350mL)とイソプロピルエーテル(400mL)の化合物6の溶液へ、15%(m/m)の重炭酸ナトリウム水溶液(100ml、176.5mmol)、次いで70%の過酸化水素水溶液(5ml, 176.5mmol)が滴下された。この混合物は原料が消失するまで50℃で撹拌された。過剰な過酸化水素を稀釈した亜硫酸ナトリウム水溶液で中和した後、混合物はジクロロメタンで抽出され、通常の方法で後処理を受け、真空下濃縮された。残留物はカラムクロマトグラフィーで精製され、白色固体としてドセタキセル(11.4g、収率:80%)を与えた。
第1工程:
ジエチルエーテル(500mL)とイソプロピルエーテル(50mL)、及びアセトン(50mL)の混合溶媒の化合物2a(50g, 55.84mmol)と化合物3(50g, 117.9mmol)の溶液に、DMAP(68g, 558.4mmol)とトリエチルアミン(101g、1mol)が加えられる。この混合物は100℃まで加熱され、反応が終了するまで8時間撹拌される。次に、この混合物はろ過され、溶媒は真空下で留去された。残留物がカラムクロマトグラフィーで精製され化合物4a(44.3g, 収率:61.0%)を与えた。
酢酸(37g,615mmol)、水(50mL)、ジエチルエーテル(240mL)とテトラヒドロフラン(240mL)の混合溶液中の化合物4a(40g, 30.75mmol)の溶液へ、亜鉛粉末(39g,615mmol)を加える。この混合物は、TLCの検出により反応が終了するまで40℃で撹拌される。次に、この混合物は飽和重炭酸ナトリウムで洗浄され中性とされる。溶媒を真空下で留去した後、残留物はカラムクロマトグラフィーで精製され、白色固体として化合物5(21.3g, 収率:73%)を与える。
テトラヒドロフラン(299mL)の化合物5(23g、24.21mmol)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(274mg, 2.4mmol)が加えられえる。この混合物は原料の消失まで0℃で撹拌された。この混合物が飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄され、乾燥され、真空下で濃縮された後、残留物はカラムクロマトグラフィーで精製され白色固体として化合物6(17.0g,収率:78%)を与える。
アセトン(30mL)とアセトニトリル(45mL)の化合物6の溶液へ、0.5%(m/m)の重炭酸ナトリウム水溶液(1780ml、105.9mmol)を加え、次に10%過酸化水素水溶液(21mL, 105.9mmol)を滴下した。この混合物は原料が消失するまで25℃で撹拌された。過剰の過酸化水素が稀釈した亜硫酸ナトリウム水溶液で中和された後、この混合物はジクロロメタンで抽出され、通常の方法で後処理を受け、真空下で濃縮された。この残留物はカラムクロマトグラフィーで精製され、白色固体としてドセタキセル(11.4g, 収率:80%)を与えた。
第1工程
ジエチルエーテル(500mL)とイソプロピルエーテル(50mL)、及びアセトン(50mL)の混合溶媒中の化合物2a(50g, 55.84mmol)と化合物3(50g, 117.9mmol)の溶液に、DMAP(68g、558.4mmol)とトリエチルアミン(101g, 1mol)が加えられる。この混合物を100℃まで加熱し、反応が終了するまで8時間撹拌された。次に、この混合物はろ過され、溶媒は真空下で留去される。残留物はカラムクロマトグラフィーで精製され、化合物4a(44.3g、収率:61.0%)を与える。
酢酸(12.9g, 215.25mmol)、水(50mL)、ジクロロメタン(200mL)、酢酸エチル(100mL)及びトルエン(180mL)の混合溶媒の化合物4a(40g, 30.75mmol)の溶液に亜鉛粉末(11.7g, 184.5mmol)を加える。混合物はTLC検出により反応が終了するまで40℃で撹拌される。次にこの混合物は飽和重炭酸ナトリウムで洗浄され中性とされる。溶媒を真空下で除去した後、残留物はカラムクロマトグラフィーで精製され、白色固体として化合物5を与える(21.3g,収率:73%)
トルエン(150mL)とアセトン(159mL)の化合物5(23g、24.21mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(274mg,2.4mmol)が加えられる。この混合物は原料が消失するまで0℃で撹拌される。混合物が飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄され、乾燥され、真空下で濃縮された後、残留物はカラムクロマトグラフィーで精製され白色固体として化合物6(17.0g,収率:78%)を与える。
トルエン(30mL)とテトラヒドロフラン(45mL)の化合物6の溶液に、0.5%(m/m)の重炭酸ナトリウム水溶液(1780ml、105.9mmol)を加え、次に10%過酸化水素水溶液(21ml,105.9mmol)を滴下する。この混合物は原料が消失するまで25℃で撹拌される。過剰の過酸化水素が稀釈した亜硫酸ナトリウム水溶液で中和された後、この混合物はジクロロメタンで抽出され、通常の方法で後処理され、真空下で濃縮される。残留物はカラムクロマトグラフィーで精製され白色固体としてドセタキセル(11.4g、収率:80%)を与える。
第1工程
テトラヒドロフラン(500mL)とトルエン(500mL)中の化合物2b(50g、64.67mmol)と化合物3(50g)の溶液に、DMAP(157g, 1.29mmol)とDCC(15.7g, 77.604mmol)を加える。混合物を40℃まで加熱し、TLCの検出により反応が終了するまで撹拌される。次に、この混合物はろ過され、溶媒は真空下で留去される。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製され化合物4b(52.6g,収率:69%)を与える。
酢酸エチル(300mL)、ジエチルエーテル(400mL)及びイソプロピルエーテル(300ml)の混合溶媒の化合物4b(50g, 42.43mmol)の溶液へ、2Nフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(21mL, 42.43mol)が加えられる。この混合物は0℃で一夜撹拌される。通常の方法で後処理し、溶媒を留去した後、残留物はカラムクロマトグラフィーで精製され化合物5(32.6g, 収率:80.9%)を与える。そのHNMRデータは実施例1のそれと同一である。
トルエン(2mL)、ジエチルエーテル(2mL)、イソプロピルエーテル(5mL)、アセトン(5mL)及びジクロロメタン(446mL)中の化合物5(23g, 24.21mmol)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(5.5g, 48.42mmol)が加えられる。この混合物は、原料が消失するまで50℃で撹拌される。この混合物は、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄され、乾燥され、真空下で濃縮された後、残留物はカラムクロマトグラフィーで精製を受け白色固体として化合物6(16g、収率:78%)を与える。
トルエン(5mL)、ジエチルエーテル(5mL)、イソプロピルエーテル(4mL)、アセトン(5mL)、アセトニトリル(5mL)、ジクロロメタン(726mL)の化合物6(15g, 17.65mmol)の溶液へ、15%(m/m)の重炭酸ナトリウム水溶液(100mL、176.5mmol)を加え、次に、70%過酸化水素水(5ml、176.5mmol)が滴下される。この混合物は原料が消失するまで50℃で撹拌される。過剰の過酸化水素が稀釈亜硫酸ナトリウム水溶液により中和された後、この混合物はジクロロメタンで抽出され、普通の方法で後処理を受け、真空下で濃縮される。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製され白色固体としてドセタキセル(11.4g、収率:80%)を与える。
第1工程
テトラヒドロフラン(500mL)とトルエン(500mL)の化合物2b(50g, 64.67mmol)と化合物3(50g, 646.7mmol)の溶液に、DMAP(157g, 1.29mol)とDCC(157g、77.604mmol)を加える。この混合物は40℃にまで加熱され、TLCにより検出で反応が終了するまえ撹拌される。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製され化合物4b(52.6g, 収率:69%)を与える。
トルエン(500mL)とエタノール(500mL)の混合溶媒中の化合物4b(50g,42.43mmol)の溶液に2Nフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(425mL,0.85mol)を加える。この混合物は80℃で一夜撹拌される。通常の方法で後処理をし、溶媒を留去の後、残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製され化合物5(32.6g、収率:80.9%)を与える。HNMRデータは実施例1のそれと同一である。
トルエン(2mL)、ジエチルエーテル(2mL)、イソプロピルエーテル(5mL)、アセトン(5mL)及びジクロロメタン(446mL)中の化合物5(23g, 24.21mmol)の溶液へ、トリフルオロ酢酸(5.5g, 48.42mmol)が加えられる。この混合物は原料が消失するまで50℃で撹拌される。混合物が飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄され、乾燥され、真空下で濃縮された後、残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製され白色固体として化合物6(16g, 収率:78%)を与える。
トルエン(5mL)、ジエチルエーテル(5mL)、イソプロピルエーテル(4mL)、アセトン(5mL)、アセトニトリル(5mL)、及びジクロロメタン(726mL)中の化合物6(15g, 17.65mmol)の溶液へ、15% (m/m)重炭酸ナトリウム水溶液(100ml, 176.5mmol)を加え、70%過酸化水素水(5ml,176.5mmol)を滴下する。この混合物は原料が消失するまで、50℃で撹拌される。過剰の過酸化水素が稀釈亜硫酸ナトリウム水溶液により中和された後、本混合物は、ジクロロメタンで抽出され、普通の方法で後処理を受け、真空下濃縮される。残留物はカラムクロマトグラフィーで精製され白色固体としてドセタキセル(11.4g,収率;80%)を与える。
第1工程
テトラヒドロフラン(500mL)とトルエン(500mL)中の化合物2b(50g, 64.67mmol)と化合物3(50g)の溶液に、DMAP(157g,1.29mol)とDCC(15.7g,77.604mmol)を加える。この混合物は40℃にまで加熱され、TLCで反応の終了を検出するまで撹拌する。次にこの混合物はろ過され、溶媒は真空下、留去される。残留物がカラムクロマトグラフィーにより精製され化合物4bを与える(52.6g、収率:69%)。
無水テトラヒドロフラン(600mL)の化合物4b(50g, 42.43mmol)の溶液に2Nのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(212mL,424.3mmol)を加える。この混合物は40℃で一夜撹拌された。通常の方法で後処理し、溶媒を留去した後、残留物はカラムクロマトグラフィーで精製され、化合物5を与え(32.2g、収率:80%)、そのHNMRデータは実施例1のそれと同一である。
トルエン(2mL)、ジエチルエーテル(2mL)、イソプロピルエーテル(5mL)、アセトン(5mL)及びジクロロメタン(446mL)中の化合物5(23g, 24.21mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5.5g, 48.42mmol)を加える。この混合物は原料が消失するまで50℃で撹拌する。この混合物は飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄され、乾燥され真空下で濃縮される。この残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として化合物6(16g, 収率:78%)を与える。
トルエン(5mL)、ジエチルエーテル(5mL)、イソプロピルエーテル(4mL)、アセトン(5mL)、アセトニトリル(5mL)及びジクロロメタン(726mL)の化合物6の溶液へ15%(m/m)の重炭酸ナトリウム水溶液(100ml、176.5mmol)を加え、次に70%過酸化水素水(5ml, 176.5mmol)を滴下する。この混合物は原料が消失するまで50℃で撹拌される。過剰の過酸化水素が稀釈した亜硫酸ナトリウム水溶液で中和された後、混合物はジクロロメタンで抽出され、通常の方法で後処理を受け、真空下で濃縮される。残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製され白色固体としてドセタキセル(11.4g、収率;80%)を与える。
化合物3の合成
無水ピリジンの(2R,3S) -3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸ベンジル(化合物7, 371g, 1mol)の溶液に無水酢酸(200ml、2.1mol)を滴下する。この混合物はTLCでの検出により原料が消失するまで25〜30℃で撹拌する。この混合物を氷-水(1000mL)に注ぎ、pHを6N塩酸により5〜6に調節する。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液は稀塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を圧下除去し、オイルの生成物を得る。アセトニトリル(1L)中のこのオイル生成物の溶液へ、Boc2O(300g、1.38mol)と4-ジメチルアミノ-ピリジン(DMAP、150g)を加える。TLCにより反応の終了を検出後、アセトニトリルを除き、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、オイル生成物を与える。酢酸エチルのこのオイル生成物の溶液へ、5%パラジウム炭素(50g)を加える。水素添加反応を3気圧の水素で水素が吸収されなくなるまで行う。この混合物をろ過し、酢酸エチルの大部分を除去する。この残留物を石油に加え、白色固体として生成物を沈殿させる(350g、収率:82.7%)。
アセトン(500mL)、アセトニトリル(500mL)とテトラヒドロフラン(855mL)の(2R、3S)- 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸ベンジル(化合物7,371g, 1モル)溶液に酢酸無水物(100ml, 1mol)が滴下される。この混合物はTLCで原料が消失するまで0℃で撹拌される。この混合物は氷-水(1000mL)へ注ぎ、pHを6N塩酸により5〜6とする。水層は酢酸エチルで抽出し、抽出液は希塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下、除去しオイル生成物を得る。テトラヒドロフラン(1000mL)とアセトン(1065mL)中のこのオイル生成物の溶液へ、0℃でBoc2O(218g、1mol)と4-ジメチルアミノ-ピリジン(DMAP、122g、1mol)を加える。TLCで反応終了後、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製しオイル生成物を与える。酢酸エチルのこのオイル生成物の溶液に、0℃で1%パラジウム炭素(5.14g)を加えた。水素添加反応は水素が吸収されなくなるまで1気圧の水素で行われた。この混合物はろ過され酢酸エチルの大部分が除去された。この残留物が石油に加えられ白色固体として生成物(346g, 収率:81.7%)を沈殿させた。
化合物3の合成
ジクロロメタン(10L)、酢酸エチル(4L)及びトルエン(4.55L)の(2R、3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸ベンジル(化合物7,371g, 1mol)溶液に無水酢酸(1000ml,10モル)を滴下した。この混合物をTLCにより原料が消失するまで60℃で撹拌した。この混合物を氷-水(20L)へ注ぎ、pHを6N塩酸により5〜6とした。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液は希塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を圧下、除去しオイル生成物を得た。ジクロロメタン(10L)、酢酸エチル(8L)とトルエン(2.65L)中のこのオイル生成物の溶液へ、Boc2O(2180g, 10mol)と4-ジメチルアミノピリジン(DMAP,1220g,10mol)を80℃で加えた。TLCで反応終了後、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製しオイル生成物を与えた。酢酸エチルのこのオイル生成物の溶液に、20%パラジウム炭素(256.5g)を60℃で加えた。水素添加反応が水素が吸収されなくなるまで水素圧10気圧で行われた。この混合物はろ過され酢酸エチルの大部分が除去された。この残留物を石油へ加え、白色固体として生成物を沈殿させた(341.5g;収率:80.7%)。
ジエチルエーテル(4000mL)とイソプロピルエーテル(4162mL)の(2R、3S) -3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸ベンジル(化合物7,371g, 1mol)溶液に、無水酢酸(500mL、5mol)を滴下した。この混合物はTLCで原料が消失するまで30℃で撹拌した。この混合物を氷-水(1000mL)へ注ぎ、pHを6N塩酸により5〜6とした。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液は希塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し溶媒を圧下除去し、オイル生成物を得た。ジエチルエーテル(4000mL)とイソプロピルエーテル(4086mL)のオイル生成物の溶液へ、Boc2O(1090g, 5mol)と4-ジメチルアミノピリジン(DMAP,610g, 5mol)を40℃で加えた。TLCにより反応の終了を検出後、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製しオイル生成物を与えた。酢酸エチルのこのオイル生成物の溶液へ、30℃で10%パラジウム炭素(128.5g)を加えた。水素添加反応を水素が吸収されなくなるまで水素圧6気圧で行われた。この混合物はろ過され、酢酸エチルの大部分が除去された。残留物が石油へ加えられ、白色固体として生成物(338.6g:収率:80%)を沈殿させた。
Claims (9)
- 以下の工程を含むドセタキセル1を合成する方法(Bocはtert-ブトキシカルボニル、Acはアセチル、Phはフェニルである)。
a) 化合物5の1個のtert-ブトキシカルボニル基を除去し化合物6を合成する工程であり、化合物5の脱保護は有機溶媒中のトリフルオロ酢酸の作用により行われ、当該溶媒がジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、アセトン、アセトニトリル及びテトラヒドロフランから選択される1個または数個の溶媒であり、当該溶媒と化合物5の容量/質量比率は5〜20ml/gであり、トリフルオロ酢酸の使用は化合物5のモル数の0.1〜2倍であり、当該反応は0と50℃の間の温度で行われ、当該反応時間は当該反応の終了の検出により決定される工程、
b) 化合物6からアセチル基1個を除去することにより化合物1を合成する工程であり、化合物6の脱アセチル化が有機溶媒中での過酸化水素と重炭酸ナトリウムの作用により行われる工程を含むことにより特徴付けられる方法であり、当該有機溶媒がジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランから選ばれる1個又は数個の溶媒であり、当該溶媒と化合物6の容量/質量の比率は5〜50ml/gであり、当該重炭酸ナトリウムは0.5%〜飽和水溶液として使用され、重炭酸ナトリウムの当該使用は、化合物6のモル数の2〜10倍であり、過酸化水素は過酸化水素水溶液として使用され、その質量パーセントは10〜70%であり、過酸化水素の使用は化合物6のモル数の2〜10倍であり、当該反応は0と50℃の間の温度で行われ、当該反応時間は当該反応の終了の検出により決定される工程。
- 化合物5が化合物4から合成されるものである、請求項1の工程(R 1 は、tert-ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、トリクロロエトキシカルボニル又はメトキシメチルである)であり、
化合物5は水酸基の保護基R 1 の除去により化合物4から合成され、
R 1 がトリクロロエトキシカルボニルである場合、化合物4の脱保護は有機溶媒と水において酢酸と亜鉛の作用により行わる工程を含み、当該溶媒はジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールから選ばれる1個又は数個の溶媒であり、当該溶媒と化合物4の容量/質量比は5〜20ml/gであり、酢酸の当該使用は化合物4のモル数の5〜20倍であり、当該亜鉛は亜鉛粉末の形で使用され、その使用は、化合物4のモル数の2〜20倍であり、当該反応は0と80℃の間の温度で行われ、当該反応時間は当該反応の終了の検出により決定され、
R 1 がトリエチルシリルである場合、化合物4の脱保護は有機溶媒中でフッ化テトラブチルアンモニウムの作用により行われ、当該有機溶媒がジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール及びエタノールから選択される1個又は数個の溶媒であり、当該溶媒と化合物4の容量/質量比は5〜20ml/gであり、フッ化テトラブチルアンモニウムの使用は化合物4のモル数の1〜20倍であり、当該反応は0と80℃の間の温度で行われ、当該反応時間は当該反応の終了の検出により決定され、
R 1 がtert-ブチルジメチルシリルである場合、化合物4の脱保護は有機溶媒中でフッ化テトラブチルアンモニウムの作用により行われ、
R 1 がエトキシエチルである場合、化合物4の脱保護はアルコールと水の溶媒中で稀釈された酸の作用により行われ、
R 1 がテトラヒドロピラニルである場合、化合物4の脱保護はアルコールと水からなる溶媒中で稀釈された酸の作用により行われ、
R 1 がメトキシメチルの場合、化合物4の脱保護はアルコールと水からなる溶媒中で稀釈された酸の作用により行われる、
ことにより特徴付けられる方法。 - 化合物4が化合物2と3から合成される請求項2の方法であり、
化合物4は化合物2と3の水酸基のアシル化反応により合成され、
化合物2と3の当該水酸基のアシル化反応が、有機溶媒中で、4-ジメチルアミノピリジンとトリエチルアミン、又は4-ジメチルアミノピリジンとN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドの作用により行われ、ここで当該有機溶媒はジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノールとエタノールから選択される1個又は数個の溶媒であり、当該溶媒と化合物2の容量/質量の比は、5〜20ml/gであり、化合物3の使用は化合物2のモル数の1〜10倍であり、4-ジメチルアミノピリジンの使用は化合物2のモル数の1.2〜20倍であり、トリエチルアミンの使用は化合物2のモル数の1.2〜20倍であり、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドの使用は化合物2のモル数の1.2〜20倍であり、当該反応は0と100℃の間の温度で行われ、当該反応時間は当該反応の終了を検出して決められるものである、方法。
- 化合物3が化合物9から合成される、請求項4の方法であり、化合物9の水素添加がパラジウム炭素の作用により行われ、当該圧力は1〜10気圧であり、パラジウム炭素中のパラジウムの質量パーセントは1〜20%であり、パラジウム炭素の使用は、化合物9の質量の0.01〜0.5倍であり、当該反応は0と50℃の間の温度で行われ、当該反応時間は当該反応の終了の検出により決定されるものである、方法。
- 化合物9が以下の反応により合成される、請求項6の方法であり、
化合物8とジ-t-ブチルジカーボネートの反応が、4-ジメチルアミノ-ピリジンの作用により行われ、当該有機溶媒はジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、アセトン、アセトニトリルとテトラヒドロフランから選ばれる1個又は数個の溶媒であり、当該溶媒と化合物8の容量/質量比は5〜50ml/gであり、4-ジメチルアミノ-ピリジンの当該使用は化合物8のモル数の1〜10倍であり、ジ-t-ブチルジカーボネートの使用は化合物8のモル数の1〜10倍であり、当該反応は0と80℃の間の温度で行われ、当該反応時間は当該反応の終了の検出により決定される、方法。
- 化合物8が以下の方法により合成されるものである、請求項8の方法であり、
化合物7のアセチル化が有機溶媒中での酢酸無水物の作用により行われ、当該有機溶媒はジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、アセトン、ピリジン、アセトニトリル及びテトラヒドロフランから選ばれた1個又は数個の溶媒であり、当該溶媒と化合物7の容量/質量比は5〜50ml/gであり、酢酸無水物の使用は化合物7のモル数の1〜10倍であり、当該反応は0と60℃の間の温度で行われ、当該反応時間は、当該反応の終了の検出により決定される、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200810202997.3 | 2008-11-19 | ||
CN200810202997A CN101735179B (zh) | 2008-11-19 | 2008-11-19 | 一种多烯紫杉醇的制备方法,其中间体及制备方法 |
PCT/CN2009/071939 WO2010057378A1 (zh) | 2008-11-19 | 2009-05-22 | 一种多烯紫杉醇的制备方法,其中间体及制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011510027A JP2011510027A (ja) | 2011-03-31 |
JP5238822B2 true JP5238822B2 (ja) | 2013-07-17 |
Family
ID=42197824
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010543367A Active JP5238822B2 (ja) | 2008-11-19 | 2009-05-22 | ドセタキセル(Docetaxel)の合成プロセス、その中間体及びその合成法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8658811B2 (ja) |
JP (1) | JP5238822B2 (ja) |
CN (1) | CN101735179B (ja) |
WO (1) | WO2010057378A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103159704B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-06-10 | 上海佰霖国际贸易有限公司 | 卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法 |
CN103242267B (zh) * | 2012-02-03 | 2015-03-18 | 福建南方制药股份有限公司 | 卡巴他赛及其中间体的制备方法及卡巴他赛中间体 |
CN103086924A (zh) * | 2013-01-17 | 2013-05-08 | 暨明医药科技(苏州)有限公司 | 一种多西他赛及其中间体的合成方法 |
WO2024002127A1 (zh) * | 2022-06-29 | 2024-01-04 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 紫杉醇类抗肿瘤化合物 |
CN115650882A (zh) * | 2022-11-14 | 2023-01-31 | 肇庆学院 | 一种多西他赛杂质及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
FR2696458B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
US5629433A (en) * | 1994-07-18 | 1997-05-13 | Hauser, Inc. | Selective process for the deacylation and deacetylation of taxol and taxanes |
US6136988A (en) * | 1998-04-10 | 2000-10-24 | Hauser, Inc. | 7-hexanoyltaxol and methods for preparing the same |
US6362217B2 (en) * | 2000-03-17 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxane anticancer agents |
US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
US20050288520A1 (en) * | 2004-06-25 | 2005-12-29 | Phytogen Life Sciences Inc. | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel |
US20050288521A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Phytogen Life Sciences Inc. | Semi-synthetic conversion of paclitaxel to docetaxel |
MX2008008120A (es) * | 2005-12-21 | 2008-09-24 | Tapestry Pharmaceuticals Inc | Nuevos compuestos y metodos para formar taxanos y uso de los mismos. |
GB0618176D0 (en) * | 2006-09-15 | 2006-10-25 | Chatham Biotech Ltd | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel |
CN100560576C (zh) * | 2007-01-16 | 2009-11-18 | 上海百灵医药科技有限公司 | 紫杉醇和多烯紫杉醇的半合成方法 |
CN101343262A (zh) * | 2007-07-12 | 2009-01-14 | 桂林晖昂生化药业有限责任公司 | 多西他赛的生产方法 |
-
2008
- 2008-11-19 CN CN200810202997A patent/CN101735179B/zh active Active
-
2009
- 2009-05-22 US US12/741,714 patent/US8658811B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-22 WO PCT/CN2009/071939 patent/WO2010057378A1/zh active Application Filing
- 2009-05-22 JP JP2010543367A patent/JP5238822B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8658811B2 (en) | 2014-02-25 |
US20100311991A1 (en) | 2010-12-09 |
CN101735179A (zh) | 2010-06-16 |
WO2010057378A1 (zh) | 2010-05-27 |
JP2011510027A (ja) | 2011-03-31 |
CN101735179B (zh) | 2012-09-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5238822B2 (ja) | ドセタキセル(Docetaxel)の合成プロセス、その中間体及びその合成法 | |
US5808113A (en) | Preparation of Taxol and docetaxel through primary amines | |
KR100660663B1 (ko) | 10-데아세틸바카틴 ⅲ으로부터 탁산류의 제조 방법 | |
JP4144919B2 (ja) | バッカチンiiiおよびその誘導体類の10−デアセチルバッカチンiiiからの製造方法 | |
US7563914B2 (en) | Method for preparing paclitaxel | |
CN116970030A (zh) | 一种环酯肽类反应中间体及天然产物的合成方法 | |
US6768012B2 (en) | Process for the preparation of paclitaxel | |
RU2326876C2 (ru) | Способ получения паклитаксела | |
AU2002234535A1 (en) | A process for the preparation of paclitaxel | |
JP5154546B2 (ja) | タキサン誘導体の調製法 | |
KR101068230B1 (ko) | 도세탁셀의 제조방법, 그 중간체 및 이의 제조방법 | |
CN107778271B (zh) | 抗癌化合物cx1409的合成方法 | |
WO2002012216A1 (en) | An improved process for the preparation of docetaxel | |
KR101003822B1 (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 | |
JP4770245B2 (ja) | ジヒドロキシ化合物の合成方法及び多分岐状化合物の合成方法 | |
KR101003820B1 (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121113 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20121120 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121213 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20121213 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130207 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130305 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130401 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5238822 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160405 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |