TW201526889A - 非水性紫杉烷前-乳劑調配物及其製造與使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供非水性紫杉烷前-乳劑調配物。本發明前-乳劑調配物之具體例包括紫杉烷、油組成份、表面活化劑組成份及，任意之非水性溶劑組成份。亦提供製造及使用該前-乳劑調配物的方法，以及包含該前-乳劑調配物的套組。

Description

非水性紫杉烷前-乳劑調配物及其製造與使用方法 相關申請案之交叉參考
按照35 U.S.C.§ 119(e)，本申請案係請求於2010年5月3日提出申請之美國臨時專利申請案序號61/330,705的優先權；該申請案之揭示內容係合併於本文中作為參考。
本發明細關於一種非水性紫杉烷(taxane)液態前-乳劑調配物，其包括紫杉烷、油組成份及表面活化劑組成份。
紫杉烷類構成天然生成之二萜化合物家族，其包括太平洋紫杉醇。源自太平洋紫杉樹(太平洋紫杉(Taxus brevifolia)樹皮所分離出來之太平洋紫杉醇，及其之半-合成的類似物歐洲紫杉醇(docetaxel)係為紫杉烷化合物的二個實例。紫杉烷為藉由微小管干擾而停止有絲分裂之阻斷細胞生長的活性劑。
紫杉烷可有效地治療各種癌症且已有報導於特定發炎性疾病上具有治療效果。業已發現太平洋紫杉醇具有對抗例如卵巢癌及乳癌，以及對抗惡性黑瘤、大腸癌、白血病及肺癌的活性(參見，例如，柏曼，化學&工程新聞(Chemical & Engineering News)，1991年9月2日，第11-18頁；治療法的藥理基礎(古德曼吉爾曼等，編輯)，培加蒙出版社(Pergamon Press)，紐約(1990)，1239頁：蘇夫尼，抗腫瘤生物鹼，於："生物鹼，第XXV卷，"學院出版公司(Academic Press,Inc.)(1985)，第一章，6-18頁：里索 等，J.Pharm.& Biomed.Anal.8(2)：159-164(1990)；及生物工程學9：933-938(1991年10月)中。
因紫杉烷分子難溶於水性及脂質載體兩者之性質，調配紫杉烷於治療上有用載體中以便使該紫杉烷能夠給藥至動物是困難的。
發明摘述
本發明係提供非水性紫杉烷前-乳劑調配物。該前-乳劑調配物包含紫杉烷、油組成份、表面活化劑組成份及任意之非水性溶劑組成份。亦提供者為製造及使用該前-乳劑調配物的方法，以及包含該前-乳劑調配物的套組。
發明之詳細說明
本發明係提供非水性紫杉烷前-乳劑調配物。該前-乳劑調配物包含紫杉烷、油組成份、表面活化劑組成份及任意之非水性溶劑組成份。亦提供者為製造及使用該前-乳劑調配物的方法，以及包含該前-乳劑調配物之套組。
於更詳細說明本發明之前，應瞭解本發明並非侷限於所述之特定具體例，如此當然可以變化。亦應瞭解本文中所用之術語僅係為了說明特定具體例之目的，且並非意欲用來限制，因為本發明之範圍僅被後附申請專利範圍限制。
當提供數值之範圍時，除非於本文中明確指明，應瞭解各個介入值係至下限之第十個單位，於該範圍及任何其他所說明之上限及下限間或於所說明範圍內之介入值，係涵括於本發明內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包含於較小範圍內且亦涵括於本發明內，其受制於所述範圍之任何特定的排除限 制。然而所說明之範圍包括一個或二個限制時，排除該等所包含限制之任一個或兩個的範圍亦包含於本發明內。
本文中之某些範圍係以在前面加上「約」一詞之數值呈現。本文中所用之「約」一詞係用來提供對於正確數字之前以及於接近或近似該詞之前之數字的如實支持。於測定是否數字係接近或近似特別引述之數字中，該出現於本文中接近或近似未詳述之數字可提供特定引述數字之實質相等數。
除非另有定義，本文中所用之所有的技術及科學名詞如一般精於此方面技藝之人士對本發明所屬通常所了解者具有相同的意義。然而那些與本文中所述者類似或相同之任何方法及物質亦可用於本發明之操作或試驗中，現說明代表性闡明的方法及物質。
本說明書中所引述之所有公開案及專利案係併入本文作為參考，如同各個別之公開案或專利案係被特定化且被個別具體指明併入作為參考且與所引述之公開案有關之揭示內容及說明方法及/或物質併入本文中作為參考。任何公開案之引述係因其於申請日期之前揭示且不能因為先前發明而推斷本發明無權引用此等公開案之日期。再者，所提供之公開日期可能與實際公開日期不同，必須自行加以確認。
應注意的是，於本文及後附申請專利範圍中所用之單數型式「一」、「一種」、及「該」係包括複數者，除非該內文清楚地指明。又應注意的是可能將申請專利範圍草擬為排除任何任意要素。如此，本聲明意欲用作為前情依據，用於此等與申請專利範圍要素引述有關之專屬術語如「唯一(solely)」、「只有(only)」等，或用於「負面」之限制上。
當熟悉此項技術之人士閱讀本揭示內容時，應顯而易知本文中所說明及闡述之個別的具體例，各具有分離的組成份及特色，其可於未背離本發明之範圍或精神下容易地與任何其他許多具體例分開或合併。任何所引述的方法可按所述事件之順序或以合乎邏輯之任何其他順序進行。
於下列章節中，首先係詳細說明前-乳劑調配物及由其所製備之乳劑，以及使用其等的方法，接著檢視製備該前-乳劑調配物及乳劑之方法，以及可包含該調配物之套組。
紫杉烷前-乳劑調配物
本發明之觀點包括紫杉烷前-乳劑調配物。於某些範例中，該前-乳劑調配物為非水性液態組成物，當其與水性介質合併時，產生紫杉烷乳劑。本發明之具體例的非水性液態前-乳劑調配物至少包括紫杉烷、油組成份、表面活化劑組成份及任意之非水性溶劑組成份。
所關注之紫杉烷為二萜化合物。於某些範例中，紫杉烷為下式所說明之化合物： 其中： R3=1至6個碳的烷基或苯基；且R4=1至6個碳的烷基或苯基。
所關注者為無水紫杉烷及其水合物，例如，一、二、三、四及五水合物等。於特定具體例中，該紫杉烷為太平洋紫杉醇或歐洲紫杉醇或其水合物，例如，歐洲紫杉醇三水合物、太平洋紫杉醇三水合物等。所關注之紫杉烷亦包括，但非侷限於：7-表紫杉醇(epitaxol)、7-乙醯紫杉醇、10-脫乙醯(desacetyl)-紫杉醇、10-脫乙醯-7-表紫杉醇、7-木糖醯(xylosyl)紫杉醇、10-脫乙醯-7-戊二醯紫杉醇、7-N,N-二甲基甘胺醯紫杉醇、7-L-丙胺醯紫杉醇、SB-T-1011等。該紫杉烷可呈游離鹼或鹽出現。
前-乳劑調配物包括有效量之紫杉烷。有效量係指足以提供想要之結果的數量，例如抑制細胞增生。紫杉烷之有效量可依所使用之特定紫杉烷而變化，且於特定具體例中係由0.05至5重量%之範圍，如0.5至5重量%，且包括0.3至3重量%。於特定具體例中，該前-乳劑調配物包括有效量之太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇三水合物。於特定具體例中，太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇三水合物係以由0.05至5.0%重量/重量範圍之數量，如0.5至5.0%重量/重量，且包括0.3至3.0%重量/重量存 在於該前-乳劑調配物中，其中於某些範例中數量係由0.3至5.0%重量/重量之範圍，如0.3至3.0%重量/重量，例如，0.4至2.5%重量/重量，例如，0.5至2.0%重量/重量，且包括1.0至1.5%重量/重量。於特定具體例中，該前-乳劑調配物包括有效量之歐洲紫杉醇或歐洲紫杉醇三水合物。於特定具體例中，歐洲紫杉醇或歐洲紫杉醇三水合物係以由0.1至5%重量/重量範圍之數量，如0.5至5%重量/重量且包括0.5至3%重量/重量存在於該前-乳劑調配物中。
亦存在於該前-乳劑調配物中者為由一種或多種油所組成之油組成份。所關注之油為生理上可接受者且包括，但非侷限於：從天然植物油及脂肪、動物油及脂肪、及礦物油、或其混合物所衍生之單一脂質、衍生性脂質、複合性脂質，其中該油可為天然生成或合成者。
於特定具體例中，該油包括，但非侷限於黃豆油、橄欖油、芝蔴油、蓖麻油、玉米油、花生油、紅花油、葡萄籽油、油加利樹油、中鏈脂肪酸酯、低鏈脂肪酸酯等。所關注之動物油及脂肪包括，但非侷限於雪魚肝油、海豹油、沙丁魚油、二十二碳六烯酸，及二十碳五烯酸。所關注之礦物油包括，但非侷限於液態石蠟(例如由正烷所衍生之油類)、環烷基油(例如以環烷計之油)及芳族油(例如以芳族烴計之油)。可使用一種或超過一種此等類型之油的組合。例如，本發明乳劑調配物之某些具體例包括黃豆油、橄欖油、芝蔴油或其組合。其他具體例包括黃豆油、橄欖油，或其組合。於特定具體例中使用高度精煉之油及脂肪。
所關注之油類亦包括生育醇類(Tocopherols)。生育醇為天然及合成化合物一族，亦已知泛稱為生育酚(tocols)或維生素E。α- 生育醇為該化合物類之最大量及活性的型式且其具有下列化學結構(圖示I)：
此類型之其他成員包括α-、β-、γ-及δ-生育三烯醇(tocotrienol)，及α-生育醇衍生物如，生育醇醋酸酯、磷酸酯、琥珀酸酯、菸酸酯(nitotinate)及亞麻油酸酯(linoleate)。可出現任何合宜的生育醇，如果想要，包括列舉於上之特定生育醇。
所關注之油類亦包括中鏈脂肪酸之多元醇酯。「中鏈脂肪酸之多元醇酯」一詞意欲包含丙三醇、丙二醇或其他開鏈多元醇如聚乙二醇，與中鏈脂肪酸例如其中該酸具有鏈長介於6及12個碳原子間者，進行反應之酯及混合酯類。於某些範例中，中鏈脂肪酸之多元醇酯為C8-C10脂肪酸之三酸甘油酯或二甘油酯，例如市售可得自於椰子油之分餾。本說明書之市售可得的產物係以「Miglyol」及「Captex 300」之商標名稱販售，其係說明為具有約68% C8脂肪酸(辛酸)三酸甘油酯及約28% C10脂肪酸(癸酸)三酸甘油酯與較少量之C6及C14脂肪酸三酸甘油酯之典型的組成物。
於特定具體例中，該油組成份為調配物之10%重量/重量或較少。於某些範例中，於前-乳劑調配物中之油的數量係由0.05至10%重量/重量之範圍，如0.1至10%或0.1至8%重量/重量，且包括0.5至5%重量/重量或5至10%重量/重量。於某些範例中，以重量計之油的數量與以重量計之紫杉烷的數量相同。
亦出現於本發明前-乳劑調配物之特定具體例中者為表面活化劑組成份，其可包括一種或多種表面活化劑。所關注之表面活化劑包括可用於醫藥調配物上任何類型之表面活化劑。所關注之非離子性表面活化劑包括，但非侷限於，聚氧化亞烴共聚物及山梨糖醇酐脂肪酸酯。於某些具體例中，山梨糖醇酐脂肪酸酯為聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，聚氧化乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯(Tween 65)；聚氧化乙烯山梨糖醇酐三油酸酯(Tween 85)；聚乙二醇400單硬脂酸酯；聚山梨酸酯60(Tween 60)；聚氧化乙烯單硬脂酸酯(Myrj 49)；聚山梨酸酯80(Tween 80)；聚山梨酸酯40(Tween 40)；及聚山梨酸酯20(Tween 20))或山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，山梨糖醇酐三油酸酯(Span 85)；山梨糖醇酐三硬脂酸酯(Span 65)；山梨糖醇酐半油酸酯(Arlacel 83)；甘油基單硬脂酸酯；山梨糖醇酐單油酸酯(Span 80)；山梨糖醇酐單硬脂酸酯(Span 60)；山梨糖醇酐單棕櫚酸酯(Span 40)；山梨糖醇酐單月桂酸酯(Span 20))。於前-乳劑調配物中，表面活化劑之數量可變化。於某些範例中，於該前-乳劑調配物中，表面活化劑之數量為10%重量/重量或較多，如20%重量/重量或較多、30%重量/重量或較多、40%重量/重量或較多、或45%重量/重量或較多。於某些範例中，於該前-乳劑調配物中，表面活化劑之數量係由10至98%重量/重量之範圍，如20至98%重量/重量且包括30至98%重量/重量，例如45至98%重量/重量。於某些範例中，於該前-乳劑調配物中，表面活化劑之數量係由30至70%重量/重量之範圍，如30至60%重量/重量，例如，35至55%重量/重量，且包括30至50%重量/重量，例如，30至40%重量/重量。於本發明前-乳劑調配物中，油與表面活化劑以重量計之組合比可變化，於某些範例中範圍係由1/1000至 1/5，如1/100至1/8、1/80至1/10、1/50至1/16、1/40至1/16，或1/35至1/20。
於某些範例中，本發明之前-乳劑調配物進一步包括非水性溶劑組成份，其可包括一種或多種非水性溶劑。所關注之非水性溶劑包括，但非侷限於：丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇(如PEG300、400、600、800、1000等，其中於特定具體例中當使用聚乙二醇時其具有平均分子量為1000或較少)、丙三醇、乙醇、甘油三醋酸酯、二甲基異山梨糖醇酐、葡糖醛、丙烯碳酸酯、二甲基乙醯胺或其混合物。當出現非水性溶劑時可以變化量呈現，且於某些範例中係由0.1至90重量%之範圍，如10至70重量%且包括20至65重量%，例如，30至60%、35至55%，或40-50重量%。於某些範例中，當出現非水性溶劑時，可以70%或較少以重量計之數量呈現，如60%或較少、50%或較少、40%或較少、30%或較少或20%或更少。於本發明前-乳劑調配物中，油及非水性溶劑以重量計之組合比可變化，且於某些範例中為1/1000或大於，如1/200或大於。於某些範例中，油及非水性溶劑以重量計之組合比係由1/200至1/2之範圍，如1/100至1/2、1/100至1/6、1/100至1/20、1/80至1/30，或1/60至1/40。
於某些範例中，該前-乳劑調配物可包括有機酸組成份。有機酸組成份可包括有機酸及/或其共軛鹼(或其鹽)，其中，於某些範例中，該有機酸組成份可包括有機酸及其之共軛鹼的鹽。所關注之有機酸，其有機酸組成份基本上可包括乳酸、醋酸、檸檬酸等。於某些範例中，該有機酸組成份為乳酸/乳酸鈉組成份，使得該組成份包括乳酸及乳酸鈉二者。於某些範例中，該 乳酸/乳酸鈉組成份係以由約0.3至3%重量/重量範圍之數量呈現。
製備紫杉烷前-乳劑調配物的方法
前-乳劑調配物可根據任何合宜的方法來製備。如此，所欲之前-乳劑的組成份可於足以產生所欲之前-乳劑的條件下合併。因此，一種或多種紫杉烷，一種或多種油，一種或多種表面活化劑及一種或多種非水性溶劑的數量可於足以產生前-乳劑之條件下合併。該組成份可以任何合宜的順序合併。該組成份可於任何合宜之溫度下合併，例如，室溫或上升溫度，如由30至95℃，例如，50至60℃範圍之溫度。某些組成份可彼此合併，然後與水性介質合併，或所有的組成份可實質上於相同的時間合併。組合可包括各種方式之攪動，例如攪拌、超音波等，以便產生想要的先質乳劑。依特定製備方法而定，於製備前-乳劑組成物時，可以或不使用水性溶劑，例如水等。
於一個具體例中，前-乳劑製備時無需水性溶劑。於此等具體例中，將該前-乳劑之組成份，例如如上所述之紫杉烷、油、表面活化劑及非水性溶劑合併，當所欲時，可用加熱來促進混合。該產生的前-乳劑係半透明，例如，如上所述者。
如上所指明，於某些範例中，該前-乳劑製備方法包括使用水性溶劑，例如純水。於此等範例中，製備之起始乳劑組成物係包括紫杉烷、油組成份、表面活化劑組成份、非水性溶劑組成份及水性溶劑，例如水等。於特定具體例中，該起始乳劑組成物係清澈(clear)的。所謂清澈係指該乳劑係半透明(translucent)的，若非半透明液體，亦即，該液體係清澄的(pellucid)。如此，起始製劑不為混濁，例如，可呈現如懸浮液。關於可由紫杉烷 起始組成物先質製備之前乳劑進一步的詳細說明係提供於下。於某些範例中，起始組成物之顆粒大小係由3至70奈米之範圍，如5至50奈米且包括7至30奈米，如8至15奈米。於特定具體例中所關注者為起始組成物係清澈(例如，如上所述者)，且具有顆粒大小為70奈米或較小，如50奈米或較小，包括30奈米或較小，包括25奈米或較小，20奈米或較小及15奈米或更小。於此等具體例中，如最終步驟，可將水從該起始乳劑組成物中移除而產生最終非水性之前-乳劑。將水移除可使用任何合宜的方法，例如，經由壓力及/或溫度調節的組合，如加熱來完成。
製備方法可於室溫或低於室溫之溫度下進行。如下實驗章節中係提供前-乳劑製備方法之特定實例。
當所欲時，可將前-乳劑之數量裝載於個別的劑量容器，例如，小瓶中，其於運輸、貯存及操作時盛裝該前-乳劑且保持其無菌。於裝載階段之前或之中，可將該前-乳劑通過具有足夠小孔尺寸之次微米殺菌過濾器，(例如，0.2μ親水性過濾器)而移除任何細菌或病毒。本文中所用之「小瓶」一詞係指用於盛裝該前-乳劑調配物之任何硬壁的容器。幾乎所有的藥瓶係由清澈的玻璃所製成，其具有許多益處，包括目視檢測所裝入的藥物(以確認當其準備使用時，其仍處於乾淨、無-焦糖化，無-塌陷型式中)及容器本身(以確認其沒有一面牆中有可使所裝入之藥物產生危險或破壞殺菌之髮線般的裂縫)。已知各類型之藥瓶。單-室小瓶可用橡膠或塑膠塞來密封，其容許注射針擠壓穿過橡塞。或者，單室小瓶可由易碎且易破的物質所製成，裡面可含有水溶液之密封袋(如生理食鹽水或葡萄糖溶液於靜脈灌注袋中)；若此型之小瓶破裂，其中之內容物將釋放至該仍密封的袋 中，用於混合。於還有其他具體例中，可採用二-室小瓶或類似的結構，例如於公開之美國申請公開案號20030099674及美國專利案號4,781,354中說明者。
紫杉烷產物乳劑調配物及使用的方法
於製備例如如上述者之前-乳劑調配物後，於所欲投與病患之時間，將該前-乳劑之劑量數與水性介質合併以製備適合使用之產物乳劑調配物。該前-乳劑調配物之劑量數可與任何適合之水性介質合併，其中，所關注之水性介質包括，但非侷限於：去離子水、注射用USP水(WFI)、食鹽水、灌注溶液、生理溶液等。於製備該產物乳劑時所採用之液體對前-乳劑(高黏性液體)比例可變化，且於特定具體例中係由0.5至300之範圍，如1至100、2至50或2至20，且包括2至10。於某些範例中，前-乳劑調配物與水性介質合併之劑量數係由100至1200克之範圍，如300至600克且水性介質與該劑量數合併之數量係由100至1200毫升之範圍，如250至600毫升。
由該前-乳劑調配物所製備之乳劑為液態製劑，其為一種含液體小顆粒(亦即，小球)之第二液體(與第一液體不混合)的懸浮液。於特定具體例中，由本發明之前-乳劑調配物所製備之產物乳劑係為油與水的乳劑。因為該調配物為乳劑，其等為二種不可溶混之流體混合物(例如，不可混拌)，其中一種流體(例如，油或水)(分散相)係分散於另一流體中(例如，另一油或水)(連續相)。存在於該乳劑中的水可為任何合宜的水，包括去離子水、注射用USP水(WFI)等。
該產物乳劑包括紫杉烷、油組成份、表面活化劑組成份、非水性溶劑組成份及水。於特定具體例中，該產物乳劑係清澈 的。所謂清澈係指該乳劑係半透明的，若非半透明液體，亦即，該液體係清澄的。如此，該乳劑不為混濁，例如，可呈現如懸浮液。關於可由紫杉烷前-乳劑先質製備之產物乳劑進一步的詳細說明係提供於下。於某些範例中，最終乳劑之顆粒大小係由3至70奈米之範圍，如5至50奈米且包括7至30奈米，如8至15奈米。於特定具體例中所關注之產物乳劑係清澈(例如，如上所述者)且具有顆粒大小為70奈米或較小，如50奈米或較小，包括30奈米或較小，包括25奈米或較小、20奈米或較小及15奈米或更小。於某些範例中，於前乳劑及產物乳劑間之顆粒大小的任何差異係微小的，如此前乳劑及產物乳劑中之顆粒大小實質上為相同。於某些範例中，於前乳劑及產物乳劑間之顆粒大小的任何差異為30奈米或較小，如20奈米或較小、10奈米或較小、5奈米或較小、4奈米或較小、3奈米或較小、2奈米或較小，包括1奈米或更小。
於想要時，該前-乳劑調配物可於合併水性介質之前貯存一段時間。此前-乳劑組成物之貯存時間可變化，其中，貯存時間可為1年或更久，如2年或更久，包括3年或更久。雖然貯存條件可以變化，於特定範例中，貯存條件之特徵在於溫度範圍係由5至60℃，例如5℃，如8至40℃，例如25℃。該紫杉烷活化劑之活性可於貯存期間保存，使得該前-乳劑調配物為貯存穩定。如此，該紫杉烷活化劑之活性於再重組之產物乳劑中接著貯存時，實質上與於乾燥前之先質乳劑中者相同，其中，於先質及最終乳劑間之活性的任何差距可為15%或較小，如10%或較小，包括5%或較小，例如概述於下列表中係根據HPLC表現而測定者。
該組合方法可變化，其中攪動可採用，例如藉由攪拌、藉由揉捏包含乳劑及水性介質等之袋子。
於前-乳劑調配物與水性介質再重組時所產生之產物紫杉烷乳劑調配物可具有生理上可接受的pH。於特定具體例中，該乳劑調配物之pH係由2.5至8之範圍，如由3至7，包括由3.5至6。該產物紫杉烷乳劑調配物為清澈的調配物。紫杉烷於該產物乳劑中之濃度可變化，於某些具體例中係由0.05至10毫克/毫升之範圍變化，如0.2至3毫克/毫升。
使用該產物紫杉烷乳劑調配物的方法包括將有效量之該紫杉烷乳劑調配物給藥至病患，以便於該病患治療所關注之標的症狀。「治療中」或「治療」係指至少壓抑或改善伴隨著使該病患痛苦之症狀的徵侯群，其中使用之壓抑及改善，廣義上係指至少降低參數之廣度，例如與所處理症狀相關之徵侯群，如疼痛。如此，治療亦包括各種情況，其中該症狀完全被抑制，例如，預防發生或停止，例如中止，使得該病患不再受該症狀所苦。如此，治療包括預防及調節症狀二者。
於操作該方法時，本文中所揭示之乳劑調配物可非經腸胃給藥至病患。「非經腸胃給藥」係指藉由非消化道之途徑傳送定 量乳劑調配物至該病患的方法給藥，例如罹患細胞增生疾病之病患。非經腸胃給藥之實例包括，但非侷限於肌肉注射、靜脈注射、經皮吸收、吸入等。於特定具體例中，非經腸胃給藥係藉著使用注射傳送裝置注射。給藥至該病患之乳劑調配物的數據可依許多因素而變化，如病患特定情況、症狀之性質、紫杉烷活化劑之性質等。於特定具體例中，投與病患之乳劑的體積可由100至1000毫升之範圍，如200至600毫升。該體積之給藥期間可由0.5至6小時之範圍變化，如由1至3小時。於給定過程中給藥至病患之劑量亦可變化，於某些範例中係由20至500毫克/米2之範圍，如由50至300毫克/米2。
於特定具體例中，本發明方法包括診斷步驟。個體可經診斷為需要本發明之實驗步驟使用任何合宜的方法進行。此外，於操作本發明方法之前，亦已知於需要本發明方法之個體，例如其等罹患標的疾病症狀(例如，細胞增生疾病)者。標的症狀之診斷或評估可使用任何合宜的診斷方法來進行。
本發明方法進一步可包括評估治療實驗步驟之效力，其包括投與該紫杉烷乳劑調配物。評估處理之效應可使用任何合宜的方法來進行。
本發明之紫杉烷乳劑調配物可給藥至各種不同類型之病患。所關注之病患包括，但非侷限於：哺乳類(人類及非人類二者)，包括食肉動物目(例如狗及貓)、嚙齒目(例如小鼠、天竺鼠及大鼠)、兔類(例如兔子)及靈長類(例如人類、黑猩猩及猴子)。於特定具體例中，例如為病患之該個體係人類。
於決定是否將該乳劑投與特定病患時，必須小心確認該調配物對於該病患係非禁忌者。如此，可評估該病患之徵侯群以 確認給藥以該乳劑不會具有不利效應，其超過該乳劑提供之任何益處。
效用
本發明乳劑調配物及方法發現可用於各種應用上，包括治療罹患細胞增生疾病症狀之病患。可用本發明之組成物治療之細胞增生疾病包括，但非侷限於：腦、乳、肺、直腸、前列腺或卵巢之癌，骨髓癌，神經胚細胞瘤，或肉瘤，以及白血病或淋巴瘤。所關注之特定疾病症狀包括，但非侷限於人類卵巢癌、乳癌、惡性淋巴瘤、肺癌、黑瘤，及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
套組
亦提供者為發現可用於操作本發明方法之套組，如上所述。例如，用於操作本發明方法之套組可包括以例如小瓶之單位劑型、或複數劑型呈現之前-乳劑調配物的數量。如此，於特定具體例中，該套組可包括一種或多種前-乳劑調配物之單位劑量(例如小瓶)。本文中所用之「單位劑量」一詞係指物理上分離的單位其適用為人類及動物病患之單位劑量，各單位含有經計算足以產生所欲效應之數量的預定量之本發明前-乳劑調配物。於病患中，本發明乳劑調配物之單位劑量的數量係依各種因子而定，如所採用之特定活化劑、將達成之效應、及與該活化劑有關之藥效。於其他具體例中，該套組可包括單一複數劑量數量之乳劑調配物。
於特定具體例中，該套組進一步可包括適用於將該產物紫杉烷乳劑再重組之水性介質的數量。該水性介質可為任何適宜 的水性介質，如上述者，存在於任何適當容器，例如IV袋中。
除了如上之組成份，本發明套組又可包括操作本發明方法之指南。此等指南可以各種型式出現於本發明之套組中，其之一種或多種可於套組中呈現。一種型式係其中此等指南可如適當媒介或基質上之印製資訊呈現，例如一種或多種紙張其上印製著資訊，包含於套組之包裝、內包裝等上。該指南可呈現在業已錄製資訊之電腦可讀媒介上，例如磁碟、CD、DVD等。該指南可於網站上呈現，其可經由網際網路於遠端存取資訊而使用。其他合宜的工具可能且可包含於套組中。
下列實例係提出以提供一般精於此方面技藝之人士完整之揭示內容及說明如何製造及使用本發明，且既非意欲限制發明者所關於之本發明的範圍，亦非其等意欲代表如下所進行之實驗為所有或僅有的實驗。關於所使用之數字(例如數量、溫度等)已力求精確，但有些實驗錯誤及誤差應予以說明。除非另有指明，部份係為重量份，分子量為重量平均分子量，溫度為攝氏度數，且壓力為於或接近大氣壓時者。
I.太平洋紫杉醇調配物 A. 操作實例1(批次7)
將200毫克太平洋紫杉醇、200毫克黃豆油、16克聚山梨酸酯80、及4克丙二醇放進300毫升燒杯中。將該燒杯加熱至50℃且將該組份幾乎完全溶解於超音波分散器中。然後將該燒杯放進溫度設定於60℃之水浴中。將該內容物用高速混合器(8,000rpm×5分鐘)攪動，同時添加於60℃約50毫升之溫水。將該內容物再攪動(10,000rpm×10分鐘)而得到均勻的溶液。
然後將16克丙二醇加至該乳劑。將該乳劑輕輕地攪拌使更均勻且添加足夠的純水使乳劑體積成為200毫升。將該溶液之pH用1N氫氯酸或0.1N氫氯酸調整至約4。
將產生之溶液倒入50毫升之各小瓶管中，同時施用氮氣且將該管密封。然後施用高壓蒸汽殺菌法(121℃×10分鐘)。於乾淨室中，將50毫升該溶液從小瓶中提取且倒入200毫升燒瓶中。於60℃時藉由蒸發將水移除而得到非水性組成物。
然後將362毫克所產生之非水性組成物放進試管。將2毫升純水加入且將該管用手搖晃約10秒鐘而得到清澈的溶液。當顆粒大小係經由動態光散射測量方法(dynamic light scattering measurement protocol)之粒徑分佈而測得時，所觀察到之平均尺寸應為11.4奈米，其幾乎符合於轉變為非水性型式前之含有11.7奈米平均尺寸於溶液中。非水性組成物之再生成作用完成。
B. 其他操作實例：
其他調配物及如上之調配物係概述於下表1中。
於表中：PAC係指太平洋紫杉醇
聚山梨酸酯係指「聚山梨酸酯80」
MCT係指中鏈三酸甘油酯
VE係指維生素E或生育醇
PG係指丙二醇
GLY係指丙三醇
φ係指顆粒大小
C. 操作實例2(批次24)
將400毫克太平洋紫杉醇、200毫克MCT、3.2克聚山梨酸酯80、2克聚乙二醇300(平均分子量=300)及160毫克乳酸混合物(=128毫克乳酸及32毫克之70%乳酸鈉)放進50毫升燒杯中。將該燒杯加熱至50℃且將該組份幾乎完全溶解於超音波分散器中。
將該產生的溶液經由0.2μ過濾器倒入5毫升小瓶管中，同時施用氮氣且將該管密封。然後將該產生的溶液加熱至95℃達30分鐘而產生非水性組成物。
然後將30毫克所產生之非水性組成物放進試管中。添加4毫升純水且將該管用手搖晃約20秒而得到清澈溶液。當顆粒大小係經由動態光散射測量方法之粒徑分佈而測得時，所觀察到之平均尺寸應為20.4奈米。
D. 其他操作實例：
其他調配物及如上之調配物係概述於下表2中：
PEG-聚乙二醇
II. 歐洲紫杉醇調配物 A. 操作實例1(批次16)
將150毫克歐洲紫杉醇(docletaxel)、150毫克MCT、5克聚山梨酸酯80及3.5克丙二醇放進200毫升燒杯中。將該燒杯加熱至50℃且將該組份幾乎完全溶解於超音波分散器中。將該燒杯置於水浴中溫度設定於60℃。然後將該內容物用高速混合器(7,000rpm×2分鐘)攪動，同時於60℃添加約35毫升溫水。然後將該內容物再攪動(10,000rpm×5分鐘)而得到均勻的溶液。
將2.5克丙二醇加至該均勻的溶液中。然後將該溶液輕輕攪拌使更均勻，且添加足夠的純水使體積成為50毫升。將該溶液之pH用1N氫氯酸或0.1N氫氯酸調整至4。
將該產生的溶液倒入50毫升之各小瓶管中，同時施用氮氣且將該管密封。然後施用蒸汽殺菌(121℃×10分鐘)。於乾淨房中，將50毫升該溶液從小瓶中移除且倒進200毫升燒瓶中。將水藉著蒸發作用於60℃時移除而得到非水性組成物。
將452毫克所得到之非水性組成物放進試管中。然後添加2毫升純水，且將產生的組成物用手搖晃達10秒鐘而得到清澈 溶液。當顆粒大小係使用動態光散射測量方法測得時，所觀察到之平均尺寸應為11.6奈米，其幾乎符合於轉變為非水性型式之前的含11.8奈米平均尺寸於溶液中。非水性組成物之再生成作用完成。
B. 其他操作實例
其他調配物及如上之調配物係概述於表3中。
DOC-歐洲紫杉醇
C. 操作實例2(批次33)
將400毫克歐洲紫杉醇三水合物、400毫克MCT、9.5克聚山梨酸酯80、7克聚乙二醇300(平均分子量=300)及100毫克乳酸混合物(=80毫克乳酸及20毫克之70%乳酸鈉)放進50毫升燒杯中。將該燒杯加熱至50℃，且將該組份幾乎完全溶解於超音波分散器中。
將該產生的溶液經由0.2μ過濾器倒入5毫升小瓶管中同時施用氮氣且將該管密封。然後施用蒸汽處理(95℃×30分鐘)。
然後將174毫克產生之非水性組成物放進試管。將25毫升5%葡萄糖溶液加入且將該管用手搖晃約20秒鐘而得到清澈溶液。當顆粒大小係經由動態光散射測量方法之粒徑分佈而測得時，所觀察到之平均尺寸應為19.4奈米。
D. 其他操作實例：
其他調配物及如上之調配物係概述於如下表4中。
DOC-3W-歐洲紫杉醇三水合物
雖然為了清楚瞭解的目的，本發明業已藉由闡明及實例相當詳細地說明於前，一般熟悉此項技術之人士應顯而易知根據本發明之教示，可在未背離後附申請專利範圍之精神及範圍下逕行特定改變及修正。
因此，上述僅係闡明本發明之原理。應可領會熟悉此項技術之人士能夠策劃出各種安排，雖然其並未在本文中清楚地說明或顯示，其係具體表現本發明之原理且包含於其之精神或範圍內。再者，本文中所引述之所有實例及症狀用詞主要意欲幫助讀者了解本發明之原理及發明者於促進此方面技藝所貢獻的概念，且不能對此等特定引述之實例及症狀構成限制。再者，本文中引述原理、觀點之所有的陳述，及本發明之具體例以及其特定實例，意欲涵蓋其結構性及官能性同等物二者。此外，所意欲的是此等同等物包括現今已知的同等物及未來發展的同等物二者，亦即，無論結構，所發展能表現相同功能之任何元素。因此，本發明之範圍並非意欲限制至所示範例具體例 及本文中所說明者。更確切言，本發明之範圍與精神係具體化為後附申請專利範圍。

Claims (44)

  1. 一種非水性紫杉烷(taxane)液態前-乳劑調配物，其包括：紫杉烷；油組成份；及表面活化劑組成份。
  2. 如申請專利範圍第1項之前-乳劑調配物，其中該紫杉烷係下式所述： 其中： R1=、1至6個碳的 烷基或苯基； R2=，其中X=0-6； R3=1至6個碳的烷基或苯基；且 R4=1至6個碳的烷基或苯基。
  3. 如申請專利範圍第2項之前-乳劑調配物，其中該紫杉烷為無水太平洋紫杉醇或其水合物。
  4. 如申請專利範圍第2項之前-乳劑調配物，其中該紫杉烷為無水歐洲紫杉醇或其水合物。
  5. 如申請專利範圍第4項之前-乳劑調配物，其中該紫杉烷為歐洲紫杉醇三水合物。
  6. 如申請專利範圍第1項之前-乳劑調配物，其中該油組成份係以由0.1至10%重量/重量範圍之數量存在。
  7. 如申請專利範圍第6項之前-乳劑調配物，其中該油組成份係以由0.3至5%重量/重量範圍之數量存在。
  8. 如申請專利範圍第7項之前-乳劑調配物，其中該油係選自包括下列之群組：合成油、植物油、生育醇及其組合。
  9. 如申請專利範圍第8項之前-乳劑調配物，其中該油係選自包括下列之群組：黃豆油、橄欖油、芝蔴油、玉米油、中鏈三酸甘油酯、生育醇或其衍生物、及其組合。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之前-乳劑調配物，其中該紫杉烷與油組成份之數量相差50%重量/重量或更少。
  11. 如申請專利範圍第10項之前-乳劑調配物，其中該紫杉烷與油組成份之數量相差10%重量/重量或更少。
  12. 如申請專利範圍第1項之前-乳劑調配物，其中該表面活化劑組成份係以由10至98%重量/重量範圍之數量存在。
  13. 如申請專利範圍第12項之前-乳劑調配物，其中該表面活化劑組成份包括非離子性表面活化劑。
  14. 如申請專利範圍第13項之前-乳劑調配物，其中該非離子性表面活化劑為聚山梨酸酯80。
  15. 如申請專利範圍第1項之前-乳劑調配物，其中該調配物進一步包含非水性溶劑組成份。
  16. 如申請專利範圍第15項之前-乳劑調配物，其中該非水性溶劑組成份係以由0.1至75%重量/重量範圍之數量存在。
  17. 如申請專利範圍第16項之前-乳劑調配物，其中該非水性溶劑組成份係以由15至65%重量/重量範圍之數量存在。
  18. 如申請專利範圍第17項之前-乳劑調配物，其中該非水性溶劑組成份係選自包括下列之群組：丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、及其組合。
  19. 如申請專利範圍第1項之前-乳劑調配物，其中該調配物進一步包含有機酸組成份。
  20. 如申請專利範圍第19項之前-乳劑調配物，其中該有機酸組成份為乳酸/乳酸鈉組成份。
  21. 如申請專利範圍第20項之前-乳劑調配物，其中該乳酸/乳酸鈉 組成份係以由0.3至3%重量/重量範圍之數量存在。
  22. 一種非水性紫杉烷前-乳劑調配物，其實質上包括：紫杉烷；黃豆油或MCT(中鏈三酸甘油酯)油；聚山梨酸酯80；及丙二醇或具有平均分子量1,000或較小之聚乙二醇；其中：該黃豆油或MCT油係以調配物之10%重量/重量或較少之數量存在。
  23. 如申請專利範圍第22項之前-乳劑調配物，其中該紫杉烷為無水太平洋紫杉醇或其水合物。
  24. 如申請專利範圍第22項之前-乳劑調配物，其中該紫杉烷為無水歐洲紫杉醇或其水合物。
  25. 如申請專利範圍第24項之前-乳劑調配物，其中該紫杉烷為歐洲紫杉醇三水合物。
  26. 如申請專利範圍第22項之前-乳劑調配物，其中該黃豆油或MCT油係以由0.5至5%重量/重量範圍之數量存在。
  27. 如申請專利範圍第22項之前-乳劑調配物，其中該聚山梨酸酯80係以30%重量/重量或更大之數量存在。
  28. 如申請專利範圍第22項之前-乳劑調配物，其中該丙二醇或聚乙二醇係以70%重量/重量或更小之數量存在。
  29. 一種非水性紫杉烷前-乳劑調配物，其包括： 0.4至5%重量/重量範圍之數量的紫杉烷，其係選自包括下列之群組：太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇及歐洲紫杉醇三水合物；0.4至5%重量/重量範圍之數量的油，其係選自包括下列之群組：黃豆油及MCT油；30%重量/重量或更大之數量的聚山梨酸酯80；及70%重量/重量或更少之數量的非水性溶劑，其係選自包括下列之群組：丙二醇及具有平均分子量1,000道爾頓或更少之聚乙二醇。
  30. 一種非水性紫杉烷前-乳劑調配物，其包括：0.5至5%重量/重量範圍之數量的紫杉烷，其係選自包括下列之群組：太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇及歐洲紫杉醇三水合物；0.4至5%重量/重量範圍之數量的油，其係選自包括下列之群組：黃豆油及MCT油；30%重量/重量或更大之數量的聚山梨酸酯80；70%重量/重量或更少之數量的非水性溶劑，其係選自包括下列之群組：丙二醇及具有平均分子量1,000道爾頓或更小之聚乙二醇；及0.3至3%重量/重量範圍之數量的乳酸/乳酸鈉組成份。
  31. 一種投與紫杉烷至病患的方法，該方法包括：(a)將如申請專利範圍第1至29項中任一項之紫杉烷前-乳劑調配物與水性介質合併以產生紫杉烷乳劑；且(b)將該紫杉烷乳劑投與病患。
  32. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該紫杉烷係下式所述： 其中： R1=、1至6個碳 的烷基或苯基； R2=，其中X=0-6； R3=1至6個碳的烷基或苯基；且R4=1至6個碳的烷基或苯基。
  33. 如申請專利範圍第32項之方法，其中該紫杉烷為無水太平洋紫杉醇或其水合物。
  34. 如申請專利範圍第32項之方法，其中該紫杉烷為無水歐洲紫杉醇或其水合物。
  35. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該紫杉烷為歐洲紫杉醇 三水合物。
  36. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該方法包括於該前-乳劑調配物與水性介質接觸之前，將該紫杉烷前-乳劑調配物貯存1天或更久。
  37. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該病患罹患細胞增生性疾病。
  38. 一種紫杉烷乳劑組成物，其係藉由將如申請專利範圍第1至30項中任一項之前-乳劑組成物與水性介質合併而製造。
  39. 一種套組，其包括：(a)如申請專利範圍第1至30項中任一項之紫杉烷前-乳劑調配物；及(b)水性介質。
  40. 一種製造如申請專利範圍第1至30項中任一項之紫杉烷前-乳劑調配物的方法，該方法包括將紫杉烷、油組成份、表面活化劑組成份及非水性溶劑，以足以產生如申請專利範圍第1至30項中任一項之紫杉烷前-乳劑的方式合併。
  41. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該合併的步驟係於上升溫度存在下進行。
  42. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該方法包括將紫杉烷、油組成份、表面活化劑組成份及非水性溶劑與水性流體以足以產生起始乳劑組成物之方式合併，然後將水從起始乳劑組成物中分離出來，而產生紫杉烷前-乳劑調配物。
  43. 如申請專利範圍第42項之方法，其中該分離包括調節乳劑之壓力及/或溫度。
  44. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該方法進一步包括將該前-乳劑調配物予以過濾。
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