ES2305056T3 - Taxanos sustituidos en c7 por carbamoiloxi utiles como agentes antitumorales. - Google Patents
Taxanos sustituidos en c7 por carbamoiloxi utiles como agentes antitumorales. Download PDFInfo
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Abstract
Taxano que tiene la fórmula: (Ver fórmula) donde: R7 es R7a R7b, NCOO-, uno de entre R7a y R7b es hidrógeno y el otro es (C1-C8)alquilo o fenilo; R10 es hidroxi; X3 es 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, o (C2-C8) alquinilo; X5 es -COX10 y X10 es fenilo, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, (C1-C8)alquilo, (C2-C8) alquenilo, o (C2-C8)alquinilo, o X5 es -COOX10 y X10 es (C1-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo, o (C2-C8)alquinilo; Ac es acetilo, y Bz es benzoilo.
Description
Taxanos sustituidos en C7 por carbamoiloxi
útiles como agentes antitumorales.
La presente invención está dirigida a nuevos
taxanos que tienen una utilidad excepcional como agentes
antitumorales.
La familia taxano de los terpenos, de la cual
son miembros la baccatina III y el taxol, ha sido el objeto de
considerable interés en las técnicas de la biología y la química. El
propio taxol ha sido empleado como agente quimioterapéutico contra
el cáncer y posee un amplio rango de actividad inhibidora de
tumores. El taxol tiene una configuración 2'R, 3'S y la fórmula
estructural siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ac es
acetilo.
Colin et al. informaron en la Patente
U.S. 4.814.470 que ciertos análogos del taxol tiene una actividad
considerablemente mayor que la del taxol. Uno de estos análogos,
referido normalmente como docetaxel, tiene la fórmula estructural
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque el taxol y docetaxel son agentes
quimioterapéuticos útiles, hay limitaciones en su eficacia,
incluyendo una eficacia limitada contra ciertos tipos de cánceres y
toxicidad en sujetos cuando se administran en varias dosis. Por lo
tanto, permanece una necesidad de agentes quimioterapéuticos
adicionales con eficacia mejorada y menor
toxicidad.
toxicidad.
Entre los objetos de la presente invención, por
lo tanto, está la provisión de taxanos que se comparan
favorablemente con el taxol y el docetaxel con respecto a la
eficacia como agentes antitumorales y con respecto a la toxicidad.
En general, estos taxanos poseen un sustituyente carbamoiloxi en
C-7, un sustituyente hidroxi en
C-10 y un rango de sustituyentes
C-3', tal como se define en las
reivindicaciones.
Brevemente, por lo tanto, la presente invención
está dirigida a la composición taxano, como tal, a las
composiciones farmacéuticas que comprenden el taxano y un portador
farmacéuticamente aceptable y a los procedimientos de
administración.
Otros objetos y características de la presente
invención se harán evidentes en parte y se indicarán en parte en la
presente memoria.
Los taxanos de la presente invención
corresponden a la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R_{7} es R_{7a}, R_{7b} NCOO-, uno de entre R_{7a} y R_{7b} es hidrógeno y el otro es (C_{1}-C_{8})alquilo o fenilo;
- \quad
- R_{10} es hidroxi;
- \quad
- X_{3} es 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, (C_{1}-C_{8})alquilo, (C_{2}-C_{8})alquenilo o (C_{2}-C_{8})alquinilo;
- \quad
- X_{5} es -COX_{10} y X_{10} es fenilo, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, (C_{1}-C_{8})alquilo, (C_{2}-C_{8})alquenilo o (C_{2}-C_{8})alquinilo, o X_{5} es -COOX_{10} y X_{10} es (C_{1}-C_{8})alquilo, (C_{2}-C_{8})alquenilo o (C_{2}-C_{8})alquinilo;
- \quad
- Ac es acetilo, y
- \quad
- Bz es benzoilo.
Los sustituyentes R_{7} incluyen
R_{7a}R_{7b}NCOO- donde uno de entre R_{7a} y R_{7b} es
hidrógeno y el otro es alquilo (de C_{1} a C_{8}) tal como
metilo, etilo, o propil cíclico, ramificado o lineal, butilo,
pentilo, o hexilo; o fenilo.
Entre los sustituyentes X_{3} ejemplares se
incluyen alquilo (de C_{2} a C_{8}), alquenilo (de C_{2} a
C_{8}), alquinilo (de C_{2} a C_{8}) heteroaromáticos que
contienen 5 ó 6 átomos de anillo. Entre los sustituyentes X_{3}
ejemplares preferentes se incluyen etilo, propilo, butilo,
cicloproprilo, ciclobutilo, ciclohexilo, isobutenilo, furilo,
tienilo y piridilo.
Entre los sustituyentes X_{5} ejemplares se
incluyen -COX_{10} o COOX_{10} donde X_{10} es alquilo,
alquenilo fenilo o heteroaromático. Entre los sustituyentes X_{5}
ejemplares preferentes se incluyen -COX_{10} o COOX_{10} donde
X_{10} es (i) alquilo (de C_{1} a C_{8}) tal como metilo,
etilo, propilo (lineal, ramificado o cíclico), butilo (lineal,
ramificado o cíclico), pentilo (lineal, ramificado o cíclico) o
hexilo (lineal, ramificado o cíclico); (ii) alquenilo (de C_{2} a
C_{8}) tal como etenilo, propenilo (lineal, ramificado o
cíclico), butenilo (lineal, ramificado o cíclico), pentenilo
(lineal, ramificado o cíclico) o hexenilo (lineal, ramificado o
cíclico); (iii) alquinilo (de C_{2} a C_{8}) tal como etinilo,
propinilo (lineal o ramificado), butinilo (lineal o ramificado),
pentinilo (lineal o ramificado) o hexinilo (lineal o ramificado);
(iv) fenilo o (v) heteroaromático tal como furilo, tienilo o
piridilo.
Por lo tanto, entre las formas de realización
preferentes están los taxanos correspondientes a la estructura en
la que R_{7} es R_{7a}R_{7b}NCOO- donde R_{7a} es metilo y
R_{7b} es hidrógeno. En esta forma de realización, X_{3} es
preferentemente cicloalquilo, isobutenilo, fenilo, fenilo o furilo,
tienilo o piridilo; y X_{5} es preferentemente benzoilo,
alcoxicarbonilo o heterociclocarbonilo, más preferentemente
benzoilo, t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo. En una alternativa de esta forma
de realización, X_{3} es tal como se define en la reivindicación
1; X_{5} es benzoilo, alcoxicarbonilo o heterociclocarbonilo, más
preferentemente benzoilo, t-butoxicarbonilo o
tamiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo. En otra alternativa de esta
forma de realización, X_{3} es tal como se define en la
reivindicación 1; X_{5} es benzoilo, alcoxicarbonilo o
heterociclocarbonilo, más preferentemente benzoilo,
t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo tal como se define en la
reivindicación 1. En otra alternativa de esta forma de realización,
X_{3} es tal como se define en la reivindicación 1; X_{5} es
benzoilo, alcoxicarbonilo o heterociclocarbonilo, más
preferentemente benzoilo, t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo. En otra alternativa de esta forma
de realización, X_{3} es tal como se define en la reivindicación
1; X_{5} es benzoilo, alcoxicarbonilo o heterociclocarbonilo, más
preferentemente benzoilo, t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo. En cada una de las alternativas
de esta forma de realización cuando el taxano tiene la estructura
anterior R_{7} y R_{10} pueden tener cada uno de ellos la
configuración estereoquímica beta, R_{7} y R_{10} pueden tener
cada uno de ellos la configuración estereoquímica alfa, R_{7}
puede tener la configuración estereoquímica alfa mientras que
R_{10} tiene la configuración estereoquímica beta o R_{7} puede
tener la configuración estereoquímica beta mientras que R_{10}
tiene la configuración estereoquímica
alfa.
alfa.
Entre las formas de realización preferentes hay
también taxanos correspondientes a la estructura anterior donde
R_{7} es R_{7a}R_{7b}NCOO- donde R_{7a} es etilo y R_{7b}
es hidrógeno. En esta forma de realización, X_{3} es
preferentemente cicloalquilo, isobutenilo, fenilo, fenilo, o furilo,
tienilo o piridilo; y X_{5} es preferentemente benzoilo,
alcoxicarbonilo, o heterociclocarbonilo, más preferentemente
benzoilo, t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo. En una alternativa de esta forma
de realización, X_{3} es tal como se define en la reivindicación
1; X_{5} es benzoilo, alcoxicarbonilo, o heterociclocarbonilo, más
preferentemente benzoilo, t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo. En otra alternativa de esta
forma de realización, X_{3} es tal como se define en la
reivindicación 1; X_{5} es benzoilo, alcoxicarbonilo, o
heterociclocarbonilo, más preferentemente benzoilo,
t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo. En otra alternativa de esta forma
de realización, X_{3} es tal como se define en la reivindicación
1; X_{5} es benzoilo, alcoxicarbonilo, o heterociclocarbonilo, más
preferentemente benzoilo, t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo. En otra alternativa de esta
forma de realización, X_{3} es tal como se define en la
reivindicación 1; X_{5} es benzoilo, alcoxicarbonilo, o
heterociclocarbonilo, más preferentemente benzoilo,
t-butoxicarbonilo o
t-amiloxicarbonilo, todavía más preferentemente
t-butoxicarbonilo. En cada una de las alternativas
de esta forma de realización R_{7} y R_{10} pueden tener cada
uno de ellos la configuración estereoquímica beta, R_{7} y
R_{10} pueden tener cada uno de ellos la configuración
estereoquímica alfa, R_{7} puede tener la configuración
estereoquímica alfa mientras que R_{10} tiene la configuración
estereoquímica beta o R_{7} puede tener la configuración
estereoquímica beta mientras que R_{10} tiene la configuración
estereoquímica
alfa.
alfa.
Los taxanos con la formula general anterior
pueden obtenerse mediante carbamoilación de un taxano intermedio
protegido adecuadamente que tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X_{3} y X_{5} son tal
como se han definido anteriormente, P_{2} y P_{10} son grupos
protectores hidroxi, mediante la reacción con un isocianato o un
cloruro de carbamoilo, seguido por la retirada de los grupos
protectores
hidroxi.
El intermediario taxano puede obtenerse mediante
el tratamiento de un \beta-lactamo con un alcóxido
que tiene el núcleo taxano tetracíclico y un sustituyente óxido
metálico C-13 para formar compuestos que tienen un
sustituyente éster \beta-amido en
C-13 (tal como se describe más completamente en
Holton, Patente U.S. 5.466.834), seguido de la retirada de P_{7}.
El \beta-lactamo tiene la fórmula estructural
siguiente (3):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde P_{2} es un grupo protector
hidroxi y X_{3} y X_{5} son tal como se han definido
anteriormente y el alcóxido tiene la fórmula estructural siguiente
(4):
donde M es un metal o amonio, y
P_{7} y P_{10} son grupos protectores
hidroxi.
El alcóxido puede prepararse a partir de
10-deacetilbaccatina III mediante la protección de
los grupos hidroxilo C-7 y C-10
(tal como se describe más completamente en Holton et al.,
Solicitud de Patente PCT WO 99/09021) seguido por el tratamiento
con una amida metálica.
Los derivados de
10-deacetilbaccatina III que tienen sustituyentes
alternativos en C(2), C(9) y C(14) y los
procedimientos para su preparación son conocidos en la técnica. Los
derivados de taxano que tiene sustituyentes aciloxi diferentes a
benzoiloxi en C(2) pueden ser preparados, por ejemplo, tal
como se describe en Holton et al., Patente U.S. No.
5.728.725 o Kingston et al., Patente U.S. No. 6.002.023.
Pueden prepararse taxanos que tienen sustituyentes aciloxi o
hidroxi en C(9) en vez de ceto, por ejemplo, tal como se
describe en Holton et al., Patente U.S. No. 6.011.056 o
Gunawardana et al., Patente U.S. No. 5.352.806. Pueden
prepararse taxanos que tiene un sustituyente beta hidroxi en
C(14) a partir de
14-hidroxi-10-deacetilbaccatina
III natural.
Los procedimientos para la preparación y
resolución de un material iniciador de
\beta-lactamo son generalmente bien conocidos.
Por ejemplo, el \beta-lactamo puede prepararse tal
como se describe en Holton, Patente U.S. No. 5.430.160 y las
mezclas enantioméricas resultantes de
\beta-lactamos pueden ser resueltas mediante
hidrólisis estereoselectiva usando una lipasa o enzima tal como se
describe, por ejemplo, en Patel, Patente U.S. No. 5.879.929, Patel
Patente U.S. No. 5.567.614 o un homogenado de hígado tal como se
describe, por ejemplo, en la Solicitud de Patente PCT No. 00/41204.
En una forma de realización preferente en la que el
\beta-lactamo es furilo sustituido en la posición
C(4), el \beta-lactamo puede ser preparado
tal como se ilustra en el esquema de reacción siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Ac es acetilo, NEt_{3} es
trietilamina, CAN es nitrato cérico amónico y p-TsOH
es ácido p-toluensulfónico. La resolución del
hígado vacuno puede realizarse, por ejemplo, combinando la mezcla
enantiomérica de \beta-lactamo con una suspensión
de hígado vacuno (preparada, por ejemplo, añadiendo 20 g de hígado
vacuno congelado a una licuadora y a continuación añadiendo un
tampón de pH 8 para hacer un volumen total de 1
L).
Los compuestos con la fórmula general de la
presente invención son útiles para inhibir el crecimiento tumoral
en mamíferos incluyendo seres humanos y preferentemente se
administran en forma de una composición farmacéutica que comprende
una cantidad antitumoral eficaz de un compuesto de la presente
invención en combinación con al menos un portador
farmacológicamente o farmacéuticamente aceptable. El portador,
conocido también en la técnica como excipiente, vehículo, auxiliar,
adyuvante o diluyente es cualquier sustancia que es
farmacéuticamente inerte, confiere una forma o consistencia
adecuada a la composición y no disminuye la eficacia terapéutica de
los compuestos antitumorales. El portador es "farmacéuticamente o
farmacológicamente aceptable" si no produce una reacción
adversa, alérgica o inapropiada cuando es administrada a un mamífero
o un ser humano, en la manera
adecuada.
adecuada.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
los compuestos antitumorales de la presente invención pueden
formularse en cualquier manera convencional. La formulación adecuada
depende de la ruta de administración elegida. Las composiciones de
la invención pueden formularse para cualquier ruta de administración
siempre que el tejido diana esté disponible vía dicha ruta. Las
rutas de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan a,
administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa,
intraarterial, subcutánea, rectal, subcutánea, intramuscular,
intraorbital, intracapsular, intraespinal, intraperitoneal o
intraesternal), tópica (nasal, transdérmica, intraocular),
intravesical, intratecal, enteral, pulmonar, intralinfática,
intracavital, vaginal, transuretral, intradermal, aural,
intramamaria, bucal, ortotópica, intratraqueal, intralesional,
percutánea, endoscópica, transmucosal, sublingual e intesti-
nal.
nal.
Los portadores farmacéuticamente aceptables para
el uso en las composiciones de la presente invención son bien
conocidos por las personas con conocimientos medios en la materia y
son seleccionados en base a un número de factores: el compuesto
antitumoral particular usado, y su concentración, estabilidad y
biodisponibilidad esperada; la enfermedad, trastorno o condición
tratada con la composición; el sujeto, su edad, tamaño y condición
general y la ruta de administración. Los portadores adecuados son
determinados fácilmente por una persona con conocimientos medios en
la materia (ver por ejemplo, J. G. Nairn, en: Remington's
Pharmaceutical Science (A. Gennaro, ed.), Mack Publishing Co.,
Easton, Pa., (1985), pp. 1492-1517, cuyos contenidos
se incorporan a la presente memoria por
referencia).
referencia).
Las composiciones se formulan preferentemente
como tabletas, polvos dispersables, píldoras, cápsulas, cápsulas de
gel, capletas, geles, liposomas, gránulos, soluciones, suspensiones,
emulsiones, jarabes, elixires, pastillas, grageas, pastillas para
chupar o cualquier otra forma de dosificación que pueda
administrarse oralmente. Las técnicas y composiciones para elaborar
las formas de dosificación orales útiles en la presente invención
se describen en las referencias siguientes: 7 Modern Pharmaceutics,
Capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Lieberman
et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel,
Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2a Edición
(1976).
(1976).
Las composiciones de la invención para
administración oral comprenden una cantidad antitumoral eficaz de
un compuesto de la invención en un portador farmacéuticamente
aceptable. Los portadores adecuados para las formas de dosificación
sólidas incluyen azúcares, almidones, y otras sustancias
convencionales entre las que se incluyen lactosa, talco, sucrosa,
gelatina, carboximetilcelulosa, agar, manitol, sorbitol, fosfato
cálcico, carbonato cálcico, carbonato sódico, caolín, ácido
algínico, acacia, almidón de maíz, almidón de patata, sacarina
sódica, carbonato de magnesio, tragacanto, celulosa microcristalina,
dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, talco, estearato
de magnesio y ácido esteárico. Además, dichas formas de dosificación
sólidas pueden ser no recubiertas o pueden ser recubiertas mediante
técnicas conocidas, por ejemplo, para retrasar la desintegración y
absorción.
Los compuestos antitumorales de la presente
invención se formulan también preferentemente para la administración
parenteral, por ejemplo, formuladas para inyección vía intravenosa,
intraarterial, subcutánea, rectal, subcutánea, intramuscular,
intraorbital, intracapsular, intraespinal, intraperitoneal o
intraesternal. Las composiciones de la invención para la
administración parenteral comprenden una cantidad antitumoral eficaz
del compuesto antitumoral en un portador farmacéuticamente
aceptable. Las formas de dosificación adecuadas para la
administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones,
dispersiones, emulsiones o cualquier otra forma de dosificación que
pueda administrarse parenteralmente. Las técnicas y composiciones
para realizar las formas de dosificación parenterales son conocidas
en la técnica.
Los portadores adecuados usados en la
formulación de las formas de dosificación líquidas para la
administración oral o parenteral incluyen solventes polares no
acuosos farmacéuticamente aceptables tales como aceites, alcoholes,
amidas, ésteres, éteres, cetonas, hidrocarburos y mezclas de los
mismos, así como agua, soluciones salinas, soluciones dextrosa (por
ejemplo DW5), soluciones de electrolitos o cualquier otro líquido
acuoso farmacéuticamente
aceptable.
aceptable.
Los solventes polares no acuosos
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a,
alcoholes (por ejemplo, glicerol formal \alpha, glicerol formal
\beta, 1,3-butilenglicol, alcoholes aromáticos o
alifáticos que tienen 2-30 carbonos tales como
metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
t-butanol, hexanol, octanol, hidrato de amileno,
alcohol bencilo, glicerina (glicerol), glicol, glicol de hexileno,
alcohol tetrahidrofurfurílico, alcohol laurílico, alcohol cetílico
o alcohol estearílico, ésteres de ácidos grasos o alcoholes grasos
tales como polialquilenglicoles (por ejemplo, polipropilenglicol,
polietilenglicol), sorbitán, sucrosa y colesterol); amidas (por
ejemplo, dimetilacetamida (DMA), benzoato de bencilo DMA,
dimetilformamida,
N-(\beta-hidroxietil)-lactamida,
N,N-dimetilacetamida-amidas,
2-pirrolidinona,
1-metil-2-pirrolidinona
o polivinilpirrolidona); ésteres (por ejemplo,
1-metil-2-pirrolidinona,
2-pirrolidinona, ésteres de acetato tales como
monoacetina, diacetina y triacetina, ésteres aromáticos o alifáticos
tales como octanoato o caprilato de etilo, oleato de alquilo,
benzoato de bencilo, acetato de bencilo, dimetilsufóxido (DMSO),
ésteres de glicerina tales como mono-, di- o trigliceril citratos o
tartratos, benzoato de etilo, acetato de etilo, carbonato de etilo,
lactato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácido graso de
sorbitán, ésteres de polietilenglicol derivados de ácido graso,
monoestearato de glicerol, ésteres glicéridos tales como mono, di o
tri-glicéridos, ésteres de ácido graso tales como
miristrato de isopropilo, ésteres de polietilenglicol derivados de
ácido graso tales como hidroxioleato de polietilenglicol e
hidroxiestearato de polietilenglicol, N-metil
pirrolidinona, pluronic 60, poliésteres oléicos de polioxietilen
sorbitol tales como
poli(oleato)_{2-4} de sorbitol
poli(etoxilado)_{30-60}, monooleato
de poli(oxietileno)_{15-20}, mono
12-hidroxiestearato de
poli(oxietileno)_{15-20} y mono
ricinoleato de
poli(oxietileno)_{15-20}, ésteres de
polioxietilen sorbitán tales como monooleato de polioxietilen
sorbitán, monopalmitato de polioxietilen sorbitán, monolaurato de
polioxietilen sorbitán, monoestearato polioxietilen sorbitán y
Polisorbato® 20, 40, 60 u 80 de ICI, Ameritas, Wilmington, DE,
polivinilpirrolidona, ésteres de ácido graso alquilenoxi
modificados tales como aceite de ricino hidrogenado de polioxil 40 y
aceites de ricino polioxietilados (por ejemplo, solución Cremofor®
EL o solución Cremofor® RH 40), ésteres de ácido graso sacárido (es
decir, el producto de condensación de un monosacárido (por ejemplo,
pentosas tales como ribosa, ribulosa, arabinosa, xilosa, lixosa y
xilulosa, hexosas tales como glucosa, fructosa, galactosa, manosa y
sorbosa, triosas, tetrosas, heptosas y octosas), disacárido (por
ejemplo, sucrosa, maltosa, lactosa y trehalosa) u oligosacárido o
una mezcla de los mismos con un o varios ácidos grasos
C_{4}-C_{22} (por ejemplo, ácidos grasos
saturados tales como ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico,
ácido mirístico, ácido palmítico y ácido esteárico y ácidos grasos
insaturados tales como ácido palmitoléico, ácido oléico, ácido
elaídico, ácido erúcico y ácido linoléico)) o ésteres
esteroidales); alquilo, arilo o éteres cíclicos que tiene
2-30 átomos de carbono (por ejemplo, éter
dietílico, tetrahidrofurano, dimetil isosorbida, dietilenglicol
monoteil éter); glicofurol (éter de polietilenglicol del alcohol
tetrahidrofurfurílico); cetonas que tienen 3-30
átomos de carbono (por ejemplo, acetona, metiletilcetona,
metilisobutilcetona); hidrocarburos aromáticos o cicloalifáticos o
alifáticos que tienen 4-30 átomos de carbono (por
ejemplo, benceno, ciclohexano, diclorometano, dioxolanos, hexano,
n-decano, n-dodecano,
n-hexano, sulfolano, tetrametilensulfona,
tetrametilensulfóxido, tolueno, dimetilsulfóxido (DMSO), o
tetrametilensulfóxido); aceites de origen mineral, vegetal, animal,
esenciales o sintéticos (por ejemplo, aceites minerales tales como
hidrocarburos basados en cera o alifáticos, hidrocarburos
aromáticos, hidrocarburos basados en mezclas alifáticas y
aromáticas y aceite de parafina refinado, aceites vegetales tales
como aceite de linaza, tung, cártamo, soja, ricino, algodón,
cacahuete, colza, coco, palma, oliva, maíz, germen de maíz, sésamo,
pérsico o cacahuete y glicéridos tales como mono-, di- o
triglicéridos, aceites animales tales como aceite de pescado,
marino, esperma, hígado de bacalao, haliver, escualeno, escualano, y
aceite de hígado de tiburón, aceites oléicos y aceite de ricino
polioxietilado); haluros de arilo o alquilo que tienen
1-30 átomos de carbono y opcionalmente más de un
sustituyente halógeno; cloruro de metileno, monoetanolamida, bencina
de petróleo; trolamina, ácidos grasos poliinsaturados
omega-3 (por ejemplo, ácido
alfa-linolénico, ácido eicosapentaenóico, ácido
docosapentaenóico, o ácido docosahexaenóico); poliglicol éster de
ácido 12-hidroxiesteárico y polietilenglicol
(Solutol® HS-15, de BASF, Ludwigshafen, Germany);
polioxietilenglicerol; laurato de sodio; oleato de sodio; o
monooleato de
sorbitán.
sorbitán.
Otros solventes farmacéuticamente aceptables
para el uso en la invención son bien conocidos por las personas con
conocimientos medios en la materia y se identifican en The
Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing), The
Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical
Association, Washington, D.C., y The Pharmaceutical Society of
Great Britain, London, England, 1968), Modern Pharmaceutics, (G.
Banker et al., eds., 3d ed.) (Marcel Dekker, Inc., New York,
New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics,
(Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical
Dosage Forms, (H. Lieberman et al., eds.,) (Marcel Dekker,
Inc., New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences
(A. Gennaro, ed., 19th ed.) (Mack Publishing, Easton, PA, 1995);
The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19,
(National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. Spiegel et
al., y Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products,
JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, Vol. 52, No. 10, pp.
917-927 (1963).
Los solventes preferentes incluyen los conocidos
para estabilizar los compuestos antitumorales, tales como aceites
ricos en triglicéridos, por ejemplo, aceite de cártamo, aceite de
soja o mezclas de los mismos, y ésteres de ácidos grasos
alquilenoxi modificados tales como aceite de ricino hidrogenado de
polioxil 40 y aceites de ricino polioxietilados (por ejemplo,
solución Cremofor® EL o solución Cremofor® RH 40). Los triglicéridos
disponibles comercialmente incluyen aceite de soja emulsificado
Intralipid® (Kabi-Pharmacia Inc., Sotckholm,
Sweden), emulsión Nutralipid® (McGaw, Irvine, California), emulsión
Liposyn® II 20% (una solución emulsión grasa al 20% que contiene
100 mg de aceite de cártamo, 100 mg de aceite de soja, 12 mg de
fosfatidas de huevo y 25 mg de glicerina por mL de solución; Abbott
Laboratories, Chicago, Illinois), derivados de glicerol naturales o
sintéticos que contienen el grupo docosahexaenoilo en niveles entre
el 25% y el 100% en peso en base al contenido total de ácido graso
(Dhasco® (de Martek Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA Maguro®
(de Daito Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacal® y Travemulsion®.
El etanol es un solvente preferente para el uso en la disolución
del compuesto antitumoral para formar soluciones, emulsiones y
similares.
Pueden incluirse componentes secundarios
adicionales en las composiciones de la invención para una variedad
de propósitos bien conocidos en la industria farmacéutica. Estos
componentes principalmente impartirán propiedades que mejorarán la
retención del compuesto antitumoral en el punto de administración,
protegerán la estabilidad de la composición, controlarán el pH,
facilitarán el procesamiento del compuesto antitumoral en las
formulaciones farmacéuticas y similares. Preferentemente, cada uno
de estos componentes está presente individualmente en menos de
aproximadamente el 15% en peso de la composición total, más
preferentemente menos de aproximadamente el 5% en peso y más
preferentemente menos de aproximadamente el 0,5% en peso de la
composición total. Algunos componentes, tales como rellenos o
diluyentes, pueden constituir hasta el 90% en peso de la
composición total, tal como es bien conocido en la técnica de la
formulación. Dichos aditivos incluyen agentes crioprotectores para
prevenir la reprecipitación del taxano, agentes activos
superficiales, humectantes o emulsificantes (por ejemplo, lecitina,
polisorbato-80, Tween® 80, pluronic 60, estearato de
polioxietileno), conservantes (por ejemplo,
p-hidroxibenzoato de etilo), conservantes
microbianos (por ejemplo, alcohol de bencilo, fenol,
m-cresol, clorobutanol, ácido sórbico, timerosal y
parabeno), agentes para ajustar el pH o agentes de tamponado (por
ejemplo, ácidos, bases, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán),
agentes para ajustar la osmolaridad (por ejemplo, glicerina),
espesantes (por ejemplo, monoestearato de aluminio, ácido
esteárico, alcohol de cetilo, alcohol de estearilo, goma guar,
metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, tristearina, ésteres cetil
cera, polietilenglicol), colorantes, tintes, auxiliares de flujo,
siliconas no volátiles (por ejemplo, ciclometicona), arcillas (por
ejemplo, bentonitas), adhesivos, agentes de carga, saporizantes,
edulcorantes, absorbentes, de relleno (por ejemplo, azúcares tales
como lactosa, sucrosa, manitol o sorbitol, celulosa o fosfato de
calcio), diluyentes (por ejemplo, agua, solución salina, soluciones
de electrolitos), ligantes (por ejemplo, almidones tales como
almidón de maíz, almidón de harina, almidón de arroz o almidón de
patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropil
metilcelulosa, carboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidona,
azúcares, polímeros, acacia), agentes desintegrantes (por ejemplo,
almidones tales como almidón de maíz, almidón de harina, almidón de
arroz, almidón de patata o almidón carboximetilo,
polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal del
mismo tal como alginato de sodio, croscarmelosa sódica o
crospovidona), lubricantes (por ejemplo, sílice, talco, ácido
esteárico o sales de los mismos tales como estearato de magnesio, o
polietilenglicol), agentes de recubrimiento (por ejemplo,
soluciones de azúcar concentrado incluyendo goma arábica, talco,
polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol o dióxido de
titanio) y antioxidantes (por ejemplo, metabilsulfito de sodio,
bisulfito de sodio, sulfito de sodio, dextrosa, fenoles y
tiofenoles).
tiofenoles).
En una forma de realización preferente, una
composición farmacéutica de la invención comprende al menos un
solvente no acuoso farmacéuticamente aceptable y un compuesto
antitumoral que tiene una solubilidad en etanol de al menos
aproximadamente 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 u 800 mg/ml.
Aunque no se limita a una teoría particular, se cree que la
solubilidad en etanol del compuesto antitumoral puede estar
directamente relacionada con su eficacia. El compuesto antitumoral
puede ser capaz también de ser cristalizado a partir de una
solución. En otras palabras, un compuesto antitumoral cristalino,
tal como el compuesto 1393, puede ser disuelto en un solvente para
formar una solución y a continuación ser recristalizado mediante la
evaporación del solvente sin la formación de ningún compuesto
antitumoral amorfo. También es preferente que el compuesto
antitumoral tenga un valor ID50 (es decir, la concentración de
fármaco que produce la inhibición del 50% de formación de colonias)
de al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 veces inferior al del paclitaxel
cuando es medido según el protocolo expuesto en los ejemplos
de
trabajo.
trabajo.
La administración de la forma de dosificación
por estas rutas puede ser continua o intermitente, dependiendo, por
ejemplo, de la condición fisiológica del paciente, de si el
propósito de la administración es terapéutico o profiláctico y de
otros factores conocidos y tasables por un médico especializado.
La dosificación y los regímenes para la
administración de las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden ser determinados fácilmente por las personas con
conocimientos medios en el tratamiento del cáncer. Se entiende que
la dosificación de los compuestos antitumorales dependerá de la
edad, sexo, salud y peso del recipiente, tipo de tratamiento
concurrente, si existe, frecuencia de tratamiento, y de la
naturaleza del efecto deseado. Para cualquier modo de
administración, la cantidad real del compuesto antitumoral
suministrado, así como el programa de dosificación necesario para
conseguir los efectos ventajosos descritos en la presente memoria,
dependerán también, parcialmente, de factores tales como la
biodisponibilidad del compuesto antitumoral, el trastorno a tratar,
la dosis terapéutica deseada y otros factores que serán evidentes
para las personas con conocimientos en la materia. La dosis
administrada a un animal, particularmente a un ser humano, en el
contexto de la presente invención debería ser suficiente para lograr
la respuesta terapéutica deseada en el animal en un periodo de
tiempo razonable. Preferentemente, una cantidad eficaz del compuesto
antitumoral, administrada oralmente o por otra ruta, es cualquier
cantidad que resultaría en una respuesta terapéutica deseada cuando
es administrada por esa ruta. Preferentemente, las composiciones
para la administración oral se preparan de manera que una única
dosis en una o más preparaciones orales contiene al menos 20 mg del
compuesto antitumoral por m^{2} de área superficial corporal del
paciente, o al menos 50, 100, 150, 200, 300, 400 ó 500 mg del
compuesto antitumoral por m^{2} de área superficial corporal del
paciente, donde el área superficial corporal medio es 1,8 m^{2}.
Preferentemente, una única dosis de una composición para la
administración oral contiene de aproximadamente 20 mg a
aproximadamente 600 mg del compuesto antitumoral por m^{2} de área
superficial corporal del paciente, más preferentemente de
aproximadamente 25 a aproximadamente 400 mg/m^{2} e incluso más
preferentemente, de aproximadamente 40 a aproximadamente 300
mg/m^{2} e incluso más preferentemente de aproximadamente 50 a
aproximadamente 200 mg/m^{2}. Preferentemente, las composiciones
para la administración parenteral se preparan de manera que una
única dosis contiene al menos 20 mg del compuesto antitumoral por
m^{2} de área superficial corporal del paciente, o al menos 40,
50, 100, 150, 200, 300, 400 ó 500 mg del compuesto antitumoral por
m^{2} de área superficial corporal del paciente. Preferentemente,
una única dosis en una o más composiciones parenterales contiene de
aproximadamente 20 mg a aproximadamente 500 mg del compuesto
antitumoral por m^{2} de área superficial corporal del paciente,
más preferentemente de aproximadamente 40 mg/m^{2} a
aproximadamente 400 mg/m^{2} e incluso más preferentemente, de
aproximadamente 60 mg/m^{2} a aproximadamente 350 mg/m^{2}. Sin
embargo, la dosificación puede variar dependiendo del programa de
dosificación que puede ajustarse según sea necesario para conseguir
el efecto terapéutico deseado. Debería notarse que los intervalos
de las dosis eficaces proporcionadas en la presente memoria no
pretenden limitar la invención y representan intervalos de dosis
preferentes. La dosificación más preferente se ajustará a la medida
del sujeto individual, tal como lo entienda y pueda ser determinado
por una persona con conocimientos medios en la materia sin
excesiva
experiencia.
experiencia.
\newpage
La concentración del compuesto antitumoral en
una composición farmacéutica líquida es preferentemente de entre
aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 10 mg por mL de la
composición, más preferentemente de entre aproximadamente 0,1 mg y
aproximadamente 7 mg por mL, incluso más preferentemente de entre
aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 mg por mL, y más
preferentemente de entre aproximadamente 1,5 mg y aproximadamente 4
mg por mL. Las concentraciones relativamente bajas son generalmente
preferentes ya que el compuesto antitumoral es más soluble en la
solución a bajas concentraciones. La concentración del compuesto
antitumoral en una composición farmacéutica sólida para la
administración oral es preferentemente de entre aproximadamente el
5% en peso y aproximadamente el 50% en peso en base al peso total
de la composición, más preferentemente de entre aproximadamente el
8% en peso y aproximadamente el 40% en peso y más preferentemente de
entre aproximadamente el 10% en peso y aproximadamente el 30% en
peso.
En una forma de realización, las soluciones para
la administración oral se preparan disolviendo un compuesto
antitumoral en cualquier solvente farmacéuticamente aceptable capaz
de disolver el compuesto (por ejemplo, cloruro de metileno o
etanol) para formar una solución. Un volumen adecuado de un portador
que es una solución, tal como la solución Cremofor® EL, es añadido
a la solución mientras se agita para formar una solución
farmacéuticamente aceptable para la administración oral a un
paciente. Si se desea, dichas soluciones pueden formularse para que
contengan una cantidad mínima de etanol o que estén libres del
mismo, que es conocido en la técnica que causa efectos fisiológicos
adversos cuando se administra en ciertas concentraciones en las
formulaciones
orales.
orales.
En otra forma de realización, se preparan polvos
o tabletas para la administración oral disolviendo un compuesto
antitumoral en cualquier solvente farmacéuticamente aceptable capaz
de disolver el compuesto (por ejemplo, cloruro de metileno o
etanol) para formar una solución. Opcionalmente, el solvente puede
ser capaz de evaporarse cuando la solución es secada al vacío. Un
portador adicional puede ser añadido a la solución previamente al
secado, tal como una solución Cremofor® EL. La solución resultante
es secada al vacío para formar un cristal. A continuación el
cristal es mezclado en un mezclador para formar un polvo. El polvo
puede ser mezclado con rellenos u otros agentes tabletizantes
convenciones y ser procesado para formar una tableta para la
administración oral a un paciente. El polvo puede ser añadido
también a cualquier portador líquido tal como se ha descrito
anteriormente para formar una solución, emulsión, suspensión o
similar para la administración oral.
Las emulsiones para la administración parenteral
pueden prepararse disolviendo un compuesto antitumoral en cualquier
solvente farmacéuticamente aceptable capaz de disolver el compuesto
(por ejemplo, cloruro de metileno o etanol) para formar una
solución. Un volumen adecuado de un portador que es una emulsión,
tal como una emulsión Liposyn® II o Liposyn® III, es añadido a la
solución mientras se agita para formar una emulsión
farmacéuticamente aceptable para la administración parenteral a un
paciente. Si se desea, dichas emulsiones pueden formularse para
contener una cantidad mínima de una solución Cremofor® o etanol, o
estar libre de las mismas, que es conocido en la técnica que causan
efectos fisiológicos adversos cuando se administran en ciertas
concentraciones en formulaciones parenterales.
Las soluciones para la administración parenteral
pueden prepararse disolviendo un compuesto antitumoral en cualquier
solvente farmacéuticamente aceptable capaz de disolver el compuesto
(por ejemplo, cloruro de metileno o etanol) para formar una
solución. Un volumen adecuado de un portador que es una solución,
tal como una solución Cremofor®, es añadido a la solución mientras
se agita para formar una solución farmacéuticamente aceptable para
la administración parenteral a un paciente. Si se desea, dichas
soluciones pueden ser formuladas para que contengan una cantidad
mínima de una solución Cremofor® o etanol, o estar libre de las
mismas, que se conoce en la técnica que causan efectos fisiológicos
adversos cuando se administran en ciertas concentraciones en
formulaciones
parenterales.
parenterales.
Si se desea, las emulsiones o soluciones
descritas anteriormente para la administración oral o parenteral
pueden ser empaquetadas en bolsas IV, viales u otros contenedores
convencionales en forma concentrada y diluidos con cualquier
líquido farmacéuticamente aceptable, tal como una solución salina,
para formar una concentración de taxano adecuada antes del uso tal
como se conoce en la técnica.
Tal como se usa en la presente memoria,
"Ac" se refiere a acetilo; "Bz" se refiere a benzoilo;
"Et" se refiere a etilo; "Me" se refiere a metilo;
"Ph" se refiere a fenilo; "iPr" se refiere a isopropilo;
"tBu" y "t- Bu" se refieren a tert butilo; "R" se
refiere a alquilo de corta longitud si no se define de otra manera;
"py" se refiere a piridina o piridilo; "TES" se refiere a
trietilsililo; "TMS" se refiere a trimetilsililo; "LAH"
se refiere a hidruro de litio y aluminio;
"10-DAB" se refiere a
"10-desacetilbaccatina III"; "grupo protector
de amina" incluye, pero no se limita a, carbamatos, por ejemplo,
2,2,2-tricloroetilcarbamato o tertbutilcarbamato;
"hidroxi protegido" se refiere a - OP donde P es a grupo
protector de hidroxi; "PhCO" se refiere a fenilcarbonilo;
"tBuOCO" y "Boc" se refieren a
tert-butoxicarbonilo; "tAmOCO" se refiere a
tert-amiloxicarbonilo; "2-FuCO"
se refiere a 2-furilcarbonil;
"2-ThCO" se refiere a
2-tienilcarbonil; "2-PyCO" se
refiere a 2-piridilcarbonil;
"3-PyCO" se refiere a
3-piridilcarbonil; "4-PyCO" se
refiere a 4-piridilcarbonil; "C_{4}H_{7}CO"
se refiere a butenilcarbonil; "tC_{3}H_{5}CO" se refiere a
trans-propenilcarbonil; "EtOCO" se refiere a
etoxicarbonilo; "ibueCO" se refiere a isobutenilcarbonilo;
"iBuCO" se refiere a isobutilcarbonilo; "iBuOCO" se
refiere a isobutoxicarbonilo; "iPrOCO" se refiere a
isopropiloxicarbonilo; "nPrOCO" se refiere a
n-propiloxicarbonil; "nPrCO" se refiere a
n-propilcarbonil; "ibue" se refiere a
isobutenilo; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "DMAP"
se refiere a 4-dimetilamino piridina; "LHMDS"
se refiere a hexametildisilazano
lítico.
lítico.
Los ejemplos siguientes ilustran la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una solución de
N-debenzoil-N-isobutenil-3'-desfenil-3'-(2-furil)-2'-(2-metoxi-2-propil)-10-tietilsilil
taxol (400 mg, 0,413 mmol) en 4 mL de anhídrido de piridina se
añadió 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0,08 mmol)
bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta mezcla se añadió gota a gota
isocianato de fenilo (112 L, 1,034 mmol). La TLC (gel de sílice,
2:3 acetato de etilo:hexano) después de 3 horas no mostró ningún
material de inicio. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC (baño
de agua helada) y fue desactivada añadiendo 50 L de agua.
A la reacción a 0ºC (baño de agua helada) se
añadieron 4 mL de acetonitrilo y 2 mL de ácido hidrofluórico acuoso
al 48% y el baño de enfriamiento fue retirado. La reacción fue
agitada a temperatura ambiente durante 12,5 horas y a continuación
fue diluida con 60 mL de acetato de etilo y fue lavada con 10 mL de
NaHCO_{3} acuosa saturada seguido de 15 mL de NaCL acuoso
saturado. La capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} y fue
concentrada bajo presión reducida para proporcionar 390 mg de un
sólido blanquecino que fue purificado mediante cromatografía flash
(gel de sílice, 1:1 acetato de etilo:hexano) para proporcionar 320
mg (86%) de
N-debenzoil-N-isobutenil-3'-desfenil-3'-(2-furil)-7-fenilcarbamoil
taxol: mp 188-89C; NMR ^{1}H (CDCl_{3}) 8,11
(m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H),
7,26-7,40 (m, 6H), 6,34 (dd, J=3,1, 1,5 Hz, 1H),
6,25 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,21 (dd, J=8,8,8,7 Hz, 1H), 5,67 (2H),
5,47 (2H), 4,98-5,01 (m, 3H), 4,76 (m, 1H), 4,32 (d,
J=8,0 Hz, 1 H), 4,21 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,09 (d, J=7,6 Hz, 1H),
3,99 (m, 1 H), 3,30 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 2,60-2,68
(m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,98 (s, 3H),
1,91 (bs, 3H), 1,84 (bs, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,10 (s,
3H); Anal. Calculado para C_{48}H_{54}N_{2}O_{15}: C, 64,13;
H, 6,05, Encontrado: C, 63,78; H, 6,20,
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Ejemplo
2
Los procedimientos descritos en el Ejemplo 1
fueron repetidos, pero otros agentes acilantes y
\beta-lactamos protegidos fueron sustituidos por
el agente acilante y el \beta-lactamo del Ejemplo
1 para preparar una serie de compuestos que tienen la combinación
de sustituyentes identificados en la tabla siguiente.
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Ejemplo
3
Siguiendo el proceso descrito en el Ejemplo 1 y
en otra parte de la presente memoria, pueden prepararse los
siguientes taxanos específicos que tienen la fórmula estructural 14
y las combinaciones de sustituyentes identificados en la tabla
siguiente, donde R_{7} es tal como se ha definido anteriormente.
Por ejemplo, R_{7} puede ser R_{7a}R_{7b}NCOO- donde uno de
entre R_{7a} y R_{7b} es hidrógeno y el otro es metilo, etilo o
propilo cíclico, ramificado o lineal.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
(Comparativo)
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1 y en otra parte de la presente memoria, pueden prepararse
los siguientes taxanos específicos que tienen la fórmula estructural
15, donde R_{10} es hidroxi y R_{7} en cada una de las series
(es decir, cada una de las series "A" a "K") es tal como
se ha definido anteriormente, incluyendo cuando R_{7} es
R_{7a}R_{7b}NCOO- y uno de entre R_{7a} y R_{7b} es
hidrógeno y el otro es (i) alquilo (de C_{1} a C_{8})
sustituido o no sustituido tal como metilo, etilo o butilo,
pentilo, hexilo o propilo cíclico, ramificado o lineal; (ii)
alquenilo (de C_{2} a C_{8}) sustituido o no sustituido tal
como etenilo o butenilo, pentenilo, hexenilo o propenilo lineal,
ramificado o cíclico; (iii) alquinilo (de C_{2} a C_{8})
sustituido o no sustituido tal como etinilo o butinilo, pentinilo,
hexinilo o propinilo lineal o ramificado; (iv) fenilo o fenilo
sustituido tal como fenilo nitro, alcoxi o halo sustituido, o (v)
heteroaromático sustituido o no sustituido tal como furilo, tienilo
o piridilo. Los sustituyentes pueden ser los identificados en otra
parte de la presente memoria para el hidrocarbilo sustituido. En una
forma de realización, los sustituyentes R_{7} preferentes
incluyen R_{7a}R_{7b}COO- donde uno de entre R_{7a} y
R_{7b} es hidrógeno y el otro es metilo, etilo o propilo lineal,
ramificado o cíclico. En otra forma de realización, los
sustituyentes R_{7} preferentes incluyen R_{7a}R_{7b}COO-
donde uno de entre R_{7a} y R_{7b} es hidrógeno y el otro es
etilo, metilo o propilo cíclico, ramificado o lineal sustituido.
En la serie de compuestos "A", X_{10} es
por otra parte tal como se define en la presente memoria.
Preferentemente, heterociclo es tienilo, piridilo o furilo
sustituido o no sustituido, X_{10} es alquilo de cadena corta,
tienilo, piridilo, fenilo o furilo sustituido o no sustituido (por
ejemplo, ter-butilo) y R_{7} y R_{10} tienen
cada uno de ellos la configuración estereoquímica beta.
En la serie de compuestos "B", X_{10} y
R_{2a} son por otra parte tal como se definen en la presente
memoria. Preferentemente, heterociclo es tienilo, piridilo o furilo
sustituido o no sustituido, X_{10} es alquilo de cadena corta
(por ejemplo, ter-butilo), tienilo, piridilo, fenilo
o furilo sustituido o no sustituido, R_{2a} es preferentemente
alquilo de cadena corta, tienilo, piridilo, fenilo o furilo
sustituido o no sustituido, y R_{7} y R_{10} tienen cada uno de
ellos la configuración estereoquímica beta.
En la serie de compuestos "C", X_{10} y
R_{9a} son por otra parte tal como se definen en la presente
memoria. Preferentemente, heterociclo es tienilo, piridilo o furilo
sustituido o no sustituido, X_{10} es alquilo de cadena corta
(por ejemplo, ter-butilo), tienilo, piridilo, fenilo
o furilo sustituido o no sustituido, R_{9a} es preferentemente
alquilo de cadena corta, tienilo, piridilo, fenilo o furilo
sustituido o no sustituido, y R_{7}, R_{9} y R_{10} tienen
cada uno de ellos la configuración estereoquímica beta.
\global\parskip0.950000\baselineskip
En las series de compuestos "D" y "E",
X_{10} es por otra parte tal como se define en la presente
memoria. Preferentemente, heterociclo es tienilo, piridilo o furilo
sustituido o no sustituido, X_{10} es alquilo de cadena corta
(por ejemplo, ter-butilo), tienilo, piridilo, fenilo
o furilo sustituido o no sustituido, y R_{7}, R_{9} (solo en la
serie D) y R_{10} tienen cada uno de ellos la configuración
estereoquímica beta.
En la serie de compuestos "F", X_{10},
R_{2a} y R_{9a} son por otra parte tal como se definen en la
presente memoria. Preferentemente, heterociclo es tienilo, piridilo
o furilo sustituido o no sustituido, X_{10} es alquilo de cadena
corta (por ejemplo, ter-butilo), tienilo, piridilo,
fenilo o furilo sustituido o no sustituido, R_{2a} es
preferentemente alquilo de cadena corta, tienilo, piridilo, fenilo o
furilo sustituido o no sustituido, y R_{7}, R_{9} y R_{10}
tienen cada uno de ellos la configuración estereoquímica beta.
En la serie de compuestos "G", X_{10} y
R_{2a} son por otra parte tal como se definen en la presente
memoria. Preferentemente, heterociclo es tienilo, piridilo o furilo
sustituido o no sustituido, X_{10} es alquilo de cadena corta
(por ejemplo, ter-butilo), tienilo, piridilo, fenilo
o furilo sustituido o no sustituido, R_{2a} es preferentemente
alquilo de cadena corta, tienilo, piridilo, fenilo o furilo
sustituido o no sustituido, y R_{7}, R_{9} y R_{10} tienen
cada uno de ellos la configuración estereoquímica beta.
En la serie de compuestos "H", X_{10} es
por otra parte tal como se define en la presente memoria.
Preferentemente, heterociclo es tienilo, piridilo o furilo
sustituido o no sustituido, X_{10} es alquilo de cadena corta
(por ejemplo, ter-butilo), tienilo, piridilo, fenilo
o furilo sustituido o no sustituido, R_{2a} es preferentemente
alquilo de cadena corta, tienilo, piridilo, fenilo o furilo
sustituido o no sustituido,
\hbox{y R _{7} y R _{10} tienen
cada uno de ellos la configuración estereoquímica beta.}
En la serie de compuestos "I", X_{10} y
R_{2a} son por otra parte tal como se definen en la presente
memoria. Preferentemente, heterociclo es tienilo, piridilo o furilo
sustituido o no sustituido, X_{10} es alquilo de cadena corta
(por ejemplo, ter-butilo), tienilo, piridilo, fenilo
o furilo sustituido o no sustituido, R_{2a} es preferentemente
alquilo de cadena corta, tienilo, piridilo, fenilo o furilo
sustituido o no sustituido, y R_{7} y R_{10} tienen cada uno de
ellos la configuración estereoquímica beta.
En la serie de compuestos "J", X_{10} y
R_{2a} son por otra parte tal como se definen en la presente
memoria. Preferentemente, heterociclo es tienilo, piridilo o furilo
sustituido o no sustituido, X_{10} es alquilo de cadena corta
(por ejemplo, ter-butilo), tienilo, piridilo, fenilo
o furilo sustituido o no sustituido, R_{2a} es preferentemente
alquilo de cadena corta, tienilo, piridilo, fenilo o furilo
sustituido o no sustituido, y R_{7}, R_{9} y R_{10} tienen
cada uno de ellos la configuración estereoquímica beta.
En la serie de compuestos "K", X_{10},
R_{2a} y R_{9a} son por otra parte tal como se definen en la
presente memoria. Preferentemente, heterociclo es tienilo, piridilo
o furilo sustituido o no sustituido, X_{10} es alquilo de cadena
corta (por ejemplo, ter-butilo), tienilo, piridilo,
fenilo o furilo sustituido o no sustituido, R_{2a} es
preferentemente alquilo de cadena corta, tienilo, piridilo, fenilo o
furilo sustituido o no sustituido, y R_{7}, R_{9} y R_{10}
tienen cada uno de ellos la configuración estereoquímica beta.
Cualquier sustituyente de cada X_{3}, X_{5},
R_{2}, R_{7} y R_{9} puede ser hidrocarbilo o cualquier de
los heteroátomos que contenga sustituyentes seleccionados de entre
el grupo que comprende heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi,
ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, ceto, aciloxi, nitro, amino,
amido, tiol, cetal, acetal, fragmentos éter y éster, pero no
fragmentos que contienen fósforo.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Cuatrocientas células (HCT116) fueron colocadas
en placas Petri de 60 mm que contenían 2,7 mL de medio (medio McCoy
5a modificado que contenía suero fetal bovino al 10% y 100
unidades/mL de penicilina y 100 g/mL de estreptomicina). Las
células fueron incubadas en un incubador de CO_{2} a 37ºC durante
5 horas para la fijación al fondo de las placas Petri. Los
compuestos identificados en el Ejemplo 2 se hicieron frescos en un
medio con diez veces la concentración final y a continuación se
añadieron 0,3 mL de solución de almacén a los 2,7 mL de medio en la
placa. A continuación las células fueron incubadas con fármacos
durante 72 horas a 37ºC. Al final de la incubación el medio que
contenía los fármacos fue decantado, las placas fueron enjuagadas
con 4 mL de solución salina balanceada de Hank (HBSS), se añadieron
5 mL de medio fresco y las placas fueron devueltas al incubador
para la formación de colonias. Las colonias celulares fueron
contadas usando un contador de colonias tras la incubación durante
7 días. Se calculó la supervivencia celular y los valores de ID50
(la concentración de fármacos que produce la inhibición del 50% de
la formación de colonias) fueron determinados para cada
compuesto
ensayado.
ensayado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet US 4814470 A, Colin [0003]
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Claims (22)
1. Taxano que tiene la fórmula:
donde:
- \quad
- R_{7} es R_{7a} R_{7b}, NCOO-, uno de entre R_{7a} y R_{7b} es hidrógeno y el otro es (C_{1}-C_{8})alquilo o fenilo;
- \quad
- R_{10} es hidroxi;
- \quad
- X_{3} es 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, (C_{1}-C_{8})alquilo, (C_{2}-C_{8})alquenilo, o (C_{2}-C_{8})alquinilo;
- \quad
- X_{5} es -COX_{10} y X_{10} es fenilo, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, (C_{1}-C_{8})alquilo, (C_{2}-C_{8})alquenilo, o (C_{2}-C_{8})alquinilo, o X_{5} es -COOX_{10} y X_{10} es (C_{1}-C_{8})alquilo, (C_{2}-C_{8})alquenilo, o (C_{2}-C_{8})alquinilo;
- \quad
- Ac es acetilo, y
- \quad
- Bz es benzoilo.
2. Taxano según la reivindicación 1 en el que
X_{5} es -COX_{10} y X_{10} es fenilo o X_{5} es
-COOX_{10} y X_{10} es t-butilo.
3. Taxano según la reivindicación 1 en el que
X_{3} es 2-furil, 3-furil,
2-tienil o 3-tienil.
4. Taxano según la reivindicación 1 en el que
X_{3} es cicloalquilo.
5. Taxano según la reivindicación 4 en el que
X_{5} es -COX_{10} y X_{10} es fenilo o X_{5} es
-COOX_{10} y X_{10} es t-butilo.
6. Taxano según la reivindicación 1 en el que
X_{3} es isobutenilo.
7. Taxano según la reivindicación 6 en el que
X_{5} es -COX_{10} y X_{10} es fenilo o X_{5} es
-COOX_{10} y X_{10} es t-butilo.
8. Taxano según la reivindicación 3 en el que
X_{5} es -COX_{10} y X_{10} es fenilo o X_{5} es
-COOX_{10} y X_{10} es t-butilo.
9. Taxano según la reivindicación 1 en el que
X_{3} es 2-furil o 3-furil,
R_{7} es R_{7a}R_{7b}NCOO-, uno de entre R_{7a} y R_{7b}
es hidrógeno, el otro de entre R_{7a} y R_{7b} es metilo, etilo
o propilo lineal, ramificado o cíclico y X_{5} es -COX_{10}
donde X_{10} es fenilo o X_{5} es -COOX_{10} donde X_{10}
es t-butilo.
10. Taxano según la reivindicación 1 en el que
X_{3} es 2-furil o 3-furil,
R_{7} es R_{7a}R_{7b}NCOO-, uno de entre R_{7a} y R_{7b}
es hidrógeno, el otro de entre R_{7a} y R_{7b} es fenilo y
X_{5} es -COX_{10} donde X_{10} es fenilo o X_{5} es
-COOX_{10} donde X_{10} es t-butilo.
11. Taxano según la reivindicación 1 en el que
X_{3} es 2-tienil o 3-tienil,
R_{7} es R_{7a}R_{7b}NCOO-, uno de entre R_{7a} y R_{7b}
es hidrógeno, el otro de entre R_{7a} y R_{7b} es metilo, etilo
o propilo lineal, ramificado o cíclico y X_{5} es -COX_{10}
donde X_{10} es fenilo o X_{5} es -COOX_{10} donde X_{10}
es t-butilo.
12. Taxano según la reivindicación 1 en el que
X_{3} es 2-tienil o 3-tienil,
R_{7} es R_{7a}R_{7b}NCOO-, uno de entre R_{7a} y R_{7b}
es hidrógeno, el otro de entre R_{7a} y R_{7b} es fenilo y
X_{5} es -COX_{10} donde X_{10} es fenilo o X_{5} es
-COOX_{10} donde X_{10} es t-butilo.
13. Taxano según la reivindicación 1 en el que
X_{3} es 2-, 3- o 4-piridil, R_{7} es
R_{7a}R_{7b}NCCO-, uno de entre R_{7a} y R_{7b} es
hidrógeno, el otro de entre R_{7a} y R_{7b} es metilo, etilo o
propilo lineal, ramificado o cíclico y X_{5} es -COX_{10} donde
X_{10} es fenilo o X_{5} es -COOX_{10} donde X_{10} es
t-butilo.
14. Taxano según la reivindicación 1 en el que
X_{3} es 2-, 3- o 4-piridil, R_{7} es
R_{7a}R_{7b}NCCO-, uno de entre R_{7a} y R_{7b} es
hidrógeno, el otro de entre R_{7a} y R_{7b} es fenilo y X_{5}
es -COX_{10} donde X_{10} es fenilo o X_{5} es -COOX_{10}
donde X_{10} es t-butilo.
15. Taxano según la reivindicación 1 en el que
X_{3} es isobutenilo, R_{7} es R_{7a}R_{7b}NCCO-, uno de
entre R_{7a} y R_{7b} es hidrógeno, el otro de entre R_{7a} y
R_{7b} es metilo, etilo o propilo lineal, ramificado o cíclico y
X_{5} es -COX_{10} donde X_{10} es fenilo o X_{5} es
-COOX_{10} donde X_{10} es t-butilo.
16. Taxano según la reivindicación 1 en el que
X_{3} es alquilo C_{1}-C_{8}, R_{7} es
R_{7a}R_{7b}NCCO-, uno de entre R_{7a} y R_{7b} es
hidrógeno, el otro de entre R_{7a} y R_{7b} es metilo, etilo o
propilo lineal, ramificado o cíclico y X_{5} es -COX_{10} donde
X_{10} es fenilo o X_{5} es -COOX_{10} donde X_{10} es
t-butilo.
17. Taxano según la reivindicación 1 en el que
X_{3} es 2-furil o 2-tienil,
R_{7} es R_{7a}R_{7b}NCCO-, uno de entre R_{7a} y R_{7b}
es hidrógeno, el otro de entre R_{7a} y R_{7b} es metilo, etilo
o propilo lineal, ramificado o cíclico, X_{5} es -COOX_{10}
donde X_{10} es t-butilo.
18. Taxano según la reivindicación 1 en el que
X_{3} es 2-furil o 2-tienil,
R_{7} es R_{7a}R_{7b}NCCO-, uno de entre R_{7a} y R_{7b}
es hidrógeno, el otro de entre R_{7a} y R_{7b} es fenilo,
X_{5} es -COOX_{10} donde X_{10} es
t-butilo.
19. Taxano según la reivindicación 1 en el que
X_{3} es cicloalquilo, R_{7} es R_{7a}R_{7b}NCCO-, uno de
entre R_{7a} y R_{7b} es hidrógeno, el otro de entre R_{7a} y
R_{7b} es fenilo, X_{5} es -COOX_{10} donde X_{10} es
t-butilo.
20. Composición farmacéutica que comprende el
taxano según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y al
menos un portador farmacéuticamente aceptable.
21. Composición para la administración oral que
comprende el taxano según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 19 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
22. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19
para la preparación de un medicamento ara inhibir el crecimiento
tumoral en un mamífero.
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