FI112478B - Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 3'-alkoksikarbonyyliamino-substituoitujen taksaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 3'-alkoksikarbonyyliamino-substituoitujen taksaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI112478B FI112478B FI924227A FI924227A FI112478B FI 112478 B FI112478 B FI 112478B FI 924227 A FI924227 A FI 924227A FI 924227 A FI924227 A FI 924227A FI 112478 B FI112478 B FI 112478B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- protecting group
- hydroxyl protecting
- taxane derivative
- Prior art date
Links
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 19
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052719 titanium Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical group [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 claims 3
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims 3
- 239000010936 titanium Chemical group 0.000 claims 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 13
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- -1 alkyl chloroformate Chemical compound 0.000 description 10
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 8
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100108327 Escherichia coli (strain K12) melA gene Proteins 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FVXIPVHDRCDSRW-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methoxy-6-(trifluoromethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]acetic acid Chemical compound COC1(C(F)(F)F)C=CC=CC1CC(O)=O FVXIPVHDRCDSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYHSXQDXZHWAS-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazole;hydrate Chemical compound O.C=1N=NNN=1 BNYHSXQDXZHWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 7-epi-10-deacetylbaccatin iii Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101150104043 FLCN gene Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000063 antileukemic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
1 112473
Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 3'-alkoksikarbon-yyliamino-substituoitujen taksaanijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön taustaa Tämä keksintö koskee uusien taksaanien valmistusta, jotka ovat käyttökelpoisia leukemian ja kasvainten vastaisina aineina.
Terpeenien taksaaniryhmä, jonka jäsen taksaani on, 10 on saanut osakseen huomattavaa kiinnostusta sekä biologian että kemian alalla. Taksoli on lupaava syöpäkemoterapeut-tinen aine, jolla on laaja-alainen leukemian vastainen ja kasvaimia inhiboiva aktiivisuus. Taksolilla on 2'R,3'S-konfiguraatio ja seuraava rakennekaava: 15 1·
CeH,COMH O \ ,, /? =H V*__A 7 *) (l) 20 OH |η)τΛ
i OAc\0-O
.·_ c6h5coo l/.j jossa Ac on asetyyli. Tämän lupaavan aktiivisuuden vuoksi *:· 25 taksolille suoritetaan tällä hetkellä kliinisiä kokeita ;\j sekä Ranskassa että Yhdysvalloissa.
Colin et ai. selostavat US-patentissa 4 814 470, • · » että jäljempänä esitetyn rakennekaavan (2) mukaisten tak- .. . solijohdannaisten aktiivisuus on huomattavasti suurempi * * 30 kuin taksolin (1) aktiivisuus. 1 il* · » 2 112478 R' Ο Ϋ 2Η
VkPS
5 CO-O-( V
2· CH-R* 1 '-/ C6H5—CH-R' ' ' OH \ H fX/"0 3' > OCOCH3 OCOCeH5 10 R' merkitsee vetyä tai asetyyliä ja toinen radikaaleista R' ' ja R"' merkitsee hydroksia ja toinen merkitsee tert-butoksikarbonyyliaminoa, ja sen stereoisomeeristen muotojen ja niiden seosten aktiivisuus. Kaavan (2) mukaiseen 15 yhdisteeseen, jossa R' ' on hydroksi, R' ' ' on tert-butok-sikarbonyyliamino ja jolla on 2'R,3'S-konfiguraatio, viitataan tavallisesti taksoteerina.
Vaikka taksoli ja taksoteeri ovat lupaavia kemote-rapeuttisia aineita, ne eivät ole yleispätevästi tehok-20 kaita. Siten edelleen tarvitaan lisää kemoterapeuttisia aineita.
* '· Keksinnön yhteenveto Tämän keksinnön tavoitteisiin kuuluu sen vuoksi uusien taksaani j ohdannaisten tarjoaminen, jotka johdan-s. 25 naiset ovat arvokkaita leukemian vastaisia ja kasvainten .·, ; vastaisia aineita.
Keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen taksaanijohdannaisen valmistamiseksi, jolla , johdannaisella on kaava O „ <3a> 5 I j 7
H <*h T
35 OH I'*· cea5co© 3 112478 jossa menetelmässä metallialkoksidi ja β-laktaami saatetaan reagoimaan ja näin saatu välituote muutetaan taksaani j ohdannaiseksi poistamalla hydroksisuojaryhmät, jol loin metallialkoksidilla on kaava 5 M3»"»1 ^ \ HO a V-7
10 PhCOO
AcO
β-laktaamilla on kaava ,Λ ^ is "s «nr (6) 4 3 / \ B1 OBa ja välituotteella on kaava: 20
Z
:·. ° fin 0 \
: ·· I I U
R3'/^N/?svyS^0iM!^ 'ψΐη, ie/e\ (3') : ; i 1 p vi_/i 73 7
; ; h oe1 X
OH = H ΛΛ 25 = qac\o-0 c6hscoo » i ♦ joissa • * t
Ri on fenyyli tai substituoitu fenyyli, R2 on hydroksyylisuojaryhmä, 7*’ 30 R3 on CH30- tai CH3CH20-, : . : Z on -OCOT2, k';'; M on metalli, T2 on H, Ci-6-alkyyli, C2-6-alkenyyli, C2-6-alkynyyli tai monosyklinen aryyli, 35 T3 on hydroksyylisuojaryhmä, 4 112478
Ac on asetyyli ja
Ei on hydroksyylisuojaryhmä.
Keksinnön kohteena on myös menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen taksaanijohdannaisen valmistamiseksi, jolla 5 johdannaisella on kaava
OH
0 R, o \· λ ,0
Ali 10 3 | | V / i) (3b)
H OH
OH I" AN
i Ohc\0^O
c6h5coo 15 jossa menetelmässä metallialkoksidi ja β-laktaami saatetaan reagoimaan ja näin saatu välituote muutetaan taksaani j ohdannaiseksi poistamalla hydroksisuojaryhmät, jolloin metallialkoksidilla on kaava / \ (7 )
PhCOO J\_Sj 25 Äc° ’1", β-laktaamilla on kaava • · * -3 A-/ : .· 30 ^ Γ 4 3 : : : Ei ona s 112478 ja välituotteella on kaava: °T1 h oe, ^-/6 s 7 M tr .J\« s' OH Ξ H <ίΛ^\ 3 OAcV__0 c6h5coo 20 io joissa
Ri on fenyyli tai substituoitu fenyyli, R2 on hydroksyylisuojaryhmä, R3 on CH30-, Z on -OTi, 15 M on metalli,
Ti on hydroksyylisuojaryhmä, T3 on hydroksyylisuojaryhmä,
Ac on asetyyli ja
Ei on hydroksyylisuojaryhmä.
20 Muut tämän keksinnön tavoitteet ja piirteet ovat osaksi ilmeisiä ja osaksi ne on osoitettu jäljempänä.
Edullisten toteutusmuotojen yksityiskohtainen kuvaus /, : Tämän keksinnön mukaisesti on huomattu, että yhdis teillä, joilla on rakennekaava (3a) tai (3b) yleisesti ja 25 rakennekaavat (4) ja (5) erityisesti, on merkittäviä in vitro -ominaisuuksia ja ne ovat arvokkaita leukemian ja kasvainten vastaisia aineita. Niiden biologinen aktiivisuus
! ' I
V ' on määritetty in vitro käyttäen tubuliinikokeita julkaisun
Parness et ai., J. Cell Biology, 91: 479 - 487 (1981), : * : 30 menetelmän mukaisesti ja ihmisen syöpäsolulinjoja, ja se on verrattavissa taksolin ja taksoteerin osoittamiin ak- ♦ ♦ · tiivisuuksiin.
6 112478 ~ HL oAc 0 Ph O \ In choa,aa H5wh g CHjO N ä 0'IIHII^ , f H ™ Vpö (4)
Ac° 10 o f 1 15 ch3ch2o iA3 ^ o....../ xyjn H 0H 7W / (5) HO o “ V~\
Ph~^ ^ ^ ° o Ac° 20
Kaavojen (4) ja (5) mukaiset taksaanit, joilla on 2'R,3'S-konfiguraatio, voidaan saada saattamalla B-lak-taami reagoimaan metallialkoksidien kanssa, joilla on taksaani tetrasyklinen ydin ja C-13-metallioksidisubstituent-25 ti, jolloin muodostuu yhdisteitä, joilla on B-amidoesteri-substituentti asemassa C-13. β-laktaameilla on seuraava rakennekaava: o 30 „A a· 3 ΝΓ“ΤΤ C6) 4 3 / \ R, or2 35 112478 jossa
Rx on fenyyli tai substituoitu fenyyli, R2 on hydroksin suojaryhmä, R3 on CH3O- tai CH3CH20-.
5 β-laktaarait (6) voidaan valmistaa helposti saata vissa olevista lähtöaineista kuten seuraavalla reaktiokaa-violla on kuvattu: O OLi 10 r< . Γ M 1 R5SiO OCH2CH3 -► R,SiO OCHjCHj
N TMS
15 ArCHO --—* Ar f' _j c
O
Λη/ \-/ on 12 d |i 2 20 ,i_L, **- 4 3 «- / x /—x ^ '// ^ %
Ar OSiR5 Ar OSiRg reagenssit ; 25 (a) LDA, THF, -78 °C - -50 °C; (b) LHMDS, THF, -78 °C - 0 °C; (c) THF, -78 °C - 25 °C, (2 h); ja (d) treityyliamiini ja alkyylikloroformaatti (R3 = alkoksi-karbonyyli).
30 Edellä olevassa reaktiokaaviossa esitetty 3-hydrok- syylin suojaryhmä on -SiRs, jossa R5 on trialkyyli tai tri-aryyli kuten trietyyli. 3-hydroksyyli voi olla suojattu muilla tavanomaisilla suojaryhmillä kuten 1-etoksietyylil-lä tai 2,2,2-trikloorietoksimetyylillä. Lisää hydroksin 35 suojaryhmiä ja niiden synteesejä voi löytää julkaisusta 8 112478 T.W. Greene, "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1981.
Raseemiset β-laktaamit voidaan erottaa puhtaiksi enantiomeereiksi ennen suojausta uudelleenkiteyttämällä 5 vastaavat 2-metoksi-2-(trifluorimetyyli)fenyylietikkahap-poesterit. Kuitenkin jäljempänä kuvatulla reaktiolla, jossa β-amidoesterisivuketju on kiinnittynyt, on se etu, että se on erittäin diastereoselektiivinen ja sallii siten si-vuketjuprekursorin raseemisen seoksen käytön.
10 Metallialkoksideilla, joilla on taksaanitetrasyk- linen ydin ja C-13-metallioksidisubstituentti, on seuraava rakennekaava: z
PhCOO X \
AcO
20
jossa Z on -0ΤΧ; Tx on vety, hydroksyylin suojaryhmä tai -C0T2; T2 on H, C^.g-alkyyli, C2.6-alkenyyli, C2.6-alkynyyli ; tai monosyklinen aryyli; T3 on hydroksin suojaryhmä; ja M
·' : on metalli, joka edullisesti valitaan ryhmästä, jonka muo- 25 dostavat ryhmä IA, ryhmä IIA ja siirtymämetallit, edulli- simmin Li, Mg, Na, K ja Ti.
. ; , Metallialkoksidit valmistetaan edullisesti saatta- maila alkoholi, jossa on taksaanitetrasyklinen ydin ja . C-13-hydroksyyliryhmä, reagoimaan metalliorgaanisen yhdis- 30 teen kanssa sopivassa liuottimessa. Edullisimmin alkoholi on suojattu bakkatiini III, erityisesti 7-0-trietyylisi-V : lyylibakkatiini III (joka voidaan saada kuten on kuvattu julkaisussa Greene et ai., JACS 110: 5917 (1988) tai muil-Λ la tavoilla) tai 7,10-bis-0-trietyylisilyylibakkatiini 35 III.
9 112478
Kuten Greene et ai. ovat selostaneet, 10-deasetyy-libakkatllnl lii muutetaan 7-0-trietyylisilyyli-10-dease-tyylibakkatllnlksi III seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 5
OH
A-4j" X~jLtHW3 ’· CC,H,),91C1.C,H,N /=\ /.«'ΚΛ
HO·* λ 13 )r I I - > / *»31 I
m \ /'>H LI 2. CH.C0C1. C,H,M HO ---(13 Y~.
10 \_\_/ CH3Ks4/\ r>H,r ^ 1 ! H 1 CJCOC u OCOCH3 OH : OCOCH3 OCOCeH,
15 (8) (9) a, T^H
b, T1»C0CH3
Olosuhteissa, joiden on selostettu olevan huolellisesti 20 optimoituja, 10-deasetyylibakkatiini III saatetaan reagoimaan 20 ekvivalentin kanssa (C2H5)3SiCl:a 23 eC:ssa argonat-_ mosfäärissä 20 tunnin ajan niin, että läsnä on 50 ml pyri- : diiniä/mmol 10-deasetyylibakkatiinia III, jolloin saadaan ,·,; 7-trietyylisilyyli-10-deasetyylibakkatiini III (9a) reak- 25 tiotuotteena 84 - 86 %:n saannolla puhdistuksen jälkeen. Reaktiotuote voidaan sitten mahdollisesti asetyloida 5 ekvivalentilla CH3C0Cl:a ja 25 ml:11a pyridiiniä/mmol 9a:ta ’·’ ’ 0 °C:ssa argonatmosfäärissä 48 tunnin aikana, jolloin saa daan 86 %:n saannolla 7-0-trietyylisilyylibakkatiinia III : V 30 (9b). Greene et ai., JACS 110, 5917 - 5918 (1988).
7-0-trietyylisilyylibakkatiini III (9b) saatetaan , reagoimaan metalliorgaanisen yhdisteen kuten n-butyylili- ... tiumin kanssa liuottimessa kuten tetrahydrof uraanissa * · (THF:ssa), jolloin muodostuu metallialkoksidi 13-0-litium- 10 112478 7-0-trietyylisilyylibakkatiini III (10), kuten seuraavassa reaktiokaaviossa on esitetty:
5 OR
ch3 f o i( c2 h5 ) 3 CH3CH2CH2CH2Li + r \ y ^ 7 \ oh i/V\ 10 ! / V-o ; ococh3 ococeH5
THF
'' 15
OR
CH3 1 o C2 «5 ) 3 20 ch3ch2ch2ch3 + Lio --/n yr-n*f r λ (ίο) oh ;'· · : OCOCH3 :: ococeHg 25 = I ·
Kuten seuraavassa reaktiokaaviossa on esitetty, 13 III (10) reagoi β-laktaamin (6) kanssa, jossa R2 on tri-30 etyylisilyyli, jolloin saadaan välituote, jossa C-7- ja C-2'-hydroksyyliryhmät on suojattu trietyylisilyyliryhmäl-, ; . lä. Sen jälkeen trietyylisilyyliryhmät hydrolysoidaan lie vissä olosuhteissa, niin ettei esterisidosta tai taksaani-substituentteja häiritä.
35 112478 11
AcO flCn ^jK^y \ , Ν “K ¢1) THF_ H HÖ ) 5 ΗΟ I V-/ J-1 (2) HF. pVridii-CH»c« HO j \ /
Phcoo #VV PhCOO #ΓΛ
AcO V_^ r/ OTE9 ni Aco'\Jo 1 0 10 jossa
Ri on fenyyli tai substituoitu fenyyli, R3 on CH30- tai CH3CH20-.
Sekä alkoholin muuttaminen metallialkoksidiksi että taksaanijohdannaisen lopullinen synteesi voivat tapahtua 15 samassa reaktioastiassa. β-laktaami lisätään edullisesti reaktioastiaan sen jälkeen, kun siinä on muodostunut me-tallialkoksidi.
Yhdisteet (3a) ja (3b) ovat käyttökelpoisia farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät kaavan 20 (3a) tai (3b) mukaista yhdistettä yleisesti ja kaavojen (4) ja (5) mukaisia yhdisteitä erityisesti yhdessä yhden tai : *'* useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän inertin tai fysiologisesti aktiivisen laimentimen tai adjuvantin : kanssa.
·· 25 Nämä koostumukset voivat olla läsnä missä tahansa .: muodossa, joka sopii aiottuun antotapaan. Parenteraalinen tapa ja erityisesti laskimonsisäinen tapa on edullinen i * * antotapa.
,,, Farmaseuttiset koostumukset parenteraalista anta- 30 mistä varten voivat olla vesipitoisia tai ei-vesipitoisia *··* steriilejä liuoksia, suspensioita tai emulsioita.
Propyleeniglykolia, kasviöljyjä, erityisesti oliiviöljyä, ja injektoitavia orgaanisia estereitä, esim. etyyli-oleaattia, voidaan käyttää liuottimena tai vehikkelinä. 35 Nämä koostumukset voivat myös sisältää adjuvantteja, erityisesti kostutusaineita, emulgointiaineita tai disper- 112478 12 gointiaineita. Sterilointi voidaan toteuttaa useilla tavoilla, esim. käyttäen bakteerisuodatinta, sisällyttämällä sterilointiaineita koostumukseen, säteilyttämällä tai kuumentamalla. Ne voivat olla myös steriileinä kiinteinä 5 koostumuksina, jotka voidaan liuottaa tai dispergoida steriiliin veteen tai mihin tahansa muuhun injektoitavaan steriiliin väliaineeseen.
Yleisten kaavojen (3a) ja (3b) mukaisia tuotteita käytetään erityisemmin akuuttien leukemioiden ja kiinteiden 10 kasvainten hoidossa vuorokausiannoksina, jotka ovat yleensä välillä 1-2 mg/kg laskimonsisäisellä (perfuusio) tavalla aikuiselle ihmiselle.
Kaavan (3) mukaisten yhdisteiden vesiliukoisuutta voidaan parantaa modifioimalla C2'- ja/tai C7-substituent-15 teja liittämällä sopivat funktionaaliset ryhmät Ei ja E2. Lisättyä vesiliukoisuutta varten Ei ja E2 voivat merkitä toisistaan riippumatta vetyä ja ryhmää -COGCOR1, jossa G on etyleeni, propyleeni, CH=CH, 1,2-sykloheksyleeni tai 1,2-fenyleeni, 20 R1 = OH-emäs, NR2R3, OR3, SR3, OCH2CONR4R5 tai OH, R2 = vety tai metyyli, f ·.. R3 = (CH2)nNR6R7 tai (CH2) nN+R6R7R8X", :*.: n = 1 - 3, o.,; R4 = vety tai alempi alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiltä, 25 R5 = vety, alempi alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiltä, bentsyy- ; li, hydroksietyyli, CH2C02H tai dimetyyliaminoetyyli, * * R6 ja R7 = kumpikin alempi alkyyli, jossa on 1 tai 2 hiil- ‘ tä, tai bentsyyli, tai R ja R muodostavat yhdessä ryhmän NR6R7 typpiatomin kanssa jonkin seuraavista renkaista : 30 1 » f ώόόόό
,’.*35 I
CH3 13 112478 R8 = alempi alkyyli, jossa on 1 tai 2 hiiltä, tai bentsyy-li, X' = halogenidi, ja emäs = NH3, (HOC2H4)3N, N(CH3)3, CH3N(C2H4OH)2, nh2( ch2 )6nh2, 5 N-metyyliglukamiini, NaOH tai KOH.
Yhdisteiden valmistus, joissa yhdisteissä E3 tai E2 on -COGCOR1, on esitetty julkaisussa Hangwitz, US-patentti 4 942 184, joka sisällytetään tähän viittauksella. Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
10 Esimerkki 1 N-debentsoyyli-N-metoksikarbonyylitaksolin valmistus OAc
ie O Ph O \ F O
ΛΛΛ )=&(,1H
CHjO n I Xomm/ y / H °H C4)
I H V-Y
20 ~AcO
Liuokseen, jonka muodosti 7-trietyylisilyylibakka- \ tiini III (100 mg, 0,143 mmol) 1 mlrssa THF:a -45 °C:ssa, :· 25 lisättiin tipoittain 0,087 ml 1,63 M nBuLi:n liuosta hek- ; · saanissa. Sen jälkeen, kun seosta oli pidetty 0,5 tuntia -45 °C:ssa, siihen lisättiin tipoittain cis-l-metoksikar-bonyyli-3-trietyylisilyylioksi-4-fenyyliatsetidin-2-onin ; (252 mg, 0,715 mmol) liuos 1 ml:ssa THF:a. Liuos lämmitet- ’, 30 tiin 0 °C:seen ja pidettiin siinä lämpötilassa 1 tunti ennen kuin lisättiin 1 ml 10-%:ista AcOH:n liuosta : THFtssa. Seosta jakouutettiin kylläisellä vesipitoisella
NaHC03:lla ja 60/40-suhteisella etyyliasetaatin ja hek-saanin seoksella. Orgaaninen kerros haihdutettiin, jolloin 35 saatiin jäännös, joka puhdistettiin suodattamalla silika-geelin läpi, jolloin saatiin 129 mg seosta, joka sisälsi 14 112478 (2^,3^)-21,7 - ( bis ) trietyylisilyyli-N-debentsoyyli-N-metoksikarbonyylitaksolia ja pienen määrän (2'S,3'R)-isomeeriä.
Liuokseen, jonka muodostivat 129 mg (0,112 mmol) 5 edellä esitetystä reaktiosta saatua seosta 6 ml:ssa aseto-nitriiliä ja 0,3 ml pyridiiniä 0 °C:ssa, lisättiin 0,9 ml 48-%:ista vesipitoista HF:a. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 3 tuntia, sitten 25 °C:ssa 13 tuntia ja jakouutettiin kylläisellä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja etyyli-10 asetaatilla. Etyyliasetaattlliuos haihdutettiin, jolloin saatiin 108 mg ainetta, joka puhdistettiin flash-kromato-grafiällä, jolloin saatiin 90 mg (76 %) N-debentsoyyli-N-metoksikarbonyylitaksolia, joka uudelleenkiteytettiin me-tanolista/vedestä.
15 Sp. 169 - 171 °C; [a]25Na -63,7° (c 1,1, CHC13).
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,12 (d, J = 7,1 Hz, 2H, bentso-aatti, orto), 7,65 - 7,3 (m, 8H, aromaattinen), 6,28 (m, 2H, HIO, H13), 5,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2B), 5,58 (d, J = 9,4 Hz, 1H, H3'), 5,30 (d, J = 9,4 Hz, 1H, NH), 4,93 20 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H, H5), 4,65 (leveä s, 1H, H2'), 4,40 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H20a), 4,17 (d, : .. J = 8,8 Hz, 1H, H20B), 3,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,58 (s, 3H, COOMe), 3,34 (d, J = 5 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2,54 (m, 1H, .· j H6a), 2,47 (d, J = 3,8 Hz, 1H, 70H), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 25 2,24 (s, 3H, lOAc), 2,22 (m, 2H, H14a,H14B), 1,88 (m, 1H, *' : H6a), 1,82 (leveä s, 3H, Mel8), 1,73 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,27 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Mel6).
Esimerkki 2 N-debentsoyyli-N-etoksikarbonyylitaksolinvalmistus : V 30 • ‘ . OAc
' . ‘ O Ph O \ f O
: J Χ2· Λ /OH
CH,CH,0 N s 0"I»H< f li \ /'% / \ H OH ) (5)
HO * H V-C
35 yO |\ V
; Ph^
AcO
15 112478
Liuokseen, jonka muodosti 7-trietyylisilyylibakka-tiini III (155 mg, 0,221 mmol) 2 ml:ssa THF:a -45 °C:ssa, lisättiin tipoittain 0,136 ml 1,63 M nBuLi:n liuosta hek-saanissa. Sen jälkeen, kun seosta oli pidetty 0,5 tuntia 5 -45 °C:ssa, siihen lisättiin tipoittain cis-l-etoksikarbo-nyyli-3-trietyylisilyylioksi-4-fenyyliatsetidin-2-onin (386 mg, 1,11 mmol) liuos 2 ml:ssa THF:a. Liuos lämmitettiin 0 °C:seen ja pidettiin siinä lämpötilassa 1 tunti ennen kuin lisättiin 1 ml 10-%:ista AcOH:n liuosta THF:ssa. 10 Seosta jakouutettiin kylläisellä vesipitoisella NaHCCdrlla ja 60/40-suhteisella etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella. Orgaaninen kerros haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin suodattamalla silikageelin läpi, jolloin saatiin 252 mg seosta, joka sisälsi 15 (2'R,3'S)-2',7-(bis)trietyylisilyyli-N-debentsoyyli-N- etoksikarbonyylitaksolia ja pienen määrän (2'S,3'R)-isomeeriä .
Liuokseen, jonka muodostivat 252 mg edellä esitetystä reaktiosta saatua seosta 12 ml:ssa asetonitriiliä ja 20 0,6 ml pyridiiniä 0 °C:ssa, lisättiin 1,8 ml 48-%:ista vesipitoista HF:a. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 3 tuntia, '* sitten 25 °C:ssa 13 tuntia ja jakouutettiin kylläisellä ·,'·· vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja etyyliasetaatilla.
* i ; Etyyliasetaattiliuos haihdutettiin, jolloin saatiin 216 mg 25 ainetta, joka puhdistettiin flash-kromatografiällä, jolloin saatiin 155 mg (85 %) N-debentsoyyli-N-etoksikarbonyyli-taksolia, joka uudelleenkiteytettiin metanolista/vedestä.
* I i
Sp. 161,5 - 162,5 °C; [a]25Na -62,2° (c 0,51, CHC13) .
;Vi XH NMR (CDCI3, 300 MHz) § 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 2H, bentso- 30 aatti, orto) , 7,65 - 7,3 (m, 8H, aromaattinen), 6,28 (m, 1H, HIO), 6,27 (m, 1H, H13) , 5,67 (d, J= 7,1 Hz, 1H, ; T: Η2β) , 5,53 (d, J = 9,3 Hz, 1H, H3' ) , 5,29 (d, J = 9,3 Hz, 1H, NH) , 4,94 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,64 (dd, J = 5,0, 2,8 Hz, 1H, H2' ) , 4,41 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = f » : 1 » » 16 1 12478 8,5 Hz, 1H, Η20α), 4,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20B), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H, COOCH2CH3) , 3,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,45 (d, J= 5 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6a), 2,47 (d, J = 3,9 Hz, 1H, 70H) , 2,36 (s, 3H, 4Ac) , 2,24 (s, 3H, 5 lOAc) , 2,22 (m, 2H, H14a, H14fi), 1,87 (m, 1H, H6a) , 1,83 (leveä s, 3H, Mel8), 1,77 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,27 (s, 3H, Mel7), 1,15 (s, 3H, Mel6), 1,14 (t, J= 7,1 Hz, 2H, COOCH2CH3) .
Esimerkki 3 10 Tubuliinisitoutumiskokeet suoritettiin käyttäen yhdisteitä (4) ja (5) oleellisesti kuten on esitetty julkaisussa Parness et ai., J. Cell Biology 91: 479 - 487 (1981) ja verrattuna taksoliin ja taksoteeriin. Tulokset on esitetty taulukossa 1.
15
Taulukko 1
Tubuliinikoe
Yhdiste En sinun. Suht.
nimi/kaava piikki nopeus 20 4 64 5 44 78 " Taksoli 100 98 » *
Taksoteeri 100 * * * 1 » :· 25 Esimerkki 4 ;’· j IC5o-tulokset saatiin in vitro ihmisen syöpäsolulin- t > jalla (HCT 116), jota on saatavissa yhtiöltä National Cancer Institute, ja monilääkeresistentillä solulinjalla . (HCT/VM46), joka on resistentti erilaisille hydrofobisille 30 aineille, mukaanlukien taksolin. Sytotoksisuus määritettiin 'y* ihmisen HCT116- ja HCT VM46-paksusuolisyöpäsoluissa XTT- : kokeella (2,3-bis-(2-metoksi-4-nitro-5-sulfofenyyli)-5- ;' [ (fenyyliamino) karbonyyli] -2H-tetratsoliumhydroksidiko- ,keella) (Scudiero et ai, "Evaluation of a soluble tetrazo-‘ \ 35 lium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity 17 112478 in culture using human and other tumor cell lines", Cancer Res. 48: 4827 - 4833, 1988). Soluja laitettiin 4000 so- lua/kuoppa 96 kuoppamikrotiitterilevylle ja 24 tuntia myöhemmin lisättiin lääkkeet ja tehtiin sarjalaimennokset.
5 Soluja inkuboitiin 37 °C:ssa 72 tuntia, jona aikana lisättiin tetratsoliumväriainetta, XTT:tä. Elävien solujen de-hydrogenaasientsyymi pelkistää XTT:n muotoon, joka absorboi valoa 450 nm: n aallonpituudella, mikä voidaan määrittää kvantitatiivisesti spektrofotometrisesti. Mitä suurempi 10 absorbanssi on, sitä suurempi on elävien solujen määrä. Tulokset on ilmaistu IC50: nä, joka on se lääkepitoisuus, joka vaaditaan solujen jakautumisen inhiboimiseen (so. absorbanssi 450 nm: n aallonpituudella) 50 %:lla käsittelemättömien vertailusolujen jakautumisesta. Tulokset on esi-15 tetty taulukossa 2. Pienemmät numerot ilmaisevat suuremman aktiivisuuden.
Taulukko 2 IC50
2 0 Yhdiste HCT HCT
nimi/kaava 116 VM46 4 0,093 n.d.
5 0,007 0,206 ,·, ; Taksoli 0,004 0,536 • * · ’ / 25 Taksoteeri 0,007 0,246 · Edellä esitetyn vuoksi huomataan, että useat kek- • * · *·' * sinnön tavoitteet saavutetaan.
Koska edellä esitettyihin koostumuksiin voidaan • * * • *,·’ 30 tehdä erilaisia muutoksia eroamatta keksinnön piiristä, on : tarkoitettu, että kaikki edellä esitettyyn kuvaukseen si- sältyvä asia tulkitaan valaisevana eikä rajoittavassa mie-lessä.
Claims (15)
1. Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen taksaani-johdannaisen valmistamiseksi, jolla johdannaisella on kaava 5 O R, O C \ O II I Π (3a) * I \*/ *1 > H OH THTvV 10 oh 1 n OAc'' -O c€m5coo tunnettu siitä, että metallialkoksidi ja β-laktaami saatetaan reagoimaan ja näin saatu välituote muutetaan 15 taksaanijohdannaiseksi poistamalla hydroksisuojaryhmät, jolloin metallialkoksidilla on kaava HO f V—/ PhCOO AcO * · :*·,· β-laktaamilla on kaava 25 0 g ··*-. y 4 3 / \ ORj : ·' 30 ’·»* ja välituotteella on kaava: V : 7 C': o \' k oei il 1 .il ^=v°^\/ f (3,) u: 35 ·:· i h 0H = 0nac\ -o csh5coo i9 112478 joissa Ri on fenyyli tai substituoitu fenyyli, R2 on hydroksyylisuojaryhmä, R3 on CH3O- tai CH3CH2O-, 5. on -OCOT2, M on metalli, T2 on H, Ci-6-alkyyli, C2-6-alkenyyli, C2-6~alkynyyli tai monosyklinen aryyli, T3 on hydroksyylisuojaryhmä,
10 Ac on asetyyli ja Ei on hydroksyylisuojaryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ri on fenyyli, R3 on CH30-, Z on -OCOCH3 ja taksaanijohdannaisella on 2'R,3'S-kon- 15 figuraatio.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ri on fenyyli, R3 on CH3CH2O-, Z on -OCOCH3, ja taksaanijohdannaisella on 2'R,3'S-konfigu-raatio.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on -OCOCH3,
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ; .· tunnettu siitä, että M on litium, magnesium, j natrium, kalium tai titaani.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ; tunnettu siitä, että Ri on fenyyli ja R3 on CH3CH2O-. ‘ 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että, että Ri on fenyyli ja R3 on : ’.·* 30 CH3O-. '...· 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, .': ’. tunnettu siitä, että Z on -OCOCH3, ja M on litium, ,··-. magnesium, natrium, kalium tai titaani. 20 1 12478
9. Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen taksaani-johdannaisen valmistamiseksi, jolla johdannaisella on kaava OH 5 ?. \* 1 yO II I II P, N > (3b) H OH V O H 1 H i ORc\e-o C6H5COO 10 tunnettu siitä, että metallialkoksidi ja β-laktaami saatetaan reagoimaan ja näin saatu välituote muutetaan taksaanijohdannaiseksi poistamalla hydroksisuojaryhmät, jolloin metallialkoksidilla on kaava Ma"l,W v. HO f V_/ PhCOO /γΛ Ac O “ β-laktaamilla on kaava 25 ^ (6) \'i 4 3 s *,· · oua ;··_ ja välituotteella on kaava: \ ’’ 30 1. i1 i WHvv06’ ; H 0E1 · OH Ξ h
35. OAc\.-0 ·>. : c6h5coo 20 2i 112478 joissa Ri on fenyyli tai substituoitu fenyyiy^ R2 on hydroksyylisuojaryhmä, R3 on CH3O-, 5. on -OTi, M on metalli, Ti on hydroksyylisuojaryhmä, T3 on hydroksyylisuojaryhmä, Ac on asetyyli ja 10 Ei on hydroksyylisuojaryhmä.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että M on litium, magnesium, natrium, kalium tai titaani.
11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että Ri on fenyyli. * * · ' » ♦ » I I * » * » I * * t 1 I < 22 112 4 7 8
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76380591A | 1991-09-23 | 1991-09-23 | |
| US76380591 | 1991-09-23 | ||
| US07/863,198 US5243045A (en) | 1991-09-23 | 1992-04-03 | Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US86319892 | 1992-04-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI924227A0 FI924227A0 (fi) | 1992-09-21 |
| FI924227A FI924227A (fi) | 1993-03-24 |
| FI112478B true FI112478B (fi) | 2003-12-15 |
Family
ID=27117341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI924227A FI112478B (fi) | 1991-09-23 | 1992-09-21 | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 3'-alkoksikarbonyyliamino-substituoitujen taksaanijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5243045A (fi) |
| EP (1) | EP0534707B1 (fi) |
| JP (1) | JP3217155B2 (fi) |
| AT (1) | ATE146464T1 (fi) |
| AU (1) | AU653247B2 (fi) |
| CA (1) | CA2077598C (fi) |
| DE (1) | DE69216028T2 (fi) |
| DK (1) | DK0534707T3 (fi) |
| ES (1) | ES2101044T3 (fi) |
| FI (1) | FI112478B (fi) |
| GR (1) | GR3022853T3 (fi) |
| HU (1) | HU218283B (fi) |
| MX (1) | MX9205310A (fi) |
| NO (1) | NO303633B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ244456A (fi) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6335362B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US5710287A (en) * | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5721268A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA926828B (en) * | 1991-09-23 | 1993-03-15 | Univ Florida State | Novel alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them. |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US6005138A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6028205A (en) * | 1991-09-23 | 2000-02-22 | Florida State University | C2 tricyclic taxanes |
| US6011056A (en) | 1991-09-23 | 2000-01-04 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| US5728725A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728850A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US5998656A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| DK0552041T3 (da) * | 1992-01-15 | 2000-10-09 | Squibb & Sons Inc | Enzymatiske fremgangsmåder til spaltning af enantiomerblandinger af forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter ved fr |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| US5451392A (en) * | 1992-03-03 | 1995-09-19 | The Research And Development Institute At Montana State University | Production of taxol |
| US5445809A (en) * | 1992-03-03 | 1995-08-29 | Research And Development Institute At Montana State University | Production of taxol from the yew tree |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| FR2696461B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés d'analogues du taxol, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5973160A (en) | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| ES2149257T3 (es) * | 1993-01-15 | 2000-11-01 | Univ Florida State | Procedimiento para la preparacion de 10-desacetoxibaccatina iii y 10-desacetoxitaxol y sus derivados. |
| IL108316A (en) * | 1993-01-15 | 2006-10-31 | Univ Florida State | History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them |
| DK0687260T3 (da) * | 1993-03-05 | 2003-06-10 | Univ Florida State | Fremgangsmåde til fremstillingen af 9-desoxotaxaner |
| US6710191B2 (en) | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| DK1228759T3 (da) * | 1993-03-22 | 2005-04-18 | Univ Florida State | Farmaceutiske præparater indeholdende en taxan med en furyl- eller thienylsubstitueret sidekæde |
| IT1261667B (it) * | 1993-05-20 | 1996-05-29 | Tassano ad attivita' antitumorale. | |
| TW397866B (en) | 1993-07-14 | 2000-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
| US5965566A (en) * | 1993-10-20 | 1999-10-12 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US6201140B1 (en) | 1994-07-28 | 2001-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-0-ethers of taxane derivatives |
| US6500858B2 (en) | 1994-10-28 | 2002-12-31 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| US5807888A (en) * | 1995-12-13 | 1998-09-15 | Xechem International, Inc. | Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents |
| US5854278A (en) * | 1995-12-13 | 1998-12-29 | Xechem International, Inc. | Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents |
| US5654448A (en) * | 1995-10-02 | 1997-08-05 | Xechem International, Inc. | Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes |
| US6177456B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-01-23 | Xechem International, Inc. | Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor |
| US5840748A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-24 | Xechem International, Inc. | Dihalocephalomannine and methods of use therefor |
| CA2253513A1 (en) | 1996-05-06 | 1997-11-13 | Florida State University | 1-deoxy baccatin iii, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof |
| US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
| JPH1192468A (ja) * | 1997-09-17 | 1999-04-06 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なタキサン誘導体 |
| US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| US6136988A (en) * | 1998-04-10 | 2000-10-24 | Hauser, Inc. | 7-hexanoyltaxol and methods for preparing the same |
| PT1183250E (pt) | 1999-05-28 | 2006-12-29 | Bristol Myers Squibb Co | Semi-síntese de paclitaxel utilizando dialquildicloro-silanos |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| TR200102858T1 (tr) * | 2000-02-02 | 2002-12-23 | Florida State University Research Foundation, Inc | Antitümör ajanları olarak C10 ester ikameli taksanlar |
| JP2003522169A (ja) * | 2000-02-02 | 2003-07-22 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | 抗腫瘍剤としてのｃ７ヘテロ置換アセテートタキサン |
| PL350075A1 (en) * | 2000-02-02 | 2002-11-04 | Univ Florida State Res Found | Taxane formulations having improved solubility |
| US6649632B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| ATE401325T1 (de) | 2000-02-02 | 2008-08-15 | Univ Florida State Res Found | C10-carbamoyloxysubstituierte taxane als antitumormittel |
| CZ20013521A3 (cs) * | 2000-02-02 | 2002-03-13 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C7 karbamoyloxy substituované taxany jako protinádorové látky |
| HUP0200756A3 (en) * | 2000-02-02 | 2005-02-28 | Univ Florida State Res Found | C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them |
| CZ20013405A3 (cs) | 2000-02-02 | 2002-03-13 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 karbonátem substituované taxany jako protinádorová činidla |
| AR030188A1 (es) | 2000-02-02 | 2003-08-13 | Univ Florida State Res Found | Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos |
| AU3481001A (en) * | 2000-02-02 | 2001-08-14 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Taxane formulations having improved solubility |
| CN1362876A (zh) | 2000-02-02 | 2002-08-07 | 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 | C10杂取代的乙酸基紫衫烷抗肿瘤剂 |
| US6638742B1 (en) | 2000-07-07 | 2003-10-28 | University Of Portland | Methods for obtaining taxanes |
| PL366100A1 (en) * | 2000-09-22 | 2005-01-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| SG129990A1 (en) * | 2001-08-01 | 2007-03-20 | Univ Florida State Res Found | C10 ester substituted taxanes |
| US7063977B2 (en) * | 2001-08-21 | 2006-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives |
| WO2003047508A2 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Paclitaxel solvates |
| US7064980B2 (en) * | 2003-09-17 | 2006-06-20 | Sandisk Corporation | Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation |
| PE20050693A1 (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-27 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| SV2006002036A (es) | 2004-03-05 | 2006-03-16 | Univ Florida State Res Found | Taxanos con sustituyente lactiloxilo en el c7 |
| US20060189679A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions |
| CA2718567A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-12-03 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US4942184A (en) * | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US5015744A (en) * | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5250683A (en) * | 1991-09-23 | 1993-10-05 | Florida State University | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
-
1992
- 1992-04-03 US US07/863,198 patent/US5243045A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 CA CA002077598A patent/CA2077598C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-04 AU AU22123/92A patent/AU653247B2/en not_active Ceased
- 1992-09-18 MX MX9205310A patent/MX9205310A/es unknown
- 1992-09-21 FI FI924227A patent/FI112478B/fi active
- 1992-09-22 HU HU9203016A patent/HU218283B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 EP EP92308607A patent/EP0534707B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 DK DK92308607.8T patent/DK0534707T3/da active
- 1992-09-22 JP JP27676392A patent/JP3217155B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 ES ES92308607T patent/ES2101044T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 DE DE69216028T patent/DE69216028T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 NO NO923678A patent/NO303633B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 AT AT92308607T patent/ATE146464T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-23 NZ NZ244456A patent/NZ244456A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-17 GR GR970400528T patent/GR3022853T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE146464T1 (de) | 1997-01-15 |
| AU2212392A (en) | 1993-03-25 |
| NO303633B1 (no) | 1998-08-10 |
| CA2077598C (en) | 1997-11-25 |
| US5243045A (en) | 1993-09-07 |
| JPH05239044A (ja) | 1993-09-17 |
| DE69216028T2 (de) | 1997-07-03 |
| DE69216028D1 (de) | 1997-01-30 |
| NO923678L (no) | 1993-03-24 |
| JP3217155B2 (ja) | 2001-10-09 |
| FI924227A (fi) | 1993-03-24 |
| DK0534707T3 (da) | 1997-06-09 |
| MX9205310A (es) | 1993-07-01 |
| NO923678D0 (no) | 1992-09-22 |
| EP0534707B1 (en) | 1996-12-18 |
| FI924227A0 (fi) | 1992-09-21 |
| HUT62873A (en) | 1993-06-28 |
| EP0534707A1 (en) | 1993-03-31 |
| AU653247B2 (en) | 1994-09-22 |
| HU218283B (en) | 2000-07-28 |
| ES2101044T3 (es) | 1997-07-01 |
| CA2077598A1 (en) | 1993-03-24 |
| HU9203016D0 (en) | 1992-12-28 |
| GR3022853T3 (en) | 1997-06-30 |
| NZ244456A (en) | 1995-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI112478B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 3'-alkoksikarbonyyliamino-substituoitujen taksaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI113267B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten taksaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0534709B1 (en) | Substituted taxanes as antitumour agents | |
| AU682161B2 (en) | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI109904B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 14-b-hydroksi-10-asetyylibakkatiini-III:n ja sen johdannaisten valmistamiseksi | |
| US5284864A (en) | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU689770B2 (en) | Process for the preparation of 9-desoxotaxanes | |
| AU714180B2 (en) | Beta-lactams useful in the preparation of taxanes having a furyl or thienyl substituted side-chain | |
| BG62851B1 (bg) | Полусинтетични таксани с противотуморно действие, метод за получаване и приложението им | |
| AU689099B2 (en) | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU686137B2 (en) | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| IL108316A (en) | History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them | |
| SK285797B6 (sk) | Medziprodukt a spôsob prípravy paclitaxelu alebo docitaxelu | |
| AU712771B2 (en) | Beta-lactams useful in the preparation of taxanes having an amino substituted side-chain | |
| IL109049A (en) | Texans have a side chain that is converted into pyridyl and pharmaceutical preparations that contain them | |
| Farina et al. | United States Patent po | |
| CA2479828A1 (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |