HU218283B - Taxane derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same as active ingredient and process for producing them - Google Patents
Taxane derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same as active ingredient and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU218283B HU218283B HU9203016A HU9203016A HU218283B HU 218283 B HU218283 B HU 218283B HU 9203016 A HU9203016 A HU 9203016A HU 9203016 A HU9203016 A HU 9203016A HU 218283 B HU218283 B HU 218283B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- taxane
- formula
- ococh
- taxane derivative
- Prior art date
Links
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 5
- -1 nitro-substituted phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 10
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 4
- 101100108327 Escherichia coli (strain K12) melA gene Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 3
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001608711 Melo Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-[3-(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-(phenylcarbamoyl)tetrazol-3-ium-2-yl]-2-nitrobenzenesulfonate Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(S([O-])(=O)=O)C=C1N1[N+](C=2C(=CC(=C(C=2)S(O)(=O)=O)[N+]([O-])=O)OC)=NC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000063 antileukemic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
A találmány (3) általános képletű taxánszármazékokra, ezekettartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek előállítására vonatkozik. A(3) általános képletben R1 jelentése fenil- vagy nitrocsoporttalszubsztituált fenilcsoport, R3 jelentése CH3O– vagy CH3CH2O– csoport,Z jelentése –OCOT2 csoport, ahol T2 jelentése 1–6 szénatomosalkilcsoport, Ac jelentése acetilcsoport, és E1 és E2 jelentésehidrogénatom. ŕ
Description
A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 218 283 Β
A találmány új taxánszármazékokra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, az új taxánszármazékok, valamint a gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
Az új taxánok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények leukémiaellenes és tumorellenes hatásúak.
A terpének taxáncsaládja, amelyek közé a taxol is tartozik, igen nagy jelentőségűek mind biológiai, mind kémiai területen. A taxol ígéretes rákellenes, kemoterápiás szer, széles spektrumú antileukémiás és tumorgátló hatással. A taxol 2’R,3’S-konfigurációjú és az (1) képlettel írjuk le, amely képletben Ac jelentése acetilcsoport. Miután ez a vegyület igen ígéretes aktivitású, a taxolt jelenleg klinikai vizsgálatoknak vetik alá mind Franciaországban, mind az Amerikai Egyesült Államokban.
A 4 814 470 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a (2) általános képletű taxolszármazékot ismertetik, amelynek aktivitása jelentősen nagyobb, mint az (1) képletű taxolé. A (2) képletű vegyületek magukban foglalják az összes szeteroizomer formát, valamint azok keverékét, és a képletben R’ jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, és az R” és R’” közül az egyik hidroxilcsoportot, a másik terc-butoxi-karbonil-amino-csoportot jelent. Azok a (2) képletű vegyületek, amelyek képletében R’” hidroxicsoportot és R’” terc-butoxi-karbonil-amino-csoportot jelent, 2’R,3’Skonfigurációjúak, és általában taxoterként nevezik.
Bár a taxol és a taxoter jó kemoterápiás szemek ígérkezik, nem univerzális hatású és ily módon fennáll az igény további kemoterápiás szerek iránt.
A fentiek alapján a találmányunk új, értékes leukémiaellenes és tumorellenes hatással rendelkező taxánszármazékokra vonatkozik. A találmány szerinti taxánszármazékokat a (3) általános képlettel írjuk le, amely képletben
R, jelentése fenil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése CH3O- vagy CH3CH2O- csoport,
Z jelentése -OCOT2 csoport, ahol
T2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Ac jelentése acetilcsoport, és Ej és E2 jelentése hidrogénatom.
Felismertük, hogy a találmány szerinti (3) általános képletű vegyületek általában, a (4) és (5) képletű vegyületek kiemelkedő tulajdonságúak in vitro és igen értékes antileukémiás és antitumor hatású szerek. A vegyületek biológiai aktivitását ismert tubulinvizsgálati módszerrel [Pamess és munkatársai, J. Cell Biology, 91, 479-487 (1981)], és a humán ráksejtvonalak alapján határoztuk meg, és megállapítottuk, hogy a hatásuk összemérhető a taxol taxoter hatásával.
A (4) és (5) képletű 2’R,3’S-konfigurációjú vegyületeket előállíthatjuk oly módon, hogy β-laktámot egy taxán-tetraciklusos csoportot és C-13 fém-oxid szubsztituenst tartalmazó fém-alkoxiddal reagáltatjuk, amikor is β-amino-észtert nyerünk, amely a C-13 helyen szubsztituált. A β-laktámot a (6) általános képlettel írjuk le, amely képletben
Rj jelentése fenil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése hidroxi-védőcsoport,
R3 jelentése CH3O- vagy CH3CH2O- csoport.
A (6) általános képletű β-laktámvegyületeket könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból állítjuk elő például az A reakcióvázlat szerint. A reackióvázlat szerinti reakciókörülmények a következők:
a) LDA, THF, -78--50 °C,
b) LHMDS, THF,-78-0 °C,
c) THF,-78-25 °C (2 óra), és
d) trietil-amin és egy alkil-klór-hangyasav-észter (R3=alkoxi-karbonil-c söpört).
A reakcióvázlat szerinti 3-hidroxil-védőcsoport SiR5 csoport, ahol R5 jelentése trialkil- vagy triarilcsoport, előnyösen például trietilcsoport. A 3-hidroxilcsoportot más ismert védőcsoporttal is védhetjük, így például 1-etoxi-etil- vagy 2,2,2-triklór-etoxi-metil-csoporttal. További alkalmas védőcsoportokat ismertetnek például a következő irodalmi helyen: [Protective groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons, (1981)].
A racém β-laktámot a tiszta enantiomer vegyületekké rezolválhatjuk, a védőcsoportok bevitele előtt, például a megfelelő 2-metoxi-2-(trifluor-metil)-fenil-ecetsav-észter átkristályosításával. Az ismertetett reakció azonban, amelynél β-amino-észter oldallánc kapcsolódik előnyös, mivel igen diasztereoszelektív, ily módon az oldallánc prekurzorok racém keveréke is alkalmazható.
A taxán-tetraciklusos csoportot és C-13 fém-oxidot tartalmazó fém-alkoxid-vegyületeket a (7) általános képlettel írjuk le, amely képletben Z jelentése COT2 általános képletű csoport, ahol T2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, T3 jelentése hidroxi-védőcsoport és M jelentése fématom, előnyösen valamely, a periódusos rendszer IA, IIA csoportjába vagy az átmenetifémek csoportjába tartozó fém, különösen előnyösen Li, Mg, Na, K vagy Ti.
A fém-alkoxid-vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy taxán-tetraciklusos csoportot és egy C-13 hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholt egy szerves fémvegyülettel reagáltatunk alkalmas oldószerben. Különösen előnyösen az alkohol védett baccatin III, közelebbről 7-O-trietil-szilil-baccatin III [előállítása: Greene és munkatársai, JACS, 110, 5917 (1988)], vagy más módon) vagy 7,10-bisz-O-trietil-szilil-baccatin III.
Mint Green és munkatársai ismertetik, a 10-dezacetil-baccatin III 7-O-trietil-szilil-lO-dezacetil-baccatin III vegyületté alakítható a B reakcióvázlat szerint.
Az ismertetett, gondosan optimalizált reakciókörülmények között a 10-dezacetil-baccatin III vegyületet 20 ekvivalens (C2H5)SiCl vegyülettel reagáltatják 23 °C hőmérsékleten, argonatmoszférában, 20 órán át 50 ml piridin/mmol 10-dezacetil-baccatin III jelenlétében, amikor is a 9a képletű 7-trietil-szilil-10-dezacetilbaccatin III vegyületet nyerik 84-86%-os kihozatallal tisztítás után. A kapott reakcióterméket adott esetben acetilezni is lehet 5 ekvivalens CH3COC1 és 25 ml piridin/mmol 9a képletű vegyület alkalmazásával 0 °C hőmérsékleten, argonatmoszférában 48 órán át, amikor is 86%-os kihozatallal nyerik a 9b képletű 7-O-trietil-szi2
HU 218 283 Β lil-baccatin III vegyületet [Greene és munkatársai, JACS, 100, 5917 és 5918 (1988)].
A 9b képletű 7-0-trietil-szilil-baccatin III vegyületet ezután egy szerves fémvegyülettel, így például n-butillítiummal reagáltatjuk oldószerben, így például tetrahidrofuránban (THF), amikor is a 10 képletű fém-alkoxid13-O-lítium-7-O-trietil-szilil-baccatin III (10 képletű vegyület) vegyületet nyerjük. Ezt a reakciót a C reakcióvázlaton mutatjuk be.
Mint az a D reakcióvázlatból is látható, a 10 képletű 13-O-lítium-7-O-trietil-szilil-baccatin Ill-at a 6 képletű β-laktámmal reagáltatjuk, amely képletben R2 jelentése trietil-szilil-csoport, amikor is egy intermediert nyerünk, amelyben a C-7 és C-2’ helyzetű hidroxilcsoportok trietil-szilil-csoporttal védettek. A trietil-szililcsoportokat ezután enyhe reakciókörülmények között hidrolízissel eltávolítjuk, amely körülmények között az észterkötés vagy a taxán szubsztituensei nem károsodnak. A D reakcióvázlaton az R] jelentése fenil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport és R3 jelentése CH3O- vagy CH3CH3O- csoport.
Mind az alkohol fém-alkoxiddá való konverzióját, mind a taxánszármazék végső előállítását azonos reakcióedényben végezhetjük. A β-laktámvegyületet előnyösen a fém-alkoxid kialakulása után adagoljuk a reakcióedénybe.
A találmány vonatkozik továbbá a fentiek szerinti (3), illetve (4) és (5) képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint ezek előállítására is. Ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyag mellett egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható inért vagy fiziológiailag aktív hígítóanyagot vagy egyéb adalékanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti készítményeket bármely adagolásra alkalmas formában előállíthatjuk. Különösen előnyösek a parenterális, még különösebben az intravénás adagolású készítmények.
A parenterális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek vizes vagy nemvizes steril oldatok, szuszpenziók, vagy emulziók. Ezekben a készítményekben oldószerként vagy hordozóanyagként például propilénglikolt, növényi olajakat, különösen olívaolajat, továbbá injekciózható szerves észtereket, így például etil-oleátot alkalmazunk. A készítmények tartalmazhatnak még továbbá egyéb adalékanyagokat, így például nedvesítőszereket, emulgeálószereket vagy diszpergálószereket. A sterilizálást különböző módon végezhetjük, így például bakteriológiai szűrő alkalmazásával, vagy úgy, hogy a sterilizálószert beépítjük a készítménybe, továbbá sterilizálhatunk besugárzással vagy hőkezeléssel is. A készítményeket előállíthatjuk steril, szilárd kompozíciók formájában is, amelyeket azután steril vízben vagy más injekció céljára alkalmas közegben oldunk vagy diszpergálunk.
A (3) általános képletű hatóanyagokat különösen előnyösen alkalmazhatjuk akut leukémia és szilárd daganatok kezelésére 1-2 mg/kg napi intravénás (perfúziós) dózisok alkalmazásával.
A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal illusztráljuk.
1. példa
N-Dezbenzoil-N-(metoxi-karbonil)-taxol előállítása [(4) képletű vegyület]
100 mg (0,143 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 1 ml THF-ben, és -45 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 0,087 ml 1,63 mólos n-BuLi hexános oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C hőmérsékleten 1 ml THF-ben oldott 252 mg (0,715 mmol) cisz-1(metoxi-karbonil)-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin2-ont cseppenként, majd a kapott oldatot 0°-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd hozzáadunk 10% ecetsavat tartalmazó THF-oldatot (1 ml). A kapott keveréket ezután telített vizes NaHCO3 és 60/40 etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk. A szerves fázist ezután bepároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen tisztítjuk, amikor is 129 mg keveréket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7(bisz)-(trietil-szilil)-N-debenzoil-N-(metoxi-karbonil)-taxolból és kis mennyiségű 2’S,3’R-izomerből áll.
A fentiek szerint nyert 129 mg (0,112 mmol) terméket feloldjuk 6 ml acetonitrilben és 0,3 ml piridinben, és 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,9 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A keveréket ezután 0°-on 3 órán át, majd 25°-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist ezután bepároljuk, a kapott 108 mg mennyiségű anyagot flash-kromatográfiával tisztítjuk, amikor 90 mg (76%) N-dezbenzoilN-(metoxi-karbonil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
Olvadáspont 169-171 °C; [a]26Na-63,7° (c 1,1,
CHC13)
Ή-NMR (CDC13, 300 MHz), δ 8,12 (d, J=7,l Hz,
2Hm benzoát orto), 7,65-7,3 (m, 8H, aromás),
6,28 (m, 2H, H10, H13), 5,66 (d, J=7,l Hz, 1H,
Η2β), 5,58 (d, J = 9,4 Hz, 1H, H3’), 5,30 (d,
J=9,4 Hz, 1H, NH), 4,93 (dd, J=9,3, 1,7 Hz, 1H,
H5), 4,65 (br s, 1H, H2’), 4,40 (m, 1H, H7), 4,29 (d,
J=8,8 Hz, 1H, H20a), 4,17 (d, J=8,8 Hz, 1H,
Η20β), 3,79 (d, J=7,l Hz, 1H, H3), 3,58 (s, 3H,
COOMe), 3,34 (d, J=5 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2,54 (m, 1H,
H6a), 2,47 (d, J=3,8 Hz 1H, 70H), 2,36 (s, 3H,
4Ac), 2,24 (s, 3H, lOAc), 2,22 (m, 2H, H14a,
Η14β), 1,88 (m, 1H, H6a), 1,82 (br s, 3H, Mel8),
1,73 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,27 (s, 3H,
Mel7), 1,14 (s, 3H, Meló).
2. példa
N-Dezbenzoil-N-(metoxi-karbonil)-taxol előállítása [(5) képletű vegyület]
155 mg (0,221 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 2 ml THF-ben -45°-on, és hozzáadunk cseppenként 0,136 ml 1,63 mólos hexános n-BuLi oldatot. 0,5 óra elteltével -45 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2 ml THF-ben oldott 386 mg (1,11 mmol) ciszl-(etoxi-karbonil)-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2ont. A kapott oldatot 0°-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd hozzáadunk 1 ml 10% ecetsavat tartalmazó THF-oldatot. A keveréket ezután telített, vizes NaHCO3 és 60/40 etil-acetát/hexán elegy között
HU 218 283 Β megosztjuk. A szerves fázist betöményítjük, a maradékot szilikagélen tisztítjuk, amikor is 252 mg keveréket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7-(bisz)-(trietil-szilil)-Ndezbenzoil-N-(etoxi-karbonil)-taxolból és kis mennyiségű 2’S,3’R-izomerből áll.
A fentiek szerint nyert 252 mg (0,112 mmol) terméket feloldjuk 12 ml acetonitrilben és 0,6 ml piridinben, és 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridot. A keveréket 0°-on 3 órán át, majd 25°-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátriumhidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist betöményítjük, a kapott 216 mg terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, amikor is 155 mg (85%) N-dezbenzoil-N-(etoxi-karbonil)-taxolt nyerünk, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítunk.
Olvadáspont 161,5-162,5 °C; [a]25Na-62,2° (c
0,51, CHC13)
Ή-NMR (CDClj, 300 MHz) δ 8,12 (d, J=7,7 Hz,
2H, benzoát orto), 7,65-7,3 (m, 8H, aromás),
6.28 (m, 1H, H10) 6,27 (m, 1H, H13), 5,67 (d,
J=7,l Hz, 1H, Η2β), 5,53 (d, J=9,3 Hz, 1H, H3’),
5.29 (d, J=9,3 Hz, 1H, NH), 4,94 (dd, Jh9,3, 2,2 Hz,
1H, H5), 4,64 (dd, J=5,0, 2,8 Hz, 1H, H2’), 4,41 (m,
1H, H7), 4,29 (d, J=8,5 Hz, 1H, H20a), 4,17 (d,
J = 8,5 Hz, 1H, Η20β), 4,01 (q, J = 7,l Hz, 2H,
COOCH2CH3), 3,79 (d, J=7,l Hz, 1H, H3), 3,45 (d,
J=5 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2,54 (m, 1H, H6a), 2,47 (d,
J=3,9 Hz 1H, 70H), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, lOAc), 2,22 (m, 2H, Η14α, Η14β), 1,87 (m, 1H, H6a), 1,83 (br s, 3H, Mel8), 1,77 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,27 (s, 3H, Mel7), 1,15 (s, 3H, Meló), 1,14 (t, J=7,l Hz, 2H, COOCH2CH3).
3. példa
N-Dezbenzoil-N-(etoxi-karbonil)-3 ’-dezfenil-3 ’-(4nitro-fenil)-taxol előállítása [(5 ’) képletű vegyület]
120 mg (0,171 mmol) 7-trietil-szilil-baccatin Ill-at feloldunk 1,2 ml THF-ben és -45 °C-on cseppenként hozzáadunk 0,104 ml 1,63 M n-butil-lítiumot hexánban. 0,5 óra után -45 °C-on 1,2 ml THF-ben oldott 337 mg (0,885 mmol) cisz-l-(etoxi-karbonil)-3-trietil-szilil-oxi4-(4-nitro-fenil)-azetidin-2-ont csepegtetünk a keverékhez, majd az oldatot 0 °C-ra felmelegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órát, majd hozzáadunk 1 ml 10%os AcOH/THF oldatot. A kapott keveréket telített vizes NaHCO3 és 60/40 etil-acetát/hexán elegy között megosztjuk, a szerves fázist betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen szűrjük, így 187 g keveréket nyerünk, amely (2’R,3’S)-2’,7-(bisz)trietil-szilil-N-dezbenzoil-N-(etoxi-karbonil)-3 ’-dezfenil-3 ’-(4-nitro-fenil)taxolt és kis mennyiségű (2’S,3’R)-izomert tartalmaz.
187 mg (0,171 mmol) előző keveréket feloldunk 11 ml acetonitrilben és 0,55 ml piridinben, és 0 °C-on hozzáadunk 1,7 ml 48%-os HF-et. A kapott keveréket 0 °C-on 3 órán át, majd 25 °C-on 13 órán át keverjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát között megosztjuk, az etil-acetátos fázist betöményítjük, így 148 mg terméket nyerünk, amelyet flash-kromatográfiával tisztítunk. így 134 mg (90%) N-dezbenzoil-N(etoxi-karbonil)-3 ’-dezfenil-3 ’-(4-nitrofenil)-taxolt nyerünk, ezt metanol/víz eleggyel átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 172-173 °C, [a]25Na -58,0° (c
0,0051, CHC13).
’H-NMR (CDC1,300 MHz) 8,26 (d, J=8,7 Hz, 2H,
Ar-NO2), 8,10 (d, J=7,2 Hz, 2H, benzoát orto),
7,6-7,46 (m, 5H, aromás), 6,32 (br t, 1H, H13),
6,29 (s, 1H, H10), 5,65 (m, 2H, H3’, Η2β), 5,45 (br d, 1H, NH), 4,93 (d, J=9,3 Hz, 1H, H5), 4,68 (br s, 1H, H2’), 4,39 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J=8,8 Hz, 1H, H20a), 4,17 (d, J=8,8 Hz, 1H, Η20β), 4,01 (dd, J=13,7, 6,6 Hz, 2H, OCH2), 3,80 (d, J=6,6 Hz, 1H, H3), 3,61 (d, J=3,8 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2,55 (m, 1H, H6a), 2,46 (d, J=3,9 Hz, 1H, 70H), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,28 (m, 2H, H14), 2,16 (s, 3H, lOAc), 1,91 (m, 1H, Η6β), 1,84 (br s, 3H, Mel8), 1,74 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,26 (s, 3H, Mel7), 1,13 (m, 6H, Meló, Et).
4. példa
A (4) és (5) képletű vegyületeket tubulinkötési vizsgálatnak vetettük alá lényegében Pamess és munkatársai módszere alkalmazásával [Pamess és munkatársai, J. Cell Biology 91: 479-487 (1981)], és összehasonlítottuk a taxollal és a taxoterrel. A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
| Vegyület | Tubulinvizsgálat | |
| Kezdeti csúcs | Rel. arány | |
| (4) képletű | 64 | |
| (5) képletű | 44 | 78 |
| Taxol | 100 | 98 |
| Taxoter | 100 | - |
5. példa
In vitro IC50-adatokat határoztunk meg humán ráksejtvonalakon (HCT 116), amelyet a National Cancer Institute-ból szereztünk be, valamint különböző hatóanyagokkal szemben rezisztens sejtvonalakon (HCT/VM46), amely különböző hidrofób szerekkel, így például a taxollal szemben rezisztens. A citotoxicitást a HCT116 és HCT VM46 humán vastagbélkarcinóma-sejteken XTT segítségével határoztuk meg (2,3bisz(2-metoxi-4-nitro-5-szulfofenil)-5-[(fenil-amino)karbonil]-2H-tetrazolium-hidroxid-vizsgálat (Scudiero és munkatársai, Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay fór cell growth and drug sensitivity in culture using humán and other tumor cell lines, Cancer Rés. 48: 4827-4833, 1988). A sejteket 4000 sejt/lyuk mennyiségben 96 lyukú tálcába adagoltuk, majd 24 órával később szériahígítással készült hatóanyagot adagoltunk hozzá. A sejteket 37 °C hőmérsékleten 72 órán át inkubáltuk, amikor is tetrazoliumfestéket, XTT-t adagoltunk. Az élő sejtekben a dehidrogenázenzim redukálja az XTT-t olyan formává, amely 450 nm hullámhossznál
HU 218 283 Β fényt abszorbeál, és ezek alapján mennyiségileg spektrofotometriával kimutathatók. Minél nagyobb az abszorpció mértéke, annál nagyobb az élő sejtek száma. A kapott eredményeket IC50-ben fejezzük ki, amely megadja azt a hatóanyag-koncentrációt, amely 50%-os mértékben gátolja a sejtproliferációt (azaz a 450 nm-en mért abszorpciót) a kezeletlen kontrolihoz viszonyítva. A kapott eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. Az alacsonyabb számértékek a nagyobb aktivitást jelzik.
2. táblázat
| Vegyület | IC50 | |
| HCT 116 | HCT VM46 | |
| (4) képletű | 0,093 | nincs meghatározva |
| (5) képletű | 0,007 | 0,206 |
| Taxol | 0,004 | 0,536 |
| Taxoter | 0,007 | 0,246 |
A fenti adatokból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek a kívánt célt kielégítik.
A fenti példák csak illusztrációként szolgálnak, korlátozást semmilyen mértékben nem jelentenek, az oltalmi körön belül eső bármilyen változás még a találmány oltalmi körébe tartozik.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (3) általános képletű taxánszármazék, amely képletbenRí jelentése fenil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport,Rj jelentése CH3O- vagy CH3CH2O- csoport,Z Jelentése -OCOT2 csoport, aholT2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,Ac jelentése acetilcsoport, és Ej és E2 jelentése hidrogénatom.
- 2. Az 1. igénypont szerinti taxánszármazék, amelynek képletében R| jelentése fenilcsoport, R3 jelentése CH3O- csoport, Z jelentése -OCOCH3 csoport, és a taxánszármazék 2 ’R,3 ’ S-konfigurációjú.
- 3. Az 1. igénypont szerinti taxánszármazék, amelynek képletében Rj jelentése fenilcsoport, R3 jelentése CH3CH2O- csoport, Z jelentése -OCOCH3 csoport, és a taxánszármazék 2’R,3’S-konfigurációjú.
- 4. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, 1. igénypont szerinti taxánszármazékot tartalmaz egy vagy több gyógyászatilag elfogadható inért vagy fiziológiailag aktív hígítóanyaggal vagy adalékanyaggal.
- 5. A 4. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, amelynek képletében Rj jelentése fenilcsoport, R3 jelentése CH3O- csoport, Z jelentése -OCOCH3 csoport, és a taxánszármazék 2’R,3’S-konfigurációjú.
- 6. A 4. igénypont szerinti készítmény, azzaljellemezve, hogy hatóanyagként olyan 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, amelynek képletében Rj jelentése fenilcsoport, R3 jelentése CH3CH2O- csoport, Z jelentése -OCOCH3 csoport, és a taxánszármazék 2’R,3’Skonfigurációjú.
- 7. Eljárás (3) általános képletű taxánszármazékok előállítására - a képletbenRj jelentése fenil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport,R3 jelentése CH3O- vagy CH3CH2O- csoport,Z Jelentése -OCOT2 csoport, aholT2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,Ac jelentése acetilcsoport, és Ej és E2 jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy egy (6) általános képletű βlaktámvegyületet - a képletben Rj és R3 jelentése a fenti és R2 jelentése hidroxil-védőcsoport - egy (7) általános képletű fém-alkoxid-vegyülettel reagáltatunk, amely képletben Z jelentése a fenti, T3 jelentése hidroxil-védőcsoport és M jelentése fématom, majd a jelen lévő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk.
- 8. A 7. Igénypont szerinti eljárás olyan taxánszármazékok előállítására, amelyek képletében Rí jelentése fenilcsoport, R3 jelentése CH3O- csoport, Z jelentése -OCOCH3 csoport, és a taxánszármazék 2’R,3’S-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 9. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan taxánszármazékok előállítására, amelynek képletében Rj jelentése fenilcsoport, R3 jelentése CH3CH2O- csoport, Z jelentése -OCOCH3 csoport, és a taxánszármazék 2’R,3’S-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 7. igénypont szerint előállított (3) általános képletű taxánszármazékot - a képletben Rb R3, Z, Ac és E, és E2 jelentése a 7. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható inért és/vagy fiziológiailag aktív hígítóanyaggal elkeverünk, és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76380591A | 1991-09-23 | 1991-09-23 | |
| US07/863,198 US5243045A (en) | 1991-09-23 | 1992-04-03 | Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203016D0 HU9203016D0 (en) | 1992-12-28 |
| HUT62873A HUT62873A (en) | 1993-06-28 |
| HU218283B true HU218283B (en) | 2000-07-28 |
Family
ID=27117341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203016A HU218283B (en) | 1991-09-23 | 1992-09-22 | Taxane derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same as active ingredient and process for producing them |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5243045A (hu) |
| EP (1) | EP0534707B1 (hu) |
| JP (1) | JP3217155B2 (hu) |
| AT (1) | ATE146464T1 (hu) |
| AU (1) | AU653247B2 (hu) |
| CA (1) | CA2077598C (hu) |
| DE (1) | DE69216028T2 (hu) |
| DK (1) | DK0534707T3 (hu) |
| ES (1) | ES2101044T3 (hu) |
| FI (1) | FI112478B (hu) |
| GR (1) | GR3022853T3 (hu) |
| HU (1) | HU218283B (hu) |
| MX (1) | MX9205310A (hu) |
| NO (1) | NO303633B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ244456A (hu) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6335362B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US5710287A (en) * | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5721268A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA926828B (en) * | 1991-09-23 | 1993-03-15 | Univ Florida State | Novel alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them. |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US6005138A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6028205A (en) * | 1991-09-23 | 2000-02-22 | Florida State University | C2 tricyclic taxanes |
| US6011056A (en) | 1991-09-23 | 2000-01-04 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| US5728725A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728850A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US5998656A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| DK0552041T3 (da) * | 1992-01-15 | 2000-10-09 | Squibb & Sons Inc | Enzymatiske fremgangsmåder til spaltning af enantiomerblandinger af forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter ved fr |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| US5451392A (en) * | 1992-03-03 | 1995-09-19 | The Research And Development Institute At Montana State University | Production of taxol |
| US5445809A (en) * | 1992-03-03 | 1995-08-29 | Research And Development Institute At Montana State University | Production of taxol from the yew tree |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| FR2696461B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés d'analogues du taxol, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5973160A (en) | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| ES2149257T3 (es) * | 1993-01-15 | 2000-11-01 | Univ Florida State | Procedimiento para la preparacion de 10-desacetoxibaccatina iii y 10-desacetoxitaxol y sus derivados. |
| IL108316A (en) * | 1993-01-15 | 2006-10-31 | Univ Florida State | History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them |
| DK0687260T3 (da) * | 1993-03-05 | 2003-06-10 | Univ Florida State | Fremgangsmåde til fremstillingen af 9-desoxotaxaner |
| US6710191B2 (en) | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| DK1228759T3 (da) * | 1993-03-22 | 2005-04-18 | Univ Florida State | Farmaceutiske præparater indeholdende en taxan med en furyl- eller thienylsubstitueret sidekæde |
| IT1261667B (it) * | 1993-05-20 | 1996-05-29 | Tassano ad attivita' antitumorale. | |
| TW397866B (en) | 1993-07-14 | 2000-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
| US5965566A (en) * | 1993-10-20 | 1999-10-12 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US6201140B1 (en) | 1994-07-28 | 2001-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-0-ethers of taxane derivatives |
| US6500858B2 (en) | 1994-10-28 | 2002-12-31 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| US5807888A (en) * | 1995-12-13 | 1998-09-15 | Xechem International, Inc. | Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents |
| US5854278A (en) * | 1995-12-13 | 1998-12-29 | Xechem International, Inc. | Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents |
| US5654448A (en) * | 1995-10-02 | 1997-08-05 | Xechem International, Inc. | Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes |
| US6177456B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-01-23 | Xechem International, Inc. | Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor |
| US5840748A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-24 | Xechem International, Inc. | Dihalocephalomannine and methods of use therefor |
| CA2253513A1 (en) | 1996-05-06 | 1997-11-13 | Florida State University | 1-deoxy baccatin iii, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof |
| US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
| JPH1192468A (ja) * | 1997-09-17 | 1999-04-06 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なタキサン誘導体 |
| US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| US6136988A (en) * | 1998-04-10 | 2000-10-24 | Hauser, Inc. | 7-hexanoyltaxol and methods for preparing the same |
| PT1183250E (pt) | 1999-05-28 | 2006-12-29 | Bristol Myers Squibb Co | Semi-síntese de paclitaxel utilizando dialquildicloro-silanos |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| TR200102858T1 (tr) * | 2000-02-02 | 2002-12-23 | Florida State University Research Foundation, Inc | Antitümör ajanları olarak C10 ester ikameli taksanlar |
| JP2003522169A (ja) * | 2000-02-02 | 2003-07-22 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | 抗腫瘍剤としてのｃ７ヘテロ置換アセテートタキサン |
| PL350075A1 (en) * | 2000-02-02 | 2002-11-04 | Univ Florida State Res Found | Taxane formulations having improved solubility |
| US6649632B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| ATE401325T1 (de) | 2000-02-02 | 2008-08-15 | Univ Florida State Res Found | C10-carbamoyloxysubstituierte taxane als antitumormittel |
| CZ20013521A3 (cs) * | 2000-02-02 | 2002-03-13 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C7 karbamoyloxy substituované taxany jako protinádorové látky |
| HUP0200756A3 (en) * | 2000-02-02 | 2005-02-28 | Univ Florida State Res Found | C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them |
| CZ20013405A3 (cs) | 2000-02-02 | 2002-03-13 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 karbonátem substituované taxany jako protinádorová činidla |
| AR030188A1 (es) | 2000-02-02 | 2003-08-13 | Univ Florida State Res Found | Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos |
| AU3481001A (en) * | 2000-02-02 | 2001-08-14 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Taxane formulations having improved solubility |
| CN1362876A (zh) | 2000-02-02 | 2002-08-07 | 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 | C10杂取代的乙酸基紫衫烷抗肿瘤剂 |
| US6638742B1 (en) | 2000-07-07 | 2003-10-28 | University Of Portland | Methods for obtaining taxanes |
| PL366100A1 (en) * | 2000-09-22 | 2005-01-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| SG129990A1 (en) * | 2001-08-01 | 2007-03-20 | Univ Florida State Res Found | C10 ester substituted taxanes |
| US7063977B2 (en) * | 2001-08-21 | 2006-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives |
| WO2003047508A2 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Paclitaxel solvates |
| US7064980B2 (en) * | 2003-09-17 | 2006-06-20 | Sandisk Corporation | Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation |
| PE20050693A1 (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-27 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| SV2006002036A (es) | 2004-03-05 | 2006-03-16 | Univ Florida State Res Found | Taxanos con sustituyente lactiloxilo en el c7 |
| US20060189679A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions |
| CA2718567A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-12-03 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US4942184A (en) * | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US5015744A (en) * | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5250683A (en) * | 1991-09-23 | 1993-10-05 | Florida State University | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
-
1992
- 1992-04-03 US US07/863,198 patent/US5243045A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 CA CA002077598A patent/CA2077598C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-04 AU AU22123/92A patent/AU653247B2/en not_active Ceased
- 1992-09-18 MX MX9205310A patent/MX9205310A/es unknown
- 1992-09-21 FI FI924227A patent/FI112478B/fi active
- 1992-09-22 HU HU9203016A patent/HU218283B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 EP EP92308607A patent/EP0534707B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 DK DK92308607.8T patent/DK0534707T3/da active
- 1992-09-22 JP JP27676392A patent/JP3217155B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 ES ES92308607T patent/ES2101044T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 DE DE69216028T patent/DE69216028T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 NO NO923678A patent/NO303633B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 AT AT92308607T patent/ATE146464T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-23 NZ NZ244456A patent/NZ244456A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-17 GR GR970400528T patent/GR3022853T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI112478B (fi) | 2003-12-15 |
| ATE146464T1 (de) | 1997-01-15 |
| AU2212392A (en) | 1993-03-25 |
| NO303633B1 (no) | 1998-08-10 |
| CA2077598C (en) | 1997-11-25 |
| US5243045A (en) | 1993-09-07 |
| JPH05239044A (ja) | 1993-09-17 |
| DE69216028T2 (de) | 1997-07-03 |
| DE69216028D1 (de) | 1997-01-30 |
| NO923678L (no) | 1993-03-24 |
| JP3217155B2 (ja) | 2001-10-09 |
| FI924227A (fi) | 1993-03-24 |
| DK0534707T3 (da) | 1997-06-09 |
| MX9205310A (es) | 1993-07-01 |
| NO923678D0 (no) | 1992-09-22 |
| EP0534707B1 (en) | 1996-12-18 |
| FI924227A0 (fi) | 1992-09-21 |
| HUT62873A (en) | 1993-06-28 |
| EP0534707A1 (en) | 1993-03-31 |
| AU653247B2 (en) | 1994-09-22 |
| ES2101044T3 (es) | 1997-07-01 |
| CA2077598A1 (en) | 1993-03-24 |
| HU9203016D0 (en) | 1992-12-28 |
| GR3022853T3 (en) | 1997-06-30 |
| NZ244456A (en) | 1995-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU218283B (en) | Taxane derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same as active ingredient and process for producing them | |
| JP3217156B2 (ja) | 新規なフリル及びチエニル置換されたタキサン及びそれらを含有する薬剤組成物 | |
| JP3182231B2 (ja) | 新規な置換されたタキサン及びそれらを含有する薬剤組成物 | |
| JP3328286B2 (ja) | フリルまたはチエニルカルボニル置換タキサンおよびそれを含有する薬剤組成物 | |
| US5284864A (en) | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0428376A1 (en) | Method for preparation of taxol using an oxazinone | |
| JP2006257108A (ja) | ブテニル置換タキサンおよび組成物 | |
| JPH08508255A (ja) | フリルまたはチエニル置換側鎖を有するタキサン | |
| JPH08507309A (ja) | Ｃ９タキサン誘導体およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| JP3759601B2 (ja) | アミノ置換側鎖を有するタキサン | |
| JPH08508471A (ja) | ピリジル置換側鎖を有するタキサン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |