CN114656427A - 一种紫杉醇类抗癌药及其合成途径 - Google Patents

一种紫杉醇类抗癌药及其合成途径 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新型紫杉醇类抗癌药及其合成途径，包括以下步骤：(a)：脱去9‑双氢‑13‑乙酰基巴卡亭III的10‑位乙酰基以获得9‑双氢‑10‑去乙酰基‑13‑乙酰基巴卡亭III；(b)：用合适的保护基保护9‑双氢‑10‑去乙酰基‑13‑乙酰基巴卡亭III的7‑羟基，以便获得一个被保护的中间体；(c)：用合适的氧化剂氧化被保护的中间体的10‑羟基；(d)：对被保护的中间体的13位接上合适的侧链以便获得本发明所述的新型紫杉醇类抗癌药。

Description

一种紫杉醇类抗癌药及其合成途径
技术领域
本发明涉及抗癌药制备领域，尤其涉及一种新型紫杉醇类抗癌药及其合成途径。
背景技术
紫杉醇，一种天然抗癌药物，分子式为C47H51NO14。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，是由红豆杉树皮或者红豆杉枝叶中提取得到的抗癌药物，对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效。对肺癌、大肠癌、食道癌、黑色素瘤、头颈部癌也有不错的疗效相比于氮芥类和顺铂类而言其不良反应相对较少。
近年来由于环境污染的影响和癌发率呈爆发性增长，对紫杉醇的需求量亦明显增大。临床和科研所需的紫杉醇主要是从红豆杉中直接提取，由于紫杉醇在植物体中的含量相当低(公认含量最高的短叶红豆杉树皮中也仅有0.069％)，大约13.6kg的树皮才能提出1g的紫杉醇，治疗一个卵巢癌患者需要3-12棵百年以上的红豆杉树，也因此造成了对红豆杉的大量砍伐，致使这种珍贵树种已濒临灭绝。加之红豆杉本身资源很贫乏，而且红豆杉属植物生长缓慢，这对紫杉醇的进一步开发利用造成了很大的困难。
化学合成尽管已完成，但由于需要的条件严格，产量低，经费高，不具有产业意义。半合成法可以更大限度地利用植物资源，但与直接提取紫杉醇的办法并无本质上区别，需要消耗大量红豆杉树木，仍然不能从根本上解决植物源匮乏的问题。
因此急需扩大紫杉醇类抗癌药的原料来源及优化其合成工艺。
发明内容
本发明克服了现有技术的不足，提供一种紫杉醇类抗癌药及其合成途径。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：一种紫杉醇类抗癌药及其合成途径，包括：如(结构一)所示的化合物
Figure BDA0003575004810000021
其中R1为烷基，O-烯基，芳基，烷氧基；
R2为芳基，烷基，杂环基；
R3为羟基或保护的羟基(OP1)；
R4为羟基，烷基羰基，保护的羟基(OP2)；
R5为羟基，苯磺酰基，烷基羰基，保护的羟基(OP3)；
P1,P2,P3分别为合适的羟基保护基；
并且当R3是OP1时，R4是羟基时，R5是OP3时，R1和R2不同时为苯基。
本发明一个较佳实施例中，R1是苯基，戊烷基，异丁基或叔丁氧基。
本发明一个较佳实施例中，R2是苯基，呋喃基，异丁烯基，异丙基。
本发明一个较佳实施例中，R3是羟基，P1是合适的羟基保护基。
本发明一个较佳实施例中，R4是羟基，P2是合适的羟基保护基。
本发明一个较佳实施例中，R5是羟基，C1-C25烷氧基，P3是合适的羟基保护基。
本发明一个较佳实施例中，当R3为OP1时，其中P1是三丁基硅基。
本发明一个较佳实施例中，当R4为OP2时，其中P2是三乙基硅基，二甲基苯基硅。
本发明一个较佳实施例中，当R5为OP3时，其中P3是三乙基硅基，二甲基苯基硅，甲基二苯基硅，叔丁氧基二苯基硅，对甲基苯磺酰基。
本发明一个较佳实施例中，(结构一)所示结构的化合物，在具有下述结构特征的化合物中任一选择：
Figure BDA0003575004810000031
本发明一个较佳实施例中，(结构二)所示化合物具有下述结构特征：
其中R1是苯基，叔丁氧基，戊烷基；
R2是苯基，呋喃基，2-丙基；
P1，P2，P3分别为氢原子或羟基保护基。
本发明一个较佳实施例中，(结构四)所示结构特征的紫杉烷衍生物：
其中R1是苯基，叔丁氧基，戊烷基；
R2是苯基，呋喃基，2-丙基；
R6分别为氢原子，叔丁基二苯基硅基，C1-C25烷氧基，C1-C25烷酰基。
本发明还提供了一种合成方法：
提供一个具有式十所示结构的起始物质，
Figure BDA0003575004810000041
其中P3为合适的羟基保护基。
本发明一个较佳实施例中，制备式十所示的化合物的过程，包括以下步骤：
Figure BDA0003575004810000042
(A)脱去式六所示化合物的10-乙酰基以便获得式七所示化合物；
Figure BDA0003575004810000043
(B)用合适的保护基保护式七所示化合物的7-羟基以得到式八所示化合物；
Figure BDA0003575004810000044
(C)将氧化剂与式八所示化合物反应，以获得式九所示化合物，其中P3是一个合适的羟基保护基；
Figure BDA0003575004810000051
(D)脱去式九所示化合物的13-乙酰基以便获得式十所示化合物。
本发明一个较佳实施例中，(式十)所述化合物，其特征在于：其中合适的羟基保护基选自C1-C25醚，C1-C25取代的甲基醚，C1-C25取代的乙基醚，C1-C25酰基，C1-C25卤代酰基，C1-C25苄基醚，C1-C25硅醚，C1-C25酯，C1-C25碳酸酯，C1-C25磺酸酯，三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基甲氧基硅，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，甲基苄酯，甲羰基，乙羰基，甲氧甲羰基，三氯乙氧羰基，苄基羰基，苄氧羰基，烯丙磺酰基，甲基磺酰基，以及对苯基磺酰基。
本发明一个较佳实施例中，用强碱例如甲醇钠，乙醇钠选择性的脱去化合物式六(9-DHAB)的10-乙酰基。
本发明一个较佳实施例中，选择性的保护化合物式七的7-羟基，其中所述合适的羟基保护基选自甲基，甲氧甲基，苄氧甲基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，2-三甲基硅基)乙氧甲基，1-乙氧乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，2,2,2-三氯乙基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，苄基，对-甲氧基苄基，二苯基甲基，三苯基甲基，三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基甲氧基硅，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，甲基苄酯，甲羰基，乙羰基，甲氧甲羰基，三氯乙氧羰基，苄基羰基，苄氧羰基，烯丙磺酰基，甲基磺酰基，以及对苯基磺酰基，对甲基苯基磺酰基。
本发明一个较佳实施例中，其中P3是甲基二苯基硅基，二甲基苯基硅基，叔丁基二苯基硅基。
本发明一个较佳实施例中，选择性的氧化化合物式八的10-羟基，其中氧化剂选自戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane),柯林氧化剂(Colin’s reagent),斯威氧化剂(Swern’s reagent)，约翰氧化剂(John’s reagent),氯铬酸吡啶(PCC),重铬酸吡啶盐(PDC)，二氧化铬(CrO2)和四正丙基过钌酸铵(TPAP)及N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)。
本发明一个较佳实施例中，使用有机碱，例如水合肼，合适的无机碱，包括碳酸钠、碳酸氢钠、甲基锂、正丁基锂或合适的还原剂，包括四丁基硼氢化铵、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠选择性的脱去化合物式九的13-乙酰基以获得中间体式十。
本发明还提供了转换9-双氢-13-乙酰基巴卡亭III(9-DHAB)成为紫杉烷类衍生物的制备过程，包括以下步骤：移除9-双氢-13-乙酰基巴卡亭III的10-乙酰基以获得中间体式七，保护中间体式七的7-羟基以获得中间体式八，氧化中间体式八的10-羟基以获得中间体式九，脱去中间体式九的13-乙酰基以获得中间体式十，及对中间体式十引入13-侧链以获得中间体(式十一)
Figure BDA0003575004810000061
本发明一个较佳实施例中，移除9-DHAB的10-乙酰基由使用强碱醇钠，例如甲醇钠，乙醇钠在低温下(-10℃-20℃)来完成。
本发明一个较佳实施例中，保护中间体式七的7-羟基，其中合适的羟基保护基选自甲基，甲氧甲基，苄氧甲基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，2-三甲基硅基)乙氧甲基，1-乙氧乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，2,2,2-三氯乙基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，苄基，对-甲氧基苄基，二苯基甲基，三苯基甲基，三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基甲氧基硅，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，甲基苄酯，甲羰基，乙羰基，甲氧甲羰基，三氯乙氧羰基，苄基羰基，苄氧羰基，烯丙磺酰基，甲基磺酰基，以及对苯基磺酰基，对甲基苯基磺酰基。
本发明一个较佳实施例中，氧化中间体式八的10-羟基，其中氧化步骤所用氧化剂从下述氧化剂中选择：戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane),柯林氧化剂(Colin’s reagent),斯威氧化剂(Swern’s reagent)，约翰氧化剂(John’s reagent),氯铬酸吡啶(PCC),重铬酸吡啶盐(PDC)，二氧化铬(CrO2)，N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)和四正丙基过钌酸铵(TPAP)来完成。
本发明一个较佳实施例中，移除中间体式九的13-乙酰基由使用水合肼在室温条件下(20-30℃)或强碱烷基锂，例如甲基锂，正丁基锂在低温下(-75℃-0℃)来完成。
本发明一个较佳实施例中，中间体9-双氢-10-酮紫杉烷衍生物式十一的制备过程中R7为苯基，叔丁氧基；戊烷基R8为对甲基苄基、R9为氢原子，或R8、R9分别为甲基。
本发明一个较佳实施例中，中间体9-双氢-10-酮紫杉烷衍生物式十一的制备过程，对中间体式十的13-羟基选择性的引入侧链。
本发明一个较佳实施例中，侧链包括(2R,4S,5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4’-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羧酸，(2R,4S,5R)-3-叔丁氧羰基-2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羧酸，(3R,4S)-3-(1-乙氧乙基)-4-苯基-N-叔丁氧羰基-2-氮杂环丁酮，(2R，3S)-N-叔丁氧羰基-O-(1-乙氧乙基)-3-苯基异丝氨酸。
本发明一个较佳实施例中，紫杉烷衍生物是9-双氢-10-酮多西紫杉醇，7-甲基9-双氢-10-酮多西紫杉醇，7-叔丁基二苯基-9-双氢-10酮多西紫杉醇，9-双氢-10-酮-紫杉醇
Figure BDA0003575004810000081
9-双氢-10-酮多西紫杉醇：R6＝H，R2＝Boc
9-双氢-10-酮紫杉醇：R6＝H，R2＝phenyl
7-甲氧基-9-双氢-10-酮多西紫杉醇：R6＝Me，R2＝Boc
7-叔丁基二苯基硅-9-双氢-10-酮多西紫杉醇：R6＝TBDPS，R2＝Boc。
本发明一个较佳实施例中，9-双氢-10-酮紫杉烷衍生物的制备过程，包括以下步骤：
(a)：脱去9-双氢-13-乙酰基巴卡亭III的10-位乙酰基以获得9-双氢-10-去乙酰基-13-乙酰基巴卡亭III；
(b)：用合适的保护基保护9-双氢-10-去乙酰基-13-乙酰基巴卡亭III的7-羟基，以便获得一个被保护的中间体；
(c)：用合适的氧化剂氧化被保护的中间体的10-羟基。
本发明一个较佳实施例中，保护基包括：苄基，C1-C25取代的苄基，甲酸苄酯，C1-C25取代的甲酸苄酯，苯磺酰基，C1-C25取代的苯磺酰基，甲基，甲氧甲基，C1-C25烷基，C1-C25取代烷基，苯甲酰基，C1-C25取代苯甲酰基，C1-C25三烷基硅基，三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基甲氧基硅，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，甲基二苯基硅，苄氧羰基，C1-C25硅醚，C1-C25酯，C1-C25碳酸酯，C1-C25磺酸酯。
本发明一个较佳实施例中，氧化剂包括：戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane),柯林氧化剂(Colin’sreagent),斯威氧化剂(Swern’sreagent)，约翰氧化剂(John’sreagent),氯铬酸吡啶(PCC),重铬酸吡啶盐(PDC)，二氧化铬(CrO2)和N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)，四正丙基过钌酸铵(TPAP)。
本发明一个较佳实施例中，进一步包括脱除中间体式九的13-位乙酰基的步骤。
本发明一个较佳实施例中，脱除13-位乙酰基是由使用强碱来完成，包括正丁基锂，甲基锂，红铝，硼氢化钠，和水合肼。
本发明一个较佳实施例中，进一步包括加上合适的侧链到中间体式十的13-羟基的步骤，以及选择性的脱保护以获得目的化合物。
本发明一个较佳实施例中，选择性的脱保护是脱去侧链上的对甲氧基苯甲酰基保护基或二甲基丙基保护基。
本发明一个较佳实施例中，选择性的脱保护是使用对甲基苯磺酸来完成的。
本发明一个较佳实施例中，所述侧链包括(2R,4S,5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4’-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羧酸，(2R,4S,5R)-3-叔丁氧羰基-2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羧酸，(3R,4S)-3-(1-乙氧乙基)-4-苯基-N-叔丁氧羰基-2-氮杂环丁酮，(2R，3S)-N-叔丁氧羰基-O-(1-乙氧乙基)-3-苯基异丝氨酸。
本发明一个较佳实施例中，侧链的引入是使用N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为偶联剂在二氯甲烷(DCM)，二甲基甲酰胺(DMF)或甲苯作为溶剂中完成的。
本发明具备以下有益效果：
紫杉醇作为一类新型抗癌药被广泛的用于临床治疗肺癌，乳腺癌，卵巢癌等疾病，但是紫杉醇由于其难溶于水因而制剂困难，其制剂必须加入助溶剂方能临床使用，目前所用的助溶剂易致过敏，病人需要先脱敏治疗后才能接受紫杉醇注射剂的治疗，同时由于紫杉醇的长期应用致使某些肿瘤对紫杉醇产生多重耐药性，因而研发更易溶于水且无耐药性的新型紫杉醇衍生物就显得十分必要，本发明就是在这种背景下产生并解决了背景技术中存在的某些缺陷，例如水溶性及耐药性等问题。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例；
图1是本发明的优选实施例的合成路径示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如图1所示，一种紫杉醇类抗癌药及其合成途径，包括：
Figure BDA0003575004810000111
关键中间体10-去乙酰基-9-双氢-13-乙酰基巴卡亭III(IM1)的制备(式一)：
将9-双氢-13-乙酰基巴卡亭III(9-DHAB)50克(79.3mmol)溶于700ml的二氯甲烷(DCM)中，待9-DHAB完全溶解后，随后加入5.9克的四丁基碘化铵(Bu4NI，15.9mmol,0.2倍当量)，搅拌并将温度降至0℃,随后一次性加入甲醇钠(CH3ONa,8.6g，158.6mmol，2倍当量)，继续搅拌并将温度缓慢的升至室温，在此温度下继续反应约1.5小时直到TLC检查显示9-DHAB已完全反应完后，对反应液加入300ml水和500ml二氯甲烷(DCM)并继续搅拌20分钟，停止搅拌,静置2小时。滤出白色沉淀固体并用100ml水洗涤，滤液静置分层，有机相用100ml水洗，然后减压浓缩至约50ml，浓缩液放置结晶。滤出白色结晶并用100ml纯净水洗涤。二次白色结晶性固体合并，干燥得IM-1白色固体40g(IM-1，收率87％)1H-NMR(CDCl3)δ8.11(d,2H),7.62(t,1H),7.49(t,2H),6.21(t,1H),5.78(d,1H),4.96(d,1H),4.93(d,1H),4.89(d,1H),4.40(dd,1H),4.35(d,1H),4.32(d,1H),4.20(d,1H),3.51(d,OH),3.24(d,OH),3.08(d,1H),2.56(ddd,1H),2.30(s,3H),2.25-2.0(m,2H),2.21(s,3H),1.96(dd,1H),1.87(d,3H),1.85(dd,1H),1.73(s,3H),1.62(s,3H),1.33(s,3H)ppm。
Figure BDA0003575004810000121
化合物7-叔丁基二苯基硅-9-双氢-10-去乙酰基-13-乙酰基巴卡亭III(IM-2)的制备：
在低温(-10-0℃)和氮气保护下将10-去乙酰基-9-双氢-13-乙酰基巴卡亭III(IM-1，79.5g，135mmol，1当量)，咪唑(144.3g，2.12mol，15.7当量)和Bu4NI(9.98g，27mmol，0.2当量)加至无水二甲基甲酰胺(DMF，650ml)溶剂中并搅拌，随后缓慢滴入叔丁基二苯基氯硅烷(CH3)3CPh2SiCl(185.6g，675mmol，5当量)，滴加30分钟以上。将反应温度保持在0℃以下直到反应完成。当原料全部消耗时，混合物倒入1.5L水中，用醋酸乙酯(EtOAc)萃取。萃取液减压浓缩至干，残余物通过硅胶柱层析分离精制后，得IM-2白色结晶70.6g(收率：63.2％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.04(d,2H),7.82(dd,2H),7.66(dd,2H),7.57(t,1H),7.36-7.50(m,8H),6.12(t,1H),5.71(d,1H),5.16(d,1H),4.80(d,1H),4.59(d,1H),4.55(dd,1H),4.26(t,1H),4.21(d,1H),4.13(d,1H),2.92(d,1H),2.14(s,3H,-OAc),2.13(s,3H,-OAc),2.05(ddd,1H),1.94(s,3H),1.71(s,3H),1.43(s,3H),1.27(s,3H),1.25(s,1H),1.10(s,9H)ppm。
本反应大约有10％的副产物10-去乙酰基-10-叔丁基二苯基硅-9-双氢-13-乙酰基巴卡亭III。
Figure BDA0003575004810000122
化合物7-叔丁基二苯基硅-13-乙酰基-9-双氢-10-酮-巴卡亭III(IM3)的制备：
(226mmol，3当量)和
Figure BDA0003575004810000132
分子筛(30g)溶于600ml二氯甲烷(DCM)中。搅拌直到固体物质(IM-2和NMO)完全溶解，随后加入四丙基过钌酸铵(TPAP)(1.33g，3.78mmol，5％当量)并搅拌反应混合物过夜。当反应完成后，混合物依次通过硅藻土和短硅胶柱过滤。滤液然后在减压下蒸干，得到59g的IM3(产率：94.5％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.05(d,2H),7.85(dd,2H),7.70(dd,2H),7.57(t,1H),7.30-7.45(m,8H),6.19(t,1H),5.92(d,1H),5.20(d,1H),4.92(d,1H),4.55(d,1H),4.20(s,1H),4.10-4.25(m,3H),2.85(d,1H),2.20(m，2H)，2.17(s,3H,-OAc),2.16(s,3H,-OAc),2.02(s,3H),2.00(m,1H),1.90(m,1H),1.55(s,3H),1.28(s,3H),1.20(s,3H),1.10(s,9H)ppm。
Figure BDA0003575004810000131
7-叔丁基二苯基硅-9-双氢-10-去乙酰基-10-酮巴卡亭III(IM-4)的制备：
将7-叔丁基二苯基硅-13-乙酰基-9-双氢-10-去乙酰基-10-酮巴卡亭III(IM-3，40g，48.5mmol)加入95％的乙醇(1765ml)溶液，开启搅拌，随后加入85％水合肼(235ml)。混合溶液在室温下搅拌过夜。当TLC显示起始材料已全部消耗殆尽时，将混合物溶液倒入3L水中并搅拌1h。然后过滤收集固体并用100ml水洗涤，在50℃下真空干燥，得到34g白色固体7-甲基二苯基硅-9-双氢-10-去乙酰基-10-酮-巴卡亭III(IM-4)(产率：89％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.08(d,2H),7.85(dd,2H),7.72(dd,2H),7.58(t,1H),7.37-7.47(m,8H),5.88(t,1H),5.23(d,1H),4.83(d,2H),4.53(d,1H),4.20(t,1H),4.15(t,1H),4.12(dd,2H),2.86(d,1H),2.20(m，1H)，2.12(s,3H,-OAc),2.02(s,1H),1.97(s,3H),1.86(m,2H),1.73(s,3H),1.50(s,3H),1.15(s,9H),1.11(s,3H)ppm。
Figure BDA0003575004810000141
7-叔丁基二苯基硅-10-去乙酰基-9-双氢-10-酮-巴卡亭III-13-(2,2-二甲基-3-叔丁基-4-苯基-1,3-噁唑烷)-5-羧酸酯(IM-5)的制备：
向(4R,5R)-2,2-二甲基-3-叔丁基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羧酸[(4R,5R)-3-Boc-2,2-dimethyl-4-phenyloxazolidine-5-carboxylic acid](12.4g，38.6mmol，2.8当量)在无水甲苯(250ml)中的搅拌溶液中添加DCC(6.6g，32mmol，2.3当量)和DMAP(1.56g，12.8mmol，0.91当量)，并在氮气保护下搅拌混合溶液10分钟。然后加入IM-4(11g，14mmol，1当量)，并将反应混合物加热至80℃搅拌3小时。TLC显示新产品的形成，IM-4全部消耗。将反应溶液冷却至室温，加入100ml水。过滤白色固体，有机层被分离，然后用水洗。有机相用无水硫酸钠脱水，随后减压蒸干回收溶剂。产品(IM-5)用硅胶柱分离纯化后得7.1g(产率：45.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d,2H),7.85(d,2H),7.70(dd,2H),7.60(t,1H),7.33-7.48(m,13H),6.25(t,1H),5.88(d,1H),5.32(d,1H),5.10(br s,1H),4.88(d,1H),4.44(t,1H),4.43(d,1H),4.18-4.08(m,4H),2.78(d,1H),2.15(d，1H)，2.04(s,1H),1.96(s,3H,OAc),1.90(t,1H),1.82(s,3H),1.77(s,6H),1.72(s,1H),1.53(s,6H),1.35(s,3H),1.15(s,9H)ppm。13C-NMR(CDCl3)δ201.14,170.28,169.19,167.07,151.82,143.83,143.42,136.23,136.14,134.43,133.97,131.56,130.48,130.28,129.87,129.32,128.89,128.82,128.65,128.16,127.98,127.72,127.67,126.59,126.51,97.11,84.10,82.09,81.27,81.19,79.79,78.83,77.69,77.27,76.84,76.34,74.04,71.83,64.37,64.04,47.49,47.07,41.93,38.01,35.34,28.33,28.25,27.17,26.99,25.82,25.03,21.84,19.29,14.53,12.83ppm.
Figure BDA0003575004810000151
9-双氢-10-酮多西紫杉醇的制备：
Figure BDA0003575004810000152
向IM-5(5.0g，5.5mmol)在甲醇(50ml)中的溶液中添加p-TsOH(1g，6mmol)，在室温下将混合物搅拌3小时。当TLC显示起始物质消失时，用NaHCO3(0.5g)淬灭反应混合物，然后真空浓缩，残余物通过柱层析纯化，得9-双氢-10-酮多西紫杉醇(IM-6,2.8g，收率78.0％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(d,2H),7.65(t,1H),7.52(t,2H),7.30-7.50(m,5H),6.24(t,1H),5.65(d,1H),5.47(d,1H),4.65(mt,1H),4.33(d,1H),4.20(d,1H),3.88(dd,1H),3.85(d,1H),3.48(mt,1H),3.48(s,3H),3.35(s,3H),2.70(m,1H),2.39(s,3H，OAc),2.31(m,2H),1.91(s,3H),1.82(mt,1H),1.75(s,3H),1.70(s,1H),1.39(s,9H),1.25(s,3H),1.23(s,3H)ppm.
以上依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定技术性范围。

Claims (39)

1.如(结构一)所示的化合物
Figure FDA0003575004800000011
其中R1为烷基，O-烯基，芳基，烷氧基；
R2为芳基，烷基，杂环基；
R3为羟基或保护的羟基(OP1)；
R4为羟基，烷基羰基，保护的羟基(OP2)；
R5为羟基，苯磺酰基，烷基羰基，保护的羟基(OP3)；
P1,P2,P3分别为合适的羟基保护基；
并且当R3是OP1时，R4是羟基时，R5是OP3时，R1和R2不同时为苯基。
2.如权利要求1中(结构一)所示结构的化合物，其中R1是苯基，戊烷基，异丁基或叔丁氧基。
3.如权利要求1中(结构一)所示结构的化合物，其中R2是苯基，呋喃基，异丁烯基，异丙基。
4.如权利要求1中(结构一)所示结构的化合物，其中R3是羟基，P1是合适的羟基保护基。
5.如权利要求1中(结构一)所示结构的化合物，其中R4是羟基，P2是合适的羟基保护基。
6.如权利要求1中(结构一)所示结构的化合物，其中R5是羟基，C1-C25烷氧基，P3是合适的羟基保护基。
7.如权利要求1中(结构一)所示结构的化合物，当R3为OP1时，其中P1是三丁基硅基。
8.如权利要求1中(结构一)所示结构的化合物，当R4为OP2时，其中P2是三乙基硅基，二甲基苯基硅。
9.如权利要求1中(结构一)所示结构的化合物，当R5为OP3时，其中P3是三乙基硅基，二甲基苯基硅，甲基二苯基硅，叔丁氧基二苯基硅，对甲基苯磺酰基。
10.如权利要求1中(结构一)所示结构的化合物，在具有下述结构特征的化合物中任一选择：
Figure FDA0003575004800000021
11.如权利要求10中(结构二)所示化合物具有下述结构特征：
其中R1是苯基，叔丁氧基，戊烷基；
R2是苯基，呋喃基，2-丙基；
P1，P2，P3分别为氢原子或羟基保护基。
12.如权利要求10中(结构四)所示结构特征的紫杉烷衍生物：
其中R1是苯基，叔丁氧基，戊烷基；
R2是苯基，呋喃基，2-丙基；
R6分别为氢原子，叔丁基二苯基硅基，C1-C25烷氧基，C1-C25烷酰基。
13.权利要求1所述化合物由下述方法合成：
提供一个具有式十所示结构的起始物质，
Figure FDA0003575004800000031
其中P3为合适的羟基保护基。
14.制备式十所示的化合物的过程，包括以下步骤：
Figure FDA0003575004800000032
(A)脱去式六所示化合物的10-乙酰基以便获得式七所示化合物；
Figure FDA0003575004800000033
(B)用合适的保护基保护式七所示化合物的7-羟基以得到式八所示化合物；
Figure FDA0003575004800000041
(C)将氧化剂与式八所示化合物反应，以获得式九所示化合物，其中P3是一个合适的羟基保护基；
Figure FDA0003575004800000042
(D)脱去式九所示化合物的13-乙酰基以便获得式十所示化合物。
15.权利要求13中所述化合物(式十)，其特征在于：其中合适的羟基保护基选自C1-C25醚，C1-C25取代的甲基醚，C1-C25取代的乙基醚，C1-C25酰基，C1-C25卤代酰基，C1-C25苄基醚，C1-C25硅醚，C1-C25酯，C1-C25碳酸酯，C1-C25磺酸酯，三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基甲氧基硅，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，甲基苄酯，甲羰基，乙羰基，甲氧甲羰基，三氯乙氧羰基，苄基羰基，苄氧羰基，烯丙磺酰基，甲基磺酰基，以及对苯基磺酰基。
16.根据权利要求14所述的制备过程，其特征在于：用强碱例如甲醇钠，乙醇钠选择性的脱去化合物式六(9-DHAB)的10-乙酰基。
17.根据权利要求14所述的制备过程，其特征在于：选择性的保护化合物式七的7-羟基，其中所述合适的羟基保护基选自甲基，甲氧甲基，苄氧甲基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，2-三甲基硅基)乙氧甲基，1-乙氧乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，2,2,2-三氯乙基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，苄基，对-甲氧基苄基，二苯基甲基，三苯基甲基，三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基甲氧基硅，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，甲基苄酯，甲羰基，乙羰基，甲氧甲羰基，三氯乙氧羰基，苄基羰基，苄氧羰基，烯丙磺酰基，甲基磺酰基，以及对苯基磺酰基，对甲基苯基磺酰基。
18.根据权利要求14所述的制备过程，其特征在于：其中P3是甲基二苯基硅基，二甲基苯基硅基，叔丁基二苯基硅基。
19.根据权利要求14所述的制备过程，其特征在于：选择性的氧化化合物式八的10-羟基，其中氧化剂选自戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane),柯林氧化剂(Colin’sreagent),斯威氧化剂(Swern’s reagent)，约翰氧化剂(John’s reagent),氯铬酸吡啶(PCC),重铬酸吡啶盐(PDC)，二氧化铬(CrO2)和四正丙基过钌酸铵(TPAP)及N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)。
20.根据权利要求14所述的制备过程，其特征在于：使用有机碱，例如水合肼，合适的无机碱，包括碳酸钠、碳酸氢钠、甲基锂、正丁基锂或合适的还原剂，包括四丁基硼氢化铵、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠选择性的脱去化合物式九的13-乙酰基以获得中间体式十。
21.转换9-双氢-13-乙酰基巴卡亭III(9-DHAB)成为紫杉烷类衍生物的制备过程，包括以下步骤：移除9-双氢-13-乙酰基巴卡亭III的10-乙酰基以获得中间体式七，保护中间体式七的7-羟基以获得中间体式八，氧化中间体式八的10-羟基以获得中间体式九，脱去中间体式九的13-乙酰基以获得中间体式十，及对中间体式十引入13-侧链以获得中间体(式十一)
Figure FDA0003575004800000061
22.根据权利要求21所述的制备过程，其特征在于：移除9-DHAB的10-乙酰基由使用强碱醇钠，例如甲醇钠，乙醇钠在低温下(-10℃-20℃)来完成。
23.根据权利要求21所述的制备过程，其特征在于：保护中间体式七的7-羟基，其中合适的羟基保护基选自甲基，甲氧甲基，苄氧甲基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，2-三甲基硅基)乙氧甲基，1-乙氧乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，2,2,2-三氯乙基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，苄基，对-甲氧基苄基，二苯基甲基，三苯基甲基，三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基甲氧基硅，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，甲基苄酯，甲羰基，乙羰基，甲氧甲羰基，三氯乙氧羰基，苄基羰基，苄氧羰基，烯丙磺酰基，甲基磺酰基，以及对苯基磺酰基，对甲基苯基磺酰基。
24.根据权利要求21所述的制备过程，其特征在于：氧化中间体式八的10-羟基，其中氧化步骤所用氧化剂从下述氧化剂中选择：戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane),柯林氧化剂(Colin’sreagent),斯威氧化剂(Swern’sreagent)，约翰氧化剂(John’sreagent),氯铬酸吡啶(PCC),重铬酸吡啶盐(PDC)，二氧化铬(CrO2)，N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)和四正丙基过钌酸铵(TPAP)来完成。
25.根据权利要求21所述的制备过程，其特征在于：移除中间体式九的13-乙酰基由使用水合肼在室温条件下(20-30℃)或强碱烷基锂，例如甲基锂，正丁基锂在低温下(-75℃-0℃)来完成。
26.权利要求21所述中间体9-双氢-10-酮紫杉烷衍生物式十一的制备过程，其特征在于：
其中R7为苯基，叔丁氧基，戊烷基；
R8为对甲基苄基、R9为氢原子；
或R8、R9分别为甲基。
27.权利要求21所述中间体9-双氢-10-酮紫杉烷衍生物式十一的制备过程，其特征在于：对中间体式十的13-羟基选择性的引入侧链。
28.权利要求27所述的制备过程中，所述侧链包括(2R,4S,5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4’-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羧酸，(2R,4S,5R)-3-叔丁氧羰基-2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羧酸，(3R,4S)-3-(1-乙氧乙基)-4-苯基-N-叔丁氧羰基-2-氮杂环丁酮，(2R，3S)-N-叔丁氧羰基-O-(1-乙氧乙基)-3-苯基异丝氨酸。
29.权利要求12所述紫杉烷衍生物是9-双氢-10-酮多西紫杉醇，7-甲基9-双氢-10-酮多西紫杉醇，7-叔丁基二苯基-9-双氢-10酮多西紫杉醇，9-双氢-10-酮-紫杉醇；
Figure FDA0003575004800000071
9-双氢-10-酮多西紫杉醇：R6＝H，R2＝Boc
9-双氢-10-酮紫杉醇：R6＝H，R2＝phenyl
7-甲氧基-9-双氢-10-酮多西紫杉醇：R6＝Me，R2＝Boc
7-叔丁基二苯基硅-9-双氢-10-酮多西紫杉醇：R6＝TBDPS，R2＝Boc。
30.权利要求29所述9-双氢-10-酮紫杉烷衍生物的制备过程，其特征在于：包括以下步骤：
(a)：脱去9-双氢-13-乙酰基巴卡亭III的10-位乙酰基以获得9-双氢-10-去乙酰基-13-乙酰基巴卡亭III；
(b)：用合适的保护基保护9-双氢-10-去乙酰基-13-乙酰基巴卡亭III的7-羟基，以便获得一个被保护的中间体；
(c)：用合适的氧化剂氧化被保护的中间体的10-羟基。
31.权利要求30所述的制备过程中，保护基包括：苄基，C1-C25取代的苄基，甲酸苄酯，C1-C25取代的甲酸苄酯，苯磺酰基，C1-C25取代的苯磺酰基，甲基，甲氧甲基，C1-C25烷基，C1-C25取代烷基，苯甲酰基，C1-C25取代苯甲酰基，C1-C25三烷基硅基，三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基甲氧基硅，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，甲基二苯基硅，苄氧羰基，C1-C25硅醚，C1-C25酯，C1-C25碳酸酯，C1-C25磺酸酯。
32.权利要求30所描述的合成路径中，氧化剂包括：戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane),柯林氧化剂(Colin’sreagent),斯威氧化剂(Swern’sreagent)，约翰氧化剂(John’sreagent),氯铬酸吡啶(PCC),重铬酸吡啶盐(PDC)，二氧化铬(CrO2)和N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)，四正丙基过钌酸铵(TPAP)。
33.权利要求30所描述的合成路径中，进一步包括脱除中间体式九的13-位乙酰基的步骤。
34.权利要求30所述的合成路径中，脱除13-位乙酰基是由使用强碱来完成，包括正丁基锂，甲基锂，红铝，硼氢化钠，和水合肼。
35.权利要求30所述的合成路径中，进一步包括加上合适的侧链到中间体式十的13-羟基的步骤，以及选择性的脱保护以获得目的化合物。
36.权利要求35所述的合成路径中，选择性的脱保护是脱去侧链上的对甲氧基苯甲酰基保护基或二甲基丙基保护基。
37.权利要求35所述的合成路径中，选择性的脱保护是使用对甲基苯磺酸来完成的。
38.权利要求35所述的合成路径中，所述侧链包括(2R,4S,5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4’-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羧酸，(2R,4S,5R)-3-叔丁氧羰基-2-二甲基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羧酸，(3R,4S)-3-(1-乙氧乙基)-4-苯基-N-叔丁氧羰基-2-氮杂环丁酮，(2R，3S)-N-叔丁氧羰基-O-(1-乙氧乙基)-3-苯基异丝氨酸。
39.权利要求35所述的合成路径中，侧链的引入是使用N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为偶联剂在二氯甲烷(DCM)，二甲基甲酰胺(DMF)或甲苯作为溶剂中完成的。
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