ES2273564A1 - Procedimiento para la preparacion de pantoprazol. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de pantoprazol. La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la obtención de pantoprazol (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables **FIGURA 01** con un buen rendimiento y una elevada pureza. En dicho procedimiento se efectúa la introducción del grupo metoxi en la posición 4 del anillo de piridina del compuesto (IV) **FIGURA 02** por sustitución del átomo de cloro, mediante la reacción con un metóxido alcalino en el seno de una mezcla de metanol y un disolvente polar aprótico. También se refiere a un procedimiento de aislamiento que incluye un método para la purificación de pantoprazol, y a un procedimiento para la preparación del compuesto (IV), que se emplea como producto de partida en la preparación de pantoprazol.
Description
Procedimiento para la preparación de
pantoprazol.
La presente invención se refiere a un
procedimiento nuevo para la preparación de pantoprazol y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Pantoprazol es la denominación común
internacional del compuesto
5-(difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol
de fórmula (I):
El pantoprazol forma parte de un grupo de
agentes antiulcerosos que comprende también, entre otros, a los
compuestos: omeprazol, rabeprazol y lansoprazol. Habitualmente el
pantoprazol se emplea en forma de su sal sódica (II):
El producto fue descrito por primera vez en la
solicitud de patente europea
EP-A-0166287, en la que también se
describen varios procedimientos para la preparación de compuestos
definidos por una fórmula general, entre los cuales se encuentra el
pantoprazol.
Dichos procedimientos tienen una etapa final
común, que consiste en la generación del grupo sulfóxido por
oxidación del correspondiente grupo sulfuro.
Uno de los inconvenientes de este procedimiento
para la preparación de pantoprazol reside en el hecho de que en la
etapa de oxidación se generan diversos subproductos sobreoxidados,
por ejemplo la sulfona y el sulfóxido N-óxido, que solamente pueden
ser eliminados tras costosas etapas adicionales de purificación.
Las dificultades que se presentan en esta etapa
de oxidación quedan evidenciadas por las numerosas alternativas que
se han descrito para llevar a cabo dicha etapa. A modo de ejemplo
se pueden citar diferentes procedimientos alternativos de oxidación
que se encuentran descritos en
EP-A-0302720,
WO-A-91/18895,
EP-A-0533264, y
EP-A-0484265. A pesar de la
introducción de modificaciones en la etapa de oxidación, en ninguno
de los casos se ha conseguido resolver de forma satisfactoria el
problema de las impurezas que se generan y su dificultad para
eliminarlas.
Una solución técnica distinta es la estrategia
de síntesis que se describe en la solicitud de patente
WO-A-02/28852. En este caso, la
oxidación del grupo sulfuro no se realiza en la última etapa de
síntesis sino sobre el derivado (III):
Así se reduce sustancialmente la formación de
productos no deseados en la etapa de oxidación, y se obtiene el
compuesto (IV) con un buen rendimiento:
En dicha estrategia de síntesis, el pantoprazol
(I) se obtiene mediante la sustitución nucleofílica del átomo de
cloro de la posición 4 del anillo de piridina del compuesto (IV)
por un grupo metoxi.
Según se describe en
WO-A-02/28852, esta sustitución
nucleofílica se lleva a cabo por reacción del compuesto (IV) con un
metóxido alcalino, o con una mezcla de un hidróxido alcalino y
metanol, en el seno de un disolvente polar, preferiblemente
aprótico.
Uno de los inconvenientes de este procedimiento
reside en el bajo rendimiento con el que se obtiene el pantoprazol,
debido principalmente a la formación de una cantidad considerable de
impurezas. La mayor parte de éstas son muy insolubles, y se
eliminan con dificultad por los procedimientos convencionales de
recristalización.
Al reproducir literalmente el Ejemplo 6 descrito
en la solicitud de patente
WO-A-02/28852 se ha obtenido, al
finalizar la reacción, una mezcla de reacción con un contenido en
impurezas de difícil eliminación de aproximadamente el 8%. Después
de realizar las purificaciones descritas en dicho ejemplo, se
obtiene finalmente pantoprazol con un rendimiento alrededor del
50%, alejado del 67% descrito. Incluso después de purificar, la
pureza del producto es del 98%, conteniendo todavía un 1,5% en
impurezas de difícil eliminación. Este valor es demasiado elevado
para que el pantoprazol obtenido pueda ser empleado como principio
activo en formulaciones farmacéuticas.
La misma estrategia de síntesis se describe en
la solicitud de patente
WO-A-03/097606 para la preparación
de omeprazol, lansoprazol y pantoprazol, pero con el empleo de un
sistema de disolventes distinto.
En el Ejemplo 6 de dicha solicitud de patente,
se describe la reacción de metoxilación para obtener omeprazol, en
la que se emplea metóxido sódico en el seno de cloruro de metileno
y metanol, y bromuro de hexadeciltributilfosfonio, como
catalizador. El omeprazol se obtiene con un rendimiento que no
supera el 60%, que la propia descripción califica de moderado. No
se aportan datos sobre la pureza del producto obtenido.
Existe pues la necesidad de disponer de un
procedimiento mejorado para la obtención de pantoprazol que permita
preparar el producto con mejores rendimientos y con una pureza
apropiada para ser empleado como principio activo en la preparación
de formulaciones farmacéuticas.
Los autores de esta invención han descubierto un
nuevo procedimiento para preparar pantoprazol y sus sales, que se
basa en la selección de los disolventes en los que se lleva a cabo
la reacción de sustitución, de manera que el rendimiento es más
alto y el producto se obtiene con un menor contenido en
impurezas.
El objeto de la invención es un nuevo
procedimiento para la preparación de pantoprazol y sus sales
farmacéuticamente aceptables con un buen rendimiento y un bajo
contenido en impurezas.
También es objeto de la invención un nuevo
procedimiento para la preparación de pantoprazol y sus sales
farmacéuticamente aceptables que incluye una etapa de aislamiento
en la que se reduce adicionalmente el contenido en impurezas.
Otro objeto de la invención es un nuevo
procedimiento para la preparación de pantoprazol en el que el
compuesto de partida se prepara con un buen rendimiento y un
elevado grado de pureza.
El procedimiento para la preparación de
pantoprazol y sus sales farmacéuticamente aceptables objeto de la
invención comprende hacer reaccionar el compuesto (IV)
con un metóxido alcalino en el seno
de una mezcla de disolventes que comprende metanol y un disolvente
polar aprótico, de manera que la proporción entre el metanol y
dicho disolvente expresada en volumen/volumen se encuentra
comprendida entre 10:90 y 60:40, aislar el producto obtenido, y, si
se desea, transformarlo en una sal farmacéuticamente
aceptable.
Se ha observado que, de forma general, cuando se
lleva a cabo una reacción de sustitución nucleofílica de
metoxilación sobre el compuesto (IV), además de formarse
pantoprazol (I), se forman unas impurezas de difícil
eliminación.
Aunque esta invención no está ligada a una
teoría concreta para explicar la formación de dichas impurezas, el
solicitante considera que las mismas podrían resultar de la
sustitución nucleofílica de un átomo de flúor, presente en el grupo
difluoro del pantoprazol (I), por un grupo metoxi para dar lugar
inicialmente al compuesto monofluorado (V). El compuesto
monofluorado podría sufrir transformaciones adicionales en las
condiciones de proceso, y/o durante el aislamiento del producto, y
convertirse en el compuesto (VI) por eliminación de formiato de
metilo, tal como se indica en el esquema siguiente:
En las mezclas de reacción obtenidas en el
proceso de la invención y en la reproducción literal del Ejemplo 6
de WO-A-02/28852 se detecta la
presencia del compuesto (VI), y la de su posible precursor (V), el
cual se transforma sustancialmente en el compuesto (VI) durante el
aislamiento del pantoprazol.
Se ha observado también que este compuesto (VI)
es muy insoluble y se elimina con dificultad mediante
procedimientos de recristalización.
En esta memoria, se denominan impurezas de
difícil eliminación aquellas impurezas que comprenden el compuesto
(VI) y su precursor (V).
La selección de los elementos que constituyen el
procedimiento de la invención permite obtener pantoprazol con un
menor contenido en dichas impurezas.
Dicho procedimiento comprende una reacción de
metoxilación, que consiste en la sustitución nucleófila del átomo
de cloro que se encuentra en la posición 4 del anillo de piridina
del compuesto (IV), por un grupo metoxilo.
El agente metoxilante que se emplea en el
procedimiento de la invención es un metóxido alcalino,
preferiblemente es el metóxido sódico o el metóxido potásico.
Para aumentar la velocidad de reacción se puede
emplear un exceso molar de metóxido alcalino con respecto al
compuesto (IV). Preferiblemente se emplea un exceso que se
encuentra comprendido entre 2 y 7 moles de metóxido alcalino por
cada mol de compuesto (IV). Más preferiblemente, entre 3 y 6
moles.
El metóxido alcalino se puede utilizar en forma
sólida con un contenido de aproximadamente el 95% en peso, o en
forma de solución metanólica con una concentración comprendida
entre el 20% y el 30% en peso.
En el procedimiento de la invención se emplea
una mezcla de disolventes que comprende metanol y un disolvente
polar aprótico en una proporción expresada en volumen/volumen entre
el metanol y dicho disolvente comprendida entre 10:90 y 60:40.
Preferiblemente entre 20:80 y 45:55.
Los disolventes polares apróticos son
disolventes orgánicos que presentan una cierta polaridad,
haciéndolos aptos para la disolución de sustancias orgánicas
polares, pero carecen de átomos de hidrógeno disociables, por lo que
son apropiados para llevar a cabo reacciones orgánicas en las que
es desaconsejable la presencia de dichos átomos de hidrógeno.
En el procedimiento objeto de la invención el
disolvente polar aprótico se selecciona entre el grupo formado por
tetrahidrofurano, acetonitrilo, dioxano, dimetilsulfóxido,
dimetilformamida, y/o sus mezclas.
Preferiblemente el disolvente polar aprótico se
selecciona entre tetrahidrofurano, acetonitrilo, y/o sus mezclas.
Más preferiblemente se emplea tetrahidrofurano.
El procedimiento objeto de la invención se puede
llevar a cabo a una temperatura comprendida entre la temperatura
ambiente y 75°C. Preferiblemente entre 45ºC y 65ºC.
En el caso de emplear una mezcla de disolventes
formada por metanol y THF, o metanol y acetonitrilo, la reacción se
puede llevar a cabo a la temperatura de reflujo de la mezcla de
ambos disolventes.
El curso de la reacción se puede seguir
cuantitativamente mediante la determinación del contenido en
compuesto (IV) residual en el seno de la reacción mediante técnicas
cromatográficas bien conocidas por el experto sobre la materia, por
ejemplo HPLC. La reacción se puede dar por finalizada cuando queda
menos del 0,2% en peso con respecto al peso inicial del compuesto
(IV).
El empleo de un metóxido alcalino y la selección
de la mezcla de disolventes en las proporciones indicadas permite
obtener una mezcla al final de la reacción que tiene un mayor
contenido en pantoprazol y un menor contenido en impurezas, en
comparación con la mezcla obtenida con los procedimientos descritos
en el estado de la técnica como, por ejemplo, en
WO-A-02/28852.
Por ejemplo, cuando se lleva a cabo el
procedimiento de la invención según una de las realizaciones
preferidas, empleando metóxido sódico y una mezcla formada por
metanol y tetrahidrofurano con la proporción de
metanol/tetrahidrofurano igual a 33/67, expresada en (v/v), se
obtiene una mezcla de reacción que tiene un contenido en
pantoprazol, valorado por HPLC, comprendido entre el 90% y el 96%, y
un contenido en impurezas de difícil eliminación comprendido entre
el 1,8% y el 3,1%.
La reproducción literal del Ejemplo 6 de la
solicitud de patente WO-A-02/28852
condujo a una mezcla de reacción que contiene aproximadamente un 82%
de pantoprazol, valorado por HPLC, y alrededor del 8% en impurezas
de difícil eliminación.
Por tanto, en comparación con la masa de
reacción obtenida según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6
de WO-A-02/28852, en la masa
obtenida según el procedimiento objeto de la invención se encuentra
una mayor cantidad de pantoprazol y menos impurezas, de modo que es
posible aislar el pantoprazol con un mayor rendimiento y una mayor
pureza.
El pantoprazol se puede aislar del medio de
reacción empleando técnicas convencionales bien conocidas por el
experto, que incluyen, por ejemplo, la destilación de los
disolventes empleados en la reacción, la disolución del residuo de
destilación en agua y las extracciones en un sistema
agua/disolvente no miscible con agua a diferentes valores de pH, la
decoloración con carbón activo, la filtración y el secado.
El disolvente orgánico no miscible con agua, que
se emplea para aislar el pantoprazol, se puede seleccionar entre el
grupo de los disolventes no clorados, como por ejemplo el tolueno,
y el grupo de los disolventes clorados, como por ejemplo el cloruro
de metileno.
En una realización preferida del procedimiento
de la invención, el aislamiento del pantoprazol incluye un método de
purificación que comprende:
- a)
- destilar los disolventes empleados en la reacción hasta obtener un residuo,
- b)
- añadir agua al residuo obtenido y calentar la mezcla a una temperatura comprendida entre 40ºC y 50ºC durante un período comprendido entre 1 y 4 horas, y luego enfriar a temperatura ambiente,
- c)
- extraer repetidamente la solución acuosa obtenida con un disolvente orgánico no miscible con agua a un pH comprendido entre 7,5 y 8,5, y descartar la fase acuosa,
- d)
- filtrar la fase orgánica y lavar repetidamente la fase orgánica filtrada con agua manteniendo el pH a un valor comprendido entre 9,5 y 10,5, y descartar la fase acuosa,
- e)
- extraer la fase orgánica obtenida con agua manteniendo el pH de la mezcla a un valor no inferior a 13, y descartar la fase orgánica, y
- f)
- añadir metanol a la fase acuosa obtenida, y precipitar el pantoprazol de esta solución hidroalcohólica por ajuste de la misma a un pH comprendido entre 7,5 y 8,5.
Como ya se ha indicado, una vez finalizada la
reacción, se destilan los disolventes y se obtiene un residuo que
contiene la sal alcalina de pantoprazol, y las impurezas que se han
generado en el curso de la reacción, entre ellas las impurezas de
difícil eliminación.
Se ha observado que el tratamiento descrito en
la etapa b) transforma substancialmente el precursor de fórmula (V)
en la impureza de fórmula (VI).
La solución acuosa obtenida en dicha etapa b)
presenta un pH fuertemente básico debido a la alcalinidad del
metóxido alcalino empleado.
La solución acuosa obtenida después del
tratamiento de la etapa b), se extrae con un disolvente orgánico no
miscible con agua en las condiciones de la etapa c). El pH se
ajusta con un ácido, por ejemplo ácido acético, ya que inicialmente
dicha solución acuosa tiene un pH alcalino, como ya se ha
indicado.
En estas condiciones de pH, el pantoprazol se
encuentra en la fase orgánica, y las impurezas hidrosolubles se
eliminan en la fase acuosa, que se descarta.
Preferiblemente las extracciones de la etapa c)
se realizan a una temperatura comprendida entre 15°C y 30ºC.
A continuación, dicha fase orgánica, que
contiene pantoprazol, se trata según las condiciones de la etapa
d). El precipitado que aparece en la fase orgánica se filtra
siguiendo los métodos convencionales, y se continúa con la fase
orgánica filtrada. El pH se puede alcalinizar, por ejemplo, con un
hidróxido alcalino.
Preferiblemente las extracciones de la etapa d)
se realizan a una temperatura comprendida entre 0ºC y 10ºC.
Con este método de purificación se reduce
considerablemente el contenido en impurezas presentes en el
pantoprazol, especialmente la impureza de fórmula (VI). El
seguimiento cuantitativo del contenido en impurezas se puede
realizar empleando técnicas cromatográficas, por ejemplo HPLC.
Eventualmente la fase orgánica se decolora con
carbón activo.
A continuación se añade agua a la fase orgánica
que contiene pantoprazol, y se ajusta el pH de la mezcla a un valor
no inferior a 13, por ejemplo, con un hidróxido alcalino. En estas
condiciones, el pantoprazol se transforma en la sal alcalina, y se
extrae en la fase acuosa, por lo que se descarta la fase
orgánica.
Antes de proceder a la precipitación del
pantoprazol, se separan las fases, y preferiblemente se eliminan
los restos de disolvente orgánico presentes en la fase acuosa por
destilación de dicho disolvente a una temperatura no superior a
40ºC.
A continuación se añade metanol a la fase
acuosa, y el pantoprazol se precipita de la solución
hidroalcohólica por ajuste del pH a un valor comprendido entre 7,5
y 8,5. El pH se ajusta con un ácido, por ejemplo, ácido acético.
Preferiblemente el pantoprazol se precipita de
una solución hidroalcohólica que comprende volúmenes iguales de
metanol y agua.
Eventualmente, para acelerar la precipitación,
se puede sembrar la solución hidroalcohólica con cristales de
pantoprazol durante el ajuste de pH.
El sólido blanco se aísla por filtración y
secado.
Los rendimientos de obtención de pantoprazol con
elevada pureza según el procedimiento de la invención son
generalmente superiores al 75%, valores que son sensiblemente
mejores que los obtenidos de acuerdo con los procedimientos
descritos en el estado de la técnica.
La reproducción literal del Ejemplo 6 descrito
en la solicitud de patente
WO-A-02/28852 condujo a la obtención
de pantoprazol con un 51% de rendimiento, y una pureza del 98%,
conteniendo todavía un 1,5% de impurezas de difícil eliminación. El
rendimiento descrito en la solicitud de patente es del 67%, pero no
se exponen datos sobre la pureza del producto obtenido, y dicho
rendimiento no se ha podido reproducir para obtener producto con la
pureza necesaria.
Sorprendentemente el procedimiento objeto de la
invención permite la preparación de pantoprazol con un elevado
rendimiento, con una pureza superior al 99%, y con todas las
impurezas por debajo del 0,1% en peso, que lo hace apropiado para
ser empleado como principio activo en formulaciones
farmacéuticas.
Las sales farmacéuticamente aceptables de
pantoprazol se pueden preparar por métodos bien conocidos por el
experto en la materia, como se describen en la solicitud de patente
europea EP-A-0166287. Por ejemplo,
para obtener el sesquihidrato de la sal sódica de pantoprazol, se
puede preparar una disolución de pantoprazol y una cantidad
estequiométrica de hidróxido sódico acuoso en un disolvente, y
dejar que el producto precipite, o acelerar la cristalización
mediante la siembra de cristales de sesquihidrato de la sal sódica
de pantoprazol. Finalmente, para completar la cristalización, se
puede añadir un disolvente que reduzca la solubilidad de la
sal.
El compuesto (IV), que se emplea en el
procedimiento objeto de la invención como producto de partida, se
puede obtener, por ejemplo, según el procedimiento que se describe
en el Ejemplo 5 de la solicitud de patente
WO-A-02/28852.
En una realización preferida de la invención, el
compuesto (IV) se obtiene mediante un procedimiento que comprende
hacer reaccionar el compuesto (III), antes definido, con ácido
peracético en presencia de una base inorgánica en el seno de una
mezcla de disolventes que comprende al menos un disolvente
halogenado y un alcohol de cadena C_{1}-C_{4},
y aislar el producto obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (III) se puede obtener, por
ejemplo, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 de la
solicitud de patente
WO-A-02/28852.
El ácido peracético es el agente oxidante que se
emplea para oxidar el compuesto (III). Dicho perácido se encuentra
disponible comercialmente en forma de disolución en ácido acético
con una concentración comprendida entre el 30% y 40% en peso.
Preferiblemente se emplea una disolución de ácido peracético en
ácido acético con una concentración del 36% en peso.
Preferiblemente en la reacción de oxidación se
emplea una cantidad de ácido peracético comprendida entre el 95% y
el 105% de la cantidad estequiométrica con respecto al compuesto
(III). Más preferiblemente se emplea una cantidad sustancialmente
estequiométrica de ácido peracético con respecto al compuesto
(III).
La reacción de oxidación se realiza en presencia
de una base inorgánica. Preferiblemente la base inorgánica se
selecciona entre el grupo formado por bicarbonato sódico,
bicarbonato potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, y/o sus
mezclas.
La mezcla de disolventes en la que se lleva a
cabo la reacción de oxidación comprende al menos un disolvente
halogenado y un alcohol de cadena C_{1}-C_{4}.
El disolvente halogenado se selecciona entre el grupo formado por
cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono,
1,1,1-tricloroetano,
1,1-dicloroetano, 1,2-dicloroetano,
y/o sus mezclas. El alcohol de cadena
C_{1}-C_{4} puede ser lineal o ramificado y se
selecciona entre el grupo formado por el metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, n-butanol,
isobutanol, tert-butanol, y/o sus mezclas. Preferiblemente se
emplea una mezcla de isopropanol y cloruro de metileno, en la que
preferiblemente la proporción en (p/p) entre el alcohol de cadena
C_{1}-C_{4} y el disolvente halogenado se
encuentra comprendida entre 5:95 y 25:75.
La reacción de oxidación preferiblemente se
efectúa a una temperatura comprendida entre 0ºC y 30ºC. Más
preferiblemente entre 0ºC y 5ºC.
Para llevar a cabo la reacción de oxidación se
disuelve el compuesto de partida (III) en la mezcla de disolventes
ya mencionada, y se mantiene a una temperatura comprendida en el
intervalo indicado.
A continuación, a dicha solución se añade la
base inorgánica en forma sólida, y ésta se mantiene en suspensión
por medio de agitación. Sobre la mezcla heterogénea y mantenida en
el mismo intervalo de temperatura, se añade lentamente el ácido
peracético. La reacción del ácido peracético con el compuesto de
partida (III) es prácticamente instantánea y se puede controlar el
curso de la reacción de forma conveniente por cromatografía de capa
fina o por HPLC. Cuando se ha añadido una cantidad aproximadamente
estequiométrica de ácido peracético se finaliza la adición del
mismo. El compuesto (IV) se aísla en forma de polvo blanco siguiendo
técnicas convencionales bien conocidas por el experto en la materia
como son, por ejemplo, las extracciones con agua /cloruro de
metileno, la evaporación del disolvente orgánico, la precipitación
de un disolvente apropiado, como por ejemplo el acetonitrilo, y el
secado en estufa.
Por ejemplo, cuando se lleva a cabo el
procedimiento de la invención según una de las realizaciones
preferidas, empleando un 100% de la cantidad estequiométrica de
ácido peracético, con bicarbonato sódico como base, en el seno de
una mezcla de cloruro de metileno e isopropanol en una proporción
85:15 en (p/p), se forma solamente un 3% de la impureza
sobreoxidada sulfona, que se elimina fácilmente con una sola
cristalización en acetonitrilo. Al final se obtiene el compuesto
(IV) con un rendimiento del 85% y con un contenido del 0,1% de
sulfona.
El compuesto (IV) obtenido según el
procedimiento de la invención se puede emplear como producto de
partida para obtener el pantoprazol y sus sales farmacéuticamente
aceptables, tal como ya se ha mencionado anteriormente.
En un matraz de 5 1 de 4 bocas, equipado con
agitación mecánica, termómetro, embudo de adición y atmósfera de
nitrógeno se mezclaron 250 g del compuesto (III) monohidrato, con
un contenido en agua del 4,6%, que se corresponden con 238,5 g
(0,641 moles) del compuesto (III) anhidro, 2.650 g de cloruro de
metileno y 471 g de isopropanol. Se agitó hasta conseguir la
disolución completa, y se enfrió a una temperatura comprendida
entre 0ºC y 5ºC.
Sobre la disolución fría se añadieron 538,8
(6,41 moles) de bicarbonato sódico, que se mantuvieron en
suspensión mediante agitación.
Sobre la mezcla heterogénea y mantenida entre
0ºC y 5ºC, se añadieron 135,51 g (0,641 moles) de ácido peracético
del 36% en peso en ácido acético a través del embudo de
adición.
La adición del agente oxidante se realizó
lentamente de modo que la temperatura de la mezcla se mantuviera
entre 0ºC y 5ºC.
Finalizada la reacción, se añadieron 2 1 de agua
sobre la mezcla de reacción y se ajustó el pH de la fase acuosa a
un valor comprendido entre 7,5 y 8,5, con hidróxido sódico del 30%
en peso, y se filtró la mezcla sobre una precapa de tierra de
diatomeas.
Se separaron las fases, y la fase acuosa
superior se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas
reunidas se evaporaron a sequedad, hasta obtener un residuo que se
cristalizó en acetonitrilo.
Se obtuvieron 298 g de un sólido blanco húmedo
que, por secado en estufa equipada con vacío a una temperatura de
40ºC, se convirtieron en 211 g de producto (IV).
El rendimiento de la reacción de oxidación fue
del 85%, y el producto contenía un 0,1% de la impureza sulfona.
En un matraz de 3 1 de 4 bocas equipado con
agitación mecánica, refrigerante, termómetro y atmósfera de
nitrógeno, se suspendieron 209 g (0,538 moles) del compuesto (IV),
obtenido tal como se indica en el Ejemplo 1, en 929 g (1.045 ml) de
tetrahidrofurano.
Sobre la suspensión obtenida se añadieron 582 g
de metóxido sódico al 30% en peso en metanol, equivalentes a 174,6
g (3,23 moles) de metóxido sódico y a 407,4 g (515 ml) de
metanol.
La mezcla obtenida se agitó y se obtuvo una
disolución que se sometió a reflujo durante 3-4
horas.
En el momento de finalizar la reacción, la masa
de reacción tenía un contenido en pantoprazol del 96%, valorado por
HPLC, y un 2,8% de impurezas de difícil eliminación.
La suspensión obtenida se enfrió a 20ºC - 30ºC,
se añadió aproximadamente 1 l de agua, y se destilaron a vacío los
disolventes orgánicos (metanol y tetrahidrofurano). Sobre el
residuo obtenido se añadieron aproximadamente 1,5 l de agua, y se
calentó a 40ºC - 45ºC durante aprox. 2 horas.
La disolución obtenida se enfrió por debajo de
30ºC, y se extrajo con cloruro de metileno, previo ajuste del pH a
un valor comprendido entre 8,0 - 8,5 con ácido acético.
Las fases orgánicas reunidas, que contenían
pantoprazol, se filtraron sobre tierra de diatomeas, y se lavaron
repetidamente con agua a una temperatura comprendida entre 0°C y
5ºC, y a pH 10.
La fase orgánica lavada se extrajo
aproximadamente con 1 l de agua manteniendo el valor de pH a 13 con
hidróxido sódico del 30% en peso, y se descartó la fase
orgánica.
Sobre la fase acuosa, que contiene el producto
en forma de sal sódica, se añadió aproximadamente 1 l de metanol,
carbón activo, y se filtró sobre tierra de diatomeas.
La disolución obtenida se ajustó a pH
7,5-8,5 con ácido acético, se sembró con
pantoprazol, y se agitó a 20ºC - 30ºC, hasta la aparición de un
precipitado abundante.
La suspensión se enfrió a 0ºC - 5ºC para
completar la precipitación de pantoprazol. Seguidamente se filtró
el sólido y se lavó con agua/metanol.
Se obtuvieron 187,1 g de pantoprazol húmedo, que
por secado en estufa a 40ºC bajo vacío, se convirtieron en 157,2 g
de pantoprazol.
El pantoprazol se obtuvo mediante el
procedimiento de la invención con un rendimiento del 76%, tenía una
pureza superior al 99% y todas las impurezas están por debajo del
0,1%, siendo un producto apropiado para ser empleado como principio
activo en formulaciones farmacéuticas.
Ejemplos 3 a
5
Siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 2,
en el que se emplearon metanol y tetrahidrofurano como disolventes
en una proporción 33:67 en (v/v), y 6 equivalentes de metóxido
sódico (MeONa), se preparó pantoprazol variando la naturaleza y las
proporciones de los disolventes, así como los equivalentes de
metóxido sódico, como se muestra en la Tabla 1.
| Ejemplo | Disolventes | Proporción de disolventes (v/v) | Equivalentes de MeONa |
| 2 | Metanol/THF | 33:67 | 6 |
| 3 | Metanol/THF | 20:80 | 3 |
| 4 | Metanol/Acetonitrilo | 20:80 | 3 |
| 5 | Metanol/Acetonitrilo | 33:67 | 6 |
En todos los casos se ha obtenido pantoprazol
con un rendimiento superior al 75%, con una pureza superior al 99%,
y con todas las impurezas por debajo del 0,1% en peso.
En un matraz de 2 1 equipado con termómetro,
embudo de adición y atmósfera de nitrógeno, se preparó una
disolución que contiene 80 g de pantoprazol (I), obtenido en el
Ejemplo 2, 160 ml de isopropanol y una disolución acuosa de
hidróxido sódico (8,35 g en 11,3 ml de agua).
Sobre la disolución se añadieron cristales del
sesquihidrato de la sal sódica de pantoprazol para favorecer la
precipitación.
Se mantuvo la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante al menos 1 hora. A continuación se añadieron 800
ml del éter metil tert-butílico, se enfrió a una temperatura
comprendida entre 0ºC y 5ºC, y se mantuvo a la misma durante al
menos 1 hora.
El sólido se filtró, y después de secar se
obtuvieron 85,7 g del sesquihidrato de la sal sódica de
pantoprazol, que representó un 95% de rendimiento.
Ejemplo comparativo
1
Siguiendo el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 2, se preparó pantoprazol empleando metanol como único
disolvente, y 6 equivalentes de metóxido sódico, en este caso en
forma sólida.
En este caso la reacción requirió 50 horas a
reflujo para completarse. En el momento de finalizar la reacción,
la masa de reacción tenía un contenido en pantoprazol del 78%,
valorado por HPLC, y un 7,8% de impurezas de difícil
eliminación.
Ejemplo comparativo
2
Se reprodujeron literalmente las cantidades y
condiciones de reacción descritas en el Ejemplo 6 de la solicitud
de patente WO-A-02/28852.
En la Tabla 2 se comparan los datos relativos a
la pureza de la mezcla de reacción en el momento de finalizar la
reacción de los Ejemplos comparativos, con la pureza de los
Ejemplos 2 a 5 de la invención. Como parámetro indicativo de la
pureza se presenta el contenido en impurezas de difícil eliminación
valorado por HPLC, que como ya se ha mencionado anteriormente,
incluye el compuesto de fórmula (VI) y su precursor de fórmula
(V).
| Ejemplo | Impurezas de difícil eliminación (%) |
| 2 | 2,8 |
| 3 | 2,7 |
| 4 | 1,8 |
| 5 | 3,1 |
| Ejemplo comparativo 1 | 7,8 |
| Ejemplo comparativo 2 | 7,9 |
Se puede comprobar que en los Ejemplos de la
invención el contenido en impurezas de difícil eliminación que se
han formado en la reacción de metoxilación es entre 2,5 y 4 veces
inferior al contenido obtenido en los Ejemplos comparativos.
En el Ejemplo comparativo 2 el pantoprazol se
obtuvo con un rendimiento del 51% con respecto al compuesto (IV),
con una pureza del 98%, y con un contenido en impurezas de difícil
eliminación del 1,5%.
En el Ejemplo 2, según el procedimiento de la
invención, se obtuvo pantoprazol con un rendimiento del 76%, con
una pureza superior al 99%, y con todas las impurezas por debajo
del 0,1%.
Se puede comprobar, pues, que con el
procedimiento de la invención se obtiene pantoprazol con un
rendimiento 1,5 veces superior al del Ejemplo comparativo 2, y con
una pureza superior, ya que el contenido en impurezas de difícil
eliminación es 15 veces inferior al del Ejemplo comparativo 2.
Claims (17)
1. Procedimiento para la preparación de
pantoprazol y sus sales farmacéuticamente aceptables
caracterizado porque comprende hacer reaccionar el compuesto
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un metóxido alcalino en el seno
de una mezcla de disolventes que comprende metanol y un disolvente
polar aprótico, de manera que la proporción entre el metanol y
dicho disolvente expresada en volumen/volumen se encuentra
comprendida entre 10:90 y 60:40, aislar el producto obtenido, y, si
se desea, transformarlo en una sal farmacéuticamente
aceptable.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el metóxido alcalino empleado es el
metóxido sódico o el metóxido potásico.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y
2, caracterizado porque se emplea un exceso de metóxido
alcalino comprendido entre 2 y 7 moles de metóxido alcalino por
cada mol de compuesto (IV).
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado porque el disolvente polar aprótico se
selecciona entre el grupo formado por tetrahidrofurano,
acetonitrilo, dioxano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, y/o sus
mezclas.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque el disolvente aprótico se selecciona
entre tetrahidrofurano, acetonitrilo, y/o sus mezclas.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
5, caracterizado porque la proporción entre el metanol y el
disolvente polar aprótico expresada en volumen/volumen se encuentra
comprendida entre 20:80 y 45:55.
7. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
6, caracterizado porque el aislamiento del pantoprazol
incluye un método de purificación que comprende:
- a)
- destilar los disolventes empleados en la reacción hasta obtener un residuo,
- b)
- añadir agua al residuo obtenido y calentar la mezcla a una temperatura comprendida entre 40ºC y 50ºC durante un período comprendido entre 1 y 4 horas, y luego enfriar a temperatura ambiente,
- c)
- extraer repetidamente la solución acuosa obtenida con un disolvente orgánico no miscible con agua a un pH comprendido entre 7,5 y 8,5, y descartar la fase acuosa,
- d)
- filtrar la fase orgánica y lavar repetidamente la fase orgánica filtrada con agua manteniendo el pH a un valor comprendido entre 9,5 y 10,5, y descartar la fase acuosa,
- e)
- extraer la fase orgánica obtenida con agua manteniendo el pH de la mezcla a un valor no inferior a 13, y descartar la fase orgánica, y
- f)
- añadir metanol a la fase acuosa obtenida, y precipitar el pantoprazol de esta solución hidroalcohólica por ajuste de la misma a un pH comprendido entre 7,5 y 8,5.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque las extracciones de la etapa c) se
realizan a una temperatura comprendida entre 15ºC y 30ºC, y las
extracciones de la etapa d) a una temperatura comprendida entre 0ºC
y 10ºC.
9. Procedimiento según las reivindicaciones 7 y
8, caracterizado porque el pantoprazol se precipita de una
solución hidroalcohólica que comprende volúmenes iguales de metanol
y agua.
\newpage
10. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
9, caracterizado porque el compuesto de partida (IV) se
obtiene mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar el
compuesto (III),
con ácido peracético en presencia
de una base inorgánica en el seno de una mezcla de disolventes que
comprende al menos un disolvente halogenado y un alcohol de cadena
C_{1}-C_{4}, y aislar el producto
obtenido.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque se emplea una cantidad de ácido
peracético comprendida entre el 95% y el 105% de la cantidad
estequiométrica de ácido peracético con respecto al compuesto
(III).
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque se emplea una cantidad sustancialmente
estequiométrica de ácido peracético con respecto al compuesto
(III).
13. Procedimiento según las reivindicaciones 10
a 12, caracterizado porque la base inorgánica se selecciona
entre el grupo formado por bicarbonato sódico, bicarbonato
potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, y/o sus mezclas.
14. Procedimiento según las reivindicaciones 10
a 13, caracterizado porque el disolvente halogenado se
selecciona entre el grupo formado por cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono,
1,1,1-tricloroetano,
1,1-dicloroetano, 1,2-dicloroetano,
y/o sus mezclas.
15. Procedimiento según las reivindicaciones 10
a 14, caracterizado porque el alcohol de cadena
C_{1}-C_{4} se selecciona entre el grupo formado
por el metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, isobutanol, tert-butanol, y/o sus
mezclas.
16. Procedimiento según las reivindicaciones 10
a 15, caracterizado porque se emplea una mezcla de
isopropanol y cloruro de metileno.
17. Procedimiento según las reivindicaciones 10
a 16, caracterizado porque la proporción en (p/p) entre el
alcohol de cadena C_{1}-C_{4} y el disolvente
halogenado se encuentra comprendida entre 5:95 y 25:75.
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- 2005-03-22 ES ES200500717A patent/ES2273564B1/es not_active Expired - Fee Related
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2006
- 2006-03-21 WO PCT/EP2006/060917 patent/WO2006100243A1/en not_active Application Discontinuation
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